CN112062795A - 一种克罗拉滨中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种克罗拉滨中间体的制备工艺，以下步骤，配置原料：D‑核糖5～8g、氯化氢气体‑甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水水，b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜，通过D‑核糖、氯化氢气体‑甲醇溶液、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐等原料均为价格低廉，较为常见的化工原料，生产成本较低，并且未采用难以彻底清除的鸟苷为原料，价格低廉的同时，成品克罗拉滨中间体的后续加工方便，安全隐患较小。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种克罗拉滨中间体的制备工艺。
背景技术
克罗拉滨又名氯法拉滨，克罗拉滨属于核苷酸类似物，2004年 12月29日，美国FDA批准其可用于治疗儿童难治性或复发性急性淋巴细胞性白血病(ALL)氯法拉滨是近10年来第1个批准用于治疗儿童 ALL的新药。FDA是经快通道批准该药的，其依据是一项有49例复治的复发性或难治性ALL患儿参加的核心II期临床试验的结果。14％的患儿在氯法拉滨治疗后，接受了骨髓或干细胞移植。氯法拉滨最常见的副作用有恶心、呕吐和腹泻等胃肠道症状，贫血、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少和发热伴中性粒细胞减少等血液学反应以及感染。氯法拉滨为这些患儿带来了希望，给部分患儿带来了持续的缓解并为部分患儿接受骨髓移植创造了条件，是高抵抗性白血病患儿一种新的有效且耐受良好的治疗选择。克罗拉滨在复发或难治性急性髓细胞性白血病患儿中也显示出希望。
在现有技术中，克罗拉滨中间体一般是指1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖，其合成路线一般为以D-核糖为原料 16.7，经甲基化、酰化、取代、水解4步反应得目标产物，收率分别为33.8％、44.1％，或者采用以鸟苷为原料，经过酰化、取代、水解反应，尽管收率高达88％,但所得产品熔点偏低，且未用IR、'H NMR 和MS对产品进行表征，不能证明鸟苷，上的鸟嘌呤完全脱除，且物料用量大，反应温度偏高，而中间体通常由在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成，但其收率无法满足现代工业化生产要求，并且工艺存在物料用量较大及吡啶终止甲基化反应、硫酸中和以及碳酸氢钠洗涤等繁琐的后处理步骤。
为此，我们提出一种克罗拉滨中间体的制备工艺解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的问题，而提出的一种克罗拉滨中间体的制备工艺。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氢气体-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200ml～300ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5～8gD-核糖与20～30ml氯化氢气体-甲醇溶液放入 250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml与步骤2) 所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20～30ml 氯化钡进行提取；
步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入200ml～300ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40～55ml冰醋酸中，并加入5～8ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5～7h得出1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为 0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH 值为1.7～2.3。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中15～25ml吡啶、6～ 10ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15～ 25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml的温度不大于20℃。
作为本发明的进一步改进，所述3～5ml浓硫酸的浓度为 18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3～5ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～15min后再使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
作为本发明的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为 60～70℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为2～3h，且环境温度为室温。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为14～17h，且反应温度为0～10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为14～17h，反应温度为10～20℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、该种克罗拉滨中间体的制备工艺，通过D-核糖、氯化氢气体 -甲醇溶液、吡啶、氯仿、冰醋酸、醋酸酐等原料均为价格低廉，较为常见的化工原料，生产成本较低，并且未采用难以彻底清除的鸟苷为原料，价格低廉的同时，成品克罗拉滨中间体的后续加工方便，安全隐患较小；
2、该种克罗拉滨中间体的制备工艺，整体的反应温度不超过40℃，并且采用60～70℃低温蒸馏进行提纯等操作，使得该种工艺的反应温度安全性较高，能耗较低，可以有效降低生产成本和生产的安全性，并且生产温度对工作人员较为友好，无需配合额外的隔热防护等措施，适宜生产的同时，工作人员的劳动强度不高。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“中心”、“纵向”、“横向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以通过具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施案例1
一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5g、氯化氢气体-甲醇溶液20ml、吡啶15ml、氯仿50ml、冰醋酸40ml、醋酸酐5ml、氯化钡20ml、浓硫酸3ml、 95％乙醇80ml和二硝基三氟甲苯6ml；200ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5gD-核糖与20ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml与步骤2)所得1- 甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入 200ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40ml冰醋酸中，并加入5ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3ml浓硫酸混合，然后使用 80ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5h得出1-乙酰氧基 -2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为 0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH 值为1.7。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中15ml吡啶、6ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml的温度不大于20℃。
作为本发明的进一步改进，所述3ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～ 15min后再使用80ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
作为本发明的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为 60℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为2h，且环境温度为室温。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为15h，且反应温度为10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为15h，反应温度为20℃。
本发明技术效果：在步骤6)所得1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖总质量为在12mg，总收率约为74％，经HPLC 分析检测纯度在98％以上，该种方式总收率虽然低于鸟苷为原料的 88％，但整体原料成本较低，反应温度低，可以有效降低功耗，并且不会存在鸟苷残留，有效保证中间体的安全性，降低后续医药化工将1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖加工为克罗拉滨药品。
实施案例2
一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5g、氯化氢气体-甲醇溶液20ml、吡啶15ml、氯仿50ml、冰醋酸40ml、醋酸酐5ml、氯化钡20ml、浓硫酸3ml、 95％乙醇80ml和二硝基三氟甲苯6ml；200ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5gD-核糖与20ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml与步骤2)所得1- 甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入 200ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40ml冰醋酸中，并加入5ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3ml浓硫酸混合，然后使用 80ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5h得出1-乙酰氧基 -2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为 0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH 值为1.7。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中15ml吡啶、6ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml的温度不大于20℃。
作为本发明的进一步改进，所述3ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～ 15min后再使用80ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
作为本发明的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为 60℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为3h，且环境温度为室温。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为14h，且反应温度为10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为14h，反应温度为10℃。
本发明技术效果：在步骤6)所得1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖总质量为在12mg以上，总收率大于75％，经 HPLC分析检测纯度在98％以上，与实施案例1相比，纯度无明显变化，增加步骤1)反应时间，可以少量提高总收率，涉及时间成本与总收益控制，可根据化工企业产量与1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖价格进行比对，并计算包含时间成本在内的整体成本核算后，在不同环节定置更为合适的时间，从而提高化工企业收益。
实施案例3
一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖7g、氯化氢气体-甲醇溶液25ml、吡啶20ml、氯仿60ml、冰醋酸45ml、醋酸酐7ml、氯化钡25ml、浓硫酸4ml、 95％乙醇90ml和二硝基三氟甲苯8ml；250ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将7gD-核糖与25ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将20ml吡啶、二硝基三氟甲苯8ml与步骤2)所得1- 甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用25ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入250ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入45ml冰醋酸中，并加入7ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用90ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5h得出1-乙酰氧基 -2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为 0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH 值为1.7～2.3。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中20ml吡啶、8ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml的温度不大于20℃。
作为本发明的进一步改进，所述4ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与4ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止15min 后再使用90ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
作为本发明的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为 70℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为3h，且环境温度为室温。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为15h，且反应温度为0～10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为15h，反应温度为10～20℃。
本发明技术效果：在步骤6)所得1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖总质量为在12mg以下，总收率小于75％，经 HPLC分析检测纯度在98％以上，与实施案例2相比，纯度无明显变化，总体收益降低，但无明显变化。
实施案例4
包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5g、氯化氢气体-甲醇溶液20ml、吡啶15ml、氯仿50ml、冰醋酸40ml、醋酸酐5ml、氯化钡20ml、浓硫酸3ml、 95％乙醇80ml和二硝基三氟甲苯6ml；200ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5gD-核糖与20ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml与步骤2)所得1- 甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入 200ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40ml冰醋酸中，并加入5ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3ml浓硫酸混合，然后使用 80ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5h得出1-乙酰氧基 -2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中D-核糖的浓度为 0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH 值为1.7。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中15ml吡啶、6ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15ml吡啶、二硝基三氟甲苯6ml的温度不大于20℃。
作为本发明的进一步改进，所述3ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～ 15min后再使用80ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
作为本发明的进一步改进，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为 60℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中的反应时间为3h，且环境温度为室温。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为14h，且反应温度为10℃。
作为本发明的进一步改进，所述步骤5)中混合液体的反应时间为14h，反应温度为20℃。
本发明技术效果：在步骤6)所得1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖总质量为在11mg以上，总收率大于72％，经 HPLC分析检测纯度在98％以上，与实施案例1相比，纯度无明显变化，温度设定控制在10℃，可以少量提高总收率，相对能耗提高(制冷需要一定的设备能耗)，但总体而言受环境温度影响较小，冬季等室温较低时更有利于生产，并且生产温度对生产人员较为友好，无需配备过多防护。
本发明中，原料未采用鸟苷，不存在鸟苷残留，安全性有所提高，同时反应温度较低，整体功耗偏低，降低了生产成本和反应过程中的安全性，工艺相对简单，原材料廉价易得，适用于于化工厂生产，并便于医药化工企业进行精加工成临床用药，降低可能存在的残留有毒物质风险，并且生产原料相对获取简单，成本较低，适宜规模化生产，并且整体反应温和，无剧烈化学反映，无高压高温反应，生产条件安全，在规模化生产过程中，处少量原料需要在保存过程中注意外，无化工生产风险。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种克罗拉滨中间体的制备工艺，包括以下步骤：
a)配置原料：D-核糖5～8g、氯化氢气体-甲醇溶液20～30ml、吡啶15～25ml、氯仿50～70ml、冰醋酸40～55ml、醋酸酐5～8ml、氯化钡20～30ml、浓硫酸3～5ml、95％乙醇80～100ml和二硝基三氟甲苯6～10ml；200～300ml冰水；
b)制备仪器：低温冷却循环泵、减压蒸馏釜、250ml烧杯、搅拌器，混合反应釜。
c)制备合成：
步骤1)将5～8gD-核糖与20～30ml氯化氢气体-甲醇溶液放入250ml烧杯中，使用搅拌器进行搅拌混合，并静置反应；
步骤2)使用减压蒸馏釜对D-核糖与氯化氢气体-甲醇溶液搅拌混合液体进行减压蒸馏，得出1-甲氧基-D-核糖，并水洗3次；
步骤3)将15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml与步骤2)所得1-甲氧基-D-核糖混合，并使用搅拌器对混合液体进行搅拌反应，同时使用低温冷却循环泵对250ml烧杯进行冷却，后使用20～30ml氯化钡进行提取；
步骤4)将50～70ml氯仿倒入步骤3)中提取所得混合物，并加入200ml～300ml冰水进行混合搅拌，然后再利用减压蒸馏釜对混合液体进行低温蒸馏，得到1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核；
步骤5)将步骤4)所得1-甲氧基-2,3,5-三-苯甲酰氧基-D-核放入40～55ml冰醋酸中，并加入5～8ml醋酸酐，然后使用搅拌器进行搅拌反应；
步骤6)将步骤5)所得混合液体与3～5ml浓硫酸混合，然后使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤，然后干燥5～7h得出1-乙酰氧基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-β-D-呋喃核糖即克罗拉滨中间体。
2.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中D-核糖的浓度为0.033mol/L～0.035mol/L，且步骤1)中氯化氢气体-甲醇溶液的PH值为1.7～2.3。
3.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)中15～25ml吡啶、6～10ml二硝基三氟甲苯加入1-甲氧基-D-核糖前需进行冰水浴，使15～25ml吡啶、二硝基三氟甲苯6～10ml的温度不大于20℃。
4.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述3～5ml浓硫酸的浓度为18.4mol/L，所述步骤6)中混合液体与3～5ml浓硫酸混合反应至无气泡后静止10～15min后再使用80～100ml95％乙醇对混合液进行洗涤。
5.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤4)中低温蒸馏的温度为60～70℃。
6.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤1)中的反应时间为2～3h，且环境温度为室温。
7.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤3)混合液体进行搅拌反应的反应时间为14～17h，且反应温度为0～10℃。
8.根据权利要求1所述的一种克罗拉滨中间体的制备工艺，其特征在于，所述步骤5)中混合液体的反应时间为14～17h，反应温度为10～20℃。
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Non-Patent Citations (1)
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| JAN MILECKI 等: "The First Example of Sequence-specific Non-uniformly Z3C s labelled RNA: Synthesis of the 29mer HIV-1 TAR RNA with 13C Relaxation Window" * |
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