CN109232637A - 一种恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents
一种恩替卡韦中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109232637A CN109232637A CN201811269850.6A CN201811269850A CN109232637A CN 109232637 A CN109232637 A CN 109232637A CN 201811269850 A CN201811269850 A CN 201811269850A CN 109232637 A CN109232637 A CN 109232637A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- solvent
- preparation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 19
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- -1 halogenated aryl hydrocarbon Chemical class 0.000 claims description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 13
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical class O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 5
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;toluene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 BBDNZMUIQBRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N chloro(ethyl)silane Chemical compound CC[SiH2]Cl VNJCDDZVNHPVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 13
- VYTZWRCSPHQSFX-ZTYPAOSTSA-N (3as,4r,5s,6ar)-5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydrocyclopenta[b]furan-2-one Chemical compound O1C(=O)C[C@H]2[C@H](CO)[C@@H](O)C[C@H]21 VYTZWRCSPHQSFX-ZTYPAOSTSA-N 0.000 abstract description 8
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000004224 protection Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 16
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 6
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 6
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 6
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical group I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical class C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1CC(O)C(CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGRNSTGIHROKJB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylhexanoic acid Chemical compound CCCC(C)(O)CC(O)=O RGRNSTGIHROKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)-2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)pyridin-2-yl]pyridine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=NC(C=2N=CC=C(CP(=O)(OCC)OCC)C=2)=C1 OQVYMXCRDHDTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N chloro(methyl)silane Chemical compound C[SiH2]Cl YGZSVWMBUCGDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
Abstract
本发明涉及用于合成恩体卡韦关键中间体的制备方法及制备恩体卡韦的中间体。具体地，该方法以(+)‑科立内脂二醇((+)‑Coreylactone diol)为起始原料经过双羟基保护后，经过格氏反应，TMSCl脱羟基形成双键、经过氧化断裂后、羧酸酯化还原、TsCl(or MsCl)羟基取代后，碱性下生成恩替卡韦关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性化合物的制备方法，具体的涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)化学名称为：(1S,3R,4S)-9-[4-羟基-(3-羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮。分子式：C12H15O3N5，分子量：277.3,结构式如下所示：
Entecavir由美国Bristol-Myers squibb公司研制开发，2005年3月被美国食品药品管理局批准上市。是一种有效的、选择性的抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有极强的抑制乙肝病毒复制、降低血清病毒DNA水平的作用。同时该化合物选择性比较高，其细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效的治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒，使用安全，耐受性良好。
美国专利US5206244与1993年公布了恩替卡韦的制备及其作为HBV抑制剂的用途，该方法以环戊二烯为起始原料，经过多部合成得到恩替卡韦(参见流程1)。后续众多专利在此基础上进行该进。但此路线因逐步引进手性中心，光学杂质的控制较为困难。反应过程中柱层析步骤较多，收率较低。
流程1
综上所述，本领域需要开发一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。
发明内容
本发明的目的就是提供一种采用新起始原料、无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产的恩替卡韦中间体的制备方法，以及用于制备恩替卡韦新中间体。
在本发明的第一方面，提供了一种如式IX所示中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤：
(1)使(+)-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；
(2)使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；
(3)在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；
(4)使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；
(5)使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；
(6)使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VI化合物；以及
(7)使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；
其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；和R3为硅烷基或四氢吡喃基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为苄基、对甲氧基苄基。
在另一优选例中，R1和R2各自独立地为苄基。
在另一优选例中，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基。
在另一优选例中，R3为叔丁基二甲基硅基。
在另一优选例中，步骤(1)为在第一溶剂中，使(+)-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，从而得到式I化合物。
在另一优选例中，步骤(2)为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂(如苯基格氏试剂)进行反应，从而得到式II化合物。
在另一优选例中，步骤(3)为在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应，从而得到式III化合物。
在另一优选例中，步骤(4)为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物。
在另一优选例中，步骤(5)为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物。
在另一优选例中，步骤(6)包括步骤：
(6.1)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在第二缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和
(6.2)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。在另一优选例中，步骤(7)包括步骤：
(7.1)在第七溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和
(7.2)在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。
在另一优选例中，所述第二溶剂和/或所述第三溶剂为非质子性溶剂；
且所述非质子性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和/或甲苯。
在另一优选例中，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂，且所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和/或DMSO。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤代芳烃或卤代的取代芳烃为溴苄；
在另一优选例中，步骤(2)中，所述格氏试剂为苯基格氏试剂；
在另一优选例中，步骤(3)中，所述脱水剂为三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶，或其组合。
在另一优选例中，步骤(4)中，所述第一缚酸剂为咪唑；和/或，所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。
在另一优选例中，步骤(5)中，为所述氧化试剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合。
在另一优选例中，步骤(6)中，(i)所述第二缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；(ii)所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；和/或(iii)所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合进。
在另一优选例中，步骤(7)中，(i)羟基离去试剂为甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；和/或(ii)碱性试剂为DBU、NaH或其组合。
在另一优选例中，步骤(2)中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:(2～10)。
在另一优选例中，步骤(3)中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:(0.5～5)。
在另一优选例中，步骤(4)中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:(1～5)。
在另一优选例中，步骤(5)中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1～20)。
在另一优选例中，步骤(1)中，使(+)-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃的摩尔比为1:(30～40)。
在另一优选例中，步骤(4)中，式III化合物与第一缚酸剂的摩尔比为1:(2～6)。
在另一优选例中，步骤(6)中，(i)式V化合物、第二缚酸剂与卤代烷的摩尔比为1:(1-2):(0.8-1.6)；和/或，(ii)式V化合物与还原剂的摩尔比为1:(0.8-1.6)。
在另一优选例中，步骤(7)中，(i)式VII化合物与羟基离去试剂的摩尔比为1:(1-3)；和/或，(ii)式VII化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1-2)。
在另一优选例中，步骤(3)的反应时间为1～10小时；
在另一优选例中，步骤(4)的反应时间为1～10小时；
在另一优选例中，步骤(5)的反应时间为1～30小时；
在另一优选例中，步骤(6.1)的反应时间为1～10小时；和/或步骤(6.2)的反应时间为1～10小时；和/或
在另一优选例中，步骤(7.1)的反应时间为1～10小时；和/或步骤(7.2)的反应时间为1～10小时。
在另一优选例中，步骤(2)的反应温度为-20℃至10℃；
在另一优选例中，步骤(3)的反应温度为0℃至30℃；
在另一优选例中，步骤(4)的反应温度为0℃至30℃；和/或
在另一优选例中，步骤(7)的反应温度为0℃至30℃。
本发明的第二方面提供了一种用于制备恩替卡韦的中间体，所述中间体如式IX所示
其中，
R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。
在另一优选例中，R1和R2为苄基。
在另一优选例中，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基。
在另一优选例中，R3为叔丁基二甲基硅基。
本发明的第三方面提供了一种如第二方面所述的中间体的用途，用于制备恩替卡韦。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种用于制备恩替卡韦的新中间体，该中间体本身具有恩替卡韦所需的手性中心，使得采用该中间体制备恩替卡韦避免了传统制备方法需要逐步引进手性中心，而难以控制光学杂质，制备过程需多步柱层析，收率低的缺陷。此外，本发明还采用了一种制备前列腺素的起始原料时产生的副产物作为新中间体的制备的起始原料，降低了生产成本。基于此完成了本发明。
起始原料：(+)-科立内脂二醇((+)-Coreylactone diol)
起始原料(+)-科立内脂二醇为前列腺素起始原料(-)-科立内脂二醇((-)-Coreylactone diol)拆分后的对映体，且该对映体无其他使用用途。利用对映体可降低成本，减少废弃物处理成本，保护环境。且(+)-科立内脂二醇作为起始原料使得起始原料中已存在产品需要的手性中心。而且原料本身的光学纯度很好，光学异构体极低。
式IX中间体
本发明提供了一种用于制备恩替卡韦的中间体，所述中间体为如式IX所示的手性化合物：
其中，
R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。
优选地，所述取代苄基为苄基上一个或多个(如1、2或3个)H被选自下组的取代基所取代：卤素(如，F、Cl或Br)、C1-C4烷氧基(如甲氧基)或C1-C4烷基(如甲基、乙基)。
优选地，R1和R2为苄基。
优选地，所述硅烷基为C1-C6烷基硅烷基。
优选地，R3为三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷即或叔丁基二苯基硅烷基；更优选地，R3为叔丁基二甲基硅基(TBS)。
如式IX所示中间体的制备方法
本发明还提供了一种用于合成恩替卡韦关键中间体(如式IX所示)的制备方法。该方法可以提高恩替卡韦的手性纯度，降低光学杂质，提高合成效率，降低生产成本。
具体地，所制备方法，包括步骤：
步骤(1)：使(+)-Coreylactone diol的双羟基被保护，从而形成式I化合物
其中，R1,R2的定义如上所述
优选地，使(+)-Coreylactone diol与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，得到式I化合物。
优选地，步骤(1)为：在第一溶剂(如DMF)中，在NaH的存在下，使(+)-Coreylactonediol与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，得到式I化合物。
优选地，所述取代芳烃为芳烃上一个或多个(如1、2或3个)H被选自下组的取代基所取代：卤素(如，F、Cl或Br)、C1-C4烷氧基(如甲氧基)或C1-C4烷基(如甲基、乙基)。
优选地，步骤(1)中，所述卤代芳烃为溴苄。
优选地，步骤(1)中，(+)-Coreylactone diol与卤代芳烃的摩尔比为1:(30～40)。
优选地，步骤(1)中，(+)-Coreylactone diol与NaH的摩尔比为1:(35～45)。
步骤(2)：使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物
其中，R1和R2如前定义。
优选地，步骤(2)为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂(如苯基格氏试剂)进行反应，从而得到式II化合物；
优选地，步骤(2)中，所述第二溶剂为非质子性溶剂(如无水乙醚)。
优选地，步骤(2)中，反应温度为-20℃至10℃。
优选地，步骤(2)中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:(2～10)；更优选地，摩尔比为1:2～5。
优选地，步骤(2)中，所述反应的反应时间为0.5-20小时。
优选地，步骤(2)中，所述格氏试剂是溴苯与镁屑所形成的格氏试剂。
步骤(3)：在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物：
其中，R1和R2如前定义。
优选地，步骤(3)为：在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应(如反应1～10小时)，从而得到式III化合物；
优选地，步骤(3)中，所述第三溶剂为非质子性溶剂；更优选地，为二氯甲烷。
优选地，步骤(3)中，反应温度为0℃至30℃。
优选地，步骤(3)中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:(0.5～5)；更优选地，摩尔比为1:0.5～2。
优选地，步骤(3)中，所述脱水试剂是三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶或其组合；更优选地，所述脱水剂为三甲基氯硅烷。
步骤(4)：使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物。
优选地，步骤(4)为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物。
优选地，步骤(4)中，所述反应的反应时间为1～10小时。
优选地，步骤(4)中，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂；优选地，为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，步骤(4)中，反应温度为0℃至30℃。
优选地，步骤(4)中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:(1～5)；更优选地，摩尔比为1:1～3。
优选地，步骤(4)中，所述羟基保护试剂是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷。
优选地，步骤(4)中，所述缚酸剂为咪唑。
优选地，步骤(4)中，式III化合物与缚酸剂的摩尔比为1:(2～6)。
步骤(5)：使式IV化合物进行氧化断裂反应，从而形成式V化合物：
优选地，步骤(5)为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物。
优选地，步骤(5)中，所述第五溶剂为丙酮、水，或其组合。
优选地，步骤(5)中，所述反应的反应时间为1-30小时。
优选地，步骤(5)中，所述反应的反应温度为0℃至回流温度。
优选地，步骤(5)中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1～20)；优选地，为1:(1～3)。
优选地，步骤(5)中，所述氧化剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合。
优选地，步骤(5)中，所述氧化剂为四氧化锇与高碘酸钠，或臭氧。
步骤(6)：使式V化合物进行酯化还原反应反应，从而形成式VI化合物：
优选地，步骤(6)包括步骤：
(6.1)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和
(6.2)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。
优选地，步骤(6)中，所述第六溶剂为甲醇、DMF，或其组合。
优选地，步骤(6)中，所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；更优选地，为碘甲烷。
优选地，步骤(6)中，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；更优选地，为碳酸铯。
优选地，步骤(6)中，式V化合物、缚酸剂与卤代烷的摩尔比为1:(1-2):(0.8-1.6)。
优选地，步骤(6)中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。
优选地，步骤(6)中，式V化合物与还原剂的摩尔比为1:(0.8-1.6)。
优选地，步骤(6.2)为：在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在路易斯酸的存在下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物。
优选地，步骤(6.2)中，所述路易斯酸为CeCl3.7H2O。
优选地，步骤(6.2)中，式VI化合物与路易斯酸的摩尔比为1:(1-2)。
优选地，步骤(6.1)中，所述反应的反应时间为1-10小时。
优选地，步骤(6.2)中，所述反应的反应时间为1-10小时。
优选地，步骤(6.1)中，所述反应的反应温度为室温(如10-30℃)。
优选地，步骤(6.2)中，所述反应的反应温度为0-5℃。
步骤(7)：使式VIII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成中间体(如式IX所示)
优选地，步骤(7)包括步骤：
(7.1)在第七溶剂中，在0℃至回流温度下(优选地，在0℃至30℃下)，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和
(7.2)在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。
优选地，步骤(7)中，所述第七溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(7)中，所述羟基离去试剂为对甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；更优选地，为对甲苯磺酰氯。
优选地，步骤(7)中，式VII化合物与羟基离去试剂的摩尔比为1:(1-3)。
优选地，步骤(7)中，所述碱性试剂是DBU、NaH或其组合；更优选地为DBU。
优选地，步骤(7)中，式VII化合物与碱性试剂的摩尔比为1:(1-2)。
优选地，步骤(7.1)中，反应的反应时间为1-10小时。
优选地，步骤(7.2)中，反应的反应时间为1-10小时。
优选地，步骤(7.1)中，反应的反应温度为0-10℃。
优选地，步骤(7.2)中，反应的反应温度为室温(10-30℃)。
本发明的主要优点包括:
(a)制备本发明的中间体的过程中无须逐步引进手性中心、光学杂质易控制适合工业化生产。
(b)制备本发明的中间体的起始原料为其他常用起始原料的副产物，因此采用本发明的制备方法可降低成本，减少废弃物处理成本并保护环境。
(c)使用本发明的中间体制备恩替卡韦无须逐步引进手性中心、生产成本低、过程高效、操作方便、光学杂质易控制，且适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
式I化合物的制备
将(+)-Coreylactone diol(172.0g,0.1mol)溶于DMF(1720.0ml)，搅拌加入溴苄(599.0g,3.5mol)，60％NaH(160.0g,4.0mol),室温反应至TLC检测反应完全。后处理。将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用1％盐酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：252.0g(收率71.6％)。
实施例2
式II化合物的制备
氩气保护下，将镁条(36.0g,1.5mol)溶于无水乙醚(360.0ml)中，搅拌滴加少量溴苄的乙醚溶液，及两粒碘，光照引发后，滴加溴苄(236.0g,1.5mol)的乙醚溶液(1180.0ml),滴加控制温度保持微微沸腾，滴加完毕，继续在微沸状态下反应1小时后，降温至-10℃，滴加式I化合物(176.0g,0.5mol)的乙醚溶液(880.0ml),维持在-5-0℃至TLC检测反应完全。后处理：将反应液倾入饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯提取，有机层依次用水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物：234.0g(收率92.1％)。
实施例3
式III化合物的制备
将式II化合物(102.0g,0.2mol)溶于二氯甲烷(2000.0ml)，搅拌加入三甲基氯硅烷(10.9g,0.1mol)，室温反应至TLC检测反应完全，加入无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩至干得，硅胶柱层析，减压浓缩得产物：78.0g(收率79.6％)。
实施例4
式IV化合物的制备
将式III化合物(98.0g，0.2mol)溶于DMF(980.0ml)中,搅拌加入咪唑(54.4g,0.8mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(60.3g,0.4mol)，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：109.0g(收率90.2％)。
实施例5
式V化合物的制备
将式IV化合物(120.8g，0.2mol)溶于丙酮(1200.0ml),加入水(600.0ml),搅拌加入N-甲基吗啉-N-氧化物(25.8g,0.22mol),加入四氧化锇(2.55g,0.01mol),室温反应至TLC检测反应完全。减压浓缩去除有机溶剂，残留物乙酸乙酯提取，有机层水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。将油状物溶于叔丁醇(600.0ml)中，加入高碘酸钠(213.0g,1.0mol)和高锰酸钾(15.8g,0.1mol)的1200.0ml水溶液，搅拌用5％碳酸钾溶液调节PH＝8-9，室温搅拌至TLC检测反应完全。后处理：反应液冲入冰水中，稀盐酸调节水溶液PH4-5，乙酸乙酯提取2次，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁，过滤，滤液减压浓缩得油状物：61.0g(收率65.0％)。
实施例6
式V化合物的制备
将式IV化合物(120.8g，0.2mol)溶于乙酸乙酯(1200.0ml),搅拌降温至0℃，通臭氧30分钟后，加入30％过氧化氢水溶液和1.2N稀盐酸各600.0ml，搅拌至TLC检测反应完全。反应分层，有机层水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物溶于DMF(600.0ml)中,搅拌加入咪唑(54.4g,0.8mol)，叔丁基二甲基氯硅烷(60.3g,0.4mol)，室温反应至TLC检测反应完全。后处理：将反应液冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物：64.0g(收率68.0％)。
实施例7
式VII化合物的制备
将式V化合物(94.0g，0.2mol)溶于DMF(600.0ml)中,搅拌加入碳酸铯(97.8g，0.3mol)，加入碘甲烷(34.0g，0.24mol)，室温搅拌至反应完全，冲入冰水中，乙酸乙酯提取，有机层依次用稀盐酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物，油状物溶于甲醇(600.0ml)，加入CeCl3.7H2O(110.0g，0.3mol)降温至0度，分次加入硼氢化钾(13.0g,0.24mol),0-5度搅拌至TLC检测反应完全。后处理：将反应液用1N盐酸约56ml调PH＝5，加入饱和碳酸氢钠1000ml和乙酸乙酯1500ml搅拌，有固体生成，加入少量硅藻土过滤，滤液分层，水层用乙酸乙酯100ml提取2次，合并有机层水洗，饱和盐水洗，有机层无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩得油状物64.0g(收率70.2％)。
实施例8
如式IX所示中间体的制备
将式VII化合物(91.2g，0.2mol)溶于二氯甲烷(900.0ml)中，搅拌降温至0度，加入三乙胺(60.8g,0.6mol),对甲苯磺酰氯(76.3g,0.4mol),反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液转入反应瓶中，加入DBU(45.6g,0.3mol),室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，分层，水层，二氯甲烷提取，合并有机层，依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：62.0g(收率70.8％)。
实施例9
如式IX所示中间体的制备
将式VII化合物(91.2g，0.2mol)溶于二氯甲烷(900.0ml)中，搅拌降温至0度，加入三乙胺(60.8g,0.6mol),甲烷磺酰氯(45.9g,0.4mol),反应至TLC检测反应完全，将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌15分钟后，水层二氯甲烷提取，合并有机层依次水洗，饱和盐水洗，有机层干燥，过滤，滤液转入反应瓶中，加入DBU(45.6g,0.3mol),室温搅拌至TLC检测反应完全。将反应液倾入饱和氯化铵水溶液中，分层，水层，二氯甲烷提取，合并有机层，依次用10％柠檬酸溶液洗，水洗，饱和盐水洗，分层，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得油状物。油状物上硅胶柱纯化，洗脱收集目标产物，减压浓缩得产物：56.0g(收率64.0％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种如式IX所示中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：
(1)使(+)-科立内脂二醇的双羟基被保护，从而形成式I化合物；
(2)使式I化合物与格氏试剂进行反应，从而形成式II化合物；
(3)在酸性条件下，使式II化合物进行脱羟基反应，从而形成式III化合物；
(4)使式III化合物的羟基被保护，从而形成式IV化合物；
(5)使式IV化合物进行氧化断裂，从而形成式V化合物；
(6)使式V化合物进行酯化还原反应，从而形成式VI化合物；以及
(7)使式VII化合物与羟基离去试剂反应后，在碱性下使羟基脱除，从而形成所述中间体；
其中，R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；和R3为硅烷基或四氢吡喃基。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：
a.步骤(1)为在第一溶剂中，使(+)-科立内脂二醇与卤代芳烃或卤代的取代芳烃进行反应，从而得到式I化合物；
b.步骤(2)为在第二溶剂中，在-20℃至回流温度下，使式I化合物与格氏试剂(如苯基格氏试剂)进行反应，从而得到式II化合物；
c.步骤(3)为在第三溶剂中，在0℃至回流温度下，式II化合物与脱水剂进行反应，从而得到式III化合物；
d.步骤(4)为在第四溶剂中，在第一缚酸剂的存在下，在0℃至回流温度下，式III化合物与羟基保护试剂进行反应，得到式IV化合物；
e.步骤(5)为在第五溶剂中，在-78℃至回流温度下，使式IV化合物与氧化试剂进行反应，从而得到式V化合物；
f.步骤(6)包括步骤：
(6.1)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，在第二缚酸剂的存在下，使式V化合物与卤代烷进行反应，从而得到式VI化合物；和
(6.2)在第六溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VI化合物与还原试剂进行反应，从而得到式VII化合物；和/或
g.步骤(7)包括步骤：
(7.1)在第七溶剂中，在0℃至回流温度下，使式VII化合物与羟基离去试剂进行反应，从而得到式VIII化合物；和
(7.2)在第七溶剂中，在碱性试剂存在下，在0℃至回流温度下，使式VIII化合物进行羟基脱除反应并形成双键，从而形成所述中间体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第二溶剂和/或所述第三溶剂为非质子性溶剂；
且所述非质子性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚和/或甲苯。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第四溶剂为极性非质子性溶剂，且所述极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,和/或DMSO。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：
a.步骤(1)中，所述卤代芳烃或卤代的取代芳烃为溴苄；
b.步骤(2)中，所述格氏试剂为苯基格氏试剂；
c.步骤(3)中，所述脱水剂为三甲基氯硅烷、对甲苯磺酸、活性硅胶，或其组合；
d.步骤(4)中，所述第一缚酸剂为咪唑；和/或，所述羟基保护试剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷；
e.步骤(5)中，所述氧化试剂为四氧化锇、N-甲基吗啉-N-氧化物、高碘酸钠、高锰酸钾、臭氧、过氧化氢，或其组合；
f.步骤(6)中，(i)所述第二缚酸剂为碳酸钾、碳酸铯或其组合；(ii)所述卤代烷为碘甲烷、碘乙烷或其组合；和/或(iii)所述还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合进；和/或
g.步骤(7)中，(i)羟基离去试剂为甲苯磺酰氯、甲烷磺酰氯，或其组合；和/或(ii)碱性试剂为DBU、NaH或其组合。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：
a.步骤(2)中，式I化合物与格氏试剂的摩尔比为1:(2～10)；
b.步骤(3)中，式II化合物与脱水剂的摩尔比为1:(0.5～5)；
c.步骤(4)中，式III化合物与羟基保护试剂摩尔比为1:(1～5)；和/或
d.步骤(5)中，式IV化合物与氧化剂的摩尔比为1:(1～20)。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：
a.步骤(3)的反应时间为1～10小时；
b.步骤(4)的反应时间为1～10小时；
c.步骤(5)的反应时间为1～30小时；
d.步骤(6.1)的反应时间为1～10小时；和/或步骤(6.2)的反应时间为1～10小时；和/或
e.步骤(7.1)的反应时间为1～10小时；和/或步骤(7.2)的反应时间为1～10小时。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法具有以下一个或多个特征：
a.步骤(2)的反应温度为-20℃至10℃；
b.步骤(3)的反应温度为0℃至30℃；
d.步骤(4)的反应温度为0℃至30℃；和/或
e.步骤(7)的反应温度为0℃至30℃。
9.一种用于制备恩替卡韦的中间体，其特征在于，所述中间体如式IX所示
其中，
R1和R2各自独立地为苄基或取代苄基；R3为硅烷基或四氢吡喃基。
10.一种如权利要求9所述的中间体的用途，其特征在于，用于制备恩替卡韦。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811269850.6A CN109232637B (zh) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811269850.6A CN109232637B (zh) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109232637A true CN109232637A (zh) | 2019-01-18 |
| CN109232637B CN109232637B (zh) | 2020-11-24 |
Family
ID=65079015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811269850.6A Active CN109232637B (zh) | 2018-10-29 | 2018-10-29 | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109232637B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052310A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process and intermediates for synthesis entecavir |
| CN101565359A (zh) * | 2004-06-04 | 2009-10-28 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 经由碳-硅氧化制备恩替卡韦及其新中间体的方法 |
| US20100286089A1 (en) * | 2004-06-04 | 2010-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the Preparation of Entecavir and Novel Intermediates Thereof Via Carbon-Silicon Oxidation |
| US20110201809A1 (en) * | 2010-02-16 | 2011-08-18 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for Preparing Entecavir and its Intermediates |
| CN102264739A (zh) * | 2008-12-26 | 2011-11-30 | 韩美控股株式会社 | 新的中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法 |
| CN102924454A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-13 | 苏州市玮琪生物科技有限公司 | 恩替卡韦的合成方法 |
| CN103304375A (zh) * | 2012-03-12 | 2013-09-18 | 浙江奥翔药业有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| WO2015051903A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates |
| US20150174115A1 (en) * | 2013-03-12 | 2015-06-25 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2017176392A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine (fmca) and 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic guanosine (fmcg) |
-
2018
- 2018-10-29 CN CN201811269850.6A patent/CN109232637B/zh active Active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004052310A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Process and intermediates for synthesis entecavir |
| CN101565359A (zh) * | 2004-06-04 | 2009-10-28 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 经由碳-硅氧化制备恩替卡韦及其新中间体的方法 |
| US20100286089A1 (en) * | 2004-06-04 | 2010-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the Preparation of Entecavir and Novel Intermediates Thereof Via Carbon-Silicon Oxidation |
| CN102264739A (zh) * | 2008-12-26 | 2011-11-30 | 韩美控股株式会社 | 新的中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法 |
| US20110201809A1 (en) * | 2010-02-16 | 2011-08-18 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for Preparing Entecavir and its Intermediates |
| CN102741254A (zh) * | 2010-02-16 | 2012-10-17 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备恩替卡韦及其中间物的方法 |
| CN103304375A (zh) * | 2012-03-12 | 2013-09-18 | 浙江奥翔药业有限公司 | 恩替卡韦的合成中间体及其制备方法 |
| CN102924454A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-02-13 | 苏州市玮琪生物科技有限公司 | 恩替卡韦的合成方法 |
| US20150174115A1 (en) * | 2013-03-12 | 2015-06-25 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| WO2015051903A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Pharmathen S.A. | A novel process for the preparation of chiral cyclopentanone intermediates |
| WO2017176392A1 (en) * | 2016-04-07 | 2017-10-12 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Synthesis of 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic adenosine (fmca) and 2'-fluoro-6'-methylene-carbocyclic guanosine (fmcg) |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| L.ÖTVÖS 等: "THE FIRST STEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF (+)-(lR,2S,4R)-4-AMINO-2-HYDROXY-1-CYCLOPENTANEMETHANOL AND (+)-CARBOCYCLIC THYMIDINE", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| LI WEI GUO 等: "A New Route for Synthesis of Entecavir", 《CHINESE CHEMICAL LETTERS》 * |
| T. V. RAJANBABU: "From Carbohydrates to Carbocycles. 2. A Free Radical Route to Corey Lactone and Other Prostanoid Intermediates", 《J. ORG. CHEM.》 * |
| ZULEYKHA R. VALIULLINA 等: "A short synthesis of the carbocyclic core of Entecavir from Corey lactone", 《MENDELEEV COMMUN》 * |
| 冉茂盛: "抗乙肝药物恩替卡韦中间体的合成", 《中国优秀硕士论文全文数据库 工程科技Ⅰ辑》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112625041A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-09 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 恩替卡韦的新制备方法以及中间体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109232637B (zh) | 2020-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102264739B (zh) | 中间体和应用所述中间体制备恩替卡韦的方法 | |
| CN102630226A (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN101568537A (zh) | C-糖苷衍生物的制造方法及其合成中间体 | |
| JP2019069945A (ja) | ベラプロストを作製するための方法 | |
| CN109232637A (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
| JP2008037782A (ja) | プロスタグランジン誘導体の製造方法 | |
| CH619930A5 (zh) | ||
| KR100903311B1 (ko) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그를 위한 출발물질 | |
| CN105254657A (zh) | 金属催化不对称1,4-共轭加成反应产生前列腺素和前列腺素类似物 | |
| CN102212081B (zh) | 一种用于他汀类药物合成的手性中间体的制备方法 | |
| JPH03115290A (ja) | １ｄ―ミオイノシトール―１―リン酸の合成法 | |
| JP2546559B2 (ja) | ジイソピノカンフェイルクロロボランのインシトゥー製造 | |
| JPH02275888A (ja) | エノールシリルエーテル化合物の製造方法 | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| CN109293508A (zh) | 一种恩替卡韦中间体的制备方法 | |
| CN105985370B (zh) | 制备利马前列腺素的关键中间体及其应用 | |
| JP2007112788A (ja) | オキセタン化合物 | |
| JP2940395B2 (ja) | オキシグルタル酸エステル誘導体の製法 | |
| JP3858968B2 (ja) | トリス（トリメチルシリル）シリルエチルエステルの製造方法 | |
| CN118063463A (zh) | 一种恩替卡韦的制备方法 | |
| JP4225600B2 (ja) | クロモン類の製造法 | |
| JPH02503920A (ja) | ４‐フェニル‐２‐ピロリドン‐１‐酢酸のアミドの製造方法 | |
| JP2006206552A (ja) | 立体選択的合成プロセスにおけるケイ素成分の回収方法 | |
| JPH08291136A (ja) | 新規な光学活性スルフィド及びその製造法 | |
| GB2156340A (en) | 1-Nor-2-hydroxymethyl-derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |