CN106146623A - 胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物的制备及应用 - Google Patents

胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物的制备及应用 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一种式I表示的胞壁三肽‑二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物，及其制备方法（式中n为6‑20的整数）。该类衍生物以1,2‑二脂肪酸甘油酯为起始原料，与不同取代的二氯磷酰化合物反应后，经水合肼脱2‑邻苯二甲酰基保护后，最后与胞壁三肽缩合得到胞壁三肽‑二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物，并具有抗肿瘤治疗作用。

Description

胞壁三肽 - 二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物的制备及应用
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，尤其涉及一种新型胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺的衍生物，及其制备方法。
背景技术
胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺是一类新型磷脂酰乙醇胺类化合物，可以形成脂质体，且具有潜在的抗肿瘤活性。比如IDM制药公司的米伐木肽(商品名:Mepact)，是一种胞壁三肽-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺化合物，于2009年3月获得欧盟委员会批准，用于合用辅助化疗方案治疗无转移的手术切除后骨肉瘤患者。米伐木肽通过刺激巨噬细胞等某些白细胞来杀灭肿瘤细胞（Expert Review of Anticancer Therapy，9 (8): 1035–1049）。该药制成球形脂质体, 囊泡内是胞壁酰三肽(MTP) 。此脂质触发巨噬细胞去消耗米伐木肽。一旦消耗完,MTP就刺激巨噬细胞去寻找肿瘤并杀灭之。虽然米伐木肽对骨肉瘤患者具有一定治疗作用，但是其存在抗肿瘤药物的典型副作用和耐药性等问题，需要进一步提高其抗肿瘤效果，延长其半衰期。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物，具有抗肿瘤治疗作用。
其中，本发明式I所示的胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物：
式I中n为6-20的整数，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、苯基等脂肪类和芳香类取代基。
相应的，一种制备式I化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）缩合，1,2,-二脂肪酸甘油酯与不同取代的2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰，在无水四氢呋喃和吡啶存在下发生反应，得到式II化合物。
（2）脱保护，式II化合物在乙醇和四氢呋喃混合溶剂中，在水合肼存在下得到式III化合物。
（3）成酰胺，式III化合物在缩合剂和N-羟基琥珀酰亚胺存在下，与胞壁三肽反应得到式I化合物。
作为本发明的进一步改进，在步骤（1）中，1,2-二脂肪酸甘油酯与取代二氯磷酰的摩尔比1:1.1-1.5。
作为本发明的进一步改进，步骤（1）的反应温度为0-25℃。
作为本发明的进一步改进，步骤（2）所述的乙醇和四氢呋喃混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为5:2。
作为本发明的进一步改进，步骤（2）所述反应时间为1~3小时。
作为本发明的进一步改进，步骤（3）所述缩合剂为DCC或EDC或EDCI或HBTU或HATU。
作为本发明的进一步改进，步骤（3）所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿或丙酮或乙腈或DMF或DMSO或N-甲基吡咯烷酮。
作为本发明的进一步改进，步骤（3）所述的反应温度为0-100℃。
与现有技术相比，本发明提供的胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物对S-180肉瘤具有较好的抑制作用，其中胞壁三肽-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺的抑瘤效果明显好于米伐木肽。
附图说明
图1是本发明一实施方式中胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物的结构式。
具体实施方式
以下将结合附图所示的具体实施方式对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、方法、或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。
实施例1.
N-邻苯二甲酰基-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺的合成
将化合物2-邻苯二甲酰亚胺异丙基-二氯磷酰（0.32 g, 1 mmol）溶于10 mL无水四氢呋喃中，降温至10℃后，将1,2-二硬脂酸甘油酯（0.62, 1 mmol）的15 mL无水吡啶溶液滴加到上述溶液中，控制温度在10℃，继续反应35分钟后。滴加6N盐酸调节PH至1-2。滴加完毕搅拌3分钟，静置析晶，过滤。滤饼用水洗一次，真空干燥得0.76 g N-邻苯二甲酰基-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺，收率86%。
实施例2.
二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺的合成
将N-邻苯二甲酰基-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺（0.89 g, 1 mmol）加入到2 mL四氢呋喃和10 mL无水乙醇中，升温至50℃溶解。滴加水合肼（0.3 g），反应1-2小时，反应完毕后，滴加2N盐酸调PH值至5-6，冷却至20℃静置析晶。抽滤，滤饼用丙酮洗涤后，真空干燥得0.52 g二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺，收率68%。
实施例3.
胞壁三肽-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺的合成
将胞壁三肽（0.56 g, 1 mmol）溶于10 mL DMF中，加入DCC（0.25 g, 1.2 mmol）和N-羟基琥珀酰亚胺（0.14 g, 1.2 mmol）后，室温搅拌反应3小时。过滤，滤液中加入三乙胺（0.5 mL）和二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺（0.6 g, 0.8 mmol）后，升至50℃反应3小时。降至室温后，浓缩至干，柱层析，得白色固体0.52 g，收率48%。MS m/z: 1330.7[M+Na]+.
实施例4.
胞壁三肽-二棕榈酰基磷脂酰异丙醇胺的合成
参照实施例1-3的合成方法，利用1,2-二棕榈酸甘油酯代替1,2-二硬脂酸甘油酯进行反应，得到胞壁三肽-二棕榈酰基磷脂酰异丙醇胺化合物。MS m/z: 1274.5 [M+Na]+.
实施例5.
胞壁三肽-二硬脂酰基磷脂酰异丁醇胺的合成
参照实施例1-3的合成方法，利用2-邻苯二甲酰亚胺异丁基-二氯磷酰代替2-邻苯二甲酰亚胺异丙基-二氯磷酰进行反应，得到胞壁三肽-二硬脂酰基磷脂酰异丁醇胺化合物。MS m/z: 1344.6 [M+Na]+.
实施例6.
胞壁三肽-二棕榈酰基磷脂酰异丁醇胺的合成
参照实例4的合成方法，利用2-邻苯二甲酰亚胺异丁基-二氯磷酰代替2-邻苯二甲酰亚胺异丙基-二氯磷酰进行反应，得到胞壁三肽-二棕榈酰基磷脂酰异丁醇胺化合物。MS m/z: 1288.7 [M+Na]+.
实施例7. 抗肿瘤活性研究
选择腹腔接种7～9天的S-180肉瘤小鼠，处死后于无菌条件下抽取乳白色腹水，用无菌生理盐水稀释成1×107个/mL瘤细胞悬液。在无菌条件下，于健康小鼠右前肢腋部皮下接种瘤液，每只0.2mL，雌雄各半。
接种次日，按体重随机分成模型组、米伐木肽组（25mg/kg），胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物组（25 mg/kg），每组10只。每日称重后，尾静脉注射，每日1次，给药10天。
给药后第11天处死S-180荷瘤小鼠，完整剥取瘤块，称重，按下面公式计算抑瘤率：抑瘤率（%）=（模型组平均瘤重－给药组平均瘤重）/模型组平均瘤重×100%，统计处理数据。
实验结果如下：
实验表明，胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物对S-180肉瘤具有较好的抑制作用，其中胞壁三肽-二硬脂酰基磷脂酰异丙醇胺的抑瘤效果明显好于米伐木肽。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种如式I所示的胞壁三肽-二脂肪酰磷脂酰乙醇胺衍生物，
其特征在于，式I中n为6-20的整数，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基、苯基等脂肪类和芳香类取代基。
2.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）缩合，1,2,-二脂肪酸甘油酯与不同取代的2-邻苯二甲酰亚胺乙基-二氯磷酰，在无水四氢呋喃和吡啶存在下发生反应，得到式II化合物。
（2）脱保护，式II化合物在乙醇和四氢呋喃混合溶剂中，在水合肼存在下得到式III化合物。
（3）成酰胺，式III化合物在缩合剂和N-羟基琥珀酰亚胺存在下，与胞壁三肽反应得到式I化合物。
3.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，1,2-二脂肪酸甘油酯与取代二氯磷酰的摩尔比1:1.1-1.5。
4.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为0-25℃。
5.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的乙醇和四氢呋喃混合溶剂中乙醇和四氢呋喃的体积比为5:2。
6.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述反应时间为1~3小时。
7.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述缩合剂为DCC或EDC或EDCI或HBTU或HATU。
8.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿或丙酮或乙腈或DMF或DMSO或N-甲基吡咯烷酮。
9.根据权利要求2所述的制备如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的反应温度为0-100℃。
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