JP2020097635A - リボシドの調製のための方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための化合物、ならびに医薬組成物を調製する方法を提供すること【解決手段】フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための化合物、ならびに医薬組成物を調製する方法が提供される。提供される化合物、組成物、ならびに方法は、マールブルグウイルス、エボラウイルスおよびクエバウイルス感染症の処置に対して、とりわけ、有用である。本発明は、一般的に、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特にエボラウイルス、マールブルグウイルスおよびクエバウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドに関する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、一般的に、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症を
処置するための方法および化合物、特にエボラウイルス、マールブルグウイルスおよびク
エバウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドに関する。
発明の背景
フィロウイルス（例えば、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）およびマールブルグウイルス（
ＭＡＲＶ））は、中でも、最も致命的で、破壊性のあるウイルスである。これらのウイル
スは、ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、サル、ゴリラ、およびチンパンジー）において
、重症の、多くの場合、致死性のウイルス性出血熱を引き起こす。フィロウイルスは、こ
れらがエアゾール剤の散布および武器化のための能力を有することから、可能な生物兵器
として特に懸念されている。
フィロウイルス感染症の潜伏期間は２〜２１日の範囲である。疾患の発症は急激であり
、高熱、頭痛、関節痛および筋肉痛、のどの痛み、疲労、下痢、嘔吐、ならびに胃痛によ
り特徴付けられる。発疹、目の充血、しゃっくりならびに内出血および外出血が一部の患
者において観察されることもある。ウイルスに感染して１週間以内に、大部分の患者は、
胸痛および多臓器不全を経験し、ショック状態に陥り、死亡する。また一部の患者は、死
亡前に失明および大量出血も経験する。
フィロウイルス科はＲＮＡウイルスのファミリーである。フィロウイルス科ファミリー
の２つのメンバーが同定されている：ＥＢＯＶおよびＭＡＲＶである。フィロウイルス科
ファミリーの２種の主要な病原体のタイプ：エボラウイルスおよびＭＡＲＶが同定されて
いる。ＭＡＲＶの１種の同定された変異形およびエボラウイルスの５種の同定された種：
Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ
、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎが存在する。フィロウイルス科の正確な起
源、場所、および天然生息地は不明である。しかし、入手可能な証拠および類似のウイル
スの性質に基づき、フィロウイルス科は、人獣共通伝染病（すなわち、動物媒介性）であ
り、通常、アフリカ大陸原産の動物宿主において維持されると仮定されている。
３０年超の間、エボラウイルスは、中央アフリカで、感染患者において重症の疾患を生
じる出血熱の症状の周期的な発現を伴ってきた。集団発生における死亡率は、エボラウイ
ルス（ＳＥＢＯＶ）のＳｕｄａｎ種の５０％から、エボラウイルスのＺａｉｒｅ種（ＥＢ
ＯＶ、ＺＥＢＯＶ）の９０％までの範囲に及ぶ（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄ
ａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０
９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈ
ｉｌａｄｅｌｐｈｉａ））。ウガンダにおいて、明らかに新種のエボラウイルスにより引
き起こされた２００７年後半の集団発生は、約２５％の死亡率をもたらした（Ｔｏｗｎｅ
ｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年））。ＺＥＢＯ
Ｖはまた、アフリカのこの同じ領域において、野生類人猿の集団を滅ぼした（Ｗａｌｓｈ
ら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年））。
エボラウイルス（すなわちＥＢＯＶ）を含むフィロウイルス感染症の予防および処置は
多くの難題を提示する。実際には、ＥＢＯＶ感染症を阻止または対処するために使用可能
なワクチンまたは曝露後の処置法は存在しない。代わりに、患者は、補助的治療、すなわ
ち、電解質および液体バランシング、酸素、血圧維持、および何らかの二次感染に対する
処置を受ける。
フィロウイルス科感染症を処置するための新規の治療剤の重要性を考慮して、リボシド
、リン酸リボシドおよびプロドラッグを生成する新規の効率的な方法が必要とされる。
Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ） Ｔｏｗｎｅｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年） Ｗａｌｓｈら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年）
発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供する。
式Ｖの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み
、式中、各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１０は、Ｈ
またはシリル基であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供する。式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法は、脱プロ
トン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含み、式中、各Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは
、隣接する炭素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していても
よく、Ｒ１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：
Figure 2020097635

（式中、Ｒｃは、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つの
Ｒｃが合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１９は、ＨまたはＣ
１〜Ｃ８アルキルである）を調製する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ
またはＶ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含
み、式中、Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２基を形成していてもよく、Ｒ１０はＨまた
はシリル基であり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであ
る、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａの化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｃの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、溶媒、試薬、および式ＸＩ−ｂの化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、各Ｒａは、ＨまたはＰＧであり、各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、ま
たは両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成し、Ｒｅ１およびＲｅ２は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキルであり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、ＬＧは脱離基である、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、Ｒａは、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する
炭素上の２つのＲａが合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ３５
は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ
３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１９は、ＨまたはＣ
１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはベンジルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１
〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である、方法を提供
する。
一実施形態では、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ａ）を結晶化誘起動的分割する
ことによって、（式Ｘ−ｂ）を得る方法が提供される。
Figure 2020097635
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の
意味を有することを意図する：
商標名が本明細書で使用される場合、出願人は、商標名の製品および商標名の製品の活
性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｖの化合物」とは、式Ｖの化
合物または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶を意味する。一部の実施形態では、
「本発明の化合物」または「式Ｖの化合物」は、式Ｖの化合物または薬学的に許容される
その塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という
句は、その式の化合物および薬学的に許容されるその塩または共結晶を意味する。一部の
実施形態では、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という句は、その式
の化合物および薬学的に許容されるその塩を意味する。
「アルキル」とは、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水
素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アル
キル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素
原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例と
して、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピ
ル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチ
ル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル
、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）
ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３
）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル
（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）
、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル
（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１
−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３
−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル
−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチ
ル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２
ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（
ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およ
びオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に
結合している式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、
１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（
すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ
６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、これらに限定さ
れないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３また
は−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられ
る。
「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き
換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部
分は１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素
原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、これら
に限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられ
る。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重
結合を有する、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素であ
る。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニ
ル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素
原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の
例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル
（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結
合を有するノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。
例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）
、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（
すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例とし
て、これらに限定されないが、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ
≡ＣＨ）などが挙げられる。
「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子
を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、飽和した、分枝鎖もしくは
直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、
１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアル
キレン基として、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（
−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−Ｃ
Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プ
ロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）
などが挙げられる。
「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原
子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルケニレン基として、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）
が挙げられる。
「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原
子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしく
は直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原
子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的な
アルキニレン基として、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパル
ギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が
挙げられる。
「アミノ」は、一般的に、式−Ｎ（Ｘ）２（式中、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換ま
たは非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロ
シクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体であると考えることができる窒素基を
指す。窒素のハイブリダイゼーションは、およそｓｐ３である。非限定のタイプのアミノ
として、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）
２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）
、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（ア
ルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリ
ール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。「
アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基
を指す。アミノ基の非限定的例として、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２
、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェ
ニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが挙げられる。置換アルキルア
ミノは、一般的に、本明細書で定義されたような少なくとも１つの置換アルキルがアミノ
窒素原子に結合している、上で定義されたようなアルキルアミノ基を指す。置換アルキル
アミノの非限定的例として、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレ
ン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキ
レン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが挙げられる。
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去すること
によって得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭
素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典
型的なアリール基として、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置
換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル由来の基などが挙げられる。さらに
典型的なアリール基として、これらに限定されないが、フェニルが挙げられる。
「アリールアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子）に結合してい
る水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的な
アリールアルキル基として、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−
１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフ
トフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭
素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール
部分は６〜１４個の炭素原子である。
「アリールアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓ
ｐ２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられて
いる非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細
書で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアル
ケニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれかを含むことが
できる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、ア
ルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である
。
「アリールアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓ
ｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられてい
る非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書
で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキ
ニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含むことがで
きる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アル
キニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、
ヘテロアリール、カルボシクリルなどへの言及の中での「置換（されている）」という用
語、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリー
ルアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１個または複
数の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、ア
ルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意
味する。「置換フェニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、それぞれ独立し
て、非水素置換基で置き換えられているフェニルを意味する。典型的な置換基として、こ
れらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−
ＮＲｂ ２、−Ｎ＋Ｒｂ ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ
＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（
＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ
（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ
、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、
−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ
（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ ２、−Ｃ（＝
ＮＲｂ）ＮＲｂ ２、（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで
あり、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、また
は保護基もしくはプロドラッグ部分である）が挙げられる。アルキレン、アルケニレン、
およびアルキニレン基もまた同様に置換されていてもよい。他に指摘されていない限り、
「置換（されている）」という用語が、置換可能な２つまたはそれ超の部分を有するアリ
ールアルキルなどの基と併せて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分、アル
キル部分、またはこれらの両方に結合していることができる。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生体系に投与された際に
、自発的な化学反応（複数可）、酵素触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／
または代謝性化学反応（複数可）の結果、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意
の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性のある化合物の、共有結合に
より修飾された類似体または潜在形態である。
当業者であれば、式Ｉ〜ＩＶの化合物の置換基および他の部分は、許容されるだけの安
定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分に安
定した化合物を得るよう選択されるべきであることを認識している。このような安定性を
有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。
「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ
原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基
の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られる
ヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例
えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣ
Ｈ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例え
ば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ
、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例
えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテ
ル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（
例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それ
ぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例
えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）
である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、
または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜
６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、例として、ただ
しこれらに限定することなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．
Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、およ
び９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、
１９、および２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２
巻：５５６６頁に記載されているような複素環が挙げられる。本発明の１つの特定の実施
形態では、「複素環」は、１個または複数の（例えば１、２、３、または４個）炭素原子
がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書で定義されて
いるような「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和
した環、部分的に不飽和の環、および芳香族環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換
ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書で開示されている置換基の
いずれかで置換されている複素環を含む。カルボニル置換されているヘテロシクリルの非
限定的例は、
Figure 2020097635

である。
複素環の例は、これらに限定することなく例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄ
ｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、
テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニ
ル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、
チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイ
ミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロ
リニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル
、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６
Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、
チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキ
サチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎ
ｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノ
キサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カル
バゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イ
ソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラ
ゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリ
ニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリ
ル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
Figure 2020097635

が挙げられる。
例として、ただしこれらに限定することなく、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、
３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、
４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフ
ラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、
もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位
、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、ア
ジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４
、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは
８位で結合している。さらにより典型的には、炭素結合した複素環として、２−ピリジル
、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジ
ニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピ
ラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが
挙げられる。
例として、ただしこれらに限定することなく、窒素結合した複素環は、アジリジン、ア
ゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダ
ゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾ
リン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−イン
ダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、お
よびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。さらにより典型的には
、窒素結合した複素環として、１−アジリジル、１−アゼチジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、
１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられ
る。
「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子である）
に結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキ
ル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を指す。典型的なヘテロシクリル
アルキル基として、これらに限定されないがヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシ
クリル）エタン−１−イルなどが挙げられ、この「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記
載されているものを含めた、上に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。当
業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件
で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキ
ル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜
２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素
原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキ
ルの例は、これらに限定されないが、例として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素
を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミ
ダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、６員の硫黄、酸素、
および／または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチ
ル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅ
ｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子である
が、ｓｐ２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き
換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）
を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ
ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて記載され
ているものを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリ
ルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれか
を含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定している
という条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアル
ケニルのアルケニル部分に結合することができることも理解している。ヘテロシクリルア
ルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のア
ルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子
である。
「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ３炭素原子である
が、ｓｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き換
えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を
指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏ
ｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているも
のを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキ
ニル基のアルキニル部分は、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含む。
当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条
件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアルキニルの
アルキニル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキニル
基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル
部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシク
リルを指す。芳香族環内に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的例として、酸素、硫黄
、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的例として、「ヘテロシクリル」
の定義において列挙された芳香族環のすべてが挙げられ、これは、ピリジニル、ピロリル
、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾ
フラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサ
ゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジ
ル、ピラジルなどを含む。
「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として
７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和した（す
なわち、シクロアルキル）、部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏ
ａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環
は、３〜７個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式
炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系と
して配置された７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系
またはスピロ縮合環として配置された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の
非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ
−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロ
ヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロ
ヘキサ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的例として
、ナフチル、テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、
およびデカリンが挙げられる。
「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書に
記載されているようなカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル（ａｋｙｌ
）基を指す。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが、非限定的な例として、シク
ロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル
およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合
していてもよい）が本明細書で定義されたようなアリール基で置き換えられている、本明
細書で定義されたようなヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素
原子に結合していても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよいが、ただし
、得られるアリールヘテロアルキル基は化学的に安定した部分を提供するものとする。例
えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン
−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−ア
ルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−ア
リールなどを有することができる。加えて、上記一般式のアルキレン部分のいずれかは、
本明細書で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換されていることができる
。
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書で定義されたようなヘテロアリー
ル基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。ヘテロアリ
ールアルキルの非限定的例として、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ
２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリ
ニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２
−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−
チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチア
ゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ
２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３
）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラ
ニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ
３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミ
ダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キ
ノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
「任意選択で置換されている」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分への言
及（例えば、任意選択で置換されているアリール基）の中で、すべての置換基が水素であ
るか、またはその部分の水素の１個もしくは複数が、置換基、例えば、「置換（されてい
る）」という定義の下に列挙されたものなどにより置き換えられていてもよい部分を指す
。
「任意選択で置き換えられている」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分へ
の言及（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−
ＮＲａ−で、任意選択で置き換えられていてもよい）の中で、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの
メチレン基の１つまたは複数は、０、１つ、２つ、またはそれ超の特定された基（例えば
、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）で置き換えられていてもよいことを意味する。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン
部分への言及の中の「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、その部分の最初の炭素
原子と、その部分の最後の炭素原子との間に介入する部分の炭素原子を指す。したがって
、例として、ただしこれらに限定することなく、アルキル部分、−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（
Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分、−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−に
おいて、Ｃ＊原子は非末端炭素原子と考えられる。
ある特定のＱおよびＱ１の代替は、窒素酸化物、例えば、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ
（Ｏ）（ＯＲ）などである。炭素原子に結合している、ここに示されているような窒素酸
化物はまた、電荷分離基、例えば、
Figure 2020097635

などでそれぞれ表すことができ、本発明を記載する目的のために、上述の表示と同等であ
ることを意図する。
「リンカー」または「連結する」とは、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味
する。リンカーとして、アルキルオキシの繰返し単位（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥ
Ｇ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノの繰返し単位（例えばポリエチレンアミ
ノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコ
レート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられ
る。
「酸素連結している」「窒素連結している」「炭素連結している」「硫黄連結している
」または「リン連結している」などの用語は、部分内の１種超の原子を使用することによ
って２つの部分間で結合が形成できる場合、その部分間に形成された結合が特定された原
子を介することを意味する。例えば、窒素連結しているアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子
または炭素原子を介するよりもむしろ、アミノ酸の窒素原子を介して結合している。
式Ｉ〜ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｚ１またはＺ２の１つまたは複数は、独立
して、窒素連結している天然に存在するα−アミノ酸エステルの基である。天然に存在す
るアミノ酸の例として、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、
システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリ
ン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびタウリンが挙げられる。これ
らのアミノ酸のエステルは、置換基Ｒに対して記載されているもののいずれか、特にＲが
任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるものを含む。
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、これらに限定されないが、アデニ
ン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル
、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ６−ベンジルプ
リン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレン性プリン、Ｎ６−アシ
ルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アリルアミノプリン、Ｎ６−チオア
リルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシ
ン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシ
ンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙｒｍ
ｉｄｉｎｅ）、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ５−ア
ルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピ
リミジン、Ｃ５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシ
アルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−５−ヨード
ピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−
ビニルピリミジン（ｐｙｒｉｎｉｉｄｉｎｅ）、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ
−ピリミジン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチ
ジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピ
リミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含む。プリン塩基として、これらに限定され
ないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−ク
ロロプリンが挙げられる。プリンおよびピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リ
ボース糖、またはその類似体に連結している。塩基上の官能基の酸素および窒素基は、必
要に応じてまたは所望する場合、保護することができる。適切な保護基は当業者には周知
であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およ
びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えば、アセ
チルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルなどが挙
げられる。
特に明記しない限り、式Ｉ〜ＩＶの化合物の炭素原子は、４の原子価を有することを意
図する。炭素原子が、４の原子価を生成するのに十分な数の変数に結合していない一部の
化学構造表示において、４の原子価を得るために必要とされる残りの炭素置換基は水素で
あると想定されるべきである。例えば、
Figure 2020097635

は、
Figure 2020097635

と同じ意味を有する。
「保護基」は、官能基の特性または全体としての化合物の特性を遮蔽するまたは変化さ
せる化合物の部分を指す。保護基の化学的下位構造は、広く異なる。保護基の１つの機能
は、親薬物物質の合成において中間体としての役目を果たすことである。化学的保護基お
よび保護／脱保護のための戦略は当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
１９９１年を参照されたい。またＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒ
ａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年も参照されたい。保護基は、多くの場合、
ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助するため、例えば、
秩序化したおよび計画された形式で化学結合を作り、破壊するために利用される。化合物
の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば、極性
、親油性（疎水性）、および一般的分析用ツールで測定できる他の特性を変化させる。化
学的に保護された中間体は、それ自体、生物活性があっても、または不活性であってもよ
い。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）を保護するのに有用であるような
保護基を指す。
保護された化合物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで変化した特性、あ
る場合には、最適化された特性、例えば、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔
離に対する耐性なども示すことができる。この役割において、意図する治療効果を有する
、保護された化合物は、プロドラッグと呼ぶことができる。保護基の別の機能は、親薬物
をプロドラッグへと変換することであり、これによって、ｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッ
グの変換の際に、親薬物が放出される。活性のあるプロドラッグは、親薬物よりさらに有
効に吸収され得るので、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、親薬物より大きな効力を保
有し得る。保護基は、化学的中間体の場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはプロドラッグの
場合、ｉｎ ｖｉｖｏで除去される。化学的な中間体では、脱保護後に生成する生成物、
例えば、アルコールが生理学的に許容されるものであることはそれほど重要ではないが、
ただし、一般的には、この生成物が薬理学的に無害であれば、それはさらに望ましい。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性という性質を有する
分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上で重ね合
せできる分子を指す。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基
の配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、２つまたはそれ超のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡
像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、
沸点、スペクトル特性、反応性および生物学的特性を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合
物は、Ｒ７が、
Figure 2020097635

であり、Ｚ１およびＺ２が異なる場合、キラルなリン原子を有し得る。Ｚ１またはＺ２の
いずれかの少なくとも１つもまたキラル中心を有する場合、例えば、Ｚ１またはＺ２が窒
素連結している、キラルな、天然に存在するαアミノ酸エステルである場合、分子内に２
つのキラル中心が存在するので、式Ｉ〜ＩＶの化合物はジアステレオマーとして存在する
ことになる。本明細書に記載のすべてのこのようなジアステレオマーおよびこれらの使用
は、本発明に包含される。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析用手順により、例え
ば、電気泳動、結晶化および／またはクロマトグラフィーなどで分離することができる。
ジアステレオマーは、異なる物理的特質、例えば、これらに限定されないが、溶解度、化
学的安定性および結晶化度などを有することができ、また異なる生物学的特性、例えば、
これらに限定されないが、酵素的安定性、吸収および代謝安定性なども有することもでき
る。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せることができない鏡像である、化合物の２つの
立体異性体を指す。
量に関連して使用される修飾語「約」は、述べられている値を含み、状況により決定づ
けられる意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。
「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、こ
のような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つ
もしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、または予防することを意
味する。「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、「処置する」がすぐ上に定義
されているように、処置するという行為を指す。
「治療有効量」という用語とは、明細書で使用する場合、このような組成物が選択され
た投与経路により投与される際に、処置される対象の気道および肺の分泌物および組織、
または代わりに、血流中に、所望のレベルの薬物を提供することによって、予測される生
理学的応答または所望の生物学的効果を得るのに必要とされる本明細書に記載の組成物中
に存在する式Ｉ〜ＩＶの化合物の量である。正確な量は、多くの因子、例えば、式Ｉ〜Ｉ
Ｖの特定の化合物、組成物の比活性度、利用するデリバリーデバイス、組成物の物理的特
徴、その意図される用途、ならびに患者の考慮事項、例えば、病態の重症度、患者の協力
などに依存し、本明細書に提供されている情報に基づき、当業者により容易に判定するこ
とができる。
「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液を意味す
る。
「高張生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）超のＮａＣｌを含有する水溶液
を意味する。例えば、３％高張生理食塩水は３％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する。
「反応混合物を形成する」は、少なくとも２つの異なる種を、これらが一緒に混合し、
反応できるように接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、加えられ
た試薬間の反応から直接、または加えられた試薬のうちの１つまたは複数の中間体（反応
混合物中で生成することができる）から、生成することができることを理解されたい。
「カップリング剤」は、２つの異なる化合物をカップリングすることが可能な剤を指す
。カップリング剤は、触媒量または化学量論的であることができる。例えば、カップリン
グ剤は、リチウムベースのカップリング剤またはマグネシウムベースのカップリング剤、
例えば、グリニャール試薬などであることができる。例示的カップリング剤として、これ
らに限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、Ｐ
ｈＭｇＣｌまたはこれらの組合せが挙げられる。
「シラン」は、式ＳｉＲ４（式中、各Ｒ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル
、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる）を有する、ケイ素を含
有する基を指す。シランが別の化合物に連結している場合、シランは、「シリル」と呼ば
れ、式−ＳｉＲ３を有する。
「ハロシラン」は、ケイ素原子に連結している少なくとも１つのハロゲン基を有するシ
ランを指す。代表的なハロシランは、式ハロＳｉＲ３（式中、各Ｒ基は、アルキル、アル
ケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる
）を有する。特定のハロシランとして、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、およびＣｌ−Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃｌが挙げられる。
「非求核性塩基」は、電子供与体、ルイス塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４
，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含む窒素塩基など
を指す。
「脱離基」は、不均一結合の切断の間、結合電子対を維持する基を指す。例えば、脱離
基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基として、これらに限定され
ないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼン
スルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオ
ロフェノキシなどが挙げられる。当業者であれば、本発明に有用な他の脱離基を認識して
いる。
「脱保護剤」は、保護基を除去することが可能な任意の剤を指す。脱保護剤は、使用す
る保護基のタイプに依存することになる。代表的な脱保護剤は当技術分野で公知であり、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐ
ｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版
、２００６年に見出すことができる。
ＩＩ．化合物の調製
本発明の化合物は、様々な手段で調製することができる。例えば、式Ｖの保護されたヌ
クレオシドは、適切なカップリング条件下での保護されたラクトンとヨード置換塩基との
反応により調製することができる。次いで、部分的に保護されたヌクレオシドと適切なプ
ロドラッグ部分との反応によりヌクレオシドをプロドラッグ部分で修飾することができ、
続いて、保護基を除去することによって、本発明の化合物を生成し得る。
Ａ．ヨード−塩基を介したヌクレオシドの調製
一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供する。
式Ｖの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み
、式中、各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の
２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１０は、Ｈ
またはシリル基であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである。
式Ｖの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することが
できる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、ナトリウムカップリング剤、マグ
ネシウムカップリング剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は
、脱プロトン化剤、例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、水素化ナトリウム（
ＮａＨ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４）、およびその他な
どであることができる。カップリング剤はまた、マグネシウムベースのカップリング剤、
例えば、これらに限定されないが、ＭｇＣｌ２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、Ｐｈ
ＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることもできる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤は、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であることができる
。一部の実施形態では、カップリング剤は、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ２、ｉＰｒＭｇＣｌ
、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、カップリング剤はｎ−ＢｕＬｉであることができる。一部の実施形態では、
カップリング剤は、ＰｈＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＣｌであることができる。
カップリング剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、カップリング剤は
、式Ｖの化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０、
２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で
存在することができる。カップリング剤はまた、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、ま
たは約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約５．０当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、
式Ｖの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することが
できる。
式Ｖの化合物を作製する方法において、任意の適切なハロシランを、使用することがで
きる。例えば、ハロシランは、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモシランまたはヨー
ドシランであることができる。シラン部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。
例示的なハロシランとして、これらに限定されないが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、または
Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃｌが挙げられる。一部の実施
形態では、ハロシランはクロロシランであることができる。一部の実施形態では、ハロシ
ランは、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（Ｃ
Ｈ３）２−Ｃｌであることができる。一部の実施形態では、ハロシランはＴＭＳＣｌであ
ることができる。
Ｒ１０のシリル基は任意の適切な基であることができるが、ハロシランの選択に依存し
得る。例えば、ハロシランがＴＭＳＣｌである場合、シリル基はトリメチルシリルである
ことができる。
ハロシランは、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ハロシランは、式Ｖ
の化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）例えば、約１．０、２、３、
４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する
ことができる。ハロシランはまた、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０
〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態で
は、ハロシランは、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の
量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロシランは、式Ｖの化合物に対して
約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対して適切な任意の保護基であることができ
る。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、例えば、トリ
メチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、またはｔ−ブチル
ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）など、エーテル、例えば、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）
、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、またはベンジルなど、およびエ
ステル、例えば、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルなどが挙げられる。一部の実
施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシ
ラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（
ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、
ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保
護基はベンジルであることができる。
隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、ジ−エーテル
のケトンとの反応によりアセトニドと呼ばれる環状保護基を形成することができる。例示
的なアセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセター
ルが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護
基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。
Ｒ１９基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル（ｂｕｔｙ）、ｔ−ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチル（ｓ
ｅｐｔｙｌ）またはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ１９基はメチ
ルであることができる。
本発明の方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒とし
て、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン
、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フル
オロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼンなど、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはこれら
の組合せが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることがで
きる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜
約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、
式Ｖの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９
０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、
式Ｖの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％
の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９５
％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９
８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも
９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、式ＶＩ
の化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む
。
一部の実施形態では、本発明は、化合物：
Figure 2020097635

を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供する。式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法は、脱プロ
トン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含み、式中、各Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは
、隣接する炭素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していても
よく、Ｒ１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニ
ルまたは置換フェニルである。
式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な脱プロトン化
剤を使用することができる。脱プロトン化剤は、ナトリウム脱プロトン化剤、マグネシウ
ムベースの脱プロトン化剤、リチウムベースの脱プロトン化剤、カリウムベースの脱プロ
トン化剤、またはその他であることができる。例えば、脱プロトン化剤は、水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブ
チルマグネシウムクロリド（ｔＢｕＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭ
ｇＣｌ）、フェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ
）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、メチルマグネシウムクロリド（ＭｅＭｇＣｌ）、メチ
ルマグネシウムブロミド（ＭｅＭｇＢｒ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）、
イソプロピルリチウム（ｉＰｒＬｉ）、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）、水素化リチウム
（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、エチルリチウム（ＥｔＬｉ）、エチルマグネシウ
ムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）、エチルマグネシウムクロリド（ＥｔＭｇＣｌ）、プロピル
リチウム（ＰｒＬｉ）、プロピルマグネシウムブロミド（ＰｒＭｇＢｒ）、プロピルマグ
ネシウムクロリド（ＰｒＭｇＣｌ）、シクロヘキサンリチウム（ｃｙＨｅｘＬｉ）、シク
ロヘキサンマグネシウムブロミド（ｃｙＨｅｘＭｇＢｒ）、シクロヘキサンマグネシウム
クロリド（ｃｙＨｅｘＭｇＣｌ）、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、脱プロトン化剤はＰｈＭｇＣｌであることができる。
脱プロトン化剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、脱プロトン化剤
は、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０
．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏ
ｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。脱プロトン化剤はまた、式ＶＩＩの化合
物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０
当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存
在することができる。一部の実施形態では、脱プロトン化剤は、式ＶＩＩの化合物に対し
て約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形
態では、脱プロトン化剤は、式ＶＩＩの化合物の約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）の量で存在することができる。
式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なシリル化剤を
使用することができる。例えば、シリル化剤は、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモ
シランまたはヨードシランであることができる。例えば、シリル化剤は、三置換塩化シリ
ル、三置換臭化シリル、三置換ヨウ化シリル、または三置換フッ化シリルであることがで
きる。シリル部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。例示的なシリル化剤とし
て、これらに限定されないが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２
ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃｌ、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ
）が挙げられる。一部の実施形態では、シリル化剤はクロロシランであることができる。
一部の実施形態では、シリル化剤は、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ
３）２ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃｌであることができる。一部の実施形態では、
シリル化剤はＴＭＳＣｌであることができる。
Ｒ１０のシリル基は、任意の適切な基であることができるが、シリル化剤の選択に依存
し得る。例えば、シリル化剤がＴＭＳＣｌである場合、シリル基はトリメチルシリルであ
ることができる。
シリル化剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、シリル化剤は、式Ｖ
ＩＩの化合物に対して、少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、
０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。シリル化剤はまた、式ＶＩＩの化合物
に対して、約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０
当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で
存在することができる。一部の実施形態では、シリル化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して
、約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形
態では、シリル化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング
剤を使用することができる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、マグネシウム
ベースの脱プロトン化剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は
、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、イソプロピル
マグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リ
チウム（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ｔＢｕ
ＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、メチルリチウム（ＭｅＬ
ｉ）、メチルマグネシウムクロリド（ＭｅＭｇＣｌ）、メチルマグネシウムブロミド（Ｍ
ｅＭｇＢｒ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）、イソプロピルリチウム（ｉＰ
ｒＬｉ）、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム
（ＫＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルリチウム（ＥｔＬｉ）、エチルマグネシ
ウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）、エチルマグネシウムクロリド（ＥｔＭｇＣｌ）、プロピ
ルリチウム（ＰｒＬｉ）、プロピルマグネシウムブロミド（ＰｒＭｇＢｒ）、プロピルマ
グネシウムクロリド（ＰｒＭｇＣｌ）、シクロヘキサンリチウム（ｃｙＨｅｘＬｉ）、シ
クロヘキサンマグネシウムブロミド（ｃｙＨｅｘＭｇＢｒ）、シクロヘキサンマグネシウ
ムクロリド（ｃｙＨｅｘＭｇＣｌ）、またはこれらの組合せであることができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はｉＰｒＭｇＣｌであることができる。
カップリング剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、カップリング剤
は、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０
．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏ
ｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。カップリング剤はまた、式ＶＩＩの化合
物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０
当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在
することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式ＶＩＩの化合物に対して
約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態
では、カップリング剤は、式ＶＩＩの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な添加物質を使
用することができる。一部の実施形態では、添加物質はルイス酸である。一部の実施形態
では、添加物質は、ＢＦ３−ＯＥｔ２、ＳｍＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＦｅＣｌ３
、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）３、ＳｃＣｌ３、Ｂｕ４ＮＢｒ＋ＬａＣｌ
３−２ＬｉＣｌ、ｎＬａＣｌ３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜
１００である）、ＬａＣｌ３＋２ＬｉＣｌ、Ｓｍ（ＯＴｆ）３＋ＬｉＣｌ、ＳｍＣｌ３、
ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル、ＴＭＥＤＡ、ＮｄＣｌ３、Ｎ
ｄＣｌ３＋ＣｓＣｌ、ｎＮｄＣｌ３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは
１〜１００である）、ＮｄＣｌ３＋２ＬｉＣｌ、ＮｄＣｌ３＋ＬｉＢｒ、ＮｄＣｌ３＋Ｌ
ｉＩ、ＮｄＢｒ３、ＮｄＢｒ３＋ＣｓＣｌ、ｎＮｄＢｒ３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．
５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＮｄＢｒ３＋２ＬｉＣｌ、ＮｄＢｒ３＋Ｌｉ
Ｂｒ、ＮｄＢｒ３＋ＬｉＩ、Ｎｄ（ＯＴｆ）３、ＣｅＣｌ３、ＣｅＣｌ３＋ＣｓＣｌ、ｎ
ＣｅＣｌ３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、Ｃ
ｅＣｌ３＋２ＬｉＣｌ、ＣｅＣｌ３＋ＬｉＢｒ、ＣｅＣｌ３＋ＬｉＩ、ＣｅＢｒ３、Ｃｅ
（ＯＴｆ）３、ＹＣｌ３、ＹＣｌ３＋ＣｓＣｌ、ｎＹＣｌ３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０
．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＹＣｌ３＋２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ３＋ＬｉＢ
ｒ、ＹＣｌ３＋ＬｉＩ、ＹＢｒ３、ＹＢｒ３＋ＣｓＣｌ、ｎＹＢｒ３＋ｍＬｉＣｌ（式中
、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＹＢｒ３＋２ＬｉＣｌ、ＹＢｒ３
＋ＬｉＢｒ、ＹＢｒ３＋ＬｉＩ、Ｙ（ＯＴｆ）３、ＬａＣｌ３、Ｌａ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ
Ｃｌ２、ＴｉＣｌ４、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、Ｂｕ４ＮＣｌ、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル（ＤＧＤＥ）、ＤＧＤＥ＋Ｂｕ４ＮＣｌ、ＤＧＤＥ＋Ｂｕ４ＮＢｒ、ＤＧ
ＤＥ＋Ｂｕ４ＮＩ、ＣａＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＣａＩ２、Ｃａ（ＯＴｆ）２、ＹＣｌ３、
ＹＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ３−ＬｉＣｌまたはこれらの組合せであることができる。
一部の実施形態では、添加物質は、ＬｉＣｌ、Ｃａ（ＯＴｆ）２、ＣａＣｌ２およびＭｇ
Ｃｌ２、ＣｅＣｌ３、ＬａＣｌ３、またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、添加物質は、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＮｄＣｌ３、ＬａＣｌ３、またはこれ
らの組合せであることができる。
添加物質は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、添加物質は、式ＶＩＩ
の化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５
、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
などの量で存在することができる。添加物質はまた、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１
〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができ
る。一部の実施形態では、添加物質は、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜１．０当量
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、添加物質は、式
ＶＩＩの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在すること
ができる。
一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に
対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．
５、１．０、２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実
施形態では、添加物質はＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０
〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、
または約０〜約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では
、添加物質はＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当
量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ３−２
ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在
する。
一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なく
とも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、
２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、
添加物質はＣｅＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ３で
あり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５
当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なく
とも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、
２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、
添加物質はＮｄＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ３で
あり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５
当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。
一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なくと
も０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、２
、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添
加物質はＹＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ３であり、
式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の
実施形態では、添加物質はＹＣｌ３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。
Ｒ１９基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒ１９基はメチルであることができる。
Ｒｂ基がヒドロキシ保護基である場合、Ｒｂは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓおよ
びＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年に記載されている任意の
実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、Ｒｂ基はベンジルであることが
できる。一部の実施形態では、Ｒｂ基はＴＢＳであることができる。
ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対して適切な任意の保護基であることができ
る。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、エーテル、エ
ステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定さ
れないがトリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−
ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピ
ラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾ
イルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭ
Ｓ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤ
ＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、ア
リル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の
実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、
ヒドロキシ保護基はＴＢＳであることができる。
隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、アルデヒド、
アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれ
る環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これ
らに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実
施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニ
ドを形成していてもよい。
本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的溶媒として、
これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘ
プタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、ジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベ
ンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン
、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メ
チルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン（１，４−ジオキサン）
、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの組合せ
などが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、トルエン、ＴＨ
Ｆ＋ジオキサン、ＴＨＦ＋ピリジン、またはＴＨＦ＋ＤＣＭ、またはこれらの組合せであ
ることができる。一部の実施形態では、溶媒はＴＨＦであることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜
約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は約０℃〜約２０℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は約−３０℃〜約−１０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を提供すること
ができる。例えば、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６
０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製するこ
とができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を提供すること
ができる。例えば、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６
、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態
では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することがで
きる。一部の実施形態では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも９８％の純
度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、
少なくとも９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬａＣ
ｌ３−２ＬｉＣｌ、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＣｅＣ
ｌ３、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＮｄＣ
ｌ３、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＹＣｌ
３、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成することを含む。
一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣ
ｌ、ＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを
含む。
Ｂ．シアノヌクレオシドの調製
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：
Figure 2020097635

（式中、Ｒｃは、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つの
Ｒｃが合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１９は、ＨまたはＣ
１〜Ｃ８アルキルである）を調製する方法を提供する。
Ｒ１９基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒ１９基はメチルであることができる。
Ｒｃ基がヒドロキシ保護基である場合、ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対し
て適切な任意の保護基であることができる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに
限定されないが、シラン、エーテル、エステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒ
ドロキシ保護基として、これらに限定されないがトリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチ
ルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル
−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル
、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロ
キシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）
、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒ
ドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、または
ベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであ
ることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はＴＢＳであることができる。
隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、アルデヒド、
アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれ
る環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これ
らに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実
施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニ
ドを形成していてもよい。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ
−ａまたはＶ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素
上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２基を形成していてもよく、Ｒ１０はＨ
またはシリル基であり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニル
である、方法を提供する。
式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なシアン化剤を使用すること
ができる。例えば、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮ、ＴＢＳＣＮ、ＴＥＳＣＮ、ＨＣＮ、ＫＣ
Ｎ、ＮａＣＮ、４−トルエンスルホニルシアニド、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｎ＊ＬｉＣｌ、Ｌｉ
ＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、シアン化テトラブチルアンモニウム、
シアン化テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｙａｎ
ｉｄｅ）、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テトラブチルアンモニウム（独
立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘで
あるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウムを含む）、シアン化トリブチ
ルスズ（ｔｒｉｂｕｔｙｌｔｎ ｃｙａｎｉｄｅ）、シアン化トリメチルスズ、シアン化
トリエチルスズ、シアン化トリプロピルスズ（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂ
ｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有する、シアン化トリア
ルキルスズを含む）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合
せであることができる。一部の実施形態では、シアン化剤はＴＭＳＣＮであることができ
る。
シアン化剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、シアン化剤は、式Ｖ−
ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、
約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（
ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式Ｖ−ａまたは
式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０
．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａま
たは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する
ことができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に
対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用することが
できる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴ
ｆ、ＢＦ３、ＢＦ３−ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＢＦ３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＩ２、Ｍ
ｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２−ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＬｉＣｌ、Ｌｉ
Ｂｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、Ｍｅ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、Ｅｔ２Ｓ
ｉ（ＯＴｆ）２、Ｐｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、ｉＰｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、（ｔＢｕ）２Ｓ
ｉ（ＯＴｆ）２、（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ３、Ｍｅ２ＳｉＣｌ２、ＳｉＣｌ４、
ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、
ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ３、ＳｍＢｒ３、ＳｍＩ２、ＳｍＩ３、ＳｃＩ３、Ｓｃ
Ｂｒ３、ＳｃＩ３、Ｓｍ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ
）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３、
Ｚｎ（ＢＦ４）２、ＬｉＢＦ４、Ｍｇ（ＢＦ４）２、ＺｒＣｌ４、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ
３、ＦｅＢｒ２、ＦｅＢｒ３、ＦｅＩ２、ＦｅＩ３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２
、４−トルエンスルホニルクロリド（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｏｒｉｄｅ）
、ベンゼンスルホニルクロリド（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｐｒｉｄｅ）
、４−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスル
ホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ３、ＩｎＢｒ３、ＩｎＩ３、Ｉｎ（
ＯＴｆ）３、Ｍｇ（ＳＯ４）２、ＮａＳＯ４；またはこれらの組合せであることができる
。一部の実施形態では、ルイス酸はＴＭＳＯＴｆであることができる。一部の実施形態で
は、式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用すること
ができる：ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリ
フルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホ
ン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｏｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ
酸、ＨＩ；またはこれらの組合せ。
ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式Ｖ−ａ
または式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約
０．０、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ
−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０
〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａまたは式
Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することが
できる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約
１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なブレンステッド酸を使用す
ることができる。例えば、ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、
４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチル
スルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン酸
、４−フルオロ安息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタフ
ルオロフェノール、ＨＰＦ６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることが
できる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＴＦＡであることができる。
ブレンステッド酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ブレンステッ
ド酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも約０．０当量（ｍｏｌ／ｍ
ｏｌ）、例えば、約０．０、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または
約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ブレンステッド酸
はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブ
レンステッド酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１．０当量（
ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸
は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ
）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができ
る。例えば、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＥｔＣＮ、ト
ルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン（ｆｌｕｒｏｒ
ｂｅｎｚｅｎｅ）、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノ
ール、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２
−ブタノン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ
酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ
；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＤＣＭである
ことができる。
溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式
Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、
０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍ
ｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。溶媒はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂ
の化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約
３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）など
の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの
化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる
。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約
２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−１５０℃〜約０℃、または約−１２０℃〜約０℃、または約−１００℃〜約
０℃、または約−１００℃〜約−５０℃、または約−１００℃〜約−７０℃であることが
できる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−７０℃であるこ
とができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−１００℃で
あることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−８０℃〜約−３０℃
であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ａの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ａの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物
は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−
ａの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法は、バッチモードプロセスとして実施することがで
きる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができ
る。
一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび式Ｖａまた
は式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−１２０℃〜約２０℃の
間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−１２０℃〜約０
℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−４０℃〜約
−２０℃の間で実施される。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ２の化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ
−ａの化合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａ２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭
素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２基を形成していてもよく、Ｒ１０は
Ｈまたはシリル基であり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニ
ルである、方法を提供する。
式ＸＩ−ａ２の化合物を作製する方法において、任意の適切なシアン化剤を使用するこ
とができる。例えば、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮ、ＴＢＳＣＮ、ＴＥＳＣＮ、ＨＣＮ、Ｋ
ＣＮ、ＮａＣＮ、４−トルエンスルホニルシアニド、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｎ＊ＬｉＣｌ、Ｌ
ｉＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］、シアン化テトラブチルアンモニウム
、シアン化テトラメチルアンモニウム、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テ
トラブチルアンモニウム（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒ
ｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウム
を含む）、シアン化トリブチルスズ、シアン化トリメチルスズ、シアン化トリエチルスズ
、シアン化トリプロピルスズ（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔ
ｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有する、シアン化トリアルキルスズを含
む）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合せであることが
できる。一部の実施形態では、シアン化剤はＴＭＳＣＮであることができる。
シアン化剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、シアン化剤は、式Ｖ−
ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．
５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ
）などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０
．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することが
できる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜１．
０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化
剤は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在
することができる。
式ＸＩ−ａ２の化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用すること
ができる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯ
Ｔｆ、ＢＦ３、ＢＦ３−ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＢＦ３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＩ２、
ＭｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２−ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＬｉＣｌ、Ｌ
ｉＢｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、Ｍｅ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、Ｅｔ２
Ｓｉ（ＯＴｆ）２、Ｐｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、ｉＰｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、（ｔＢｕ）２
Ｓｉ（ＯＴｆ）２、（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ３、Ｍｅ２ＳｉＣｌ２、ＳｉＣｌ４
、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ
、ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ３、ＳｍＢｒ３、ＳｍＩ２、ＳｍＩ３、ＳｃＩ３、Ｓ
ｃＢｒ３、ＳｃＩ３、Ｓｍ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰ
ｒ）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３
、Ｚｎ（ＢＦ４）２、ＬｉＢＦ４、Ｍｇ（ＢＦ４）２、ＺｒＣｌ４、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣ
ｌ３、ＦｅＢｒ２、ＦｅＢｒ３、ＦｅＩ２、ＦｅＩ３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）
２、４−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスル
ホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メ
チルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ３、ＩｎＢｒ３、ＩｎＩ３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（
ＳＯ４）２、ＮａＳＯ４；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態で
は、ルイス酸はＴＭＳＯＴｆであることができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ２の
化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる：ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフル
オロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、
ギ酸、ＨＩ；またはこれらの組合せ。
ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式Ｖ−ａ
の化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５
、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１
〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができ
る。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式
Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在すること
ができる。
式ＸＩ−ａ２の化合物を作製する方法において、任意の適切なブレンステッド酸を使用
することができる。例えば、ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ
、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチ
ルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン
酸、４−フルオロ安息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタ
フルオロフェノール、ＨＰＦ６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであること
ができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＴＦＡであることができる。
ブレンステッド酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ブレンステッ
ド酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して少なくとも約０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば
、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量
（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ブレンステッド酸はまた、式Ｖ−
ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜
約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）な
どの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａの
化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる
。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩまたはＸＩ−ａ２の化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用す
ることができる。例えば、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＣＮ、
ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、
メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、Ｅ
ｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロ
ホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ；またはこれらの組
合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＤＣＭであることができる。
溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式Ｖ−ａの化合物
に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．１、０．５
、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
などの量で存在することができる。溶媒はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．０〜約
１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。
一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏ
ｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａの化
合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−１５０℃〜約０℃、または約−１２０℃〜約０℃、または約−１００℃〜約
０℃、または約−１００℃〜約−５０℃、または約−１００℃〜約−７０℃であることが
できる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−７０℃であるこ
とができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−１００℃で
あることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−８０℃〜約−３０℃
であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ａ２の化合物を提供することができる。
例えば、式ＸＩ−ａ２の化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５
、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ａ２の化合物を提供することができる。
例えば、式ＸＩ−ａ２の化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少
なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ２の
化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式
ＸＩ−ａ２の化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施
形態では、式ＸＩ−ａ２の化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる
。
一部の実施形態では、本発明の方法は、バッチモードプロセスとして実施することがで
きる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができ
る。
一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ａ２の化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび式Ｖａの化
合物：
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａ２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
とを含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ａ２を調製する方法は、約−１２０℃〜約２０
℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａ２を調製する方法は、約−１２０℃
〜約０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａ２を調製する方法は、約−４
０℃〜約−２０℃の間で実施される。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供し、本方法は、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａ
の化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。
式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用することが
できる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴ
ｆ、ＢＦ３、ＢＦ３−ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＢＦ３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＩ２、Ｍ
ｇＢｒ２、ＭｇＢｒ２−ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＬｉＣｌ、Ｌｉ
Ｂｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、Ｍｅ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、Ｅｔ２Ｓ
ｉ（ＯＴｆ）２、Ｐｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、ｉＰｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、（ｔＢｕ）２Ｓ
ｉ（ＯＴｆ）２、（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ３、Ｍｅ２ＳｉＣｌ２、ＳｉＣｌ４、
ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、
ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ３、ＳｍＢｒ３、ＳｍＩ２、ＳｍＩ３、ＳｃＩ３、Ｓｃ
Ｂｒ３、ＳｃＩ３、Ｓｍ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ
）４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３、
Ｚｎ（ＢＦ４）２、ＬｉＢＦ４、Ｍｇ（ＢＦ４）２、ＺｒＣｌ４、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ
３、ＦｅＢｒ２、ＦｅＢｒ３、ＦｅＩ２、ＦｅＩ３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２
、４−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホ
ニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチ
ルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ３、ＩｎＢｒ３、ＩｎＩ３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（Ｓ
Ｏ４）２、ＮａＳＯ４；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では
、ルイス酸はＢＣＬ３であることができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物を
作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる：ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸
、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、Ｈ
Ｉ；またはこれらの組合せ。
ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式ＸＩ−
ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．
５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ
）などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０
．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することが
できる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜１．
０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸
は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在
することができる。
式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な塩基を使用することができ
る。例えば、塩基は（Ｃ１〜８アルキル）３Ｎであることができる。一部の実施形態では
、塩基はＥｔ３Ｎであることができる。
塩基は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、塩基は、式ＸＩ−ａの化合
物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．
０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの
量で存在することができる。塩基はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、ま
たは約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、塩基は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、塩基は、式ＸＩ−ａの化合
物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができ
る。例えば、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭｅＣＮ、Ｅ
ｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、メ
タノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、Ｅｔ
ＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸
、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ；またはこれらの組合
せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＭｅＯＨであることができる。
溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式ＸＩ−ａの化合
物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．
０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの
量で存在することができる。溶媒はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、ま
たは約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ
／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ａの化
合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な濾過剤を使用することがで
きる。例えば、濾過剤は、シリカゲル、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）またはこれらの組合せ
であることができる。一部の実施形態では、濾過剤はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）であるこ
とができる。
濾過剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、濾過剤は、式ＸＩ−ａの化
合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１
．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）など
の量で存在することができる。濾過剤はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約
１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）
、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。
一部の実施形態では、濾過剤は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（
ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、濾過剤は、式ＸＩ
−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することが
できる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−５０℃〜約０℃、または約−４０℃〜約０℃、または約−３０℃〜約０℃、
または約−２０℃〜約０℃、または約−２０℃〜約−１０℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は、約−３０℃〜約０℃であることができる。一部の実
施形態では、反応混合物の温度は、約−２０℃〜約−１０℃であることができる。一部の
実施形態では、反応混合物の温度は、約−２５℃〜約−１５℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ｂの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ｂの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物
は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−
ｂの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供し、本方法は、ＢＣＬ３、Ｅｔ２Ｎ、ＭｅＯＨ、Ｃｅｌｉｔｅ（登
録商標）、および式ＸＩ−ａの化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ｂを調製する方法は、約−３０℃〜約０℃の間で
実施される。別の実施形態では、式ＸＩを調製する方法は、約−２０℃〜約０℃の間で実
施される。
一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｃの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、溶媒、試薬、酸、および式ＸＩ−ｂの化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法を提供する。
式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができ
る。例えば、溶媒は、アセトン、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、Ｍ
ｅＣＮ、ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベ
ンゼン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴ
ＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン
、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフ
ルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはこれ
らの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はアセトンであることができ
る。
溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合
物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．
０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの
量で存在することができる。溶媒はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、ま
たは約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部
の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／
ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合
物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な試薬を使用することができ
る。例えば、試薬は、２，２−ジメトキシプロパン、アセトン、２−メトキシプロペン、
２，２−ジエチルプロパン、２−エトキシプロペン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたはこれらの組合せであることができ
る。一部の実施形態では、試薬は２，２−ジメトキシプロパンであることができる。
試薬は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合
物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．
０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの
量で存在することができる。試薬はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０
．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、ま
たは約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実
施形態では、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏ
ｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合物に
対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な酸を使用することができる
。例えば、酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＢＦ３、
ＢＦ３−ＯＥｔ２、ＢＣｌ３、ＢＦ３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ２、ＭｇＩ２、ＭｇＢｒ２、Ｍ
ｇＢｒ２−ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２、ＺｎＩ２、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ
、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＩ３、Ｍｅ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、Ｅｔ２Ｓｉ（ＯＴｆ）
２、Ｐｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、ｉＰｒ２Ｓｉ（ＯＴｆ）２、（ｔＢｕ）２Ｓｉ（ＯＴｆ）
２、（Ｃ６Ｆ５）３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ３、Ｍｅ２ＳｉＣｌ２、ＳｉＣｌ４、ＴＭＳＣｌ、
ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＢｒ、
ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ３、ＳｍＢｒ３、ＳｍＩ２、ＳｍＩ３、ＳｃＩ３、ＳｃＢｒ３、Ｓｃ
Ｉ３、Ｓｍ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、ＴｉＣｌ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｔｉ（
ＯｉＰｒ）３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）２Ｃｌ２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ３、Ｚｎ（ＢＦ４
）２、ＬｉＢＦ４、Ｍｇ（ＢＦ４）２、ＺｒＣｌ４、ＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＦｅＢｒ
２、ＦｅＢｒ３、ＦｅＩ２、ＦｅＩ３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、４−トルエ
ンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルトリフレ
ート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸
無水物、ＩｎＣｌ３、ＩｎＢｒ３、ＩｎＩ３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３、Ｍｇ（ＳＯ４）２、Ｎ
ａＳＯ４、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリ
フル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸
、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスル
ホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチルスルホン酸、硫酸
、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン酸、４−フルオロ安
息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタフルオロフェノール
、ＨＰＦ６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることができる。一部の実
施形態では、酸は硫酸であることができる。
酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に
対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．５、１．０、
２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で
存在することができる。酸はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当
量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約
１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態
では、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量
で存在することができる。一部の実施形態では、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約１
．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−５０℃〜約５０℃、または約０℃〜約５０℃、または約０℃〜約４０℃、ま
たは約０℃〜約３０℃、または約０℃〜約２５℃であることができる。一部の実施形態で
は、反応混合物の温度は約０℃〜約２３℃であることができる。一部の実施形態では、反
応混合物の温度は、約０℃〜約２５℃であることができる。一部の実施形態では、反応混
合物の温度は、約０℃〜約３０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ｃの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ｃの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ｃの化合物を提供することができる。例
えば、式ＸＩ−ｃの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物
は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−
ｂの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ｃの化合物：
Figure 2020097635

を調製することを含み、本方法は、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、硫酸、およ
び式ＸＩ−ｂの化合物
Figure 2020097635

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ｃを調製する方法は、約０℃〜約３０℃の間で実
施される。別の実施形態では、式ＸＩを調製する方法は、約１０℃〜約３０℃の間で実施
される。
Ｃ．プロドラッグ部分の添加
本発明はまた、本発明の化合物を得るために、プロドラッグ部分をヌクレオシドにカッ
プリングする方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、各Ｒａは、ＨまたはＰＧであり、各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、ま
たは両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成し、Ｒｅ１およびＲｅ２は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜
Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキルであり、Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルで
あり、ＬＧは脱離基である、方法を提供する。
式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているように、式ＶＩＩＩの化合物
を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部
の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、Ｐｈ
ＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤はＭｇＣｌ２であることができる。
式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切な非求核性塩基を使用するこ
とができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジ
ン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げら
れる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
）であることができる。
保護基ＰＧは、式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているような任意の
適切なヒドロキシ保護基であることができる。例示的な保護基ＰＧは、ベンジルであるこ
とができるか、またはＰＧ基が合わされてアセトニドを形成することができる。例示的な
アセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセタールが
挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が
合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形態では、ＰＧ基は合わされ
て、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成する。一部の実施形態では、各Ｒａは保護基ＰＧであり、
ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｍｅ）２−を形成する。
Ｒｅ基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、各Ｒｅは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであ
ることができる。一部の実施形態では、各Ｒｅ基はメチルであることができる。
Ｒｆ基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルである
ことができる。一部の実施形態では、Ｒｆ基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、またはイソヘキシルであることができる。Ｒｆ基がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであ
る場合、Ｒｆはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒｆは、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルであることができる。
Ｒ１９基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒ１９基はメチルであることができる。
脱離基は任意の適切な脱離基であることができる。適切な脱離基ＬＧとして、これらに
限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロ
ベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペン
タフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニト
ロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では
、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシであることができる。
一部の実施形態では、各ＲａはＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−
を形成し、ＲｆはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、脱離
基ＬＧは４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。
一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ２であり、非求核性塩基はジ−イソプ
ロピルエチルアミンである。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ
、式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
式ＶＩＩＩの化合物のＲａ基がヒドロキシ保護基ＰＧである場合、本方法は、各Ｒａが
Ｈである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含む
ことができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、脱保護剤お
よび各Ｒａ基が保護基ＰＧである式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反応混合物を、各Ｒａ
がＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保
護剤は、保護基ＰＧを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、また
は酸などであることができる。例えば、保護基ＰＧがベンジルである場合、脱保護剤は、
水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基ＰＧがアセトニドである
場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、
酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、濃塩酸、およびその他が挙げられる
。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、酸と、Ｒａ基が合わされ
て−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成している式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、
各ＲａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む
。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。
本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒として
、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、
ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム
、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであ
ることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜
約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物
は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩ
の化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式
ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、本発明は、化合物
Figure 2020097635

を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法を提供し、本方法は、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合
物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを
含み、式中、Ｒａは、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する
炭素上の２つのＲａが合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ３５
は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ
３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成していてもよく、Ｒ１９は、ＨまたはＣ
１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルまたはベンジルであり、Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキル、または−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１９はＨ、Ｃ１
〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である。
式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているように、式ＶＩＩＩの化合物
を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の
実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部
の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、Ｐｈ
ＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリン
グ剤はＭｇＣｌ２であることができる。
式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切な非求核性塩基を使用するこ
とができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン
、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジ
ン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げら
れる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
）であることができる。
ヒドロキシ保護基は、式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されている通りで
ある。例示的ヒドロキシ保護基は、ベンジル、ＳｉＲ３（式中、各Ｒ基は水素、アルキル
、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素含有基であることができる
）であることができるか、またはＰＧ基が合わされて、アセトニドを形成することができ
る。例示的シランとして、これに限定されないがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢ
Ｓ）が挙げられる。例示的アセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよび
ベンジリデンアセタールが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキ
シ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形
態では、ＰＧ基は合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成する。一部の実施形態では、各
Ｒａは、保護基ＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｍｅ）２−を形成する。他の実
施形態では、ＰＧはＳｉＲ３である。他の実施形態では、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＳ）である。
Ｒｅ基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、各Ｒｅは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであ
ることができる。一部の実施形態では、各Ｒｅ基はメチルであることができる。
Ｒｆ基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルである
ことができる。一部の実施形態では、Ｒｆ基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、またはイソヘキシルであることができる。Ｒｆ基がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであ
る場合、Ｒｆはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒｆは、シクロブチル、シクロペンチルまたは
シクロヘキシルであることができる。
Ｒ１９基がＣ１〜Ｃ８アルキルである場合、Ｒ１９は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルで
あることができる。一部の実施形態では、Ｒ１９基はメチルであることができる。
Ｒ３５基がヒドロキシ保護基である場合、Ｒ３５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ
およびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年に記載されている任
意の実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、Ｒ３５基はベンジルである
ことができる。一部の実施形態では、Ｒ３５基はＴＢＳであることができる。
脱離基は任意の適切な脱離基であることができる。適切な脱離基ＬＧとして、これらに
限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロ
ベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペン
タフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニト
ロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では
、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシであることができる。
一部の実施形態では、各ＲａはＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−
を形成し、ＲｆはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ１９はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、脱離
基ＬＧは４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。
一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ２であり、非求核性塩基はジ−イソプ
ロピルエチルアミンである。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ
、式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
式ＶＩＩＩの化合物のＲａ基がヒドロキシ保護基ＰＧである場合、本方法は、各Ｒａが
Ｈである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含む
ことができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、脱保護剤と
、各Ｒａ基が保護基ＰＧである式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、各Ｒａ
がＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保
護剤は、保護基ＰＧを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、また
は酸などであることができる。例えば、保護基ＰＧがベンジルである場合、脱保護剤は、
水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基ＰＧがアセトニドである
場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、
酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、濃塩酸、ギ酸、トルエンスルホン酸
、硫酸、およびその他が挙げられる。追加の代表的な酸として、これらに限定されないが
、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉ
ｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に見出されるものが挙げられる
。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、酸と、Ｒａ基が合わされ
て−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成している式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、
各ＲａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む
。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。あるいは、保護基ＰＧがＳｉＲ３
である場合、脱保護剤は、ＴＢＡＦ、ピリジン、ＨＦ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、カンファース
ルホン酸、ＭｅＯＨ中ＡｃＣｌ、ＢＦ３ ＯＥｔ２、ＴＦＡ、ＡｃＯＧ、ギ酸、ＨＢｒ、
Ｆ、ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−ＨＦ、ＫＦ−Ｈ２Ｏ、ＫＨＦ２、ＮａＦ、ＬｉＦ、ＬｉＣｌ、Ｌｉ
Ｂｒ、ＬｉＩ、およびその他であることができる。
本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒として
、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、
ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオ
ロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム
、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ま
たはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであ
ることができる。一部の実施形態では、溶媒はＭｅＣＮであることができる。一部の実施
形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜
約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物
は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩ
Ｉの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、
Figure 2020097635

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ
、式ＩＸ−ａ２の化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。
本方法は、各ＴＢＳがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去す
る追加のステップを含むことができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の
温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜
約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。
一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。
本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物
は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の
気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。
本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８
０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。
本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例
えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なく
とも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物
は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩ
Ｉの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では
、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
Ｄ．結晶化誘起動的分割による式Ｘ−ｂの調製
一実施形態では、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ａ）：
Figure 2020097635

の結晶化誘起動的分割により、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロ
フェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ｂ）を得るた
めの方法が提供される。本方法は、ａ）適切な溶媒；ｂ）適切な塩基；ｃ）（２Ｓ）−２
−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）
プロパノエート；および、任意選択で、ｄ）１つまたは複数の（Ｓ）−２−エチルブチル
２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパ
ノエートの種結晶を含む溶液を、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニト
ロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの選択的結晶化も得
られる条件下で、リン中心のエピマー化を施す条件に曝すことを含む。
結晶化は、任意の適切な溶媒中で行うことができる。例えば、結晶化は、非プロトン性
有機溶媒、またはこれらの混合物中で行うことができる。例えば、非プロトン性有機溶媒
は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはアセトニトリル、あるいは
これらの混合物を含むことができる。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。
分割は任意の適切な塩基の存在下で行うことができる。例えば、分割は、フッ化物イオ
ン源（例えば、Ｒ４Ｎ＋−Ｆ、ＴＡＳＦ（トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフル
オロトリメチルシリケート）、またはＴＢＡＴ（テトラブチルアンモニウムトリフェニル
ジフルオロシリケート）、およびこれらの混合物と組み合わせて、１，５−ジアゾビシク
ロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０
］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ヒューニッヒ塩基（ｉ
Ｐｒ２ＮＥｔ）、テトラメチルグアニジン、ベルケイド塩基（例えば、２，８，９−トリ
イソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウン
デカン、および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスフ
ァビシクロ［３．３．３］ウンデカン）、金属炭酸塩（例えば、ＭｘＣＯ３）、金属フェ
ノキシド（Ｍ＋ −ＯＰｈ）、およびＰｈＯＴＭＳから選択される塩基の存在下で行うこ
とができ、式中、各Ｍは適切な金属、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属など
であり、各Ｒは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。１つの特定の実施形態では、
塩基はＤＢＵである。
分割はまた、任意の適切な温度、例えば、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で行うことも
できる。１つの特定の実施形態では、分割は約０℃の温度で行われる。
１つの特定の実施形態では、分割はフェノールの存在下で行われる。
開始ジアステレオマーの混合物中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−
ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテー
ジは、約０％〜約９９％の範囲内のいずれかであることができる。本発明の一実施形態で
は、開始ジアステレオマーの混合物中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４
−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテ
ージは、約０％〜約２０％の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合
物中の化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フ
ェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約２０％〜約９９
％の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合物中の化合物（Ｓ）−２
−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約５０％〜約９９％の範囲である。一実施
形態では、最終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキ
シ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、少なくとも約９０％、約９
５％、約９７％、または約９９％ジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、最
終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノ
キシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、１％未満の任意のジアステレオマーの不
純物を含有する。一実施形態では、最終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）
−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、い
かなる検出可能なジアステレオマーの不純物をも含まない。
ある特定の略語および頭字語が実験の詳細を記載するのに使用される。これらの大部分
は当業者により理解されているが、表１にこれらの略語および頭字語のうちの多くの一覧
を示す。
Figure 2020097635

Figure 2020097635

Ｅ．化合物の調製
（実施例１）
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロ
リデートＡ）
Figure 2020097635
エチルアラニンエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１
０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下で０℃に冷却しながら混合物を撹拌した。ジクロロリ
ン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて約１０分にわたりＥｔ３Ｎ
を滴下添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、約１２時間撹拌した。無
水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を約３０分撹拌した。形成された固体を濾過で除
去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、中間体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．
２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ３Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２， ７．８．
（実施例２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエ
ート（クロリデートＢ）
Figure 2020097635
エチルアラニンエステルの代わりに２−エチルブチルアラニンエステルを使用すること
を除き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、２−エチルブチルアラニンクロロホスホ
ルアミデートエステルＢを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノー
ルまたはエタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物
を形成する。
（実施例３）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
（クロリデートＣ）
Figure 2020097635
エチルアラニンエステルの代わりにイソプロピルアラニンエステルを使用することを除
き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデ
ートエステルＣを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノールまたは
エタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物を形成す
る。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
フラン−２−カルボニトリル（化合物１）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
市販のラクトール（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＮ２（ｇ）下で無水ＤＭＳＯ（３０
ｍＬ）に溶解させた。Ａｃ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で約４８
時間撹拌した。反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）上に注入し、混合物を２０分撹拌し
た。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＨ
２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトンを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３０−７．３４ （ｍ， １３Ｈ），
７．１９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５−４．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ４
．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３
．６６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］、４３５．２［
Ｍ＋ＯＨ］− Ｔｒ＝２．８２分。ＨＰＬＣ Ｔｒ＝４．５９［Ｈ２中２〜９８％ＡＣＮ
）流速２ｍＬ／分で５分。
Figure 2020097635
Ｎ２（ｇ）下、ブロモピラゾール（ＷＯ２００９／１３２１３５に従い調製）（０．５
ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を撹拌し、ＴＭ
ＳＣｌ（０．６７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分撹拌し、次
いで約−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｎ、
９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を約−７８℃で１０分撹拌し、次いで
、シリンジを介してラクトン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで測定したと
きに反応が完了となった時点で、ＡｃＯＨを加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下
で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの混合物（１００ｍＬ、１：１）に溶解させた
。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの１：１混合物と
して生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2020097635
ヒドロキシヌクレオシド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ
）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下、約−７８℃で撹拌しながら溶液を冷却した。ＴＭＳＣＮ（
０．９３１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（
１．６３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応物に加え、混合物を１時間撹拌した。
次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１２
０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物をさらに１０分撹拌し、有機層を分離
した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、
０〜７５％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
に供することによって、アノマーの混合物として、トリベンジルシアノヌクレオシドを得
た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．９４ （ｓ， ０．５
Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， １３Ｈ），
７．１１−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ，１Ｈ）， ６．７
０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ，
Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ，
０．５Ｈ）， ４．３１−４．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０９−４．１８ （ｍ，
２Ｈ）， ３．６１−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］
。
Figure 2020097635
トリベンジルシアノヌクレオシド（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ
２（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下約−２０℃に冷却した。ＢＣｌ３溶液（ＣＨ２Ｃ
ｌ２中１Ｎ、０．５０６ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１
時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したとされた時点で、ＭｅＯＨを加えて反応
をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ２
Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いて５分、これに続いて、Ｈ２Ｏ中０〜７０％ＭｅＣＮ（０．
１％ＴＦＡ）の勾配で３５分にわたり溶出するＣ１８逆相ＨＰＬＣに供することによって
、αアノマー、およびβアノマー１を溶出した。（αアノマー）１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝
４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４
．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．
９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５
Ｈｚ， １Ｈ）．（βアノマー）１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ
７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−８．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５
−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），
５．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３
（ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−４．０６ （ｍ， １Ｈ），
３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４８−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ
ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］、２９０．０［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．３５分。１３Ｃ Ｎ
ＭＲ （４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）， １５６．０， １４８．３， １２４．３，
１１７．８， １１７．０， １１１．２， １０１．３， ８５．８， ７９．０，
７４．７， ７０．５， ６１．４． ＨＰＬＣ Ｔｒ＝１．３２分
（実施例４−ａ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
フラン−２−カルボニトリル（化合物１）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
ＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−
５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製
Figure 2020097635
７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７．５ｇ、
２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液をＴＨＦ（６７ｍＬ）中に調製した。溶液を約０℃
に冷却し、ＴＭＳＣｌ（３．３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応
混合物を約３０分撹拌し、次いで、内部温度を５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（
ＴＨＦ中２Ｍ；２８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、１．９７当量）を加えた。反応混合物を約
０℃で約３５分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１０℃よ
り低く維持しながらｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、１．
０５当量）を加えた。約−１５℃で約１５分後、内部温度を約−１５℃より低く維持しな
がらＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、５０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、０．５
当量）を加えた。反応混合物を約−２０℃で約２５分撹拌した。
別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２３．９
ｍｍｏｌ、０．８３当量）溶液をＴＨＦ（４５ｍＬ）中に調製した。溶液を約−２０℃に
冷却し、次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながらグリニャール溶液に移した
。生成した反応混合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。
反応を２Ｍ ＨＣｌ（５３ｍＬ）でクエンチし、混合物を約１５℃に温めた。ｉＰｒＯ
Ａｃ（３８ｍＬ）を加え、有機相および水相を分離した。下側の水層を放出し、上側の有
機層を、２．５重量％のＮａＨＣＯ３（５３ｍＬ）、２．５重量％のＮａＨＣＯ３（５３
ｍＬ）、および１０重量％のＮａＣｌ（５３ｍＬ）で順次洗浄した。
有機相を約４５ｍＬに濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を約
４５ｍＬに再び濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（２３ｍＬ）で希釈した。溶液を約４５ｍＬ
に濃縮し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾過した溶液を約２６ｍＬに濃縮し、
次いでＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈した。２時間後、ヘプタン（２３ｍＬ）をゆっくりと
加え、スラリーを約２５℃で約２時間撹拌し、次いで、約８時間にわたり約−５℃に冷却
した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキをＭＴＢＥ／ヘプタン（４：１、２３ｍＬ
）で洗浄した。真空オーブン内で、約３５℃以下で固体を乾燥させることによって、（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テト
ラヒドロフラン−２−オールを生成した。
ＣｅＣｌ３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベン
ジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製
Figure 2020097635
ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、
撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を
加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９．９ｇ、３
８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウ
ムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．９９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。
約３０分後、約−２０℃で、反応混合物をＴＨＦ（２２ｇ）中の無水塩化セリウム（４．
７５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に移した。約１．５時間後、ラクトン（６．７３ｇ
、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｇ）溶液をゆっくりと加え、生成した反応混合物を
約１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４１ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソ
プロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ３（２×４０ｇ
）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４３
ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容
量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物
の種結晶（１０．７ｍｇ）を加えた。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１０．５ｇ）を加え
、混合物を約−５℃に冷却し、濾過した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ
）で約−５℃で洗浄し、真空下、約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物
を得た。
ＣｅＣｌ３およびｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（
ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
の調製
Figure 2020097635
ヨードピラゾール（５．０３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、
Ｎ２（ｇ）下で撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０６ｇ、１９．
０ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、
２０．２３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプ
ロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．３７ｇ、
２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約１時間後、約−２０℃で、反応混合物を、Ｔ
ＨＦ（２２ｇ）中の塩化セリウム（４．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物に移した。
約１時間後、ラクトン（６．７５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｇ）溶液をゆっ
くりと加え、生成した反応混合物を約１．５時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４０ｇ）を加
え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機
層を２．５％ ＮａＨＣＯ３（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３６ｇ）で洗浄し、
約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を加え、溶液を約３０ｍＬの
容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物の種結晶（１０．５ｍｇ）を加え
た。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１１ｇ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、濾過し
た。約−５℃で、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ）で洗浄し、真空下で、
約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物を得た。
ＹＣｌ３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１
，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジ
ルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製
Figure 2020097635
ヨードピラゾール（４．９９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｇ）に溶解させ、
撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）
を加え、約３０分後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．２９ｇ
、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネ
シウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え
た。約３０分後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２４ｇ）中の無水塩化イットリ
ウム（３．７６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とラクトン（６．６８ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混
合物に移した。約２．５時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温
め、酢酸イソプロピル（２２ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ３
（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した
。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプ
ロピル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約
１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに
続いて、生成物の種結晶（１１．５ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍ
Ｌ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１７時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−
５℃に予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（２ｇ）混合物
で固体を洗浄した。生成した固体を、真空下、約３４℃で約２２時間乾燥させることによ
って、生成物を生成した。
ＮｄＣｌ３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［
１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベン
ジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製
Figure 2020097635
ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｇ）に溶解させ、
Ｎ２（ｇ）下で撹拌しながら、溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１
９．４ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０
Ｍ、１９．７５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イ
ソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）
をゆっくりと加えた。約１．５時間後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２２ｇ）
中の無水塩化ネオジム（ＩＩＩ）（４．０３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）とラクトン（６．７
０ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混合物に移し入れた。約１．５時間後、反応混合物を−１０℃
に温め、さらに２時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３６ｇ）を加えた。混合物を約１５℃に温め、
酢酸イソプロピル（２３ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ３（２
×４４ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×４１ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢
酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピ
ル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８
ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続い
て生成物の種結晶（１１．９ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を
加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１５時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−５℃に
予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（１１ｇ）混合物で固
体を洗浄した。真空下で、約３４℃で約２５時間、生成した固体を乾燥させることによっ
て、生成物を生成した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メ
チル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製
Figure 2020097635
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（
（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１０．０グラム、１８．
１ｍｍｏｌ、１．０当量）の予冷（−４０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１９グラ
ム、５４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れ、これに続いて、内部温度を約−２５℃より
低く維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（２４．１グラム、１０８．６
ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＴＭＳＣＮ（１０．８グラム、１０８．６ｍｍｏｌ、６．
０当量）の予冷（−３０℃）溶液を入れた。約−３０℃より低く１０分間以上、反応混合
物を撹拌し、２０重量％の水性ＫＯＨ（１２０ｍＬ）の予冷（約−１０℃）溶液でクエン
チした。二位相の混合物を周辺温度に温めた。有機層を分離し、１０重量％のＮａＣｌ（
３×５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を濾過し、真空下で約５０ｍＬに濃縮し、トル
エン（２００ｍＬ）で再希釈し、真空下、約５０℃で１４０ｍＬに濃縮した。約５５℃で
溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２
，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオ
キシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの種結晶をまいた。約５５℃で
約１時間撹拌し、約６時間にわたり約０℃に冷却した。固体を濾過で単離し、フィルター
ケーキをトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、約５０℃で乾燥させた。
フローケミストリーを介した、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）
−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル
）テトラヒドロフラン−２−オールの溶液（４６０．０７ｇのＤＣＭ中２３．０ｇ）、Ｔ
ＭＳＯＴｆの溶液（１３８．０７ｇのＤＣＭ中５５．８１ｇ）およびＴＭＳＣＮの溶液（
１３８．１０ｇのＤＣＭ中２５．０３ｇ）を約−４０℃で管型反応器に順次ポンプで送り
込んだ。２０％ＫＯＨ水溶液（４６．９１ｇのＫＯＨおよび２１０ｇの水）が入っている
フラスコを氷浴内で保持し、そのフラスコの中に反応混合物を収集した。層を分離し、有
機相を１０％ＫＯＨ水溶液（１０ｇのＫＯＨおよび９０ｍＬの水）および１０％ブライン
（２×１００ｇ）で順次洗浄した。有機相を真空下で約４容量に濃縮し、イソプロピルア
ルコールを入れ（１６２．８９ｇ）、混合物を真空下で約１０容量に濃縮した。内容物を
約６０℃に温め、次いで、約６．５時間にわたり約０℃に調整し、約０℃で約１５．５時
間撹拌した。生成したスラリーを濾過し、固体をイソプロピルアルコール（６１．７９ｇ
）ですすぎ、次いで約５０℃で、減圧下で一晩乾燥させることによって、生成物を生成し
た。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ
フラン−２−カルボニトリルの調製
Figure 2020097635
トリベンジルシアノヌクレオシド（４８．８ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無
水ＣＨ２Ｃｌ２（２４４ｍＬ）に溶解させ、約−２０℃に冷却した。内部温度を約−１５
℃より低く維持しながら、ＢＣｌ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２９５ｍＬ、２９５ｍｍ
ｏｌ、３．４当量）を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を約−２０℃で１時間撹
拌した。内部温度を−１５℃より低く維持しながら、ＭｅＯＨ（３４０ｍｌ）を滴下添加
した。生成した溶液を約２５０ｍｌまで蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨを再度入
れた。生成した溶液を約２５０ｍｌまで再び蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨで再
度入れ、最終的に約１２５ｍｌまで蒸留した。水（１２５ｍｌ）を加え、これに続いてＫ
２ＣＯ３溶液（水中２０重量％、１２５ｍｌ）を加えた。ｐＨをチェックし、約３である
ことが判明した。Ｋ２ＣＯ３溶液を加え（水中２０重量％、５０ｍｌ）、ｐＨは約８であ
ることが判明した。生成したスラリーを一晩撹拌し、次いで濾過し、水（５０ｍｌ）およ
びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。湿性ケーキ生成物を約４０℃で一晩乾燥させた。１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２
０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−
４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝
１３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テト
ラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テ
トラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース。ＴＦ
Ａ（１３．５ｍＬ）中１’−メトキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−
ジベンジル−Ｄ−アラビノース（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）
で処理し、生成した混合物を５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ＮａＣｌ（５
０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、
ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇの
ＳｉＯ２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによっ
て、白色の固体として、２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ
−アラビノースを生成した：Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３
５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ
＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２
Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ−２０７ （ｍ
）， −２１１ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］。
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３
−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）に溶解させた
２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（４．３
ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を４Å ＭＳ（１０ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（１４．
４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を２４時間撹拌し、次いでＣｅｌ
ｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶出液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘ
キサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇの
ＳｉＯ２ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって
、透明な油として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオ
キシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを生成した（３．５ｇ、
８３％）：Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ
＝ ４９， ５．７， Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ
）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ−２１６．ＬＣＭ
Ｓ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．
０５％ＴＦＡ改質剤）ｔＲ＝５．２９分。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ４ｍ
Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ８０Ａ、５０×４．６０ｍｍ、４ミクロン；流速２ｍＬ／分。
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フル
オロテトラヒドロフラン−２−オール。ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中７−ブロモピロロ［１，
２−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を
ＴＭＳＣｌ（８９μＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。次い
で、混合物を約−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．０９ｍＬ、１
．０９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を約３０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中
の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３
−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を滴
下して処理した。生成した混合物を３０分撹拌し、次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）中ＡｃＯ
Ｈ（８３μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。混合物を室温に温め、
次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶
液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮
した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、これに続いて、ＥｔＯＡｃ中の（
ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）の０〜１００％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィー（４０ｇ ＳｉＯ２ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供す
ることによって、白色の固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［
１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（
ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オールを生成した（６
８ｍｇ、４４％、α／β異性体の６０／４０混合物）。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ），
７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）
， ７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ，
１Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ
， ６Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ
， ＣＤＣｌ３） δ−２１１ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬ
Ｃ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔＲ＝４．３７分。（
α異性体）、４．５４分。（β異性体）。
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フル
オロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：ＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中に溶解させた
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオ
ロテトラヒドロフラン−２−オール（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＮ（３
３６μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＩｎ（ＯＴｆ）３（７０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ
）で処理した。溶液を約７０℃で１８時間撹拌し、次いで約０℃に冷却した。混合物をＮ
ａＨＣＯ３飽和溶液（２０液滴）で処理し、次いで室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ
）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中
０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２
ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって、白色の
固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，
４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）
−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを生成した（α／β異性体の６
０／４０混合物）。両方の異性体についてのデータ：Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。１
Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７
．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝
４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２， ３．３ Ｈｚ， １
Ｈ）， ５．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１
（ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）． １９
Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ−１９６ （ｍ）， −２０３
（ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２
Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔＲ＝４．９８分。
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テ
トラヒドロフラン−２−カルボニトリル（２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノ
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）
−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリ
ル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解させ、約０℃
に冷却した。反応混合物をＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、７６６μＬ、０．７７ｍ
ｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次いで、混合物を約−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（
３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、これに続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理してから、室
温に温めた。反応物を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で同時蒸発させた
。次いで、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）で処理した。
溶液を１０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフリットガラス漏斗（粗い）で
濾過し、その漏斗上で、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮した
。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ改質剤と共に、Ｈ２Ｏ中６〜９８％ＭｅＣ
Ｎ勾配）に供することによって、白色の固体およびα異性体として、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ
，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル
）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２
−カルボニトリル２を生成した。β異性体についてのデータ：Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡ
ｃ中１０％ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０
９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１
７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３，
３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝
３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ−１９７ （ｍ）．ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０
５％ＴＦＡ改質剤）ｔＲ＝１．４９分。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒ
ドロフラン−３−オール（化合物３）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラ
ヒドロフラン−３−オールの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
開始ヌクレオシド（化合物２の合成に記載のとおり調製）（０．３５５ｇ、０．７６５
ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下で撹拌しながら、約０℃
に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液（ＴＨＦ中３Ｎ）
を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。酢酸（７ｍｍｏｌ）を加えて、反応をクエンチ
し、次いで、減圧下、回転により溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ
、溶液をシリカゲルプラグに供することによって、粗製の混合物として、生成物（０．３
５５ｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：４８０、Ｍ＋１）。粗材料を無水ＣＨ２Ｃｌ
２（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下に置いた。溶液を撹拌し、メタンスルホン酸（
０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で約１２時間撹拌し、次
いでＥｔ３Ｎ（３．５ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、メチル置換ヌクレオシド
を、ベータアノマーとアルファアノマーの４：１混合物としてそれぞれ得た。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） 主アノマー δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ），
７．２７−７．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈ
Ｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （
ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．４２−４．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９−４．２６ （ｍ， １Ｈ），
３．６５−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ，
３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） 主アノマー δ
−２０７ （ｍ， １Ｆ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2020097635
ベンジル化ヌクレオシド物質（０．１３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ
触媒（０．２６８ｇ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を一緒に混合した。反応雰囲気にＨ２
（ｇ）を充填し、反応物を約２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、混合物を減圧下で濃
縮した。残留物を最小量のＨ２Ｏに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８ヒドロＲＰカラム）
に供することによって、βアノマー３を単離した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （
ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７−４．１０ （ｍ，
２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ
３ＣＮ） δ −２０７ （ｍ， １Ｆ）．
少量のアルファアノマーを以下のとおり特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ
， Ｄ２Ｏ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄｄ， Ｊ
＝ ２６．１， ９．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．０５ （
ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），
３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８， １Ｈ）， １．５６ （ｓ，
３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ −１９８
（ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ２６ Ｈｚ， １Ｆ）．
（実施例７）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエート（化合物４）
Figure 2020097635
ヌクレオシド３（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２ｍ
Ｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下で撹拌し、１−メチルイ
ミダゾール（０．３２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、これに続いて、アラニニルモノイソプロピ
ル（ａｌａｎｉｎｙｌｍｏｎｏｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、モノフェノールホスホロクロリデ
ートＣ（０．２４０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し
、次いで、ＬＣ／ＭＳでモニタリングしながらゆっくりと室温に温めた。ＬＣＭＳにより
完了とされた時点で、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、次いで減圧下で濃縮した
。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ
ＨＰＬＣに供することによって、異性体混合物として、アラニンイソプロピルモノアミ
デートプロドラッグ４を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ）
δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．７１
−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｄ
ｄ， Ｊ ＝ ５６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−５．０１ （ｍ， １Ｈ
）， ３．８６−４．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３
（ｍ， ３Ｈ）， １．１８−１．３４ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２
［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−
５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（化合物５）
Figure 2020097635
ヌクレオシド３（０．０２６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２
ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）下で撹拌し、１−メチルイミダ
ゾール（０．０６２ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）、これに続いてクロリデートＡ（０．１
６０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでゆっ
くりと室温に温めた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで混合物を減圧
下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。ヘキ
サン中０〜１００パーセントＥｔＯＡｃを使用して、粗生成物を溶出した。粗生成物を収
集し、減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣに供することによって、化合物５
を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラ
ン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物６）
Figure 2020097635
ヌクレオシド３（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１
ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下で撹拌した。オキシ塩化リン（０．０６７ｍＬ、０．７
３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間撹拌した。分析用イオン交換カラムによるモニタ
リングにより、＞８０パーセントのモノホスフェートが形成される時間を測定した。無水
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させたトリブチルアミン（０．４４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアンモニウムピロホスフェート（０．３２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶
液を加えた。反応混合物を２０分撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中１Ｎの炭酸水素ト
リエチルアンモニウム溶液の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物
をＨ２Ｏに再度溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供することによって
、表題生成物の化合物６を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．
４１。ＨＰＬＣイオン交換ＴＲ＝９．４０分
（実施例１０）
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２
−カルボニトリル（化合物７）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２
−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
（（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［
１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール。アセテート物質（１．２ｇ、５．５ｍｍ
ｏｌ）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、３４５７頁、Ｄｅ Ｂｅｒ
ｎａｒｄｏら）をＭｅＯＨおよびＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させた。ｐＨ
が１３になるまで、ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）の１Ｎ溶液を加えた。反応混合物を
約２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨの添加によりｐＨ８〜９に中和した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーに供することによって、所望の生成物を得た（８６６ｍｇ、９０
％）。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ），
４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−
１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）
．
Figure 2020097635
（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テト
ラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール。水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、
７．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下、室温で撹拌した
。アルコール（８６６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次
いで５分にわたり、水素化ナトリウム混合物に少しずつ加えた。生成した混合物を約２０
分撹拌し、次いで臭化ベンジル（８９２μＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約
２時間撹拌し、次いで氷冷したＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に
注入した。有機層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせ
た有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘ
キサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することに
よって、ベンジルエーテル生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ
３） δ ７．３５−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０
（ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．５３ （ｍ， ２
Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， １Ｈ）
， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2020097635
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２，３−ジオ
ール。ベンジルエーテル（９１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨおよびＨ２Ｏ（２
０ｍＬ）１：１混合物に溶解させ、約６０℃で約７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮
し、残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに供することによって、ジオール生成物を得た（７０５ｍｇ、９１％）。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５
．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ０．５Ｈ
）， ４．６７−４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．
２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．７１−３．６７ （ｍ，
１Ｈ）， ３．５６−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２２ （ｍ， １Ｈ
）， ２．０８−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2020097635
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−ジヒドロフラン−
２（３Ｈ）−オン。ジオール（７０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）
に溶解させ、炭酸銀セライト混合物（３．４６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理した。生成
した混合物をＮ２（ｇ）下、約８０℃で約２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却
し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトン生成物を得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ），
４．７５−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．７４−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３
８−２．２８ （ｍ， １Ｈ）．
Figure 2020097635
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−ジヒドロ
フラン−２（３Ｈ）−オン。ラクトン（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３
０ｍＬ）に溶解させ、酸化銀（６２６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、これに続いて臭化ベンジ
ル（３８７μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物をＮ２（ｇ）下、
約５０℃で約８時間撹拌した。次いで、さらなる酸化銀（３００ｍｇ）を加え、生成した
混合物を約５０℃で約１６時間撹拌した。さらなる臭化ベンジル（５０μＬ）および酸化
銀（１５０ｍｇ）を加え、混合物をさらに約８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濾
過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， １０Ｈ），
４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ２Ｈ），
４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），
３．７２−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2020097635
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７
−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラ
ン−２−オール。７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミ
ン（６０７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ（ｇ）
下、室温で撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合
物を約２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させた。残留物
をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、Ａｒ（ｇ）下、約−７８℃で撹拌した。ヘキサン中
２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を約１０分にわたり滴下
添加し、生成した混合物を約６０分撹拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させたラク
トン（７４２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を約２０分にわたり上記混合物に加えた。反応混
合物を約２時間撹拌し、次いで、ｐＨが５〜６になるまでＡｃＯＨでクエンチした。混合
物を室温に温め、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液、飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中
０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、
表題生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］、４４５．１［Ｍ−Ｈ］。
Figure 2020097635
（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−
７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフ
ラン−２−カルボニトリル。アルコール（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２
Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ（ｇ）下、約−１５℃で撹拌した。ＴＭＳＣＮ（４
４８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約１０分撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ
（４６６μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下添加し、生成した混合物を約−
１５℃で約９０分撹拌した。さらなるＴＭＳＣＮ（２２４μＬ、３ｅｑ．）およびＴＭＳ
ＯＴｆ（２０２μＬ、２ｅｑ．）を加え、撹拌を約５時間継続した。ＮａＨＣＯ３飽和水
溶液を加えて、反応をクエンチし、混合物を約１０分撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨ
ＣＯ３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６
．３［Ｍ＋Ｈ］、４５４．１［Ｍ−Ｈ］。
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２
−カルボニトリル（７）。ベンジルエーテル（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を無水
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解させ、混合物をＡｒ（ｇ）下、約−２０℃で撹拌した。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中１Ｍ ＢＣｌ３溶液（７２４μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生
成した混合物を約２時間撹拌した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ ＢＣｌ３（７２４μＬ
、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間継続した。次いで、混合物を約−７８℃に
冷却し、Ｅｔ３ＮとＭｅＯＨの２：１混合物（３ｍＬ）でゆっくりと処理した。混合物を
約１０分撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温に温め、次いで
減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯ
Ｈに再び溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を約５分撹拌し、次いで固体を
濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣに供することによって、所望の生
成物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７１ （ｓ，
１Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１
８ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］、２７４．０［Ｍ−Ｈ］
。
（実施例１１）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロ
ロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒド
ロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）
プロパノエート（化合物８）
Figure 2020097635
ヌクレオシド１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水トリメチルホスフェート（０．
５ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮ２（ｇ）下、約０℃で撹拌した。メチルイミダゾール（３
６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。クロロホスホルアミデートＣ（６９ｍｇ、
０．２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、ヌクレオシド混合物に
滴下添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了したとされた時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィー、これに続いて分取ＨＰＬＣに供することによって、生成
物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ，
１Ｈ）， ７．３１−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．
７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ），
３．８０ （ｄ， １Ｈ）， １．３０−１．１８ （ｍ， ９Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭ
Ｒ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１．
０［Ｍ＋Ｈ］、５５９．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ
）プロパノエート（化合物９）
化合物９は、以下に記載されているいくつかの方法で調製することができる。
手順１
Figure 2020097635
化合物８の調製方法と同じ方法により、化合物１およびクロリデートＢから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８７ （ｍ， １Ｈ），
７．３１−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．
７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５−１．２４
（ｍ， ８Ｈ）， ０．９５−０．８４ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１
２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋
Ｈ］、６０１．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２
Figure 2020097635
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート。（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ
）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１．０８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）
を無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４
Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イ
ル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カル
ボニトリル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。次いで、ｔ−
ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、反
応物に約１０分間にわたり滴下添加した。反応物を約２時間撹拌し、それを終えた時点で
反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１５
ｍＬ）、これに続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色の固体と
して（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートを生成した（３１１ｍｇ、４３％、リンでのジアステレオマー
の１：０．４混合物）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８
５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７
．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （
ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ），
４．３３ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５
− ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．
３８ − １．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭ
Ｒ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７１， ３．６５．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６００．９［Ｍ−Ｈ］。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤と共
に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラム：
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１０
０ｍｍ）ｔＲ＝５．５４４分、５．６０１分
（Ｓ）と（Ｒ）ジアステレオマーの分離
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエートをアセトニトリルに溶解させた。生成した溶液をＬｕｘ Ｃｅｌ
ｌｕｌｏｓｅ−２キラルカラムにロードし、アセトニトリル中で平衡化し、均一濃度のア
セトニトリル／メタノール（９５：５ｖｏｌ／ｖｏｌ）で溶出した。溶出する第１のジア
ステレオマーは保持時間１７．４分を有し、溶出する第２のジアステレオマーは保持時間
２５．０分を有した。
溶出する第１のジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：
Figure 2020097635

１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝
７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１
（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ
， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．２８
（ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８
− ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４
８ （七重線， Ｊ ＝ １２．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｐ，
Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ
）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１ＰＮＭＲ （１６
２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７１ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤
と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラ
ム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×
１００ｍｍ）ｔＲ＝５．５８５分。
第２の溶出するジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：
Figure 2020097635

１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７
．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ − ７．１４ （ｍ， ３Ｈ），
７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝
５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ −
４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．０８ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ
）， １．４７ （七重線， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ − １．
２６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３
１ＰＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７３ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０
．１％ＴＦＡ改質剤と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１
．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ
１００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔＲ＝５．６２９分。
（実施例１３）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノ
エート（化合物１０）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエートの調製は以下に記載されている。
手順１。クロリデートＡを介した調製
Figure 2020097635
化合物８の調製方法と同じ方法を使用して、化合物１およびクロリデートＡから調製し
た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）
， ７．３２−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−
４．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１８ （ｍ
， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］、５４５．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２。ニトロ−ベンゼン化合物Ｌを介した調製
Figure 2020097635
化合物１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ−ＴＨＦ（１：１ｍＬ））に溶解さ
せ、氷浴で冷却した。次いで、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）
を約５分にわたり加えた。生成した混合物を室温に温め、約３０分撹拌した。次いで化合
物Ｌ（ＵＳ２０１２０００９１４７により調製、７４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。約３０分後、反応混合物をＨＰＬＣ（水中アセトニトリ
ル１０〜８０％）で精製することによって、黄色の固体として、化合物２９を得た。この
固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ０〜２０％ＤＣＭ）でさらに精製す
ることによって、化合物２９を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｏ
Ｄ） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．
１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ −
６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
４．３９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７
， ７．９， ５．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １
２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３
．７２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．
１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ − １．０
６ （ｍ， ５Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３
．７３， ３．６８．ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）＋。
（実施例１４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）
プロパノエート（化合物１１）
Figure 2020097635
化合物８の調製方法と同じ方法を使用して、化合物１１を化合物２およびクロリデート
Ａから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９１ （
ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８−６．９０ （ｍ，
２Ｈ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４
．１２−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３−１．１８ （ｍ， ６Ｈ）． ３１
Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ
５４９．０［Ｍ＋Ｈ］、５４７．１［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１５）
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジエチル２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザン
ジイル）ジプロパノエート（化合物１２）
Figure 2020097635
ヌクレオシド１（１４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、無水トリメチルホスフェート
（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下、室温で撹拌した。ＰＯＣｌ３（９．２μＬ、
０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０分撹拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩（
６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。
生成した混合物を約１５分撹拌し、次いでさらなるＥｔ３Ｎ（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ
）を加えることによって、ｐＨ９〜１０の溶液を得た。混合物を約２時間撹拌し、次いで
、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、これに続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗
浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬ
Ｃ（Ｃ１８カラム）に供することによって、生成物１２を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４
００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ
）， ４．２５−４．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３
−１．２３ （ｍ， １２Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３
ＯＤ） δ １３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］、５６８．０［Ｍ−Ｈ
］。
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−
３，４−ジオール（化合物１３）
Figure 2020097635
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン
−３，４−ジオールの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
ヌクレオシドアルコール（０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（化合物１の合成に記載のと
おり調製）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下に置いた。反応混合物を撹
拌し、約０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中のエチニルマグネシウムブロミドの０．５Ｎ溶
液（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物
をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解させた。溶液を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルのプラグに供することによって、粗製の混合物として表題生成物を得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2020097635
粗製のエチニルアルコール（０．６２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（
１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下に置いた。混合物を撹拌し、スルホン酸（０．２ｍ
Ｌ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。ＬＣＭＳに
より完了とされた時点で、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応
物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに供することによって、アノマー混合物として、エチニルヌクレオシ
ドを生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2020097635
トリベンジルヌクレオシド（０．６５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（
３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ
２中１Ｎ、５．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯ
Ｈ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液を加えることによって、反応をクエンチ
し、混合物を室温まで上昇させた。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣに供すること
によって、αアノマー（２０ｍｇ）とβアノマー１３（１１０ｍｇ）を得た。（βアノマ
ー）１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ），
７．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１
１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），
４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．９９ （ｍ，
１Ｈ）， ３．８５−３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．７ Ｈｚ， １
Ｈ）， ３．６１−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．５５ （ｍ， １Ｈ）
， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．（αアノマー）１Ｈ ＮＭＲ
（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂ
ｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （
ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ，
Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １
Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．７
２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ
＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール（
化合物１４）
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール
の調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
化合物１の合成由来のトリベンジルアルコール（０．２５０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）
を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下で撹拌した。反応混合物を０℃に冷
却し、次いで、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの３．０Ｎ溶液（１．２ｍＬ、３
．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加
えて、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再
び溶解させ、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグに供した。次
いで、粗生成物（０．４５２ｇ）をさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ ｍ
／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］。
Figure 2020097635
粗製メチルヌクレオシド（０．４５２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（
２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下撹拌した。メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７
８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ）を
加えることによって、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、
ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供すること
によって、アノマーの混合物として生成物を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋
Ｈ］。
Figure 2020097635
トリベンジルヌクレオシド（０．２０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ
）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（４００ｍｇ）を入れた。撹拌した混合物を
Ｎ２（ｇ）で３回フラッシュし、次いでＨ２（ｇ）を導入した。反応物をＨ２（ｇ）下で
２時間撹拌し、次いで、触媒を濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ
に再度溶解させた。溶液を、中性の条件下で分取ＨＰＬＣに供することによって、αアノ
マーおよびβアノマー１４を得た。（αアノマー）１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ，
Ｄ２Ｏ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５
（ｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５−４．３１ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８８−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．８６ （ｄｄ， ２Ｈ），
１．５０ （ｓ， ３Ｈ）．（βアノマー）１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２
Ｏ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ
， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．００−４．０９ （ｍ， ２Ｈ），
３．６３−３．８２ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／
ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−
２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１５）
Figure 2020097635
ヌクレオシド１（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１
ｍＬ）に溶解させた。反応物をＮ２（ｇ）下で撹拌し、次いで１Ｈ−テトラゾール（０．
０２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ホスファン（Ｎ
ｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ；１４巻；
３〜５号；１９９５年；７６３〜７６６頁。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｉｓａｂｅｌｌｅ；Ｐ
ｏｍｐｏｎ， Ａｌａｉｎ；Ｐｅｒｉｇａｕｄ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｇｉｒａｒｄｅ
ｔ， Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ， Ｇｉｌｌｅｓら）（８７ｍｇ、０．１９
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで３０％過酸化水素（０．１２０ｍ
Ｌ）でクエンチした。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液（１ｍＬ）で処理した。混合物を１０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分
取ＨＰＬＣに供することによって、表題生成物１５を単離した。１Ｈ ＮＭＲ （３００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ
）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ，
２Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （
ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２
４ （ｓ， ９Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ）
δ −１．８５ （ｓ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１
，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン
−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１６）
Figure 2020097635
開始ヌクレオシドとして化合物１３を代わりに用いることを除き、化合物１５と同じ方
法を使用して化合物１６を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ）
δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４，８ Ｈｚ， １Ｈ
）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｓ， ２
Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ
＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４−４．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９９−
４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），
３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， １８Ｈ）．
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５８．９［Ｍ＋］。Ｔｒ＝２．３１
（実施例２０）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１７）
Figure 2020097635
化合物６の調製と同様の手順を使用して化合物１７を化合物１から調製した。生成物を
ナトリウム塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．
７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．
７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．
０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．
４ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ −５．４ （ｄ， １Ｐ）， −１０．８ （ｄ， １
Ｐ）， −２１．１ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ−Ｈ］、５３１．
９［Ｍ＋Ｈ］Ｔｒ＝０．２２分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．９５分。
（実施例２１）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２
−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１８）
Figure 2020097635
化合物６の調製と同様の手順を使用して化合物１８を化合物１３から調製した。生成物
をＴＥＡ塩として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．８
５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９
５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０
８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２０Ｈ）， １．
１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３０Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４
ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ −１０．８ （ｄ， １Ｐ）， −１１．２ （ｄ， １Ｐ
）， −２３．２ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝
０．４６。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．４０分。
（実施例２２）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−
イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１９）
Figure 2020097635
化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物１９を化合物１４から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８
（ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．
０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６１
ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ −１０．６ （ｍ）， −２３．０ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／
ｚ ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２３）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラ
ン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物２０）
Figure 2020097635
化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物２０を化合物２から調製した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３
（ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
３８−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ３１Ｐ
ＮＭＲ （１６１ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ −５．７ （ｄ， １Ｐ）， −１１．
０ （ｄ， １Ｐ）， −２１．５ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．９．
０［Ｍ＋Ｈ］、５３２．０［Ｍ−Ｈ］Ｔｒ＝１．２５分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝１１
．０分。
（実施例２４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−フェニルプロパノエート（２１）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−
３−フェニルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩の調製。
Figure 2020097635
Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた
。ＴＭＳＣｌ（６．９１５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を室温で反応物に加えた。反応容器に還
流冷却器を装着し、反応物を８０℃浴槽内に配置した。反応物を一晩撹拌した。翌日、反
応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生成した残留物をＥｔ２Ｏ中に溶解させた。生成
したスラリーを濾過し、単離した固体をＥｔ２Ｏでさらに洗浄した。洗浄した固体を高真
空下に配置することによって、例示の（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノ
エート塩酸塩を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
８．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２４ （ＡＢＸ， Ｊ
ＡＸ ＝ ７．８ Ｈｚ， ＪＢＸ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．１７， ３．０５ （ＡＢＸ， ＪＡＢ ＝ −１４ Ｈｚ， ＪＢＸ
＝ ５．８ Ｈｚ， ＪＡＸ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ
＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（２Ｓ）−エチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｄ）の調製
Figure 2020097635
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、４．４
１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を約０℃に冷却し、ＰｈＯＰ
（Ｏ）Ｃｌ２（０．６５６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、５分にわた
りＥｔ３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反
応物を室温に温め、８０分間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ２ＰｈＯＨ（０．５８３ｇ、４
．１９ｍｍｏｌ）、これに続いてさらなるＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加
えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、これをＥｔ２Ｏで希釈し、
生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｄをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで単離した（２５ｇの乾式ロードカートリッジ、１２０ｇカラム；溶出液：１０
０％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．０９−７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７
（ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．
１４ （ｍ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ −１．４７９ （ｓ）， −１．７１９ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０１［Ｍ
＋１］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−フェニルプロパノエート（化合物２１）の調製
Figure 2020097635
化合物１（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次い
でＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、１５４．５μＬ、
０．１５４μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方式で反応物に加えた。生成した白色
スラリーを室温で約３０分撹拌した。化合物Ｄ（０．０５８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下方式で、室温で、反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳで
モニターした。反応が５０％変換まで進行したら、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７
０μＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、化合物２１を逆相ＨＰＬＣで残留物から単離
した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９１ （ｄ，
Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０９−７．３０
（ｍ， ８Ｈ）， ７．０１， （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８
９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３
４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１
５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−４．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １
Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ
（１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．６９ （ｓ）， ３．３４ （ｓ）
．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−メチルブタノエート（２２）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ
［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ
キシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−
３−メチルブタノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−エチル３−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）ブタノエート（化合物Ｅ）の調製
Figure 2020097635
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（０．３５１ｇ、１．９３２ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）
Ｃｌ２（０．２８７ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、約５分にわたり
Ｅｔ３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反応
物を室温に温め、１時間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ２ＰｈＯＨ（０．２５５ｇ、１．８
３６ｍｍｏｌ）を加え、反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、混合物を
Ｅｔ２Ｏで希釈し、生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｅをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで単離した（１２ｇ乾式ロードカートリッジ、８０ｇカラム
；溶出液：１００％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。１Ｈ ＮＭ
Ｒ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０
（ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ３Ｈ），
６．６０ （四重線， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ
）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ，
３Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ −０．３４２ （ｓ）， −０．５７８ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝
４２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［
２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキ
シテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３
−メチルブタノエート（化合物２２）の調製
Figure 2020097635
化合物１（０．０４０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解させ、
次いでＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴内で冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ
（１Ｍ／ＴＨＦ、４２５．７μＬ、０．４２６μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方
式で加えた。氷浴を除去し、生成した白色のスラリーを室温で約１５分撹拌した。化合物
Ｅ（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、滴下方式で、
室温で反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が５０％変換まで進
行した時点で、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）でクエンチした。反応物を
濃縮し、残留物から逆相ＨＰＬＣにより化合物２２を半精製した。半純粋物質をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１２ｇの乾式ロードカートリッジ、４０ｇカラム；溶出液
：１００％ＥｔＯＡｃから、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへの勾配）でさらに精製するこ
とによって、化合物２２を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒｓ
， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０
（ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），
５．８７ （四重線 Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）
， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−４．１５
（ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０
９−１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０−０．８３ （ｍ ，６Ｈ）． ３１Ｐ
ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５９ （ｓ）， ４．４７
（ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２６）
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（２３）
Figure 2020097635
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
化合物１（６０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２８ｍＬ）に溶解させた。
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、これに続いてｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．３０９ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた
。２０分後、化合物Ｆ（Ｃｈｏ， Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２０１４年、５
７巻、１８１２〜１８２５頁に従い調製、８１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２
ｍＬ）溶液を加え、生成した混合物を約５０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に
冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−Ｒ
Ｒ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、５〜１００％アセトニトリル／水勾配）でそのまま
精製することによって、化合物２３を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
Ｄ３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ
）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２
（七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．
２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．
８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３，
４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）
δ ３．７２ （ｓ）．ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．１１［
Ｍ＋Ｈ］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：
Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８１
００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むＡＣＮ、０．１％酢酸を含む水；
勾配：２μｌ／分での、０分〜２．０分、２〜１００％ＡＣＮ、２．０分〜３．０５分、
１００％ＡＣＮ、３．０５分〜３．２分、１００％〜２％ＡＣＮ、３．２分〜３．５分、
２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５２３分；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：
０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分〜５
．０分、２〜９８％ＡＣＮ、５．０分〜６．０分、９８％ＡＣＮ。
（実施例２７）
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（２４）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（化合物Ｇ）の調製
Figure 2020097635
ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶
解させ、窒素雰囲気下、氷浴内で撹拌した。Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（０
．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約１時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（７
６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を約４５分撹拌した。ｐ−ニトロフェ
ノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一度に加え、約３０分撹拌した。トリエチルアミン
（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。次いで、さら
なるｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６５
μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに約２時間撹拌した。反応混合物を減圧下
で濃縮した。生成した粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回、続い
て塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ）で精製することによって、化合物Ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３３ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．
３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ −
４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７
（ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７
０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ，
３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ −１．３６，
−１．５９．ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（化合物２４）の調製
Figure 2020097635
化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦ中で化合物Ｇ（１０１
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ
）を一度に加えた。反応混合物を約５０℃に加熱した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応物を約５０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を
シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜２〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２
４を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８５
（ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．
０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ −
４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １
Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ，
２Ｈ）， １．８４ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ），
１．３０ − １．１６ （ｍ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ，
ｃｄ３ｏｄ） δ ３．７０， ３．６５．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２８）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（２５）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）−３−フェニルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｈ）の調製
Figure 2020097635
ジクロロリン酸フェニル（７１８μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶
解させ、氷浴内、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル
塩酸塩（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えた
。トリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約３０
分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下
添加し、反応混合物を３０分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ
、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約１５分撹拌した。次いで、ｐ−ニトロ
フェノール（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を除去し、反応混
合物を室温に温め、約２時間撹拌した。さらなるｐ−ニトロフェノール（５０ｍｇ）およ
びトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１時間撹拌
した。
次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２
回、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡ
ｃ）で精製することによって、化合物Ｈを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．１３ （ｍ， １０
Ｈ）， ７．１３ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４
．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝
６．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ − １．０８ （ｍ， ６Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ −２．９６， −２．９８
．ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）−３−フェニルプロパノエート（化合物２５）の調製
Figure 2020097635
化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物Ｈ（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ）を混合し、２ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌し
た。ＴＨＦ中１ＭのｔＢｕＭｇＣｌ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴
下添加し、次いで、反応混合物を約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、５％クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次いで飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物
をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２５
を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （ｍ， １
Ｈ）， ７．２７ − ７．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０８ − ６．９７ （ｍ，
２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ），
４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．０４
（ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ，
１Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ
， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．６３，
３．２５．ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２９）
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエート（２６）
Figure 2020097635
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピ
ロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒ
ドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ
）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）中の化合物Ｉ（ＷＯ２０１２１４２０８５に従い調製、２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏ
ｌ）を５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌した。次いで、反応混
合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、
ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）および分取ＨＰＬＣ
（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、化合物２６を得た。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．
２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０
９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ，
Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ５
．３， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．
１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．
９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）＋。
（実施例３０）
（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ア
ミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４
−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）
アミノ）プロパノエート（２７）
Figure 2020097635
（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−
アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，
４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、化合物Ｊ（Ｗ
Ｏ２０１２０７５１４０に従い調製、２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を約５分にわたり
加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し
、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ
中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）
で精製することによって、化合物２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ
３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．２３ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ − ６．８５ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｄｄ，
Ｊ ＝ １０．０， ４．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．２４
（ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１
（ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝
１０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）
， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （
ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）＋。
（実施例３１）
（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（２８）
Figure 2020097635
（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミ
ノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ア
ミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
Figure 2020097635
化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で
冷却した。次いで１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっく
りと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ
）中の化合物Ｋ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）を約５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈
し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニト
リル１０〜８０％）で精製することによって、実施例２８を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０
０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２
２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．１， １．１
Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ − ５．０
０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４
８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５
．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ
）， ３．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１
（ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ −
１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．２ Ｈｚ
， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）＋。
（実施例３２）
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジ
ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（２９）
Figure 2020097635

Figure 2020097635
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ（ＵＳ２
０１３０１４３８３５に従い調製、９３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ２
（２４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．
０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を約０℃で約５分にわたり滴下添加した。生成した混合
物を約５０℃で約１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水浴で冷却し、１Ｍクエン酸
（０．５ｍＬ）で処理し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜７０％）でそのまま精
製することによって、化合物２９を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ
３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）
， ７．１８ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ − ６．８７ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ
）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）
， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７１
（ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．４
６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｓ，
３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７５．Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）＋。
（実施例３３）
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプ
ロパノエート（３０）
Figure 2020097635
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−
ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチル
プロパノエートの調製は以下に記載されている。
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの
調製
Figure 2020097635
トリフェニルホスフィン（６．１８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中
に溶解させた。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１
０分撹拌する。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン
酸（５．０８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に
加え、これに続いて、エタノール（２．１９ｍＬ、３７．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応
物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１：１Ｅｔ２Ｏ：ヘ
キサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し
、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、シリカゲル
クロマトグラフィー０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製することによって、エチル２−
（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを生成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１８ （ｑ， Ｊ
＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ
）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
Figure 2020097635
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
（２．７１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキ
サン（２５ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌにゆっくりと加え、室温で撹拌する。１時間の時点
で、ＴＬＣにより反応が完了したと判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ
２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に置くことによって、エチル２−アミノ−２−メ
チルプロパノエート塩酸塩を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−
ｄ６） δ ８．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ，
３Ｈ）．
エチル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミ
ノ）プロパノエート（化合物Ｎ）の調製
Figure 2020097635
ジクロロリン酸フェニル（０．９７ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ
−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を約０℃に冷却し、ゆっくりとＴＥＡ（１．７５
ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌させる。
約２時間後、アミノ酸の添加は、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニト
ロフェノール（０．８６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．
８７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が
完了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を
濾別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘ）で精製することによって、化合物Ｎを生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５
− ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３
０ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ，
６Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ
（１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −２．８７．ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．６５
分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９７［Ｍ＋１］．；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ
１２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉ
ｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％
ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２
．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．
８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ
］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒ
ドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプ
ロパノエート（化合物３０）の調製
Figure 2020097635
化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混
合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１
．０ｍＬ）中に溶解させた化合物Ｎ（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。
冷浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室
温に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、
逆相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３０を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｑ，
Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．
８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ
， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ，
Ｊ ＝ ９．７， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ），
４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ，
２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９０ （ｍ， ３Ｈ），
１．３９ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１，
３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４５，
２．４１．ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０３［Ｍ＋１］；
ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍ
ｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ
、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む
水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ ＡＣＮ、２．４分〜２．
８０分 １００％ ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ ＡＣＮ、２．８５
分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３４）
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メ
チルプロパノエート（３１）
Figure 2020097635
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２
，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシ
テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−
メチルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエ
ートの調製
Figure 2020097635
トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中
に溶解させる。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で約
１０分撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解させ、
反応混合物を加え、これに続いて、イソプロパノール（１．９１ｍＬ、２５．００ｍｍｏ
ｌ）を加える。反応物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を
１：１Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィ
ンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶
解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製するこ
とによって、イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチ
ルプロパノエートを生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）
δ ５．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ
）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ
＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製
Figure 2020097635
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノ
エート（４．０９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させ、
ジオキサン（５０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、室温で撹拌する。約１時
間の時点で、反応が完了したとＴＬＣにより判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成
物をＥｔ２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に配置することによって、イソプロピル
２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ
＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル
）アミノ）プロパノエート（化合物Ｏ）の調製
Figure 2020097635
ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−
アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ
ｌ２（５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．６１ｍＬ、
１１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌する
。約２時間後、アミノ酸の付加は、３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニ
トロフェノール（０．７４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．
８１、５．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が完
了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を濾
別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘ）で精製することによって、化合物Ｏを生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ
， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４２ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ −
７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ
， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝
１０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ
）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３， ６Ｈ）．
３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −２．８４．ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｔＲ＝１．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９２［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍ
ｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅ
ｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ
；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ
／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ
、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，
１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテ
トラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メ
チルプロパノエート（化合物３１）の調製
Figure 2020097635
化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混
合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍ
ｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１
．０ｍＬ）に溶解させた化合物Ｏ（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷
浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室温
に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、逆
相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３１を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔｄ，
Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ
）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４
．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （
ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ − ４
．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ），
４．０３ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ
）， １．１８ − １．０４ （ｍ， ６Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨ
ｚ， ＤＭＳＯ） δ ２．４７， ２．４３．ＬＣ／ＭＳ：ｔＲ＝１．０８分、ＭＳ
ｍ／ｚ＝５７５．０６［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０
ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ
２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むア
セトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜
１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １０
０％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３５）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（３２）
Figure 2020097635
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−
３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メ
チル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製。
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）
メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１５．０ｇ）をＭＴＢＥ（６０．０ｍＬ）、
ＫＢｒ（４２４．５ｍｇ）、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（２．５Ｍ、１４．３ｍＬ）、およびＴ
ＥＭＰＯ（５６ｍｇ）と合わせた。この混合物を約１℃に冷却した。デンプン／ヨウ化物
試験によって示しながら、出発物質の消費が完了するまで、ブリーチ水溶液（７．９重量
％）をゆっくりと少しずつ入れた。層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物を固体として生成
した。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）の調製
Figure 2020097635
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．２７ｇ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］
［１，２，４］−トリアジン（１０．０３ｇ；７４．８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、内容物を
約０℃で保ちながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．０１ｇ；７５．６ｍｍｏｌ）を
少しずつ入れた。反応が完了（約０℃で約３時間）した時点で、内容物を約２０〜３０℃
で保ちながら、反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１１ｇのＮａＯＨおよび２
７６ｍＬの水）に移し入れた。生成したスラリーを約２２℃で１．５時間撹拌し、次いで
濾過した。固体を水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空下、約５０℃で乾燥させることによって
、固体として、４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０ （
ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）． １３
Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５５．７， １４９．１，
１１８．８， １１８．１， １０４．４， ７１．９．ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．９７
［Ｍ＋Ｈ］。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）を介した（
３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン
−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テ
トラヒドロフラン−２−オールの調製
Figure 2020097635
窒素雰囲気下、反応器にヨードベース２（８１ｇ）およびＴＨＦ（１．６Ｌ）を入れた
。生成した溶液を約５℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（６８ｇ）を入れた。次いで、内部温度を
約≦５℃に維持しながら、ＰｈＭｇＣｌ（３４５ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）をゆっくりと
入れた。反応混合物を約０℃で３０分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。内部温度を
約−１２℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（３１１ｍＬ、ＴＨＦ中１
．１Ｍ）をゆっくりと入れた。約−１５℃で約１０分間撹拌後、反応混合物を約−２０℃
に冷却し、ラクトン１（１３０ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を入れた。次いで、反応
混合物を約−２０℃で約１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）でクエンチした。反応混合
物を約０℃に温め、ＮａＨＣＯ３水溶液（５重量％、１３００ｍＬ）でｐＨ７〜８に調節
した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）で希釈し、有機層および水層を
分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（５重量％、１
３００ｍＬ）、およびブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮乾固させた。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物からなる勾配を使用するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を生成した。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホス
ホリル）アミノ）プロパノエート）（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：
Figure 2020097635
Ｌ−アラニン２−エチルブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン（４０ｍＬ）と合わせ、約−７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（３．
６５ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．６８
ｍｍｏｌ）を約−７８℃で約６０分にわたり加え、生成した混合物を周辺温度で３時間撹
拌した。反応混合物を約０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（４．４ｇ、２３．８
４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を約６０
分にわたり加えた。混合物を周辺温度で約３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥ
ｔＯＡｃに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を
、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（０〜３０％）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、固体として、
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホ
リル）アミノ）プロパノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホル
ム−ｄ） δ ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．１７
（ｍ， ６Ｈ）， ４．２４ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０
３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １
．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ − １．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （
ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １２Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ク
ロロホルム−ｄ） δ−１．５２． １９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホ
ルム−ｄ） δ−１５３．６３， −１５３．９３ （ｍ）， −１６０．０５ （ｔｄ
， Ｊ ＝ ２１．９， ３．６ Ｈｚ）， −１６２．６５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２２
．４， ２０．５， ４．５ Ｈｚ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホス
ホリル）アミノ）プロパノエート）の調製：
Figure 2020097635

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（４０．１０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ
）をジクロロメタン（５３３ｇ）に溶解させ、Ｎ２（ｇ）下、約−１５℃で撹拌しながら
溶液を冷却した。ジクロロリン酸フェニル（４０．３２ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、
これに続いて、トリエチルアミン（４１．５８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加
え、反応混合物を約−１５℃で約１．５時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（３５
．１４ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、これに続いて、トリエチルアミン（１９．２３ｇ
、０．１９０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温
め、０．５Ｍ ＨＣｌ（２７９．１９ｇ）を加えた。混合物を約２２℃に温め、有機層を
分離し、５％ＫＨＣＯ３水溶液（２８１ｇ）、次いで水（２８１ｇ）で洗浄した。有機層
のアリコート（６０４．３０ｇの溶液の４５３．１０ｇ）を約１２０ｍＬの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル（１５７ｇ）を加え、溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸イソプロピ
ル（１５８ｇ）に溶解させた。生成した溶液を約１２０ｍＬの体積に濃縮し、温度を約４
５℃に調節した。ｎ−ヘプタン（１６５ｇ）を加え、混合物を２２℃に、約１時間にわた
り冷却した。ｎ−ヘプタン（１６７ｇ）を加え、混合物を約０℃に冷却した。トリエチル
アミン（２．９０ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約１７時間撹拌した
。混合物を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（１４５ｇ）ですすぎ、固体を真空下、約４０℃
で約１５時間乾燥させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（ペンタフルオロフ
ェノキシ（ｐｅｎｔｈａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ））（フェノキシ）ホスホリル）−
Ｌ−アラニネートを得た。
２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ
−アラニネートの調製：
Figure 2020097635

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（２０．０８ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）
および酢酸イソプロピル（１７４ｇ）のスラリーを撹拌しながら約−２０℃に冷却した。
ジクロロリン酸フェニル（２０．３７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリ
エチルアミン（２０．９７ｇ、２０７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を約−２
０℃で約１時間撹拌した。４−ニトロフェノール（１３．２３ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を
加え、これに続いてトリエチルアミン（１０．０１ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加え、反応混合物を約１．５時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温め、０．５Ｍ ＨＣ
ｌ（１４０ｇ）を加えた。有機層を分離し、５％Ｎａ２ＣＯ３（２×１００ｇ）および１
０％ＮａＣｌ（２×１００ｇ）で洗浄した。次いで、有機層を約８０ｍＬの容量に濃縮し
、酢酸イソプロピル（４ｇ）、これに続いてｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加えた。生成物
の種結晶（０．１００ｇ）を加え、これに続いて、第２のｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加
え、混合物を約０℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．４９
ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃で約２１時間撹拌した。生成した固体を
濾過し、最初にｎ−ヘプタン（６１ｇ）で、次いでＨ２Ｏ（２×１００ｇ）で洗浄した。
固体をＨ２Ｏ（２００ｇ）で約１．５時間撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｇ）、次
いでｎ−ヘプタン（６１ｇ）ですすいだ。得た固体を真空下、約４０℃で約１９時間乾燥
させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキ
シ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートを得た。
表題化合物（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：
Figure 2020097635
ヌクレオシド（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびホスホンアミド（６０ｍｇ、０．１
２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を周辺温度で合わせた。ｔ
ｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍＬ）をゆっくりと加え
た。約１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（５重量％）、ＮａＨＣ
Ｏ３飽和水溶液およびブライン飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧下で濃縮した。メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％）の勾配を使用して、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮す
ることによって、生成物を得た。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロ
パン（１１．５９ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（１４５ｍＬ）の混合物に、周
辺温度で硫酸（１８Ｍ、１．４４ｍＬ）を加えた。混合物を約４５℃に温めた。約３０分
後、混合物を周辺温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５．８ｇ）および水（５．８ｍＬ
）を加えた。１５分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）
および水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製（２
Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラ
ン−２−カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ
７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝
６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ
， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ
＝３３２．２３［Ｍ＋１］。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルＴｓＯＨ塩の調製：
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−
ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５
ｍＬ）の混合物に、周辺温度でｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加え
た。混合物を周辺温度で撹拌した。約３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を約１時
間にわたり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２
５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、約４０℃で乾燥させた。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ
フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジメ
トキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５ｍＬ
）の混合物に、周辺温度で、ｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加えた
。混合物を周辺温度で撹拌した。３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を１時間にわ
たり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２５ｍｌ
）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。単離した固体を反応器に加え、５
％Ｋ２ＣＯ３溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水
層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍｌ）、次
いで約２５ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、約２５
ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、２５ｍｌに濃縮し
た。生成した溶液に種結晶をまき、高粘度スラリーを生成した。これに、１時間にわたり
ヘプタン（２５ｍｌ）を加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソ
プロピル（２５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。（２Ｒ，３Ｒ
，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７
−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−
カルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８４ （
ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （
ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．
４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ），
１．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２３
［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミ
ノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−
ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）ア
ミノ）プロパノエートの調製：
Figure 2020097635
周辺温度で、アセトニトリル（１００ｍＬ）を（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（
４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（９．６
ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、基質アルコール（６．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩化マグネ
シウム（（１．９ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を約１５分撹拌し、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６７ｍＬ、４９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。約４
時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、約０℃に冷却し、クエン酸水溶液
（５重量％、１００ｍＬ）と合わせた。有機相をクエン酸水溶液（５重量％、１００ｍＬ
）および塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０重量％、
２×１００ｍＬ）、およびブライン飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ −
７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３
− ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ
）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９
− ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０
２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７
， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ − １．４１
（ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２１ （ｍ，
７Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３
．２１［Ｍ＋１］。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製
Figure 2020097635
粗製のアセトニド（１２．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせ、減圧
下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、約０℃に冷却
し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度に温めた。ＨＰＬＣ分
析により示されたように開始アセトニドが消費された後、水（１００ｍＬ）を加え、これ
に続いて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで
抽出し（１００ｍＬ）、有機相をブライン飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルの勾配（０〜２０％）
を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物含有画分を
減圧下で濃縮することによって、生成物を得た。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製
Figure 2020097635

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６
−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シア
ノ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０
５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、８０％ギ酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。約２０
℃で１８時間後、完全な変換がＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより確認された。ＭＳ（ｍ／
ｚ）＝６０３（Ｍ＋１）＋。
直接カップリングを介した（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７
−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ
）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２
−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノ
エート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ２（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物
に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、絶え間な
く撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を約６時間撹拌した。水（１０ｍＬ
）を入れ、Ｈ２Ｏを入れ、これに続いて２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、有機相と水
相を分離した。次いで、水層から２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層を
合わせ、１０重量％のクエン酸溶液（１０ｍＬ）、これに続いて１０重量％のＫ２ＣＯ３
溶液（１０ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。少量のブラインを加えて、水
洗浄液中の乳濁液を分解してから、層を分離した。有機層を蒸発乾固させることによって
、０．６５ｇの泡状物質を生成した。次いで、ｉＰｒＯＡｃ（２．６ｍＬ）を加え、混合
物を約４０℃に温めることによって、溶解を達成した。溶液を約２０℃に冷却し、混合物
を約３日間撹拌した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキを少量のｉＰｒＯＡｃで洗
浄した。固体を乾燥させることによって、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−
イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを生成した。
Figure 2020097635
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチ
ル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ２（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ
）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、
絶え間なく撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５時間撹拌した。生成物
への変換を、ＵＰＬＣ分析によって確認した。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オー
ルの調製
Figure 2020097635
７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１３．９ｇ
、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）で調製した。溶液を約０℃に冷却
し、ＴＭＳＣｌ（１３．６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２０分撹拌
し、次いで、内部温度を約５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；５３
．５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約３０分撹拌し、次いで
約−２０℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭ
ｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４３．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。
別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ジ
ヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、０．８３当量）の溶
液をＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、８５ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）で調製
した。次いで、内部温度を−２０℃より低く維持しながら、溶液をグリニャール溶液に移
した。生成した反応混合物を約−２０℃で約４時間撹拌した。
反応物を１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を周辺温度に温めた。Ｅｔ
ＯＡｃ（１４０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ
）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２００ｍＬ）、水
（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で順次抽出した。有機層を濃縮し、次い
でシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによっ
て、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリ
アジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５
−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−
オールを生成した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５
− ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５
Ｈ）， ７．０２ − ６．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．６５ − ６．５７ （
ｍ， １Ｈ）， ５．６６ − ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ − ３．５０
（ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．７８ （２６Ｈ）， ０．６５ （ｓ， １．
５Ｈ）， ０．１９ − ０．００ （ｍ， １５．５Ｈ）， −０．２２ （ｓ， １
Ｈ）， −０．５５ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］ト
リアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−
５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製
Figure 2020097635
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリア
ジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−
（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オ
ール（１．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を約−４０℃に
冷却した。温度を−２０℃より低く保ちながら、トリフルオロ酢酸（０．５５５ｍＬ、７
．２０ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコ内で、トリメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネート（２．６０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に
約１５℃で加え、これに続いてトリメチルシリルシアニド（１．９２ｍＬ、１４．４ｍｍ
ｏｌ）を加え、溶液を約−３０℃に冷却した。温度を−２５℃より低く保ちながら、冷却
した溶液を（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４
］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ
）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン
−２−オール溶液に加えた。反応混合物を約−３０℃で１５分撹拌した。反応物をトリエ
チルアミン（３．３４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を約０℃に温めた
。温度を約２０℃より低く保ちながら、水（５０ｍＬ）を加えた。添加が完了したら、混
合物を室温で１５分撹拌した。層を分離し、有機層をＫＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ
）、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製する
ことによって、ジアステレオマーの３．８：１混合物として生成物を生成した。混合物を
ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜９５％）でさらに精製することによって、単一ジ
アステレオマーとして生成物を生成した）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６） δ ８．１４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ），
６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝
４．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．
１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９
， ４．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ），
３．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ
， ９Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９
（ｓ， ３Ｈ）， −０．１５ （ｓ， ３Ｈ）， −０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2020097635

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）
（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、
およびＭｇＣｌ２（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を入
れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約５０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を２１時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物への変換を確認し
た。ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2020097635

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］
トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌを滴
下添加し（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、これに続いて、（Ｓ）−２−エチルブチ
ル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プ
ロパノエート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液を滴下添加
した。反応混合物を５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃
縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することに
よって、生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７
．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ −
７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１
（ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．
４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ −
４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４
（ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９９ （
ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．８０ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ
）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ
）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１３ （ｓ，
３Ｈ）， −０．５６ （ｓ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， Ｃ
ＤＣｌ３） δ ２．７４ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３
，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリ
ル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2020097635

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（
４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス
（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−
イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの粗製の溶液を約
０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応
混合物を約２０℃で約７２時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成
物への変換を確認した。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2020097635

フッ化物または酸中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−
イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテト
ラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエ
ートの溶液は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５
Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−
５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノ
キシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの溶液へと脱保護することができる。代表的
フッ化物として、これらに限定されないが、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素酸
塩、トリエチルアンモニウムフッ化水素酸塩、フッ化水素、塩酸、トルエンスルホン酸、
または任意の他の適切なフッ化物供給源が挙げられる。代表的酸として、これらに限定さ
れないが、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に見出されるものが挙げ
られる。
上記本明細書で引用されたすべての公報、特許、および特許文献は、これらがまるで個
々に参照により援用されているかのように本明細書に参照により援用されている。
本発明は、様々な特定および好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。
しかし、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲内にとどまりつつ、多くの変形形態お
よび修正形態が作られ得ることを理解している。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｖの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成し
ていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
（項２）
前記カップリング剤が、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤で
あり、
前記ハロシランが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ
２Ｓｉ（ＣＨ３）２−Ｃｌであり、
前記ヒドロキシ保護基が、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（Ｔ
ＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）
、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイ
ル、またはベンゾイルである、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記カップリング剤がＰｈＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＣｌであり、
前記ハロシランがＴＭＳ−Ｃｌであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項１に記載の方法。
（項４）
前記式Ｖの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＴＭＳ−Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、前記式ＶＩの化合物：
Figure 2020097635

および前記式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項１に記載の方法。
（項５）
式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

Figure 2020097635

を調製する方法であって、
脱プロトン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で
形成すること
を含み、式中、
各Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成し
ていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
（項６）
前記脱プロトン化剤がリチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であ
り、前記シリル化剤がクロロシランであり、前記カップリング剤がマグネシウムベースの
カップリング剤であり、前記添加物質が、ＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ
３、ＮｄＣｌ３、またはＬａＣｌ３である、上記項５に記載の方法。
（項７）
前記脱プロトン化剤がＰｈＭｇＣｌであり、
前記シリル化剤がＴＭＳＣｌであり、
前記カップリング剤がｉＰｒＭｇＣｌであり、
前記添加物質がＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＮｄＣｌ３、またはＬ
ａＣｌ３であり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項５に記載の方法。
（項８）
前記式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、添加物質、前記式ＶＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および前記式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条
件下で形成すること
を含み、前記添加物質がＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＬａＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＮｄＣｌ３
、またはＹＣｌ３である、上記項５に記載の方法。
（項９）
前記式Ｖ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、添加物質、前記式ＶＩ−ａの化
合物：
Figure 2020097635

および前記式ＶＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成する
こと
を含み、前記添加物質がＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ、ＬａＣｌ３、ＣｅＣｌ３、ＮｄＣｌ３
、またはＹＣｌ３である、上記項５に記載の方法。
（項１０）
式ＸＩ−ａの化合物
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物
：
Figure 2020097635

Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含み、式中、
各Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成し
ていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
（項１１）
前記シアン化剤がＴＭＳＣＮであり、
前記ルイス酸がＴＭＳＯＴｆであり、
前記ブレンステッド酸がＴＦＡであり、
前記溶媒がＤＣＭであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
前記式ＸＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび前記式Ｖａまたは式Ｖ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成す
ること
を含む、上記項１０に記載の方法。
（項１３）
式ＸＩ−ａ２の化合物
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ａ２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成する
こと
を含み、式中、
各Ｒｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−基を形成し
ていてもよく、
Ｒ１０はＨまたはシリル基であり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。
（項１４）
前記シアン化剤がＴＭＳＣＮであり、
前記ルイス酸がＴＭＳＯＴｆであり、
前記ブレンステッド酸がＴＦＡであり、
前記溶媒がＤＣＭであり、
前記ヒドロキシ保護基がＴＢＳである、上記項１３に記載の方法。
（項１５）
前記式ＸＩ−ａ２の化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび前記式Ｖａの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成す
ること
を含む、上記項１３に記載の方法。
（項１６）
式ＸＩ−ｂの化合物
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含む、方法。
（項１７）
前記ルイス酸がＢＣＬ３であり、
前記塩基がＥｔ３Ｎであり、
前記溶媒がＭｅＯＨであり、
前記濾過剤がＣｅｌｉｔｅ（登録商標）である、上記項１６に記載の方法。
（項１８）
前記式ＸＩ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
ＢＣＬ３、Ｅｔ２Ｎ、ＭｅＯＨ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、および：
Figure 2020097635

の化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下
で形成すること
を含む、上記項１６に記載の方法。
（項１９）
式ＸＩ−ｃの化合物
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
溶媒、試薬、酸、および式ＸＩ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成するこ
と
を含む、方法。
（項２０）
前記溶媒がアセトンであり、
前記試薬が２，２−ジメトキシプロパンであり、
前記酸が硫酸である、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
前記式ＸＩ−ｃの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、硫酸、および：
Figure 2020097635

の化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下
で形成すること
を含む、上記項１９に記載の方法。
（項２２）
式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、
各ＲａはＨまたはＰＧであり、
各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、または両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９
）２−を形成し、
Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであ
り、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−ＣＨ
２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
ＬＧは脱離基である、方法。
（項２３）
各ＲａがＰＧであり、前記ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成し、
ＲｆがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
前記脱離基ＬＧが４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、上記項
２２に記載の方法。
（項２４）
前記カップリング剤がＭｇＣｌ２であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、上記項２２に記載の方法。
（項２５）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項２２に記載の方法。
（項２６）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項２２に記載の方法。
（項２７）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項２２に記載の方法。
（項２８）
ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、前記式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および前記式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む、上記項２２に記載の方法。
（項２９）
脱保護剤と、各Ｒａ基が前記保護基ＰＧである前記式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反
応混合物を、各ＲａがＨである前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形
成することをさらに含む、上記項２２に記載の方法。
（項３０）
式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合物：
Figure 2020097635

および式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成するこ
とを含み、式中、
各ＲａはＨまたはヒドロキシ保護基であり、
各Ｒ３５は、独立して、Ｈまたはヒドロキシ保護基であるか、あるいは両方のＲ３５基が
合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成し、
Ｒｅ１およびＲｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであ
り、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または−ＣＨ
２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
ＬＧは脱離基である、方法。
（項３１）
各Ｒ３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ１９）２−を形成し、
ＲｆがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
前記脱離基ＬＧが４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、上記項
３０に記載の方法。
（項３２）
前記カップリング剤がＭｇＣｌ２であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、上記項３０に記載の方法。
（項３３）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項３０に記載の方法。
（項３４）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項３０に記載の方法。
（項３５）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項３０に記載の方法。
（項３６）
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
Figure 2020097635

である、上記項３０に記載の方法。
（項３７）
ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、前記式ＩＸの化合物：
Figure 2020097635

および前記式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項３０に記載の方法。
（項３８）
ＭｇＣｌ２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸ−ａ２の化合物：
Figure 2020097635

および前記式Ｘの化合物：
Figure 2020097635

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2020097635

を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、上記項３０に記載の方法。
（項３９）
脱保護剤と、各Ｒ３５基がヒドロキシ保護基である前記式ＶＩＩＩの化合物とを含む第
２の反応混合物を、各ＲａがＨである前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件
下で形成することをさらに含む、上記項３０に記載の方法。
（項４０）
式Ｘ−ｂの化合物：
Figure 2020097635

を調製する方法であって、
適切な溶媒、適切な塩基、および式Ｘ−ａの化合物：
Figure 2020097635
ならびに、任意選択で、１つまたは複数の式Ｘ−ｂの種結晶を含む反応混合物を、
前記式Ｘ−ｂの化合物を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法。
（項４１）
前記適切な溶媒がアセトニトリルであり、
前記適切な塩基がＤＢＵである、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
式
Figure 2020097635
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはエステル。

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  1. リボシドの調製のための方法。

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