CN105517540A

CN105517540A - 两种抗病毒化合物的复方制剂

Info

Publication number: CN105517540A
Application number: CN201480047195.3A
Authority: CN
Inventors: E·格曼; E·莫加利安; R·奥利亚; D·斯蒂芬尼迪斯; L·怀泽; V·兹亚
Original assignee: Pharmasset Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2013-08-27
Filing date: 2014-01-30
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2034-01-30
Also published as: EP3650014A1; UY35300A; SI3650014T1; US20220072021A1; AU2017276223B2; AU2019264624A1; CA2921160A1; JP2017222718A; KR20160047522A; SG11201600919UA; EP4005560A1; EP3038601A1; SI3038601T1; NZ716840A; JP6360607B2; TW201511756A; WO2015030853A1; MX2016002185A; EP3038601B1; IL243988A0

Abstract

公开了包含具有下式的化合物I和有效量的索非布韦的药物组合物，其中索非布韦基本上是晶体。还公开了所述药物组合物的使用方法。

Description

两种抗病毒化合物的复方制剂

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2013年8月27日提交的美国临时申请61/870,712号、2013年11月1日提交的美国临时申请61/898,690号和2013年11月21日提交的美国临时申请61/907,308号的利益，其全部内容通过引用合并于此。

背景技术

丙型肝炎被认为是肝脏的慢性病毒性疾病，其特征在于肝的疾病。虽然靶向于肝脏的药物广泛使用并且显示出有效性，但毒性和其它副作用限制了其使用。丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂可用于限制HCV感染的建立和发展以及用于HCV的诊断分析。

化合物{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)]-2-苯基乙酰基}-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氢异苯并吡喃并[4',3':6,7]萘并[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基}氨基甲酸甲酯(本文中称为化合物I)和(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯(本文中称为索非布韦(sofosbuvir))已知是有效的抗-HCV剂，如例如美国专利No.7,964,580和8,575,135中所述的。但是，施用化合物I和晶体索非布韦的治疗益处在此之前是未知的。

发明内容

化合物I(参见，例如WO2013/075029和美国专利No.8,575,135)具有以下化学结构：

索非布韦是非结构蛋白5B(NS5B)的选择性抑制剂(参见，例如WO2010/132601和美国专利No.7,964,580)。索非布韦的化学名称是(S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸异丙基酯：

本公开的方面涉及药物组合物，包含：a)有效量的化合物I，其中化合物I基本上是无定形的；和b)有效量的索非布韦,其中索非布韦基本上是晶体。

本公开的进一步方面涉及药物剂型和片剂。该公开还提供使用该组合治疗丙型肝炎的方法。

设想的是本文公开的固体分散体与单独化合物I和/或索非布韦的施用相比表现出提高的生物利用度、消除或减轻的食物影响、减少的与酸抑制性疗法的不利药物－药物相互作用、患者群体间减小的变化和/或在较高剂量下改善的剂量线性中的一种或多种。

具体实施方式

1.定义

如本说明书中使用的，以下词语和短语一般旨在具有以下所示的含义，除非它们所使用的上下文表明另外的情况。

如本文所用的，用于定量量度的情况中的术语“约”意思是所指的量±10％。例如，“约2:8”意思是1.8-2.2:7.2-8.8。

术语“无定形”指的是其中材料在分子水平上缺乏长序且，取决于温度，可以表现出固体或液体的物理性质的状态。通常这样的材料不给出独特的X-射线衍射图且，尽管表现出固体特性，其更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体到液体特性的变化，其特征是通常二阶的状态改变(玻璃转变)。

术语“晶体”指的是其中材料在分子水平具有规则的有序内部结构且给出具有限定峰的X-射线衍射图的固体状态。这样的材料在充分加热时也表现出液体特性，但从固体到液体的改变特征在于通常一阶的相变(熔点)。

如本文所用的术语“基本上无定形的”旨在指组合物中存在的大于50％、或大于55％、或大于60％、或大于65％、或大于70％、或大于75％、或大于80％、或大于85％、或大于90％、或大于95％或大于99％的化合物为无定形形式。“基本上无定形的”也可以指是有不超过约20％结晶度、或不超过约10％结晶度、或不超过约5％结晶度或不超过约2％结晶度的材料。

如本文中所用的术语“基本上晶体”旨在指组合物中存在的大于50％、或大于55％、或大于60％、或大于65％、或大于70％、或大于75％、或大于80％、或大于85％、或大于90％、或大于95％、或大于99％的化合物是晶体形式。“基本上晶体”也可以指具有不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％或不超过约2％的无定形形式的材料。

如本文所用的术语“聚合物基质”定义为指包含一种或多种聚合物的组合物，其中活性剂分散或包括在基质内。

术语“固体分散体”指的是通过多种方法(包括喷雾干燥、熔融(融合)、溶剂或熔融-溶剂方法)制备的一种或多种活性剂在固体状态的聚合物基质中的分散体。

如本文所用的术语“无定形固体分散体”指的是包含无定形活性剂和聚合物的稳定固体分散体。“无定形活性剂”意思是无定形固体分散体含有基本上无定形固体状态形式的活性剂。

术语“药学上可接受的”表示考虑待治疗的疾病或病症及相应的施用途径的情况下，物质不具有会导致合理谨慎的医学从业人员避免向患者施用该物质的特性。例如，通常需要的是这种物质基本上是无菌的，例如用于注射剂。

术语“载体”指的是化合物与其一起施用的助流剂、稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介。载体的实例在本文中且也在E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalSciences”中描述。

术语“聚合物”指的是通过聚合反应的过程产生的由重复结构单元组成的化学化合物或化合物的混合物。可用于本发明的合适的聚合物在全文中描述。

术语“药学上可接受的聚合物”指的是考虑待治疗的疾病或病症及相应的施用途径的情况下，不具有会导致合理谨慎的医学从业人员避免向患者施用该物质的特性的聚合物。

术语“稀释剂”指的是用于在递送前稀释目的化合物的化学化合物。稀释剂也可以用于稳定化合物。稀释剂的非限制性实例包括淀粉、糖类、二糖类、蔗糖、乳糖、多糖类、纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、微晶纤维素、碳酸钙或碳酸钠、乳糖、乳糖一水合物、磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、脱水磷酸氢钙、甘露糖醇、微晶纤维素和磷酸钙。

术语“粘合剂”在本文中使用时与任何药学上可接受的膜相关，其可用于将活性剂和载体的惰性组分粘合在一起以维持凝聚的和离散的部分。粘合剂的非限制性实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮和乙基纤维素。

术语“崩解剂”指的是在添加到固体制剂中时帮助其在施用后破裂或崩解并允许活性成分尽可能有效地释放以使得其快速溶出的物质。崩解剂的非限制性实例包括玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、聚维酮、预胶凝淀粉和海藻酸。

术语“润滑剂”指的是添加到粉末共混物中以防止压实的粉末团块在压片或包封处理过程中粘着到设备上的赋形剂。它帮助片剂从模具脱出并可以改善粉末流动。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、脂肪、硬脂酸钙、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠或滑石；且助溶剂，如脂肪酸包括月桂酸、油酸和C₈/C₁₀脂肪酸。

术语“薄膜包衣”指的是基质(例如，片剂)的表面上的薄的、均匀的膜。薄膜包衣特别可用于保护活性成分免于光降解。薄膜包衣的非限制性实例包括聚乙烯醇基的、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯薄膜包衣。

如本文中使用的术语“助流剂”旨在指用于片剂和胶囊制剂中以改善片剂压制过程中的流动特性和产生抗结块作用的试剂。助流剂的非限制性实例包括胶体二氧化硅、滑石、气相二氧化硅、淀粉、淀粉衍生物和膨润土。

术语“有效量”指的是当施用于需要治疗的哺乳动物时足以实现如下定义的治疗的量。治疗有效量根据所治疗的患者、患者的体重和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等而变化，其可容易地由本领域技术人员确定。

术语“治疗”或“处理”就其与疾病或病症相关的意义而言包括防止疾病或病症发生、抑制疾病或病症、消除疾病或病症和/或缓解疾病或病症的一种或多种症状。

术语“持续病毒学反应(sustainedvirologicresponse)”指的是在治疗中止后的特定时间段内患者样品(例如，血液样品)中不存在可检测的病毒(即，HCV)RNA(或其中RNA低于检测限)。例如，4周的SVR表示在HCV治疗中止后4周时患者中未检测到RNA或RNA低于检测限。

如本文中使用的术语“％w/w”指的是某组分基于包含该组分的组合物总重量的重量。例如，如果组分A在100mg组合物中以50％w/w的量存在，则组分A存在量为50mg。

2.药物组合物

本公开的药物组合物提供有效量的化合物I和有效量的索非布韦的组合，其中索非布韦基本上是晶体。

A.化合物I

化合物I之前已经被描述(参见，例如，WO2013/075029)且可以通过其中描述的方法制备。在一个实施方式中，药物组合物包含配制为分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质内的固体分散体的化合物I。固体分散体的原料可以是多种形式的化合物I，包括晶体形式、无定形形式、其盐、溶剂化物和游离碱。在一个实施方式中，化合物I基本上是无定形的。在某些实施方式中，化合物I是游离碱。

本领域中公知用于制备固体分散体的各种技术，包括但不限于熔融-挤出、喷雾干燥、冻干和溶解-蒸发。

熔融-挤出是将化合物包埋到热塑性载体中的过程。混合物在升高的温度和压力下处理，其将化合物以分子水平分散在基质中以形成固溶体。挤出的材料可以进一步加工成多种剂型，包括胶囊、片剂和透粘膜系统。

对于溶解-蒸发方法，固体分散体可以通过将化合物溶解于合适的液体中并随后将溶液直接合并到聚合物熔体中，其然后蒸发直到留下透明的无溶剂薄膜来制备。薄膜进一步干燥到恒重。

对于冻干技术，化合物和载体可以共溶解在共同溶剂中、冷冻并升华以获得冻干的分散体。

对于喷雾干燥的固体分散体，固体分散体可以通过a)在溶剂中混合化合物和聚合物以提供进料溶液；和b)喷雾干燥进料溶液以提供固体分散体来制成。

化合物I的喷雾干燥固体分散体相对于其它制剂途径(如湿式和干式制粒制剂)提供改善的体内和体外性能及可制造性/可扩展性。在一个实施方式中，化合物I基本上是无定形的。在某些实施方式中，化合物I是游离碱。在其它实施方式中，化合物I是无定形的游离碱。

用于固体分散体的聚合物的选择是基于溶液中化合物I的稳定性和物理特性。聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇()和共聚维酮固体分散体两者显示足够的稳定性和物理特性。在一个实施方式中，用于固体分散体中的聚合物是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇()或共聚维酮。因此，在特定实施方式中，用于固体分散体中的聚合物是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇()。在另一实施方式中，用于固体分散体中的聚合物是共聚维酮。

在一个实施方式中，用于化合物I的固体分散体中的聚合物是疏水性的。疏水性聚合物的非限制性实例包括多糖、多肽、纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇和甲基丙烯酸共聚物。

在进一步的实施方式中，聚合物是非离子型的。非离子聚合物在筛选溶解性试验中显示出益处。非离子聚合物的非限制性实例包括羟丙甲纤维素、共聚维酮、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、火棉、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇()。

在另一实施方式中，聚合物是离子型的。离子聚合物的实例包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸共聚物。

在进一步的实施方式中，聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮和聚维酮。在特定的实施方式中，聚合物是共聚维酮。在另一特定的实施方式中，聚合物是聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇()。

在某些实施方式中，化合物I与聚合物的重量比是约5:1至约1:5。在进一步的实施方式中，化合物I与聚合物的重量比是约5:1至约1:4，或约5:1至约1:3，或约5:1至约1:2，或约2:1至约1:2或约2:1至约1:1。在特定的实施方式中，化合物I与聚合物的重量比是约1:1。在另一实施方式中，化合物I与聚合物的重量比是约1:2。在进一步的实施方式中，化合物I与聚合物的重量比是约5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:5、1:4、1:3或1:2。

化合物I的固体分散体可以以治疗有效量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物包含约1％至约40％w/w的化合物I的固体分散体。在进一步的实施方式中，组合物包含约1％至约35％w/w，或约1％至约30％w/w，或约1％至约25％w/w或约1％至约20％w/w的化合物I的固体分散体。在特定的实施方式中，药物组合物包含约8.3％w/w的化合物I的固体分散体。在进一步的特定实施方式中，药物组合物包含约20％的化合物I的固体分散体。在进一步的实施方式中，药物组合物包含约1％w/w、约5％w/w、约8％w/w、约10％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w或约45％w/w的化合物I的固体分散体。

化合物I可以以治疗有效量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物包含约0.1％至约50％w/w的化合物I。在进一步的实施方式中，组合物包含约0.1％至约40％w/w，或约0.1％至约35％w/w，或约0.5％至约25％w/w，或约0.5％至约20％w/w，或约0.5％至约15％w/w或约0.5％至约10％w/w的化合物I。在进一步的实施方式中，药物组合物包含约0.1％w/w、0.5％w/w、1％w/w、2％w/w、4％w/w、5％w/w、约7％w/w、约10％w/w、约12％w/w、约15％w/w、约17％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w或约45％w/w的化合物I。在特定的实施方式中，药物组合物包含约4.2％w/w的化合物I。在另一特定的实施方式中，药物组合物包含约10％w/w的化合物I。

如上所述，在化合物I与聚合物混合后，混合物随后可以溶解在溶剂中。基于药物和/或聚合物性质如溶解度、玻璃转化温度、粘度和分子量选择合适的溶剂在本领域技术人员的技能内。可接受的溶剂包括，但不限于水、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、氯化溶剂、乙醇、二氯甲烷和甲醇。在一个实施方式中，溶剂选自乙醇、二氯甲烷和甲醇。在进一步的实施方式中，溶剂是乙醇或甲醇。在特定的实施方式中，溶剂是乙醇。

在化合物和聚合物混合物用溶剂溶解后，混合物然后可以喷雾干燥。喷雾干燥是公知的方法，其中液体进料分散成液滴，其与加热的工艺气体流一起进入干燥室中以帮助除去溶剂和产生粉末产物。合适的喷雾干燥参数是本领域中已知的，且选择适宜的喷雾干燥参数在本领域技术人员的知识范围内。目标进料浓度一般为约10至约50％，具有约20％的目标和约1至约300cP、或约1至约80cP、或约4to60cP的粘度。喷雾干燥设备的入口温度通常为约50-190℃，而出口温度为约30-90℃。两个流体喷嘴和液压(hydrolicpressure)喷嘴可用于喷雾干燥化合物I。两个流体喷嘴气体流可以是约1-100kg/hr，液压喷嘴流可以是约15-300kg/hr和室气流可以是约25-2500kg/hr。喷雾干燥的物质通常具有小于约200μm、或小于约120μm或者约70至约80μm的粒径(D₉₀)，或者在一些情况中，小于约25μm。在一些情况中，如果希望进一步减小粒径，可以使用研磨步骤。喷雾干燥方法和用于形成无定形分散体的其它技术的进一步描述提供在美国专利No.6,763,607和美国专利公开No.2006-0189633中，其各自的全文通过引用并入本文中。

从乙醇的喷雾干燥在宽范围的喷雾干燥出口温度下导致高产率，没有物质累积在喷雾干燥室上。此外，化合物I在乙醇进料溶液中表现良好的化学稳定性。

B.索非布韦

索非布韦之前描述在美国专利No.7,964,580和美国专利公开No.2010/0016251、2010/0298257、2011/0251152和2012/0107278中。索非布韦在本文描述的药物组合物中基本上作为晶体提供。制备晶体形式的索非布韦的实例公开于美国专利公开No.2010/0298257和2011/0251152中，这两者通过引用并入。索非布韦的晶体形式，晶型1-6，描述于美国专利公开No.2010/0298257和2011/0251152中，这两者通过引用并入。索非布韦的晶型1-6具有按照其中描述的XRPD方法测量的以下特征性X-射线粉末衍射(XRPD)图2θ-值：

(1)2θ-反射在约：7.5、9.6和18.3°2θ±0.2(晶型1)；

(2)2θ-反射在约：5.0、7.3和18.1°2θ±0.2(晶型1)；

(3)2θ-反射在约：6.9、24.7和25.1°2θ±0.2(晶型2)；

(4)2θ-反射在约：19.7、20.6和24.6°2θ±0.2(晶型3)；

(5)2θ-反射在约：5.0、6.8和24.9°2θ±0.2(晶型4)；

(6)2θ-反射在约：5.2、6.6和19.1°2θ±0.2(晶型5)；和

(7)2θ-反射在约：6.1、20.1和20.8°2θ±0.2(晶型6)。

如上述专利公开中描述的晶型6可以称为晶型2，如例如，由FoodandDrugAdministration所称。晶型1和6通过按照美国专利公开No.2010/0298257和2011/0251152中公开的方法测量的以下特征性XRPD图2θ-值可选地表征：

(1)2θ-反射在约：5.0和7.3°2θ±0.2(晶型1)；和

(2)2θ-反射在约：6.1和12.7°2θ±0.2(晶型6)。

在一个实施方式中，晶体索非布韦具有大约以下的XRPD2θ-反射(°2θ±0.2)：

(1)7.5、9.6和18.3°2θ±0.2；(晶型1A)

(2)5.0、7.3和18.1°2θ±0.2；(晶型1B)

(3)6.9、24.7和25.1°2θ±0.2；(晶型2)

(4)19.7、20.6和24.6°2θ±0.2；(晶型3)

(5)5.0、6.8和24.9°2θ±0.2；(晶型4)

(6)5.2、6.6和19.1°2θ±0.2；(晶型5)或

(7)6.1、20.1和20.8°2θ±0.2；(晶型6)。

在某些实施方式中，晶体索非布韦具有大约以下的XRPD2θ-反射：

(1)5.2、7.5、9.6、16.7、18.3和22.2°2θ±0.2(晶型1)；

(2)5.0、7.3、9.4和18.1°2θ±0.2(晶型1)；

(3)4.9、6.9、9.8、19.8、20.6、24.7、25.1和26.1°2θ±0.2(晶型2)；

(4)6.9、9.8、19.7、20.6和24.6°2θ±0.2(晶型3)；

(5)5.0、6.8、19.9、20.6、20.9和24.9°2θ±0.2(晶型4)；

(6)5.2、6.6、7.1、15.7、19.1和25.0°2θ±0.2(晶型5)；或

(7)6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3°2θ±0.2(晶型6)。

在进一步的实施方式中，晶体索非布韦具有大约以下的XRPD2θ-反射：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3°2θ±0.2。在还进一步的实施方式中，晶体索非布韦具有大约以下的XRPD2θ-反射：6.1和12.7°2θ±0.2。

索非布韦可以以治疗有效量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，药物组合物包含约10％至约70％w/w的索非布韦。在进一步的实施方式中，组合物包含约15％至约65％w/w，或约20％至约60％w/w，或约25％至约55％w/w，或约30％至约50％w/w或约35％至约45％w/w的索非布韦。在进一步的实施方式中，药物组合物包含约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w或约70％w/w或约75％w/w。在特定的实施方式中，药物组合物包含约40％w/w的索非布韦。在另一特定的实施方式中，药物组合物包含约67％w/w的索非布韦。

C.赋形剂

按照本公开提供的药物组合物通常口服施用。因此本公开提供药物组合物，其包含如本文所述的含有化合物I的固体分散体和索非布韦及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体(包括但不限于惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、辅剂及其组合。这样的组合物以药物领域中公知的方式制备(参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.,Philadelphia,PA17thEd.(1985)和ModernPharmaceutics,MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&C.T.Rhodes,Eds.)。

药物组合物可以通过口服施用以单一或多个剂量施用。施用可以是经由胶囊、片剂等等。在一个实施方式中，化合物I是片剂的形式。在进一步的实施方式中，片剂是压制片剂。在制备包括本文描述的固体的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂稀释和/或包封在可以为胶囊、片剂、扁囊剂、纸或其它容器的形式的这种载体内。当赋形剂用作稀释剂时，它可以为固体、半固体或液体材料的形式(如上)，其作为活性成分的媒介、载体或介质发挥作用。

药物组合物可以配制用于立即释放或缓释。“持续释放制剂”是设计为在身体中延长的时间段内缓慢释放治疗剂的制剂，而“立即释放制剂”是设计为在身体中在缩短的时间段内快速释放治疗剂的制剂。在一些情况中，立时释放制剂可以包衣以使得治疗剂仅在其到达身体中的所需靶标(例如，胃)时释放。在特定的实施方式中，药物组合物配置用于立即释放。

药物组合物可以进一步包含药用赋形剂如稀释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂及其组合。合适赋形剂的一些实例在本文中描述。当药物组合物配制成片剂时，片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸附并由此在较长时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料如单独的或与蜡组合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。

在一个实施方式中，药物组合物包含选自磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、脱水磷酸氢钙、乳糖、乳糖一水合物、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙及其组合的稀释剂。

在进一步的实施方式中，药物组合物包含约0至约60％w/w，或约0至约45％w/w，或约5至约40％w/w，或约5至约35％w/w，或约5至约25％w/w或约10至约20％w/w的量的乳糖一水合物。在特定的实施方式中，乳糖一水合物以约0％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w或约50％w/w的量存在。

在还进一步的实施方式中，药物组合物包含约1至约40％w/w，或约1至约35％w/w，或约5％至约35％w/w，或约15至约35％w/w，或约20至约35％w/w的量的微晶纤维素。在特定的实施方式中，微晶纤维素以约5％、或约10％、或约15％、或约20％、或约25％、或约30％、或约35％或约40％w/w的量存在。

在其它实施方式中，药物组合物包含选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠及其组合的崩解剂。

在某些实施方式中，药物组合物包含约1至约20％w/w，或约1至约15％w/w，或约1至约10％w/w，或约1至约8％w/w或约2至约8％w/w的量的交联羧甲基纤维素钠。在特定的实施方式中，交联羧甲基纤维素钠以约1％、或约3％、或约6％、或约8％、或约10％、或约13％或约15％w/w的量存在。在进一步的特定实施方式中，交联羧甲基纤维素钠的量为约5％w/w。在另一特定的实施方式中，交联羧甲基纤维素钠的量为约3％w/w。

在其它实施方式中，药物组合物包含选自胶体二氧化硅、滑石、淀粉、淀粉衍生物及其组合的助流剂。

在进一步的实施方式中，药物组合物包含约0至约5％w/w，或约0至约4.5％w/w，或约0至约4％w/w，或约0.5至约5.0％w/w，或约0.5至约3％w/w，或约0.5至约2％w/w或约0.5至约1.5％w/w的量的胶体二氧化硅。在特定的实施方式中，胶体二氧化硅以约0％w/w、0.1％w/w、0.5％w/w、0.75％w/w、1.25％w/w、1.5％w/w或2％w/w的量存在。在进一步的特定实施方式中，胶体二氧化硅以约1％w/w的量存在。在另一特定的实施方式中，胶体二氧化硅以约0％w/w的量存在。

在其它实施方式中，药物组合物包含选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石及其组合的润滑剂。

在进一步的实施方式中，药物组合物包含约0.1至约3％w/w，或约0.1至约2.5％w/w，或约0.5至约3％w/w，或约0.5至约2.5％w/w，或约0.5至约2％w/w，或约1至约3％w/w或约1至约2％w/w的量的硬脂酸镁。在特定的实施方式中，硬脂酸镁以约0.1％、或约0.5％、或约1％、或约1.5％、或约2％、或约2.5％或约3％w/w的量存在。在进一步的特定实施方式中，硬脂酸镁以约1.5％w/w的量存在。

在一个实施方式中，药物组合物包含a)约30至约50％w/w的索非布韦和b)约1至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体。在相关的实施方式中，组合物包含a)约40％w/w的索非布韦和b)约20％w/w的包含化合物I的固体分散体。在还进一步的相关实施方式中，组合物还包含a)约5至约40％w/w的微晶纤维素、b)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和c)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。在另一实施方式中，组合物包含a)约67％w/w的索非布韦和b)约8％w/w的包含化合物I的固体分散体。在再一实施方式中，组合物还包含a)约5至约25％w/w的微晶纤维素，b)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和c)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。

3.药物剂型

本公开提供片剂、丸剂等，其包含本文描述的药物组合物或剂型。本公开的片剂或丸剂可以包衣以提供给予延长作用的优势的剂型或保护其免于胃的酸性条件的影响。片剂也可以如本文描述的配制用于立即释放。在某些实施方式中，片剂包含薄膜包衣。薄膜包衣可用于限制光降解。合适的薄膜包衣通过可商购制剂的常规筛选进行选择。在一个实施方式中，薄膜包衣是基于聚乙烯醇的包衣。

片剂可以配制为单层或双层片剂。通常，单层片剂包含在单一均匀层中共混合的活性成分(即，化合物I和索非布韦)。为制备单层片剂，示例的方法包括，但不限于共混(coblend)制粒(或双重制粒(bi-granulation))和共干燥(codry)制粒。共混制粒是由各活性成分与赋形剂的单独干式制粒接着将两种制粒共混在一起组成的多步骤过程。共干燥制粒包括两种活性成分与赋形剂一起的干式制粒。

双层片剂包含在单独层中的活性成分(即，化合物I和索非布韦)，且可以通过形成包含赋形剂和一种活性成分(即，化合物I)的共混物和形成包含第二活性成分(即，索非布韦)和赋形剂的单独共混物来制备。一种共混物然后可以预压制且第二共混物然后可以添加到第一预压制共混物的顶部上。所得的片剂包含两个单独的层，各层包含不同的活性成分。

在一个实施方式中，片剂包含a)约30至约70％w/w的索非布韦和b)约1至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体。在相关的实施方式中，片剂包含a)约40％w/w的索非布韦和b)约20％w/w的包含化合物I的固体分散体。在相关的实施方式中，片剂包含a)约67％w/w的索非布韦和b)约8％w/w的包含化合物I的固体分散体。在进一步的实施方式中，片剂包含a)约300至约500mg的索非布韦和b)约5至约150mg的化合物I。在再进一步的实施方式中，片剂包含a)约400mg的索非布韦和b)约100mg的化合物I。在再进一步的实施方式中，片剂包含a)约400mg的索非布韦和b)约25mg的化合物I。在相关的实施方式中，片剂还包含a)约5至约40％w/w的微晶纤维素、b)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和c)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。在另一相关的实施方式中，片剂还包含a)约15至约40％w/w的微晶纤维素、b)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和c)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方式中，如本文所述的药物组合物配制为单位剂量或药物剂型。术语“单位剂型”或“药物剂型”指的是适合作为用于人类患者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散的单元，各单元包含与合适的药用赋形剂结合的计算为产生所需治疗效应的预定量的活性物质(例如，片剂或胶囊)。化合物一般以药物有效量施用。在一些实施方式中，各剂量单位包含1mg-2g的化合物I。在其它实施方式中，药物剂型包含约1至约450mg、或约5至约300mg、或约5至约150mg、或约5至约100mg、或约5至约50mg、或约5至约25mg、或约50至约150mg、或约5至约10mg、或约70至约120mg或约90至约110mg。在特定的实施方式中，药物剂型包含约5、或约10、或约15、或约25、或约50、或约100、或约150、或约200、或约250、或约300、或约450或约600mg的化合物I。在进一步的特定实施方式中，药物剂型包含约25mg的化合物I。在再进一步的特定实施方式中，药物剂型包含约100mg的化合物I。

在其它实施方式中，药物剂型包含约1mg至约3g的索非布韦。在其它实施方式中，药物剂型包含约1至约800mg、或约100至约700mg、或约200至约600mg、或约300至约500mg或约350至约450mg的索非布韦。在特定的实施方式中，药物剂型包含约50、或约100、或约150、或约200、或约250、或约300、或约350、或约450、或约500、或约550、或约600、或约650、或约700、或约750或约800mg的索非布韦。在进一步的特定实施方式中，药物剂型包含约400mg的索非布韦。但是应理解，实际上施用的化合物I和/或索非布韦的量通常由医师参照相关情况(包括待治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的化合物和其相对活性、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等)来确定。

在特定的实施方式中，药物剂型包含约400mg的索非布韦和约100mg的化合物I。在另一特定的实施方式中，药物剂型包含约400mg的索非布韦和约25mg的化合物I。

在一个实施方式中，药物组合物或可选地药物剂型或片剂包含配制在固体分散体(包含1:1比例的聚合物:化合物I)中的约100mg的化合物I、约400mg的晶体索非布韦、约5至约40％w/w的量的微晶纤维素、约1至约10％w/w的量的交联羧甲基纤维素钠和约0.1至约3％w/w的量的硬脂酸镁。在一个实施方式中，聚合物是共聚维酮。

在另一实施方式中，药物组合物或可选地药物剂型或片剂包含配制在固体分散体(包含1:1比例的聚合物:化合物I)中的约25mg的化合物I、约400mg的晶体索非布韦、约5至约25％w/w的量的微晶纤维素、约1至约10％w/w的量的交联羧甲基纤维素钠和约0.1至约3％w/w的量的硬脂酸镁。在一个实施方式中，聚合物是共聚维酮。

在进一步的实施方式中，如本文描述的药物组合物、药物剂型或片剂没有不利的药物-药物相互作用。

4.使用方法

如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂通过口服施用以每日剂量施用于遭受丙型肝炎病毒(HCV)的患者。在一个实施方式中，患者是人。

在一个实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型1HCV感染的患者、基因型2HCV感染的患者、基因型3HCV感染的患者、基因型4HCV感染的患者、基因型5HCV感染的患者和/或基因型6HCV感染的患者中的一个或多个。在一个实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型1HCV感染的患者，包括基因型1a和/或基因型1b。在另一实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型2HCV感染的患者，包括基因型2a、基因型2b、基因型2c和/或基因型2d。在另一实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型3HCV感染的患者，包括基因型3a、基因型3b、基因型3c、基因型3d、基因型3e和/或基因型3f。在另一实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型4HCV感染的患者，包括基因型4a、基因型4b、基因型4c、基因型4d、基因型4e、基因型4f、基因型4g、基因型4h、基因型4i和/或基因型4j。在另一实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型5HCV感染的患者，包括基因型5a。在另一实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂有效地治疗基因型6HCV感染的患者，包括基因型6a。在一个实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的固体分散体、药物组合物、药物剂型和片剂是泛基因型的(pangenotypic)，意思是它们可用于所有基因型及其药物抗性突变体。

在一些实施方式中，如本文所述的化合物I和索非布韦的药物组合物、药物剂型或片剂单独地或与用于治疗HCV的一种或多种治疗剂(如HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶的抑制剂)组合施用约24周、约16周或约12周或更少时间。在进一步的实施方式中，化合物I和索非布韦的药物组合物、药物剂型或片剂单独地或与用于治疗HCV的一种或多种治疗剂(如HCVNS3蛋白酶抑制剂或HCVNS5B聚合酶的抑制剂)组合施用约24周或更少时间、约22周或更少时间、约20周或更少时间、约18周或更少时间、约16周或更少时间、约12周或更少时间、约10周或更少时间、约8周或更少时间、约6周或更少时间或者约4周或更少时间。药物组合物、药物剂型或片剂可以每日施用一次，每日施用两次，每两天施用一次，一周施用两次，一周施用三次，一周施用四次或一周施用五次。

在进一步的实施方式中，实现持续病毒学反应约24周、约20周、约16周、约12周、约10周、约8周、约6周、或约4周、或约4个月、或约5个月、或约6个月、或约1年或约2年。

在一个实施方式中，每日剂量是以片剂形式施用的25mg的化合物I和400mg的索非布韦。在进一步的实施方式中，每日剂量是包含a)约50至约70％w/w的索非布韦、b)约1至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体、c)约5至约25％w/w的微晶纤维素、d)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和e)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁的片剂。

在一个实施方式中，每日剂量是以片剂形式施用的100mg的化合物I和400mg的索非布韦。在进一步的实施方式中，每日剂量是包含a)约30至约50％w/w的索非布韦、b)约1至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体、c)约5至约40％w/w的微晶纤维素、d)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠和e)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁的片剂。

在进一步的实施方式中，患者也患有肝硬化。在还进一步的实施方式中，患者未患肝硬化。

5.联合疗法

在本文描述的方法中，该方法可以进一步包括施用用于治疗HCV和其它病症如HIV感染的另一治疗剂。在一个实施方式中，合适的另外的治疗剂的非限制性实例包括一种或多种干扰素、利巴韦林或其类似物、HCVNS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、保肝剂、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白(cyclophillin)抑制剂、HCVIRES抑制剂、药代动力学增强剂和用于治疗HCV的其它药物或治疗剂。

更特别地，另外的治疗剂可以选自：

1)干扰素，例如聚乙二醇化rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(IntronA)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(干复津(Infergen))、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS、Biomed510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNα-2bXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、聚乙二醇化干扰素λ-1(聚乙二醇化IL-29)和belerofon；

2)利巴韦林及其类似物，例如利巴韦林(Rebetol,Copegus)和塔利韦林(taribavirin)(Viramidine)；

3)HCVNS3蛋白酶抑制剂，例如波普瑞韦(boceprevir)(SCH-503034、SCH-7)、特拉匹韦(telaprevir)(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ABT-450、ACH-1625、ITMN-191、MK5172、MK6325和MK2748；

4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如西戈斯韦(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇(Miglitol)和UT-231B；

5)保肝剂，例如emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ；

6)HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、valopicitabine(NM-283)、MK-0608和INX-189(现在BMS986094)；

7)HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、GS-9190、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、ABT-072、ABT-333、GS-9669、PSI-7792和GS-9190；

8)HCVNS5A抑制剂，例如GS-5885、AZD-2836(A-831)、BMS-790052、ACH-3102、ACH-2928、MK8325、MK4882、MK8742、PSI-461、IDX719、ABT-267和A-689；

9)TLR-7激动剂，例如咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)和SM-360320；

10)亲环蛋白抑制剂，例如DEBIO-025、SCY-635和NIM811；

11)HCVIRES抑制剂，例如MCI-067；

12)药代动力学增强剂，例如BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素；和

13)用于治疗HCV的其它药物，例如胸腺素α1(日达仙(Zadaxin))、硝唑尼特(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide和VX-497(merimepodib)。

在另一实施方式中，与本文所述的药物组合物结合使用的另外的治疗剂可以是在与本文所述的药物组合物结合使用时具有疗效的任何药剂。例如，与本文所述的药物组合物结合使用的治疗剂可以是干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、保肝剂、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物。

在某些实施方式中，另外的治疗剂选自HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂(ABT-072和ABT-333)、HCVNS5A抑制剂(ABT-267、ACH-3102和ACH-2928)和HCVNS3蛋白酶抑制剂(ABT-450和ACH-1625)。

在一个实施方式中，与本文所述的药物组合物结合使用的另外的治疗剂是HCVNS3蛋白酶抑制剂。非限制性的实例包括选自下组的一种或多种化合物：

在另一实施方式中，与本文所述的药物组合物结合使用的另外的治疗剂是亲环蛋白抑制剂，包括例如，WO2013/185093中公开的亲环蛋白抑制剂。非限制性实例包括选自下组的一种或多种化合物：

及其立体异构体和立体异构体的混合物。

在另一实施方式中，与本文所述的药物组合物结合使用的另外的治疗剂是HCVNS5B聚合酶的非核苷抑制剂。非限制性实例包括GS-9669。

可以与本文提供的组合物结合的另外的抗-HCV剂的实例包括，但不限于以下：

A.干扰素，例如，聚乙二醇化rIFN-α2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(IntronA)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(干复津)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素-β(Avonex、DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS、Biomed510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津(Infergen)、聚乙二醇化干扰素λ(聚乙二醇化IL-29)或belerofon、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有IFNα、干复津、利比(rebif)、聚乙二醇化IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β和干复津+actimmuneribavitin和利巴韦林类似物，例如rebetol、copegus、VX-497和viramidine(塔利韦林)；

B.NS5A抑制剂，例如，化合物X-1(以下描述)、化合物X-2(以下描述)、ABT-267、化合物X-3(以下描述)、JNJ-47910382、达卡他韦(BMS-790052)、ABT-267、MK-8742、EDP-239、IDX-719、PPI-668、GSK-2336805、ACH-3102、A-831、A-689、AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052；

C.NS5B聚合酶抑制剂，例如，化合物X-4(以下描述)、化合物X-5(以下描述)、ABT-333、化合物X-6(以下描述)、ABT-072、化合物X-7(以下描述)、tegobuvir(GS-9190)、GS-9669、TMC647055、setrobuvir(ANA-598)、非利布韦(filibuvir)(PF-868554)、VX-222、IDX-375、IDX-184、IDX-102、BI-207127、valopicitabine(NM-283)、PSI-6130(R1656)、PSI-7851、BCX-4678、nesbuvir(HCV-796)、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、GSK625433、XTL-2125、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、A848837、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、BMS-791325和BILB-1941；

D.NS3蛋白酶抑制剂，例如，化合物X-8、化合物X-9、化合物X-10、ABT-450、化合物X-11(以下描述)、西咪匹韦(TMC-435)、波普瑞韦(SCH-503034)、narlaprevir(SCH-900518)、vaniprevir(MK-7009)、MK-5172、丹诺普韦(ITMN-191)、sovaprevir(ACH-1625)、neceprevir(ACH-2684)、特拉匹韦(VX-950)、VX-813、VX-500、faldaprevir(BI-201335)、asunaprevir(BMS-650032)、BMS-605339、VBY-376、PHX-1766、YH5531、BILN-2065和BILN-2061；

E.α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(MX-3253)、米格列醇和UT-231B；

F.保肝剂，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451；

G.HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物；和

H.其它抗-HCV剂，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、oglufanide、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811。

化合物X-1是HCVNS5A蛋白的抑制剂且由以下化学结构表示：

(参见，例如美国专利申请公开No.2010/0310512A1。).

化合物X-2是NS5A抑制剂且由以下化学结构表示：

化合物X-3是NS5A抑制剂且由以下化学结构表示：

参见美国公开No.2013/0102525及其中的参考文献。

化合物X-4是NS5BThumbII聚合酶抑制剂且由以下化学结构表示：

化合物X-5是设计为抑制HCVNS5B聚合酶的病毒RNA复制的核苷酸抑制剂前药且由以下化学结构表示：

化合物X-6是HCV聚合酶抑制剂且由以下结构表示：

参见美国公开No.2013/0102525及其中的参考文献。

化合物X-7是HCV聚合酶抑制剂且由以下结构表示：

参见美国公开No.2013/0102525及其中的参考文献。

化合物X-8是HCV蛋白酶抑制剂且由以下化学结构表示：

参见美国公开No.2014/0017198及其中的参考文献。

化合物X-9是HCV蛋白酶抑制剂且由以下化学结构表示：

参见美国专利No.8,178,491及其中的参考文献。

化合物X-10是HCV蛋白酶抑制剂且由以下化学结构表示：

化合物X-11是HCV蛋白酶抑制剂且由以下化学结构表示：

参见美国公开No.2013/0102525及其中的参考文献。

在另一实施方式中，本申请提供治疗需要的人类患者的丙型肝炎的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物和选自聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+actimmune、IFN-ω与DUROS、albuferon、rebetol、copegus、levovirin、VX-497、viramidine(塔利韦林)、A-831、A-689、NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉匹韦)、ITMN-191和BILN-2065、MX-3253(西戈斯韦)、UT-231B、IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451、苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物、日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、oglufanide、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811的另外的治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂。

在再另一实施方式中，本申请提供组合药剂，其包含：

a)第一药物组合物，其包含有效量的化合物I和有效量的索非布韦，其中索非布韦如本文所述基本上是晶体；和

b)第二药物组合物，其包含选自HIV蛋白酶抑制化合物、逆转录酶的HIV非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、保肝剂、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物及其组合的至少一种另外的治疗剂。

另外的治疗剂可以是治疗其它病症如HIV感染的一种治疗剂。因此，另外的治疗剂可以是可用于治疗HIV的化合物，例如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂、逆转录酶的HIV核苷抑制剂、逆转录酶HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、利巴韦林类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5b聚合酶抑制剂、α-葡糖苷酶1抑制剂、保肝剂、HCV的非核苷抑制剂和用于治疗HCV的其它药物。

更特别地，另外的治疗剂可以选自：

1)HIV蛋白酶抑制剂，例如安泼那韦、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、brecanavir、地瑞那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，

2)逆转录酶的HIV非核苷抑制剂，例如capravirine、乙米韦林(emivirine)、delaviridine、依法韦仑、奈韦拉平(nevirapine)、(+)胡桐内酯(calanolide)A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278(利匹韦林(rilpivirine))、依法韦仑、BILR355BS、VRX840773、UK-453,061、RDEA806，

3)逆转录酶的HIV核苷抑制剂，例如齐多夫定、恩曲他滨、地达诺新、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、elvucitabine、阿洛夫定(alovudine)、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮磷(phosphazide)、福齐夫定替酯(fozivudinetidoxil)、fosalvudinetidoxil、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，

4)逆转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑和阿德福韦，

5)HIV整合酶抑制剂，例如姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎宁酸、3,5-二咖啡酰奎宁酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙基酯、咖啡酸苯乙基酯的衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂的衍生物、桷皮黄酮、桷皮黄酮的衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(雷特格韦(raltegravir))、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，

6)gp41抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide)、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locusgp41、CovX和REP9，

7)CXCR4抑制剂，例如AMD-070，

8)进入抑制剂(entryinhibitor)，例如SP01A、TNX-355，

9)gp120抑制剂，例如BMS-488043和BlockAide/CR，

10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如immunitin，

11)CCR5抑制剂，例如aplaviroc、vicriviroc、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗(maraviroc)，

12)干扰素，例如聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2bXL、rIFN-α2a、共有IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、聚乙二醇化IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+actimmune、IFN-ω与DUROS和albuferon，

13)利巴韦林类似物，例如rebetol、copegus、levovirin、VX-497和viramidine(塔利韦林)，

14)NS5a抑制剂，例如A-831、A-689和BMS-790052，

15)NS5b聚合酶抑制剂，例如NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，

16)NS3蛋白酶抑制剂，例如SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉匹韦)、ITMN-191和BILN-2065，

17)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如MX-3253(西戈斯韦)和UT-231B，

18)保肝剂，例如IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451，

19)HCV的非核苷抑制剂，例如苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，

20)用于治疗丙型肝炎的其它药物，例如日达仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI4065、巴维昔单抗、oglufanide、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(艾沙托立宾(isatoribine))、XTL-6865、ANA971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，

21)药代动力学增强剂，例如BAS-100和SPI452,20)RNAseH抑制剂，例如ODN-93和ODN-112，和

22)其它抗-HIV剂，例如VGV-1、PA-457(bevirimat)、安普利近、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ0026、CYT99007、A-221HIV、BAY50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889和PA-1050040。

在一个实施方式中，另外的治疗剂是利巴韦林。因此，本文描述的方法包括治疗需要的人类患者的丙型肝炎的方法，包括向患者施用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的如本文所述的药物组合物、药物剂型或片剂。在进一步的实施方式中，利巴韦林及包含索非布韦和化合物I的药物组合物、药物剂型或片剂施用约12周或更少时间。在进一步的实施方式中，利巴韦林及包含索非布韦和化合物I的药物组合物、药物剂型或片剂施用约8周或更少时间，或者约6周或更少时间，或者约4周或更少时间。

预期的是另外的治疗剂以本领域中已知的方式施用且剂量可以由本领域技术人员来选择。例如，另外的药剂可以以约0.01毫克至约2克/天的剂量施用。

实施例

在以下实施例和整个本公开中，本文所用的缩写具有以下的相应含义：

实施例1:片剂制备和制剂

A.片剂的剂量选择

i.索非布韦

对于片剂选择的索非布韦剂量是400mg，每天一次。对于400mg索非布韦剂量的支持可以来自早期病毒学和人体暴露数据的E_maxPK/PD建模，其也支持选择高于其它测试的剂量的400mg索非布韦。

400mg索非布韦剂量的平均索非布韦主代谢产物AUC_tau与如通过该模型确定的距基线最大可获得HCVRNA改变(在暴露-反应S形曲线的平台的顶点上的值)的大约77％相关。在反曲E_max模型中，在20-80％最大效应范围中存在相对线性的暴露-反应关系。因此，假定200mg片剂的索非布韦暴露表现出与最高1200mg的单一剂量成剂量比例，低于400mg的剂量预期在距基线的HCVRNA改变中产生相当大的降低。类似地，为了在暴露-反应S形曲线的平台中77％的效率预测上进行提高，需要暴露(及因此剂量)的显著增加以获得抗病毒效果的可观提高。

每天一次400mg的索非布韦剂量在与另外的HCV疗法结合给予24周时与每天一次200mg剂量相比在基因型1HCV感染的患者中与更高的SVR率相关。安全性和耐受性在两个剂量水平表现相似。另外，当每天一次索非布韦400mg加其它HCV疗法给予基因型2或3HCV感染的患者时，观察到100％SVR24。

ii.化合物I

在单一和多个口服剂量的化合物I后，最大血浆浓度发生在1.50和3.25小时之间(中位T_max)。化合物I在5-450mg的剂量范围内显示非线性PK。如通过AUC和C_max评估的暴露的增加大于5-50mg的剂量比例且小于50-450mg的剂量比例。与化合物I的半衰期一致，随时间观察到适度累积。在高于5mg的多个每天一次剂量的化合物I，给药后24小时化合物I的平均血浆浓度高于化合物抑制基因型1-6HCV复制子的病毒复制50％的蛋白质调节的浓度(EC₅₀)(表1)。

表1

注：所有PK参数报告为平均值(％CV)，除T_max、T_last和t_1/2外，其报告为中位值(Q1、Q3)。

^a化合物I按照同期组给药：同期组1＝50mg，同期组2＝150mg，同期组3＝5mg，同期组4＝450mg，同期组5和6(在禁食状态中合并)＝100mg。

^b化合物I150mg组(排除一名患者)的平均值(％CV)CL/F为31,403.8(40.5)mL/h。

B.包含化合物I的固体分散体

为制备如本文描述的包含索非布韦和化合物I的组合的片剂，包含化合物I的固体分散体与晶体索非布韦共配制。固体分散体的原料可以是多种形式的化合物I，包括晶体形式、无定形形式、其盐、溶剂合物和/或游离碱。在某些实施方式中，化合物I是无定形的游离碱。

喷雾干燥进料溶液通过将化合物I和聚合物溶解在进料溶剂中制备。在某些情况中，剧烈的混合或均质化可以用于避免组合物的结块。

进料溶液初始针对溶解性、稳定性和粘度评估适宜的溶剂。乙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷全都表现出优良的溶解性。基于乙醇和甲醇的进料原料评价制剂简易性并在一定范围的入口和出口温度下喷雾干燥以评价喷雾干燥过程的稳健性。两种溶剂产生化合物I和共聚维酮的快速溶解。

从乙醇的喷雾干燥在宽范围的喷雾干燥出口温度下导致高产率而在喷雾干燥室上没有材料累积。总体上，化合物I-共聚维酮比率1:1的化合物I的固体分散体在乙醇进料溶液中表现出良好的化学稳定性。

10％化合物I和10％共聚维酮的乙醇溶液使用均质化制备。化合物I:共聚维酮的乙醇溶液的粘度是低的。

喷雾干燥使用可商购的喷雾干燥器(例如，Anhydro、Buchi或Niro喷雾干燥器)进行。

有机的挥发性杂质(包括喷雾干燥溶剂乙醇)可以在60℃的烤盘炉二次干燥过程(用室内空气吹扫)中或通过双锥干燥器快速除去。干燥时的损失可以归因于水，其可以通过KarlFischer滴定确认。残留乙醇通过6小时的干燥降低到低于0.5％w/w的ICH指南。

C.片剂制备

i.单层片剂

包含化合物I的固体分散体与索非布韦和赋形剂共混并研磨以促进混合和共混均匀性。可以使用共混或共干燥制粒过程。共混制粒是由各活性成分与赋形剂的单独干式制粒接着将两种制粒共混在一起组成的多步骤过程。共干燥制粒由两种活性成分与赋形剂一起的干式制粒组成。

制程中研磨步骤可以用于打散药物物质中存在的相对小的但硬的聚集物。为限制药物物质的任何损失，化合物I可以在通过锥形筛磨机(例如，具有125R筛和6m/s的尖速)的研磨之前与所有颗粒内赋形剂共混。测试了研磨步骤，但发现不是必要的。可以在硬脂酸镁的润滑之前进行二次共混，接着碾压和通过在线振动磨机研磨。这一过程产生具有令人满意的流动特性和压缩性能的粉末共混物。

颗粒然后在片剂压制之前与润滑剂混合。所得的总核心片剂重量对于100mg化合物I/400mg索非布韦片剂是约1000mg。所得的总核心片剂重量对于25mg化合物I/400mg索非布韦片剂是约600mg。

片剂的薄膜包衣用于降低光降解。片剂涂覆达到目标3％重量增加。薄膜包衣材料是基于聚乙烯醇的包衣。示例片剂制剂提供在表2和3中。

表2

表3

ii.双层片剂

包含化合物I的固体分散体和晶体索非布韦的共同配制的片剂也可以制备为双层片剂，其中各活性成分在单独的层中。为制备双层片剂，化合物I:共聚维酮固体分散体通过将化合物I和共聚维酮溶解于乙醇中并然后喷雾干燥混合物来制备。喷雾干燥的化合物I:共聚维酮(1:1)固体分散体在二次干燥器中进一步干燥。接着，喷雾干燥的化合物I:共聚维酮固体分散体随后与赋形剂共混。混合物进行研磨并随后在干式制粒之前与润滑剂共混。化合物I颗粒与颗粒外润滑剂共混。单独地，索非布韦药物物质与赋形剂共混和然后混合物进行研磨并接着在干式制粒之前与润滑剂共混。索非布韦颗粒与颗粒外润滑剂共混。最后，索非布韦粉末共混物和化合物I粉末共混物压制成双层片剂核心。双层片剂核心然后在包装之前进行薄膜包衣。包含化合物I的固体分散体和索非布韦的双层片剂的代表性示例组成显示于表4和5中。

表4

表5

实施例2:SOF和化合物I之间的药物-药物相互作用

评估了SOF和化合物I之间的PK药物-药物相互作用。化合物I血浆暴露量(AUC_tau、C_max和C_tau)不受SOF共施用的影响且因此对于化合物I不需要剂量调节。索非布韦当与化合物I共施用时血浆暴露量增加约1.8-倍(C_max)和2.4-倍(AUC)。当SOF与化合物I(固体分散体，化合物I:共聚维酮1:1)共施用时，SOF代谢物I的C_max和AUC分别增加约1.6-倍和1.8-倍，当与化合物I共施用时大约为1.8-倍(C_max)和2.4-倍(AUC)。SOF代谢物II(SOF的主要循环核苷代谢物)的Cmax降低约36％，但AUC不受SOF和化合物I共施用的影响。参见表6。

表6

注：数据报告为GLSM。同期组7＝SOF400mg单一剂量(第1天)；化合物I150mg多剂量(第5-13天)；化合物I150mg+SOF400mg单一剂量(第14天)。

化合物I对SOF(和SOF代谢物I)暴露的影响可能是由于化合物I抑制肠外排药物转运体p-糖蛋白(Pgp)及可能乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，因为SOF已知是这些转运体的底物。通过化合物I增加SOF(和SOF代谢物I)的系统暴露与之前对于Pgp和/或BCRP抑制剂看到的相似且不保证任何SOF剂量改变。

实施例3：食物效应

作为单一药物与高脂/高热量饮食(HFM)一起施用的化合物I固体分散体(化合物I:共聚维酮1:1)的暴露量与禁食的施用相比适度地降低(AUC的14％降低和Cmax的25％降低)(表7)。作为索非布韦/化合物I(固体分散体)FDC的部分与HFM一起施用时化合物I(固体分散体)的暴露量相对提高，导致与禁食的施用相比暴露量的适度增加(AUC的～20％提高和Cmax的～5％提高，表8)。暴露量的这种增加表明作为索非布韦/化合物IFDC的部分施用的化合物I的生物利用度相对于作为单一药剂片剂的化合物I提高。以下的表8显示在不同进食状态下固定剂量复方的化合物I暴露量和GMR。

表7

表8

实施例4：无干扰素、无利巴韦林的化合物I和索非布韦组合在基因型1-6HCV感染的未治疗患者中治疗12周的安全性和疗效

化合物I是HCVNS5A抑制剂，其在3-天的单疗法中表现出针对基因型1-6HCV的强活性。这一实施例显示索非布韦(SOF)和化合物I固体分散体(化合物I:共聚维酮1:1)的组合在基因型1-6HCV感染的患者中的研究的结果。

方法：没有肝感化的未治疗基因型1-6HCV-感染患者的治疗1:1随机化以接受每天一次400mg的SOF和25mg的化合物I或每天一次400mg的SOF和100mg的化合物I共12周。

结果：154名患者(36％GT1,14％GT2,35％GT3,9％GT4,<1％GT5和6％GT6)随机化和进行治疗；64％是男性，85％是白人和48％具有IL28BCC基因型。所有患者到治疗第4周时HCVRNA<LLOQ，除了一名用400mg的SOF和25mg的化合物I治疗的基因型3HCV-感染的患者(该患者在第8周时因为无反应而中止治疗)。治疗后第4周的结果(SVR4)在以下给出。两名患者复发，一名具有基因型1HCV感染和一名具有基因型3HCV感染，两者均接受400mg的SOF和25mg的化合物I。最常报告的不良事件(>10％)是疲劳、头痛和恶心。没有由于不良事件导致的中断。4名患者报告5个SAE；没有一个被认为与研究药物相关。没有血液学、化学或尿分析参数的药物相关改变的证据。

SOF和化合物I治疗12周良好耐受并在基因型1-6HCV感染的患者中导致高SVR4率(表9)。

表9：SOF+化合物I治疗12周的患者中的SVR4

a.每组一名患者在治疗后第4周之前失访。

应理解，虽然本发明已经通过优选的实施方式特别地公开，但本文公开的其中实施的本发明的任选特征、修改、改进和变化可以由本领域技术人员采用，且这类改变、改进和变化被认为在本发明的范围内。本文提供的材料、方法和实施例是优选实施方式的代表、是示例性的且不作为本发明范围的限制。

本发明在本文中广泛地和一般地进行描述。落入类属公开中的各较窄的种类和亚类分组也形成本发明的部分。这包括具有从类属排除任何标的的条件性或负面限制的本发明类属公开，无论去除的材料是否在本文中特别地述及。

另外，在本发明的特征或方面以马库什组描述时，本领域技术人员会认识到本发明也因此以马库什组的任何单个成员或亚组来描述。

本文中提及的所有公开文献、专利申请、专利和其它参考文献明确地通过引用全文并入，其程度如同各文献单独地通过引用并入。在矛盾的情况下，以本说明书(包括定义)为准。

Claims

1.一种药物组合物，包含

a)有效量的具有下式的化合物I：

其中化合物I基本上是无定形的；和

b)有效量的具有下式的索非布韦：

其中所述索非布韦基本上是晶体。

2.权利要求1的药物组合物，其中化合物I配制为包含分散于聚合物基质中的化合物I的固体分散体，所述聚合物基质由药学上可接受的聚合物形成。

3.权利要求2的药物组合物，其中所述聚合物是亲水的。

4.权利要求2的药物组合物，其中所述聚合物是非离子聚合物。

5.权利要求3或4的药物组合物，其中所述聚合物是羟丙甲纤维素、共聚维酮、聚维酮或

6.权利要求5的药物组合物，其中所述聚合物是共聚维酮。

7.权利要求2的药物组合物，其中所述聚合物是离子聚合物。

8.权利要求7的药物组合物，其中所述离子聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。

9.权利要求2-8中任一项的药物组合物，其中所述固体分散体中化合物I与聚合物的重量比为约5:1至约1:5。

10.权利要求9的药物组合物，其中所述固体分散体中化合物I与聚合物的重量比为约2:1至约1:2。

11.权利要求10的药物组合物，其中所述固体分散体中化合物I与聚合物的重量比为约1:1。

12.权利要求10的药物组合物，其中所述固体分散体中化合物I与聚合物的重量比为约1:2。

13.前述权利要求任一项的药物组合物，包含约30％至约70％w/w的索非布韦。

14.权利要求13的药物组合物，包含约35％至约45％w/w的索非布韦。

15.权利要求14的药物组合物，包含约40％w/w的索非布韦。

16.权利要求13的药物组合物，包含约60％至约70％w/w的索非布韦。

17.权利要求14的药物组合物，包含约67％w/w的索非布韦。

18.权利要求的2-17任一项的药物组合物，包含约1％至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体。

19.权利要求18的药物组合物，包含约1％至约25％w/w的包含化合物I的固体分散体。

20.权利要求19的药物组合物，包含约1％w/w、约8％w/w或约20％w/w的包含化合物I的固体分散体。

21.前述权利要求任一项的药物组合物，其中所述晶体索非布韦具有大致以下的XRPD2θ-反射：

(1)7.5、9.6和18.3°2θ±0.2；

(2)5.0、7.3和18.1°2θ±0.2；

(3)6.9、24.7和25.1°2θ±0.2；

(4)19.7、20.6和24.6°2θ±0.2；

(5)5.0、6.8和24.9°2θ±0.2；

(6)5.2、6.6和19.1°2θ±0.2；或

(7)6.1、20.1和20.8°2θ±0.2。

22.权利要求21的药物组合物，其中所述晶体索非布韦具有大致以下的XRPD2θ-反射：6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8和23.3°2θ±0.2。

23.权利要求22的药物组合物，其中所述晶体索非布韦具有大致以下的XRPD2θ-反射：6.1和12.7°2θ±0.2。

24.前述权利要求任一项的药物组合物，还包含稀释剂、崩解剂、润滑剂及其任意组合。

25.权利要求24的药物组合物，其中所述稀释剂选自磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、脱水磷酸氢钙、乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、磷酸钙及其组合。

26.权利要求25的药物组合物，其中所述稀释剂是微晶纤维素且存在量为约5至约40％w/w。

27.权利要求24的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶凝淀粉、羟基乙酸淀粉钠及其组合。

28.权利要求27的药物组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠且存在量为约1至约10％w/w。

29.权利要求24的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石及其组合。

30.权利要求29的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁且存在量为约0.5至约3％w/w。

31.权利要求24-30任一项的药物组合物，包含：

a)约30至约70％w/w的索非布韦；和

b)约1至约45％w/w的包含化合物I的固体分散体。

32.权利要求31的药物组合物，包含

a)约40％w/w的索非布韦；和

b)约20％w/w的包含化合物I的固体分散体。

33.权利要求32的药物组合物，还包含

b)约5至约40％w/w的微晶纤维素，

c)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠，

e)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。

34.权利要求31的药物组合物，包含

a)约67％w/w的索非布韦；和

b)约8％w/w的包含化合物I的固体分散体。

35.权利要求34的药物组合物，还包含

b)约5至约25％w/w的微晶纤维素，

c)约1至约10％w/w的交联羧甲基纤维素钠，

e)约0.1至约3％w/w的硬脂酸镁。

36.权利要求1-35任一项的药物组合物，其中所述组合物配制用于立即释放。

37.包含前述权利要求任一项的药物组合物的药物剂型，包含约5至约450mg的化合物I。

38.权利要求37的药物剂型，包含约5至约150mg的化合物I。

39.权利要求38的药物剂型，包含约100mg的化合物I。

40.权利要求38的药物剂型，包含约25mg的化合物I。

41.权利要求37-40任一项的药物剂型，包含约200至约600mg的索非布韦。

42.权利要求37-40任一项的药物剂型，包含约300至约500mg的索非布韦。

43.权利要求37-40任一项的药物剂型，包含约400mg的索非布韦。

44.包含权利要求37-43任一项的药物剂型的片剂。

45.权利要求44的片剂，还包含薄膜包衣。

46.权利要求45的片剂，其中所述薄膜包衣是基于聚乙烯醇的包衣。

47.一种治疗需要的人类患者的丙型肝炎的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-36任一项的药物组合物、权利要求37-43任一项的药物剂型或权利要求44-46任一项的片剂。

48.权利要求47的方法，其中所述药物组合物、药物剂型或片剂施用约12周或更少时间。

49.权利要求47的方法，其中所述药物组合物、药物剂型或片剂施用约8周或更少时间。

50.权利要求47的方法，其中所述药物组合物、药物剂型或片剂施用约4周或更少时间。

51.权利要求47-50任一项的方法，其中实现持续病毒学反应约4周。

52.权利要求47-50任一项的方法，其中实现持续病毒学反应约12周。

53.权利要求47-50任一项的方法，其中实现持续病毒学反应约6个月。

54.权利要求47-53任一项的方法，还包括施用另外的治疗剂。

55.权利要求54的方法，其中所述另外的治疗剂是利巴韦林。

56.一种治疗需要的人类患者的丙型肝炎的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的利巴韦林和治疗有效量的权利要求1-36任一项的药物组合物、权利要求37-43任一项的药物剂型或权利要求44-46任一项的片剂；其中所述利巴韦林和药物组合物、药物剂型或片剂施用约12周或更少时间。

57.权利要求56的方法，其中所述利巴韦林和所述药物组合物、所述药物剂型或所述片剂施用约8周或更少时间。

58.权利要求56的方法，其中所述利巴韦林和所述药物组合物、所述药物剂型或所述片剂施用约4周或更少时间。

59.权利要求47-58任一项的方法，其中所述药物组合物、药物剂型或片剂可不考虑食物而施用。