CN1087729C - 埃坡霉素中间体碳1-6片段化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类大环埃坡霉素的碳1-6片段化合物,具有如下分子式,其中R1=H、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基,R2=对甲氧基苄基或叔丁基二甲基硅基,当R1=H时,R2=对甲氧基苄基,X=H2或O。该片段可用于合成埃坡霉素和异埃坡霉素抗肿瘤药物。
Description
本发明涉及一类大环内酯埃坡霉素中间体碳1-6片段的化合物及其用途。
埃坡霉素是新近发展起来的一类天然产物,由于抗癌作用机制与紫杉醇相同,对多药耐药肿瘤细胞毒活性比紫杉醇高三个数量级,且水溶性又更好,因而引起了世界各国学者极大关注。目前有关埃坡霉素的化学、生物学研究已成为国际研究热点。已有大量合成专利出现。在合成各种埃坡霉素及其类似物过程中,碳1-6片段是共用的重要片段。目前已有几个小组合成了片段化合物3,4和5。Nicolaou,K.C.,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1997,36,166;Wessiohann,L.,et al.,Tetrahedron Lett.,1997,38,1363;Brahander,J.D.,Synlett,1997,824;Claus,E.,Kalesse,M.,et al.,Tetrahedron Lett;1997,38,1359;Schinzer,D.,et al.,Chem.Eur.J.1996,2,1477;Schinzer,D.,et al.,Synlett,1998,861.,也有几篇专利报导过这些片段的合成方法。CA 127:346234,Ger DE 19636343,C1 23 Oct 1997;CA129:136025,Ger Offen DE 19701758,A1 23 Jul 1998;CA 130:168162,Ger OffenDE 19735574 A1 11 Feb 1999;CA 130:168164,Ger Offen DE 19735578 A1 11 Feb1999.已报导的埃坡霉素1和2和这些片断分子式3,4和5如下所示:
1埃坡霉素A(R=H) 3 X=O,R1=H,R2=TBS,2埃坡霉互B(R=CH3) 4 X=H2,R1=R2=TBS,5 X=H2,R1,R2=丙酮叉TBS=叔丁基二甲基硅基
上述片段已用于埃坡霉素的合成。
上述片段已用于埃坡霉素的合成。
本发明的目的是提供一类大环内酯埃坡霉素和异埃坡霉素的碳1-6的片段及其用途。
本发明的埃坡霉素和异埃坡霉素的碳1-6片段具有下述分子式:其中R1=H、三乙基硅基(简称TES)、叔丁基二甲基硅基(简称TBS),R2=对甲氧基苄基(简称PMB)、叔丁基二甲基硅基,当R1=H时,R2=对甲氧基苄基,X=H2或O。如R1=H,R2=PMB,X=O;R1=TES,R2=PMB X=H2;R1=TBS,R2=PMB X=H2;R1=TES,R2=TBS,X=H2等化合物。
本发明的合成方法可进一步具体描述如下:
本发明的上述片段化合物以化合物10为原料,经羰基甲醇化反应生成化合物11,化合物11经保护可获化合物12或13,化合物12经水解获化合物6。化合物12或13经还原可获化合物14或15,化合物14和15分别经保护得化合物16、17和18,进而氧化分别获得化合物7、8和9。
该合成方法可进一步描述。
化合物10在羰基铁,羰基钴,三羟基吡啶催化下与一氧化碳甲醇作用,在甲醇四氢呋喃,丙酮,乙醇,乙醚或其混合溶剂中进行。反应0℃温度至150℃,推荐反应温度为50°-90℃,压力为1-100atm,反应时间为30分钟至3天获化合物11,化合物与甲醇和催化剂的摩尔比为1∶1-100∶0.1-1。
化合物11在催化剂存在下,用保护试剂将羟基保护,即羟基上氢被保护基取代。获
,其中R1=CH3,R2=叔丁基二甲基硅基,对甲氧基苄基。保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷,叔丁基二甲基碘硅烷,三氟磺酸叔丁基二甲基硅。对甲氧基苄基溴或氯,三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯。所述的催化剂可以是碱或酸催化剂。采用碱催化剂为三乙胺,吡啶,2,6-二甲基吡啶,二异丙胺,二异丙基乙基胺,氢化钠、钾或锂。酸催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯,对甲苯磺酸或硫酸。在C1-6的氯代烃,四氢呋喃,乙醚,二氧六环,乙二醇二甲醚,苯,甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-50℃,反应时间为10分钟至3天,推荐反应温度为室温,反应时间为10-50小时。反应物∶保护试剂∶碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5。将化合物11的羟基经保护后催化可获化合物12和13。
化合物12经水解得化合物6,用的碱为一价金属或钡的氢氧化物或碳酸盐,如氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂,氢氧化钡,碳酸钾,碳酸钠,碳酸锂,碳酸钡。反应在水,1-4碳醇,乙腈,丙酮,二甲基,甲酰胺,二甲基亚砜,四氢呋喃,乙醚,二氧六环,乙二醇,二乙二醇及其混合物中进行。反应温度为-40℃至50℃,反应时间10分钟至3天。推荐反应温度为室温。反应时间为1-10小时,反应物与碱的摩尔比例为1∶0.8-5。
还原化合物12,13得化合物14,15。还原剂为钠硼氢,钾硼氢,锂硼氢,硼烷,硼烷二甲硫醚,锂铝氢,二异丁基铝氢等,反应在C1-4醇,乙醚,四氢呋喃,二氧六环,乙二醇二甲醚,二乙二醇二甲醚,甲苯等有机溶剂中进行。反应温度-10℃-100℃,反应时间5分钟-48小时。推荐反应温度0℃至回流温度,反应时间1-5小时。反应物与还原剂摩尔比为1∶0.8-10。
保护化合物15或14分另可获化合物18或17、16。保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷,叔丁基二甲基碘硅烷,三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷,对甲氧苄基溴或氯,三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯,碱催化剂为三乙胺,吡啶,4-二甲氨基吡啶,2,6-二甲基吡啶,C1-4的烷基锂,二异丙基铵基锂、钠及钾,六甲基二硅铵基锂、钠及钾。反应溶剂为C1-6氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚。反应温度-40℃-50℃,反应时间10分钟至48小时。推荐反应温度为室温,反应时间为10-24小时,反应物,保护试剂与碱催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.001-1。
氧化化合物16,17和18分别得化合物7,8和9。氧化剂为三氧化硫、铬酐、铬酸及铬酸盐复合物、草酰氯、次氯酸叔丁酯,2-碘邻苯甲酸内酯二醋酸酯(Dess-Matin氧化剂)。反应溶剂为C1-6的氯代烃、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。反应温度-40℃-50℃。反应时间为10分钟至48小时。推荐反应温度为室温,反应时间1-5小时,反应物与氧化剂摩尔比为1∶0.8-20。
本发明的埃坡霉素的碳1-6片段化合物,不仅可用于合成抗肿瘤物埃坡霉素以及异埃坡霉素(见刘志煜等发明的,同日申请的名称为“异埃坡霉素、合成方法及其用途”的中国专利),而且合成路线和方法简便,反应条件温和,适于工业化生产。
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不能限制本发明的内容。
实施例1
在高压釜中依次加入八羰基二钴或羰基铁0.5-1克,3-羟基吡啶0.555-2克,20毫升四氢呋喃,20毫升甲醇及8.5克化合物10。加一氧化碳至60大气压,控制外温60℃-80℃,搅拌反应24小时,冷至室温出料,用200ml乙醚稀释,剧烈搅拌2小时,过滤,减压浓缩滤液,硅胶柱层析分离,用石油醚∶乙酸乙酯=95∶5冲洗回收原料化合物10(0.425克,5%),再用8∶2混合液冲洗得化合物11(7.25克,60%)。
实施例2
3克化合物11溶于30ml环已烷和15ml二氯甲烷,再加入三氯乙酰亚胺对甲氧苄基酯6.282克及60微升三氟甲磺酸,混合物搅1小时,生成的沉淀过滤去掉,滤液用50ml乙醚稀释,再用饱和NaHCO3洗(2×20ml),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析纯化得化合物12(3.92克,82%)。
实施例3
3克化合物12溶于60ml四氢呋喃及60ml水的混合液中,加入48毫克氢氧化锂二水复合物,室温反应5小时,用2N盐酸酸化至pH~3,然后用乙酸乙酯提取(3×50ml),合并有机层,用无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,再用硅胶柱层析纯化得化合物6(2.64克92%)。
实施例4
0.55克化合物11溶于10ml二甲基甲酰胺,再加入1.8克咪唑及1.6克叔丁基二甲基氯硅烷室温搅拌36小时,加入10ml水,二氯甲烷提取(3×50ml),及水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析纯化得化合物13 0.65克(80%)。
实施例5
0.3-0.5克锂铝氢在50ml乙醚中的悬浮液中在0℃,加入0.63克化合物13的乙醚(5ml)溶液,混合物回流2小时,冷小心用1N盐酸盐化PH~5,乙酸乙酯提取(3×30ml),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,硅胶柱层析纯化得化合物15(0.46克,80%)。
实施例6
0.3克锂铝氢悬浮于50ml乙醚中,小心加入0.67克化合物12在5ml乙醚中的溶液,回流3小时,冷却,小心用2N盐酸酸化至PH~5,乙酸乙酯提取(4×50ml),无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经硅胶柱层析纯化得化合物14(0.5克,85%)。
实施例7
0.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷,0.75ml三乙胺,0.3ml三乙基氯硅烷,室温搅拌反应2小时,水洗(2×5ml),无水硫酸钠干燥,经硅胶柱层析得化合物16(0.37克,86%)。
实施例8
0.34克化合物16溶于10ml二氯甲烷中,加入Dess-Martin氧化剂0.58克,室温搅拌2小时,加入饱和硫代亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠各2ml,搅拌30分钟,分层,水层用乙酸乙酯提取(3×50ml),合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,经硅胶柱层析纯化得化合物7(0.29克,85%)。
实施例9
0.31克化合物14溶于20ml二氯甲烷,0.75ml三乙胺,0.19克叔丁基二甲基氯硅烷,室温搅拌2小时,后处理后如实施例7,得化合物17(0.38克,88%)。
实施例10
0.33克化合物17反应条件如同实施例8氯化,得化合物8(0.27克,82%)。
实施例11
0.30克化合物15,其余试剂配比反应条件及后处理如同从实施例7,得化合物18(0.35克,84%)。
实施例12
反应如同实施例8,从0.34克化合物18制得化合物9(0.27克,81%)。
上述实施例的产物分析结果如下所述。
7元素分析实测值:C,67.66;H,10.28。C23H40O4Si理论值:C,67.60;H,9.86。NMRδ(CDCl3):7.21(d,2H,J=8.2Hz),6.86(d,2H,J=8.2Hz),4.51(d,1H,J=10.8H2),4.42(d,1H,J=10.8Hz),3.94~3.76(m,1H),3.74(S,3H),3.69(t,2H,J=6.3Hz),2.53(q,2H,J=7.1Hz),1.69~1.53(m,2H),1.15(S,3H),1.05(S,3H),1.05~0.88(m,12H),0.59(q,2H,J=7.1Hz),1.69~1.53(m,2H),1.15(S,3H),1.05(S,3H),1.05~0.88(m,12H),0.59(q,6H,J=7.9Hz)。 MS(m/e):408(M+,0.1),407(0.2),121(100)。[α]D 20=-17.6°(C0.9,CHCl3)。
8元素分析实测值:C,67.52;H,10.17。C23H40O4Si理论值:C,67.60;H,9.86。NMRδ(CDCl3):7.20(d,2H,J=8.2Hz),6.85(d,2H,J=8.2H2),4.50(d,1H,J=10.8Hz),4.40(d,1H,J=10.8Hz).3.94~3.74(m,1H),3.72(S,3H),3.67(t,2H,J=6.2Hz),2.57(q,2H,J=7.1Hz)。1.68~1.51(m,2H),1.17(S,3H),1.06(S,3H),1.05~0.85(m,12H),0.04(S,3H),0.03(S,3H).MS(m/e):408(M+,0.1),121(100).[α]D 20=-18.4°(C1.1,CHCl3)。
9元素分析实测值:C,62.58;H,11.64。C21H46O3Si2理论值:C,62.62;H,11.51。NMRδ(CDCl3):4.12~3.94(m,1H),3.69~3.53(m,2H),2.50(q,2H,J=7.1Hz),1.58~1.43(m,2H),1.18(S,3H),1.08(S,3H).1.000~0.85(m,21H),0.56(q,6H,J=7.9Hz),0.04(S,3H),0.03(S,3H)。MS(m/e):403(M+,0.1),388(2.2)。[α]D 20=-7.4°(C1.4,CHC3)。
11元素分析实测值:C,59.22;H,9.11。C10H18O4理论值:C,59.39;H,8.97NMRδ(CDCl3):4.24~4.14(m,1H),3.67(S,3H),3.35(d,1H,J=4.5Hz),2.64~2.42(m,2H),2.42~2.24(m,2H),1.12(S,3H),1.09(S,3H),0.98(t,3H,J=7.1Hz)。MS(m/e):203(M++1,38.0),185(7.7),57(96.7),43(100)。[α]D 20=-30.8℃(C2.2,CHCl3)。
12元素分析实测值:C,67.32;H,8.43。C18H26O5理论值:C,6706;H,8.13。NMRδ(CDCl3):7.16(d,2H,J=8.2Hz),6.84(d,2H,J=8.2Hz),4.51(d,1H,J=10.8Hz),4.36(d,1H,J=10.8Hz),4.21(t,1H,J=5.8Hz),3.78(S,3H),3.67(S,3H),2.50(q,2H,J=7.1Hz),2.45(d,2H,J=5.8Hz)。1.19(S,3H),1.69(S,3H),0.99(t,3H,J=5.8Hz)。MS(m/e):322(M+,0.3),321(1.6),121(100)[α]D 20=-9.8°(C1.45,CHCl3)。
13元素分析实测值:C,60.48;H,10.23。C16H32O4Si理论值:C,60.72;H,10.19。NMRδ(CDCl3):4.30~4.18(m,1H),3.63(S,3H),2.50(q,2H,J=5.7Hz),2.42(d,2H,J=5.6Hz),1.20(S,3H),1.12(S,3H),1.02~0.84(m,12H),0.04(S,3H),0.03(S,3H)。MS(m/e):316(M+,0.1),301(2.3).[α]D 20=-10°(C1.4,CHCl3)。9.52。NMRδ(CDCl3):7.26(d,2H,J=8.2Hz),6.88(d,2H,J=8.2Hz),4.60(d,1H,J=10.9Hz),4.49(d,1H,J=10.9Hz),3.77(S,3H),3.86~3.64(m,2H),3.58~3.47(m,1H),3.44~3.32(m,1H),3.28(brs,2H),2.10~1.88(m,1H),1.74~1.42(m,2H),1.40~1.14(m,1H),0.98(S,3H),6.79(S,3H),0.61(t,3H,J=7.1Hz)。MS(m/e):296(M+,0.1),278(1.3),121(100)。
15元素分析实测值:C,61.94;H,11.93。C15H34O3Si理论值:C,62.01;H,11.80。NMRδ(CDCl3):3.89~3.64(m,2H),3.50~3.30(m,2H),2.78(brs,2H),2.14~1.86(m,1H),1.78~1.61(m,1H),1.60~1.47(m,1H),1.40~1.22(m,1H),1.21(S,3H),1.15(S,3H),1.13~0.84(m,12H),0.04(S,3H),0.03(S,3H)。MS(m/e):290(M+,0.1),2.72(2.1),254(6.5)。
16元素分析实测值:C,67.08;H,10.42。C23H42O4Si理论值:C,67.27;H,10.31。NMRδ(CDCl3):7.26(d,2H,J=8.2Hz),6.88(d,2H,J=8.2Hz),4.66(d,1H,J=10.9Hz),4.49(d,1H,J=10.9Hz),3.77(S,3H),3.86~3.60(m,2H),3.54(dd,1H,J=3.1,6.5Hz),3.39(brd,J=10.2Hz),3.31(brs,1H),2.07~1.92(m,1H),1.75~1.61(m,1H),1.61~1.47(m,1H),1.40~1.24(m,1H),1.10~0.94(m,15H),0.82(S,3H),0.70~0.53(m,3H)。MS(m/e):411(M+,0.2),121(100)。
17元素分析实测值:C,67.03;H,10.46。C23H42O4Si理论值:C,67.27;H,10.31。NMRδ(CDCl3);7.25(d,2H,J=8.2Hz),6.87(d,2H,J=8.2Hz),4.66(d,1H,J=10.8Hz),4.48(d,1H,J=10.8Hz),3.77(S,3H),3.86~3.58(m,2H),3.58(dd,1H,J=3.0,6.4Hz),3.37(brd,J=10.2Hz),3.29(brs,1H),2.09~1.96(m,1H),1.77~1.60(m,1H),1.42~1.26(m,1H),1.10~0.92(m,15H),0.04(S,3H),0.03(S,3H)。MS(m/e):410(M+-1,0.1),121(100)。
18元素分析实测值:C,62.15;H,12.05。C21H48O3Si2理论值:C,62.31;H,11.95。NMRδ(CDCl3):3.79~3.56(m,2H),3.49~3.30(m,2H),2.88(brs,1H),2.12~1.86(m,1H),1.82~1.64(m,1H),1.62~1.44(m,1H),1.42~1.29(m,1H),1.21(S,3H),1.12(S,3H),1.11~0.82(m,21H),4.57(q,6H,J=7.9Hz),0.04(S,3H),0.03(S,3H)。MS(m/e):405(M+,0.1),387(2.2)。
Claims (6)
2、如权利要求1所述的化合物,其特征是分子式中R1=H,R2=对甲氧基苄基,X=O。
3、如权利要求1所述的化合物,其特征是分子式中R1=三乙基硅基,R2=对甲氧基苄基,X=H2。
4、如权利要求1所述的化合物,其特征是分子式中R1=叔丁基二甲基硅基,R2=对甲氧基苄基,X=H2。
5、如权利要求1所述的化合物,其特征是分子式中R1=三乙基硅基,R2=叔丁基二甲基硅基,X=H2。
6、一种如权利要求1、2、3、4或5所述的化合物的用途,其特征是合成埃坡霉素或异埃坡霉素抗肿瘤物的中间体。
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DE19735578A1 (de) * | 1997-08-09 | 1999-02-11 | Schering Ag | Neue (C1-C6)-Fragmente, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung zur Synthese von Epothilon und Epothilonderivaten |
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CN1254707A (zh) | 2000-05-31 |
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