CN102675357B

CN102675357B - 一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体、合成方法和用途

Info

Publication number: CN102675357B
Application number: CN201210019140.4A
Authority: CN
Inventors: 林国强; 孙炳峰; 王杰
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2012-01-20
Filing date: 2012-01-20
Publication date: 2015-04-29
Anticipated expiration: 2032-01-20
Also published as: CN102675357A

Abstract

本发明属于一种合成埃坡霉素碳7-19的中间体、合成方法和用途。系由化合物通过硅试剂进行链接获得化合物

然后关环复分解获得用于合成埃坡霉素碳7-19的中间体：

Description

一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体、合成方法和用途

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成埃坡霉素碳7—19片段的中间体、合成方法以及用于合成埃坡霉素碳7—19片段的用途。

背景技术

埃坡霉素，英文名epothilone，为具有抗癌活性的大环内酯，研究表明其抗癌机制与紫杉醇类似，即抑制微管解聚从而抑制细胞分裂，但其结构比紫杉醇简单得多，且水溶性更好，易于成药，且对紫杉醇耐药瘤株有效。2007年10月美国FDA批准BMS公司研发的epothilone B的酰胺类似物伊莎贝隆(ixabepilone)用于其他化疗药物无效的晚期或转移性乳腺癌的治疗。

1-1埃坡霉素A,B（epothiloneA,B），伊莎贝隆（ixabepilone）

由于埃坡霉素分子结构相对简单，有可能通过化学合成的手段大规模生产。国际和国内超过十个研究组进行了埃坡霉素的全合成研究，国外如美国Danishefsky研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,2801-2803;J.Am.Chem.Soc.1997,119,2733-2734;J.Am.Chem.Soc.1997,119,10073-10092;美国Nicolaou研究组：Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,2399-2401;Angew.Chem.Int.Ed.1997,36,166-168;Angew.Chem.Int.Ed.1997,36,525-527;J.Am.Chem.Soc.1997,119,7974-7991;国内刘志煜研究组：Chem.Eur.J.2002,8,3747-3756；CN99124010.3，异埃坡霉素、合成方法及用途；CN99124008.1，埃坡霉素中间体碳1—6片段化合物及其用途；CN 99124009.X，埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法。分析这些文献可知，在合成epothilone及其类似物时，最常用的策略是把分子切断为A,B两个片段，即碳1-6片段（反应式中B）和碳7-19片段（反应式中A），其中R₁，R₂，R₃，R₄为保护基。

1-2埃坡霉素切断为A,B两个片段

其中A片段的构建文献报道多种方法，本发明将提供一种新合成方法。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种合成埃坡霉素碳7-19片段的中间体（1）；

本发明要解决的问题是提供一种上述中间体（1）的合成方法；

本发明要解决的另外一个问题是提供一种新合成中间体（1）的用途。

本发明的合成埃坡霉素碳7-19的中间体具有如下的结构式1：

其中，R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基；

本发明化合物的典型合成路线如反应式1-3所示。

本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下：

a.这步涉及将化合物（2）、化合物（3）通过硅试剂在碱存在下进行链接得到化合物（4），这就是所谓的硅链(silicon tether)。通过这一方法就为关环复分解反应(RCM)准备了基础。具体地说，在有机溶剂中，将化合物2、化合物3与硅试剂在碱存在下反应0.5～5小时得到化合物4；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、乙酸乙酯或丙酮；所述的碱是有机碱或无机碱；有机碱是三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾。

b.将化合物（4）与催化剂混合，进行关环复分解反应，实现碳碳三取代双键的构建，得到化合物（1），即反应式1-2中片段A。在有机溶剂中和催化剂存在下，化合物4进行反应0.5～5小时得到化合物1；所述的化合物4与催化剂的摩尔比为1：0.001~0.5；所述的催化剂为烯烃复分解催化剂，是Grubbs一代催化剂、Grubbs二代催化剂、Grubbs-Hoveyda催化剂；所述的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、乙酸乙酯或丙酮；所述的Grubbs 一代催化剂是PhCH=RuCl₂(PCy₃)₂；所述的Grubbs二代催化剂是PhCH=RuCl₂(PCy₃)(NHC),其中NHC为氮杂环卡宾；Grubbs-Hoveyda催化剂是o-ⁱPrOPhCH=RuCl₂(PCy₃)以及o-ⁱPrOPhCH=RuCl₂(NHC),其中NHC为氮杂环卡宾。

所述的化合物2、化合物3和化合物4分别具有如下的结构式和绝对构型：

其中，R如权利要求1所述。

本发明的化合物不仅合成方法简便，而且可以用于合成埃坡霉素碳7-19片段。

具体实施方式

实施例1R为异丙基的化合物（4）的制备

在盛有磁子的10mL茄形瓶中，加入化合物1-2(105mg,0.5mmol)和1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(189mg,1.2eq)，加DCM(2mL)溶解，冷却至0°C，加DBU(190mg,2.5eq,溶于0.5mL DCM)，缓慢升至室温搅拌2h。化合物1-1(114mg,1.6eq,溶于1mL DCM)加入至体系中，保持室温搅拌3h。加饱和氯化钠溶液，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA=60:1)，得化合物1-3(356mg)，产率60%。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.90(s,1H),6.45(s,1H),5.73(ddt,J₁=17.4Hz,J₂=10.3Hz,J₃=7.0Hz,1H),5.03-4.96(m,2H),4.67(m,2H),4.42(t,J=6.4Hz,1H),3.57(dd,J₁=9.5Hz,J₂=5.7Hz,1H),3.49(dd,J₁=9.5Hz,J₂=6.5Hz,1H),2.70(s,3H),2.42(t,J=7.0Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),2.01(br d,J=1.0Hz,3H),1.70(s,3H),1.64-1.57(m,2H),1.50-1.36(m,3H),1.06-1.00(m,28H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。

ESI：616.4(M+Na⁺).

实施例2R为甲基的化合物（4）的制备

在盛有1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(112mg,1.1eq)和磁子的10mL茄形瓶中，加THF(4mL)溶解，加DIPEA(0.22mL,2.5eq)，冷却至-78°C。化合物1-2(105mg,0.5mmol)和DMAP(12mg,0.2eq)溶于2mL DCM，缓慢滴加至体系中，并缓慢升至室温(2.5h)。化合物1-1(85mg,1.2eq,溶于1mL THF)加入至体系中，保持室温搅拌过夜。加饱和氯化钠溶液，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA=80:1)，得化合物1-6(165mg)，产率68%。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.92(s,1H),6.48(s,1H),5.79(ddt,J₁=17.1Hz,J₂=10.0Hz,J₃=7.3Hz,1H),5.08-4.99(m,2H),4.67(m,2H),4.29(t,J=6.4Hz,1H),3.49(dd,J₁=9.7Hz,J₂=6.0Hz,1H),3.38(dd,J₁=9.7Hz,J₂=6.7Hz,1H),2.70(s,3H),2.41-2.33(m,2H),2.02(br d,J=1.0Hz,3H),1.99-1.96(m,2H),1.71(s,3H),1.64-1.54(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.10-0.99(m,1H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.11(s,3H),0.10(s,3H),0.08(s,6H);

ESI：504.3(M+Na⁺).

实施例3R为异丙基的化合物(1)的制备

在盛有磁子的25mL茄形瓶中，加入化合物1-3(46mg,77umol)和对苯醌(1.7mg,0.2eq)，加中文命名（DCM）(14mL)溶解，加热至40°C，Grubbs II催化剂(6.6mg,0.1eq)溶于0.5mL DCM，缓慢升至室温搅拌2h。化合物1-1(114mg,1.6eq)溶于2mL DCM滴加至体系中，保持40°C反应2.5h。加饱和氯化钠溶液，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA=60:1)，得化合物产物(29mg)，产率65%。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.92(s,1H),6.45(s,1H),5.02-4.98(m,1H),4.37(dd,J₁=8.5Hz,J₂=5.0Hz,1H),3.68(dd,J₁=9.6Hz,J₂=5.1Hz,1H),3.61(dd,J₁=9.6Hz,J₂=5.8Hz,1H),2.71(s,3H),2.53-2.50(m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.08-1.92(m,2H),2.03(br d,J=0.6Hz,3H),1.71-1.62(m,2H),1.64(s,3H),1.53-1.43(m,3H),1.09-1.00(m,28H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H).

ESI：588.4(M+Na⁺).

实施例4R为甲基的化合物(1)的制备

在盛有磁子的25mL茄形瓶中，加入化合物1-3(66mg,234umol)，加DCM(48mL)溶解，加热至40°C，Grubbs II催化剂(21mg,0.2eq)溶于2mL DCM滴加至体系中，保持40°C反应30min后再室温搅拌10h。加饱和氯化钠溶液，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液和蒸馏水各洗一次。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA=80:1)，得化合物1(24mg)，产率35%。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.94(s,1H),6.47(s,1H),5.07-5.03(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.59(dd,J₁=10.3Hz,J₂=4.8Hz,1H),3.50(dd,J₁=10.1Hz,J₂=6.6Hz,1H),2.72(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.05-1.96(m,2H),2.04(br d,J=0.7Hz,3H),1.73-1.64(m,2H),1.66(s,3H),1.55-1.44(m,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.11(s,3H),0.10(s,3H),0.09(s,3H),0.06(s,3H);

ESI：476.1(M+Na⁺).

Claims

1.一种合成埃坡霉素碳7-19的中间体，其特征是所述的中间体具有如下的结构式1：

其中，R是C₁-C₆烷基。

2.一种合成如权利要求1所述的中间体的方法，其特征是通过如下步骤(1)～(2)获得：

(1).在有机溶剂中，将化合物2、化合物3与硅试剂在碱存在下反应0.5～5小时得到化合物4；所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、乙酸乙酯或丙酮；所述的碱是有机碱或无机碱；有机碱是三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾；

(2).在有机溶剂中和催化剂存在下，化合物4进行反应0.5～5小时得到化合物1；所述的化合物4与催化剂的摩尔比为1：0.001～0.5；所述的催化剂为烯烃复分解催化剂，是Grubbs二代催化剂；所述的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、乙酸乙酯或丙酮；

其中，R同权利要求1所述。

3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的所述的Grubbs二代催化剂是PhCH＝RuCl₂(PCy₃)(NHC),其中NHC为氮杂环卡宾。

4.一种如权利要求2所述的化合物4的用途，其特征是用于合成如权利要求1所述的中间体1，以及最终合成埃坡霉素。

5.一种如权利要求1所述的中间体的用途，其特征是用于埃坡霉素的合成。