CN1254708A - 埃坡霉素中间体碳1—6片段的合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种埃坡霉素中间体碳1—6片段的分子式(右上式)的合成方法,其中X=O或H2,R1=H、CH3、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基,R2=H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基,R1R2=丙酮叉,可从(右中式)或(右下式)为原料,经氧化,动力拆分、甲氧羰基化,羟基保护、脱保护基还原等反应分别制得,合成路线和方法简便,反应温和,适于工业化生产。

Description

埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成新方法
本发明涉及一种大环内酯埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成方法。
埃坡霉素是新近发展起来的一类天然产物，由于抗癌作用机制与紫杉醇相同，对多药耐药肿瘤细胞毒活性比紫杉醇高三个数量级，且水溶性又更好，因而引起了世界各国学者极大关注。目前有关埃坡霉素的化学、生物学研究已成为国际研究热点。已有大量合成专利出现。在合成各种埃坡霉素及其类似物过程中，碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有几个小组合成了片段Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，166；Wessjohann，L.，et al.，Tetrahedron Lett.，1997，38，1363；Brahander，J.D.，Synlett，1997，824；Claus，E.，Kalesse，M.，et al.，TetrahedronLett；1997，38，1359；Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.1996，2，1477；Sehinzer，D.，etal.，Synlett，1998，861.，也有几篇专利报导过这些片段的合成方法。CA 127：346234，Ger DE 19636343，C1 23 Oct 1997；CA 129：136025，Ger Offen DE 19701758，A1 23 Jul1998；CA 130：168162，Ger Offen DE 19735574 A1 11 Feb 1999；CA 130：168164，GerOffen DE 19735578 A1 11 Feb 1999.已报导的埃坡霉素1和2和片断分子式3，4和5如下所示：
Figure A9912400900051
1 埃坡霉素A(R＝H)      3 X＝O，R1＝H，R2＝BS，
2 埃坡霉素B(R＝CH3)   4 X＝H2，R1＝R2＝TBS，
                        5 X＝H2，R1，R2＝丙酮叉
                         TBS＝叔丁基二甲基硅基
本发明目的是提供一种合成包括化合物3，4，5的和新化合物6(X＝O，R1＝H，R2＝
Figure A9912400900061
)，7(X＝H2，R1＝Et3Si， )，8(X＝H2，)和9(X＝H2，R1＝Et3Si，R2＝TSB)等在内的合成方法。
本发明合成的埃坡霉素中间体碳1-6片段具有分子式
Figure A9912400900064
，其中X＝O或H2，R1＝H、CH3、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，R2＝H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基或对甲氧基苄基，或者R1R2＝丙酮叉。可用
Figure A9912400900065
或
Figure A9912400900066
为原料，经氧化、动力折分，甲氧羰基化，羟基或羧基保护或脱保护基、还原等反应分别制得。
本发明的合成方法可用下述合成反应式表示：
Figure A9912400900071
4 R1＝R2＝TBS
7 R1＝TES，R2＝PMB
8 R1＝TBS，R2＝PMB
9 R1＝TES，R2＝TBS其中TES＝三乙基硅基，TES＝叔丁基二甲基硅基，PMB＝对甲氧基苄基。
本发明的合成方法可进一步具体描述如下：
化合物SM经氧化反应获化合物10。氧化SM的试剂为过酸，如过乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸，三氟过乙酸或过氧化物，如过氧化氢，过硫酸钾，过硫酸氢钾试剂(oxone)，过氧丙酮，过氧三氟丙酮等。反应在C1-6的氯烃，丙酮，甲醇，乙醇，乙腈，水或其混合溶剂中进行，反应温度-78°至50℃，反应时间10分钟至2天。反应物与过酸摩尔比为1∶0.8-20。推荐反应温度为-10℃至室温，反应时间1-10小时。
化合物10用水在(R，R)-N，N-二(3，5-二-叔丁基邻羟苯亚甲基)-1，2-环已-二胺化醋酸钴(Salen-Co)催化下进行动力学折分获得化合物11和12。催化剂用量为0.001-5％摩尔比。在无有机溶剂或在少许乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇，乙二醇二甲醚，二乙醇二甲醚等含氧有机溶剂中进行。反应温度-20℃至50℃，反应时间为10分钟至5天。推荐反应物与水的摩尔比为1∶0.3-1。反应温度在室温时最为经济，推荐反应时间1-5天。化合物11也可另行转化成化合物12。
化合物12在羰基铁，羰基钴，三羟基吡啶催化下与一氧化碳甲醇作用，在甲醇四氢呋喃，丙酮，乙醇，乙醚或其混合溶剂中进行。反应0℃温度至150℃，推荐反应温度为50°-90℃，压力为1-100atm，反应时间为30分至3天获化合物13，化合物与甲醇和催化剂的摩尔比为1∶1-100∶0.1-0.8。
化合物13或15经水解得化合物14或16，用的碱为一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡，碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钡。反应在水，1-4碳醇，乙腈，丙酮，二甲基，甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙醚，二氧六环，乙二醇，二乙二醇及其混合物中进行。反应温度为-40℃至50℃，反应时间10分钟至3天。推荐反应温度为室温。反应时间为1-10小时，反应物与碱的摩尔比例为1∶0.8-5。
化合物13或14在催化剂存在下，用保护试剂将羟基保护，即羟基上氢被保护基取代。获
Figure A9912400900081
，其中R1＝CH3或H，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基。保护14用的保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三氟磺酸叔丁基二甲基硅。所述的催化剂可以是碱或酸催化剂。采用碱催化剂为三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二异丙胺，二异丙基乙基胺，氢化钠、钾或锂。酸催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯，对甲苯磺酸或硫酸。在C1-6的氯代烃，四氢呋喃，乙醚，二氧六环，乙二醇二甲醚，苯，甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-50℃，反应时间为10分钟至3天，推荐反应温度为室温，反应时间为10-50小时。反应物：保护试剂：碱催化剂摩尔为1∶0.8-5∶0.8-5。将化合物13的羟基经保护后可获化合物15。保护试剂为对甲氧基苄基溴或氯，三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯。
由于保护14化合物羟基的同时也保护了羧基，为此在上述保护后进行水解才能获得化合物3。采用的碱是一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐，如氢氯化钾、钠、锂和钡以及碳酸钾、钠、锂和钡。反应在水，C1-4的醇，乙腈，丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，乙醚，二氧六环，乙二醇，二乙二醇及其混合物中进行。反应时间10分钟至三天，推荐反应温度为室温，反应时间为1-5小时。经上述保护的产物作为原料，反应物与碱的摩尔比为1∶0.8-5。
还原化合物16，15，13得化合物17，21，19。还原剂为钠硼氢，钾硼氢，锂硼氢，硼烷，硼烷二甲硫醚，锂铝氢，二异丁基铝氢等，反应在C1-4醇，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-100℃，反应时间5分钟-48小时。推荐反应温度0℃至回流温度，反应时间1-5小时。反应物与还原剂摩尔比为1∶0.8-10。
保护化合物17或21分另可获化合物18、24或22、23。保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷，三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷，碱催化剂为三乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶，2，6-二甲基吡啶，C1-4的烷基锂，二异丙基铵基锂，六甲基二硅铵基锂、钠及钾。反应溶剂为C1-6氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。反应温度-40℃-50℃，反应时间10分钟至48小时。推荐反应温度为室温，反应时间为10-24小时，反应物，保护试剂与碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.001-10。
氧化化合物18，20，22，23和24分别得化合物4，5，7，8和9。氧化剂为三氧化硫、铬酐、铬酸及铬酸盐复合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯，2-碘邻苯甲酸内酯二醋酸酯(Dess-Matin氧化剂)。反应溶剂为C1-6的氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。反应温度-40℃-50℃。反应时间为10分钟至48小时。推荐反应温度为室温，反应时间1-5小时，反应物与氧化剂摩尔比为1∶0.8-20。
保护化合物19得化合物20，保护试剂为丙酮，2，2-二甲氧基丙烷，反应在丙酮，2，2-二甲氧基丙烷或其混合液中进行，催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，硫酸铜，樟脑磺酸，三氟甲基磺酸，高氯酸。反应温度为-10℃-50℃，反应时间从10分钟至4天。推荐反应湿度为室温，反应时间为1-24小时。化合物19与催化剂的摩尔比是1∶0.01-0.1。
本发明的方法合成路线和方法简便，反应条件温和，是适用于工业化生产的方法，用本发明的方法合成所得产物可用于合成埃坡霉素或异埃坡霉素。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。
                         实施例1
3克化合物9溶于100ml丙酮，加入100ml水，乙二胺四醋酸二钠(EDTA)30毫克，剧烈搅拌，冰冷下分批加入(oxone)或过乙酸48.5克和碳酸氢钠48.5克的混合物，反应逐步升温至室温，反应5小时后过滤，残渣用二氯甲烷洗几次，作并滤液及洗液，分层，水层用二氯甲烷(3×50ml)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，然后减压蒸馏得化合物(±)10 9.58克(85％)。
                        实施例2
7克化合物(±)10与Salen-Co 0.07-1.0克在搅拌下滴加0.531克蒸馏水，在室温搅拌3天。减压蒸馏得(130°～140℃/1mmHg)化合物11和12的混合物。然后用硅胶柱层折分离，以石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5冲洗得化合物12(3.15克，45％)，然后再以9∶1，8∶2混合液冲洗得化合物11(3.13克，42％)。
                          实施例3
在高压釜中依次加入八羰基二钴或羰基铁0.5-1克，3-羟基吡啶0.555-2克，20毫升四氢呋喃，20毫升甲醇及8.5克化合物12。加一氧化碳至60大气压，控制外温60℃-80℃，搅拌反应24小时，冷至室温出料，用200ml乙醚稀释，剧烈搅拌2小时，过滤，减压浓缩滤液，硅胶柱层析分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5冲洗回收原料化合物12(0.425克，5％)，再用8∶2混合液冲洗得化合物13(7.25克，60％)。
                         实施例4
1.152克化合物13在20ml四氢呋喃和10ml水的混合液中，加入碳酸钡或氢氧化锂二水复合物0.246-2克。混合物在室温搅拌5小时，用乙酸乙酯稀释(80mL)，2N盐酸酯化至PH～3水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得化合物14(0.9克，90％)。
                        实施例5
0.51克化合物14溶于10ml二甲基甲酰胺，然后加入1.84克咪唑及1.63g叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌30小时用二氯甲烷稀释(50ml)，水洗(2×100ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得残余物。残余物溶于15ml甲醇，再加入碳酸钾0.83克，室温搅拌3小时加入15ml水，用2N盐酸酸化至PH～3，用乙酸乙酯提取(3×50ml)，有机相水洗(2×10ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶矩柱过滤得化合物3(0.7克，85％)。
                       实施例6
3克化合物13溶于30ml环已烷和15ml二氯甲烷，再加入三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯6.282克及60微升三氟甲磺酸，混合物搅1小时，生成的沉淀过滤去掉，滤液用50ml乙醚稀释，再用饱和NaHCO3洗(2×20ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物15(3.92克，82％)。
                            实施例7
3克化合物15溶于60ml四氢呋喃及60ml水的混合液中，加入48毫克氢氧化锂二水复合物，室温反应5小时，用2N盐酸酸化至pH～3，然后用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再用硅胶柱层析纯化得化合物6(2.64克92％)。
                           实施例8
0.55克化合物13溶于10ml二甲基甲酰胺，再加入1.8克咪唑及1.6克叔丁基二甲基氯硅烷室温搅拌36小时，加入10ml水，二氯甲烷提取(3×50ml)，及水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物16 0.65克(80％)。
                          实施例9
0.3-0.5克锂铝氢在50ml乙醚中的悬浮液中在0℃，加入0.63克化合物16的乙醚(5ml)溶液，混合物回流2小时，冷小心用1N盐酸盐化PH～5，乙酸乙酯提取(3×30ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析纯化得化合物17(0.46克，80％)。
                         实施例10
0.29克化合物17溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入0.184克咪唑及0.3-0.3克叔丁基二甲基氯硅烷，室温反应24小时后，加20ml水，二氯甲烷提取(3×30ml)，有机层用水洗(2×5ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再经硅胶柱层析纯化得化合物18(0.344克，85％)。
                      实施例11
0.203克化合物18溶于20ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化剂0.5克，室温搅拌2小时，加入饱和硫代亚硫酸氢钠(3ml)，及饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30分钟，分层，水层再用乙酸乙酯提取(2×20ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物4(0.171克，85％)。
                          实施例12
3克锂铝氢悬浮于100ml乙醚中，冰水冷却下小心滴加1.01克化合物13在10ml乙醚中的溶液，回流3小时后，用2N盐酸小心酸化至PH5，乙酸乙酯提取(3×50ml)后处理如还原16为17，得化合物19(0.72克，82％)。
                          实施例13
0.7克化合物19溶于50ml丙酮及3ml 2，2-二甲氧基丙烷，加入0.02克对甲苯磺酸，室温反应24小时，加入0.1ml吡啶，减压除去溶剂，加入20ml水，乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析得化合物20(0.725克，84％)。
                        实施例14
0.43克化合物20溶于30ml二氯甲烷中，然后加入Dess-Martin氯化剂1.16克，室温搅拌3小时，加入饱和硫化亚硫酸钠及饱和碳酸氢钠各5ml，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯提取(3×20ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物8(0.184克86％)。
                      实施例15
0.3克锂铝氢悬浮于50ml乙醚中，小心加入0.67克化合物15在5ml乙醚中的溶液，回流3小时，冷，小心用2N盐酸酸化至PH～5，乙酸乙酯提取(4×50ml)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物21(0.5克，85％)。
                    实施例16
0.31克化合物21溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.3ml三乙基氯硅烷，室温搅拌反应2小时，水洗(2×5ml)，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析得化合物22(0.37克，86％)。
                    实施例17
0.34克化合物22溶于10ml二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化剂0.58克，室温搅拌2小时，加入饱和硫代亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠各2ml，搅拌30分钟，分层，水层用乙酸乙酯提取(3×50ml)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得化合物7(0.29克，85％)。
                         实施例18
0.31克化合物21溶于20ml二氯甲烷，0.75ml三乙胺，0.19克叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌2小时，后处理后如从21制22，得化合物23(0.38克，88％)。
                        实施例19
0.33克化合物23反应条件如同氯化22为7，得化合物8(0.27克，82％)。
                       实施例20
0.30克化合物17，其余试剂配比反应条件及后处理如同从21制备22，得化合物24(0.35克，84％)。
                       实施例21
完全同从化合物22制备7一样，从0.34克化合物24制得化合物9(0.27克，81％)。
上述实施例的产物分析结果如下所述。
3元素分析实测值：C，57.28；H，8.60。C9H16O4理论值：C，57.43；H，8.57。NMRδ(CDCl3)：4.12～4.01(m，1H)，3.84(brs，2H)，2.58～2.40(m，2H)，2.30～2.14(m，2H)，1.10(S，3H)，1.02(S，3H)，0.96(t，3H，J＝7.0Hz)。MS(m/e)：189(M++1，2.0)，170(8.4)，57(100)。[α]D 20＝-24.9。(C，2.1，CHCl3)，与文献值一致。Nicolaou，K.C.et al.，J.Am.Chem.Soc.，1997，7974。
4元素分析实测值：NMRδ(CDCl3)：4.10～3.92(m，1H)，3.68～3.54(m，2H)，2.51(q，2H，J＝7.1H2)，1.58～1.41(m，2H)，1.18(S，3H)，1.08(S，3H)，0.97(t，3H，J＝7.1Hz)，0.87(S，9H)，0.86(S，9H)，0.04(S，6H)，0.03(S，6H).MS(m/e)：403(M+，0.1)，388(2.1)。[α]D 20＝-7.2°(C1.3，CHCl3)，与文献值一致，如上文献。
5元素分析实测值：NMRδ(CDCl3)：3.94～3.76(m，1H)，3.75～3.61(m，2H)，2.54(q，2H，J＝7.1Hz)。1.66～1.48(m，2H)，1.38(5，3H)，1.29(S，3H)，1.12(S，3H)，1.01(9，3H)，0.94(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)：199(M+-CH3，22)，156(26)，115(50)，57(100)。[α]D 20＝+12.3°(C，1.0，CDCl3)，与文献值一致。Schinzer，D.，et al.，Chem.Eur.J.，1996，2，1477。
7元素分析实测值：C，67.66；H，10.28。C23H40O4Si理论值：C，67.60；H，9.86。NMRδ(CDCl3)：7.21(d，2H，J＝8.2Hz)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8H2)，4.42(d，1H，J＝10.8Hz)，3.94～3.76(m，1H)，3.74(S，3H)，3.69(t，2H，J＝6.3Hz)，2.53(q，2H，J＝7.1Hz)，1.69～1.53(m，2H)，1.15(S，3H)，1.05(S，3H)，1.05～0.88(m，12H)，0.59(q，6H，J＝7.9Hz)。MS(m/e)：408(M+，0.1)，407(0.2)，121(100)。[α]D 20＝-17.6°(C0.9，CHCl3)。
8元素分析实测值：C，67.52；H，10.17。C23H40O4Si理论值：C，67.60；H，9.86.NMRδ(CDCl3)：7.20(d，2H，J＝8.2Hz)，6.85(d，2H，J＝8.2H2)，4.50(d，1H，J＝10.8Hz)，4.40(d，1H，J＝10.8Hz).3.94～3.74(m，1H)，3.72(S，3H)，3.67(t，2H，J＝6.2Hz)，2.57(q，2H，J＝7.1Hz).1.68～1.51(m，2H)，1.17(S，3H)，1.06(S，3H)，1.05～0.85(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：408(M+，0.1)，121(100)。[α]D 20＝-18.4°(C1.1，CHCl3)。
9元素分析实测值：C，62.58；H，11.64。C21H46O3Si2理论值：C，62.62；H，11.51。NMRδ(CDCl3)：4.12～3.94(m，1H)，3.69～3.53(m，2H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，1.58～1.43(m，2H)，1.18(S，3H)，1.08(S，3H).1.000～0.85(m，21H)，0.56(q，6H，J＝7.9Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：403(M+，0.1)，388(2.2)。[α]D 20＝-7.4°(C1.4，CHC3)。
10元素分析实测值：C，67.48；H，9.89。C8H14O2理论值：C，67.57；H，9.92。NMRδ(CDCl3)：3.05(dd，1H，J＝2.8，4.3H2)，2.74(dd，1H，J＝4.3，7.7H2)，2.64(dd，1H，J＝2.8，4.3Hz)，2.59(q，2H，J＝7.1Hz)，1.10(S，3H)，1.07(S，3H)，1.02(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)：142(M+，1.8)125(1.1)，113(2.6)，57(100)。
11元素分析实测值：C，59.17；H，10.12。C8H16O3理论值：C，59.98；H，10.07。NMRδ(CDCl3)：4.20～4.03(m，1H)，3.86～3.48(m，2H)，3.13(brs，2H)，2.54(q，2H，J＝7.0Hz)1.18(S，6H)，1.00(t，3H，J＝7.0Hz)。MS(m/e)：161(M++1，5.6)，143(100)，125(3.8)。[α]D 20＝+10.4°(C1.9，CHCl3)。
12元素分析实测值：所有物理常数与10相同。[α]D 20＝+16.2°(C1.35，CHCl3)。
13元素分析实测值：C，59.22；H，9.11。C10H18O4理论值：C，59.39；H，8.97NMRδ(CDCl3)：4.24～4.14(m，1H)，3.67(S，3H)，3.35(d，1H，J＝4.5Hz)，2.64～2.42(m，2H)，2.42～2.24(m，2H)，1.12(S，3H)，1.09(S，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)：203(M++1，38.0)，185(7.7)，57(96.7)，43(100)。[α]D 20＝-30.8℃(C2.2，CHCl3)。
15元素分析实测值：C，67.32；H，8.43。C18H26O5  理论值：C，6706；H，8.13。NMRδ(CDCl3)：7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，4.51(d，1H，J＝10.8Hz)，4.36(d，1H，J＝10.8Hz)，4.21(t，1H，J＝5.8Hz)，3.78(S，3H)，3.67(S，3H)，2.50(q，2H，J＝7.1Hz)，2.45(d，2H，J＝5.8Hz).1.19(S，3H)，1.69(S，3H)，0.99(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(m/e)：322(M+，0.3)，321(1.6)，121(100)[α]D 20＝-9.8°(C1.45，CHCl3)。
16元素分析实测值：C，60.48；H，10.23。C16H32O4Si理论值：C，60.72；H，10.19。NMRδ(CDCl3)：4.30～4.18(m，1H)，3.63(S，3H)，2.50(q，2H，J＝5.7Hz)，2.42(d，2H，J＝5.6Hz)，1.20(S，3H)，1.12(S，3H)，1.02～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：316(M+，0.1)，301(2.3)。[α]D 20＝-10°(C1.4，CHCl3)。
17元素分析实测值：C，61.94；H，11.93。C15H34O3Si理论值：C，62.01；H，11.80。NMRδ(CDCl3)：3.89～3.64(m，2H)，3.50～3.30(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.14～1.86(m，1H)，1.78～1.61(m，1H)，1.60～1.47(m，1H)，1.40～1.22(m，1H)，1.21(S，3H)，1.15(S，3H)，1.13～0.84(m，12H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：290(M+，0.1)，2.72(2.1)，254(6.5)。
18元素分析实测值：C，62.18；H，12.03。C21H48O3Si2理论值：C，62.31；H，11.95。NMRδ(CDCl3)：3.78～3.58(m，2H)，3.45～3.31(m，2H)，2.90(Ars，1H)，2.12～1.84(m，1H)，1.80～1.62(m，1H)，1.60～1.42(m，1H)，1.40～1.28(m，1H)，1.20(S，3H)，1.10(S，3H)，1.08～0.80(m，21H)，0.04(S，6H)，0.03(S，6H)。MS(m/e)：405(M+，0.1)，387(2.3)。
19元素分析实测值：C，61.09；H，11.64。C9H20O3理论值：C，61.33；H，11.44。NMRδ(CDCl2)：3.70～3.52(m，3H)，3.43～3.28(m，1H)，2.93(brs，3H)，1.68～1.31(m，4H)，1.30(S，3H)，1.15(S，3H)，0.98(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)：176(M+，0.1)，158(1.3)，140(2.6)。96(100)。
20元素分析实测值：NMRδ(CDCl3)：3.82～3.59(m，3H)，3.38(brd，1H，J＝10.2Hz)，2.85(brs，1H)，1.61～1.28(m，3H)，1.40(S，3H)，1.28(S，3H)，1.14(t，3H，J＝7.1Hz)，1.00(S，3H)，0.65(S，3H)。MS(m/e)：216(M+，0.2)，198(3.2)，115(100)。
21元素分析实测值：C，68.72；H，9.64。C17H28O4  理论值：C，68.89；H，9.52。NMRδ(CDCl3)：7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.60(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.64(m，2H)，3.58～3.47(m，1H)，3.44～3.32(m，1H)，3.28(brs，2H)，2.10～1.88(m，1H)，1.74～1.42(m，2H)，1.40～1.14(m，1H)，0.98(S，3H)，6.79(S，3H)，0.61(t，3H，J＝7.1Hz)。MS(m/e)：296(M+，0.1)，278(1.3)，121(100)。
22元素分析实测值：C，67.08；H，10.42。C23H42O4Si理论值：C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)：7.26(d，2H，J＝8.2Hz)，6.88(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.9Hz)，4.49(d，1H，J＝10.9Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.60(m，2H)，3.54(dd，1H，J＝3.1，6.5Hz)，3.39(brd，J＝10.2Hz)，3.31(brs，1H)，2.07～1.92(m，1H)，1.75～1.61(m，1H)，1.61～1.47(m，1H)，1.40～1.24(m，1H)，1.10～0.94(m，15H)，0.82(S，3H)，0.70～0.53(m，3H)。MS(m/e)：411(M+，0.2)，121(100)。
23元素分析实测值：C，67.03；H，10.46。C23H42O4Si理论值：C，67.27；H，10.31。NMRδ(CDCl3)；7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，4.66(d，1H，J＝10.8Hz)，4.48(d，1H，J＝10.8Hz)，3.77(S，3H)，3.86～3.58(m，2H)，3.58(dd，1H，J＝3.0，6.4Hz)，3.37(brd，J＝10.2Hz)，3.29(brs，1H)，2.09～1.96(m，1H)，1.77～1.60(m，1H)，1.42～1.26(m，1H)，1.10～0.92(m，15H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：410(M+-1，0.1)，121(100)。
24元素分析实测值：C，62.15；H，12.05。C21H48O3Si2理论值：C，62.31；H，11.95。NMRδ(CDCl3)：3.79～3.56(m，2H)，3.49～3.30(m，2H)，2.88(brs，1H)，2.12～1.86(m，1H)，1.82～1.64(m，1H)，1.62～1.44(m，1H)，1.42～1.29(m，1H)，1.21(S，3H)，1.12(S，3H)，1.11～0.82(m，21H)，4.57(q，6H，J＝7.9Hz)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：405(M+，0.1)，387(2.2)。

Claims (8)

1、一种埃坡霉素中间体碳1-6片段的合成方法，该片段具有如下分子式：
Figure A9912400900021
，其中X＝O或H2，R1＝H、CH3、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，R2＝H、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基，R1R2二丙酮叉，其特征是用下述方法合成：
(1)在有机溶剂、水或其混合溶剂中，化合物
Figure A9912400900022
和过酸摩尔比为1∶0.8-20和-78℃至50℃时，反应10分钟至2天生成
Figure A9912400900023
，所述的过酸是过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、三氟过乙酸和过氧化物，其中过氧化物是过氧化氢、过硫酸钾、过硫酸氢钾制剂、过氧丙酮或过氧三氟酮；(2)在含氧溶剂中，
Figure A9912400900024
、(R，R)-N，N’-二(3，5-二-叔丁基邻羟苯亚甲基)-1，2-环已二胺化醋酸钴催化剂摩尔比为1∶0.001-5％时，反应温度-20℃至50℃时，反应10分钟至5天获化合物
Figure A9912400900025
，推荐反应温度为室温，反应时间为1-3天，所述的含氧溶剂是水、丙酮、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；
(3)在有机溶剂中， 在催化剂存在下与一氧化碳甲醇反应，反应温度0-150℃，压力为1-100atm，反应物与甲醇和催化剂摩尔比为1∶1-100∶0.001-0.8，反应30分钟至3天获
Figure A9912400900027
(4)在有机溶剂中，
Figure A9912400900028
(R2＝对甲氧基苄基)与碱摩尔比为1∶0.8-50时和-40℃至50℃，反应10分钟至3天分别获 (R2＝对甲氧基苄基)，所述的碱是一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐；
(5)在有机溶剂中，
Figure A99124009000210
，保护试剂和碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5和-10℃至50℃时，反应10分钟至3天获化合物
Figure A99124009000211
，其中R1＝CH3或H，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基。所述的保护试剂是叔丁基二甲基碘或氯硅烷、三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯，对甲氧基溴或氯化苄，三氯乙酰亚胺对甲氧基苄基酯，所述的催化剂是碱或酸，其中碱催化剂是三乙胺、吡啶，2，6-二甲基吡啶、二异丙胺或二异丙基乙基胺，氢化钠、钾或锂，氧化银，其中酸催化剂三氟甲磺酸，三氟甲磺酸三甲硅酯，对甲苯磺酸，硫酸；
(6)在水、有机溶剂或其混合溶剂中，与碱摩尔比为1∶0.8-50和-40℃至50℃时，反应 (R1＝CH3或叔丁基二甲基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基，对甲氧基苄基)与碱摩尔比为1∶0.8-5和-40℃至50℃时，反应10分钟至3天，获
Figure A9912400900032
，所述的碱是一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐；
(7)在有机溶剂中，
Figure A9912400900033
(R1＝CH3，R2＝H，对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基)与还原剂摩尔比为1∶0.8-10和-10℃至100℃时，反应5分钟至48小时，获得
Figure A9912400900034
(R2＝H、对甲氧基苄基、叔丁基二甲基硅基)，所述的还原剂是钠硼氢、钾硼氢、锂硼氢、硼烷、硼烷二甲硫醚、锂铝氢或二异丁基铝氢；
(8)在有机溶剂中， (R2＝叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基)、保护试剂与碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.001-10和-40℃至50℃时，反应10分钟至48小时获 (R1＝叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基，R2＝叔丁基二甲基硅基、对甲氧基苄基)，所述的保护试剂是叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲基碘硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷、所述的碱催化剂是三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、C1-4的烷基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅铵基锂、钠或钾；
(9)在有机溶剂中， 与氧化剂摩尔比为1∶0.8-20和-40℃至50℃时，反应10分钟至48小时获
Figure A9912400900038
，其中R1＝三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、R2＝对甲氧基苄基，叔丁基二甲硅基，或R1R2＝丙酮叉基，所述的氧化剂是三氧化硫、铬酐、铬酸及铬酸及铬酸盐复合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯或2-碘邻苯甲酸内酯二醋酸酯；
(10)在丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或其混合液中，
Figure A9912400900041
和催化剂摩尔比为1∶0.01-0.1和-10℃至50℃时，反应10分钟至4天获
Figure A9912400900042
，所述的催化剂是硫酸、对甲苯磺酸、硫酸铜、高氯酸、樟脑磺酸或三氟甲基磺酸。
2、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(2)，(4)，(5)，(6)，(8)，(9)，(10)和(11)的方法中，所述的反应温度为室温。
3、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(1)的方法中，所述的反应温度为-10℃至室温。
4、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(3)的方法中，所述的反应温度为50°-90℃。
5、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(7)的方法中，所述的反应温度为0℃至回流温度。
6、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(1)方法中，所述的有机溶剂是C1-6的氯烃、丙酮、甲醇、乙醇或乙腈。
7、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(3)方法中所述的有机溶剂是甲醇、四氢呋喃、丙酮、乙醇、乙醚或其混合物。
8、一种如权利要求1所述的合成方法，其特征是其中(2)方法中，所述的反应物与水的摩尔比为1∶0.3-1。
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