KR20090114356A

KR20090114356A - 뉴클레오시드 아릴 포스포르아미데이트 및 ｃ형 간염 바이러스의 치료를 위한 항바이러스제로서의 그 용도

Info

Publication number: KR20090114356A
Application number: KR1020097013078A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 멕귀간; 플리니오 페론
Original assignee: 유니버시티 칼리지 카디프 컨설턴츠 리미티드; 카톨리에케 유니버시타이트 로이벤
Priority date: 2006-11-24
Filing date: 2007-11-23
Publication date: 2009-11-03
Also published as: ECSP099462A; JP5271913B2; WO2008062206A2; CN101547932B; NZ593712A; RU2464272C2; GB0623493D0; NO20092399L; EP2097434B1; ATE512973T1; IL198610A; CA2670328A1; WO2008062206A8; EP2412717A1; SG171596A1; ES2368012T3; PT2097434E; JP2010510301A; US20110124592A1; PL2097434T3

Abstract

아데닌 및 구아닌과 같은 베이스로부터 유도된 뉴클레오시드 화합물의 포스포르아미데이트 유도체는 증강된 치료 효능, 특히 C형 간염 바이러스와 같은 바이러스성 감염의 예방 또는 치료에 대해 증강된 효능을 가진다. 뉴클레오시드 화합물의 글리코시드 모이어티는 적합하게는, β-2' 위치에서 메틸로 치환되어 있고, 포스포르아미데이트기는 적합하게는, -O-에 의해 P 원자에 결합된 1-나프틸을 포함한다.

뉴클레오시드, C형 간염 바이러스, 구아닌, 아데닌, 포스포르아미데이트, 부분입체 이성질체, 프로드럭

Description

뉴클레오시드 아릴 포스포르아미데이트 및 Ｃ형 간염 바이러스의 치료를 위한 항바이러스제로서의 그 용도{NUCLEOSIDE ARYL PHOSPHORAMIDATES AND THEIR USE AS ANTI-VIRAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS}

본 발명은 화합물, 그의 제조 방법 및 특히 인간의 바이러스성 감염의 치료와 예방에서의 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 배타적은 아니지만, C형 간염 바이러스(HCV)에 대해 활성인 항바이러스제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

특허 문헌 WO 2006/012078 A에는 특정한 뉴클레오시드 아릴 포스포르아미데이트(phosphoramidate), 그의 합성 방법, RNA-의존형 RNA 바이러스성 폴리머라제의 억제제에 대한 전구체로서의 용도, 특히 C형 간염 바이러스(HCV) NS5B 폴리머라제의 억제제에 대한 전구체, HCV 복제의 억제제에 대한 전구체로서의 용도, 및 C형 간염의 치료용 용도가 기재되어 있다.

특허 문헌 WO 2006/100439 A는 클라드리빈, 이소클라드리빈, 플루다리빈 및 클로파르빈의 포스포르아미데이트, 및 백혈병과 같은 암의 치료에 사용되는 그의 용도에 관한 것이다.

WO 2006/100439 A에 기재된 화합물의 암 치료에 관한 세포 내 키나아제-매개 활성화(intracellular kinase-mediated activation)는 바이러스성 감염의 치료와 예방에 요구되는 세포 내 키나아제-매개 활성화와는 상이하다.

본 발명의 목적은 인간의 바이러스성 감염에 대한 개선된 예방 및 치료, 특히 인간의 C형 간염에 대한 개선된 예방과 치료를 제공하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 식 I의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 및 그의 프로드럭(prodrug)이 제공된다:

상기 식에서:

Ar은 하나 이상의 융합된 방향환을 포함하고, C₉ _- ₃₀아릴 및 C₆ _- ₃₀헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 임의의 상기 방향환은 선택적으로 치환되어 있고;

T는 수소(-H), 플루오로(-F), 아지도(-N₃), 아미도(-NH₂), 하이드록시(-OH), C₁ _- ₃알킬(C₁ _-3-), C₁ _- ₃알콕시(C₁ _-3O-), 메르캅토(-SH) 및 C₁ _- ₃알킬티오(C₁ _-3S-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

V는 -OT', 수소(-H), 플루오로(-F) 및 클로로(-Cl)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 T'는 수소(-H), 메틸(-CH₃), C₁ _- ₁₆알킬카르보닐(C₁ _- ₁₆알킬-C(=O)-), C_2-18알케닐카르보닐(C₂ _- ₁₈알케닐-C(=O)-), C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐(C₁ _- ₁₀알킬-O-C(=O)-), C₃ _- ₆사이클로알킬카르보닐(C₃ _- ₆사이클로알킬-C(=O)-) 및 C₃ _-6사이클로알킬옥시카르보닐(C_3-6사이클로알킬-O-C(=O)-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

T"는 수소(-H), 메틸(-CH₃), C₁ _- ₁₆알킬카르보닐(C₁ _- ₁₆알킬-C(=O)-), C₂ _-18알케닐카르보닐(C₂ _- ₁₈알케닐-C(=O)-), C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐(C₁ _- ₁₀알킬-O-C(=O)-), C₃ _- ₆사이클로알킬카르보닐(C₃ _- ₆사이클로알킬-C(=O)-) 및 C₃ _-6사이클로알킬옥시카르보닐(C_3-6사이클로알킬-O-C(=O)-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 1일 때 X는 =O이고, n이 0일 때 3위치와 4위치 사이에 이중 결합이 존재하고, X는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Z는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Y는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₈알키닐 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Q는 O, S 및 CR₇R₈로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₇과 R₈은 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 및 C₁ _- ₂₀알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₁ _- ₂₀알콕시, C₁ _- ₂₀알콕시C_1- ₂₀알킬, C₁ _- ₂₀알콕시C₆ _- ₃₀아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀아릴옥시, C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되어 있고;

R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, 및 C₁ _- ₂₀알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₁ _- ₂₀알콕시, C₁ _- ₂₀알콕시C_1- ₂₀알킬, C₁ _- ₂₀알콕시C₆ _- ₃₀아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀아릴옥시, C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되어 있고, 바람직하게는 R₃는 알킬이고, 보다 바람직하게는 R₃는 메틸, 에틸, 2-프로필, n-프로필, 사이클로헥실, 2-부틸 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

단 R₁ 및 R₄는 모두 -(CH₂)₃-알킬렌 사슬을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 바이러스성 감염의 치료 방법, 적합하게는 예방 또는 치료 방법, 보다 적합하게는 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료 방법에서 사용되는, 상기 식 I의 화합물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 바이러스성 감염의 예방 또는 치료용 약제, 바람직하게는 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 상기 식 I의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 바이러스성 감염, 특히 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 환자, 적합하게는 인간에게 유효량의 상기 식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제와 함께 상기 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식 Ⅲ의 화합물:

을 하기 식 IV의 화합물:

(상기 식에서 Ar, T, V, T", n, X, Y, Z, Q, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기 식 I에 대해 앞에 기재된 것을 의미함)

과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 범위는 상기 식 I의 화합물의 대사 중간체(metabolic intermediates)까지 확장된다는 것을 이해해야 하고, 여기서 Ar은 H이고 R₃는 앞에서 정의된 것과 같다.

상기 식 I 및 III에 대해 앞에서 정의된 화합물과 관련하여, n이 1이고 X가 =O인 화합물은, 다른 경우에 n이 0이고 X가 OH인 등가의 에놀 화합물의 케토 호변이성체 형태(keto tautomeric form)인 것으로 이해된다.

본 발명은 특히 베이스 모이어티(base moiety)로서 구아닌을 포함하고, 이때 n은 1이고, X는 =O이고, Y는 NH₂이고, 3위치와 4위치 사이, 즉 =O를 가진 탄소환 원자와 인접 환의 질소 원자 사이에 이중 결합이 존재하지 않는다.

본 발명을 구현하는 화합물은 놀랍게도 항바이러스 활성이 증강되어 있음이 밝혀졌다. 특히, 본 발명을 구현하는 화합물은 C형 간염 바이러스에 대해 증강된 효능을 가진 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물이 가진 증강된 항바이러스 효능은, T, V 및 T"가 앞에 기재된 것과 같은 상기 식 I의 분자 내에, 포스포르아미데이트 모이어티에서의 Ar에 대한 융합된 다중환 물질(multi-ring entity)과, 뉴클레오시드의 글리코시드 모이어티에서의 β-2' 위치에 있는 메틸렌(-CH₂-)기가 함께 존재하기 때문이라고 생각된다.

C₉ _- ₃₀아릴이란 아릴 형태로 9∼30개의 환(ring) 탄소 원자를 포함하는 방향족 물질을 의미한다. C₆ _- ₃₀헤테로아릴이란 아릴 형태로 6∼30개의 환 탄소 원자를 포함하는 방향족 물질로서, 하나 이상의 아릴 환은 고리 헤테로 원자를 함유하는 것을 의미한다.

적합하게는, Ar은 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 융합된 방향환을 포함할 수 있다. 바람직하게는, Ar은 2개 또는 3개의 융합된 방향환 형태의 아릴 물질을 포함한다. 보다 바람직하게는, Ar은 C₉∼C₂₀ 아릴 및 C₆∼C₂₀ 헤테로아릴로부터 선택되는 2환 융합된 방향족 물질이다. Ar이 헤테로아릴인 경우에, 적합하게는 1∼12개의 헤테로 원자가 아릴환 내에 있고, 적합하게는 독립적으로 1∼4개의 질소 원자, 1∼4개의 산소 원자 및 1∼4개의 황 원자로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 헤테로 원자는 질소를 포함한다.

Ar의 아릴 또는 헤테로아릴 환 시스템 중의 사용가능한 탄소 원자 및/또는 헤테로원자는, Ar기에 존재할 수 있는 치환체에 대해 이하에 제시되는 것과 같은 하나 이상의 치환체를 가진 환 상에 치환될 수 있다. Ar은 치환되지 않은 것이 바람직하다.

적합하게는, Ar은 나프틸(C₁₀H₇) 또는 퀴놀릴(C₉H₆N)이고, 그 각각은 선택적으로 치환될 수 있다.

가장 적합하게는, Ar은 나프틸이다. 나프틸 물질은 바람직하게는 나프틸기 상의 1 또는 α 위치, 즉 나프틸기에서의 두 환 사이의 융합된 결합에 인접한 탄소 원자에서 O-P 물질에 결합된다. 임의의 선택적 치환체가 4 위치에 존재하는 것이 바람직하다. Ar이 비치환 1-나프틸인 것이 바람직하다.

Ar이 퀴놀릴일 때, Ar은 바람직하게는 퀴놀릴기, 즉 헤테로 원자 N을 함유하는 것과 동일한 환 상의 4 위치에서 O-P 물질에 결합되고, 여기서 N을 1 위치로 한다. 존재하는 임의의 치환체가 바람직하게는 6 위치, 즉 헤테로 원자 N을 함유하지 않는 환 상에 존재하고, 여기서 N을 1 위치로 한다.

바람직하게는 T는 수소(H-), 플루오로(F-), 메틸(CH₃-) 및 에틸(C₂H₅-)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는 V는 수소(H-), 플루오로(F-) 및 OT'로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 T'는 수소(H-) 또는 메틸(CH₃-)이다.

바람직하게는 T"는 수소(H-)이다.

T, V 및 T"의 바람직한 조합은 T=H, V=OH 및 T"=H인 것이다.

Ar에 대한 전술한 바람직한 물질의 조합으로서 T=H, V=OH 및 T"=H인 것이 특히 바람직하다.

바람직하게는, n은 1이고 X는 =O이다. 보다 바람직하게는, n은 1이고 X는 =O이고 Y는 NH₂이며, 뉴클레오시드 베이스 모이어티는 9-링크된(linked) 구아닌에 해당한다. Z가 H인 경우에, 뉴클레오시드 베이스 모이어티는 비치환 9-링크된 구아닌에 해당한다. Z가 H가 아닌 경우에, 뉴클레오시드 베이스 모이어티는 8-치환 9-링크된 구아닌에 해당한다.

대안적으로는, 바람직하게는 n은 0이고 X는 NH₂, F, Cl 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆ 중 하나는 H이고 R₅와 R₆ 중 하나는 C₁ _- ₆알킬이다. n이 0이고, X가 NH₂이고, Y가 H이고, Z가 H인 경우에, 뉴클레오시드 베이스 모이어티는 9-링크된 아데닌에 해당한다.

바람직하게는, Y는 H, F, Cl, NH₂ 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆ 중 하나는 H이고 R₅와 R₆ 중 하나는 C₁ _- ₆알킬이다.

바람직하게는, Z는 H, F 및 Cl로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, Q는 O이다.

바람직하게는, R₃는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R₃는 메틸(-CH₃), 에틸(CH₃CH₂-), 2-프로필((CH₃)₂CH-), n-프로필(CH₃-CH₂-CH₂-), 사이클로헥실(C₆H₁₁-), 2-부틸((CH₃)C(H)(CH₂CH₃)-) 및 벤질(C₆H₅CH₂-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R₃는 메틸, 에틸, 2-프로필 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이보다 더 바람직하게는 R₃는 에틸 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, R₄는 H 또는 R₁과 함께, 프롤린에 해당하는 기를 제공하도록 (-(CH₂)₃-)를 포함한다.

바람직하게는, R₁ 및 R₂는 독립적으로, H, 2-프로필((CH₃)₂CH-), 벤질(C₆H₅CH₂-) 및 -CH₂이소프로필((CH₃)₂C(H)-CH₂-)로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 천연 아미노산의 측쇄에 대응하도록 선택된다.

바람직하게는, R₁ 및 R₂ 중 하나는 메틸(-CH₃)이고, R₁ 및 R₂ 중 하나는 H로서, R₁ 및 R₂를 가진 C 원자는 천연 알라닌과 같은 키랄리티(chirality) L을 가진다.

바람직한 화합물은 전술한 Ar, T, V, T', T", X, Y, Z, Q, R₁, R₂, R₃ 및 R₄에 대한 바람직한 실체를 조합하여 가진다.

특히 바람직한 화합물은 다음과 같은 것이다:

n=1, X= =O, Y=NH₂, Z=H, Q=O, T=H, V=OH 및 T"=H이고, 구아닌으로부터 유도된 것; 및

n=O, X=NH₂, Y=Z=H, Q=O, T=H, V=OH 및 T"=H이고, 아데닌으로부터 유도된 것.

위에 언급한, 구아닌 또는 아데닌으로부터 유도된 특히 바람직한 화합물 각각은 Ar, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 각각 위에 기재된 바람직한 실체를 가질 때 특히 바람직하고, Ar이 1-나프틸이고 R₃가 벤질 또는 에틸일 때 특히 바람직하다.

특히 바람직한 화합물은 이하의 실시예 2, 3, 4, 6, 7, 8 및 11에 기재되어 있고, 표 II에 제시되어 있다.

식 I의 화합물에서의 인 중심(phosphorus center)은 부분입체 이성질체(diastereoisomer) Rp 또는 Sp일 수 있고, 또는 부분입체 이성질체 Rp 또는 Sp의 혼합물일 수도 있다. 그것은 순수한 부분입체 이성질체인 것이 바람직하다. 적합하게는, 보다 활성인 부분입체 이성질체가 선택된다.

적합하게는, 식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드럭은 뉴클레오시드기의 글리코시드 모이어티의 3'-OH에서의 에스테르 또는 아미드이다.

바람직하게는, 식 I의 화합물을 제조하는 방법은 뉴클레오시드기의 글리코시드 모이어티 상의 5'를 제외한 유리(free) OH기를 보호하는 단계를 포함한다. 포스포로클로리데이트는 아릴옥시 포스포로디클로리데이트와 적절히 보호된 아미도산 유도체로부터 제조될 수 있다. 대안적으로는, 적합한 축합제를 사용한 인산염의 화학적 성질을 이용할 수 있다.

Ar, R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 각각은 전자 공여 모이어티 및 전자 탈취 모이어티로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

Ar 상의 치환체는 적합하게는 독립적으로 하이드록시(OH-), 아실(R'C(=O)-), 아실옥시(R'C(=O)O-), 니트로(-NO₂), 아미노(-NH₂), -SO₃H, -SH, R'S-(여기서 R'은 독립적으로 R₁으로서 전술한 것과 동일한 기로부터 선택됨); 카르복실(-COOH), C₁ _- ₆에스테르, C₁ _- ₆알데히드, 시아노(-CN), C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _-6디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C_1-6알콕시-C1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₅ _- ₁₀아릴, C₅ _- ₇사이클로알킬, C₅ _- ₁₁사이클로알킬-C₁ _-6알킬, C₅ _- ₇사이클로알케닐, C₅ _- ₇사이클로알키닐, C₅ _- ₁₁아릴C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬C₅ _- ₁₁아릴, C₅ _- ₁₁아릴, C₁ _- ₆플루오로알킬 및 C₂ _- ₆플루오로알케닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 각각의 치환체는 임의의 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다.

R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 상의 치환체는 독립적으로, 하이드록시(OH-), 아실(R'C(C=O)-), 아실옥시(R'C(O=)O-), 니트로(-NO₂), 아미노(-NH₂), 아미도(-CONH₂), -SO₃-H, -SH, -SR'(여기서 R'은 독립적으로 R₁으로서 전술한 것과 동일한 기로부터 선택됨), 카르복실(-COOH), C₁ _- ₆에스테르, C₁ _- ₆알데히드, 시아노(CN-), C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C_5-7사이클로알킬, C₅ _- ₇사이클로알케닐, C₅ _- ₇사이클로알키닐, C₅ _- ₁₁아릴, C₅ _- ₁₁아릴C₁ _- ₆알킬 및 C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 각각의 치환체는 임의의 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다.

R₁, R₂는 적합하게는 독립적으로, H, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₂ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C₆ _- ₁₀아릴, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알케닐, C_4-20사이클로알키닐 및 C₅ _- ₁₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

R₁, R₂는 적합하게는 천연 또는 합성 아미노산의 측쇄로부터 선택된다.

R₁ 및/또는 R₂는 바람직하게는, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 트리오신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인 및 메티오닌으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 천연 아미노산의 측쇄이다. 구체적으로는, R₁ 및/또는 R₂는 바람직하게는, H, CH₃, -CH(CH₃)₂, -CHCH(CH₃)₂, -CH(CH₃)(CH₂CH₃), -CH₂Ph, -CH₂Ph-OH, -CH₂SH, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂OH, -CH(CH₃)(OH), -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₃ ⁺, -CH₂CH₂CH₂NHC(=NH₂ ⁺)NH₂, -CH₂C(O)O-, -CH₂CH₂C(O)O-, -CH₂C(O)NH₂, -CH₂CH₂C(O)NH₂,

로 이루어지는 군으로부터 선택되고,

여기서 R₁ 및 R₄는 모두 하기 구조

를 가지는 5원 헤테로사이클환을 형성할 수 있고, R₃ 및 R₄는 적합하게는 독립적으로, H, C₁ _- ₁₀알킬, C₂ _- ₁₀알케닐, C₁ _- ₁₀알콕시, C₁ _- ₁₀알콕시C₁ _- ₁₀알킬, C₁ _- ₁₀알콕시C_6- ₁₀아릴, C₂ _- ₁₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알케닐, C₄ _- ₂₀사이클로알키닐 및 C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

R₃는 적합하게는 H, C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알킬 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

R₄는 적합하게는 H, C₁ _- ₁₈알킬, C₃ _- ₂₀사이클로알킬 및 C5-20헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R₄는 특히 적합하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 사이클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시예에서, R₁ 및 R₂는 메틸이거나 또는 예를 들면 프롤린에 존재하는 폐쇄된 5원 헤테로사이클환 또는 카르보사이클환을 형성하도록 결합되어 있다.

본 명세서에서 사용하는 "알킬"이라는 용어는, 기재된 바와 같은 수의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지형 포화 1가의 환형 또는 비환형 탄화수소 라디칼(또는 기재되지 않은 경우에는, 바람직하게는 1∼20개, 보다 바람직하게는 1∼6개, 더욱 바람직하게는 1∼4개의 탄소 원자를 가진 비환형 알킬기, 및 3∼20개, 바람직하게는 3∼10개, 보다 바람직하게는 3∼7개의 탄소 원자를 가진 환형 알킬기)로서, 선택적으로 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 상에 존재할 수 있는 치환체에 대해 전술한 기로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 라디칼을 의미한다. 비제한적 예로서 적합한 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 및 도데실이 포함된다.

본 명세서에서 사용하는 "알케닐"이라는 용어는, 하나 이상의 C=C 이중결합을 가지고, 기재된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지형 불포화 1가의 비환형 또는 환형 탄화수소 라디칼(또는 기재되지 않은 경우에는, 바람직하게는 2∼20개, 보다 바람직하게는 2∼6개, 더욱 바람직하게는 2∼4개의 탄소 원자를 가진 비환형 알케닐기, 및 바람직하게는 4∼20개, 보다 바람직하게는 4∼6개의 탄소 원자를 가진 환형 알케닐기)로서, 선택적으로 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 상에 존재할 수 있는 치환체에 대해 전술한 기로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 라디칼을 의미한다. 비제한적 예로서 적합한 알케닐기로는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐이 포함된다.

본 명세서에서 사용하는 "알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 C≡C 삼중결합을 가지고, 기재된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지형 불포화 1가의 비환형 또는 환형 탄화수소 라디칼(또는 기재되지 않은 경우에는, 바람직하게는 2∼20개, 보다 바람직하게는 2∼6개, 더욱 바람직하게는 2∼4개의 탄소 원자를 가진 비환형 알키닐기, 및 바람직하게는 7∼20개, 보다 바람직하게는 8∼20개의 탄소 원자를 가진 환형 알키닐기)로서, 선택적으로 R₁, R₂, R₃ 및 R₄ 상에 존재할 수 있는 치환체에 대해 전술한 기로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 라디칼을 의미한다.

본 명세서에서 사용하는 "알콕시" 또는 "알킬옥시"라는 용어는, 알킬-O-기를 의미하고, 여기서 알킬은 앞에서 정의된 것과 같고, 알킬 모이어티는 선택적으로 알킬에 대해 앞에서 제시된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 비제한적 예로서 적합한 알콕시기로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시가 포함된다. "사이클로알킬옥시"라는 용어는 사이클릭알킬-O-기를 의미하고, 여기서 사이클릭알킬은 앞에서 정의된 것과 같고, 사이클릭알킬 모이어티는 선택적으로 알킬에 대해 앞에서 제시된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "아릴옥시"라는 용어는, 아릴-O-기를 의미하고, 여기서 아릴은 이하에서 정의되는 것과 같고, 아릴 모이어티는 선택적으로 Ar기에 대해 앞에서 제시된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "알콕시알킬"이라는 용어는, 알콕시 치환체를 가진 알킬기를 의미한다. 결합은 알킬기를 통해 이루어진다. 알킬 모이어티 및 알콕시 모이어티는 각각 알킬과 알콕시의 정의에 대해 본 명세서에서 정의된 것과 같다. 알콕시 및 알킬 모이어티는 각각 알킬의 정의에 관해 앞에서 제시된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "알콕시아릴"이라는 용어는, 알콕시 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 결합은 아릴기를 통해 이루어진다. 알콕시 모이어티 및 아릴 모이어티는 각각 알콕시와 아릴의 정의에 대해 본 명세서에서 정의된 것과 같다. 알콕시 및 아릴 모이어티는 각각 알콕시와 아릴의 정의에 관해 본 명세서에서 정의된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 "사이클로알킬아릴"이라는 용어는, 환형 알킬 치환체를 가진 아릴기를 의미한다. 결합은 아릴기를 통해 이루어진다. 사이클로알킬 모이어티 및 아릴 모이어티는 각각 사이클로알킬과 아릴의 정의에 대해 본 명세서에서 정의된 것과 같다. 사이클로알킬 모이어티 및 아릴 모이어티는 각각 알킬과 아릴의 정의에 관해 본 명세서에서 제시된 것과 같은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

"Ar"의 정의에 관해 달리 기재되는 경우를 제외하고는, 본 명세서에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는, 융합되거나 2환형(bicyclic)일 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 환을 가진 1가의 불포화 방향족 탄소환 라디칼(carbocyclic radical)을 의미한다. 아릴기는 Ar기 상에 존재할 수 있는 선택적 치환체에 관해 앞에서 제시된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는: 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 1환; 7개, 8개, 9개 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 2환 또는 융합된 환 시스템; 또는 10개, 11개, 12개, 13개 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 3환 시스템이다. 아릴의 비제한적 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 바람직한 치환기는 독립적으로, 하이드록시(-OH), 아실(R'-C(=O)-)), 아실옥시(R'-C(=O)-O-), 니트로(-NO₂), 아미노(-NH₂), -SO₃H, -SH, -SR'(여기서 R'은 독립적으로 R₁과 동일한 기로부터 선택됨); 카르복실(-COOH), 시아노(-CN), C₁ _- ₆알킬아미노, C₁ _- ₆디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도로부터 선택된다.

본 명세서에서 사용하는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 융합되거나 2환형일 수 있는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 환을 가지며, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원(member)을 환 내에 함유한, 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클형 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릴 앞에 사용된 접두어 "C₅ _-20" 또는 "C₅ _-10"은 각각 5원 내지 20원 또는 5원 내지 10원 환 시스템을 의미하며, 그 원 중 하나 이상은 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 바람직한 헤테로사이클릴 시스템은: 하나 이상의 원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로는 하나의 추가적 O 원자 또는 2개 또는 3개의 추가적 N 원자를 함유하는 5원을 가진 단일환형(monocyclic) 환 시스템; 1개, 2개 또는 3개의 원이 N 원자인 6원을 가진 단일환형 환 시스템; 하나 이상의 원이 N, O 또는 S 원자이고 선택적으로는 1개, 2개 또는 3개의 추가적 N 원자를 함유하는 9원을 가진 2환형 환 시스템; 또는 1개, 2개 또는 3개의 원이 N 원자인 10원을 가진 2환형 환 시스템이다. 예로는, 제한되지는 않지만, 피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐이 포함된다.

전술한 "헤테로사이클릴" 환 시스템의 이용가능한 탄소 원자 및/또는 헤테로원자는, 환에서 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 환(들)이 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 경우, 헤테로원자 치환체는 산소, 질소, 황 및 할로겐(F, Cl, Br 및 I)로부터 선택된다. 환(들)이 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 경우, 바람직하게는 산소, 질소 및/또는 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자 치환체가 1개, 2개, 3개 또는 4개 있다. 바람직한 치환기는 독립적으로, 하이드록시, 아실, 아실옥시, 니트로, 아미노, SO₃H, SH, SR'(여기서 R'은 독립적으로 R과 동일한 기로부터 선택됨), 카르복실, 시아노, C_1-6알킬아미노, C₁ _- ₆디알킬아미노, 티올, 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도로부터 선택된다.

상기 프로세스는 적합한 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.

적합한 용매로는, 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소 용매; 디에텔 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디페닐 에테르, 아니솔 및 디메톡시벤젠과 같은 에테르형 용매; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤형 용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부틸 알코올 및 tert-부틸 알코올과 같은 알코올형 용매; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴형 용매; 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르형 용매; 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트와 같은 카보네이트형 용매; 등이 포함된다. 이것들은 단독으로, 또는 2종 이상의 혼합물 상태로 사용될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 방법에서 불활성 용매가 사용된다. "불활성 용매"라는 용어는 그러한 용매와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하며, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 테트라하이드로퓨란이 특히 바람직하다.

본 명세서에서 사용하는 "입체 이성질체"라는 용어는, 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성된 화합물이되, 상호 교환될 수 없고 본 발명의 화합물이 가질 수 있는 상이한 삼차원 구조를 가진 모든 가능한 화합물을 의미한다.

본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 카이랄 중심(chiral center)을 가질 경우에는, 그 화합물은 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 상기 화합물이 2개 이상의 카이랄 중심을 가질 경우에는, 그 화합물은 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법이 입체이성질체를 생성할 경우에는, 이들 이성질체는 제조용 크로마토그래피와 같은 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 화합물은 입체화학적으로 혼합된 형태로 제조될 수 있고, 또는 당업자에게 공지되어 있는 표준 기술, 예를 들면 거울상 특이적 합성(enantiospecific systhesis) 또는 분할(resolution)에 의해, 광학적 활성인 산을 사용한 염 형성에 의해 부분입체 이성질체 쌍을 형성한 다음, 분별 결정화(fractional crystallization) 및 유리 염기의 재생에 의해 개별적 거울상 이성질체를 제조할 수 있다. 상기 화합물은 또한 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성에 이어서 크로마토그래픽 분리 및 카이랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로는, 상기 화합물은 카이랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할될 수 있다. 상기 이성질체 및 그 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다.

또한, 인산염 중심이 본 발명의 화합물에서의 카이랄이며, 상기 화합물은 Rp 및 Sp 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있음을 알아야 한다. 상기 화합물의 조성은 혼합된 Rp와 Sp이거나 순수한 부분입체 이성질체일 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 단일 이성질체이다.

Rp 대 Sp가 1:1인 부분입체 이성질체의 혼합물이 있을 수 있다. 대안적으로는, Rp 대 Sp 부분입체 이성질체 또는 그 반대의 비율은 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:20, 1:50, 또는 1:100일 수 있다.

"용매화물"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 화합물, 또는 구조 (I) 또는 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 결정 격자 내에 적합한 용매가 혼입되어 있는 분자를 함유한 것을 의미한다. 적합한 용매는 투여된 양에서 생리학적으로 견딜 수 있는 것이다. 적합한 용매의 예는 에탄올, 물, 등이다. 물이 용매인 경우에는, 상기 분자를 수화물(hydrate)이라 칭한다.

본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약에서 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물의 염은 무독성 "약제학적으로 허용가능한 염"이라고 지칭된다. FDA 승인된 약제학적으로 허용가능한 염 형태(참고문헌: International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1))는 약제학적으로 허용가능한 산성/비이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 산성/비이온성 염은, 제한되지는 않지만, 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이트, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염은, 제한되지는 않지만, 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 프로케인, 나트륨 및 아연을 포함한다.

본 발명은 그 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, "투여하는"이라는 용어는, 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로는 개시되지 않을 수도 있지만 대상에게 투여한 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물에 의한 다양한 질환의 치료를 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들면, "Design of Prodrugs", ed. H. bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.

하나 이상의 유리 하이드록시기가 약제학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 에스테르화되어 있는 약제학적으로 허용가능한 에스테르 유도체는 특히 생리학적 조건 하에서의 가용매분해(solvolysis)에 의해 유리 하이드록시기를 가진 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 프로드럭 에스테르이다.

본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 캐리어를 이용하여 종래의 방식으로 조제될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 그 자체가 공지되어 있는 방식, 예를 들면 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 레비게이팅(levigating), 에멀젼화, 캡슐화 또는 냉동건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택되는 투여 경로에 의존한다.

상기 식 I을 가진 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 적합한 수단에 의해 인간 또는 동물일 수 있는 대상에게 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 약물은, 정맥 내, 근육 내, 복막 내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 직장, 질 및 국소적(볼(buccal)과 혀를 포함) 투여를 포함하는 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 일반적으로 정제나 캡슐 형태로, 분말이나 과립으로서, 또는 수용액이나 현탁액으로서 제공된다.

경구 용도의 정제는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미료, 착색제 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제로는 탄산나트륨과 탄산갈슘, 인산나트륨과 인산칼슘, 및 락토오스가 포함되지만, 옥수수전분과 알긴산은 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있지만, 윤활제는 존재할 경우에 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크이다. 필요할 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트나 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다.

경구 용도의 캡슐은 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 땅콩 기름, 액체 파라핀이나 올리브유과 같은 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.

직장 투여용 제형은 예를 들면 코코아 버터나 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 구비한 좌제(suppository)로서 제공될 수 있다.

질에 투여하기에 적합한 제형은 활성 성분에 추가하여 해당 기술 분야에서 적절하다고 알려져 있는 캐리어를 함유하는, 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.

근육 내, 복막 내, 피하 및 경피 용도의 경우에, 본 발명의 화합물은 일반적으로 적절한 pH와 등장성(isotonicity)으로 완충시킨 무균 용액 또는 현탁액 중에 제공된다. 적합한 수계 매체로는 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 본 발명에 따른 수계 현탁액은 셀룰로스 유도체, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈 및 검 트라가칸트와 같은 현탁제, 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수계 현탁액용 방부제로서 적합한 것은 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 리포솜 제형으로서 제공될 수 있다.

일반적으로 적합한 투여량은 수용자의 체중 1kg당 1일에 0.1∼300mg 범위이다. 이보다 낮은 바람직한 투여량은 수용자의 체중 1kg당 1일에 0.5mg이고, 보다 바람직한 낮은 투여량은 수용자의 체중 1kg당 1일에 1mg이다. 적합한 투여량은 바람직하게는 체중 1kg당 1일에 1∼50mg, 보다 바람직하게는 체중 1kg당 1일에 1∼10mg 범위이다. 원하는 투여량은 바람직하게는 하루 동안 적절한 간격으로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 그 이상의 분할 투여량으로 제공된다. 이러한 분할 투여량은, 예를 들면 단위 투여 형태 1개당 활성 성분을 10∼1500mg, 바람직하게는 20∼1000mg, 가장 바람직하게는 50∼700mg 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.

예시적으로 오직 이하의 실시예에 관해서 이하에서 본 발명의 구현예를 설명한다.

목표 화합물은 적절한 뉴클레오시드 또는 그의 변형된 전구체를 필요한 포스포로클로리데이트와 반응시킴으로써 제조되었다. 후자의 반응제는 문헌에 공개된 방법에 의해 아릴 포스포로디클로리데이트와 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드로부터 제조되었다. 몇 가지 실시예를 제시한다.

표준 공정 C2 : 2',3'- 사이클로펜틸리딘 -변형-뉴클레오시드 포스포로아미데이 트의 제조

^tBuMgCl(2.0mol 당량) 및 2',3'-사이클로펜틸리덴, 4'-아지도-시티딘(1.0mol 당량)을 건조 테트라하이드로퓨란(THF)(31mol 당량) 중에 용해시키고 15분간 교반했다. 이어서, 건조 THF 중의 적절한 포스포로클로리데이트의 1M 용액(2.0mol 당량)을 적하하여 첨가한 다음, 하룻밤 교반했다. NH₄Cl의 포화 용액을 가하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 정제된 황색 고체를 얻었다.

표준 공정 C3: 변형 뉴클레오시드의 포스포르아미데이트의 제조

2',3'-사이클로펜틸리덴, 변형 뉴클레오시드 포스포르아미데이트를 포름산의 80% 수용액 중에서 4시간 동안 용해시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 정제된 백색 고체를 얻었다.

표준 공정 C4: 변형 뉴클레오시드의 포스포르아미데이트의 제조

2',3'-이소프로필리덴, 변형 뉴클레오시드 포스포르아미데이트를 아세트산의 60% 수용액 중에 용해시켜 90℃에서 하룻밤동안 방치했다. 감압 하에서 용매를 제거하여 정제된 백색 고체를 얻었다.

실시예 1

β -2'-메틸-아데노신(CHC1)의 합성

N6-tert-부타노일-β-2'-메틸-2',3',5'-트리벤조일-아데노신(400mg, 0.590mmol)을 암모니아로 포화된 MeOH의 용액에 가하고, 실온에서 교반했다. 12시간 후, 용매를 제거하여 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 CHCl3/MeOH의 9:1 혼합물로 시작하여 8:2가 되는 구배(gradient)로 정제했다. 순수한 생성물은 백색 고체로서 얻어졌다(120mg, 0.427mmol, 72%).

δ_H(d ₆ -DMSO): 8.47(1H, s, H8-아데노신), 8.15(1H, s, H2-아데노신), 7.30(1H, s, NH₂6-아데노신), 5.95(1H, s, H1'-아데노신), 5.25-5.21(3H, m, OH5'-아데노신, OH3'-아데노신, OH2'-아데노신), 4.12-4.05(1H, d, H3'-아데노신, J=8.6Hz), 3.91(1H, m, H4'-아데노신), 3.84(1H, m, H5'-아데노신), 3.70(1H, m, H5'-아데노신), 0.77(3H, s, CH₃2'-아데노신); δ_C(d ₆ -DMSO): 156.02(1C, C6-아데노신), 152.53(1C, C2-아데노신), 149.01(1C, C4-아데노신), 138.68(1C, C8-아데노신), 118.67(1C, C5-아데노신), 90.78(1C, C1'-아데노신), 82.52(1C, C4'-아데노신), 78.46(1C, C2'-아데노신) 71.63(1C, C3'-아데노신), 59.47(1C, C5'-아데노신), 19.83(1C, CH₃-2'-아데노신). C₁₁H₁₅N₅O₄에 대한 분석 계산치: C 46.97%, H 5.38%, N 24.90%. 측정치: C 46.67%, H 5.22%, N 24.20%.

실시예 2

2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘- β -2'-메틸-아데노신 5'-O-[페닐(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신(60mg, 0.172mmol), ^tBuMgCl(0.5ml, THF 중의 1M 용액, 0.519mmol) 및 α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(0.5ml, THF 중의 1M 용액, 0.519mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였 다(30mg, 0.046mmol, 26%).

δ_P(d ₄ -DMSO): 4.31, 4.26; δ_H(d ₄ -DMSO): 8.19(1H, s, H2-아데노신), 8.10(1H, s, H8-아데노신), 7.88(1H, m, CH-나프틸), 7.73(1H, m, CH-나프틸), 7.57-7.52(4H, m, CH-나프틸), 7.45-7.43(1H, m, CH-나프틸), 6.26(1H, m, H1'-아데노신), 4.56-4.42(4H, m, H4'-아데노신, H3'-아데노신, 2 H5'-아데노신), 4.08(3H, m, CHα, CH₂-에틸), 2.21-2.09(2H, m, CH₂-사이클로펜틸), 1.76-1.71(6H, m, 3 CH₂-사이클로펜틸), 1.35(3H, d, CH₃-알라닌, J=6.9Hz), 1.25(3H, m, CH₃-에틸), 0.95(3H, s, CH₃2'-아데노신).

β -2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트(CHC2)의 합성

표준 공정 C3에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트(30mg, 0.036mmol), 및 HCOOH의 80% 수용액 10ml로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(4mg, 0.007mmol, 19%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.23, 4.20; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.24-8.19(3H, m, H2-아데노신, H8-아데노신, CH-나프틸), 7.90(1H, m, CH-나프틸), 7.63(1H, CH-나프틸), 7.53(4H, m, CH-나프틸), 7.41(1H, m, CH-나프틸), 6.12(1H, d, H1'-아데노신, J=2.1Hz), 4.61-4.59(2H, d, H3'-아데노신, H4'-아데노신), 4.30(1H, m, H5'-아데노신), 4.02-3.99(3H, m, CHα, CH₂-에틸), 1.37(3H, m, CH₃-알라닌), 1.27(3H, m, CH₃-에틸), 0.95(3H, s, CH₃-2'-아데노신).

MS(ES) m/e: 609.2(MNa⁺, 100%); 정확한 질량: C₂₆H₃₁N₆O₈NaP 필요량 609.1846, 측정량 609.1839.

실시예 3

2',3'-O,O- 사이클로펜틸리딘 - β -2'- 메틸 -아데노신 5'-O-[페닐( 벤족시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신(40mg, 0.115mmol), ^tBuMgCl(0.35ml, THF 중의 1M 용액, 0.345mmol) 및 α-나프 틸(벤족시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(0.35ml, THF 중의 1M 용액, 0.345mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(20mg, 0.028mmol, 24%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.34, 4.18; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.50(1H, s, H2-아데노신), 8.17(1H, s, H8-아데노신), 7.90(1H, m, CH-나프틸), 7.71(1H, m, CH-나프틸), 7.69(1H, CH-벤질), 7.55-7.50(3H, m, CH-나프틸, 2 CH-벤질), 7.42-7.27(6H, m, 4 CH-나프틸, 2 CH-벤질), 6.25(1H, d, H1'-아데노신), 5.10(2H, s, CH₂-벤질), 4.61(1H, m, H3'-아데노신), 4.41(1H, m, H4'-아데노신), 4.15(1H, m, CHα), 3.95(1H, m, H5'-아데노신, J=12.2Hz), 3.85(1H, m, H5'-아데노신, J=12.2Hz), 2.12-2.03(2H, m, CH₂-사이클로펜틸), 1.79-1.72(6H, m, 3 CH₂-사이클로펜틸), 1.37(3H, d, CH₃-알라닌, J=7.2Hz), 0.89(3H, s, CH₃-2'-아데노신).

β -2'- 메틸 -아데노신 5'-O-[α-나프틸( 벤족시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC3 )의 합성

표준 공정 C3에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(벤족시-L-알라닌일)]포스페이트(30mg, 0.036mmol), 및 HCOOH의 80% 수용액 10ml로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(5mg, 0.008mmol, 21%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.25, 4.14; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.04-7.95(3H, m, H2-아데노신, H8-아데노신, CH-나프틸), 7.68(1H, m, CH-나프틸), 7.48(1H, m, CH-나프틸), 7.32-7.23(3H, m, CH-나프틸, 2 CH-벤질), 7.16(1H, m, CH-나프틸), 7.05(6H, m, 3 CH-나프틸, 3 CH-벤질), 5.88(1H, d, H1'-아데노신, J=2.9Hz), 4.85-4.65(2H, m, CH₂-벤질), 4.37-4.35(2H, d, H3'-아데노신, H4'-아데노신), 4.06(2H, m, H5'-아데노신), 3.88-3.83(1H, m, CHα), 1.35(3H, m, CH₃-알라닌), 0.88(3H, s, CH₃-2'-아데노신).

MS(ES) m/e: 671.2(MNa⁺, 100%); 정확한 질량: C₃₁H₃₃N₆O₈NaP 필요량 671.1990, 측정량 671.1995.

실시예 4

2',3'-O,O- 사이클로펜틸리딘 - β -2'- 메틸 -아데노신 5'-O-[페닐( tert - 부톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신(60mg, 0.172mmol), ^tBuMgCl(0.51ml, THF 중의 1M 용액, 0.51mmol) 및 α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(0.5ml, THF 중의 1M 용액, 0.519mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(27mg, 0.039mmol, 22%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.37, 4.28; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.21(1H, s, H2-아데노신), 8.13(1H, s, H8-아데노신), 7.85(1H, m, CH-나프틸), 7.73(1H, m, CH-나프틸), 7.57-7.52(4H, m, CH-나프틸), 7.43-7.41(1H, m, CH-나프틸), 6.25(1H, m, H1'-아데노신), 4.55-4.40(4H, m, H4'-아데노신, H3'-아데노신, 2 H5'-아데노신), 4.05(1H, m, CHα), 2.20-2.12(2H, m, CH₂-사이클로펜틸), 1.79-1.69(6H, m, 3 CH₂-사이클로펜틸), 1.36(9H, 3 CH₃-tert-부틸), 1.25(3H, d, CH₃-알라닌, J=6.9Hz), 0.96(3H, s, CH₃-2'-아데노신).

β -2'- 메틸 -아데노신 5'-O-[α-나프틸( tert - 부톡시 -L-알라닌일)] 포스페이 트(CHC4)의 합성

표준 공정 C3에 따라, 2',3'-O,O-사이클로펜틸리딘-β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)]포스페이트(27mg, 0.039mmol), 및 HCOOH의 80% 수용액 10ml로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(10mg, 0.016mmol, 41%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.20, 4.08; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.20-8.15(3H, m, H2-아데노신, H8-아데노신, CH-나프틸), 7.81(1H, m, CH-나프틸), 7.60(1H, CH-나프틸), 7.54(4H, m, CH-나프틸), 7.39(1H, m, CH-나프틸), 6.15(1H, d, H1'-아데노신), 4.63-4.57(2H, d, H3'-아데노신, H4'-아데노신), 4.31(1H, m, H5'-아데노신), 4.00-3.97(1H, m, CHα), 1.39(9H, 3 CH₃-tert-부틸), 1.27(3H, m, CH₃-알라닌), 0.97(3H, s, CH₃-2'-아데노신).

실시예 5

β -2'-메틸-구아노신(CHC5)의 합성

암모니아로 포화된 MeOH 용액에 N2-아세틸-β-2'-메틸-2',3',5'-트리벤조일-구아노신(1.42g, 2.18mmol)을 가하고 실온에서 교반했다. 12시간 후, 용매를 제거하고, 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH 8:2 혼합물을 사용하여 정제했다. 순수한 생성물은 백색 고체로서 얻어졌다(565mg, 1.90mmol, 87%).

δ_H(d ₆ -DMSO): 10.52(1H, s, NH1-구아노신), 8.48(1H, s, H8-구아노신), 6.52(2H, s, NH₂2-구아노신), 5.73(1H, s, H1'-구아노신), 5.24(1H, d, OH3'-구아노신, J=6.3Hz), 5.11(1H, m, OH5'-구아노신), 5.03(1H, s, OH2'-구아노신), 3.97(1H, m, H3'-구아노신), 3.85-3.79((2H, m, H4', H5'-구아노신), 3.66(1H, d, H5'-구아노신, J=12.2Hz), 0.81(3H, s, CH₃-2'-구아노신); δ_C(d ₆ -DMSO): 156.72(1C, C6-구아노신), 153.68(1C, C2-구아노신), 150.77(1C, C4-구아노신), 135.07(1C, C8-구아노신), 116.38(1C, C5-구아노신), 90.10(1C, C1'-구아노신), 82.30(1C, C3'-구아노신), 78.52(1C, C2'-구아노신), 71.63(1C, C4'-구아노신), 59.40(1C, C5'-구아노신), 19.96(1C, CH₃-2'-구아노신).

MS (ES) m/e: 320.2(MNa⁺, 100%); 정확한 질량: C₁₁H₁₅N₅O₅Na 필요량 320.0968, 측정값 320.0971.

실시예 6

2',3'-O,O- 이소프로필리딘 - β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( 벤족시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신(170mg, 0.503mmol), ^tBuMgCl(1.01ml, THF 중의 1M 용액, 1.006mmol) 및 α-나프틸(벤족시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(1.0ml, THF 중의 1M 용액, 1.006mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(70mg, 0.098mmol, 19%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.53, 4.40; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.28(1H, s, H8-구아노신), 7.84(1H, m, CH-나프틸), 7.77-7.71(1H, m, CH-벤질), 7.55-7.49(4H, m, 2 CH-나프틸, 2 CH-벤질), 7.44-7.29(6H, m, 4 CH-나프틸, 2 CH-벤질), 6.06(1H, d, H1'-구 아노신), 5.10(2H, s, CH₂-벤질), 4.59(1H, m, H3'-구아노신), 4.52-4.45(1H, m, H4'-구아노신), 4.34(2H, H5'-구아노신), 4.14(1H, m, CHα), 1.59(3H, d, CH₃-이소프로필리딘, J=10.4Hz), 1.37(6H, d, CH₃-알라닌, CH₃-이소프로필리딘), 0.99(3H, d, CH₃-2'-구아노신, J=20.11Hz).

β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[α-나프틸( 벤족시 -L-알라닌일)] 포스페이트 (CHC6)의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(벤족시-L-알라닌일)]포스페이트(70mg, 0.098mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 90℃에서 15시간 동안 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(85:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(12mg, 0.018mmol, 18%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.25, 4.14; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.17(1H, m, H8-구아노신), 7.88(1H, m, CH-나프틸), 7.79(1H, m, CH-나프틸), 7.53(2H, m, CH-나프틸, CH-벤 질), 7.42-7.40(1H, m, CH-나프틸), 7.36-7.21(7H, m, 3 CH-나프틸, 4 CH-벤질), 6.05(1H, d, H1'-구아노신, J=8.4Hz), 5.15-4.90(2H, m, CH₂-벤질), 4.58-4.49(2H, d, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.44-4.34(2H, m, H5'-구아노신), 4.17-4.11(1H, m, CHα), 1.37(3H, m, CH₃-알라닌), 1.00(3H, s, CH₃-2'-구아노신).

MS (ES) m/e: 687.2(MNa⁺, 100%); 정확한 질량: C₃₁H₃₃N₆O₉NaP 필요량 687.1954, 측정값 687.1944.

실시예 7

2',3'-O,O- 이소프로필리딘 - β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( 에톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신(220mg, 0.652mmol), ^tBuMgCl(1.3ml, THF 중의 1M 용액, 1.30mmol) 및 α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(1.3ml, THF 중의 1M 용액, 1.30mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였 다(35mg, 0.054mmol, 9%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.41, 4.32; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.18(1H, s, H8-구아노신), 7.88(1H, m, CH-나프틸), 7.73(1H, m, CH-나프틸), 7.59-7.52(4H, m, CH-나프틸), 7.46-7.42(1H, m, CH-나프틸), 6.08(1H, d, H1'-구아노신), 4.62-4.40(4H,m, H3'-구아노신, H4'-구아노신, H5'-구아노신), 4.11-4.09(3H, m, CHα, CH₂-에틸), 1.59(3H, d, CH₃-이소프로필리딘, J=13.2Hz), 1.37(6H, m, CH₃-알라닌, CH₃-이소프로필리딘), 1.20(3H, m, CH₃-에틸), 1.00(3H, m, CH₃-2'-구아노신).

β -2'- 메틸 - 구아노신5 '-O-[α-나프틸( 에톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC7 )의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트(35mg, 0.054mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 90℃에서 15시간 동안 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(85:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(10mg, 0.018mmol, 31%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.25, 4.14; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.18(1H, m, H8-구아노신), 7.87(1H, m, CH-나프틸), 7.71(1H, m, CH-나프틸), 7.53(4H, m, 4 CH-나프틸), 7.51-7.40(1H, m, CH-나프틸), 5.93(1H, d, H1'-구아노신), 4.62-4.57(2H, m, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.24(2H, m, H5'-구아노신), 4.03-3.98(3H, m, CHα, CH₂-에틸), 1.31(3H, d, CH₃-알라닌, J=7.9Hz), 1.15(3H, m, CH₃-에틸), 1.00(3H, m, CH₃-2'-구아노신).

MS (ES) m/e: 625.3(MNa⁺, 100%); 정확한 질량: C₂₆H₃₁N₆O₉NaP 필요량 625.1795, 측정값 625.1788.

C₂₆H₃₁N₆O₉P에 대한 분석 계산치: C 51.83%, H 5.19%, N 13.95%. 측정치: C 51.86%, H 5.10%, N 12.04%.

실시예 8

2',3'-O,O- 이소프로필리딘 - β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( tert - 부톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노 신(120mg, 0.355mmol), ^tBuMgCl(0.70ml, THF 중의 1M 용액, 0.711mmol) 및 α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(0.70ml, THF 중의 1M 용액, 0.711mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(95:5)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(24mg, 0.036mmol, 10%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.41, 4.32; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.20(1H, s, H8-구아노신), 7.89(1H, m, CH-나프틸), 7.73(1H, m, CH-나프틸), 7.59-7.54(4H, m, 4 CH-나프틸), 7.49-7.42(1H, m, CH-나프틸), 6.07(1H, d, H1'-구아노신), 4.62-4.40(4H,m, H3'-구아노신, H4'-구아노신, 2 H5'-구아노신), 3.99-3.86(1H, m, CHα), 1.58(3H, d, CH₃-이소프로필리딘, J=13.7Hz), 1.44(9H, s, 3 CH₃-tert-부틸), 1.38-1.34(6H, m, CH₃-알라닌, CH₃-이소프로필리딘), 1.01(3H, m, CH₃2'-구아노신).

β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[α-나프틸( tert - 부톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC8)의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)]포스페이트(24mg, 0.036mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(85:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(4mg, 0.018mmol, 17%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.23, 4.10; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.20(1H, m, H8-구아노신), 7.85(1H, m, CH-나프틸), 7.67(1H, m, CH-나프틸), 7.57(4H, m, 4 CH-나프틸), 7.53-7.43(1H, m, CH-나프틸), 6.00(1H, d, H1'-구아노신), 4.61-4.55(2H, m, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.25(2H, m, 2 H5'-구아노신), 4.00-3.97(1H, m, CHα), 1.47(9H, s, 3 CH₃-tert-부틸), 1.36(3H, m, CH₃-알라닌), 1.00(3H, m, CH₃2'-구아노신).

실시예 9

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노 신(120mg, 0.355mmol), ^tBuMgCl(1.0ml, THF 중의 1M 용액, 1.07mmol) 및 페닐(벤족시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(1.0ml, THF 중의 1M 용액, 1.07mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(9:1)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(40mg, 0.061mmol, 17%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.63, 4.37; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 7.85(1H, s, H8-구아노신, J=5.7Hz), 7.36-7.34(5H, m, 2 CH-페닐, 3 CH-벤질), 7.33-7.26(5H, m, 2 CH-벤질, 3 CH-페닐), 6.02(1H, d, H1'-구아노신, J=11.4Hz), 5.16(2H, s, CH₂-벤질), 4.67(1H, d, H3'-구아노신, J=1.1Hz), 4.54-4.43(1H, m, H4'-구아노신), 4.31(2H, H5'-구아노신), 4.10(1H, m, CHα), 1.61(3H, s, CH₃-이소프로필리딘), 1.53(3H, s, 3 CH₃-이소프롤리딘), 1.39(3H, d, CH₃-알라닌, J=8.4Hz), 1.00(3H, s, CH₃-2'-구아노신).

β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( 벤족시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC9 )의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[페닐(벤족시-L-알라닌일)]포스페이트(40mg, 0.061mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 90℃에서 15시간 동안에 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 먼저 CHCl₃/MeOH(85:5)를 사용하고, 이어서 준제조용 HPLC에 의해 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(15mg, 0.024mmol, 40%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.27, 4.10; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 7.92(1H, d, H8-구아노신, J=8.3Hz), 7.37-7.29(5H, m, 2 CH-페닐, 3 CH-벤질), 7.25-7.18(5H, m, 3 CH-벤질, 3 CH-페닐), 5.96(1H, d, H1'-구아노신, J=2.3Hz), 5.15(2H, s, CH₂-벤질), 4.43-4.35(2H, m, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.33-4.28(1H, m, H5'-구아노신), 4.24-4.19(1H, m, H5'-구아노신), 4.08-3.93(1H, m, CHα), 1.35(3H, m, CH₃-알라닌), 1.24(3H, m, CH₃2'-구아노신).

실시예 10

2',3'-O,O- 이소프로필리딘 - β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( 메톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트의 합성

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신(130mg, 0.385mmol), ^tBuMgCl(0.96ml, THF 중의 1M 용액, 0.96mmol) 및 α-나프틸(메톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(0.96ml, THF 중의 1M 용액, 0.96mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(97:3)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(26mg, 0.041mmol, 11%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.51, 4.45; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.21(1H, d, H8-구아노신, J=7.5Hz), 7.91-7.89(1H, m, CH-나프틸), 7.73(1H, m, CH-나프틸), 7.58-7.53(4H, m, 4 CH-나프틸), 7.48-7.45(1H, m, CH-나프틸), 6.09(1H, d, H1'-구아노신, J=7.4Hz), 4.63(1H, d, H3'-구아노신, J=3.0Hz), 4.57-4.53(2H, m, H4'-구아노신), 4.43-4.41(2H, m, H5'-구아노신), 4.12-4.05(1H, m, CHα), 3.62(3H, s, CH₃-메틸, J=10.1Hz), 1.59(3H, d, CH₃-이소프롤리딘, J=7.9Hz), 1.40(3H, d, CH₃-알라닌, J=3.4Hz), 1.35(3H, d, CH₃-이소프롤리딘, J=7.2Hz), 1.05(3H, d, CH₃-2'-구아노신, J=7.0Hz).

β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[α-나프틸( 메톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC10)의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(메톡시-L-알라닌일)]포스페이트(26mg, 0.041mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 90℃에서 15시간 동안에 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(92:8)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(4.1mg, 0.007mmol, 17%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.35, 4.26; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.20(1H, d, H8-구아노신, J=5.8Hz), 7.91-7.87(2H, m, CH-나프틸), 7.70(1H, m, CH-나프틸), 7.58-7.52(3H, m, 3 CH-나프틸), 7.50-7.41(1H, m, CH-나프틸), 5.93(1H, s, H1'-구아노신), 4.58-4.56(2H, m, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.29-4.21(2H, m, H5'-구아노신), 4.06-4.03(1H, m, CHα), 3.56(3H, d, CH₃-메틸, J=1.7Hz), 1.31(3H, d, CH₃-알라닌, J=7.4Hz), 1.00(3H, d, CH₃-2'-구아노신, J=12.4Hz).

실시예 11

표준 공정 C2에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신(140mg, 0.415mmol), ^tBuMgCl(1.04ml, THF 중의 1M 용액, 1.04mmol) 및 페닐(메톡시-L-알라닌일)포스포로클로리데이트(1.04ml, THF 중의 1M 용액, 1.04mmol)로부터 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(97:3)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(21mg, 0.036mmol, 9%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.09, 3.91; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 7.88, 7.80(1H, d, H8-구아노신), 7.41-7.35(2H, m, CH-페닐), 7.30-7.20(3H, m, 3 CH-페닐), 6.14(1H, D, H1'-구아노신, J=11.8Hz), 4.69(1H, d, H3'-구아노신, J=2.9Hz), 4.49-4.39(3H, m, H4'-구아노신, H5'-구아노신), 4.04-3.99(1H, m, CHα), 3.70(3H, d, CH3-메틸, J=12.7Hz), 1.63(3H, d, CH₃=이소프로필리딘, J=2.3Hz), 1.44(3H, d, CH₃=알라닌, J=3.1Hz), 1.41(3H, d, CH₃=이소프로필리딘, J=6.8Hz), 1.10(3H, d, CH₃-2'-구아노신, J=6.5Hz).

β -2'- 메틸 - 구아노신 5'-O-[페닐( 메톡시 -L-알라닌일)] 포스페이트 ( CHC11 )의 합성

표준 공정 C4에 따라, 2',3'-O,O-이소프로필리딘-β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[페닐(메톡시-L-알라닌일)]포스페이트(21mg, 0.036mmol), 및 CH₃COOH의 60% 수용액 10ml로부터 90℃에서 15시간 동안에 제조했다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해, 용리액으로서 CHCl₃/MeOH(92:8)를 사용하여 정제했다. 얻어진 순수한 생성물은 백색 고체였다(7.0mg, 0.013mmol, 36%).

δ_P(d ₄ -CH₃OH): 4.15, 3.90; δ_H(d ₄ -CH₃OH): 8.96(1H, br, H8-구아노신), 7.40-7.35(2H, m, CH-페닐), 7.29-7.20(3H, m, CH-페닐), 6.08(1H, d, H1'-구아노신, J=8.5Hz), 4.55-4.49(2H, m, H3'-구아노신, H4'-구아노신), 4.26(1H, m, H5'-구아노신), 4.17-4.11(1H, m, H5'-구아노신), 4.00-3.97(1H, m, CHα), 3.73(3H, d, CH₃-메틸, J=11.1Hz), 1.36(3H, d, CH₃-알라닌, J=7.1Hz), 1.41(3H, d, CH₃-이소프로필리딘, J=6.8Hz), 1.14(3H, d, CH₃-2'-구아노신, J=4.9Hz).

실시예 1 내지 11에 따라 제조된 CHC1 내지 CHC9의 화합물을 각각 HCV에 대한 효능에 대해 시험했다.

항-HCV 분석은 다음과 같이 수행했다:

HuH 7 세포에서의 항-HCV 분석. 서브게놈(subgenomic) HCV 레플리콘 I₃₈₉luc-ubi-neo/NS3-3'/5.1(Huh 5-2) 또는 I₃₇₇/NS3-3'/wt(Huh 9-13)을 함유하는 Huh 7 세포는 문헌에 기재되어 있다(Lohmann V, Korner F, koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R. (1999) Replication of subgenimic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 285:110-113. Lohmann V, Korner F, Dobierzewska A, Bartenschlager R. (2001) Mutations in hepatitis C virus RNAs conferring cell culture adaptation. J Virol. 75:1437-1449). 세포는, 열-실활시킨 10%의 태아 소 혈청(FCS)(Integro, Zaandam, 네델란드), 1x 비-필수 아미노산(Gibco), 페니실린 100 IU/ml(Gibco), 스트렙토마이신 100 ㎍/ml(Gibco) 및 Huh 5-2 세포의 경우에 제네티신 250 ㎍/ml(G418, Gibco), Huh 9-13 세포의 경우에 G418 1000 ㎍/ml이 보충된 Dulbecco의 변형 Eagle's 배지(DMEM; Gibco, Merelbeke, 벨기에)에서 성장시켰다.

HuH 5-2 세포에서의 항- HCV 분석. G418 250 ㎍/ml이 보충된 완전 DMEM 중에서 조직 배양 처리된 백색 96-웰 뷰 플레이트(view plate)(Packard, Canberra, 캐나다)의 1 웰당 5×10³의 밀도로 Huh 5-2 세포를 접종했다. 37℃(5% CO₂)에서 24시간 배양한 다음, 배지를 제거하고, 시료 화합물의 완전 DMEM(G418 불포함) 중의 일련의 희석액을 총 체적 100㎕이 되도록 첨가했다. 37℃에서 4일간 배양한 후, 세포 배양 배지를 제거하고, Steady-Glo 루시페라아제(luciferase) 분석 시스템(Promega, Leiden, 네델란드)을 이용하여 루시페라아제 활성을 판정했는데, 루시 페라아제 신호는 Luminoskan Ascent(Thermo, Vantaa, 핀란드)를 이용하여 측정했다. 루시페라아제 신호를 50% 만큼 감소시킨 화합물의 농도를 유효 농도 50%(EC₅₀)로 정의했다.

HuH 9-13 세포에서의 항- HCV 분석.

G418 1000 ㎍/ml이 보충된 완전 DMEM 중에서 96-웰 세포 배양판의 1 웰당 5×10³의 밀도로 Huh 9-13 세포를 접종했다. 37℃에서 24시간 배양한 다음, 세포 배양 배지를 제거하고, 시료 화합물의 완전 DMEM(G418 불포함) 중의 일련의 희석액을 총 체적 100㎕이 되도록 첨가했다. 37℃에서 4일간 배양한 후, 세포 배양액을 제거하고, 단일층(monolayer)을 인산염 완충 염수로 1회 세척했다. 제조사의 지침서에 따라 세포를 용균하였다. 용균체(lysate)를 추후 사용 시까지 -80℃에서 보존했다.

RT - qPCR . 25㎕ RT-qPCR 반응은 12.5㎕ 2x 반응 버퍼(Eurogentec, Seraing, 벨기에), 6.3㎕ 물, 5㎕ 총합 세포 RNA 추출물 및 Huh 9-13 및 Huh 6 샘플의 경우 300nmol/L 네오-전방향 프라이머(neo-forward primer)[5'-CCG GCT ACC TGC CCA TTC-3'], 300nmol/L 네오-역방향 프라이머(neo-reverse primer)[5'-CCA GAT CAT CCT GAT CGA CAA G-3'], 300nmol/L 네오-프로브(neo-probe)[5'-FAM-ACA TCG CAT CGA GCG AGC ACG TAC-TAMRA-3'] 또는 Huh-모노 샘플의 경우 300nmol/L UTR-전방향 프라이머[5'-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT-3'], 300nmol/L UTR-역방향 프라이머[5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3'], 300nmol/L UTR-프로 브[5'-FAM-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC-TAMRA-3']을 함유했다. RT 단계는 48℃에서 30분간, 95℃에서 15분간 실행되었고, 계속해서 94℃에서 20초 동안 40사이클 변성(denaturation)의 PCT 증폭(amplification) 및 ABI 7000 시퀀스 검출기에서의 60℃에서 1분간 어닐링 및 확장(extension)이 실행되었다. 레플리콘 RNA 함량을 50% 만큼 감소시킨 화합물의 농도를 유효 농도 50%(EC₅₀)로 정의했다.

HCV EC₅₀/μM 및 CC₅₀/μM에 대한 결과를 하기 표 I에 제시한다.

표 I에서:

A는 9-결합된 아데닌을 의미하고, G는 9-결합된 구아닌을 의미하고, Nap는 1-나프틸(C₁₀H₉), Ph는 페닐(-C₆H₅), Et는 에틸(CH₃CH₂-), Bn은 벤질(C₆H₅CH₂-), t-Bu는 tert-부틸((CH₃)₃C-), 및 Me는 메틸(CH₃-)을 의미한다.

표 I

표 I의 데이터는, 본 발명에 따른 화합물 CHC6 및 CHC7은 각각 유리 뉴클레오시드 9-결합된 구아닌에 대응하는 화합물 CHC5보다 HCV에 대해 더 큰 효능을 나타내는 것을 보여준다.

화합물 CHC6과 CHC9 각각, 화합물 CHC10과 CHC11 각각에 대한 표 I의 데이터를 비교하면, HCV에 대한 증강된 효능은, 1-나프틸인 Ar이 화합물 CHC6와 CHC11 각 각에 존재하는 것에 기인한다는 것을 보여준다.

하기 표 II는 상기 식 I에 있어서 각각의 경우에 Z=H이고 Q=O인 본 발명의 실시예에 따른 화합물 CHC1 내지 CHC11의 구조를 제시한다.

표 II

Ar이 C₁₀H₇인 경우에, 그것은 1-나프틸이다. X가 NH₂인 경우에, n은 0이다. X가 =O인 경우에, n은 1이다.

화합물 CHC1, CHC5, CHC9 및 CHC10 각각은 비교 화합물이다.

화합물 CHC1은 비-포스포르아미데이트화된(non-phosphoramidated) 유리 뉴클레이시드 9-결합된 아데닌에 해당한다.

화합물 CHC5는 비-포스포르아미데이트화된 유리 뉴클레이시드 9-결합된 구아닌에 해당한다.

Claims

하기 식 I의 화합물, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate) 및 그의 프로드럭(prodrug):

상기 식에서:

Ar은 하나 이상의 융합된 방향환을 포함하고, C₉ _- ₃₀아릴 및 C₆ _- ₃₀헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 임의의 상기 방향환은 선택적으로 치환되어 있고;

T는 수소(-H), 플루오로(-F), 아지도(-N₃), 아미도(-NH₂), 하이드록시(-OH), C₁ _- ₃알킬(C₁ _-3-), C₁ _- ₃알콕시(C₁ _-3O-), 메르캅토(-SH) 및 C₁ _- ₃알킬티오(C₁ _-3S-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

V는 -OT', 수소(-H), 플루오로(-F) 및 클로로(-Cl)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 T'는 수소(-H), 메틸(-CH₃), C₁ _- ₁₆알킬카르보닐(C₁ _- ₁₆알킬-C(=O)-), C₂ _- ₁₈알케닐카르보닐(C₂ _- ₁₈알케닐-C(=O)-), C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐(C₁ _- ₁₀알킬-O-C(=O)-), C₃ _- ₆사이클로알킬카르보닐(C₃ _- ₆사이클로알킬-C(=O)-) 및 C₃ _-6사이클로알킬옥시카르보닐(C_3-6사이클로알킬-O-C(=O)-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

T"는 수소(-H), 메틸(-CH₃), C₁ _- ₁₆알킬카르보닐(C₁ _- ₁₆알킬-C(=O)-), C₂ _-18알케닐카르보닐(C₂ _- ₁₈알케닐-C(=O)-), C₁ _- ₁₀알콕시카르보닐(C₁ _- ₁₀알킬-O-C(=O)-), C₃ _-6사이클로알킬카르보닐(C₃ _- ₆사이클로알킬-C(=O)-) 및 C₃ _-6사이클로알킬옥시카르보닐(C_3-6사이클로알킬-O-C(=O)-)로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

n은 0 또는 1이고, 여기서 n이 1일 때 X는 =O이고, n이 0일 때 3위치와 4위치 사이에 이중 결합이 존재하고, X는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Z는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Y는 H, OH, F, Cl, Br, I, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₈알키닐 및 NR₅R₆로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅와 R₆는 각각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

Q는 O, S 및 CR₇R₈로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R₇과 R₈은 각 각 독립적으로 H와 C₁ _- ₆알킬로부터 선택되고;

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 및 C₁ _- ₂₀알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₁ _- ₂₀알콕시, C₁ _- ₂₀알콕시C_1- ₂₀알킬, C₁ _- ₂₀알콕시C₆ _- ₃₀아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀아릴옥시, C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되어 있고;

R₃ 및 R₄는 각각 독립적으로 H, 및 C₁ _- ₂₀알킬, C₂ _- ₂₀알케닐, C₁ _- ₂₀알콕시, C₁ _- ₂₀알콕시C_1- ₂₀알킬, C₁ _- ₂₀알콕시C₆ _- ₃₀아릴, C₂ _- ₂₀알키닐, C₃ _- ₂₀사이클로알킬C₆ _- ₃₀아릴, C₆ _- ₃₀아릴옥시, C₅ _- ₂₀헤테로사이클릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이것들 중 임의의 것은 선택적으로 치환되어 있고, 바람직하게는 R₃는 알킬이고, 보다 바람직하게는 R₃는 메틸, 에틸, 2-프로필, n-프로필, 사이클로헥실, 2-부틸 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

단 R₁ 및 R₄는 모두 -(CH₂)₃-알킬렌 사슬을 포함할 수 있음.
제1항에 있어서,

Ar이 나프틸 및 퀴놀릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 그 각각은 치환된 것이거나 또는 치환되지 않은 것인, 화합물.
제2항에 있어서,

Ar이 치환되지 않은 1-나프틸인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

T가 수소(H-), 플루오로(F-), 메틸(CH₃-) 및 에틸(CH₃CH₂-)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

V가 수소(H-), 플루오로(F-) 및 OT'로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 T'는 수소(H-) 또는 메틸(CH₃-)인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

T"가 H인, 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

T가 H이고, V가 OH이며, T"가 H인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

n이 1이고, X가 =O이며, Y가 NH₂인, 화합물.
제8항에 있어서,

Z가 H인, 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

n이 0이고, 3위치와 4위치 사이에 이중결합이 존재하고, X는 NH₂, F, Cl 및 NR₅R₆(여기서 R₅와 R₆ 중 하나는 H이고, R₅와 R₆ 중 하나는 C_1-6알킬임)로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
제10항에 있어서,

X는 NH₂이고, Y는 H이고, Z는 H인, 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,

Q가 O인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,

R₃가 알킬인, 화합물
제13항에 있어서,

R₃가 메틸, 에틸, 2-프로필, n-프로필, 사이클로헥실, 2-부틸 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,

R₄가 H인, 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,

R₁과 R₂는, -N-CR₁R₂-COO- 모이어티가 천연 아미노산의 모이어티에 해당하도록 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

R₁과 R₂는 각각 독립적으로 메틸(-CH₃) 및 H로부터 선택되는, 화합물.
제17항에 있어서,

R₁과 R₂ 중 하나는 메틸이고, R₁과 R₂가 결합되어 있는 탄소 원자가 천연 알라닌과 같은 키랄리티(chirality) L을 가지도록 R₁과 R₂ 중 하나는 H인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,

Ar이 치환되어 있지 않은, 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,

부분입체 이성질체(diastereoisomer) Rp, 부분입체 이성징체 Sp, 또는 부분입체 이성질체 Rp와 Sp의 혼합물을 포함하는 화합물.
β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트;

β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(벤족시-L-알라닌일)]포스페이트;

β-2'-메틸-아데노신 5'-O-[α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)]포스페이트;

β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(벤족시-L-알라닌일)]포스페이트;

β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(에톡시-L-알라닌일)]포스페이트;

β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(tert-부톡시-L-알라닌일)]포스페이트;

및 β-2'-메틸-구아노신 5'-O-[α-나프틸(메톡시-L-알라닌일)]포스페이트

로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
하기 식 II을 가진 화합물:

상기 식에서 T, V, T", n, X, Y, Z, Q, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 가짐.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,

치료 방법, 적합하게는 바이어스성 감염의 예방 또는 치료 방법, 보다 적합하게는 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물.
바이러스성 감염의 예방 또는 치료용 약제, 바람직하게는 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
바이러스성 감염, 적합하게는 C형 간염 바이러스의 예방 또는 치료 방법으로서,

그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 예방 또는 치료 방법.
약제학적으로 허용가능한 캐리어, 희석제 또는 부형제와 함께 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
하기 식 Ⅲ의 화합물:

을 하기 식 IV의 화합물:

(상기 식에서 Ar, T, V, T", n, X, Y, Z, Q, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 의미를 가짐)

과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 식 I의 화합물의 제조 방법.