CN109820829A - 一种拉西地平片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉西地平片，原料包括拉西地平微粉和处理琼脂；该拉西地平微粉为亚微米级微粉。此外，还公开了其制备方法。该拉西地平片在提供较高机械强度的同时，崩解时限短，溶出速度较快，同时平均溶出度明显提高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种拉西地平片制剂的制备方法，尤其是一种拉西地平片及其制备方法。
背景技术
拉西地平属于第三代长效钙离子拮抗剂，属于二氢吡啶类化合物。拉西地平由英国GSK公司首先研发出来，于1991年获准在意大利首先上市，商品名为Lacipil。
拉西地平的化学名称为：(E)-4-{2-[3-(羧基叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶-二甲酸二乙酯，其分子量为455.6。拉西地平是白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于乙酸乙酯和丙酮，略溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水。拉西地平收载于新药转正标准第41册第125页和新药转正标准第49册第157页中。
拉西地平通过选择性地阻滞电压依赖性L-型钙通道，减少跨膜Ca离子内流，有效扩张周围动脉血管，从而减小周围血管阻力，降低心脏后负荷，降低血压。由于在分子结构中引入叔丁基，拉西地平的脂溶性大大高于其它钙离子拮抗剂，疗效更为显著，药效更为持久，每日仅需2-6mg即可满足需求。另外，拉西地平有效克服了同类产品的作用时间短、药物速率不均匀和副作用较多的缺点。基于这些独特的药理药效，拉西地平成为抗压治疗的首选药物。此外，拉西地平可以明显降低血浆LPO和巨噬细胞诱导的一氧化氮合酶的活性，避免内皮氧化损伤，从而抑制颈动脉内膜中层厚度增加以及减少斑块数量，从而有效地防止动脉粥样硬化。最新研究也表明，拉西地平还具有抑制肾损伤和影响心脏重构的作用。
拉西地平溶解性极差，目前上市的药物剂型仅有拉西地平片，溶解速度缓慢，生物利用度较低。此外，现有片剂的均匀度也不够理想。
为了改善上述缺点，哈药集团三精制药股份有限公司在中国专利申请CN101653423A公开了一种拉西地平片及其制备方法，通过将拉西地平片原料与乳糖按照1:1超微粉碎混合均匀，然后再加入其它辅料制成拉西地平片。然而，超微粉碎耗能较高，同时拉西地平片的溶出速度较慢，同时机械强度不理想，在实际生产中容易出现裂片和碎片等问题。
浙江贝得药业有限公司在中国专利申请CN102198107B中公开了一种拉西地平分散片及其制备方法。该分散片通过在制备工艺中引入聚乙二醇作为药物分散介质，将拉西地平预先制成固体分散体再与其它辅料压片。该分散片溶出速率较快，然而平均溶出度不高；同时分散片的机械强度尤其是硬度仍然难以满足需要。
因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种新的拉西地平片及其制备方法。
发明内容
本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种机械强度较高、溶出速度较快同时平均溶出度明显提高的拉西地平片及其制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种拉西地平片，原料包括拉西地平微粉和处理琼脂；其特征在于，所述拉西地平微粉为亚微米级微粉。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉的平均粒径小于800nm。
优选地，所述拉西地平微粉的平均粒径小于600nm；更优选地，所述拉西地平微粉的平均粒径小于400nm；以及，最优选地，所述拉西地平微粉的平均粒径位于100-300nm的范围。
在一个具体的实施方式中，所述拉西地平微粉的平均粒径为265nm。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉通过以下方法制备：将拉西地平加入无水乙醇中，加热至60-80℃，充分搅拌使其溶解，配制拉西地平饱和溶液；然后在不断搅拌条件下，趁热倾入纯净水中，冷却后抽滤，真空干燥，得到拉西地平微粉。
优选地，所述拉西地平饱和溶液与纯净水的体积比为1：(6-12)；更优选地，所述拉西地平饱和溶液与纯净水的体积比为1：(7-11)；以及，最优选地，所述拉西地平饱和溶液与纯净水的体积比为1：(8-10)。
在一个具体的实施方式中，所述拉西地平饱和溶液与纯净水的体积比为1：9。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：(7-18)。
优选地，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：(8-17)；更优选地，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：(9-16)；以及，最优选地，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：(10-15)。
在一个具体的实施方式中，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：12.5。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述处理琼脂通过以下方法制备：将琼脂粉末按照1：(5-15)g/mL的比例分散于纯净水，搅拌12-48h，过滤后在室温下自然干燥1-5天，然后粉碎，过60目筛。
优选地，所述处理琼脂通过以下方法制备：将琼脂粉末按照1：(8-12)g/mL的比例分散于纯净水，搅拌18-36h，过滤后在室温下自然干燥2-4天，然后粉碎，过60目筛。
在一个具体的实施方式中，所述处理琼脂通过以下方法制备：将琼脂粉末按照1：10g/mL的比例分散于纯净水，搅拌24h，过滤后在室温下自然干燥3天，然后粉碎，过60目筛。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，原料进一步包括甘氨酸。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为(1-4)：1。
优选地，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为(1-3.5)：1；更优选地，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为(1-3)：1；以及，最优选地，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为(1.5-2.5)：1。
在一个具体的实施方式中，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为2：1。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，原料进一步包括赤藻糖醇。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：(10-25)。
优选地，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：(12-24)；更优选地，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：(14-22)；以及，最优选地，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：(15-20)。
在一个具体的实施方式中，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：17.5。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，原料还包括硬脂酸镁和聚维酮K-30。
根据本发明所述的拉西地平片，其中，拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 2-6重量份；
处理琼脂 40-60重量份；
甘氨酸 20-40重量份；
赤藻糖醇 60-80重量份；
硬脂酸镁 0.1-2重量份；
聚维酮K-30 0.5-5重量份。
优选地，拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 2-6g；
处理琼脂 40-60g；
甘氨酸 20-40g；
赤藻糖醇 60-80g；
硬脂酸镁 0.4-0.8g；
聚维酮K-30 1-2g。
另一方面，本发明还提供了一种制备根据本发明前述拉西地平片的方法，所述方法包括：取配方量的拉西地平微粉，按照等量递加法依次加入聚维酮K-30、改性琼脂、赤藻糖醇、甘氨酸，混合均匀，加入适量纯净水润湿，制备软材，30目筛制粒；湿颗粒在50-70℃下干燥至失重小于3%，30目筛整粒；加入配方量的硬脂酸镁，在100-160MPa压力下直接压片得到拉西地平片。
不希望局限于任何理论，由于加入亚微米级的拉西地平微粉和处理琼脂，导致本发明的拉西地平片崩解时限小于30s，平均溶出度在95%左右；加入甘氨酸进一步改善拉西地平片的崩解时限和平均溶出度。也就是说，亚微米级的拉西地平微粉、处理琼脂和甘氨酸具有协同作用。另一方面，加入赤藻糖醇对于改善拉西地平片的机械强度起到了关键作用。相对于常见的乳糖，赤藻糖醇与拉西地平以及处理琼脂的结合力更强。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的拉西地平片在提供较高机械强度的同时，崩解时限短，溶出速度较快，同时平均溶出度明显提高。
ii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
在下列本发明实施例中，拉西地平微粉通过以下方法制备：将拉西地平加入无水乙醇中，加热至70℃，充分搅拌使其溶解，配制拉西地平饱和溶液；然后在不断搅拌条件下，趁热倾入体积为其9倍的纯净水中，冷却后抽滤，真空干燥，得到拉西地平微粉。取少量拉西地平微粉加入纯净水中，震荡使其均匀分散，使用激光粒度仪测试其粒径，其平均粒径为265nm±32nm。
处理琼脂通过以下方法制备：将琼脂粉末按照1:10g/mL的比例分散于纯净水，搅拌24h，过滤后在室温下自然干燥3天，然后粉碎，过60目筛。
实施例1：
拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 4g；
处理琼脂 50g；
甘氨酸 25g；
赤藻糖醇 70g；
硬脂酸镁 0.5g；
聚维酮K-30 1.5g。
制备工艺如下：取配方量的拉西地平微粉，按照等量递加法依次加入聚维酮K-30、改性琼脂、赤藻糖醇、甘氨酸，混合均匀，加入适量纯净水润湿，制备软材，30目筛制粒；湿颗粒在60℃下干燥至失重小于3%，30目筛整粒；加入配方量的硬脂酸镁，在120MPa压力下直接压片得到实施例1的拉西地平片。
实施例2：
拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 4g；
处理琼脂 60g；
甘氨酸 20g；
赤藻糖醇 80g；
硬脂酸镁 0.4g；
聚维酮K-30 2g。
制备工艺如下：取配方量的拉西地平微粉，按照等量递加法依次加入聚维酮K-30、改性琼脂、赤藻糖醇、甘氨酸，混合均匀，加入适量纯净水润湿，制备软材，30目筛制粒；湿颗粒在50℃下干燥至失重小于3%，30目筛整粒；加入配方量的硬脂酸镁，在160MPa压力下直接压片得到实施例2的拉西地平片。
实施例3：
拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 4g；
处理琼脂 40g；
甘氨酸 40g；
赤藻糖醇 60g；
硬脂酸镁 0.8g；
聚维酮K-30 1g。
制备工艺如下：取配方量的拉西地平微粉，按照等量递加法依次加入聚维酮K-30、改性琼脂、赤藻糖醇、甘氨酸，混合均匀，加入适量纯净水润湿，制备软材，30目筛制粒；湿颗粒在70℃下干燥至失重小于3%，30目筛整粒；加入配方量的硬脂酸镁，在100MPa压力下直接压片得到实施例3的拉西地平片。
比较例1：
将拉西地平微粉替换为相同重量的60目筛拉西地平粉末，其余同实施例1。
比较例2：
将处理琼脂替换为相同重量的淀粉，其余同实施例1。
比较例3：
将赤藻糖醇替换为相同重量的乳糖，其余同实施例1。
比较例4：
将甘氨酸替换为相同重量的处理琼脂，其余同实施例1。
按照常规方法分别在片剂硬度仪、崩解时限测定仪和智能药物溶出仪上测定实施例1-3和比较例1-4的拉西地平片的硬度、崩解时限和平均溶出度。具体参见表1。
表1
| 编号 | 硬度/N | 崩解时限/s | 平均溶出度/% |
| 实施例1 | 63 | 21 | 96.4 |
| 实施例2 | 57 | 23 | 94.8 |
| 实施例3 | 65 | 26 | 95.7 |
| 比较例1 | 62 | 50 | 93.1 |
| 比较例2 | 53 | 67 | 76.3 |
| 比较例3 | 38 | 29 | 85.2 |
| 比较例4 | 59 | 48 | 91.6 |
结果表明，由于加入亚微米级的拉西地平微粉和处理琼脂，导致本发明实施例1-3的拉西地平片崩解时限小于30s，平均溶出度在95%左右；加入甘氨酸进一步改善拉西地平片的崩解时限和平均溶出度。不希望局限于任何理论，亚微米级的拉西地平微粉、处理琼脂和甘氨酸具有协同作用。另一方面，加入赤藻糖醇对于改善拉西地平片的机械强度起到了关键作用。不希望局限于任何理论，相对于常见的乳糖，赤藻糖醇与拉西地平以及处理琼脂的结合力更强。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种拉西地平片，原料包括拉西地平微粉和处理琼脂；其特征在于，所述拉西地平微粉为亚微米级微粉。
2.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉的平均粒径小于800nm。
3.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉通过以下方法制备：将拉西地平加入无水乙醇中，加热至60-80℃，充分搅拌使其溶解，配制拉西地平饱和溶液；然后在不断搅拌条件下，趁热倾入纯净水中，冷却后抽滤，真空干燥，得到拉西地平微粉。
4.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉与琼脂的重量比为1：(7-18)。
5.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，原料进一步包括甘氨酸。
6.根据权利要求5所述的拉西地平片，其中，所述处理琼脂与甘氨酸的重量比为(1-4)：1。
7.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，原料进一步包括赤藻糖醇。
8.根据权利要求7所述的拉西地平片，其中，所述拉西地平微粉与赤藻糖醇的重量比为1：(10-25)。
9.根据权利要求1所述的拉西地平片，其中，拉西地平片的配方如下，按照每1000片用量：
拉西地平微粉 2-6重量份；
处理琼脂 40-60重量份；
甘氨酸 20-40重量份；
赤藻糖醇 60-80重量份；
硬脂酸镁 0.1-2重量份；
聚维酮K-30 0.5-5重量份。
10.一种制备根据权利要求1所述拉西地平片的方法，所述方法包括：取配方量的拉西地平微粉，按照等量递加法依次加入聚维酮K-30、改性琼脂、赤藻糖醇、甘氨酸，混合均匀，加入适量纯净水润湿，制备软材，30目筛制粒；湿颗粒在50-70℃下干燥至失重小于3%，30目筛整粒；加入配方量的硬脂酸镁，在100-160MPa压力下直接压片得到拉西地平片。
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