JPWO2009008371A1 - ジ(アリールアミノ)アリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
肺癌に対する治療は、手術(外科療法)、抗癌剤(化学療法)、放射線照射(放射線療法)に大別されるが、その組織型によりその治療が奏効するかどうかは変動する。例えば、肺癌の確定診断は、病理医の手による顕微鏡標本の細胞病理組織診断で行われるが、肺癌の20%程度を占める小細胞肺癌は一般的に悪性度が高く、急速に増大、進展し、他の臓器への転移が多く見られることから、発見時にすでに進行癌であることが多い。このため、化学療法や放射線療法が行われることが多いが、これらに対して比較的感受性はあっても多くは再発するため、予後はあまりよくない。一方、残る80%程度を占める非小細胞肺癌は、あるステージまでは手術療法が検討されるものの、そのステージ以降では手術の適応となることはあまりなく、化学療法や放射線療法が治療の主体となる。
従って、いずれの肺癌においても、化学療法はその治療の重要な選択肢である。
また、TAE684がNPM-ALK融合タンパクの阻害活性により、未分化大細胞性リンパ腫(ALCL)の進展を阻害したことが報告されている(非特許文献4)。その一方、TAE684を含めた化合物に接着斑キナーゼ(FAK)の阻害活性があり、その阻害活性のため、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌の予防及び/又は処置に有用であることが記載されてはいるが、具体的な肺癌の治療効果については全く記載されていない(特許文献2)。
また、非特許文献6のサプリメンタルデータでは、該文献の条件において、TAE684はHCC-827細胞(変異EGFRタンパク発現細胞)に対して、ほとんど増殖抑制活性を示さない(抑制率:7.5%)ことが記載されている。
なお、本願の優先日後、最近になって、TAE684がEGFR(L858R変異)/BaF細胞に対して、増殖抑制活性を示すことが報告されている(非特許文献7)。
-X-は、
(1)式(II)の基、又は、
(2)式(III)の基。
であり、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、
(7)シアノ、
(8)1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は、
(9)低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R5が結合するトリアジン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)。
であり、
-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ。
であり、
-Wは、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、
(6)シアノ、又は、
(7)-A-Bで示される基。
であり、
-A-は、
(1)-S(=O)2-、又は、
(2)-C(=O)-。
であり、
-Bは、
(1)低級アルキル、
(2)1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノ、
(3)環状アミノ(ただし、-A-は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、又は、
(4)シクロアルキル。
であり、
RZAは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)シクロアルキル。
であり、
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ、
であるか、或いは、
-Wが-Hである場合には、-R1a若しくは-R1bのいずれか一方は、-A-Bで示される基であり、-R1a若しくは-R1bの他方、-R1c及び-R1dは、それぞれ同一又は異なって、上記(1)〜(6)のいずれかであり、
-R2は、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、又は、
(7)シアノ。
であり、
-R3及び-R4は、
(1)一方が-H、他方が、RZB、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つのRZBで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、
(2)一方が-H、他方が、式(IV)で示される基(ただし、-L1及び-L2は結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環を示し、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子はRZCで置換されていてもよい)、
(4)-R3及び-R4が結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環(ただし、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子は-CO2-(1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい)。
であり、
RZBは、
(1)オキソ、-OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、ハロゲン及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
であり、
RZCは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)-CO2-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)。
であり、
-Y-は、
(1)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペリジン-1,4-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する)、
(2)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペラジン-1,4-ジイル、
(3)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピロリジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピロリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピロリジン3位の炭素原子と結合する)、
(4)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアゼチジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該アゼチジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該アゼチジン3位の炭素原子と結合する)、
(5)-O-、又は、
(6)-N(-RZD)-。
であり、
-RZDは、
(1)-H、又は、
(2)低級アルキル。
であり、
-Zは、
(1)-RZE、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ピペリジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、
(2)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリール、
(3)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は、
(5)式(V)の基。
-RZEは、
(1)オキソ、-OH、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
である。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式(I)の化合物又はその塩を含有する癌治療医薬組成物、即ち、式(I)の化合物又はその塩を含有する癌治療剤に関する。
また、本発明は、癌治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、癌の治療のための式(I)の化合物またはその塩の使用、並びに、式(I)の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌治療方法に関する。
[1]式(I)の化合物又はその塩。
-X-は、
(1)式(II)の基、又は、
(2)式(III)の基。
であり、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、
(7)シアノ、
(8)1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は、
(9)低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R5が結合するトリアジン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)。
であり、
-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ。
であり、
-Wは、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、
(6)シアノ、又は、
(7)-A-Bで示される基。
であり、
-A-は、
(1)-S(=O)2-、又は、
(2)-C(=O)-。
であり、
-Bは、
(1)低級アルキル、
(2)1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノ、
(3)環状アミノ(ただし、-A-は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、又は、
(4)シクロアルキル。
であり、
RZAは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)シクロアルキル。
であり、
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ、
であるか、或いは、
-Wが-Hである場合には、-R1a若しくは-R1bのいずれか一方は、-A-Bで示される基であり、-R1a若しくは-R1bの他方、-R1c及び-R1dは、それぞれ同一又は異なって、上記(1)〜(6)のいずれかであり、
-R2は、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、又は、
(7)シアノ。
であり、
-R3及び-R4は、
(1)一方が-H、他方が、RZB、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つのRZBで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、
(2)一方が-H、他方が、式(IV)で示される基(ただし、-L1及び-L2は結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環を示し、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子はRZCで置換されていてもよい)、
(4)-R3及び-R4が結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環(ただし、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子は-CO2-(1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい)。
であり、
RZBは、
(1)オキソ、-OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、ハロゲン及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
であり、
RZCは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)-CO2-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)。
であり、
-Y-は、
(1)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペリジン-1,4-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する)、
(2)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペラジン-1,4-ジイル、
(3)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピロリジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピロリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピロリジン3位の炭素原子と結合する)、
(4)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアゼチジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該アゼチジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該アゼチジン3位の炭素原子と結合する)、
(5)-O-、又は、
(6)-N(-RZD)-。
であり、
-RZDは、
(1)-H、又は、
(2)低級アルキル。
であり、
-Zは、
(1)-RZE、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ピペリジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、
(2)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリール、
(3)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は、
(5)式(V)の基。
-RZEは、
(1)オキソ、-OH、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
である。)
-R5が、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)低級アルキル、
(5)1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は、
(6)環状アミノ(ただし、-R5が結合するトリアジン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)。
であり、
-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dが、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、又は、
(2)ハロゲン、
であり、
-Wが、
(1)-H、
(2)ハロゲン、又は、
(3)-A-Bで示される基。
であり、
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dが、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、又は、
(3)-O-低級アルキル、
であるか、或いは、
-Wが-Hである場合には、-R1a若しくは-R1bのいずれか一方は、-A-Bで示される基であり、-R1a若しくは-R1bの他方、-R1c及び-R1dは、それぞれ同一又は異なって、上記(1)〜(3)のいずれかであり、
-R2が、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)低級アルキル、又は、
(5)-O-低級アルキル。
であり、
-R3及び-R4が、
(1)一方が-H、他方が、RZB、オキソ、-OH、及び1つ若しくは2つのRZBで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、
(2)一方が-H、他方が、式(IV)で示される基(ただし、-L1及び-L2は結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環を示し、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子はRZCで置換されていてもよい)、
(3)一方が-H、他方が、-Y-Zで示される基、又は、
(4)-R3及び-R4が結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環(ただし、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子は-CO2-(1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい)。
であり、
-Y-が、
(1)ピペリジン-1,4-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する)、
(2)ピペラジン-1,4-ジイル、
(3)ピロリジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピロリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピロリジン3位の炭素原子と結合する)、
(4)アゼチジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該アゼチジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該アゼチジン3位の炭素原子と結合する)、
(5)-O-、又は、
(6)-N(-RZD)-。
であり、
-Zが、
(1)-RZE、オキソ、-OH、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ピペリジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、
(2)アリール、
(3)シクロアルキル、
(4)芳香族ヘテロ環、又は、
(5)式(V)の基。
であり、
-RZEが、
(1)オキソ、-OH、フェニル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
である[1]記載の化合物又はその塩。
-X1-:式(VII)、又は式(VIII)の基。
-R16a、-R16b、-R16c及び-R16d:それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-W1:ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、シアノ、又は-A1-B1で示される基。
-A1-:-S(=O)2-、又は-C(=O)-。
-B1:低級アルキル、又は1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
-R11a、-R11b、-R11c及び-R11d:それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-R12:ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-R13及び-R14:一方が-Hを示し、他方が低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、又は-Y1-Z1で示される基。
-Y1-:低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジン-1,4-ジイル若しくはピペラジン-1,4-ジイル、又は、-O-若しくは-N(-RY)-。なお、-R13又は-R14が-Y1-Z1であり、-Y1-がピペリジン-1,4-ジイルである場合、-R13又は-R14が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Z1は当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する。また、-RYは、-H又は低級アルキルを示す。
-Z1:低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ;ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル;又は、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環。)
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dが-Hであり、-R2が-O-メチルであり、-R4が-Hである、[1]記載の化合物又はその塩。
[5]
-R3が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである、[4]記載の化合物又はその塩。
[6]
-X-が式(II)で示される基であり、-R5が-Hである、[5]記載の化合物又はその塩。
[7]
-Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bがイソプロピルである、[6]記載の化合物又はその塩。
[8]
-Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bが1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノであり、RZAがメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、[6]記載の化合物又はその塩。
N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-シクロプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
1-(1-{4-[(4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシフェニル}ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、又は
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミンである、[1]記載の化合物又はその塩。
N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、又は
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、[9]記載の化合物又はその塩。
[11]
N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、又は
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、[10]記載の化合物又はその塩。
[12]
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、[11]記載の化合物又はその塩。
[1]記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[14]
[1]記載の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパク及び変異EGFRタンパクのキナーゼ活性の阻害剤。
[15]
[1]記載の化合物又はその塩を含有する、癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物。
[16]
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための[1]記載の化合物又はその塩の使用。
[17]
癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分としての使用のための[1]記載の化合物又はその塩。
[18]
[1]記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療方法。
本明細書中、「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数1乃至6(以下、「C1-6」と略す。)のアルキルであり、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であり、別の態様としてはC1-4アルキルであり、さらに別の態様としてはメチル、エチル、イソプロピルである。
「環状アミノ」とは、少なくとも1つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なるヘテロ原子を1つ以上有していてもよい環員数3乃至8の単環式非芳香族環状アミンの1価基であり、少なくとも1つ有する窒素原子が結合手を有する基を示す。具体的には例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、オキサゼパニル、チオモルホリニル、チアゼパニル等である。また別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族環状アミンの1価基である。なお、これらの環は、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン等のごとく、架橋環状アミノであってもよく、また、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラジル等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
「非芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4個有する環員数5乃至10の単環式非芳香族ヘテロ環であり、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、オキサゼパン、チオモルホリン、チアゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等である。別の態様としては、5乃至6員環の単環式非芳香族環状アミンであり、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等である。なお、これらの環は、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン等のごとく、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。
「シクロアルキル」とは、架橋していてもよいC3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。また、部分的に不飽和結合を有した、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル等も含む。さらに、当該環上の1つ又は2つのメチレン基が-O-で置き換えられた、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル等も含む。また、これらの環がベンゼン環と縮合された、インダニル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロナフチル、ジヒドロクロメニル等も含む。
「芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を1乃至4個有する環員数5乃至10の単環乃至二環式芳香族ヘテロ環の1価基であり、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル等であり、別の態様としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルであり、さらに別の態様としてはピリジルである。
「置換されていてもよい」とは、「置換されている」態様及び「置換されていない」態様を含む。複数の基で置換されている場合、それらの基はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
「1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、例えば1乃至7つの同一又は異なったハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルであり、別の態様としては1乃至5つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。さらに別の態様としては1乃至3つのハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである。
「1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノ」において、2つのRZAで置換されている場合は、2つのRZAは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
(1)式(I)において、-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dが-Hである化合物。
(2)式(I)において、(2−1)-R2が-O-低級アルキルである化合物、別の態様としては、(2−2)-R2が-O-メチルである化合物。
(3)式(I)において、(3−1)-R3が低級アルキルで置換されていてもよい環状アミノである化合物(ただし、-R3が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、別の態様としては、(3−2)-R3が低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルである化合物(ただし、-R3が結合するベンゼン環は当該ピペラジンが有する窒素原子と結合する)、また別の態様としては、(3−3)-R3がメチルで置換されていてもよいピペラジニルである化合物(ただし、-R3が結合するベンゼン環は当該ピペラジンが有する窒素原子と結合する)、(3−4)-R3が4-メチルピペラジン-1-イルである化合物、また別の態様としては、また別の態様としては、(3−5)-R3が式(IV)で示される基であり、-L1及び-L2が一体となって、低級アルキルで置換されていてもよい環状アミノを示す化合物、また別の態様としては、(3−6)-R3が式(IV)で示される基であり、-L1及び-L2が一体となって、低級アルキルで置換されていてもよい、ピロリジン又はピペリジンを示す化合物、また別の態様としては、(3−7)-R3が式(IV)で示される基であり、-L1及び-L2が一体となって、メチルで置換されていてもよい、ピロリジン又はピペリジンを示す化合物、また別の態様としては、(3−8)-R3が-Y-Zで示される基であり、-Y-がピペリジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、アゼチジン-1,3-ジイル、又は-N(-低級アルキル)-であり、-Zが低級アルキル及び-OHからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノである化合物、また別の態様としては、(3−9)-R3が-Y-Zで示される基であり、-Y-がピペリジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、アゼチジン-1,3-ジイル、又は-N(-メチル)-であり、-Zがメチル及び-OHからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、ピペラジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである化合物、また別の態様としては、(3−10)-R3が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物。
(4)式(I)において、-R4が-Hである化合物。
(5)式(I)において、(5−1)-X-が式(II)で示される基であり、-R5が-Hである化合物、別の態様としては、(5−2)-X-が式(III)で示される基であり、-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dが-Hである化合物。
(6)式(I)において、(6−1)-Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bが低級アルキルである化合物、別の態様としては、(6−2)-Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bがイソプロピルである化合物、また別の態様としては(6−3)-Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bが1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノであり、RZAがメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである化合物。
(7)上記(1)乃至(6)のいずれか二以上の組み合わせである化合物。
(8)式(VI)において、-R11a、-R11b、-R11c及び-R11dが-Hである化合物。
(9)式(VI)において、(9−1)-R12が-O-低級アルキルである化合物、別の態様としては、(2−2)-R12が-O-メチルである化合物。
(10)式(VI)において、(10−1)-R13が低級アルキルで置換されていてもよい環状アミノである化合物(ただし、-R13が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、別の態様としては、(10−2)-R13が低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニルである化合物(ただし、-R13が結合するベンゼン環は当該ピペラジンが有する窒素原子と結合する)、また別の態様としては、(10−3)-R13がメチルで置換されていてもよいピペラジニルである化合物(ただし、-R13が結合するベンゼン環は当該ピペラジンが有する窒素原子と結合する)、(10−4)-R13が4-メチルピペラジン-1-イルである化合物、また別の態様としては、また別の態様としては、(10−5)-R13が-Y1-Z1で示される基であり、-Y1-がピペリジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、又は-N(-低級アルキル)-であり、-Z1が低級アルキル及び-OHからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノである化合物、また別の態様としては、(10−6)-R13が-Y1-Z1で示される基であり、-Y1-がピペリジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、又は-N(-メチル)-であり、-Z1がメチル及び-OHからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、ピペラジニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである化合物、また別の態様としては、(10−7)-R13が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである化合物。
(11)式(VI)において、-R14が-Hである化合物。
(12)式(VI)において、(12−1)-X1-が式(VII)で示される基であり、-R15が-Hである化合物、別の態様としては、(12−2)-X1-が式(VIII)で示される基であり、-R16a、-R16b、-R16c及び-R16dが-Hである化合物。
(13)式(VI)において、(13−1)-W1が-A1-B1で示される基であり、-A1-が-S(=O)2-であり、-B1が低級アルキルである化合物、別の態様としては、(13−2)-W1が-A1-B1で示される基であり、-A1-が-S(=O)2-であり、-B1がイソプロピルである化合物、また別の態様としては(13−3)-W1が-A1-B1で示される基であり、-A1-が-S(=O)2-であり、-B1が1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノである化合物。
(14)上記(8)乃至(13)のいずれか二以上の組み合わせである化合物。
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン及びその塩からなる群。
化合物群Q:
N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、及び
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、並びにこれらの塩からなる群。
化合物群R:
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、及び
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、並びにこれらの塩からなる群。
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-シクロプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
1-(1-{4-[(4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシフェニル}ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、及び
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、並びにこれらの塩からなる群。
また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本製法は、脱離基を有する化合物(1a)とアニリン誘導体(1b)とを反応させ、本発明化合物(I)を製造する方法である。ここで、脱離基の例には、F、Cl等のハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基、あるいは、低級アルキルスルファニルや低級アルカンスルホニルが含まれる。
この反応では、脱離基を有する化合物(1a)とアニリン誘導体(1b)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃〜80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、上記のような塩基の存在下で反応を行なった場合、原料化合物の性質等によっては、例えば、原料化合物が分解する等、望む反応が進行しない、若しくは進行しにくい場合がある。その場合には、塩酸や臭化水素酸等の鉱酸、酢酸やプロピオン酸等の有機酸、メタンスルホン酸やp-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合もある。
S. R. Sandler 及び W. Karo 著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
本製法は、脱離基を有する化合物(3)とアニリン誘導体(2b)とを反応させ、化合物(1a)を製造する方法である。
この反応では、第1製法の方法を準用することができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
EML4-ALK融合タンパクv1(EML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞 から精製)のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nM(TAE684は100 nMから0.03 nM)の8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は100 μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
変異EGFR(L858R)タンパク(カルナバイオサイエンス株式会社)のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度10000 nMから3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は5 μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
足場非依存的な細胞増殖の測定(コロニー法など)は、被験化合物の抗癌作用(薬理効果)を検討する系として知られている(臨床腫瘍学 セカンドエディション、癌と化学療法社)。コロニー法に変わる細胞非接着性の増殖を測定する方法として、以下のようなスフェロイドプレートを用いる方法がある。
96ウェルスフェロイドプレート(スミロンセルタイトスフェロイド96U;住友ベークライト)に、ヒト非小細胞肺癌細胞株NCI-H2228細胞を、1ウェル当り2000細胞となるように10%牛胎児血清を含むRPMI1640培地(Invitrogen)で播種した。なお、NCI-H2228細胞は、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1とはEML4 cDNA上の融合点が異なるがALK領域は共通しているEML4-ALK融合ポリヌクレオチドによって、EML4-ALK融合タンパクv1とは異なるEML4-ALK融合タンパクを発現している細胞である。プレートに播種した上述のNCI-H2228細胞を、5%CO2存在下、37℃にて一晩培養後、被験化合物(最終濃度10 μMから1nM)及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを化合物と同濃度になるように添加した。その後、5%CO2存在下、37℃で5日間培養し、細胞数測定試薬(CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay; Promega社)を添加し20分撹拌した後、発光測定装置(ML3000 microtiter plate luminometer; Dynatech Laboratories社)を用いて測定した。培地のみでの測定値および陰性対照での測定値をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出し、50%抑制濃度(IC50値)をロジスティック回帰法により求めた。
試験例3と同様の方法で、評価した。
被験化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、各群雌雄それぞれ2例又は4例のSDラットに各投与量で7日間反復経口投与した。TAE684は3、10、30及び100 mg/kgで、実施例23の化合物は10、30、100及び300 mg/kgで行った。
即ち、実施例23の化合物は、変異EGFRタンパク発現細胞の増殖抑制に関してTAE684と同等の作用を有する一方で、TAE684で一般症状の悪化や瀕死例が観察される30 mg/kg乃至100 mg/kgという用量より、より多くの300 mg/kgという用量を投与しても一般症状の悪化や瀕死例が観察されず、TAE684と比較してより安全性の高い化合物であると言える。
従って、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性癌患者の癌治療に際しては、実施例23の化合物及びTAE684の両化合物とも、ある程度の安全性をもって癌治療効果を発現することができたとしても、変異EGFRポリヌクレオチド陽性癌患者の癌治療に際しては、TAE684は実施例23の化合物と比較していわゆる安全域が狭く、安全性を確保するために投与量を減じる必要があれば十分な治療効果が得られない可能性がある。その一方で、実施例23の化合物はTAE684と比較してより広い安全域を有しているため、十分な治療効果を得ることのできる投与量での投与が可能であることが予想できる。即ち、実施例23の化合物はTAE684と比べて、より広いスペクトルの癌患者に適用可能な癌治療剤であると予想される。
被験化合物について、88種類のキナーゼ(ABL、ACK、AXL、BMX、BTK、CSK、DDR2、EGFR、EphA2、EphB4、FES、FGFR1、FGFR3、FLT1、FLT4、FMS、INSR、JAK2、JAK3、KDR、MER、MUSK、PDGFRa、RET、TEC、TIE2、TYK2、TYRO3、ABL[T315I]、EGFR[L858R]、EGFR[T790M]、AKT2、AurC、BMPR1A、BRAF、BRAF[V600E]、CaMK2a、CaMK4、CDK3、CHK2、CK1a、CK1d、COT、CRIK、DAPK1、DLK、Erk5、GSK3a、GSK3b、IKKa、IKKb、IKKe、IRAK4、JNK1、JNK3、MAP2K2、MAP2k3、MAP2K4、MAP2K5、MAP2K7、MAP3K1、MAP3K2、MAP3K3、MAP3K4、MAP3K5、MAPKAPK2、MAPKAPK3、MAPKAPK5、MLK1、MLK2、MLK3、MNK1、MNK2、MSK1、NEK2、p38d、p38g、PAK6、PHKG1、PIM1、PKACa、PKCh、PKD2、ROCK1、RSK2、SRPK1、TAK1、TTK)に対する100nMでの阻害率の算出を行った。活性測定はカルナバイオサイエンス株式会社で行われ、データの解析方法としては全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0%阻害、酵素非添加の平均シグナルを100%阻害とし、各被験物質試験2ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
即ち、TAE684が幅広いキナーゼに対して強い阻害活性を有するのに対し、同濃度の実施例23の化合物は、TAE684とは阻害プロファイルが異なり、特定のキナーゼに対する選択性が高いこと、即ち、副作用の原因になりうる、標的以外のキナーゼ阻害による安全性への懸念が、TAE684に比べて非常に低いと考えられる。
また、実際に各種キナーゼ阻害プロファイルについて精査すると、実施例23の化合物と比較して、TAE684の方がより高い阻害活性を有するキナーゼとしてMUSK、MER、PHKG1が挙げられ、これらはTAE684が100 nMの濃度で90%以上の阻害活性を示したのに対し、実施例23の化合物は同濃度でほとんど阻害活性を示さなかった(20%未満)。
MUSKは、神経筋接合部のアセチルコリン受容体機能に必須のキナーゼで、このキナーゼに変異がある場合や抗MUSK抗体陽性の場合に、瞼がたれる、唾があふれる、呼吸に影響が現れる等の症状を示す筋無力症を発現する遺伝疾患が知られている(Hum Mol Genet. 2004 13, 3229-3240及びNat Med. 2001 7, 365-368)。試験例5に示したTAE684に見られる一般症状の悪化と、MUSKに変異がある場合の表現型には共通する症状が多く、TAE684の30mg/kg以上の投与で見られる一般症状の悪化は、MUSKの阻害と関連がある可能性が考えられる。
MERは、網膜細胞の生存維持に必要なキナーゼで、このキナーゼに変異がある場合に、徐々に視野が狭くなり失明することもある、網膜色素変性症を発現する遺伝疾患が知られている(Nature Genet. 2000 26, 270-271)。従って、TAE684のMER阻害活性により、網膜細胞への異常を起こす可能性を否定できない。一方、実施例23の化合物のMER阻害活性はTAE684のそれと比較して弱いため、網膜細胞への異常を起こす懸念はほとんどないと考えられる。
PHKG1は筋肉におけるグルコーゲン代謝に必須な酵素で、糖原病、運動中の筋痛、易疲労、筋強直、肝腫大、腹部膨満、糖原病(グリコーゲン蓄積)による筋組織萎縮、代謝性ミオパチーの発現が懸念される、酵素複合体のサブユニットの変異による遺伝疾患が知られている(Am. J. Med. Genet. 2005 133A, 82-84)。従って、TAE684のPHKG1阻害活性により、筋組織への異常を起こす可能性を否定できない。一方、実施例23の化合物のPHKG1阻害活性はTAE684のそれと比較して弱いため、筋組織への異常を起こす懸念はほとんどないと考えられる。
一方、TAE684より実施例23の化合物の方が高い阻害活性を有するキナーゼとして、MNK1及びMNK2が挙げられる。これらのキナーゼに対して、TAE684が100 nMで、それぞれ4.8%及び32%の阻害活性を示したのに対し、実施例23の化合物は同濃度でそれぞれ60%及び80%の阻害活性を示したが、MNK1とMNK2の同時遺伝子破壊マウスは正常に成育することが報告されている(Molecular and Celluar Biology 2004 24, 6539-6549)。従って、実施例23の化合物のMNK1及びMNK2阻害活性が重篤な疾患を引き起こすとは考えにくい。
MUSKタンパク(カルナバイオサイエンス株式会社)のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。被験化合物を最終濃度10000 nMから3 nMの8段階になるように酵素蛋白を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加し1時間反応させた。ATP濃度は10 μMを使用した。酵素蛋白を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに同様に反応させた。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
PBSに懸濁したNCI-H2228細胞3×106個を5週齡の雄性NOD/SCIDマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け3週後に被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒群および被験化合物投与群各6匹で行い、10% 1-メチル-2-ピロリドン(SIGMA-ALDRICH社)/90% ポリエチレングリコール300(Fluka社)の組成の溶媒に被験化合物を溶解し、3 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重および腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]×[腫瘍の短径(mm)]2×0.5
被験化合物投与開始日および投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%抑制、0%抑制として被験化合物の抑制率を算出した。
従って、本発明化合物の経口投与により、H2228を植えつけたマウスにおける腫瘍増大が抑制され、本発明化合物に経口活性があることが確認された。
また、非特許文献7において、EML4-ALK融合タンパク発現肺癌細胞株の中には、EML4-ALK融合タンパクと共に恒常的に活性化したEGFRタンパクが発現している肺癌細胞株が存在することが確認されている。これらの肺癌細胞株に対する増殖抑制については、両タンパクの阻害が必要であるとされている(非特許文献7)が、本発明化合物は、EML4-ALK融合タンパクv1及び変異EGFR(L858R)タンパクに対して同等の阻害活性を有していることから、このような肺癌細胞株に対しても、ある一定用量で優れた増殖抑制活性を有すると考えられ、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌の予防及び/若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であると考えられる。さらに、本発明化合物は、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性の癌に対しても、変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌に対しても、単一の用量で使用することができると考えられる。
一方、TAE684は、本発明化合物と同等の変異EGFR(L858R)タンパクのキナーゼ活性の阻害活性及びHCC827細胞の増殖抑制活性を有するが、試験例5において、実施例23の化合物と比較して、低用量から重篤な毒性が発現しているため、変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌に対しては、実施例23の化合物と比較して、十分な増殖抑制効果を得るために必要となる薬効用量における安全性に懸念がある。
全長ALK cDNAはSt. Jude Children's Research HospitalのSteve Morris博士より供与していただいた。また本研究プロジェクトは自治医科大学遺伝子解析研究倫理審査委員会により認可された。
抗リン酸化ALK抗体は、Cell Signaling Technology社のものを、抗ALK抗体は、NEOMARKERS社のものを用いた。
インフォームドコンセントが得られた62才男性の肺腺癌切除検体より、RNA精製キット(RNeasy Miniカラム;Qiagen社)によりRNAを抽出し、逆転写酵素(Power Script Reverse Transcriptase)とプライマー(配列番号3のオリゴヌクレオチド及びCDS primer IIA)(全てClontech社)を用いてcDNAを合成した。さらにプライマー(5'-PCR primer IIA;Clontech社)とポリメラーゼ(PrimeSTAR HSDNAポリメラーゼ;タカラバイオ)を用いたポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction (PCR))(98℃で10秒、68℃で6分を17サイクル)により完全長cDNAを選択的に増幅した後、cDNAの両端にBstXIアダプター(インビトロジェン社)を結合させた。得られたcDNAをレトロウィルスプラスミドに結合させ、大腸菌DH10B(インビトロジェン社)に導入することでレトロウィルスプラスミドライブラリーを構築した。その結果、計150万コロニー形成ユニットを超えるクローン数からなるプラスミドライブラリーを構築することに成功した。
上述のライブラリーのプラスミド2 μgをパッケージング用プラスミド各0.5 μg(pGP、pE-eco、共にタカラバイオ)と共にトランスフェクション試薬を用いてBOSC23パッケージング細胞に導入した。導入2日後の培養上清を、組み換えレトロウィルスライブラリー溶液として回収し、ポリブレン(polybrene;Sigma社)を4 μg/mlの濃度で添加した後、マウス3T3細胞にMOI(multiplicity of infection)0.1の濃度で添加した。2日後に3T3細胞の培養上清をDMEM-F12培地(インビトロジェン社)に5%ウシ血清(インビトロジェン社)及び2 mM L-グルタミンを添加したものに交換し、さらに2週間培養を続けることで10種類以上の形質転換フォーカスを得た。それぞれの3T3細胞クローンを単離した後、別々に培養を続け、各クローンのゲノムDNAを抽出した。該ゲノムDNA 10 ngを鋳型として、5'-PCR primer IIAプライマー及びDNAポリメラーゼ(PrimeStar HS DNAポリメラーゼ;タカラバイオ)を用いてPCR(98℃で10秒、68℃で6分を30サイクル)を行い、各3T3クローンに組み込まれたウィルスのcDNAを増幅回収し、pT7Blue-2ベクターにクローニングした。
33例の臨床検体(非小細胞肺癌切除標本)及び健常者1例の末梢血単核球よりcDNAを合成した。
EML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1のcDNAを検出する目的で、上記臨床検体及び健常者より作製したcDNAを基質として、配列番号4及び配列番号5で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーとして、定量的PCRキット(QuantiTect SYBR Green;Qiagen社)を用いたPCR(94℃で15秒、60℃で30秒、72℃で1分を50サイクル)を行った。同じ検体を用い、コントロールとしてグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase;以下GAPDH)遺伝子cDNAのPCR増幅を試みた。GAPDH cDNAの検出のためには、配列番号6及び配列番号7で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーとして用いた。サイズマーカーDNA(Marker; 50bp ladder, インビトロジェン社)とともに、増幅した各サンプルを電気泳動した。その結果、図1上段に示すように、3例の症例においてEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1のcDNAが検出された。なお、解析した全例においてGAPDH cDNAの増幅が明瞭に確認された(図1下段)。また、これら3例のPCR産物の塩基配列を解析した結果、すべてが同じ配列(EML4遺伝子とALK遺伝子の融合点を含む247bp。配列番号8)である事が確認された。すなわち非小細胞肺癌症例33例の解析の結果、9.1%の症例(3/33例)において、EML4遺伝子とALK遺伝子との融合が生じていることが確認された。
また、全長ALK遺伝子が存在しているか否かを上記解析した33例の検体において調べたところ、8例において存在していることが分かった。この8例のうち7例はEML4-ALK融合ポリヌクレオチドが存在していない検体であった。即ち、EML4-ALK融合ポリヌクレオチドが陽性であった3例中2例では、全長ALK遺伝子は存在していなかった。
EML4-ALKv1/pMXS(pT7Blue-2ベクターにEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1が正方向にクローニングされたクローンについて、さらに制限酵素EcoRI及びSalIで消化することによりインサートを取り出し、pMXS(J. Biol. Chem.、275巻、24945-24952ページ、2000年)のEcoRI-SalIサイトにサブクローニングしたもの)を基質として変異導入キット(QuickChange Site-Directed Mutagenesisキット;Stratagene社)を用いてEML4-ALK融合タンパクv1の589番目のアミノ酸(ATP結合部位)であるリジン残基をメチオニンに置換したEML4-ALK(K589M)/pMXSを作製した。反応には配列番号9及び配列番号10からなるオリゴヌクレオチドを使用した。ALK cDNA(Morris,SW at al, Science. 1994 Mar 4;263(5151):1281-4)は定法に従いレトロウィルスベクターpMXSにクローニングした(それぞれをALK/pMXS、ALK/pMX-iresCD8と命名した)。
上記EML4-ALKv1/pMXS、全長ALK/pMXS、EML4-ALK(K589M)/pMXS発現プラスミド及びcDNAを挿入しない空ベクター(pMXS)をリン酸カルシウム法で3T3繊維芽細胞に導入し21日間培養したところ、図2上段にあるようにEML4-ALK融合タンパクv1発現ウィルスを導入した場合に限り多数の形質転換フォーカスが観察された。スケールバーは100 μmを示す。また同じ導入3T3細胞をヌードマウスの皮下に5×105個ずつ接種し20日観察したところ、やはりEML4-ALK融合タンパクv1発現細胞においてのみ腫瘍が形成された。また腫瘍形成数(Tumor formation)(3T3細胞接種箇所数と、そのうち何カ所に腫瘍が形成されたか)は以下の通りであった。全長ALK発現細胞の腫瘍形成数は8個中0個であり、EML4-ALK融合タンパクv1発現細胞は8個中8個であった。また、EML4-ALK(K589M)発現細胞の腫瘍形成数は8個中0個だった。これらの結果から、全長ALKタンパクを発現させても腫瘍形成能は無く、EML4-ALK融合タンパクv1が腫瘍形成能があることからEML4-ALK融合ポリヌクレオチドv1は癌の原因遺伝子であることが示された。また、EML4-ALKの腫瘍形成能はEML4-ALK(K589M)では観察されなかったことから腫瘍形成能はキナーゼ活性に依存していると考えられた。以下、EML4-ALK融合タンパクv1発現プラスミドを導入し、EML4-ALK融合タンパクv1を発現させた3T3細胞をv1発現3T3細胞と称する。
N末端にFLAGタグが付加されたEML4-ALK融合タンパクv1を、挿入cDNAと細胞表面抗原CD8を同時に発現可能なベクターpMX-iresCD8(J. Biol. Chem. 2001年, 276巻, p.39012-39020)に挿入して、FLAG-EML4-ALKv1とCD8の両方を発現するベクターFLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8を作製した。FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8を用いて前述と同様の方法で組み換えレトロウィルスを作製し、マウスリンパ系細胞株BA/F3細胞に感染させた。細胞分離用磁気ビーズ試薬及び精製カラム(CD8に対する磁気ビーズ結合モノクローナル抗体とMiniMACS純化カラム;共にMiltenyi Biotec社)を用いて、細胞表面CD8発現細胞を簡便に純化した。このN末端にFLAGタグが付加されたEML4-ALK融合タンパクv1を発現するBA/F3細胞 を10%仔牛胎児血清を含むRPMI1640培地にて培養し、2.7×109個の細胞を得た。PBSにて3回洗浄後、細胞を溶解液(50 mM TrisキHCl(pH 7.4)、150 mM NaCl、1%Triton X100、5 mM EDTA、5 mM EGTA、1 mM NaVO4、1 mM DTT、プロテアーゼ抑制剤カクテルcomplete)にて溶解した。遠心後得られた上清中に存在するEML4-ALK融合タンパクv1を、抗フラッグM2抗体アフィニティゲル(ANTI-FLAG M2 Affinity Gel;SIGMA-ALDRICH社)を用いて製品情報に記載された方法に従って精製した。
上記で精製したEML4-ALK融合タンパクv1のペプチド基質に対するリン酸化活性をキナーゼ活性検出キット(HTRF KinEASE-TK;Cisbio社)を用いて検討した。キット同封のTK Substrate 1を基質に用い、ATP未添加及びATP 100 μM添加後それぞれ室温にて1時間反応し、キット推奨に従いHTRFのカウントを検出した結果、ATP未添加に対しATP添加ではHTRFのカウント(即ちペプチド基質のリン酸化)が約12倍増加していることが明らかとなった。以上のように、抗リン酸化ALK抗体やキナーゼ活性検出キットを用いることにより、EML4-ALK融合タンパクv1のインビトロキナーゼ活性を検出することが可能であった。
ALK阻害作用を有する化合物として知られる化合物A、化合物B、化合物C及び化合物Dについて、EML4-ALK融合タンパクv1のインビトロキナーゼ活性に対する阻害作用を上記キナーゼ活性検出キットを用いて検討した。各化合物を最終濃度10 μM又は10 nMになるようEML4-ALK融合タンパクv1を含む反応液中に添加し、ついで、ATPを添加又は添加せずに反応させた。その他は、上述の(2)の方法に従って行った。化合物非存在下でのATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、化合物によるEML4-ALK融合タンパクv1のキナーゼ活性の阻害%を以下の式より算出した。
[化合物によるキナーゼ活性阻害(%)]=(1-[化合物添加ATP添加時のリン酸化のカウント−化合物未添加ATP未添加時のリン酸化のカウント]/[化合物未添加ATP添加時のリン酸化のカウント−化合物未添加ATP未添加時のリン酸化のカウント])X100
その結果を表7に示す。
なお、以下の化合物A〜Dとは、前述の特許文献1記載の化合物A〜Dである。
以上より、EML4-ALK融合タンパクを取得しインビトロキナーゼ活性を指標とすることで、本発明のタンパクの活性を阻害する物質のスクリーニングが可能であることが示された。
PBSに懸濁したv1発現3T3細胞3X106個を、5週齡の雄性Balb/cヌードマウス(日本チャールズリバー社)の背部皮下に注射して植えつけた。植付け7日後にEML4-ALK融合タンパクのキナーゼ活性の阻害剤である化合物Cの投与を開始した。試験は溶媒群及び化合物C群各4匹で行い、10% 1-メチル-2-ピロリドン(1-methyl-2-pyrrolidinone)(SIGMA-ALDRICH社)/90% ポリエチレングリコール300(polyethylene glycol 300)(Fluka社)の組成の溶媒に化合物Cを溶解し、10 mg/kgを経口投与した。投与は14日間1日1回行い、体重及び腫瘍径を隔日で測定した。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)]=[腫瘍の長径(mm)]X[腫瘍の短径(mm)]2X0.5
化合物投与開始日及び投与終了日の溶媒群の腫瘍体積をそれぞれ100%阻害、0%阻害として化合物Cの阻害率を算出した。その結果、化合物Cはv1発現3T3細胞(腫瘍)の増殖を103%阻害した。
植付け6日後に化合物の投与を開始し、投与は10日間1日1回行った以外は上記の方法と同様にして、化合物Dの抗腫瘍作用を検討した。その結果、化合物Dはv1発現3T3細胞(腫瘍)の増殖を101%阻害した。
試験例12(3)と同様の方法で、EML4-ALK融合タンパクv1インビトロキナーゼ活性に対する化合物の阻害作用を、上述のキナーゼ活性検出キットを用いて検討した。被験化合物を最終濃度1000 nMから0.3 nMの8段階になるようにEML4-ALK融合タンパクv1を含む反応液中に添加し、次いでATPを添加した。また、EML4-ALK融合タンパクv1を含み、被験化合物を添加しない反応液(被験化合物の代わりに溶媒であるDMSOのみ0.4%添加)を作製し、ATPを添加、又は添加せずに反応させた。その他は試験例12(2)の方法に従って行なった。被験化合物未添加での、ATP未添加及び添加時のリン酸化のカウントをそれぞれ100%阻害、0%阻害として、50%阻害するときの被験化合物濃度(IC50)をロジスティック回帰法により算出した。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
併用しうる薬剤としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤等の化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法剤、細胞増殖因子阻害剤を挙げることができ、具体的には、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、イリノテカン、ビノレルビン、ベバシズマブ等の薬剤を挙げることができる。
Rex:製造例番号、Ex:実施例番号、No:化合物番号、Structure:化学構造式、Data:物理化学的データ(FAB+:FAB-MS[M+H]+、FAB-:FAB-MS[M-H]-、ESI+:ESI-MS[M+H]+、CI+:CI[M+H]+、EI:EI[M]+、NMR-DMSOd6:ジメチルスルホキシド-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、NMR-CDCl3:重クロロホルム中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)、MP:融点(℃)、Amrph:当該化合物が非晶質であったことを示す、Cryst:当該化合物が結晶であったことを示す)、Salt:塩(空欄:その化合物がフリー体であることを示す。)、CL1:1塩酸塩、CL2:2塩酸塩、CL3:3塩酸塩、FM:2フマル酸塩、Me:メチル、Et:エチル、iPr:イソプロピル、tBu:tert-ブチル、nBu:n-ブチル。Rsyn及びSyn:製造方法(数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号又は実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。)。
プロパン-2-チオール(1.5 mL)、炭酸カリウム(3 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)の混液に4-クロロ-2-フルオロニトロベンゼン(2.5 g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、4-クロロ-2-イソプロピルスルファニル-1-ニトロベンゼン(3.30 g)を黄色油状物として得た。
イソプロピルスルフィン酸ナトリウム(3.3 g)とN-メチル-2-ピロリジノン(20 mL)の混液に2,3-ジクロロニトロベンゼン(4 g)を加え、70℃で一晩撹拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、3-クロロ-2-イソプロピルスルホニル-1-ニトロベンゼン(3.0 g)を白色固体として得た。
m-クロロ過安息香酸(7.89 g)とクロロホルム(100 mL)の混液に製造例1の化合物(3.3 g)とクロロホルム(50 mL)の混液を加え、50℃で7時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1-2:1)で精製して、4-クロロ-2-イソプロピルスルホニル-1-ニトロベンゼン(3.33 g)を黄色固体として得た。
2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(5.09 g)、N-メチルエチルアミン(1.35 g)及びクロロホルム(100 mL)の混液に氷冷下トリエチルアミン(4.11 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、有機層を1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、N-エチル-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(6.48 g)を褐色油状物として得た。
N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンズルホンアミド(5.63 g)、炭酸カリウム(4.82 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)の混液にヨウ化メチル(2.17 mL)を加え、室温で6時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:ジエチルエーテル=1:0-1:1)で精製して、N-シクロプロピル-N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド(5.35 g)を茶色固体として得た。
製造例3の化合物(3.3 g)と酢酸(30 mL)の混液に鉄粉(2.23 g)を加え80℃で3時間撹拌した後、反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル(100 mL)を加え不溶物を除いた後、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1-2:1)で精製して、4-クロロ-2-イソプロピルスルホニルアニリン(2.79 g)を淡燈色固体として得た。
2,4-ジクロロ-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン(370 mg)とテトラヒドロフラン(10 mL)の混液に、2-(イソプロピルスルホニル)アニリン(400 mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.72 mL)及びテトラヒドロフラン(5 mL)の混液を加え室温で一晩撹拌し、さらに70℃で7時間撹拌した。反応液を氷冷し水(60 mL)を加え、析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム)で精製後、ヘキサンで洗浄して、4-クロロ-N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-6-メトキシ-1,3,5-トリアジン-2-アミン(200 mg)を白色固体として得た。
2-(イソプロピルスルホニル)アニリン(450 mg)とN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の混液に氷冷下、55%油性水素化ナトリウム(200 mg)を加え30分間撹拌した後に、2,4-ジクロロキナゾリン(500 mg)を加え、氷冷下30分間撹拌し、さらに室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷し水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1-3:1)で精製して、2-クロロ-N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]キナゾリン-4-アミン(0.67 g)を淡黄色固体として得た。
2-フルオロアニリン(232 mg)、2,4-ジクロロキナゾリン(400 mg)及びN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)の混液に炭酸カリウム(430 mg)を加え、室温で8時間撹拌した。反応液に水(40 mL)を加え析出した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=5:1-3:1)で精製して、2-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)キナゾリン-4-アミン(0.22 g)を淡黄色固体として得た。
製造例24の化合物(309 mg)とアセトニトリル(5 mL)の混液に、アゼチジン塩酸塩(112 mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.42 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した後、乾燥して、4-アゼチジン-1-イル-6-クロロ-N-(2-フルオロフェニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン(253 mg)を白色固体として得た。
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(1.49 g)とテトラヒドロフラン(30 mL)の混液に氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(830 mg)を加え30分攪拌した後、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(1.00 g)とテトラヒドロフラン(20 mL)の混液を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:ジエチルエーテル=4:1)で精製して、tert-ブチル 4-(3-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(898 mg)を得た。
4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(5 g)、炭酸カリウム(10 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)の混液に1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(5 g)を加え70℃で一晩撹拌した。反応液に水(150 mL)を加え、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、8-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(7.86 g)を淡黄色固体として得た。
tert-ブチル 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(3.04 g)とクロロホルム(30 mL)の混液にトリフルオロ酢酸(10 mL)加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロベンゼン(1.93 g)、炭酸カリウム(12.2 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(60 mL)の混液を加え、80℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、1-[1-(3-メトキシ-4-ニトロフェニル)ピロリジン-3-イル]-4-メチルピペラジン(2.16 g)を得た。
製造例57の化合物(6.68 g)、1-メチルピペラジン(4.17 mL)及びジクロロメタン(100 mL)の混液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(8.04 g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製して、1-[1-(3-エトキシ-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]-4-メチルピペラジン(6.68 g)をを得た。
4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロベンゼン(3.08 g)、炭酸カリウム(6.80 g)及びN,N-ジメチルホルムアミド(30 mL)の混液にピペリジン-4,4-ジオール塩酸塩(3.83 g)を加え、70℃で二日間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に水、酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。乾燥した後、ジクロロメタン(56 mL)、1-メチルピペラジン(3.00 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(5.75 g)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製して、1-メチル-4-[1-(3-メチル-4-ニトロフェニル)ピペリジン-4-イル]ピペラジン(1.29 g)を得た。
濃硫酸(40 mL)と酢酸(60 mL)の混液にN-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(14.2 g)を加えた後、パラホルムアルデヒド(2.79 g)を加え、アルゴン雰囲気化一晩攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、7-クロロ-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(13.7 g)を薄黄色固体として得た。
製造例16の化合物(13.7 g)を濃硫酸(60 mL)に溶解した後、0℃に冷却し、硝酸カリウム(3.3 g)と濃硫酸(60 mL)の溶液を1時間かけて滴下した。さらに氷冷下1時間攪拌した後、反応液を氷水に加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンで再結晶して、7-クロロ-6-ニトロ-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(4.46 g)を無色固体として得た。
tert-ブチル 1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボキシラート(5.80 g)とジオキサン(100 mL)の混液に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(24.9 mL)、クロロギ酸ベンジル(3.55 mL)を順次加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1)で精製して、4-ベンジル 9-tert-ブチル 1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4,9-ジカルボキシラート(8.06 g)を無色シロップ状物として得た。
製造例18の化合物(8.06 g)とエタノール (200 mL)の混液に4M塩酸ジオキサン溶液(30 mL)を加え、室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジエチルエーテル-エタノールから再結晶して、ベンジル 1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート 塩酸塩(3.86 g)を無色固体として得た。
製造例12(7.83 g)の化合物とエタノール(100 mL)の混液に10%パラジウム担持炭素(水分53%)(2.83 g)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去して、4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-メトキシアニリン(6.83 g)を薄紫色固体として得た。
製造例71の化合物(1.32 g)と酢酸(30 mL)の混液に鉄粉(0.79 g)を加え80℃で3時間攪拌した後、反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加え不溶物を除いた後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、2-クロロ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(290 mg)を得た。
2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]アニリン(230 mg)とエタノール(3 mL)の混液にメタンスルホン酸(0.11 mL)を加え室温で15分間撹拌した後に、製造例8の化合物(200 mg)を加え100℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後、水(20 mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8として析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=50:1:0.1-30:1:0.1)で精製して、N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン(0.26 g)を黄色アモルファスとして得た。
2-メトキシ-N4-メチル-N4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(150 mg)とエタノール(3 mL)の混液にメタンスルホン酸(0.08 mL)を加え室温で15分間撹拌した後に、製造例8の化合物(240 mg)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を放冷後水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8として酢酸エチルで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:1:0.1-50:1:0.1)で精製して褐色アモルファスを得た。得られたアモルファスをエタノール(5 mL)と酢酸エチル(5 mL)に溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液(0.3 mL)を加え10分間撹拌した。酢酸エチル(20 mL)を加え析出した固体を濾取して、N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[メチル(1-メチルピペラジン-4-イル)アミノ]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン 3塩酸塩(0.15 g)を淡黄色固体として得た。
製造例27の化合物(200 mg)、2-メトキシ-4-(モルホリン-4-イル)アニリン(158 mg)及びアセトニトリル(10 mL)の混液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.13 mL)を加え、12時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して、2-({4-[(2-メトキシ-4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-N-メチルベンズアミド(135 mg)を白色固体として得た。
製造例22の化合物(209 mg)、2-メトキシ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)アニリン(189 mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.12 mL)及びN-メチル-2-ピロリジノン(3 mL)の混合物をマイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で20分間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取し、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製した。酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールから結晶化して、N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン 3塩酸塩(273 mg)を得た。
製造例34の化合物(850 mg)とアセトニトリル(17 mL)の混液に室温で、製造例37の化合物(806 mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.44 mL)を加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。酢酸エチルに溶解し、4M塩化水素の酢酸エチル溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化して、6-クロロ-N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン 塩酸塩(323 mg)を得た。
製造例78の化合物(320 mg)、製造例20の化合物(260 mg)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.17 mL)及びN-メチル-2-ピロリジノン(1 mL)の混液をマイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で20分間反応させた。反応液を放冷後、水(20 mL)に注ぎ析出した固体を濾取した後、乾燥して薄紫色固体を得た。得られた固体に酢酸(2 mL)及び水(1 mL)を加え70℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル(50 mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25 mL)を加え分液し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1-1:3)で精製して、N-イソプロピル-2-[(4-{[2-メトキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド(0.32 g)をアモルファスとして得た。
実施例163の化合物(174 mg)、酢酸(2 mL)及び水(1 mL)の混液を70℃で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(0.063 mL)及びトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(122 mg)を加え、室温で二日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製して、2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド(42 mg)を無色固体として得た。
実施例31の化合物(76 mg)とアセトニトリル(5 mL)の混液にピロリジン(0.041 mL)を加え1時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して、2-({4-[(2-メトキシ-4-モルホリン-4-イルフェニル)アミノ]-6-ピロリジン-1-イル-1,3,5-トリアジン-2-イル}アミノ)-N-メチルベンズアミド(46 mg)を白色粉末として得た。
実施例68の化合物(3.15 g)と酢酸エチル(30 mL)の混液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(30 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=100:10:1)で精製して、N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(2.1 g)を無色アモルファスとして得た。
実施例62の化合物(140 mg)、モルホリン(0.08 mL)及び1,2-ジクロロエタン(2 mL)の混液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(80 mg)を加え室温で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:0-100:1)で精製後、ジエチルエーテルで洗浄して、N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-[2-メトキシ-4-(4-モルホリン-4-イルピペリジン-1-イル)フェニル]キナゾリン-2,4-ジアミン(0.1 g)を黄色粉末として得た。
実施例66の化合物(150 mg)、トリエチルアミン(0.05 mL)及びテトラヒドロフラン(2 mL)の混液に無水酢酸(0.03 mL)を加えて、室温で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=100:1-50:1)で精製後、ヘキサンで洗浄して、N2-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]キナゾリン-2,4-ジアミン(0.11 g)を黄色粉末として得た。
実施例147の化合物(240 mg)、ホルマリン(0.18 mL)及び1,2-ジクロロエタン(5 mL)の混液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(280 mg)を加え室温で3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール:飽和アンモニア水=50:1:0.1-30:10:1)で精製後、ジエチルエーテルで洗浄して、N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-ジ゛アザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(135 mg)を淡黄色粉末として得た。
実施例22の化合物(169 mg)と6M塩酸(4 mL)の混液を50℃で2時間攪拌した。反応液を冷却後、水及び1M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、エタノール-ジエチルエーテルから再結晶して、6-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン(27 mg)を得た。
実施例23の化合物(250 mg)とピリジン塩酸塩(1g)の混合物を200℃で10分攪拌した。室温に放冷し、水を加えた後、クロロホルムで洗浄した。水層を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-10:1)で精製して、2-[(4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェノール(45 mg)を得た。
実施例102の化合物(630 mg)、エタノール(10 mL)及びテトラヒドロフラン(10 mL)の混液に10%パラジウム担持炭素(水分53%)(500 mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。セライトでろ過した後、濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製して、N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカ-9-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(102 mg)を得た。
実施例177の化合物(1.09 g)と酢酸エチル(10 mL)の混液に4M塩化水素の酢酸エチル溶液(10 mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾取した後、乾燥して、N-(7-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-N'-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン 2塩酸塩(950 mg)を無色固体として得た。
実施例178の化合物(1.2 g)とメタノール(15 mL)の混液に、2M塩酸(15 mL)を加え、終夜加熱還流を行なった。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液;クロロホルム:メタノール=1:0-20:1)で精製して、N-(7-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-N'-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(260 mg)を無色アモルファスとして得た。
実施例62の化合物(13.6 mg)、メチルアミン塩酸塩(2.0 mg)、トリエチルアミン(3.0 mg)、1,2-ジクロロエタン(0.5 mL)の混液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(10.5 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、分液操作を行い有機層を減圧留去し、残渣をHPLC(カラム:SunFire C18 5μm 19mmx100mm (waters社)、溶媒:MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速:25 mL/min)にて分取精製を行い、N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン(12.5 mg)を得た。
なお、実施例76、実施例77、実施例78、実施例85、実施例110は、同様に反応後、脱保護し、分取精製することにより得た。
実施例72の化合物(9.6 mg)、シクロヘキサノン(2.9 mg)及びジクロロメタン(0.5 mL)の混液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(10.5 mg)を加え室温で一晩撹拌した。反応液にクロロホルム、水を加え、分液操作を行い有機層を減圧留去し、残渣をHPLC(カラム:SunFire C18 5μm 19mmx100mm(waters社)、溶媒:MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速:25 mL/min)にて分取精製を行い、N-[4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-N'-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(5.1 mg)を得た。
なお、実施例134、実施例141は、同様に反応後、脱保護し、分取精製することにより得た。
実施例72の化合物(9.6 mg)、酢酸(1.8 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.4 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)の混液にPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide)(アルゴノートテクノロジー社) 100 mgを加え、室温で一晩撹拌した。反応液に室温にてMP-カルボナート(MP-Carbonate)(アルゴノートテクノロジー社)(50 mg)及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate)(アルゴノートテクノロジー社)(50 mg)を加え、2時間撹拌し、不溶物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をHPLC(カラム:SunFire C18 5μm 19mmx100mm(waters社)、溶媒:MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速:25 mL/min)にて分取精製を行い、N-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル]-N'-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン(6.8 mg)を得た。
なお、実施例160、実施例161、実施例162は、同様に反応後、脱保護し、分取精製することにより得た。
なお、表中の記号は以下の意味を示す。
-R1a'、-R1b'、-R1c'、-R1d'、-R2'、-R3'、-R4'、-R5'、-R6a'、-R6b'、-R6c'、-R6d'及び-RA:一般式中の置換基。
Claims (18)
- 式(I)の化合物又はその塩。
-X-は、
(1)式(II)の基、又は、
(2)式(III)の基。
であり、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、
(7)シアノ、
(8)1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は、
(9)低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R5が結合するトリアジン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)。
であり、
-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ。
であり、
-Wは、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、
(6)シアノ、又は、
(7)-A-Bで示される基。
であり、
-A-は、
(1)-S(=O)2-、又は、
(2)-C(=O)-。
であり、
-Bは、
(1)低級アルキル、
(2)1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノ、
(3)環状アミノ(ただし、-A-は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、又は、
(4)シクロアルキル。
であり、
RZAは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)シクロアルキル。
であり、
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dは、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、
(3)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(5)-S-低級アルキル、又は、
(6)シアノ、
であるか、或いは、
-Wが-Hである場合には、-R1a若しくは-R1bのいずれか一方は、-A-Bで示される基であり、-R1a若しくは-R1bの他方、-R1c及び-R1dは、それぞれ同一又は異なって、上記(1)〜(6)のいずれかであり、
-R2は、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、
(5)1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、
(6)-S-低級アルキル、又は、
(7)シアノ。
であり、
-R3及び-R4は、
(1)一方が-H、他方が、RZB、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つのRZBで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、
(2)一方が-H、他方が、式(IV)で示される基(ただし、-L1及び-L2は結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環を示し、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子はRZCで置換されていてもよい)、
(4)-R3及び-R4が結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環(ただし、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子は-CO2-(1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい)。
であり、
RZBは、
(1)オキソ、-OH、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、ハロゲン及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
であり、
RZCは、
(1)低級アルキル、又は、
(2)-CO2-(フェニルで置換されていてもよい低級アルキル)。
であり、
-Y-は、
(1)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペリジン-1,4-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する)、
(2)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピペラジン-1,4-ジイル、
(3)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいピロリジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピロリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピロリジン3位の炭素原子と結合する)、
(4)低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアゼチジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該アゼチジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該アゼチジン3位の炭素原子と結合する)、
(5)-O-、又は、
(6)-N(-RZD)-。
であり、
-RZDは、
(1)-H、又は、
(2)低級アルキル。
であり、
-Zは、
(1)-RZE、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ピペリジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、
(2)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリール、
(3)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、又は、
(5)式(V)の基。
-RZEは、
(1)オキソ、-OH、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
である。) - -R5が、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)低級アルキル、
(5)1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、又は、
(6)環状アミノ(ただし、-R5が結合するトリアジン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)。
であり、
-R6a、-R6b、-R6c及び-R6dが、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、又は、
(2)ハロゲン、
であり、
-Wが、
(1)-H、
(2)ハロゲン、又は、
(3)-A-Bで示される基。
であり、
-R1a、-R1b、-R1c及び-R1dが、
それぞれ同一又は異なって、
(1)-H、
(2)ハロゲン、又は、
(3)-O-低級アルキル、
であるか、或いは、
-Wが-Hである場合には、-R1a若しくは-R1bのいずれか一方は、-A-Bで示される基であり、-R1a若しくは-R1bの他方、-R1c及び-R1dは、それぞれ同一又は異なって、上記(1)〜(3)のいずれかであり、
-R2が、
(1)-H、
(2)-OH、
(3)ハロゲン、
(4)低級アルキル、又は、
(5)-O-低級アルキル。
であり、
-R3及び-R4が、
(1)一方が-H、他方が、RZB、オキソ、-OH、及び1つ若しくは2つのRZBで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該環状アミノが有する窒素原子と結合する)、
(2)一方が-H、他方が、式(IV)で示される基(ただし、-L1及び-L2は結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環を示し、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子はRZCで置換されていてもよい)、
(3)一方が-H、他方が、-Y-Zで示される基、又は、
(4)-R3及び-R4が結合する炭素原子と共に一体となって、非芳香族ヘテロ環(ただし、当該非芳香族ヘテロ環が窒素原子を有する場合は、当該窒素原子は-CO2-(1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)で置換されていてもよい)。
であり、
-Y-が、
(1)ピペリジン-1,4-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する)、
(2)ピペラジン-1,4-ジイル、
(3)ピロリジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該ピロリジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該ピロリジン3位の炭素原子と結合する)、
(4)アゼチジン-1,3-ジイル(ただし、-R3又は-R4が結合するベンゼン環は当該アゼチジン1位の窒素原子と結合し、-Zは当該アゼチジン3位の炭素原子と結合する)、
(5)-O-、又は、
(6)-N(-RZD)-。
であり、
-Zが、
(1)-RZE、オキソ、-OH、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、ピペリジン-1-イル、ピリミジン-2-イル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、
(2)アリール、
(3)シクロアルキル、
(4)芳香族ヘテロ環、又は、
(5)式(V)の基。
であり、
-RZEが、
(1)オキソ、-OH、フェニル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
である請求の範囲1記載の化合物又はその塩。 - 式(VI)の化合物又はその塩。
-X1-:式(VII)、又は式(VIII)の基。
-R16a、-R16b、-R16c及び-R16d:それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-W1:ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、シアノ、又は-A1-B1で示される基。
-A1-:-S(=O)2-、又は-C(=O)-。
-B1:低級アルキル、又は1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ。
-R11a、-R11b、-R11c及び-R11d:それぞれ同一又は異なって、-H、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-R12:ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいO-低級アルキル、-S-低級アルキル、又はシアノ。
-R13及び-R14:一方が-Hを示し、他方が低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ、又は-Y1-Z1で示される基。
-Y1-:低級アルキル及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいピペリジン-1,4-ジイル若しくはピペラジン-1,4-ジイル、又は、-O-若しくは-N(-RY)-。なお、-R13又は-R14が-Y1-Z1であり、-Y1-がピペリジン-1,4-ジイルである場合、-R13又は-R14が結合するベンゼン環は当該ピペリジン1位の窒素原子と結合し、-Z1は当該ピペリジン4位の炭素原子と結合する。また、-RYは、-H又は低級アルキルを示す。
-Z1:低級アルキル、オキソ、-OH、-O-低級アルキル、及び1つ若しくは2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい環状アミノ;ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアリール;ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-O-低級アルキル、シアノ及びオキソからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいシクロアルキル;又は、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、-OH、-O-低級アルキル及びシアノからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい芳香族ヘテロ環。) - -R1a、-R1b、-R1c及び-R1dが-Hであり、-R2が-O-メチルであり、-R4が-Hである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- -R3が4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イルである、請求の範囲4記載の化合物又はその塩。
- -X-が式(II)で示される基であり、-R5が-Hである、請求の範囲5記載の化合物又はその塩。
- -Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bがイソプロピルである、請求の範囲6記載の化合物又はその塩。
- -Wが-A-Bで示される基であり、-A-が-S(=O)2-であり、-Bが1つ若しくは2つのRZAで置換されていてもよいアミノであり、RZAがメチル、エチル、イソプロピル、又はシクロプロピルである、請求の範囲6記載の化合物又はその塩。
- N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-(2-メトキシ-4-ピペラジン-1-イルフェニル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(1-メチル-1,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-シクロプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[メチル(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-ピロリジン-1-イルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
1-(1-{4-[(4-{[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]アミノ}-1,3,5-トリアジン-2-イル)アミノ]-3-メトキシフェニル}ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-オール、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、又は
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミンである、請求の範囲1記載の化合物又はその塩。 - N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
N-イソプロピル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アゼチジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン、
N4-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N2-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}キナゾリン-2,4-ジアミン、又は
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、請求の範囲9記載の化合物又はその塩。 - N-エチル-2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド、
2-{[4-({2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}アミノ)-1,3,5-トリアジン-2-イル]アミノ}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド、又は
N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、請求の範囲10記載の化合物又はその塩。 - N-[2-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-N'-{2-メトキシ-4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]フェニル}-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミンである、請求の範囲11記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、EML4-ALK融合タンパク及び変異EGFRタンパクのキナーゼ活性の阻害剤。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩を含有する、癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物。
- 癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩の使用。
- 癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分としての使用のための請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の癌、EML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の肺癌、又はEML4-ALK融合ポリヌクレオチド陽性及び/若しくは変異EGFRポリヌクレオチド陽性の非小細胞肺癌の予防若しくは治療方法。
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CN102389430B (zh) * | 2011-09-07 | 2013-08-28 | 苏州大学 | 一种小分子化合物在制备抗肺癌药物中的应用 |
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WO2015027222A2 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104458670A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选血管生成素2受体激酶抑制剂高通量筛选方法 |
CN104458669A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选蛋白激酶a抑制剂高通量筛选方法 |
CN104458677A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选间变性淋巴瘤激酶抑制剂高通量筛选方法 |
CA2946518C (en) | 2014-04-25 | 2022-07-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation containing tetracyclic compound at high dose |
CN113416179A (zh) | 2014-04-25 | 2021-09-21 | 中外制药株式会社 | 四环化合物的新结晶 |
CN105330698B (zh) * | 2014-07-04 | 2019-05-28 | 齐鲁制药有限公司 | 螺环芳基磷氧化物和硫化物 |
WO2016000581A1 (zh) * | 2014-07-04 | 2016-01-07 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 螺环芳基磷氧化物和芳基磷硫化物 |
WO2016022460A1 (en) | 2014-08-03 | 2016-02-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
TWI765410B (zh) | 2014-08-08 | 2022-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | 4環性化合物的非晶質體的用途 |
BR112017013982A2 (ja) | 2015-01-16 | 2018-01-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combined use medicine |
CN106008503B (zh) * | 2015-03-31 | 2020-09-01 | 齐鲁制药有限公司 | 螺环芳基砜作为蛋白激酶抑制剂 |
CN106146478B (zh) * | 2015-04-10 | 2019-07-16 | 海南轩竹医药科技有限公司 | 三嗪衍生物类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 |
WO2017066428A1 (en) | 2015-10-13 | 2017-04-20 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
RU2607371C1 (ru) * | 2015-11-19 | 2017-01-10 | Закрытое акционерное общество "Р-Фарм"(ЗАО "Р-Фарм") | Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака |
CN106928275B (zh) * | 2015-12-29 | 2020-10-02 | 齐鲁制药有限公司 | 螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型 |
CN109071494B (zh) | 2016-03-31 | 2021-02-12 | 住友化学株式会社 | 杂环化合物 |
CN109843858B (zh) | 2016-08-15 | 2023-05-05 | 润新生物公司 | 某些化学实体、组合物及方法 |
CN107011266B (zh) * | 2017-05-02 | 2023-04-14 | 中国人民解放军第二军医大学 | 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用 |
RU2654695C1 (ru) * | 2017-07-28 | 2018-05-22 | Акционерное Общество "Р-Фарм" (Ао "Р-Фарм") | 8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака |
CN109369721B (zh) * | 2017-12-21 | 2024-05-14 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制激酶活性的芳基磷氧化物 |
AU2019251151B2 (en) * | 2018-04-09 | 2022-07-07 | Shanghaitech University | Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates |
MX2021002311A (es) | 2018-09-04 | 2021-04-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para producir un compuesto tetraciclico. |
EP3886854A4 (en) | 2018-11-30 | 2022-07-06 | Nuvation Bio Inc. | PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE |
US20220064196A1 (en) * | 2019-01-17 | 2022-03-03 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | EGFR Inhibitors, Compositions and Methods Thereof |
CN109776513A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-05-21 | 福建省医学科学研究院 | 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法 |
CN110256429B (zh) * | 2019-06-17 | 2021-06-22 | 广东药科大学 | 一种具有螺环结构的氨基嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
CN114805223B (zh) * | 2022-05-30 | 2023-05-09 | 自贡市第四人民医院(自贡市急救中心) | 一种用于抑制egfr的2,4-二取代喹唑啉类化合物及制备方法及应用 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997020822A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist |
DE60039059D1 (de) * | 1999-10-07 | 2008-07-10 | Amgen Inc | Triazin-kinase-hemmer |
WO2003055866A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
RU2343148C2 (ru) * | 2002-02-01 | 2009-01-10 | Райджел Фармасьютикалз, Инк | Соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение |
US7375222B2 (en) | 2002-02-05 | 2008-05-20 | Astellas Pharma Inc. | 2,4,6-Triamino-1,3,5-triazine derivative |
US7459455B2 (en) | 2002-02-08 | 2008-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7288529B2 (en) | 2003-04-24 | 2007-10-30 | New York University | ALK protein tyrosine kinase, cells and methods embodying and using same |
EP1660458B1 (en) | 2003-08-15 | 2012-01-25 | Novartis AG | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070105839A1 (en) | 2003-09-18 | 2007-05-10 | Patricia Imbach | 2, 4-Di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
GB0419161D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0419160D0 (en) | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007059300A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Medimmune, Inc. | Anti-alk antagonist and agonist antibodies and uses thereof |
WO2007095812A1 (fr) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composés triazine [1,3,5] substitués, procédés de préparation et utilisations de ceux-ci |
EP3266867A1 (en) | 2006-04-14 | 2018-01-10 | Cell Signaling Technology, Inc. | Gene defects and mutant alk kinase in human solid tumors |
DK2016089T3 (da) | 2006-04-14 | 2014-04-22 | Cell Signaling Technology Inc | Gendefekter og mutant-alk-kinase i humane faste tumorer |
EP1914240B1 (en) | 2006-10-11 | 2009-12-02 | Astellas Pharma Inc. | EML4-ALK fusion gene |
CA2598893C (en) | 2006-10-11 | 2012-04-10 | Astellas Pharma Inc. | Eml4-alk fusion gene |
WO2008051547A1 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
ME00811B (me) * | 2006-12-08 | 2012-03-20 | Novartis Ag | JEDINJENJA l KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE |
CL2008002319A1 (es) | 2007-08-08 | 2009-01-02 | Mithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de pirrolopirimidina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer. |
AU2008296479A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
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CN102131788B (zh) | 2008-04-07 | 2014-03-19 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
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