CN102268031B - 合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 - Google Patents
合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102268031B CN102268031B CN201110158837.5A CN201110158837A CN102268031B CN 102268031 B CN102268031 B CN 102268031B CN 201110158837 A CN201110158837 A CN 201110158837A CN 102268031 B CN102268031 B CN 102268031B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- esperamicin
- carbon
- synthetic
- fragments
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途，具有如下的结构式。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法以及用于合成埃坡霉素碳1-6片段的用途。
背景技术
埃坡霉素，英文名epothilone，为具有抗癌活性的大环内酯，研究表明其抗癌机制与紫杉醇类似，即抑制微管解聚从而抑制细胞分裂，但其结构比紫杉醇简单得多，且水溶性更好，易于成药，且对紫杉醇耐药瘤株有效。2007年10月美国FDA批准BMS公司研发的epothilone B的酰胺类似物伊莎贝隆(ixabepilone)用于其他化疗药物无效的晚期或转移性乳腺癌的治疗。
1-1埃坡霉素A，B(epothilone A，B)，伊莎贝隆(ixabepilone)
由于埃坡霉素分子结构相对简单，有可能通过化学合成的手段大规模生产。国际和国内超过十个研究组进行了埃坡霉素的全合成研究，国外如美国Danishefsky研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996，35，2801-2803；J.Am.Chem.Soc.1997，119，2733-2734；J.Am.Chem.Soc.1997，119，10073-10092；美国Nicolaou研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996，35，2399-2401；Angew.Chem.Int.Ed.1997，36，166-168；Angew.Chem.Int.Ed.1997，36，525-527；J.Am.Chem.Soc.1997，119，7974-7991；国内刘志煜研究组：Chem.Eur.J.2002，8，3747-3756；CN99124010.3，异埃坡霉素、合成方法及用途；CN99124008.1，埃坡霉素中间体碳1-6片段化合物及其用途；CN 99124009.X，埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成新方法。分析这些文献可知，在合成epothilone及其类似物时，碳1-6片段(1)是合成埃坡霉素的通用关键中间体。
碳1-6片段(1)含有一个手性二级羟基，一个偕二甲基取代的季碳中心，一个酮羰基，以及一个羧基，合成关键是高对映选择性地建立手性二级羟基。国内外已有几篇关于该C1-C6片段的合成专利，如CN1254708，CN1418881以及DE10051136，但是都存在不足之处。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种埃坡霉素碳1-6片段(1)的合成中间体；
本发明要解决的问题是提供一种上述埃坡霉素碳1-6片段(1)的合成中间体的合成方法；
本发明要解决的另外一个问题是提供一种上述埃坡霉素碳1-6片段(1)的合成中间体的用途。通用高效的埃坡霉素碳1-6片段(1)的新合成路线。本发明合成路线如反应式1-2所示。
本发明的埃坡霉素碳1-6片段(1)的合成中间体具有如下的结构式：
其中，R2＝X(4)或R(5)；R1为苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、甲氧甲基MOM、三甲硅基TMS、叔丁基二甲基硅TBS、三乙基硅TES、乙酰基Ac、特戊酰基Piv或苯甲酰基Bz；所述的R为烷基，特别是乙基Et；所述的X为卤素Br、卤素I或三氟甲磺酸酯OTf。
本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下：
a.这步涉及将非手性底物2，2-二甲基-1，3-环戊二酮去对称化，生成手性醇(2)，为已知化合物，文献US20040235958以及Journal of the American Chemical Society 2007，129，10346-10347.有合成方法。前者采用酶还原法，后者采用CBS催化还原，本发明采用后一种方法，即CBS，儿茶酚硼烷，优点是操作方便，适合大量制备。
b.将(2)中醇羟基进行保护，优先选择TBS保护基，优先选用反应试剂TBSCl/imidazole，也可用反应试剂TBSOTf/2，6-lutidine，但后者价格昂贵。所述的TBSCl表示叔丁基二甲基氯硅烷；所述的imidazole表示咪唑；所述的TBSOTf表示叔丁基二甲基硅醇三氟甲磺酸酯；所述的2，6-lutidine表示2，6-二甲基吡啶。
c.在有机溶剂中和强碱中，化合物(3)和三氟甲磺酰化试剂反应0.1～2小时得到相应三氟甲磺酸酯；所述的化合物(3)、三氟甲磺酰化试剂和强碱的摩尔比为1∶1～5∶1～5；所述的强碱是六甲基二硅氨基钾(KHMDS)、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)、六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)、或二异丙基氨基锂(LDA)；所述的三氟甲磺酰化试剂是三氟甲磺酸酐(Tf)2O、Hendrickson试剂[(Tf)2NPh]或Comins试剂[(Tf)2NPyCl]。
d.在有机溶剂中和催化剂存在下，化合物(4)与金属试剂R2-M进行偶联反应0.5～10小时得到(5)，所述的化合物(4)与金属试剂R2-M的摩尔比为1∶1～3；所述的化合物(4)与催化剂的摩尔比为1∶0.001～0.2；所述的催化剂为以钯为催化中心的催化剂，例如但不限于Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)4、Pd(PBu3)4或Buckwald系列催化剂。
e.此步反应为臭氧化断裂双键，可以在反应后用酸处理直接得到酸，也可以还原得到醛，再用亚氯酸钠氧化得到酸。其中，R2＝X和R；R1为苄基Bn、对甲氧基苄基PMB、甲氧甲基MOM、三甲硅基TMS、叔丁基二甲基硅TBS、三乙基硅TES、乙酰基Ac、特戊酰基Piv或苯甲酰基Bz；所述的R为C1～6的烷基；所述的X为卤素Br、卤素I或三氟甲磺酸酯OTf；M为Zn、Mg、Li、Cu、Sn、B或Si。
本发明的用于合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法简便和可以用于合成埃坡霉素碳1-6片段(1)。
具体实施方式
实施例1(S)-3-羟基-2，2-二甲基环戊酮(2)的制备
50mL的蛋形瓶上接恒压滴液漏斗和回流冷凝管，滴液漏斗中加棉花和4A分子筛。加入丁基硼酸(143mg，1.4mmol，10％mmol)、二苯基脯氨醇(355mg，1.4mmol，10％mmol)和甲苯(35mL)，加热回流3h，加入二甲基环戊二酮(1.76g，14mmol)，加甲苯(28mL)溶解，加N，N-二乙基苯胺(1.13mL，7mmol)，冷却至-60℃。Catecholborane(2.75mL，25.2mmol)溶于干燥的甲苯通过自动进样器沿瓶壁缓慢的加到体系中(进样持续2h)。加完后保持-60℃反应2-3小时。用乙醚稀释，加饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取三次，干燥，浓缩，过硅胶柱得产物1.10g，产率61％。
手性GC测得ee值为95.9％。GC色谱柱型号：Rt-βDE Xcst，GC条件：50℃保持2min，以3℃/min的速度升至150℃保持5min，以5℃/min的速度升至180℃，柱压为10psi。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.05(m，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.04(s，6H)
13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ221.4，78.2，50.1，34.2，27.7，22.2，16.8
[α]D 24+13.7(c＝1.2，CHCl3)。
实施例2(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2，2-二甲基环戊酮(3a)的制备
化合物(2)(729mg，5.7mmol)加至瓶中，加DCM(4mL)，加咪唑(1.163g，17.1mmol)搅拌至完全溶解后，加入TBSCl(1.716g，11.4mmol)。16小时后，加饱和NaHCO3淬灭，DCM萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析得目标产物(1.258g)，产率91％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.95(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.25-2.09(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，0.99(s，3H)，0.97(s，3H)，0.89(s，9H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ221.4，78.6，50.3，34.2，28.4，25.7，22.1，17.5，-4.6，-5.0.
[α]D 25+28.0(c＝0.9，CHCl3).
实施例3(S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-5，5-二甲基环戊-1-烯基三氟甲磺酸酯(4a)的制备
化合物(3a)(1.13g，4.66mmol)，加THF(32mL)冷却至-78℃，加六甲基二硅氨基钾(14.0mL，1M in THF)，保持1小时，PhN(Tf)2(5.82g，16.3mmol)溶于THF(18mL)加至体系中，2小时候加饱和NaHCO3淬灭，升至室温后DCM萃取，干燥，浓缩过硅胶柱，得产物1.60g，产率91％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.43(br dd，J1＝3.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.00(dd，J1＝7.3Hz，J2＝6.8Hz，1H)，2.53(ddd，J1＝15.6Hz，J2＝7.3Hz，J3＝3.0Hz，1H)，2.21(ddd，J1＝15.6Hz，J2＝6.8Hz，J3＝2.0Hz，1H)，1.08(s，3H)，1.02(s，3H)，0.90(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ154.0，118.6(q，JC-F＝320.3Hz)，109.9，78.1，46.3，35.6，25.7，23.6，18.4，-4.6，-5.0.
[α]D 25+9.5(c＝0.9，CHCl3)。
实施例4(S)-叔丁基(3-乙基-2，2-二甲基环戊-3-烯基氧)二甲基硅烷(5a)的制备
化合物(4a)(1.42g，3.78mmol)与Pd(PPh3)4(219mg，5％mol)加入250mL瓶中，加THF(75mL)搅拌并降至-78℃换气，加Et2Zn(7.56mL，1.0M in己烷(hexane))。室温反应1小时，加饱和NH4Cl(6mL)淬灭，分液分出上层液体，下层再用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，过硅胶柱得产物803mg，产率83％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.14(m，1H)，3.89(dd，J1＝7.3Hz，J2＝6.8Hz，1H)，2.53(ddd，J1＝15.6Hz，J2＝7.3Hz，J3＝3.0Hz，1H)，2.21(ddd，J1＝15.6Hz，J2＝6.8Hz，J3＝2.0Hz，1H)，1.08(s，3H)，1.02(s，3H)，0.90(s，9H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H).
[α]D 25+4.1(c＝0.9，CHCl3)。
实施例5(S)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-4，4-二甲基-5-氧代庚酸(1)的制备
化合物(5a)(736mg，2.89mmol)溶于DCM-MeOH(4∶1，75mL)，冷却至-78℃，通O3至体系成蓝色并保持不褪色。加醋酸1mL并缓慢升至室温搅拌。浓缩过硅胶柱得产物(565mg)，产率65％。所述的DCM是二氯甲烷。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.48(dd，J1＝3.6Hz，J2＝7.0Hz，1H)，2.56-2.48(m，2H)，2.37-2.31(m，1H)，1.14(s，3H)，1.09(s，3H)，1.01(t，J＝7.0Hz，3H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.05(s，3H).
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ215.3，177.7，73.5，52.4，39.1，31.8，25.8，20.8，20.4，18.0，7.5，-4.6，-5.0
[α]D 26-18.4(c＝0.95，CHCl3)。
Claims (3)
1.一种合成埃坡霉素碳1—6片段1的中间体，所述的埃坡霉素碳1—6片段1的结构式如下：
其特征是所述的中间体具有如下的结构式5：
其中，R1为叔丁基二甲基硅基；R为乙基。
2.一种合成如权利要求1所述的埃坡霉素碳1—6片段1的中间体的方法，其通过如下步骤（1）～（2）获得：
（1）.在有机溶剂中和强碱中，化合物3和三氟甲磺酰化试剂反应0.1～2小时得到相应化合物4；所述的化合物3、三氟甲磺酰化试剂和强碱的摩尔比为1：1～5：1～5；所述的强碱是六甲基二硅氨基钾、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基锂或二异丙基氨基锂；所述的三氟甲酰化试剂是三氟甲磺酸酐、Hendrickson试剂或Comins试剂；
（2）.在有机溶剂中和催化剂存在下，化合物4与金属试剂R-M进行偶联反应0.5～10小时得到化合物5，所述的化合物4与金属试剂R-M的摩尔比为1：1～3；所述的化合物4与催化剂的摩尔比为1：0.001～0.2；所述的催化剂为Pd(PPh3)4；
所述的化合物3、化合物4和化合物5分别具有如下的结构式：
其中，R1如权利要求1所述；所述的X为三氟甲磺酸酯；所述的R为乙基；M为Li。
3.一种如权利要求1所述的合成埃坡霉素碳1—6片段1的中间体的用途，其特征是用于合成埃坡霉素碳1—6片段1以及最终合成埃坡霉素。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110158837.5A CN102268031B (zh) | 2011-06-14 | 2011-06-14 | 合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110158837.5A CN102268031B (zh) | 2011-06-14 | 2011-06-14 | 合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102268031A CN102268031A (zh) | 2011-12-07 |
| CN102268031B true CN102268031B (zh) | 2014-04-09 |
Family
ID=45050508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110158837.5A Expired - Fee Related CN102268031B (zh) | 2011-06-14 | 2011-06-14 | 合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102268031B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675357B (zh) * | 2012-01-20 | 2015-04-29 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体、合成方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1254708A (zh) * | 1999-11-12 | 2000-05-31 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法 |
| US20040082651A1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-29 | Wessjohann Ludger A. | Epothilone synthesis building blocks III and IV: asymmetrically substituted acyloins and acyloin derivatives, methods for their production and methods for the production of epothilones B, D and epothilone derivatives |
-
2011
- 2011-06-14 CN CN201110158837.5A patent/CN102268031B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1254708A (zh) * | 1999-11-12 | 2000-05-31 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法 |
| US20040082651A1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-29 | Wessjohann Ludger A. | Epothilone synthesis building blocks III and IV: asymmetrically substituted acyloins and acyloin derivatives, methods for their production and methods for the production of epothilones B, D and epothilone derivatives |
Non-Patent Citations (10)
| Title |
|---|
| A. Fadel等,.Anhydrous ferric chloride adsorbed on silica gel induced ring enlargement of tertiary cyclobutanols : Synthesis of isolaurolene and derivatives, campholenic ether and (±) cuparene.《Tetrahedron》.1985,第41卷(第2期),第413-420页，尤其是第415页化合物13. |
| Anhydrous ferric chloride adsorbed on silica gel induced ring enlargement of tertiary cyclobutanols : Synthesis of isolaurolene and derivatives, campholenic ether and (±) cuparene;A. Fadel等,;《Tetrahedron》;19851231;第41卷(第2期);第413-420页，尤其是第415页化合物13 * |
| Carbanionic Rearrangements of (Halomethy1ene)cycloalkanes;Steve P. Samuel等,;《J. Am. Chem. Soc.》;19891231;第111卷(第4期);第1429-1436页，尤其是第1433页 * |
| Intramolecular Michael Addition of N- and O-Centred Nucleophiles to Tethered Acrylates. The Role of Double-Bond Geometry in Controlling the Diastereoselectivity of Cyclizations Leading to 2,6-Disubstituted Tetrahydropyrans and Piperidines;Martin G. Banwell等,;《Australian Journal of Chemistry》;19981231;第51卷;第9-18页，尤其是第10页方案2 * |
| MartinG.Banwell等 .Intramolecular Michael Addition of N- and O-Centred Nucleophiles to Tethered Acrylates. The Role of Double-Bond Geometry in Controlling the Diastereoselectivity of Cyclizations Leading to 2 |
| Spiroacetals from Dienones and Hydroxyenones by Mercury(II) Cyclisation;William Kitching等,;《J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.》;19861231;第855-856页 * |
| Steve P. Samuel等,.Carbanionic Rearrangements of (Halomethy1ene)cycloalkanes.《J. Am. Chem. Soc.》.1989,第111卷(第4期),第1429-1436页，尤其是第1433页. |
| William Kitching等,.Spiroacetals from Dienones and Hydroxyenones by Mercury(II) Cyclisation.《J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN.》.1986,第855-856页. |
| 新型抗肿瘤药物埃坡霉素的研究;王进欣等,;《药学进展》;20040830;第28卷(第8期);第354-361页 * |
| 王进欣等,.新型抗肿瘤药物埃坡霉素的研究.《药学进展》.2004,第28卷(第8期),第354-361页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102268031A (zh) | 2011-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Howell et al. | Catalytic asymmetric synthesis of acyclic arrays by tandem 1, 4-addition-aldol reactions | |
| Chen et al. | Highly stereoselective synthesis of anti, anti-dipropionate stereotriads: a solution to the long-standing problem of challenging mismatched double asymmetric crotylboration reactions | |
| Smith et al. | Total syntheses of (+)-acutiphycin and (+)-trans-20, 21-didehydroacutiphycin | |
| CZ20032610A3 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| Deng et al. | Evolution of anion relay chemistry: construction of architecturally complex natural products | |
| Denmark et al. | Cross-coupling of vinylpolysiloxanes with aryl iodides | |
| CN101088994A (zh) | 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法 | |
| Williams et al. | Synthetic Studies toward Phorboxazole A. Stereoselective Synthesis of the C28− C46 Side Chain Fragment | |
| Marshall et al. | Progress toward the Total Synthesis of Bafilomycin A1: Stereoselective Synthesis of the C15− C25 Subunit by Additions of Nonracemic Allenylzinc Reagents to Aldehydes | |
| CN102268031B (zh) | 合成埃坡霉素碳1-6片段的中间体、合成方法和用途 | |
| Crimmins et al. | An aldol approach to the synthesis of the EF fragment of spongistatin 1 | |
| Hara et al. | Enantioselective total synthesis of (+)-taxusin | |
| CN101935309A (zh) | 依泽替米贝的制备方法及其中间体 | |
| Junker et al. | Synthesis of 4-Aryl-and 4-Alkyl-2-silyl-1, 3-butadienes and Their Diels− Alder/Cross-Coupling Reactions | |
| Felzmann et al. | Crotylation versus propargylation: two routes for the synthesis of the C13− C18 fragment of the antibiotic branimycin | |
| White et al. | Studies on the Synthesis of (−)-Gymnodimine. Subunit Synthesis and Coupling | |
| Kwon et al. | Highly regioselective cleavages and iodinations of cyclic ethers utilizing SmI2 | |
| Melillo et al. | An Effective Bifunctional Aldehyde Linchpin for Type II Anion Relay Chemistry: Development and Application to the Synthesis of a C16–C29 Fragment of Rhizopodin | |
| Marshall et al. | A formal synthesis of the callipeltoside aglycone | |
| Hunt et al. | Oxabicyclo [3.2. 1] octenes in Organic Synthesis: Direct Ring Opening of Oxabicyclo [3.2. 1] Ring Systems with Diisobutylaluminum Hydride and a Silyl Ketene Acetal Synthesis of the Chiral C (19)− C (26) and C (27)− C (32) Fragments of Scytophycin C | |
| Mochirian et al. | A Bidirectional Approach to the Synthesis of Polypropionates: Synthesis of C1–C13 Fragment of Zincophorin and Related Isomers | |
| Peters et al. | Practical formal total syntheses of the homocamptothecin derivative and anticancer agent diflomotecan via asymmetric acetate aldol additions to pyridine ketone substrates | |
| Georg et al. | The chemistry of the taxane diterpene: Stereoselective reductions of taxanes | |
| Lakshmi et al. | Synthesis of Aryl Stannanes from Silyl Triflates via Aryne Intermediates | |
| CN101128448A (zh) | 制备紫杉醇的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140409 Termination date: 20190614 |