CN1254715A - 异埃坡霉素、合成方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明是一种具有如下分子式的异埃坡霉素、合成方法及其用于抗癌药物的用途,其中X=S或O,Y=0或无元素时碳11—12双键,R⁷或R⁸为H、C_1—6的烷基或C_1—6的酰基。

Description

专利 异埃坡霉素、合成方法及用途

本发明涉及一种大环内酯的埃坡霉素的异构物，具体地说是一种异埃坡霉素，合成方法及其用途。

1992年，紫杉醇被美国食品药物管理局(FDA)批准为治疗晚期卵巢癌以来，目前已在全世界包括中国在内推广应用。几年临床应用以来证实，由于紫杉醇具有与所有抗癌药作用机制不同，因而在用其它所有抗癌药不凑效时，用紫杉醇仍有较好的结果，但也存在许多缺点而限制了推广应用，主要是副作用较严重，如使中性细胞减少，导致周围神经病及过敏反应，癌细胞易对紫杉醇产生耐药性，水溶性差必须用赋料，而赋料也能导致心律不齐及加重过敏反应，原料来之不易，治疗费用非常昂贵，治疗效率不高，治疗范围不广等缺点，因而不能成为一种常规处方抗癌药。

自发现紫杉醇的独特抗癌作用机制以来，世界科学家就以紫杉醇作用机制的模型来大量筛选化合物，从约14万个合成及天然样品筛选中，1995年首次发现埃坡霉素具有相同紫杉醇抗癌作用机，但化学结构全然不同。体外抗亲本肿瘤细胞活性与紫杉醇差不多，但对多药耐药肿瘤细胞的毒作用比紫杉醇高三个数量级。(1)Bollag，D.M.，et al.，Cancer Research，1995，55，2325，一般说来大多抗癌药能杀死癌细胞，但不能全部杀死，而残存的癌细胞更顽固，易形成新的病灶导致癌的转移复发致病人于死地。因而研制对多药耐药肿瘤细胞杀伤力强的埃坡霉素倍受重视。最近动物体内抗肿瘤试验证实了其优越性。(2)Su，D-S.，Danishefrry，S.J.，et al.，AngewChem.Int.Ed.Engl.，1997，36，2093。近来的研究又表明埃坡霉素没有紫杉醇的细胞毒活性，这正是紫杉醇临床副作用的原因之一，因而人们预计用埃坡霉素作抗癌药不会具有紫杉醇那样的副作用。(3)Muehlradt，P.E.，et al.，Cancer Research，1997，57，3344。

埃坡霉素具有七个手性中心及一个三取代双键的16元大环内酯的新型结构化合物，可能存在256个异构体，因而在合成上有很大难度。

自1996年埃坡霉素的立体化学公布以来，立即引起了世界全国学者的极大重视。埃坡霉素的全合成，构效关系研究及生物学研究已形成新的研究热点。目前国际上已有几个小组合成了埃坡霉素，但合成路线长，或立体选择性不高，或所用试剂太昂贵而无实用，因而寻求更好的合成路线也是当今重要任务之一。(4)Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，2097.(8)Nicolaou，K.C.，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1998，37，2015。由于世界有关公司都看好埃坡霉素应用前景，都在抢先申请专利，Nicolaou为美国Squibb申请一份专利长达213页.(5)CA129：81625.PCT Int.Appl WO 9825929 AL 18 Jun 1998，213pp.Danishefrry申请的一份专利也长达175页。(6)CA 130：124934.PCT Int.Appl.WO 9901124 AI 14 Jan 1999，175PP。德国Schering公司申请的一份专利也长达185页.(7)CA 130：196529PCTInt.Appl WO 9907692 A2 18Feb.1999，185PP。因而创制一些新的类似物也是世界各国著名学者开动经济头脑的研究方向，

至今研究表明埃坡霉素B(化学式1)和D(化学式2)的生物活性最好，并发现碳12-13环氧，双键为顺式，反式或为α环氧及β环氧都对生物活性没有多大的影响，即这区域是可以进行化学改造的，至今有关埃坡霉素的发明专利已有多篇。主要的结构变化为化学式3所示。X为S，O.Y＝O，或不含元素为12-13双键。R¹为各种烷基，含氧取代基。AA为O，NH，双键，C_3-5的碳键。R²为各种取代烷基，酰基。R³为甲基，乙基。R⁴，R⁵为甲基或乙撑，R⁶为各种取代烷基，酰基，Z为O，NH等。

本发明目的提供一种类似埃坡霉素结构的化合物，我们称为异埃坡霉素。

本发明的另一目的是提供合成上述异埃坡霉素的方法。

本发明的目的还提供异埃坡霉素的用途，即用作抗癌药的用途。

本发明的异埃坡霉素如结构式4所描述，其中X为S或O。Y为O或无元素为碳11-12双键。R⁷，R⁸为H、C_1-6烷基或C_1-6酰基等。即本发明的异埃坡霉素可以是

本发明的异埃坡霉素可通过下述反应式合成：

上述反应中X＝S或O，R⁷或R⁸＝H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基，R⁹＝三乙基硅、叔丁基二甲基硅，对甲氧基苄基；R¹⁰＝叔丁基二甲基硅，二苯基叔丁基硅或甲氧基甲基，R¹¹＝丁基或苯基，R¹²＝三乙基硅或叔丁基二甲基硅，Bn为苄基，Ph为苯基。

本发明的异埃坡霉素合成方法可详述如下：

化合物7氧化反应在有机溶剂中，如2-5碳的氯代烃，1-5碳的羧酸酯(醇为1-6碳的酯)溶剂中，氧化剂为二氧化硒，过氧叔丁醇，过氧化氢，过苯甲酸，过乙酸，间氯过苯甲酸，单过氧邻苯二甲酸等，或其混合物。化合物7和氧化剂的摩尔比为1∶0.6-4，反应温度为-10℃至80℃，反应时间为10分钟至8小时。经氧化反应获得化合物8。所述的氯代烃可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯代叔丁烷，氯代戊烷等。

化合物8在有机溶剂中，如乙醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二氧六环，1-5碳氯代烃，苯，甲苯，二甲苯等溶剂中，以三苯膦，三甲氧膦，三乙氧基膦，三丁基膦作催化剂，取代试剂为苯异硫氰酸酯，反应温度为-10℃至50℃，反应时间为半小时至三天。经上述取代反应后生成化合物9。反应时，化合物8、苯异硫氰酸酯和催化剂的摩尔比为1∶0.8-3∶0.8-3.

化合物9在乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，甲苯，二甲苯及C_1-5碳氯代烃等有机溶剂中，尤以六甲基磷酰胺，六甲基亚磷酰胺，二甲亚砜，作共溶剂为佳，丁基锂，二异丙胺基锂，六甲基二硅胺基锂，六甲基二硅胺基钾，六甲基二硅基钠，乙基锂或甲基锂作碱，与化合物10，反应温度-100℃至50℃，反应时间为半小时至二天。经上述开环反应后获得化合物11。所述的化合物9、化合物10和碱的摩尔比为1∶0.3-5∶1-3.其中推荐有机溶剂与共溶剂的体积比为1∶005-0.5。

保护剂为叔丁基二甲基氯硅烷，二苯基叔丁基氯硅烷，甲氧基氯甲烷，二甲氧基甲烷，在1-5碳氯代烃，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，苯，甲基，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等有机溶剂中，以三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，二异丙基乙基胺，二异丙基胺等为碱化剂，三氟化硼乙醚，对甲苯磺酸，五氧化二磷，高氯酸为酸催化剂时，化合物11与保护试剂、碱或酸催化剂在反应温度-10℃至50℃，反应时间为半小时至48小时后获化合物12。所述的化合物11，保护剂、碱化剂、酸催化剂的摩尔比是1∶0.8-5∶0.01-2。

化合物12经脱硫醚反应可获化合物13，用一价金属还原，如用Li，Na，K等还原，在一种或一种以上的液氨，甲醇，乙醇，丁醇，甲胺，乙胺与乙醚，四氢呋喃，二氧六环溶剂中和反应温度为-100℃至50℃时，反应时间10分钟至8小时。化合物12、一价金属的摩尔比为1∶0.8-4。

化合物12也可用镍、钯等催化脱硫醚反应，在如苯、甲苯、四氟呋喃、乙醚，1-5碳氯代烃的溶剂中，反应温度-10℃至50℃，反应10分钟至20小时后获得化合物13。化合物12和镍或钯的重量比为1∶0.1-5％。

化合物13经氧化反应可获化合物14，氧化剂为三氧化硫吡啶复合物，铬度剂，草酰氯，高价碘化物。在有机溶剂中，如1-5碳氯代烃，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，二甲基亚砜，二甲胺基甲酰胺等。在-10℃至80℃温度下。反应半小时至18小时。化合物13和氧化剂的摩尔比为1∶0.5-5。

化合物14在乙醚，四氢呋呋，二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，1-5碳氯代烃等有机溶剂中，碱为甲基锂，丁基锂，叔丁醇钾等，反应温度为-10℃至80℃时，与化合物15和碱的碱反应0.5小时至3天可获化合物16。其中化合物15中X为S，O.R¹¹为丁基或苯基。化合物14、化合物15和碱的摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5。

在一种或一种以上的溶剂中，如醋酸，四氢呋喃，水，甲醇，乙醇，丁醇，丙醇等溶剂或混合溶剂。化合物16在酸催化下反应0.5小时至48小时可获化合物17。所述的酸酸催化剂为对甲苯磺酸，硫酸，草酸，高氯酸，盐酸，醋酸等，化合物16和酸催化剂的摩尔比为1∶0.4-300。

化合物17在醋酸，苯，甲苯，二甲苯，1-5碳氯代烃，乙醚，四氢呋喃，二氧六环等有机溶剂中，反应温度为-30℃-50℃，与氧化剂反应5分钟至48小时可获化合物18。其中所述的氧化剂可以是高碘酸，高碘酸钾，高碘酸钠，四醋酸铅等，化合物17和氧化剂的摩尔比为1∶0.4-3。

化合物18在甲苯，二甲苯，乙醚，四氢呋喃等有机溶剂中，反应温度-100℃至50℃时，在碱存在下与化合物19反应1分钟至5小时，可获化合物20。其中化合物19中，R⁹为叔丁基二甲基硅，三乙基硅，对甲氧基苄基。所述的碱是二异丙胺基锂，六甲基二硅胺基锂，六甲基二硅胺基钾或六甲基二硅胺基钠等。化合物18、化合物19和碱的摩尔比是1∶1-8∶1.5-16。

化合物20在1-5碳氯代烃，乙醚，四氢呋喃，二氧六环，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等有机溶剂中，在碱催化剂存在下与保护试剂反应，反应温度为-78℃至50℃，反应时间为10分钟至3天，保护试剂为三乙基氯硅烷，三乙基碘硅烷，三氟磺酸三乙基硅酯，叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二甲碘硅烷或三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯等。以三乙胺，二异丙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，对二甲胺基吡啶，2，6-二甲基吡啶等为碱催化剂，所述的化合物20，保护试剂和碱催化剂的摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5。

上述反应产物在甲醇，乙醇，水或其混合物溶剂中，反应温度为-10℃至50℃时，与碱水解反应10分钟至2天获化合物21。所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化锂，氯氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等。前述反应产物与碱的摩尔比是1∶0.8-10。

在1-5碳氯代烃，甲苯，二甲苯等有机溶剂中，反应温度为-100℃至50℃时，反应5分钟至8小时，化合物21与化合物22反应脱保护剂获化合物23。所述的化合物21和化合物22的摩尔比为1∶0.8-3。

反应在乙醚，四氢呋喃，二氧六环，1-5碳氯代烃等有机溶剂中和-30℃至120℃时，化合物23与环化试剂反应10分钟至2天获化合物24.其中环化试剂为二环已基碳二亚胺(简称DCC)，对二甲胺基吡啶；2，4，6-三氯苯甲酰氯，三乙基胺，对二甲胺基吡啶等，化合物23和环化试剂摩尔比为1∶0.8-8。

在1-5碳氯代烃，乙醚，四氢呋喃，丙酮，甲醇，乙醇等有机溶剂中和-40℃至120℃时，化合物24与去保护试剂反应10分钟至5小时获化合物25。所述的去保护试剂为四丁基氟化胺，三氟醋酸，草酸，对甲苯磺酸，硫酸，高氯酸，吡啶氢氟酸盐等。化合物24和去保护试剂摩尔比为1∶0.001-10。

化合物25或28在1-5碳氯代烃，四氢呋喃，乙醚，甲醇，乙醇等有机溶剂中和-10℃至50℃时，化合物25或28和去保护试剂反应10分钟至8小时，可分别获得化合物26或29。其中去保护试剂为二氯二氰苯醌，三氟醋酸，对甲苯磺酸等。化合物25或28和去保护试剂的摩尔比为1∶0.8-1000。

化合物25在1-5碳氯代烃，四氢呋喃，乙醚，丙酮，丁酮等有机溶剂中和-78℃至50℃时，化合物25与氧化剂反应5分钟至10小时可获化合物27。所述的氧化剂是过氧化氢，过乙酸，间氯苯甲酸，过氧丙酮，过氧三氟丙酮等。化合物25与氧化剂的摩尔比是1∶0.8-10。

在有机溶剂中，如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、C_1-5的氯代烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂，化合物26或29与烷化剂及碱在-10°-50℃时反应10分钟至3天可获得化合物27或30(R⁷、R⁸＝C_1-6的烷基)，化合物26或29，烷化剂和碱的摩尔比是1∶1-10∶1-10。所述的烷化剂为C_1-6的卤代烷，如C_1-6的氯代烷、C_1-6的溴代烷或C_1-6的碘代烷。所述的碱是氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁基醇钾、异丁醇钾、C_1-6的烷基锂或氧化银。

在乙醚、四氢呋喃、C_1-5的氯代烷、三乙胺、吡啶或其混合溶剂中，在催化剂存在下化合物26或29与酰化剂和碱反应，反应-30至50℃，反应时间10分钟至3天可获得化合物27或30(R⁷、R⁸＝C_1-6的酰基)。其中化合物26或29、酰化剂、碱和催化剂的摩尔比为1∶0.8-3∶1-100.所述的酰化剂是C_1-6的羧酸酐、C_1-6的酰卤、甲酸与C_1-6的羧酸酐混合液，所述的碱是氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、异丁醇钾、C_1-6的烷基锂、二异丙胺基锂、六甲二硅胺基锂六甲二硅胺基钾或4-二甲胺基吡啶等。

上述二反应也可以交叉进行并分别控制化合物26和29与酰化剂和烷化剂的摩尔比为1∶0.8-1.5，即先酰化后烷基化或先烷基化后酰化反应，所获的化合物27或30中，可以是R⁷＝C_1-6的烷基，R⁸＝C_1-6的酰基或相反为R⁷＝C_1-6的烷基，R⁸＝C_1-6的酰基的化合物。

从已有文献报导可知，在埃坡霉素碳12附近的双键或环氧结构的变化，只要保留大环内酯基本骨架，均具有抗癌活性。本发明的异埃坡霉素保留了这类化合物的大环内酯基本结构，所以都应具有抗癌活性，而且合成方法简便，有望工业化生产。

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不能限制本发明的内容。

                              实施例1

在30-100ml二氯甲烷中加入过氧叔丁醇35mL和二氧化硒1克，然后滴加化合物7 14.4克，室温搅拌5小时后用10％KOH溶液20mL处理，有机溶液水洗至中性，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，残余物用300克硅胶柱层析用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1中冲洗得产物88.5g和原料6克。回收原料再重复以上操作二次，又得产物8 6.8克，总产率～95％.

                            实施例2

上述化合物83.2克溶于20mL四氢呋喃中，加PhSCN 2.5克，然后滴加三丁基磷3克，室温搅拌过夜，浓缩，用100克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5冲洗得化合物9 4克，产率～90％。

                           实施例3

化合物9 2克溶于四氢呋喃20mL，再加入六甲基磷酰胺1mL，冷至-78℃，滴加丁基锂已烷溶液1.6M 3.9mL，加完后，滴加化合物10 1.2克的四氢呋喃溶液10mL，在此温反应2小时后，自然升至室温，10小时后加入5mL甲醇和饱和氯化铵5mL溶液，3×50mL乙酸乙酯提取，有机相水洗2次(2×20mL)，无水Na₂SO₄干燥，浓缩，用80克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2冲洗得化合物11 2.77克，产率90％。

                          实施例4

将化合物11 1。2克溶于二氯甲烷50mL中，冷至-5℃，滴加二异丙基乙基胺2mL，然后再滴加甲氧基氯甲烷1.5mL，自然升温至室温，搅拌过夜，用乙酸乙酯50mL稀释，依次用水洗、5％NaHCO₃水溶液洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩.用60克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝85∶15冲洗，得产物12 13克，产率96％。

                          实施例5

在20mL液氨中，冷至-78℃，加入金属锂或钠0.3克，然后滴加入在四氢呋喃10mL的溶液中化合物12 1.32克，此温下反应1小时，加入饱和氯化铵10mL溶液，自然升温过夜，让氨气挥发，加水20mL稀释，用乙酸乙酯提取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。50克硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯＝8.2冲洗得化合物13 0.766克，产率93％。

                         实施例6

化合物13 6.776克溶于50mL二氯甲烷中，加入Dess-Martin氧化剂2.9克，室温搅拌3小时，加入饱和亚硫酸钠20mL，搅拌半小时后，分出有机层，水相用乙酸乙酯提取(3×30mL)，合并有机相，水洗(2×20mL)无水硫酸钠干燥，浓缩。20克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1冲洗得化合物14 0.74克，产率96％。

                       实施例7

将化合物15 2.8克溶于20mL四氢呋喃中，室温加入叔丁醇钾0.9克，反应20分钟后，加入化合物14 0.96克的5-20mL四氢呋喃溶液，然后室温搅拌2小时。用20mL饱和氯化铵中止反应。分出有机相，水相用乙酸乙酯提取(3×50mL)，合并有机相，然后水洗(2×30mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。50克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝9∶1冲洗，得化合物16 0.8克，产率91％。

                          实施例8

化合物16 0.75克溶于80％的醋酸(20mL)溶液中，室温搅拌2小时，50℃搅拌5小时，60mL乙酸乙酯稀释，水相再用乙酸乙酯提出取(3×20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，用30克硅胶柱层检，用石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2冲洗得化合物17 0.63克，产率92％.

                         实施例9

将吸附有66毫克NaIO₄的450毫克硅胶悬浮于4mL二氯甲烷中，然后加入84毫克化合物17在二氯甲烷(3mL)中的溶液，室温搅拌10分钟后，过滤除去固体物，浓缩得化合物18 72毫克备用。

向0.22mL二异丙胺在四氢呋喃(1mL)中的溶液滴加丁基锂(1.39M，0.95mL)的乙醚溶液，室温搅拌40分钟，然后冷至-78℃，将化合物19 200毫克在四氢呋喃(1.5mL)的溶液滴加入，此温保持70分钟，然后滴加上述制得的化合物18的四氢呋喃(1.5mL)溶液，在此温搅拌25分钟后，加入饱和氯化铵(5mL)溶液。乙酸乙酯提取(4×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压除去溶液后用15克硅胶柱层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝6∶4冲洗得化合物20 106毫克备用。

                      实施例10

100毫克化合物(20)溶于5mL二氯甲烷中，在0℃加入2，6-二甲基吡啶0.3mL和叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯0.4mL，室温搅拌2小时，加入10％HCl(2mL)，然用乙酸乙酯提取(4×20mL)，有机层用水洗，无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂得油状物。上述油状物溶于5mL甲醇，然后加入140毫克碳酸钾，反应混合物强烈搅拌30分钟。然后用10％HCl酸化至PH4～5，用50mL乙酸乙酯稀释，水洗2次(2×10mL)，减压除去溶剂得21的粗品，备用。

上述21的粗品溶于二氯甲烷20mL中，于-78℃滴加化合物22(0.2M的二氯甲烷溶液，1mL)，反应30分钟后加入三乙胺(0.1mL)，减压除去溶剂，15克硅胶层析，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1冲洗得化合物23 48毫克和化合物16的6S、7R异构体(43毫克)。

                          实施例11

化合物(23)75毫克溶于四氢呋喃(1-5mL)中，在0℃，依次加入三乙胺(0.1mL)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.1mL)，反应混合物搅拌1小时，然后加入二甲胺吡啶130毫克的甲苯(20mL)溶液，反应混合物室温搅拌2小时，减压除去溶剂，残余物用柱层析分离，得化合物24 31毫克及化合24的Δ12，13异构物(15毫克)。

                         实施例12

30毫克化合物24溶于三氟醋酸与二氯甲烷(2∶8，0.5mL)的混合液中，在0℃搅拌1.5小时，减压除去溶剂，残余物用柱层析纯化得化合25 18毫克。

                        实施例13

35毫克化合物25溶于二氯甲烷(1mL)和水(0.06mL)的混合液中，加入18毫克二氯二氰苯醌，室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，残余物经柱层析纯化得异埃坡霉素D化合物26(R，X＝S)28毫克。

                       实施例14

32毫克化合物25溶于2mL二氯甲烷，依次加入3毫克碳酸氢钠，14毫克间氯过苯甲酸，室温搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物经柱层析纯化得化合物28 25毫克。

                      实施例15

32毫克化合物28溶于1mL二氯甲烷和0.06mL水的混合物液中，加入18毫克二氯二氰苯醌室温搅拌30分钟，减压除去溶剂，残余物经柱层析纯化得异埃坡霉素B 29(X＝S)24毫克。

                     实施例16

溶于四氢呋喃2mL，加入氢化钠50％氢化钠-矿物油混物48毫克1mmol在氮气流下加入2mL四氢呋喃，然后加入化合物26(X＝S)25毫克，0.05mmol，碘甲烷0.062mL，1mmoL。室温搅拌8小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析得27a(X＝S，R⁷＝R⁸＝CH₃)22毫克(85％)。

                      实施例17

化合物26(X＝O)24毫克0.05mmol溶于0.5mL吡啶，在-10℃加入乙酸酐0.092mL，(1mmoL)，然后室温搅拌过夜，用20mL乙酸乙酯稀释，水洗，饱和硫酸铜洗(3×5ml)水洗(5ml)，无水硫酸钠干燥减压除去溶剂，残余物经柱层析纯化得27b(X＝O，R⁷＝R⁸＝Ac)。26毫克(91％)。

                     实施例18

50％氢化钠-矿物油混合物48毫克，1mmoL在氮气流下加入无水二甲基甲酰胺1ml及化合物29(X＝O)25毫克0.05mmoL，和碘丁烷0.114mL，(1mmoL)，室温搅拌18小时，减压除去溶剂，硅胶柱层析得30a(X＝S，R⁷＝R⁸＝Bu)22毫克(71％)。

                    实施例19

化合物29(X＝S)25毫克0.05mmoL溶于0.5mL吡啶，在-10℃加入催化量4-二甲氨基吡啶～1毫克，(0.008mmoL)，丁酸酐0.13mL(0.8mmoL)，室温搅拌过夜，用20mL乙酸乙酯稀释，水洗，饱和硫酸铜洗(3×5mL)，水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得30b(X＝S，R⁷＝R⁸＝CH₃CH₂C(O)-)24毫克(76％)。

上述化合物分析结果：8元素分析实测值：C，68.24；H，10.74；Cl₃H₂₄O₃计算值C，68.38；H，10.60。NMR，δ(CDCl₃)：5.35(m，1H)，4.02～3.92(m，3H)，3.87(dd，1H，J＝13.5，6.6Hz)，3.58(t，1H，J＝7.5Hz)，2.20～1.95(m，2H)，1 88(S，1H)，1.64(S，3H)，1.75～1.50(m，1H)，1.38(S，3H)，1.32(S，3H)，1.26～1.06(m，2H)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz，)。MS(m/e)：228(M⁺，8)，211(21)，153(69)，135(100)，123(20)，109(23)，95(61).[α]_D ²⁰＝-22.9°(C，1.37，CHCl₃)9元素分析实测值：C，71.20；H，9.05；C₁₉H₂₈O₂S计算值C，71.20；H，8.85。NMR，δ(CDCl₃)：7.40～7.17(m，5H)，5.17(brt，1H，J＝7.1Hz)，3.95(dd，1H，J＝6.1，7.6Hz)，3.83(dd，1H，J＝13.6，6.8Hz)，3.48(S，2H)，3.53(t，1H，J＝7.6Hz)，2.31～1.86(m，2H)，1.73(S，3H)，1.39(S，3H)，1.34(S，3H)，1.57～1.37(m，1H)，1.32～1.20(m，1H)1.12～0.97(m，1H)，6.91(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(m/e)：319(M⁺-1，2.5)，263(5)，245(10)，211(18)，177(9)，153(27)，135(100)，123(23)，109(44)，[α]_D ²⁰＝-19.1°(C，1.64，CHCl₃)11元素分析实测值：C，72.35；H，8.58；C₃₀H₄₂O₄S计算值C，72.2S；H，8.49。NMR，δ(CDCl₃)：7.50～7.10(m，10H)，5.07(brt，1H，J＝6.8Hz)，4.62(d，1H，J＝11.8Hz)，4.48(d，1H，J＝11.8Hz)，4 02～3.85(m，2H)，3.81(dd，1H，J＝6.8，13.3Hz)，3.60(brs，1H)，3.53～3.40(m，2H)，2.24(d，1H，J＝3.8Hz)，2.10～1.91(m，1H)，1.90～1.70(m，3H)，1.62(S，3H)，1.39(S，3H)，1.34(S，3H)，1.52～1.25(m，2H)，1.25～1.06(m，1H)，1.06～0.79(m，1H)。MS(m/e)：497(M⁺-1，0.34)，440(0.95)，331(2.6)，261(2.5)，223(6)，181(5.92)，135(6)，109(11)，91(100)，81(13.92)。[α]_D ²⁰＝-33°(C，0.21，CHCl₃)12元素分析实测值：C，66.12；H，10.64；C₁₉H₃₆O₅计算值C，66.24；H，10.53。NMR，δ(CDCl₃)：5.20(brt，1H，J＝7.0Hz)，4.74(d，1H，J＝6.8H₂)，4 64(d，1H，J＝6.8Hz)，4.03～3.88(m，1H)，3.92～3.82(m，1H)，3.82～3.69(m，1H)，3.64～3.56(m，1H)，3.52～3.43(m，1H)，3.44(S，3H)，3.10(d，1H，J＝7.6Hz)，2.20～1.86(m，4H)，1.72～1.64(m，1H)，1.64～1.44(m，2H)，1.40～1.25(m，1H)，1.20～1.06(m，1H)，1 68(S，3H)，1.48(S，3H)，1.43(S，3H)，1.22(d，3H，J＝6.6Hz)，1.06(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(m/e)：344(M⁺，1.65)，312(3.51)，255(7.52)，237(7.37)，225(4.01)，219(4.22)，191(4.30)，161(9.01)，201(3.88)，133(6.18)，121(13.21)，95(24.19)，81(30.8)，45(100)。14元素分析实测值：C，66.69；H，10.18；C₁₉H₃₄O₅计算值C，66.64；H，10.01。NMR，δ(CDCl₃)：5.14(brt，1H，J＝7.0Hz)，4.62～4.50(m，2H)，4.08～3.81(m，3H)，3.60(t，1H，J＝7.6Hz)，3.39(S，3H)，2.52～2.33(m，1H)，2.18(S，3H)，2.17-1.87(m，3H)，1.82～1.66(m，2H)，1.60(S，3H)，1.40(S，3H)，1.35(S，3H)，1.66～1.48(m，1H)，1.48～1.22(m，1H)，1.22～1.10(m，1H)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(m/e)：342(M⁺，1.47)，327(1.12)，297(0.69)，248(2.96)，199(1.23)，173(2.87)，161(7.48)，131(2.33)，149(5.86)，118(9.66)，109(10.83)，93(13.55)，31(21.85)，45(100)，[α]_D ²⁰＝-25.4°(C，2.75，CHCl₃)16元素分析实测值：C，65.83；H，9.13；C₂₄H₃₉O₄NS计算值C，65.87；H，8.98 NMR，δ(CDCl₃)：6.94(S，1H)，6.45(S，1H)，5.10(t，1H，J＝7.2Hz)，4.64(d，1H，J＝6.6Hz)，4.49(d，1H，J＝6.6Hz)，4.10～3.93(m，2H)，3.92～3.77(m，1H)，3.62～3.50(m1，1H)，3.38(S，3H)，2.69(S，3H)，2.45～2.21(m，1H)，2.20～1.85(m，3H)，1.85～1.49((m，2H)，1.45～1.23(m，2H)，1.23～1.02(m，1H)，1.95(S，3H)，1.56(S，3H)，1.37(S，3H)，1.33(S，3H)，0.95(9，1H，J＝6 6Hz)。MS(m/e)：438(M⁺+1，0.1)，422(1.0)，392(0.93)，376(7.93)，318(6.29)，300(2.06)，212(39.0)，180(4.53)，164(11.24)，152(11.43)，45(100)。[α]_D ²⁰＝-60.8℃(C，1.24，CHCl₃)。17元素分析实测值：C，63.35；H，9.28；N，3.56；C₂₁H₃₅O₄NS计算值C，63.44；H，8.87；N，3.52。NMR，δ(CDCl₃)：6.98(S，1H)，6.49(S，1H)，5.24～5.03(m，1H)，4.66(d，1H，J＝6.6Hz)，4.51(d，1H，J＝6.6Hz)，4.11～3.99(m，1H)，3.76～3.47(m，3H)，3.40(S，3H)，2.90～2.66(brs，2H)，2.71(S，3H)，2.51～2.26(m，1H)，2.22～1.91(m，4H)，1.91～1.74((m，1H)，1.74～1.57(m，1H)，1.57～1.38(m，1H)，1.38～1.08(m，1H)，1.61(S，3H)，0.93(d，3H，J＝6.7H2)。MS(m/e)：398(M⁺+1，4.13)，380(1.9)，352(1.46)，336(23.6)，304(2.13)，219(9)，184(1.53)，164(5.7)，45(100)。[α]_D ²⁰＝-51.9°(C，0.68，CHCl₃)18，20，21，23，24，25，26 27，2823元素分析实测值：C，66.04；H，8.99；N，1.86，计算值.C，66.18；H，8.81；N，1.88.NMR，δ(CDCl₃)：7.28～7.15(m，2H)，7.03～6.96(m，1H)，6.89～6.78(m，2H)，6.58(S，1H)，5.23～5.04(m，1H)，4.64(d，1H，J＝10.5Hz)，4.49(d，1H，J＝10.5H₂)，4.38～4.24(m，1H)，4.14～4.00(m，1H)，3.81(S，3H)，3.86～3.78(m，1H)，3.11～2.94(m，1H)，2.72(S，3H)，2.61～2.32(m，2H)，2.10(S，3H)，2.40～2.25(m，2H)，2.18～1.94(m，2H)，1.64(S，3H)，1.48～1.20(m，5H)，1.17(S，3H)，1.11(S，3H)，1.08(d，3H，J＝6.5H₂)，0.98～0.82(m，11H)，0.04(S，3H)，0.03(S，3H)。MS(m/e)：727(M⁺-H₂O+1，0.1)，121(100)。[α]_D ²⁰＝-6.4(C0.6，CHCl₃)。24元素分析实测值：C；67.86；H，8.74；N，1.93。C₄₁H₆₃O₆NSSi计算值C，67.82；H，8.75；N，1.93。NMR，δ(CDCl₃)：7.18(d，2H，J＝8.2H2)，6.98(S，1H)，6.86(d，2H，J＝8.2Hz)，6.58(S，1H)，5.44～5.32(m，1H)，5.13(t，1H，J＝9.8Hz)，4.62(d，1H，J＝10.2H₂)，4.42(d，1H，J＝10.2H₂)，4.23(d，1H，J＝6.5Hz)，3.84(d，1H，J＝6.8H₂)，3.78(S，3H)，3.08(m，1H)，2.71(S，3H)，2.61～2.43(m，1H)，2.42～2.26(m，2H)，2.24～1.96(m，2H)，2.09(S，3H)，1.62(S，3H)1.60～1.10(m，5H)，1.17(S，3H)，1.13(S，3H)，1.04(S，3H)，0.92(d，3H，J＝6.4Hz)，0.91(S，9H)，0.05(S，3H)，0.04(S，3H)。MS(m/e)：727(M⁺+1，6.5)，693(20.5)，121(100)。[α]_D ²⁰＝-32(C0.3，CHCl₃)。25元素分析实测值：C，68.68；H，8.01；N，2.29。C₃₅H₄₉O₆NS计算值C，68.71；H，8.07；N，2.29。NMR，δ(CDCl₃)：7.16(d，2H，J＝8.2Hz)，6.96(S，1H)，6.84(d，2H，J＝8.2Hz)，6.52(S，1H)，5.42～5.30(m，1H)，5.10(t，1H，J＝9.8H₂)，4.60(d，2H，J＝10.2Hz)，4.40(d，1H，J＝10.2Hz)，4.30(d，1H，J＝6.5Hz)，3.88(d，1H，J＝6.8Hz)，3.75(S，3H)，3.10(m，1H)，2.70(S，3H)2.68～2.48(m，1H)，2.48～2.28(m，2H)，2.24～1.94(m，2H)，2.14(S，3H)，1.60(S，3H)，1.67～1.13(m，5H)，1.17(S，3H)，1.10(S，3H)，1.02(S，3H)，0.93(d，3H，J＝6.4Hz)。MS(m/e)：595(M⁺-H₂O+1，0.2)，121(100).[α]_D ²⁰＝-70(C1.7，CHCl₃)。26元素分析实测值：C，65.90；H，8.38；N，2.88.C₂₇H₄₁O₅NS计算值C，66.00；H₂8.41；N，2.85.NMR，δ(CDCl₃)：6.98(S，1H)，6.53(S，1H)，5.40～5.28(m，1H)，5.23(t，1H，J＝8.7Hz)，4.20(d，1H，J＝6.6H₂)，3.86(d，1H，J＝6.8Hz)，3.12(m，1H)，3.01(brs，2H)，2.71(S，3H)，2.70～2.61(m，1H)，2.48～2.38(m，2H)，2.28～1.98(m，2H)，2.10(S，3H)，1.89～1.69(m，2H)，1.63(S，3H)，1.32(S，3H)，1.31～1.21(m，4H)，1.11(d，3H，J＝6.5H₂)，1.01(S，3H)，0.99(d，3H，J＝6.4Hz).MS(m/e)：474(M⁺-H₂O，0.2)，456(1.2)。[α]_D ²⁰＝-86(C0.3，CHCl₃)。27a元素分析实测值：C，69.86；H，8.68；N，2.73。C₂₉H₄₅O₅NS计算值C，67.02；H，8 73；N，2.70。δ(CDCl₃)：6.97(S，1H)，6.51(S，1H)，5.38～5.24(m，1H)，5.21(t，1H，J＝8.7Hz)，4.21(d，1H，J＝6.5Hz)，3.84(d，1H，J＝6.7Hz)，3.54(S，3H)，3.52(S，3H)，3.10(m，1H)，2.70(S，3H)，2.75～2.64(m，1H)，2.49～2.33(m，2H)，2.26～1.94(m，2H)，2.10(9，3H)1.86～1.64(m，2H)，1.60(S，3H)，1.30(S，3H)，1.30～1.18(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.5Hz)，1.00(S，3H)，0.97(d，J＝6.4H2)。MS(m/e)：520(M⁺，0.2)，490(1.2)，460(6.5)。[α]_D ²⁰＝-79(C0.4，CDCl₃)。27b元素分析实测值：C，64.50；H，7.80；N，2.46。C₃₁H₄₅O₇NS计算值C，64.67；H，7.88；N，2.43。NMR，δ(CDCl₃)：6.86(S，1H)，6.46(S，1H)，5 30～5.20(m，1H)，5.20(t，1H，J＝8.5Hz)，5.10(d，1H，J＝6.5H₂)，4.50(d，1H，J＝6.8Hz)，3.22(m，1H)，2.86(S，3H)，2.70～2.58(m，1H)，2 36～2.24(m，2H)，2.16(S，3H)2.08～1.88(m，2)，2.04(S，3H)，2.00(S，3H)，1.86～1.68m，2H)，1.68(S，3H)，1.33(S，3H)，1.30～1.19(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，1.00(S，3H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz).MS(m/e)：516(M⁺-HOAr，0.1)，456(3.2)。[α]_D ²⁰＝-84(C0.3，CHCl₃)。27b元素分析实测值：C，64.50；H，7.80；N，2.46。C₃₁H₄₅O₇NS计算值C，64.67；H，7.88；N，2.43。NMR，δ(CDCl₃)：6.86(S，1H)，6.46(S，1H)，5.30～5.20(m，1H)，5.20(t，1H，J＝8.5Hz)，5.10(d，1H，J＝6.5H2)，4.50(d，1H，J＝6.8Hz)，3.22(m，1H)，2.86(S，3H)，2.70～2.58(m，1H)，2.36～2.24(m，2H)，2.16(S，3H)2.08～1.88(m，2)，2.04(S，3H)，2.00(S，3H)，1.86～1.68(m，2H)，1.68(S，3H)，1.33(S，3H)，1.30～1.19(m，4H)，1.10(d，3H，J＝6.4Hz)，1.00(S，3H)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz)。MS(m/e)：516(M⁺-HOAr，0.1)，456(3.2)。[α]_D ²⁰＝-84(C0.3，CHCl₃)。28元素分析实测值：C，67.18；H，7.79；N，2.20。C₃₅H₄₈O₇NS计算值C，67.06；H，7.72；N，2.23。NMR，δ(CDCl₃)：4.95(S，1H)，6.49(S，1H)，5.38(t，1H，J＝6.5Hz)，4.00(brs，2H)，3.65(d，1H，J＝6.2Hz)，3.20～3.02(m，1H)，2.93(t，1H，J＝5.0Hz)，2.70(S，3H)，2.61(brs，1H)，2.58～2.30(m，2H)，2.20～2.10(m，1H)，2.04(S，3H)，1.98～1.84(m，1H)，1.79～1.64(m，3H)，1.62～1.46(m，2H)，2.40～1.30(m，2H)，1.34(S，3H)，1.29(S，3H)，1.10(d，3H，J＝5.0Hz)，1.02(S，3H)，0.95(d，3H，J＝6.2Hz)。MS(m/e)：490(M⁺-H₂O+1，0.3)，472(1.2)。[α]_D ²⁰＝-30(C，0.3，CDCl₃)。30a元素分析实测值：C，b4.88；H，8.00；N，2.19。C₃₅H₅₂O₈NS计算值C，64.99；H，8.10；N，2.17。NMR，δ(CDCl₃)：6.98(S，1H)，6.51(S，1H)，5.32(t，1H，J＝6.5H₂)，4.55(d，1H，J＝6.0Hz)，3.80～3.62(m，1H)，2.92(t，1H，J＝5.0H₂)，2.69(S，3H)，2.68～2.52(m，1H)，2.58～2.34(m，2H)，2.26～2.04(m，5H)，2.00(S，3H)，1.98～1.82(m，1H)，1.78～1.60(m，3H)，1.60～1.46(m，2H)，1.43～1.26(m，6H)，1.25(S，3H)，1.28(S，3H)，1.18～1.02(m，6H)，0.98～0.88(m，9H)。MS(m/e)：560(M⁺-C₄H₈O₂，0.2)，472(1.2)。[α]_D ²⁰＝-40(C0.3，CHCl₃)。30b元素分析实测值：C，67.84；H，9.07；N，2.29。C₃₅H₅₆O₆NS计算值C，64.99；H，8.10；N，2.17。NMR，δ(CDCl₃)：6.94(S，1H)，6.43(S，1H)，5.37(t，1H，J＝6.4Hz)，3.65(d，1H，J＝6.2H₂)，3.63～3.48(m，2H)，3.38～3.20(m，2H)，3.18～3.1(m，1H)，2.90(t，1H，J＝5.2H₂)，2.69(S，3H)，2.40～2.30(m，7H)，2.24～2.08(m，5H)，2.00(S，3H)，1.98～1.80(m，1H)，1.79～1.64(m，3H)，1.60～1.40(m，2H)，1.40～1.28(m，2H)，1.32(S，3H)，1.29(S，3H)，1.20～1.02(m，5H)，1.01(S，3H)，0.98～0.82(m，6H)。MS(m/e)：546(M⁺-C4H9，0.2)，473(1.2)。[α]_D ²⁰＝-46(C0.2，CHCl₃)。

Claims (8)

1、一种具有如下分子式的异埃坡霉素：

其中X＝S或O，Y＝O或无元素时碳11-12双键，R⁷或R⁸为H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基。

2、一种如权利要求1所述的异埃坡霉素，其特征是具有如下分子式：其中R⁷或R⁸为H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基。

3、一种如权利要求1所述的异埃坡霉素，其特征是具有如下分子式：

其中R⁷或R⁸为H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基。

4、一种如权利要求1所述的异埃坡霉素，其特征是具有如下分子式：

其中R⁷或R⁸为H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基。

5、一种如权利要求1所述的异埃坡霉素，其特征是具有如下分子：

其中R⁷或R⁸为H、C_1-6的烷基或C_1-6的酰基。

6、一种如权利要求1所述的埃坡霉素合成方法，其特征是通过下述步骤合成：

(1)分子式为 的化合物与氧化剂摩尔比为1∶0.6-4，有机溶剂中和-10℃至80℃时反应10分钟至8小时获产物

所述的氧化剂是二氧化硒、过氧叔丁醇、过氧化氢、过苯甲酸、过乙酸、间氯过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸或其混合物；

(2)在有机溶剂中，

催化剂、取代试剂摩尔比为1∶0.8-3∶0.8-3时，在-10℃至50℃反应半小时至三天获得

，其中催化剂是三苯基膦、三甲氧膦、三乙氧基膦、三丁基膦，所述的取代试剂是苯异硫氰酸脂；

(3)在有机溶剂中，

与碱的摩尔比为1∶0.3-5∶1-3，反应温度-100至50℃，反应半小时至二天获 所述的碱为二异丙基胺锂、六甲基二硅胺锂、六甲基二硅胺钾、六甲基二硅钠、乙基锂或丁基锂、甲基锂；

(4)在有机溶剂中，

保护剂，碱或酸催化剂摩尔比为1∶0.8-5∶0.01-1时，在-10至50℃反应半小时至48小时获 ，所述的保护剂是叔丁基二甲基氯硅烷、二苯基叔丁基氯硅烷、甲氧基氯甲烷或二甲氧基甲烷，碱化剂是三乙胺、吡啶，2，6-二甲基吡啶、二异丙基乙基胺或二异丙基胺，酸催化剂是三氟化硼乙醚，对甲苯磺酸、五氧化二磷或高氯酸；

(5)在一种或一种以上的溶剂中，

一份金属摩尔比为1∶0.8-4和-100至50℃时，反应10分钟至8小时获

，所述的一价金属是Li、Na或K；

(6)在有机溶剂中，

与钯或镍催化剂重量比为1∶0.001-0.05和-10至50℃时，反应10分钟至20小时获

(7)在有机溶剂中， 与氧化剂摩尔比为1∶0.5-5和-10至80℃时，反应半小时至18小时获

，所述的氧化剂是三氧化硫吡啶复合物、铬试剂、草酰氯、次氯酸叔丁酯或高碘化合物；

(8)在有机溶剂中，

和碱摩尔比为1∶0.8-5∶0.8-5和-10至80℃时，反应0.5小时至3天获

(9)在一种或一种以上的溶剂中， 与酸化剂摩尔比为1∶0.01-1000和-30至100℃时，反应0.5小时至48小时获 所述的酸催化剂是对甲苯磺酸，硫酸，草酸，乙酸，甲酸，高氯酸，盐酸；

(10)在有机溶剂中， 与氧化剂摩尔比为1∶0.4-3和-30至50℃时，反应5分钟至48小时获得 ，所述的氧化剂是高碘酸，高碘酸钾，高碘酸钠或四醋酸铅；

(11)在有机溶剂中，

碱的摩尔比为1∶1-8∶1.5-16和-100至50℃时，反应1分钟至5小时获

，所述的碱是二异丙胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钾或六甲基二硅胺基钠；

(12)在有机溶剂中， 、保护试剂和碱或酸催化剂摩尔比1∶0.8-5∶0.8-5，在-78至50℃时反应10分钟至3天，然后该产物与碱摩尔比为1∶0.8-10时，在-10至50℃时反应10分钟至2天获得

所述的保护试剂是三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷、三氟磺酸三乙基硅酯、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁二甲碘硅烷或三氟磺酸叔丁基二甲基硅酯，碱催化剂是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、对二甲胺基吡啶或2，6-三甲基吡啶，所述的碱是碳酸钾或钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡；

(13)在有机溶剂中， 摩尔比1∶08-3和-100至50℃时，反应5分钟至8小时获

(14)在有机溶剂中，

与环化试剂摩尔比为1∶0.8-8和-30至120℃时，反应10分钟至2天获 ，所述的环化试剂是二环已基碳二亚胺，对二甲胺基吡淀，2，4，6-三氯苯甲酰氯、三乙基胺或对二甲胺基吡啶；

(15)在有机溶剂中，

与去保护试剂摩尔比为1∶0.001-10和-10至50℃时，反应10分钟至5小时获 ，所述的去保护试剂是四丁基氟化胺、三氟醋酸、草酸、对甲苯磺酸、硫酸、高氯酸或吡啶氢氟酸盐；

(16)在有机溶剂中 与去保护试剂摩尔比为1∶0.8-1000和-10至50℃时，反应10分钟至8小时分别获得

，所述的去保护试剂为二氯二氰对苯醌，三氟醋酸或对甲苯磺酸；

(17)在有机溶剂中，

与氧化剂摩尔比为1∶0.8-10和-78至50℃时，反应5分钟至10小时获

其中氧化剂是过氧化氢、过乙酸、间氯苯甲酸、过氧丙酮或过氧三氟丙酮；

(18)在有机溶剂中，

与烷化剂及碱摩尔比为1∶1-10∶1-10时，在-10°-50℃反应10分钟至三天可获

或

，所述的烷代剂是C_1-6的氧化烷，所述的碱是氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁基醇钾，C_1-6的烷基锂或氧化银；

(19)在有机溶剂中，

与酰化剂和碱摩尔比为1∶08-3∶1-100时，反应温度为-30至50℃，反应10分钟至3天可获

所述的酰化剂是C1-6的羧酸酐、C_1-6的酰卤、甲酸与C1-6的羧酸酐混合液，所述的碱是氢化锂、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、异丁醇钾、C1-6的烷基锂、二异丙胺基锂、六甲二硅胺基锂、六甲二硅胺基钾、4-二甲胺基吡啶或三乙胺；

上述分子式中X＝S或O，R⁷或R⁸＝H，C_1-6的烷基或C_1-6的酰基，R⁹＝三乙基硅叔丁基二甲基硅，R¹⁰＝叔丁基二甲基硅、二苯基叔丁基硅或甲氧基甲基硅，R¹¹＝丁基或苯基，R¹²＝三乙基硅或叔丁基二甲基硅，Bn为苄基，Ph为苯基。

7、一种如权利要求所述的合成方法，其特征是所述的(3)方法中的有机溶剂是乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯或C_1-5碳的氯代烃有机溶剂与六甲基磷酰胺、六甲基亚磷酰胺或二甲亚砜的共溶剂的混合溶剂，其中有机溶剂与共溶剂的体积比为1∶0.05-5。

8、一种如权利要求1所述的异埃坡霉素的用途，其特征是用作抗癌药。