JP6360607B2 - ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤 - Google Patents

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関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／８７０，７１２号、２０１３年１１月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８９８，６９０号および２０１３年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９０７，３０８号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下での優先権を主張し、当該出願は、それらの全体が本明細書に参考として援用される。

Ｃ型肝炎は、肝疾患を特徴とする肝臓の慢性ウイルス性疾患と認識されている。肝臓を標的とする薬物は広く使用されており、有効性を示してきたが、毒性および他の副作用がそれらの有用性を限定してきた。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）の阻害剤は、ＨＣＶによる感染症の確立および進行を限定するために、ならびにＨＣＶの診断アッセイにおいて有用である。
本明細書において化合物Ｉと称される化合物メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（９−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛（２Ｒ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝−４−（メトキシメチル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝−１，１１−ジヒドロイソクロメノ［４’，３’：６，７］ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カルバメート、および本明細書においてソホスブビルと称される（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、例えば特許文献１および特許文献２において記載されている通り、有効な抗ＨＣＶ剤であることが公知である。しかしながら、化合物Ｉおよび結晶性ソホスブビルの投与の治療上の有益性は、これまで公知ではなかった。

米国特許第７，９６４，５８０号明細書 米国特許第８，５７５，１３５号明細書

化合物Ｉ（例えば、ＷＯ２０１３／０７５０２９および米国特許第８，５７５，１３５号を参照）は、下記の化学構造：

を有する。

ソホスブビルは、非構造タンパク質５Ｂ（ＮＳ５Ｂ）の選択的阻害剤である（例えば、ＷＯ２０１０／１３２６０１および米国特許第７，９６４，５８０号を参照）。ソホスブビルの化学名は、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート：

である。

本開示の態様は、ａ）実質的に非晶質である有効量の化合物Ｉと、ｂ）実質的に結晶性である有効量のソホスブビルとを含む、医薬組成物に関する。

本開示のさらなる態様は、医薬剤形および錠剤に関する。本開示は、Ｃ型肝炎の治療において組合せを使用するための方法も提供する。

本明細書において開示されている固体分散体は、化合物Ｉおよび／またはソホスブビル単独の投与と比較した場合に、バイオアベイラビリティの増大、食物の効果の解消もしくは低減、酸抑制療法との負の薬物−薬物相互作用の低減、患者集団全体にわたる変動性の低減、および／またはより高用量における用量比例の改善の１つまたは複数を実証することが企図される。
本発明は、例えば以下を提供する。
（項目１）
ａ）実質的に非晶質である、式：

を有する有効量の化合物Ｉと、
ｂ）実質的に結晶性である、式：

を有する有効量のソホスブビルと
を含む、医薬組成物。
（項目２）
化合物Ｉが、薬学的に許容されるポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分散した化合物Ｉを含む固体分散体として製剤化される、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記ポリマーが親水性である、項目２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記ポリマーが非イオン性ポリマーである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記ポリマーが、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドンまたはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である、項目３または４に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記ポリマーがコポビドンである、項目５に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記ポリマーがイオン性ポリマーである、項目２に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記イオン性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたはセルロースアセテートフタレートである、項目７に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記固体分散体中における化合物Ｉ対ポリマーの重量比が、約５：１から約１：５である、項目２から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記固体分散体中における化合物Ｉ対ポリマーの重量比が、約２：１から約１：２である、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記固体分散体中における化合物Ｉ対ポリマーの重量比が約１：１である、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記固体分散体中における化合物Ｉ対ポリマーの重量比が約１：２である、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１３）
約３０％から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、前記項目のいずれかに記載の医薬組成物。
（項目１４）
約３５％から約４５％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
約４０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
約６０％から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１７）
約６７％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１８）
約１％から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体を含む、項目２から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
約１％から約２５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体を含む、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
約１％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗまたは約２０％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体を含む、項目１９に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記結晶性ソホスブビルが、約：
（１）７．５、９．６および１８．３°２θ±０．２；
（２）５．０、７．３および１８．１°２θ±０．２；
（３）６．９、２４．７および２５．１°２θ±０．２；
（４）１９．７、２０．６および２４．６°２θ±０．２；
（５）５．０、６．８および２４．９°２θ±０．２；
（６）５．２、６．６および１９．１°２θ±０．２；または
（７）６．１、２０．１および２０．８°２θ±０．２
でＸＲＰＤ２θ反射を有する、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記結晶性ソホスブビルが、約：６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３°２θ±０．２でＸＲＰＤ２θ反射を有する、項目２１に記載の医薬組成物。（項目２３）
前記結晶性ソホスブビルが、約：６．１および１２．７°２θ±０．２でＸＲＰＤ２θ反射を有する、項目２２に記載の医薬組成物。
（項目２４）
希釈剤、崩壊剤、滑沢剤およびそれらの任意の組合せをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記希釈剤が、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖、無水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記希釈剤が微結晶性セルロースであり、約５から約４０％ｗ／ｗの量で存在する、項目２５に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムであり、約１から約１０％ｗ／ｗの量で存在する、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
前記滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目２４に記載の医薬組成物。
（項目３０）
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムであり、約０．５から約３％ｗ／ｗの量で存在する、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
ａ）約３０から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルと、
ｂ）約１から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体と
を含む、項目２４から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３２）
ａ）約４０％ｗ／ｗのソホスブビルと、
ｂ）約２０％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体と
を含む、項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３３）
ｂ）約５から約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
ｃ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
をさらに含む、項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３４）
ａ）約６７％ｗ／ｗのソホスブビルと、
ｂ）約８％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む前記固体分散体と
を含む、項目３１に記載の医薬組成物。
（項目３５）
ｂ）約５から約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
ｃ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
ｅ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
をさらに含む、項目３４に記載の医薬組成物。
（項目３６）
即時放出用に製剤化されている、項目１から３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。（項目３７）
約５から約４５０ｍｇの化合物Ｉを含む、前記項目のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
（項目３８）
約５から約１５０ｍｇの化合物Ｉを含む、項目３７に記載の医薬剤形。
（項目３９）
約１００ｍｇの化合物Ｉを含む、項目３８に記載の医薬剤形。
（項目４０）
約２５ｍｇの化合物Ｉを含む、項目３８に記載の医薬剤形。
（項目４１）
約２００から約６００ｍｇのソホスブビルを含む、項目３７から４０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
（項目４２）
約３００から約５００ｍｇのソホスブビルを含む、項目３７から４０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
（項目４３）
約４００ｍｇのソホスブビルを含む、項目３７から４０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
（項目４４）
項目３７から４３のいずれか一項に記載の医薬剤形を含む、錠剤。
（項目４５）
フィルムコーティングをさらに含む、項目４４に記載の錠剤。
（項目４６）
前記フィルムコーティングがポリビニルアルコールベースのコーティングである、項目４５に記載の錠剤。
（項目４７）
それを必要とするヒト患者においてＣ型肝炎を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の、項目１から３６のいずれかに記載の医薬組成物、項目３７から４３のいずれか一項に記載の医薬剤形、または項目４４から４６のいずれか一項に記載の錠剤を投与するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記医薬組成物、医薬剤形または錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記医薬組成物、医薬剤形または錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたって投与される、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記医薬組成物、医薬剤形または錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
持続性ウイルス学的著効が約４週間で達成される、項目４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
持続性ウイルス学的著効が約１２週間で達成される、項目４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
持続性ウイルス学的著効が約６か月で達成される、項目４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目４７から５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記追加の治療剤がリバビリンである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
それを必要とするヒト患者においてＣ型肝炎を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量のリバビリン、および治療有効量の、項目１から３６のいずれかに記載の医薬組成物、項目３７から４３のいずれか一項に記載の医薬剤形、または項目４４から４６のいずれか一項に記載の錠剤を投与するステップを含み、前記リバビリン、および医薬組成物、医薬剤形または錠剤が、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される、方法。
（項目５７）
前記リバビリン、および前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約８週間またはそれ未満にわたって投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記リバビリン、および前記医薬組成物、前記医薬剤形または前記錠剤が、約４週間またはそれ未満にわたって投与される、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記医薬組成物、医薬剤形または錠剤が、食物を考慮せずに投与可能である、項目４７から５８のいずれか一項に記載の方法。

１．定義
本明細書において使用される場合、下記の語および語句は、それらが使用されている文脈に別段の指示がある場合を除き、以下で説明する通りの意味を有することが概して意図されている。

本明細書において使用される場合、定量的測定の文脈において使用される用語「約」は、指示されている量±１０％を意味する。例えば、「約２：８」は、１．８〜２．２：７．２〜８．８を意味する。

用語「非晶質」は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を指し、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を呈し得る。典型的には、そのような材料は弁別的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を呈しながら、より正式には液体として記載される。加熱すると、状態変化、典型的には二次（ガラス転移）を特徴とする固体から液体特性への変化が起こる。

用語「結晶性」は、材料が分子レベルで規則正しい内部構造を有し、明確なピークを持つ弁別的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると、液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次（融点）を特徴とする。

用語「実質的に非晶質」は、本明細書において使用される場合、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超が非晶質形態であることを意味するように意図されている。「実質的に非晶質」は、約２０％を超えない結晶化度、または約１０％を超えない結晶化度、または約５％を超えない結晶化度、または約２％を超えない結晶化度を有する材料も指すことができる。

用語「実質的に結晶性」は、本明細書において使用される場合、組成物中に存在する化合物の５０％超、または５５％超、または６０％超、または６５％超、または７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超、または９５％超、または９９％超が結晶性形態であることを意味するように意図されている。「実質的に結晶性」は、約２０％を超えない、または約１０％を超えない、または約５％を超えない、または約２％を超えない非晶質形態を有する材料も指すことができる。

用語「ポリマーマトリックス」は、本明細書において使用される場合、活性剤がマトリックス内に分散しているまたは含まれている１つまたは複数のポリマーを含む組成物を意味するように定義されている。

用語「固体分散体」は、噴霧乾燥、溶融（融合）、溶媒、または溶融−溶媒法を含む様々な方法によって調製された固体状態のポリマーマトリックス中における１つまたは複数の活性剤の分散体を指す。

用語「非晶質固体分散体」は、本明細書において使用される場合、非晶質活性剤およびポリマーを含む安定な固体分散体を指す。「非晶質活性剤」は、非晶質固体分散体が活性剤を実質的に非晶質固体状態形態で含有することを意味している。

用語「薬学的に許容される」は、材料が、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、適度に良識ある医師に患者への材料の投与を回避させる特性を有さないことを示している。例えば、そのような材料は、例えば注射液では本質的に無菌であることが一般に必要とされる。

用語「担体」は、化合物とともに投与される流動促進剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。担体の例は、本明細書においておよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ著においても記載されている。

用語「ポリマー」は、重合のプロセスを介して作成された反復構造単位からなる化学化合物または化合物の混合物を指す。本発明において有用な好適なポリマーが全体にわたって記載されている。

用語「薬学的に許容されるポリマー」は、治療される疾患または状態およびそれぞれの投与経路を考慮して、適度に良識ある医師に患者への材料の投与を回避させる特性を有さないポリマーを指す。

用語「希釈剤」は、送達前に目的の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、化合物を安定させるのにも役立つ。希釈剤の非限定的な例は、デンプン、糖、二糖、スクロース、ラクトース、多糖、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶性セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖、無水リン酸水素カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロースおよび第三リン酸カルシウムを含む。

用語「結合剤」は、本明細書において使用される場合、担体の活性および不活性成分を一緒に結合して粘着性および不連続部分を維持するために使用することができる任意の薬学的に許容されるフィルムに関する。結合剤の非限定的な例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドンおよびエチルセルロースを含む。

用語「崩壊剤」は、固体調製物への添加時に、投与後のその解体または崩壊を容易にし、活性成分を可能な限り効率的に放出させてその迅速な溶解を可能にする物質を指す。崩壊剤の非限定的な例は、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポビドン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸を含む。

用語「滑沢剤」は、錠剤化またはカプセル化プロセス中に、圧縮された粉末塊が機器に付くのを防止するために、粉末混和物に添加される賦形剤を指す。滑沢剤は、金型からの錠剤の取り出しを補助し、粉体流を改善することができる。滑沢剤の非限定的な例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムまたはタルク；ならびにラウリン酸、オレイン酸およびＣ_８／Ｃ_１０脂肪酸を含む脂肪酸等の可溶化剤を含む。

用語「フィルムコーティング」は、基質（例えば、錠剤）の表面上の薄く均一なフィルムを指す。フィルムコーティングは、活性成分を光分解から保護するために特に有用である。フィルムコーティングの非限定的な例は、ポリビニルアルコールベースの、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートフィルムコーティングを含む。

用語「流動促進剤」は、本明細書において使用される場合、錠剤およびカプセル製剤において、錠剤圧縮中の流動特性を改善し、凝固阻止効果を生成するために使用される作用物質を意味するように意図されている。流動促進剤の非限定的な例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ヒュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体およびベントナイトを含む。

用語「有効量」は、以下で定義する通りの治療を必要とする哺乳動物に投与された場合に、そのような治療を実現するのに十分な量を指す。治療有効量は、治療されている患者、患者の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動することになり、当業者によって容易に決定され得る。

用語「治療」または「治療すること」は、疾患または状態に関する範囲で、疾患または状態が発生するのを防止すること、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態を解消すること、および／あるいは疾患または状態の１つまたは複数の症状を和らげることを含む。

用語「持続性ウイルス学的著効」は、患者試料（すなわち、血液試料）における、治療の中止後特定の（ｓｐｅｃｉｆｃ）期間にわたる、ウイルス（すなわち、ＨＣＶ）の検出可能なＲＮＡの非存在（またはＲＮＡが検出限界を下回る場合）を指す。例えば、４週間でのＳＶＲは、ＨＣＶ療法を中止後４週間の患者において、ＲＮＡが検出されなかった、または検出（ｄｅｃｔｅｃｔｉｏｎ）限界を下回ったことを示す。

用語「％ｗ／ｗ」は、本明細書において使用される場合、成分を含む組成物の総重量に基づく成分の重量を指す。例えば、成分Ａが１００ｍｇの組成物中に５０％ｗ／ｗの量で存在するならば、成分Ａは５０ｍｇの量で存在する。
２．医薬組成物

本開示の医薬組成物は、有効量の化合物Ｉと、実質的に結晶性である有効量のソホスブビルとの組合せを提供する。
Ａ．化合物Ｉ

化合物Ｉは以前に記載されており（例えば、ＷＯ２０１３／０７５０２９を参照）、その中で記載されている方法によって調製することができる。一実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容されるポリマーによって形成されたポリマーマトリックス内に分散した固体分散体として製剤化された化合物Ｉを含む。固体分散体の出発材料は、結晶性形態、非晶質形態、その塩、溶媒和物および遊離塩基を含む化合物Ｉの様々な形態であってよい。一実施形態では、化合物Ｉは実質的に非晶質である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉは遊離塩基である。

溶融押出、噴霧乾燥、凍結乾燥および溶液蒸発を含むがこれらに限定されない、固体分散体を調製するための種々の技術が、当技術分野において周知である。

溶融押出は、化合物を熱可塑性担体に埋め込むプロセスである。混合物を昇温および昇圧で加工し、これにより化合物をマトリックス中に分子レベルで分散させて、固体液剤を形成する。押出された材料をさらに加工して、カプセル剤、錠剤および経粘膜系を含む様々な剤形にすることができる。

溶液蒸発法では、固体分散体は、化合物を好適な液体溶媒に溶解し、次いで、溶液をポリマーの溶融物に直接組み込み、次いでこれを、透明な溶媒フリーフィルムが残されるまで蒸発させることによって調製することができる。フィルムをさらに乾燥させて、一定重量にする。

凍結乾燥技術では、化合物および担体を共通溶媒に共溶解し、凍結し、昇華させて、凍結乾燥した分子分散体を取得することができる。

噴霧乾燥固体分散体では、固体分散体は、ａ）化合物およびポリマーを溶媒中で混合して供給溶液を提供し、ｂ）供給溶液を噴霧乾燥させて固体分散体を提供することによって、作製することができる。

化合物Ｉの噴霧乾燥固体分散体は、湿式および乾式顆粒化製剤等の他の製剤アプローチと比べて改善されたｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ性能および製造可能性／拡張性を提供する。一実施形態では、化合物Ｉは実質的に非晶質である。ある特定の実施形態では、化合物Ｉは遊離塩基である。他の実施形態では、化合物Ｉは非晶質遊離塩基である。

固体分散体のためのポリマーの選択は、溶液中における化合物Ｉの安定性および物理的特徴に基づく。ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））およびコポビドン固体分散体は、いずれも適正な安定性および物理的特徴を示した。一実施形態では、固体分散体において使用されるポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））またはコポビドンである。したがって、ある特定の実施形態では、固体分散体において使用されるポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。別の実施形態では、固体分散体において使用されるポリマーは、コポビドンである。

一実施形態では、化合物Ｉの固体分散体において使用されるポリマーは、親水性である。親水性ポリマーの非限定的な例は、多糖、ポリペプチド；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体；ポビドン、コポビドン、ヒプロメロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ならびにメタクリル酸コポリマーを含む。

さらなる実施形態では、ポリマーは非イオン性である。非イオン性ポリマーは、スクリーニング溶解度実験において有益性を示した。非イオン性ポリマーの非限定的な例は、ヒプロメロース、コポビドン、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ピロキシリン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））を含む。

別の実施形態では、ポリマーはイオン性である。イオン性ポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレートおよびメタクリル酸コポリマーを含む。

さらなる実施形態では、ポリマーは、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、コポビドンおよびポビドンからなる群から選択される。具体的な実施形態では、ポリマーはコポビドンである。別の具体的な実施形態では、ポリマーはポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコール（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。

ある特定の実施形態では、化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約５：１から約１：５である。さらなる実施形態では、化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約５：１から約１：４、または約５：１から約１：３、または約５：１から約１：２、または約２：１から約１：２、または約２：１から約１：１である。具体的な実施形態では、化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：１である。別の実施形態では、化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約１：２である。さらなる実施形態では、化合物Ｉ対ポリマーの重量比は、約５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：５、１：４、１：３、または１：２である。

化合物Ｉの固体分散体は、医薬組成物中に治療有効量で存在し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１％から約４０％ｗ／ｗの化合物Ｉの固体分散体を含む。さらなる実施形態では、組成物は、約１％から約３５％ｗ／ｗ、または約１％から約３０％ｗ／ｗ、または約１％から約２５％ｗ／ｗ、または約１％から約２０％ｗ／ｗの化合物Ｉの固体分散体を含む。具体的な実施形態では、医薬組成物は、約８．３％ｗ／ｗの化合物Ｉの固体分散体を含む。さらなる具体的な実施形態では、医薬組成物は、約２０％の化合物Ｉの固体分散体を含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗの化合物Ｉの固体分散体を含む。

化合物Ｉは、医薬組成物中に治療有効量で存在し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％から約５０％ｗ／ｗの化合物Ｉを含む。さらなる実施形態では、組成物は、約０．１％から約４０％ｗ／ｗ、または約０．１％から約３５％ｗ／ｗ、または約０．５％から約２５％ｗ／ｗ、または約０．５％から約２０％ｗ／ｗ、または約０．５％から約１５％ｗ／ｗ、または約０．５％から約１０％ｗ／ｗの化合物Ｉを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ、４％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、または約４５％ｗ／ｗの化合物Ｉを含む。具体的な実施形態では、医薬組成物は、約４．２％ｗ／ｗの化合物Ｉを含む。別の具体的な実施形態では、医薬組成物は、約１０％ｗ／ｗの化合物Ｉを含む。

上記で注記した通り、化合物Ｉをポリマーと混合した後、次いで、混合物を溶媒中で可溶化することができる。溶解度、ガラス転移温度、粘度および分子量等の薬物および／またはポリマー特性に基づき、適切な溶媒を選択することは、当業者の技量内である。許容される溶媒は、水、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩素化溶媒、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールを含むがこれらに限定されない。一実施形態では、溶媒は、エタノール、ジクロロメタンおよびメタノールからなる群から選択される。さらなる実施形態では、溶媒はエタノールまたはメタノールである。具体的な実施形態では、溶媒はエタノールである。

溶媒により化合物およびポリマー混合物を可溶化したら、次いで、混合物を噴霧乾燥させてよい。噴霧乾燥は、液体供給原料を、加熱したプロセスガス流とともに乾燥室内に液滴に分散して、溶媒除去を補助し、粉末生成物を生成する、周知のプロセスである。好適な噴霧乾燥パラメーターは当技術分野において公知であり、噴霧乾燥のための適切なパラメーターを選択することは当業者の知識内である。標的供給濃度は、概して約１０から約５０％であり、約２０％の標的および約１から約３００ｃＰ、または約１から約８０ｃＰ、または約４から６０ｃＰの粘度である。噴霧乾燥装置の入口温度は、典型的には約５０〜１９０℃であり、一方、出口温度は約３０〜９０℃である。二流体ノズルおよび水（ｈｙｄｒｏｌｉｃ）圧ノズルを使用して、化合物Ｉを噴霧乾燥させることができる。二流体ノズルガス流は約１〜１００ｋｇ／時であってよく、水圧ノズル流は約１５〜３００ｋｇ／時であってよく、室ガス流は約２５〜２５００ｋｇ／時であってよい。噴霧乾燥材料は、典型的には、約２００μｍ未満、もしくは約１２０μｍ未満、もしくは約７０から約８０μｍ、または一部の事例では、約２５μｍ未満の粒径（Ｄ_９０）を有する。一部の事例では、粒径をさらに低減させることを所望するならば、ミリングステップを使用してよい。噴霧乾燥法および非晶質分散体を形成するための他の技術のさらなる記載は、米国特許第６，７６３，６０７号および米国特許公開第２００６−０１８９６３３号において提供されており、これらのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

エタノールからの噴霧乾燥は、噴霧乾燥室における材料蓄積なしに、広範囲の噴霧乾燥出口温度にわたって高収率をもたらした。さらに、化合物Ｉは、エタノール性供給溶液中における良好な化学安定性を実証した。
Ｂ．ソホスブビル

ソホスブビルは、米国特許第７，９６４，５８０号ならびに米国特許公開第２０１０／００１６２５１号、同第２０１０／０２９８２５７号、同第２０１１／０２５１１５２号および同第２０１２／０１０７２７８号において以前に記載されている。ソホスブビルは、本明細書において記載されている医薬組成物において、実質的に結晶性として提供される。ソホスブビルの結晶性形態を調製する例は、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号において開示されており、これらはいずれも参照により組み込まれる。ソホスブビルの結晶性形態、形態１〜６は、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号において記載されており、これらはいずれも参照により組み込まれる。ソホスブビルの形態１〜６は、それらの中で開示されているＸＲＰＤ法に従って測定された、下記の特徴的なＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン２θ値を有する：
（１）約：７．５、９．６および１８．３°２θ±０．２で２θ反射（形態１）；
（２）約：５．０、７．３および１８．１°２θ±０．２で２θ反射（形態１）；
（３）約：６．９、２４．７および２５．１°２θ±０．２で２θ反射（形態２）；
（４）約：１９．７、２０．６および２４．６°２θ±０．２で２θ反射（形態３）；
（５）約：５．０、６．８および２４．９°２θ±０．２で２θ反射（形態４）；
（６）約：５．２、６．６および１９．１°２θ±０．２で２θ反射（形態５）；および
（７）約：６．１、２０．１および２０．８°２θ±０．２で２θ反射（形態６）。

形態６は、上記の特許公報において記載されている通り、例えば米国食品医薬品局等によって、形態２と呼ばれる場合がある。形態１および６は、代替として、米国特許公開第２０１０／０２９８２５７号および同第２０１１／０２５１１５２号において開示されている方法に従って測定される通り、下記の特徴的なＸＲＰＤパターン２θ値を特徴とする：
（１）約：５．０および７．３°２θ±０．２で２θ反射（形態１）；および
（２）約：６．１および１２．７°２θ±０．２で２θ反射（形態６）。

一実施形態では、結晶性ソホスブビルは、約：
（１）７．５、９．６および１８．３°２θ±０．２；（形態１Ａ）
（２）５．０、７．３および１８．１°２θ±０．２；（形態１Ｂ）
（３）６．９、２４．７および２５．１°２θ±０．２；（形態２）
（４）１９．７、２０．６および２４．６°２θ±０．２；（形態３）
（５）５．０、６．８および２４．９°２θ±０．２；（形態４）
（６）５．２、６．６および１９．１°２θ±０．２；（形態５）または
（７）６．１、２０．１および２０．８°２θ±０．２；（形態６）
でＸＲＰＤ２θ反射（°２θ±０．２）を有する。

ある特定の実施形態では、結晶性ソホスブビルは、約：
（１）５．２、７．５、９．６、１６．７、１８．３および２２．２°２θ±０．２（形態１）；
（２）５．０、７．３、９．４および１８．１°２θ±０．２（形態１）；
（３）４．９、６．９、９．８、１９．８、２０．６、２４．７、２５．１および２６．１°２θ±０．２（形態２）；
（４）６．９、９．８、１９．７、２０．６および２４．６°２θ±０．２（形態３）；（５）５．０、６．８、１９．９、２０．６、２０．９および２４．９°２θ±０．２（形態４）；
（６）５．２、６．６、７．１、１５．７、１９．１および２５．０°２θ±０．２（形態５）；または
（７）６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３°２θ±０．２（形態６）
でＸＲＰＤ２θ反射を有する。

さらなる実施形態では、結晶性ソホスブビルは、約：６．１、８．２、１０．４、１２．７、１７．２、１７．７、１８．０、１８．８、１９．４、１９．８、２０．１、２０．８、２１．８および２３．３°２θ±０．２でＸＲＰＤ２θ反射を有する。またさらなる実施形態では、結晶性ソホスブビルは、約：６．１および１２．７°２θ±０．２でＸＲＰＤ２θ反射を有する。

ソホスブビルは、医薬組成物中に治療有効量で存在してよい。一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０％から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む。さらなる実施形態では、組成物は、約１５％から約６５％ｗ／ｗ、または約２０％から約６０％ｗ／ｗ、または約２５％から約５５％ｗ／ｗ、または約３０％から約５０％ｗ／ｗ、または約３５％から約４５％ｗ／ｗのソホスブビルを含む。さらなる実施形態では、医薬組成物は、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、または約７０％ｗ／ｗ、または約７５％ｗ／ｗを含む。具体的な実施形態では、医薬組成物は、約４０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む。別の具体的な実施形態では、医薬組成物は、約６７％ｗ／ｗのソホスブビルを含む。
Ｃ．賦形剤

本開示に従って提供される医薬組成物は、通常、経口で投与される。したがって、本開示は、本明細書において記載されている化合物Ｉを含む固体分散体およびソホスブビルと、不活性固体希釈剤および充填剤；滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤；浸透エンハンサー、可溶化剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、流動促進剤、アジュバントならびにそれらの組合せを含むがこれらに限定されない１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む、医薬組成物を提供する。そのような組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ 第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、第３版（Ｇ．Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照）。

医薬組成物は、経口投与によって単回または複数回用量のいずれかで投与され得る。投与は、カプセル剤、錠剤等を介するものであってよい。一実施形態では、化合物Ｉは錠剤の形態である。さらなる実施形態では、錠剤は圧縮錠剤である。本明細書において記載されている固体を含む医薬組成物を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／または、カプセル剤、錠剤、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であってよいそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役に立つ場合、賦形剤は、固体、半固体または液体材料（上記の通り）の形態であり、これは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒質として作用する。

医薬組成物は、即時放出または持続放出用に製剤化されてよい。「持続放出製剤」は長期にわたって治療剤を体内にゆっくり放出するように設計された製剤であるのに対し、「即時放出製剤」は短期にわたって治療剤を体内に急速に放出するように設計された製剤である。一部の場合では、即時放出製剤は、治療剤が体内の所望の標的（例えば、胃）に到達したときにしか放出されないようにコーティングされていてよい。具体的な実施形態では、医薬組成物は、即時放出用に製剤化される。

医薬組成物は、希釈剤、結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤およびそれらの組合せ等の医薬賦形剤をさらに含み得る。好適な賦形剤のいくつかの例は本明細書において記載されている。医薬組成物が錠剤に製剤化される場合、錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または、消化管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、より長期にわたって持続作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を単独でまたはワックスとともに用いてよい。

一実施形態では、医薬組成物は、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖、無水リン酸水素カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、第三リン酸カルシウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される希釈剤を含む。

さらなる実施形態では、医薬組成物は、ラクトース一水和物を、約０から約６０％ｗ／ｗ、または約０から約４５％ｗ／ｗ、または約５から約４０％ｗ／ｗ、または約５から約３５％ｗ／ｗ、または約５から約２５％ｗ／ｗ、または約１０から約２０％ｗ／ｗの量で含む。具体的な実施形態では、ラクトース一水和物は、約０％ｗ／ｗで、約５％ｗ／ｗで、約１０％ｗ／ｗで、約１５％ｗ／ｗで、約２０％ｗ／ｗで、約２５％ｗ／ｗで、約３０％ｗ／ｗで、約３５％ｗ／ｗで、約４０％ｗ／ｗで、約４５％ｗ／ｗで、または約５０％ｗ／ｗで存在する。

またさらなる実施形態では、医薬組成物は、微結晶性セルロースを、約１から約４０％ｗ／ｗ、または約１から約３５％ｗ／ｗ、または約５％から約３５％ｗ／ｗ、または約１５から約３５％ｗ／ｗ、または約２０から約３５％ｗ／ｗの量で含む。具体的な実施形態では、微結晶性セルロースは、約５％、または約１０％、または約１５％、または約２０％、または約２５％、または約３０％、または約３５％、または約４０％ｗ／ｗの量で存在する。

他の実施形態では、医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶性セルロース、変性コーンスターチ、ポビドン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される崩壊剤を含む。

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、クロスカルメロースナトリウムを、約１から約２０％ｗ／ｗ、または約１から約１５％ｗ／ｗ、または約１から約１０％ｗ／ｗ、または約１から約８％ｗ／ｗ、または約２から約８％ｗ／ｗの量で含む。具体的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、約１％、または約３％、または約６％、または約８％、または約１０％、または約１３％、または約１５％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは約５％ｗ／ｗの量である。別の具体的な実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは約３％ｗ／ｗの量である。

他の実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体およびそれらの組合せからなる群から選択される流動促進剤を含む。

さらなる実施形態では、医薬組成物は、コロイド状二酸化ケイ素を、約０から約５％ｗ／ｗ、または約０から約４．５％ｗ／ｗ、または約０から約４％ｗ／ｗ、または約０．５から約５．０％ｗ／ｗ、または約０．５から約３％ｗ／ｗ、または約０．５から約２％ｗ／ｗ、または約０．５から約１．５％ｗ／ｗの量で含む。具体的な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は、約０％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．７５％ｗ／ｗ、１．２５％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、または２％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は約１％ｗ／ｗの量で存在する。別の具体的な実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素は約０％ｗ／ｗの量で存在する。

他の実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびそれらの組合せからなる群から選択される滑沢剤を含む。

さらなる実施形態では、医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムを、約０．１から約３％ｗ／ｗ、または約０．１から約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５から約３％ｗ／ｗ、または約０．５から約２．５％ｗ／ｗ、または約０．５から約２％ｗ／ｗ、または約１から約３％ｗ／ｗ、または約１から約２％ｗ／ｗの量で含む。具体的な実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは、約０．１％、または約０．５、または約１％、または約１．５％、または約２％、または約２．５％、または約３％ｗ／ｗの量で存在する。さらなる具体的な実施形態では、ステアリン酸マグネシウムは約１．５％ｗ／ｗの量である。

一実施形態では、医薬組成物は、ａ）約３０から約５０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約１から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。関連する実施形態では、組成物は、ａ）約４０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約２０％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。またさらなる関連する実施形態では、組成物は、ａ）約５から約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｂ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｃ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとをさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ａ）約６７％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約８％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、ａ）約５から約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｂ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｃ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとをさらに含む。
３．医薬剤形

本開示は、本明細書において記載されている医薬組成物または剤形を含む、錠剤、丸剤等を提供する。本開示の錠剤または丸剤は、長期の作用の利点を生じさせる剤形を提供するため、または胃の酸条件から保護するために、コーティングされていてよい。錠剤は、先述の通り、即時放出用に製剤化されていてもよい。ある特定の実施形態では、錠剤はフィルムコーティングを含む。フィルムコーティングは、光分解を限定するために有用である。好適なフィルムコーティングは、市販の調製物の日常的なスクリーニングによって選択される。一実施形態では、フィルムコーティングはポリビニルアルコールベースのコーティングである。

錠剤は、単層または二層錠剤に製剤化されてよい。典型的には、単層錠剤は、単一の均一層中に共混合された活性成分（すなわち、化合物Ｉおよびソホスブビル）を含む。単層錠剤を作製するために、例示的な方法は、共混和（または二顆粒化（ｂｉ−ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ））および共乾式（ｃｏｄｒｙ）顆粒化を含むがこれらに限定されない。共混和顆粒化は、賦形剤による各活性成分の別個の乾式顆粒化、続いて２つの顆粒化を一緒にする混和からなる多段階プロセスである。共乾式顆粒化は、活性成分および賦形剤の両方を一緒に乾式顆粒化することを含む。

二層錠剤は、別個の層中に活性成分（すなわち、化合物Ｉおよびソホスブビル）を含み、賦形剤および１つの活性成分（すなわち、化合物Ｉ）を含む混和物を作製し、第２の活性成分（すなわち、ソホスブビル）および賦形剤を含む別個の混和物を作製することによって作製することができる。次いで、１つの混和物を予め圧縮してよく、その後、第２の混和物を、第１の予め圧縮した混和物の頂部に添加してよい。得られた錠剤は２つの別個の層を含み、各層は異なる活性成分を含む。

一実施形態では、錠剤は、ａ）約３０から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約１から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。関連する実施形態では、錠剤は、ａ）約４０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約２０％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。関連する実施形態では、錠剤は、ａ）約６７％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約８％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体とを含む。さらなる実施形態では、錠剤は、ａ）約３００から約５００ｍｇのソホスブビルと、ｂ）約５から約１５０ｍｇの化合物Ｉとを含む。またさらなる実施形態では、錠剤は、ａ）約４００ｍｇのソホスブビルと、ｂ）約１００ｍｇの化合物Ｉとを含む。またさらなる実施形態では、錠剤は、ａ）約４００ｍｇのソホスブビルと、ｂ）約２５ｍｇの化合物Ｉとを含む。関連する実施形態では、錠剤は、ａ）約５から約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｂ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｃ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとをさらに含む。別の関連する実施形態では、錠剤は、ａ）約１５から約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｂ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｃ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとをさらに含む。

一部の実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物は、単位剤形または医薬剤形に製剤化される。用語「単位剤形」または「医薬剤形」は、各単位が、所望の治療効果を生成するために算出された所定分量の活性材料を好適な医薬賦形剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）と会合させて含有する、ヒト患者および他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に不連続な単位を指す。化合物は、概して、薬学的有効量で投与される。一部の実施形態では、各投薬量単位は、１ｍｇから２ｇの化合物Ｉを含有する。他の実施形態では、医薬剤形は、約１から約４５０ｍｇ、または約５から約３００ｍｇ、または約５から約１５０ｍｇ、または約５から約１００ｍｇ、または約５から約５０ｍｇ、または約５から約２５ｍｇ、または約５０から約１５０ｍｇ、または約５から約１０ｍｇ、または約７０から約１２０ｍｇ、または約９０から約１１０ｍｇを含む。具体的な実施形態では、医薬剤形は、約５、または約１０、または約１５、または約２５、または約５０、または約１００、または約１５０、または約２００、または約２５０、または約３００、または約４５０、または約６００ｍｇの化合物Ｉを含む。さらなる具体的な実施形態では、医薬剤形は、約２５ｍｇの化合物Ｉを含む。またさらなる具体的な実施形態では、医薬剤形は、約１００ｍｇの化合物Ｉを含む。

他の実施形態では、医薬剤形は、約１ｍｇから約３ｇのソホスブビルを含む。他の実施形態では、医薬剤形は、約１から約８００ｍｇ、または約１００から約７００ｍｇ、または約２００から約６００ｍｇ、または約３００から約５００ｍｇ、または約３５０から約４５０ｍｇのソホスブビルを含む。具体的な実施形態では、医薬剤形は、約５０、または約１００、または約１５０、または約２００、または約２５０、または約３００、または約３５０、または約４５０、または約５００、または約５５０、または約６００、または約６５０、または約７００、または約７５０、または約８００ｍｇのソホスブビルを含む。さらなる具体的な実施形態では、医薬剤形は、約４００ｍｇのソホスブビルを含む。しかしながら、実際に投与される化合物Ｉおよび／またはソホスブビルの量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含む関連の状況を考慮して、内科医によって決定されることが理解されるであろう。

具体的な実施形態では、医薬剤形は、約４００ｍｇのソホスブビルおよび約１００ｍｇの化合物Ｉを含む。別の具体的な実施形態では、医薬剤形は、約４００ｍｇのソホスブビルおよび約２５ｍｇの化合物Ｉを含む。

一実施形態では、医薬組成物、あるいは、医薬剤形または錠剤は、１：１のポリマー：化合物Ｉ比を含む固体分散体に製剤化された約１００ｍｇの化合物Ｉ、約４００ｍｇの結晶性ソホスブビル、約５から約４０％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース、約１から約１０％ｗ／ｗの量のクロスカルメロースナトリウム、および約０．１から約３％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、ポリマーはコポビドンである。

別の実施形態では、医薬組成物、あるいは、医薬剤形または錠剤は、１：１のポリマー：化合物Ｉ比を含む固体分散体に製剤化された約２５ｍｇの化合物Ｉ、約４００ｍｇの結晶性ソホスブビル、約５から約２５％ｗ／ｗの量の微結晶性セルロース、約１から約１０％ｗ／ｗの量のクロスカルメロースナトリウム、および約０．１から約３％ｗ／ｗの量のステアリン酸マグネシウムを含む。一実施形態では、ポリマーはコポビドンである。

さらなる実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物、医薬剤形または錠剤には、負の薬物−薬物相互作用がない。
４．使用方法

本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している患者に、経口投与により、日用量で投与される。一実施形態では、患者はヒトである。

一実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型１ＨＣＶ感染患者、遺伝子型２ＨＣＶ感染患者、遺伝子型３ＨＣＶ感染患者、遺伝子型４ＨＣＶ感染患者、遺伝子型５ＨＣＶ感染患者および／または遺伝子型６ＨＣＶ感染患者の１または複数を治療するのに有効である。一実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型１ａおよび／または遺伝子型１ｂを含む遺伝子型１ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型２ａ、遺伝子型２ｂ、遺伝子型２ｃおよび／または遺伝子型２ｄを含む遺伝子型２ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型３ａ、遺伝子型３ｂ、遺伝子型３ｃ、遺伝子型３ｄ、遺伝子型３ｅおよび／または遺伝子型３ｆを含む遺伝子型３ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型４ａ、遺伝子型４ｂ、遺伝子型４ｃ、遺伝子型４ｄ、遺伝子型４ｅ、遺伝子型４ｆ、遺伝子型４ｇ、遺伝子型４ｈ、遺伝子型４ｉおよび／または遺伝子型４ｊを含む遺伝子型４ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型５ａを含む遺伝子型５ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、遺伝子型６ａを含む遺伝子型６ＨＣＶ感染患者を治療するのに有効である。一実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの固体分散体、医薬組成物、医薬剤形および錠剤は、すべての遺伝子型およびその薬物耐性変異株にわたって有用であることを意味する、汎遺伝子型である。

一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物Ｉおよびソホスブビルの医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、単独で、またはＨＣＶを治療するための１つもしくは複数の治療剤（ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤等）と組み合わせてのいずれかで、約２４週間にわたって、約１６週間にわたって、または約１２週間またはそれ未満にわたって投与される。さらなる実施形態では、化合物Ｉおよびソホスブビルの医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、単独で、またはＨＣＶを治療するための１つもしくは複数の治療剤（ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤等）と組み合わせてのいずれかで、約２４週間またはそれ未満、約２２週間またはそれ未満、約２０週間またはそれ未満、約１８週間またはそれ未満、約１６週間またはそれ未満、約１２週間またはそれ未満、約１０週間またはそれ未満、約８週間またはそれ未満、約６週間またはそれ未満、または約４週間またはそれ未満にわたって投与される。医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、１日１回、１日２回、１日おきに１回、週に２回、週に３回、週に４回、または週に５回、投与されてよい。

さらなる実施形態では、持続性ウイルス学的著効は、約２４週間で、約２０週間で、約１６週間で、約１２週間で、約１０週間で、約８週間で、約６週間で、または約４週間で、または約４か月で、または約５か月で、または約６か月で、または約１年で、または約２年で達成される。

一実施形態では、日用量は、錠剤の形態で投与される２５ｍｇの化合物Ｉおよび４００ｍｇのソホスブビルである。さらなる実施形態では、日用量は、ａ）約５０から約７０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約１から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体と、ｃ）約５から約２５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｄ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｅ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとを含む、錠剤である。

一実施形態では、日用量は、錠剤の形態で投与される１００ｍｇの化合物Ｉおよび４００ｍｇのソホスブビルである。さらなる実施形態では、日用量は、ａ）約３０から約５０％ｗ／ｗのソホスブビルと、ｂ）約１から約４５％ｗ／ｗの、化合物Ｉを含む固体分散体と、ｃ）約５から約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、ｄ）約１から約１０％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、ｅ）約０．１から約３％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとを含む、錠剤である。

さらなる実施形態では、患者は肝硬変にも罹患している。またさらなる実施形態では、患者は肝硬変に罹患（ｓｕｆｆｅｒｅｉｎｇ）していない。
５．組合せ療法

本明細書で記載されている方法において、方法は、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染症等の他の状態を治療するための別の治療剤の投与をさらに含み得る。一実施形態では、好適な追加の治療剤の非限定的な例は、１つまたは複数のインターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤、ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物または治療剤を含む。

より具体的には、追加の治療剤は、
１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インファーゲン）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルフェロン）、インターフェロン−ベータ（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、バイオメド５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化インターフェロンラムダ−１（ペグ化ＩＬ−２９）およびベレロフォン；２）リバビリンおよびその類似体、例えば、リバビリン（レベトール、コペガス）およびタリバビリン（ビラミジン）；
３）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４、ＳＣＨ−７）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＴＭＣ４３５３５０、ＢＩ−１３３５、ＢＩ−１２３０、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＢＭＳ−６０５３３９、ＰＨＸ−１７６６、ＡＳ−１０１、ＹＨ−５２５８、ＹＨ５５３０、ＹＨ５５３１、ＡＢＴ−４５０、ＡＣＨ−１６２５、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＫ５１７２、ＭＫ６３２５およびＭＫ２７４８；
４）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトールおよびＵＴ−２３１Ｂ；
５）肝臓保護剤、例えば、エムリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビニン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）およびＭｉｔｏＱ；
６）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、例えば、Ｒ１６２６、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＣＸ−４６７８、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＭＫ−０６０８およびＩＮＸ−１８９（現在はＢＭＳ９８６０９４）；
７）ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ＰＦ−８６８５５４、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＧＳ−９１９０、ＶＢＹ−７０８、ＶＣＨ−２２２、Ａ８４８８３７、ＡＮＡ−５９８、ＧＬ６０６６７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＶＣＨ−７９６（ネスブビル）、ＧＳＫ６２５４３３、ＢＩＬＮ−１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＧＳ−９６６９、ＰＳＩ−７７９２およびＧＳ−９１９０；
８）ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ＧＳ−５８８５、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＢＭＳ−７９００５２、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−２９２８、ＭＫ８３２５、ＭＫ４８８２、ＭＫ８７４２、ＰＳＩ−４６１、ＩＤＸ７１９、ＡＢＴ−２６７およびＡ−６８９；
９）ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）およびＳＭ−３６０３２０；
１０）シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５およびＮＩＭ８１１；
１１）ＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤、例えば、ＭＣＩ−０６７；
１２）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）；ならびに
１３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、チモシンアルファ１（ザダキシン）、ニタゾキサニド（アリネア、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニドおよびＶＸ−４９７（メリメポジブ）
からなる群から選択され得る。

別の実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用した場合に治療効果を有する任意の作用物質であってよい。例えば、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用される治療剤は、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＣＶを治療するための他の薬物であってよい。

ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（ＡＢＴ−０７２およびＡＢＴ−３３３）、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤（ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２およびＡＣＨ−２９２８）およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＡＢＴ−４５０およびＡＣＨ−１６２５）からなる群から選択される。

一実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例は、

からなる（ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇ）群から選択される１つまたは複数の化合物を含む。

別の実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、例えばＷＯ２０１３／１８５０９３において開示されているシクロフィリン阻害剤を含む、シクロフィリン阻害剤である。非限定的な例は、

からなる群から選択される１つまたは複数の化合物、ならびにそれらの立体異性体および立体異性体の混合物を含む。

別の実施形態では、本明細書において記載されている医薬組成物と組み合わせて使用される追加の治療剤は、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤である。非限定的な例はＧＳ−９６６９を含む。

本明細書において提供される組成物と組み合わせることができる追加の抗ＨＣＶ剤の例は、下記を含むがこれらに限定されない：
Ａ．インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ、マルチフェロン、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（インファーゲン）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン）、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルフェロン）、インターフェロン−ベータ（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、バイオメド５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン）、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）またはベレロフォン、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファーゲン、レビフ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ならびにインファーゲン＋アクティミューンリバビリンおよびリバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）；
Ｂ．ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、化合物Ｘ−１（後述）、化合物Ｘ−２（後述）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ｘ−３（後述）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）およびＢＭＳ−７９００５２；
Ｃ．ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、化合物Ｘ−４（後述）、化合物Ｘ−５（後述）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ｘ−６（後述）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ｘ−７（後述）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５およびＢＩＬＢ−１９４１；
Ｄ．ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、化合物Ｘ−８、化合物Ｘ−９、化合物Ｘ−１０、ＡＢＴ−４５０、化合物Ｘ−１１（後述）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５およびＢＩＬＮ−２０６１；
Ｅ．アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトールおよびＵＴ−２３１Ｂ；
Ｆ．肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１；
Ｇ．ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体；ならびに
Ｈ．他の抗ＨＣＶ剤、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１。

化合物Ｘ−１は、ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０３１０５１２号を参照）。

化合物Ｘ−２はＮＳ５Ａ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

化合物Ｘ−３はＮＳ５Ａ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

米国公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照。

化合物Ｘ−４はＮＳ５Ｂ Ｔｈｕｍｂ ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

化合物Ｘ−５は、ＨＣＶ ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害するように設計されたヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、下記の化学構造：

によって表される。

化合物Ｘ−６はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、下記の構造：

によって表される。

米国公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照。

化合物Ｘ−７はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、下記の構造：

によって表される。

米国公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照。

化合物Ｘ−８はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

米国公開第２０１４／００１７１９８号およびその中の参考文献を参照。

化合物Ｘ−９はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

米国特許第８，１７８，４９１号およびその中の参考文献を参照。

化合物Ｘ−１０はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

化合物Ｘ−１１はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、下記の化学構造：

によって表される。

米国公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照。

別の実施形態では、本出願は、それを必要とするヒト患者においてＣ型肝炎を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書において記載されている医薬組成物、ならびに、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを持つＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、レボビリン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ）、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１からなる群から選択される追加の治療薬、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

さらに別の実施形態では、本出願は、
ａ）本明細書において記載されている、有効量の化合物Ｉを含む第１の医薬組成物、および実質的に結晶性である有効量のソホスブビルと、
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤およびＨＣＶを治療するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を含む第２の医薬組成物と
を含む、組合せ医薬品を提供する。

追加の治療剤は、ＨＩＶ感染症等の他の状態を治療するものであってよい。したがって、追加の治療剤は、ＨＩＶを治療するのに有用な化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶを治療するための他の薬物であってよい。

より具体的には、追加の治療剤は、
１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、
２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、
３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、フォスアルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、
４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン＋エファビレンツ、およびアデホビル、
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、
６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ ｇｐ４１、ＣｏｖＸおよびＲＥＰ９、
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、
８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、
１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロック、ビクリビロック、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４およびマラビロック、
１２）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファーゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを持つＩＦＮ−オメガ、およびアルブフェロン、１３）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、レボビリン、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）
１４）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２、１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５、
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、
１７）アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、
１９）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、
２０）Ｃ型肝炎を治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１、
２１）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅ Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、ならびに
２２）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、サイトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０
からなる群から選択され得る。

一実施形態では、追加の治療剤はリバビリンである。したがって、本明細書において記載されている方法は、それを必要とするヒト患者においてＣ型肝炎を治療する方法であって、患者に、治療有効量のリバビリン、および治療有効量の、本明細書において記載されている医薬組成物、医薬剤形または錠剤を投与するステップを含む方法を含む。さらなる実施形態では、リバビリン、ならびにソホスブビルおよび化合物Ｉを含む医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約１２週間またはそれ未満にわたって投与される。さらなる実施形態では、リバビリン、ならびにソホスブビルおよび化合物Ｉを含む医薬組成物、医薬剤形または錠剤は、約８週間もしくはそれ未満にわたって、または約６週間もしくはそれ未満にわたって、または約４週間もしくはそれ未満にわたって投与される。

追加の治療剤は当技術分野において公知の様式で投与され、投薬量は当業者によって選択され得ることが企図される。例えば、追加の作用物質は、１日当たり約０．０１ミリグラムから約２グラムの用量で投与され得る。

下記の例においておよび本開示全体にわたって、略語が本明細書において使用される場合、それぞれ次の通りの意味を有する：

（実施例１）
錠剤調製および製剤
Ａ．錠剤の用量選択
ｉ．ソホスブビル
錠剤製剤に選択されるソホスブビル用量は、１日１回４００ｍｇである。４００ｍｇのソホスブビル用量の支持は、早期ウイルス学的およびヒト曝露データを用いるＥ_ｍａｘＰＫ／ＰＤモデリングから誘導することができ、これも、試験される他のものよりも４００ｍｇのソホスブビル用量の選択を支持する。

４００ｍｇのソホスブビル用量についての平均ソホスブビルの主要代謝産物ＡＵＣ_ｔａｕは、このモデルによって決定される通り実現可能なベースラインからのおよそ７７％の最大ＨＣＶ ＲＮＡ変化に関連し、その値は曝露−応答Ｓ字形曲線のプラトーの先端にある。Ｓ字形Ｅ_ｍａｘモデルにおいて、２０から８０％の最大効果範囲内に比較的直線状の曝露−応答関係がある。したがって、２００ｍｇの錠剤によるソホスブビル曝露は最大１２００ｍｇまでの単回用量と用量比例すると思われることを考慮すると、４００ｍｇを下回る用量は、ベースラインからのＨＣＶ ＲＮＡ変化の大きさで大幅な低減を生み出すことが期待される。同様に、曝露−応答曲線のプラトーにおける７７％の有効性予測を改善するためには、抗ウイルス効果のかなりの増大のための、曝露（およびそれ故用量）の実質的な増大が必要であろう。

１日１回４００ｍｇのソホスブビル用量は、２４週間にわたり追加のＨＣＶ治療薬と併せて与えた場合の１日１回２００ｍｇ用量と比較して、遺伝子型１ＨＣＶ感染患者におけるより高いＳＶＲ率と関連していた。安全性および忍容性は、両方の用量レベルにわたって同様であると思われた。加えて、１日１回４００ｍｇのソホスブビル＋他のＨＣＶ治療薬を遺伝子型２または３ＨＣＶ感染患者に与えた場合、１００％ＳＶＲ２４が観察された。
ｉｉ．化合物Ｉ

化合物Ｉの単回および複数回経口投薬後、最高血漿中濃度が１．５０から３．２５時間の間（中央値Ｔ_ｍａｘ）で発生した。化合物Ｉは、５から４５０ｍｇの用量範囲にわたって非線形ＰＫを呈した。曝露における増大は、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘによって評価される通り、５から５０ｍｇまでの用量比例より大きく、５０から４５０ｍｇまでの用量比例未満であった。化合物Ｉの半減期と一致して、適度な蓄積が時間とともに観察された。５ｍｇより大きい化合物Ｉの複数回１日１回投薬後、投薬２４時間後における化合物Ｉの平均血漿中濃度は、遺伝子型１から６ＨＣＶレプリコンについて、ウイルス複製を５０％阻害する（ＥＣ_５０）化合物のタンパク質調整濃度を上回っていた（表１）。

Ｂ．化合物Ｉを含む固体分散体

本明細書において記載されているソホスブビルおよび化合物Ｉの組合せを含む錠剤を作製するために、化合物Ｉを含む固体分散体を、結晶性ソホスブビルと共製剤化した。固体分散体の出発材料は、結晶性形態、非晶質形態、その塩、溶媒和物および／または遊離塩基を含む化合物Ｉの様々な形態であってよい。ある特定の実施形態では、化合物Ｉは非晶質遊離塩基である。

噴霧乾燥供給溶液は、化合物Ｉおよびポリマーを供給溶媒中で可溶化することによって調製した。ある特定の場合では、積極的な混合または均質化を使用して、組成物の凝集を回避することができる。

供給溶液を、溶解度、安定性および粘度に関して適切な溶媒について最初に評価した。エタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンは、いずれも優れた溶解度を実証した。エタノールおよびメタノールベースの供給原料を調製の容易さについて評価し、入口および出口温度の範囲で噴霧乾燥させて、噴霧乾燥プロセスのロバスト性を評価した。両方の溶媒が、化合物Ｉおよびコポビドンの迅速な溶解を生じさせた。

エタノールからの噴霧乾燥は、噴霧乾燥室における材料蓄積なしに、広範囲の噴霧乾燥出口温度にわたって高収率をもたらした。全体として、１：１の化合物Ｉ対コポビドン比での化合物Ｉ固体分散体は、エタノール性供給溶液中における良好な化学安定性を実証した。

１０％化合物Ｉおよび１０％コポビドンのエタノール溶液は、均質化を使用して調製した。化合物Ｉ：コポビドンのエタノール溶液の粘度は低かった。

噴霧乾燥は、市販の噴霧乾燥器（例えば、Ａｎｈｙｄｒｏ、ＢｕｃｈｉまたはＮｉｒｏ噴霧乾燥器）を使用して行った。

噴霧乾燥溶媒エタノールを含む有機揮発物不純物は、トレイオーブン６０℃内での二次乾燥中に迅速に除去され、室内の空気でまたは二重円錐形乾燥器を介してパージされ得る。乾燥減量は水に起因し、これはカールフィッシャー滴定によって確認することができる。残留エタノールは、６時間の乾燥により、０．５％ｗ／ｗのＩＣＨガイドライン未満に低減した。
Ｃ．錠剤調製
ｉ．単層錠剤

化合物Ｉを含む固体分散体を、ソホスブビルおよび賦形剤と混和し、製粉して、混合および混和均一性を容易にした。共混和または共乾式顆粒化プロセスのいずれかを使用することができる。共混和顆粒化は、賦形剤による各活性成分の別個の乾式顆粒化、続いて２つの顆粒化を一緒にする混和からなる多段階プロセスである。共乾式顆粒化は、活性成分および賦形剤の両方を一緒に乾式顆粒化することからなるものであった。

インプロセスミリングステップを使用して、薬物物質中に存在する比較的小さいが硬い凝集体を脱凝集することができる。薬物物質のあらゆる損失を限定するために、化合物Ｉをすべての粒内賦形剤と混和した後、例えば１２５Ｒスクリーンおよび６ｍ／秒の先端速度を用いる、円錐形スクリーンミルを介してミリングしてよい。ミリングステップを試験したが、不必要であることが分かった。二次混和の後、ステアリン酸マグネシウムを用いる潤滑化を、続いて、ローラー圧縮およびインライン振動ミルを介するミリングを行ってよい。このプロセスは、満足な流動特徴および圧縮特性を持つ粉末混和物をもたらす。

次いで、顆粒を滑沢剤と混合した後、錠剤圧縮する。得られた核錠総重量は、１００ｍｇの化合物Ｉ／４００ｍｇのソホスブビル錠剤について約１０００ｍｇであった。得られた核錠総重量は、２５ｍｇの化合物Ｉ／４００ｍｇのソホスブビル錠剤について約６００ｍｇであった。

錠剤のフィルムコーティングは、光分解を低減させるために提供される。錠剤をコーティングして、標的３％重量増加とした。フィルムコーティング材料は、ポリビニルアルコールベースのコーティングであった。例示的な錠剤製剤を表２および３において提供する。

ｉｉ．二層錠剤

化合物Ｉを含む固体分散体と結晶性ソホスブビルとの共製剤を含む錠剤は、各活性成分が別個の層中にある二層錠剤として作製することもできる。二層錠剤を作製するために、化合物Ｉおよびコポビドンをエタノールに溶解し、次いで、混合物を噴霧乾燥させることにより、化合物Ｉ：コポビドン固体分散体を作製する。噴霧乾燥化合物Ｉ：コポビドン（１：１）固体分散体を二次乾燥器内でさらに乾燥させる。次に、噴霧乾燥化合物Ｉ：コポビドン固体分散体を賦形剤と混和する。混合物を製粉し、次いで、滑沢剤と混和した後、乾式顆粒化する。化合物Ｉ顆粒を超顆粒状（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）滑沢剤と混和する。別個に、ソホスブビル薬物物質を賦形剤と混和し、次いで、混合物を製粉し、その後、滑沢剤と混和した後、乾式顆粒化する。次いで、ソホスブビル顆粒を超顆粒状滑沢剤と混和する。最後に、ソホスブビル粉末混和物および化合物Ｉ粉末混和物を二層錠剤核内に圧縮する。次いで、二層錠剤核をフィルムコーティングした後、包装する。化合物Ｉの固体分散体およびソホスブビルを含む二層錠剤の組成物代表例を、表４および５に示す。

（実施例２）
ＳＯＦと化合物Ｉとの間の薬物−薬物相互作用

ＳＯＦと化合物Ｉとの間のＰＫ薬物−薬物相互作用を評価した。化合物Ｉプラズマ曝露（ＡＵＣ_ｔａｕ、Ｃ_ｍａｘおよびＣ_ｔａｕ）はＳＯＦの共投与によって影響されなかったため、化合物Ｉには用量調整が必要とされない。ソホスブビルプラズマ曝露は、化合物Ｉと共投与された場合におよそ１．８倍（Ｃ_ｍａｘ）および２．４倍（ＡＵＣ）増大した。ＳＯＦ代謝産物ＩのＣ_ｍａｘおよびＡＵＣは、ＳＯＦが化合物Ｉ（固体分散体、化合物Ｉ：コポビドン １：１）と共投与された場合に、それぞれおよそ１．６および１．８倍、化合物Ｉと共投与された場合におよそ１．８倍（Ｃ_ｍａｘ）および２．４倍（ＡＵＣ）増大した。ＳＯＦ代謝産物ＩＩ（ＳＯＦの主な循環ヌクレオシド代謝産物）Ｃｍａｘはおよそ３６％減少したが、ＡＵＣは、ＳＯＦおよび化合物Ｉの共投与によって影響を受けなかった。表６を参照されたい。

ＳＯＦ（およびＳＯＦ代謝産物Ｉ）曝露に対する化合物Ｉの効果は、腸管排出薬物輸送体ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）およびおそらくは乳がん抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）の化合物Ｉ阻害による可能性が高く、なぜなら、ＳＯＦはこれらの輸送体の基質であることが公知であるためである。化合物ＩによるＳＯＦ（およびＳＯＦ代謝産物Ｉ）の全身曝露における増大は、Ｐｇｐおよび／またはＢＣＲＰ阻害剤で以前に見られたものと同様であり、いかなるＳＯＦ用量修正の根拠にもならない。
（実施例３）
食物の効果

高脂肪／高カロリー食（ＨＦＭ）とともに単剤として投与される化合物Ｉ固体分散体（化合物Ｉ：コポビドン １：１）の曝露は、絶食投与と比較して適度に低減した（ＡＵＣの１４％減少およびＣｍａｘの２５％減少）（表７）。ソホスブビル／化合物Ｉ（固体分散体）ＦＤＣの一部としてＨＦＭとともに投与した場合、化合物Ｉ（固体分散体）の曝露は比較上改善され、絶食投与と比較して曝露の適度な増大をもたらした（ＡＵＣの約２０％増大およびＣｍａｘの約５％増大、表８）。この曝露の増大は、ソホスブビル／化合物Ｉ ＦＤＣの一部として投与された化合物Ｉのバイオアベイラビリティが、単剤錠剤としての化合物Ｉと比べて改善されていることを示唆している。以下の表８は、異なる摂食状態下での固定用量組合せからの化合物Ｉの曝露およびＧＭＲを示す。

（実施例４）
治療未経験の遺伝子型１〜６ＨＣＶ感染症患者における、インターフェロンフリー、リバビリンフリー、化合物Ｉおよびソホスブビルの組合せによる１２週間にわたる治療の安全性および有効性

化合物Ｉは、３日間の単独療法研究において遺伝子型１〜６ＨＣＶに対する強力な活性を実証したＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤である。この例は、遺伝子型１〜６ＨＣＶ感染症患者におけるソホスブビル（ＳＯＦ）および化合物Ｉ固体分散体（化合物Ｉ：コポビドン １：１）の組合せの研究の結果を示す。

方法：肝硬変のない治療未経験の遺伝子型１〜６ＨＣＶ感染患者を、１：１に無作為化して、４００ｍｇのＳＯＦおよび２５ｍｇの化合物Ｉを１日１回または４００ｍｇのＳＯＦおよび１００ｍｇの化合物Ｉを１日１回１２週間にわたって受けさせた。

結果：１５４人の患者（３６％ＧＴ１、１４％ＧＴ２、３５％ＧＴ３、９％ＧＴ４、１％未満ＧＴ５、および６％ＧＴ６）を無作為化し、治療した；６４％が男性、８５％が白人であり、４８％がＩＬ２８Ｂ ＣＣ遺伝子型を有していた。４００ｍｇのＳＯＦおよび２５ｍｇの化合物Ｉで治療した１人の遺伝子型３ＨＣＶ感染患者（この患者は、８週目に無応答となったため治療を中止した）を除きすべての患者が、治療４週目までにＬＬＯＱ未満のＨＣＶ ＲＮＡを有していた。治療後４週間の結果（ＳＶＲ４）を以下に提示する。２人の患者が再発し、１人には遺伝子型１ＨＣＶ感染症、１人には遺伝子型３ＨＣＶ感染症があり、いずれにも４００ｍｇのＳＯＦおよび２５ｍｇの化合物Ｉを受けさせた。最も頻繁に報告された有害事象（１０％超）は、疲労、頭痛および悪心であった。有害事象による中止はなかった。４人の患者に５つのＳＡＥが報告されたが、いずれも研究薬物に関係するとはみなされなかった。血液学的、化学または尿検査パラメーターにおける薬物関連変化の証拠はなかった。

１２週間にわたるＳＯＦおよび化合物Ｉの治療は耐容性良好であり、遺伝子型１〜６ＨＣＶ感染症患者において高いＳＶＲ４率をもたらした（表９）。

好ましい実施形態および任意選択の特色によって本発明を具体的に開示してきたが、本明細書において開示されているその中で具現化された本発明の修正、改善および変形は、当業者に委ねられてよいこと、ならびにそのような修正、改善および変形は、本発明の範囲内であるとみなされることを理解すべきである。本明細書において提供されている材料、方法および例は、好ましい実施形態の代表であり、例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として意図されていない。

本発明を、本明細書において広くかつ包括的に記載してきた。包括的開示の範囲内にあるより狭義の種および亜属群のそれぞれも、本発明の一部を形成する。これは、削除された材料が本明細書において具体的に列挙されているか否かにかかわらず、属から任意の主題を除去する但し書きまたは否定的限定とともに本発明の包括的記載を含む。

加えて、本発明の特色または態様がマーカッシュ群の観点から記載されている場合、当業者であれば、本発明は、それにより、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの亜群の観点からも記載されていることを認識するであろう。

本明細書において言及されているすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それぞれが参照により個々に組み込まれているかのような程度まで、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。

Claims (16)

1. 固定用量組み合わせ錠剤の形態の医薬組成物であって、
   ａ）約１％〜約２５％ｗ／ｗの、コポビドンによって形成されたポリマーマトリックス内に分散した化合物Ｉを含む固体分散体であって、前記固体分散体中における化合物Ｉ対コポビドンの重量比が約１：１であり、化合物Ｉは、実質的に非晶質であって、式：
   

   

   を有する、固体分散体と、
   ｂ）約３５〜約４５％ｗ／ｗの、実質的に結晶性であるソホスブビルであって、式：
   

   

   を有する、ソホスブビルと、
   ｃ）約３０〜約４０％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
   ｄ）約１〜約５％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
   ｅ）約０．５〜約２．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
   を含む、医薬組成物。
2. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１および１２．７でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１、２０．１および２０．８でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 約４０％ｗ／ｗのソホスブビルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 約２０％ｗ／ｗの前記固体分散体を含む、請求項１〜４のいずれか1項に記載の医薬組成物。
6. 約３５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースを含む、請求項１〜５のいずれか1項に記載の医薬組成物。
7. 約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜６のいずれか1項に記載の医薬組成物。
8. 約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
9. 固定用量組み合わせ錠剤の形態の医薬組成物であって、
   ａ）約２０％ｗ／ｗの、コポビドンによって形成されたポリマーマトリックス内に分散した化合物Ｉを含む固体分散体であって、前記固体分散体中における化合物Ｉ対コポビドンの重量比が約１：１であり、化合物Ｉは、実質的に非晶質であって、式：
   

   

   を有する、固体分散体と、
   ｂ）約４０％ｗ／ｗの、実質的に結晶性であるソホスブビルであって、式：
   

   

   を有する、ソホスブビルと、
   ｃ）約３５．５％ｗ／ｗの微結晶性セルロースと、
   ｄ）約３％ｗ／ｗのクロスカルメロースナトリウムと、
   ｅ）約１．５％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムと
   を含む、医薬組成物。
10. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１および１２．７でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１、２０．１および２０．８でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 固定用量組み合わせ錠剤の形態の医薬組成物であって、
    ａ）約２００ｍｇの、コポビドンによって形成されたポリマーマトリックス内に分散した化合物Ｉを含む固体分散体であって、前記固体分散体中における化合物Ｉ対コポビドンの重量比が約１：１であり、化合物Ｉは、実質的に非晶質であって、式：
    

    

    を有する、固体分散体と、
    ｂ）約４００ｍｇの、実質的に結晶性であるソホスブビルであって、式：
    

    

    を有する、ソホスブビルと、
    ｃ）約３５５ｍｇの微結晶性セルロースと、
    ｄ）約３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    ｅ）約１５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと
    を含む、医薬組成物。
13. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１および１２．７でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記結晶性ソホスビルが、約：６．１、２０．１および２０．８でのＸＲＰＤ２θ反射（°±０．２θ）を有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
15. 前記錠剤がフィルムコーティングを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
16. 前記フィルムコーティングが、ポリビニルアルコールベースのコーティングである、請求項１５に記載の医薬組成物。