CN105517554A - 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍的方法 - Google Patents

使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍的方法 Download PDF

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Abstract

本发明系关于使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍及相关病症(包括例如肺动脉高血压)之方法。

Description

使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防内皮功能障碍的方法
本申请主张2013年8月23日提出的美国临时申请案第61/869,527号之优先权益，其整体内容以引用的方式并入本文中。
背景技术
1.技术领域
本发明一般而言关于生物及医药领域。更具体而言，其在一些方面中涉及使用甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)及其类似物治疗及/或预防经诊断患有或处于患心血管疾病(包括患者经诊断患有或处于患肺动脉高血压、肺高血压之其他形式、动脉粥样硬化、再狭窄、高脂血症、高胆固醇血症、代谢综合征或肥胖症之风险)及其他疾病或病况之风险的患者的内皮功能障碍的方法。
2.现有技术
心血管系统之疾病经常涉及受影响组织之氧化应激及发炎。抗氧化蛋白(例如谷胱甘肽、过氧化氢酶及超氧化物歧化酶)之产生不足以处理细胞内或局部含量之活性氧或活性氮(例如超氧化物、过氧化氢及过氧亚硝基(peroxynitrite))时，细胞中产生氧化应激。尽管一氧化氮是重要的信号传导分子，但其过度产生亦可促进氧化应激。发炎是提供对传染性或寄生性有机体之抗性及受损组织之修复的生物过程。发炎之特征通常在于局部血管舒张、发红、肿胀及疼痛、白细胞至感染或损伤位点之募集、炎性细胞因子(例如TNF-α及IL-1)之产生及活性氧或活性氮之产生。在发炎之稍后阶段，组织重塑、血管生成及瘢痕形成(纤维化)可作为伤口愈合过程之一部分发生。在正常环境下，炎性反应被调控且是暂时的，且一旦感染或损伤已经适当处理，即以精心安排之方式解决。然而，若调控机制失效，则急性发炎可变得过度并危及生命。或者，发炎可变为慢性的且造成累积性组织损坏或全身性并发症。由促炎性信号传导途径活化之特化细胞(例如巨噬细胞)可以是活性氧和活性氮之重要来源，其在周围组织中产生或保持氧化应激。炎性细胞因子(例如TNFα、IL-6及γ-干扰素)亦刺激各种细胞中活性氧/活性氮之产生且由此促进氧化应激。
内皮功能障碍(血管内皮细胞不能执行其正常功能)是许多心血管疾病及相关病症之共同早期特征，所述心血管疾病及相关病症包括动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉疾病、慢性肾病、肺高血压、糖尿病之血管并发症及许多慢性疾病之心血管并发症。参见例如Pepine,1998。在正常环境下，内皮(基本上内衬于整个血管系统之细胞单层)调控血管收缩与血管舒张之间之平衡。其亦发挥抗凝血及抗血小板性质且提供血流与身体之其余部分之间之物理障壁，调控细胞输送及体液至组织之传送二者。心血管疾病(包括高脂血症、吸烟及糖尿病)之已知风险因子与内皮功能障碍相关联。据信内皮之损坏是出现动脉粥样硬化斑块之关键早期步骤。内皮功能障碍在临床上可藉由循环内皮细胞(CEC)数量之升高检测。参见例如Burger(2012)。
内皮功能障碍之标志是受损之内皮依赖性血管舒张，其是由内皮型一氧化氮合酶(eNOS)(主要表达于内皮细胞中之NOS的组成型形式)产生之一氧化氮(NO)介导(例如，Davignon,2004)。在健康脉管系统中，由内皮产生之NO扩散至血管平滑肌细胞(VSMC)，在其中其活化鸟苷酸环化酶并刺激环单磷酸鸟苷(cGMP)之产生，由此促进VSMC之松弛且因此促进血管舒张。内皮之其他功能(例如，抑制血小板聚集、抑制白细胞黏附及抑制VSMC增殖)亦由NO调介。在功能障碍内皮中，NO产生受损。氧化应激是出现内皮功能障碍之主要潜在因子。许多与心血管疾病(例如，高血压、肾素/血管紧张素系统之活化、高胆固醇血症、吸烟及糖尿病)相关联之风险因子可活化内皮细胞、VSMC及血管壁之其他细胞中之NADPH氧化酶(NOX)。NOX之活化增加超氧化物之局部浓度。此过量超氧化物是氧化应激之直接源且亦可活化产生活性氧之其他酶(例如，黄嘌呤氧化酶；Forstermann,2006)。过量超氧化物亦可与NO反应以形成过氧亚硝基，其进而可氧化(并耗尽)四氢生物蝶呤(BH4)，一种用于藉由eNOS产生NO之基本辅因子。当BH4耗尽时，eNOS变得“解偶合”且产生超氧化物而非NO，此增加氧化应激之总体状态(例如，Forstermann,2006)。
内皮功能障碍之临床意义甚为重要。内皮功能障碍导致动脉壁之损坏，且被认为是在可检测之动脉粥样硬化斑块之前出现的动脉粥样硬化之早期标记(例如，Davignon,2004)。如上所述，内皮功能障碍导致VSMC收缩，导致血管收缩及高血压。更一般地，内皮功能障碍参与涉及VSMC之增殖的病症(包括血管手术后再狭窄及肺动脉高血压(PAH))。
当动脉之衬裹(内皮)的物理缺陷或损伤触发内皮功能障碍及涉及血管平滑肌细胞之增殖及白细胞至受影响区域之浸润的炎性反应时，发生动脉粥样硬化(导致许多形式之心血管疾病的潜在缺陷)。最终，可形成称为动脉粥样硬化斑块之复合性病变。此斑块包含上述细胞与具有胆固醇之脂蛋白与其他物质之沈积物的组合。这些斑块可直接干扰充足的血液循环且可破裂产生血栓(血凝块)，其促使心脏病发作、中风或其他缺血性事件(例如，Hansson等人，2006)。
心血管疾病之医药治疗包括预防性治疗(例如使用意欲降低血压或胆固醇及脂蛋白之循环含量的药物)以及经设计以降低血小板及其他血液细胞之黏附倾向之治疗(由此降低斑块进展之速率及血栓形成之风险)。最近，已引入药物(例如链激酶及组织纤维蛋白溶酶原活化剂)并用于溶解血栓并恢复血液流动。手术治疗包括冠状动脉旁路移植术以产生替代血液供应、球囊血管成形术以压缩斑块组织并增加动脉腔之直径、及颈动脉内膜切除术以移除颈动脉中之斑块组织。所述治疗尤其球囊血管成形术可同时使用经设计以支撑受影响区域中之动脉壁及保持血管畅通之支架、可膨胀筛管。最近，药物洗脱支架之使用已变得普遍以防止受影响区域中之术后再狭窄(动脉之再狭窄)。再狭窄主要由损伤驱动之炎性信号传导触发之VSMC增殖及内皮功能障碍驱动。所述装置是经含有抑制细胞增殖之药物(例如，太平洋紫杉醇(paclitaxel)或雷帕霉素(rapamycin))的生物相容性聚合物基质涂覆的细丝支架。聚合物允许药物在受影响区域中之缓慢局部释放，同时最小化非靶标组织之暴露。尽管所述治疗提供显著益处，但心血管疾病之死亡率仍较高且在治疗心血管疾病中仍存在显著未满足之需求。
肺高血压(PH)是其中肺动脉中发现血压升高之病况。肺高血压(PH)定义为大于25mmHg之平均静息肺动脉高压。若不能成功地治疗，其可导致右心室肥大及右侧心力衰竭。内皮功能障碍通常参与PH之发病机制(例如，Gologanu等人，2012；Bolignano等人，2013；Dumitrascu等人，2013；Kosmadakis等人，2013；Guazzi及Galie,2012)。与多种病况相关的肺高血压可升高。世界卫生组织(WorldHealthOrganization)承认五种类别之PH(Bolignano等人，2013)：(I)特发性、家族性及相关性肺动脉高血压或PAH；(II)与左侧心脏病相关联之PH；(III)与肺疾病(例如COPD)及/或缺氧(例如，睡眠呼吸暂停所致缺氧)相关联之PH；(IV)源自肺动脉血管堵塞之慢性血栓栓塞性PH；及(V)具有不了解或多因子病因之PH(例如，透析依赖性慢性肾病)。
肺动脉高血压(PAH)(一种尤其严重之肺高血压亚型(PH之WHO类别中之类别1))之起源可以是特发性、家族性、继发于先天性心脏病,继发于结缔组织疾病、继发于门静脉高血压及肺静脉阻塞疾病或与药物或毒素暴露有关(例如，Bolignano等人，2013)。PAH是小肺动脉之疾病，其特征在于过度血管收缩、纤维化、血栓形成、肺血管重塑及右心室肥大(RVH)。内皮功能障碍据信在此疾病之发病机制中起到关键作用(例如，Humbert,2004，其整体以引用的方式并入本文中)。PAH引起肺血管阻力之逐渐增加，其最终导致右心室衰竭及死亡。尽管PAH不会转移或破坏组织边界，但其与癌症具有一些共同特征，包括过度增殖及抵抗某些细胞(例如，VSMC)之凋亡以及所述增殖细胞之糖分解代谢(类似于癌症中之熟知瓦博效应(Warburgeffect))。在PAH中已报告参与癌症之转录因子(例如，NF-κB及STAT3)之活化(例如，Paulin等人，2012；Hosokawa,2013)。
美国有大约15,000-20,000名患有PAH之患者。尽管用现有PAH疗法治疗，但PAH之1年死亡率为15％且5年存活率仅为22％-38％(Thenappan,2007)。很明显，需要经改良之PAH疗法。
发明内容
在一个方面中，本发明提供使用甲基巴多索隆及其类似物治疗及/或预防经诊断患有或处于患心血管疾病(包括经诊断患有或处于患肺动脉高血压、肺高血压之其他形式、动脉粥样硬化、再狭窄、高脂血症、高胆固醇血症、代谢综合征或肥胖症之风险的患者)及其他疾病或病况之风险的患者的内皮功能障碍的方法。
在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防有需要之患者的内皮功能障碍的方法，其包括向所述患者给予医药有效量之下式化合物：
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中之任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中之任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0-6且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
或其医药上可接受之盐或互变异构体，
其中所述患者已被鉴别为不具有以下特征中之至少一者：
(a)左侧心肌疾病病史；
(b)升高之B型钠尿肽(B-typenatriureticpeptide；BNP)含量；
(c)升高之白蛋白/肌酸酐比率(albumin/creatinineratio；ACR)；及
(d)慢性肾病(chronickidneydisease；CKD)。
在一些实施方案中，患者具有肺动脉高血压或展现肺动脉高血压之一或多种症状。在一些实施方案中，患者已被鉴别为不具有所述特征中之至少两者。在一些实施方案中，患者已被鉴别为不具有所述特征中之至少三者。在一些实施方案中，患者已被鉴别为不具有所述特征中之全部四者。
在一些实施方案中，化合物是CDDO-Me。而且在这些实施方案的一些中，CDDO-Me之至少一部分是作为多晶型呈现，其中所述多晶型是具有在约8.8、12.9、13.4、14.2及17.4°2θ处包含显著衍射峰之X-射线衍射图(CuKα)的结晶形式。在非限制性实例中，X-射线衍射图(CuKα)基本上如图1A或图1B中所示。在其他变化形式中，CDDO-Me之至少一部分是作为多晶型呈现，其中所述多晶型是具有在大约13.5°2θ处具有晕峰(halopeak)之X-射线衍射图(CuKα)(基本上如图1C中所示)及Tg之非晶形。在一些变化形式中，所述化合物是非晶形。在一些变化形式中，所述化合物是CDDO-Me之玻璃质固体形式，其具有在约13.5°2θ处具有晕峰之X-射线粉末衍射图(如图1C中所示)及Tg。在一些变化形式中，Tg值在约120℃至约135℃之范围内。在一些变化形式中，Tg值为约125℃至约130℃。
在一些实施方案中，所述化合物经局部(locally)给予。在一些实施方案中，所述化合物经全身给予。在一些实施方案中，所述化合物经以下方式给予：经口、经脂肪内、经动脉内、经关节内、经颅内、经皮内、经病灶内、经肌内、经鼻内、经眼内、经心包内、经腹膜内、经胸膜内、经前列腺内、经直肠内、经鞘内、经气管内、经肿瘤内、经脐内、经阴道内、经静脉内、经囊内、经玻璃体内、经脂质体、经局部、经黏膜、经口、非胃肠外、经直肠、经结膜下、经皮下、经舌下、经局部表面地(topically)、经颊、经皮、经阴道、于乳霜中、于脂质组合物中、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、经由局部灌注、直接冲洗靶标细胞或其任一组合。举例而言，在一些变化形式中，所述化合物经静脉内、经动脉内或经口给予。举例而言，在一些变化形式中，化合物经口给予。
在一些实施方案中，所述化合物被配制成硬胶囊、软胶囊、片剂、糖浆、悬浮液、固态分散体、糯米纸囊剂(wafer)或酏剂。在一些变化形式中，软胶囊是明胶胶囊。在变化形式中，所述化合物被配制成固态分散体。在一些变化形式中，硬胶囊、软胶囊、片剂或糯米纸囊剂进一步包含保护性包衣。在一些变化形式中，所述经配制化合物包含延迟吸收剂。在一些变化形式中，所述经配制化合物进一步包含溶解性或分散性增强剂。在一些变化形式中，所述化合物分散于脂质体、水包油乳液或油包水乳液中。
在一些实施方案中，医药有效量是约0.1mg至约500mg化合物之日剂量。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约300mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约10mg至约200mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约25mg化合物。在其他变化形式中，日剂量是约75mg化合物。在再其他变化形式中，日剂量是约150mg化合物。在进一步变化形式中，日剂量是约0.1mg至约30mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约0.5mg至约20mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约15mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约10mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约5mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约2.5mg至约30mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约2.5mg化合物。在其他变化形式中，日剂量是约5mg化合物。在其他变化形式中，日剂量是约10mg化合物。在其他变化形式中，日剂量是约20mg化合物。在再其他变化形式中，日剂量是约30mg化合物。
在一些实施方案中，医药有效量是0.01-25mg化合物/kg体重之日剂量。在一些变化形式中，日剂量是0.05-20mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-10mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-5mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-2.5mg化合物/kg体重。
在一些实施方案中，医药有效量经每天单一剂量给予。在一些实施方案中，医药有效量经每天两个或更多个剂量给予。
在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在一些实施方案中，灵长类动物是人类。在其他变化形式中，个体是牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。
在以上方法之一些变化形式中，所述化合物基本上不含其光学异构体。在以上方法之一些变化形式中，所述化合物呈医药上可接受之盐形式。在以上方法之其他变化形式中，所述化合物不为盐。
在一些实施方案中，所述化合物被配制成医药组合物，其包含(i)治疗有效量之所述化合物及(ii)选自由以下组成之群之赋形剂：(A)碳水化合物、碳水化合物衍生物或碳水化合物聚合物、(B)合成有机聚合物、(C)有机酸盐、(D)蛋白质、多肽或肽及(E)高分子量多糖。在一些变化形式中，赋形剂是合成有机聚合物。在一些变化形式中，赋形剂选自由以下组成之群：羟丙基甲基纤维素、聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯或其共聚物、及甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。在一些变化形式中，赋形剂是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在一些变化形式中，赋形剂是PVP/VA。在一些变化形式中，赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些变化形式中，甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯可以约1:1之比率存在。在一些变化形式中，赋形剂是共聚维酮(copovidone)。
除非特别指出，否则本文根据本发明之一个方面讨论之任一实施方案亦适用于本发明之其他方面。
本发明之其他方面及实施方案将更详细地阐述于(例如)权利要求章节中，其以引用的方式并入本文中。
由下列详细说明将明了本发明之其他目标、特征及优点。然而，应理解，当指示本发明之特定实施方案时，详细说明及特定实例仅以说明方式给出，此乃因本领域技术人员由所述详细描述可明了本发明精神及范围内之各种变化及修改。应注意，仅因为将具体化合物归为一个具体通式并不意味着其不能亦属另一通式。
附图说明
下列附图形成本说明书之一部分且包括其以进一步阐释本发明之某些方面。可藉由参照这些附图中之一或多者结合本文所示特定实施方案之详细说明来更好地理解本发明。
图1A-C-RTA402之形式A及B的X-射线粉末衍射(XRPD)谱。图1A显示未微粒化形式A；图1B显示微粒化形式A；图1C显示形式B。
图2-糖尿病性CKD患者中甲基巴多索隆对循环内皮细胞之效应。对用甲基巴多索隆治疗28天(类别1；剂量＝25、75或150mg/天)或56天(类别2；剂量＝25mg/天持续28天且在第29-56天75mg/天)之糖尿病性CKD患者中之循环内皮细胞(CEC)及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)进行测量。值代表第28天(类别1)或第56天(类别2)与基线相比之平均变化+SEM。(402-C-0801)。p<0.05；*p<0.01，相对基线。任一类别中并非所有患者的基线及治疗后样本二者均可用。
图3A-D-用甲基巴多索隆(RTA402)及RTA403(CDDO-Im)处理后人类内皮细胞中之活性氧(ROS)及一氧化氮(NO)含量。将汇合人类脐静脉内皮(HUVEC)细胞用指示浓度之甲基巴多索隆或RTA403处理48小时。在所测试浓度下未观察到毒性。ROS含量反映使用mitoSOX试剂对粒线体超氧化物之评价。使用DAF2-DA分析测量NO含量。AFU＝任意荧光单位。图3A显示用RTA402处理后之ROS含量。图3B显示用RTA403处理后之ROS含量。图3C显示用RTA402处理后之NO含量。图3D显示用RTA403处理后之NO含量。
图4-在压力介导之慢性肾衰竭(CRF)之大鼠5/6肾切除术模型中甲基巴多索隆类似物对ETA及ETB受体之效应。甲基巴多索隆类似物RTAdh404在大鼠中压力介导之慢性肾衰竭(CRF)之5/6肾切除术模型的肾脏中阻抑ETA受体且诱导ETB受体。甲基巴多索隆类似物恢复正常ETA含量且部分地恢复ETB表达，此促进血管舒张。使斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawleyrat)经受假手术(对照)或5/6肾切除术以诱导慢性肾衰竭(CRF)。CRF大鼠用RTAdh404(2mg/kg)或运载体治疗，每天一次，持续12周(N＝9/组)。**p<0.01,***p<0.001，相对于对照；p<0.05,p<0.01，相对于CRF。
图5A-B-甲基巴多索隆对正常健康非人类灵长类动物中之ETA表达之效应。甲基巴多索隆在正常猴子中下调ETA受体表达(约-65％)；在14天恢复期之后，ETA受体含量返回至运载体含量。巴多索隆给予后，在猴子肾脏中未观察到ETB受体表达之差异。经口投药给BARD动物以30/mg/kg/天BARD(于芝麻油中)，持续28天。动物之子组利用BARD治疗达28天，然后允许其恢复14天，其中无其他治疗。**p<0.01，相对运载体对照。图5A显示ETA免疫组织化学。图5B显示ETA表达密度测定法。
图6-在BEACON中随时间变化之平均eGFR(安全群体)。在安慰剂对甲基巴多索隆之患者中随时间(以治疗周计)变化之所观察到eGFR之平均值。仅包括对在患者之最后一个剂量研究药物时或在此之前所收集之eGFR的评价。访视相对于患者之第一剂量研究药物进行。数据是平均值±SE。
图7A-B-在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者之eGFR下降者之百分比(安全群体)。在安慰剂(图7A)对甲基巴多索隆(图7B)之患者中eGFR自基线改变<-3、<-5或<-7.5mL/min/1.73m2(以治疗周计)之患者的百分比。仅包括对在患者之最后一个剂量研究药物时或在此之前所收集之eGFR的评价。访视相对于患者之第一剂量研究药物进行。百分比是相对于在每一访视时具有可利用eGFR数据之患者的数量计算的。
图8-在BEACON中至复合主要结果事件之时间(ITT群体)。结果来自在患有第4阶段CKD之T2D患者中之随机化、双盲、安慰剂对照3期研究(BEACON,RTA402-C-0903)。每天一次给予患者安慰剂或20mg甲基巴多索隆。分析仅包括在研究药物终止日期(2012年10月18日)时或在此之前发生之ESRD或心血管(CV)死亡事件，所述事件系由独立事件判决委员会(EventAdjudicationCommittee)明确判定，如BEACONEAC章程中所概述。
图9-在BEACON中至首次因心力衰竭住院或由于心力衰竭事件而死亡之时间(ITT群体)。分析仅包括在研究药物终止日期(2012年10月18日)时或在此之前出现之心力衰竭事件，所述事件系由独立事件判决委员会明确判定，如BEACONEAC章程中所概述。顶部线是BARD；底部线是安慰剂。
图10-在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者之整体存活。结果来自患有第4阶段CKD之T2D患者中之随机化、双盲、安慰剂对照3期研究(BEACON,RTA402-C-0903)。每天一次给予患者安慰剂或20mg甲基巴多索隆。分析包括在数据库锁定之前(2013年3月4日)出现之所有死亡。顶部线系BARD；底部线系安慰剂。
图11-在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者之平均血清镁含量。在安慰剂对甲基巴多索隆之患者中随时间(以治疗周计)之平均所观察之血清镁含量。仅包括在患者之最后一个剂量之研究药物时或在此之前血清镁之评价。访视系相对于患者之第一剂量研究药物进行。数据系平均值±SE。顶部线系安慰剂；底部线系甲基巴多索隆。
图12A-B-在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者之收缩压(图12A)及舒张压(图12B)随时间自基线之变化(安全群体)。数据仅包括在患者之最后一个剂量之研究药物时或在此之前之重要评价。访视系相对于患者之第一剂量研究药物进行。
图13A-B-24小时动态血压监测(ABPM)子研究：在甲基巴多索隆对安慰剂之患者中收缩压(图13A)及舒张压(图13B)自基线至第4周之第4周变化。数据仅包括具有基线及第4周24小时ABPM值之患者。收缩压之变化系使用在整个24小时时期、白天(6A.M.至10P.M.)或夜间(10P.M至次日6A.M.)期间自患者之动态血压监测装置获得之所有有效测量值的平均值来计算。
图14A-D-在给予甲基巴多索隆之健康志愿者中在研究第1天及第6天收缩压自基线之安慰剂校正变化。结果来自健康志愿者中之多剂量、随机化、双盲、安慰剂对照之完全QT研究(RTA402-C-1006)。利用安慰剂、20mg或80mg甲基巴多索隆或400mg莫西沙星(moxifloxacin)(活性比较剂)每天一次治疗患者达6个连续日。数据系研究第1天及研究第6天投药后0-24小时自基线之平均变化(±SD)。图14A显示在研究第1天用20mgBARD投药。图14B显示在研究第6天用20mgBARD投药。图14C显示在研究第1天用80mgBARD投药。图14D显示在研究第6天用80mgBARD投药。
图15A-B-在给予甲基巴多索隆之健康志愿者中QTcF自基线之安慰剂校正之变化。结果来自健康志愿者之多剂量、随机化、双盲、安慰剂对照之完全QT研究(RTA402-C-1006)。给予甲基巴多索隆(20mg或80mg-分别为图15A及图15B)之个体中QTcF间期变化系相对于接受安慰剂治疗达6个连续日之患者来显示。数据系在研究第6天投药后0-24小时评价之平均值±90％CI，其中90％CI之上限等效于单侧95％置信上限。10ms阈值参考线与置信上限相关。
图16A-B-ASCEND中之体液过载事件(图16A)及BEACON中之心力衰竭事件(ITT群体；图16B)的卡普兰-梅尔图(Kaplan-MeierPlot)。对在ASCEND中之体液过载事件及BEACON中之心力衰竭的至首次事件之时间之分析。ASCEND中之体液过载事件系自当地研究员之不良事件报告获得。不良事件表格上指示体液过载之各征象及症状包括：心力衰竭、水肿、体液过载、流体潴留、高血容量、呼吸困难、胸腔及心包渗液、腹水、体重增加、肺啰音及肺水肿。分析仅包括在研究药物终止日期(2012年10月18日)时或在此之前出现之心力衰竭事件，所述事件系由独立事件判决委员会明确判定，如BEACONEAC章程中所概述。
图17A-B-血浆及尿内皮素与eGFR之间之关系。eGFR与血浆ET-1(图17A)及ET-1之尿中排泄分数(图17B)的散点图。收集来自患有CKD(N＝115)及未患有CKD(N＝27)之个体的血液及尿液样本并评价ET-1。使用Cockcroft及Gault方程式计算估计之GFR。
图18-在野百合碱(Monocrotaline)诱导之肺动脉高血压的大鼠模型中RTAdh404对肺组织学之效应。依据由兽医学会认证之兽医病理学医师基于0至5增加之严重性量表评估的平均肺组织学得分。组织学得分系利用Sigmaplotv12.5(Systat,SanJose,CA)使用单因素ANOVA、随后Dunn之事后检测进行非参数分析统计差异，其中显著性设定为p<0.05。
图19-RTAdh404对大鼠肺中Nrf2靶标基因之mRNA表达的效应。数据相对管家基因(housekeepinggene)Rpl19归一化并呈现为相对运载体对照之平均倍数±S.E.M。*p<0.05,**p<0.01，及***p<0.001，相对于运载体对照。
图20-RTAdh404对大鼠肺中NF-κB靶标基因之mRNA表达的效应。数据相对于管家基因Ppib及Hprt之平均值归一化且呈现为相对运载体对照之平均倍数±S.E.M。*p<0.05及**p<0.01，相对运载体对照。加星号线下之所有值均具有显著性。
具体实施方式
在一个方面中，本发明提供使用甲基巴多索隆及其类似物用于治疗及/或预防经诊断患有或处于患心血管疾病之风险(包括经诊断患有或处于患肺动脉高血压、肺高血压之其他形式、动脉粥样硬化、再狭窄、高脂血症、高胆固醇血症、代谢综合征或肥胖症之风险的患者)及其他疾病或病况之患者的内皮功能障碍及/或肺动脉高血压的新方法。下文更详细地阐述本发明之这些及其他方面。
I.应被排除利用甲基巴多索隆治疗之患者的特征
若干临床研究已显示，利用甲基巴多索隆治疗改良了肾功能(包括估计肾小球滤过率或eGFR)、胰岛素抗性及内皮功能障碍之标记(Pergola等人，2011)。这些观察结果导致在患有第4阶段CKD及2型糖尿病之患者中开始甲基巴多索隆之大型3期试验(BEACON)。BEACON试验中之主要终点是进展至晚期肾病(ESRD)及全原因死亡率之复合。此试验在利用甲基巴多索隆治疗之患者组中由于过度严重不良事件及死亡而终止。
如下文所讨论，对来自BEACON试验之数据的后续分析显示大多数严重不良事件及死亡涉及心力衰竭且与一或多个包括以下之风险因素之存在高度相关：(a)升高之基线含量之B型钠尿肽(BNP；例如，>200pg/mL)；(b)基线eGFR<20；(c)左侧心脏病之病史；(d)高基线白蛋白-对-肌酸酐比率(ACR；例如，>300mg/g，如藉由3+之试纸蛋白尿所定义)；及(e)老年(例如，>75岁)。分析指示，心力衰竭事件很可能与在前三至四周之BARD治疗中之急剧体液过载之出现相关且此潜在地是由于对肾脏中内皮素-1信号传导之抑制。先前在第4阶段CKD患者中内皮素受体拮抗剂之试验由于不良事件及死亡率之模式极类似于BEACON试验中所发现者而终止。后续非临床研究证实，生理相关浓度的BARD抑制内皮素-1在近曲肾小管上皮细胞中之表达且抑制内皮素受体在人系膜细胞及内皮细胞中之表达。因此，处于来自于对内皮素信号传导之抑制的不良事件风险之患者应被排除在将来在临床上使用BARD。
本发明涉及治疗包括内皮功能障碍作为重要促成因子之病症的新方法。本发明亦涉及制备医药组合物用于治疗这些病症。在本发明中，用于治疗之患者基于若干准则进行选择：(1)对涉及内皮功能障碍作为重要促成因子之病症的诊断；(2)不存在升高含量之B型钠尿肽(BNP；例如，BNP滴度必须<200pg/mL)；(3)没有慢性肾病(例如，eGFR>60)或没有晚期慢性肾病(例如，eGFR>45)；(4)没有左侧心肌疾病病史；且(5)不存在高ACR(例如，ACR必须<300mg/g)。在本发明之一些实施方案中，排除被诊断出2型糖尿病之患者。在本发明之一些实施方案中，排除被诊断出癌症之患者。在一些实施方案中，排除老年患者(例如，>75岁)。在一些实施方案中，密切监测患者的表明体液过载之迅速增重。举例而言，可以指示患者在前四周的治疗期间每天自己称重，且若观察到大于5磅之增加，则联系处方医师。
非透析依赖性CKD相关之肺高血压属WHO类别II，透析依赖性CKD相关之肺高血压属WHO类别V(Bolignano等人，2013)。仅一小部分第4-5阶段CKD患者呈现WHO类别I肺高血压(即肺动脉高血压)，且应注意，这些患者根据以上准则将被排除。
A.BEACON研究
1.研究设计
标题为《甲基巴多索隆在患有慢性肾病及2型糖尿病之患者中的评估：肾脏事件之发生》(“BardoxoloneMethylEvaluationinPatientswithChronicKidneyDiseaseandType2Diabetes:TheOccurrenceofRenalEvents”)(BEACON)之研究402-C-0903是3期随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多国、多中心的研究，其经设计以在第4阶段慢性肾病及2型糖尿病之患者中比较甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)之效能(efficacy)及安全性。将总共2,185名患者1:1随机化，每天一次给予甲基巴多索隆(20mg)或安慰剂。研究之主要效能终点是被定义为晚期肾病(ESRD；需要长期透析、肾脏移植或肾脏死亡)或心血管(CV)死亡之复合终点中至首次事件之时间。研究具有三个次要效能终点：(1)估计肾小球滤过率(eGFR)之变化；(2)至因心力衰竭首次住院之时间或由于心力衰竭而死亡；及(3)至复合终点的首次事件之时间，所述复合终点由非致命性心肌梗塞、非致命性中风、因心力衰竭住院或心血管死亡组成。
BEACON患者子组同意包括动态血压监测(ABPM)及24小时尿液收集之额外24小时评价。由对研究治疗指配不知情之独立事件判决委员会(EAC)来评估肾脏事件、心血管事件及神经事件是否符合主要及次要终点之预先规定定义。由外部的临床专家组成的IDMC由独立的统计小组支持，审查整个研究之非盲安全性数据并作出适当建议。
2.群体之人口统计学及基线特性
表1呈现在BEACON中所招募患者之所选人口统计学及基线特性之汇总统计。人口统计学特性在两个治疗组之间相当。在组合之所有治疗组中，平均年龄为68.5岁且57％之患者为男性。甲基巴多索隆臂在≥75岁的年龄子组中之患者稍微比安慰剂臂中的多(甲基巴多索隆臂中之27％对安慰剂臂中之24％)。两个治疗组之平均重量及BMI分别为95.2kg及33.8kg/m2。基线肾脏功能在两个治疗组中大体相似；平均基线eGFR(如藉由4-变量肾病饮食调节(MDRD)方程式所测量)为22.5mL/min/1.73m2，且组合治疗组之几何平均白蛋白/肌酸酐比率(ACR)为215.5mg/g。
表1.在BEACON中甲基巴多索隆(BARD)对安慰剂(PBO)之患者之所选人口统计学及基线特性(ITT群体)
每天一次给予患者安慰剂或20mg甲基巴多索隆。
B.BEACON结果
1.甲基巴多索隆对eGFR之效应
甲基巴多索隆治疗及安慰剂治疗之患者的平均eGFR值显示于图6中。平均而言，甲基巴多索隆患者具有预期的eGFR增加，所述增加在治疗之第4周出现且直至第48周保持高于基线。与此相比，安慰剂治疗患者平均无改变或自基线稍微降低。eGFR下降之患者比例在甲基巴多索隆患者中相对在安慰剂治疗患者中显著降低(图7)。在BEACON中治疗一年后所观察到之eGFR轨迹及下降者之比例与模型化预期值及来自BEAM研究(RTA402-C-0804)之结果一致。如表2中所示，甲基巴多索隆组中经历肾脏及泌尿病症严重不良事件(SAE)之患者数量低于安慰剂组(分别为52对71)。另外，且如以下章节中所讨论，在甲基巴多索隆组中观察到稍微比安慰剂组少之ESRD事件。总体而言，这些数据表明甲基巴多索隆治疗不会使肾脏状况急剧或随时间恶化。
表2.BEACON中每一主要系统器官类别内之治疗后出现的严重不良事件之发生率(安全群体)
表格仅包括患者之最后一个剂量之研究药物之后发作超过30天之严重不良事件。列表头计数及分母是安全群体中患者之数量。每一患者在每一系统器官类别及首选语中最多计数一次。
2.BEACON中之主要复合结果
表3提供在研究终止当天或在此之前(2012年10月18日)出现之经判定主要终点的汇总。尽管在甲基巴多索隆治疗组中相对在安慰剂治疗组中之ESRD事件之数量稍微降低，但在这两个治疗组中由于心血管死亡事件之稍微增加而使复合主要终点之数量相等(HR＝0.98)，如在至首次复合主要终点之时间分析图中所绘示(图8)。
表3.在BEACON中甲基巴多索隆(BARD)对安慰剂(PBO)之患者中之经判定主要终点(ITT群体)
a危害比(甲基巴多索隆/安慰剂)及95％置信区间(CI)使用Cox比例危害模型来估计，以治疗组、连续基线eGFR及连续基线logACR作为协变量。使用Breslow的处理事件时间中之结点之方法。
b治疗组比较使用SAS之3型卡方检验(chi-squaretest)及在Cox比例危害模型中与治疗组变量相关之双侧p-值。
C.甲基巴多索隆对心力衰竭及血压之效应
1.BEACON中之经判定心力衰竭
表4中之数据呈现对根据治疗组和经判定心力衰竭事件之发生分类的BEACON患者的人口统计学及所选实验室参数之事后检测分析。患有心力衰竭之患者的数量包括一直至最后一次联系日期之所有事件(ITT群体)。
对具有经判定心力衰竭事件之患者的基线特性的比较揭露，甲基巴多索隆治疗及安慰剂治疗之具有心力衰竭的患者更可能具有心血管疾病及心力衰竭之先前病史且具有B型钠尿肽(BNP)及Fredericia校正之QTc间期(QTcF)之较高基线值。尽管甲基巴多索隆治疗患者中之心力衰竭之风险较高，但这些数据表明心力衰竭在两个组中之发生似乎与心力衰竭之传统风险因子相关。在甲基巴多索隆治疗之具有心力衰竭事件的患者中之基线ACR显著高于不具有心力衰竭事件者。亦应注意，在两个治疗组中经历心力衰竭之患者的BNP平均基线含量明显升高，表明这些患者在随机化之前可能潴留体液且处于亚临床心力衰竭。
表4.由心力衰竭状态分类之甲基巴多索隆患者对安慰剂患者的所选人口统计学及基线特性
a患有HF之BARD患者相对未患有HF之BARD患者，p<0.05
b患有HF之PBO患者相对未患有HF之PBO患者，p<0.05
c患有HF之BARD患者相对患有HF之PBO患者，p<0.05
2.对与BNP增加相关之临床参数的评价
作为体液潴留之替代，针对在基线及第24周之BNP数据可用之患者子组实施事后检测分析。甲基巴多索隆臂中之患者比安慰剂臂中之患者经历显著更高之BNP增加(平均值±SD:225±598对34±209pg/mL,p<0.01)。亦注意到，有较高比例之甲基巴多索隆治疗患者相对安慰剂治疗患者在第24周BNP增加(表5)。
BNP在第24周之增加似乎与基线BNP、基线eGFR、eGFR变化或ACR变化并不相关。然而，仅在甲基巴多索隆治疗患者中，基线ACR与BNP之第24周自基线之变化显著相关，此表明体液潴留之倾向可能与肾脏功能障碍之基线严重性相关(如由蛋白尿状态所界定)，且可能不与肾脏功能之总体改变相关(如由eGFR所评价)(表6)。
此外，这些数据表明肾小球起源之eGFR的增加在解剖学上是独特的，此乃因在肾小管中发生钠及水调控。
表5.对由在第24周BNP自基线之变化进行分类之甲基巴多索隆对安慰剂之患者的BNP及eGFR值分析
对BEACON中第24周的BNP变化之事后检测分析。
表6.在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者之第24周BNP自基线之变化与基线ACR之间之关系
治疗 N 相关系数 P-值
PBO 216 0.05 0.5
BARD 211 0.20 <0.01
对第24周BEACON中BNP变化之事后检测分析。分析中仅包括具有基线及第24周BNP值之患者。
3.血清电解质
在进行24小时尿液收集之患者子组中未注意到血清钾或血清钠之临床上有意义之改变(表7)。甲基巴多索隆治疗患者中血清镁含量之变化与先前研究中所观察之变化一致(图11)。
表7.甲基巴多索隆对安慰剂之24小时ABPM子研究患者之血清电解质之第4周自基线之变化
数据仅包括在24小时ABPM子研究中所招募之BEACON患者。仅计算具有基线及第4周数据之患者的血清电解质值之变化。*p<0.05，对于每一治疗组内第4周相对基线之值；p<0.05，对于BARD相对PBO之患者中之第4周变化。
4.24小时尿液收集
患者子组同意在选定访视时进行动态血压监测(ABPM)及24小时尿液收集之额外24小时评价(子研究)。BEACON子研究患者之尿钠排泄数据揭露，在甲基巴多索隆治疗患者中第4周之尿量及钠排泄相对于基线有在临床上有意义的降低(表8)。这些降低显著不同于在安慰剂治疗患者中所观察到尿量及尿钠之第4周变化。亦应注意，血清镁之降低与镁之肾脏损失不相关。
另外，在患有2型糖尿病及第3b/4阶段CKD且给予甲基巴多索隆达8周之患者中的药物动力学研究中(402-C-1102)，患有第4阶段CKD之患者与第3b阶段CKD患者相比具有显著更大降低之尿钠和水排泄(表9)。
表9.按照CKD严重性分组之甲基巴多索隆治疗患者之24小时尿量及24小时尿钠的第8周自基线之变化(来自患者药代动力学研究)
利用20mg甲基巴多索隆每天一次治疗患者达56个连续日；在研究第84天进行治疗后随访。数据是平均值。数据包括具有基线及第8周数据之患者。
5.来自EAC判定包之医院记录
BEACON中之首次安排之基线后评价在第4周进行。由于许多心力衰竭事件在第4周之前发生，因此临床数据库提供有限之信息来表征这些患者。实施关于在第4周之前发生之心力衰竭病例之EAC病例包的事后检测审查以评价在首次心力衰竭事件时所收集之临床、生命特征、实验室及成像数据(表10及11)。
对这些记录之检查揭露随机化后立即迅速增重、呼吸困难及端坐呼吸、外周性水肿、成像上之中枢性/肺水肿、升高之血压及心跳速率及保留射血分数的通用报告。数据表明，心力衰竭系由与保留射血分数及升高之血压同时发生之迅速体液潴留引起。保留射血分数与由舒张功能障碍引起之心力衰竭的临床特征一致，舒张功能障碍系源于心室硬化及受损之舒张松弛。此征象与症状之集合的临床特征不同于具有降低之射血分数的心力衰竭的临床特征，所述具有降低之射血分数的心力衰竭系由于减弱之心脏泵送功能或收缩受损而发生(Vasan等人，1999)。因此，具有堵塞之心室及最小肾储备容积之患者的迅速体液累积可能导致增加之体液回流至肺及所提及临床表现。
将来自临床数据库之基线中心实验室值与EAC包中所包括之入院时获得之关于心力衰竭的当地实验室值相比较。随机化之后的前4周内出现心力衰竭事件之甲基巴多索隆治疗患者中血清肌酸酐、钠及钾浓度无变化(表11)表明心力衰竭与急性肾脏功能衰退或急性肾脏损伤不相关。总之，临床数据表明心力衰竭之病因并非由直接肾脏或心脏中毒效应所引起，而更可能是由于钠及体液潴留。
表10.对在前4周治疗内发生心力衰竭事件之甲基巴多索隆对安慰剂之患者的心血管参数的事后检测分析
对BEACON中之心力衰竭病例的事后检测分析。基线处之生命指征根据三次标准气囊袖带测量之平均值计算。HF住院治疗的生命指征自EAC判定包中所包括之入院纪录收集且代表使用不同BP监测设备之单一评价。仅评价HF住院治疗期间之LVEF。每一患者的HF入院之发生时间根据事件开始日期及治疗开始日期来计算且在第0周至第4周之间变化。
表11.在前4周治疗内发生心力衰竭事件之甲基巴多索隆对安慰剂之患者的血清电解质之事后检测分析
对BEACON中之心力衰竭病例的事后检测分析。基线临床化学在中心实验室评价。HF住院治疗之临床化学自EAC判定包中所包括之入院纪录收集且代表在不同当地实验室进行之评价。
6.BEACON中之血压
基于在每次访视时收集之一式三次标准化血压气囊袖带测量之平均值，甲基巴多索隆治疗及安慰剂治疗之患者之收缩压及舒张压自基线之平均变化显示于图12中。甲基巴多索隆组相对于安慰剂组血压增加，其中注意到：到第4周(首次随机化后评价)，甲基巴多索隆组中之收缩压有1.9mmHg的平均增加且舒张压有1.4mmHg的平均增加。收缩压(SBP)之增加到第32周显示减小，而舒张压(DBP)增加持续。
甲基巴多索隆治疗患者相对于安慰剂治疗患者第4周SBP及DBP增加在ABPM测量中更明显(图13)。此数量级差异可能是由于所用之不同技术或由于ABPM子研究患者之基线特性差异。ABPM子研究中之患者具有比整个群体更高之基线ACR。无论如何，数据证实甲基巴多索隆使BEACON患者群体之血压增加。
7.先前CKD研究中之血压变化
在具有第3b-4阶段CKD之2型糖尿病患者中之开放标签、剂量范围研究(402-C-0902)中，以2.5mg至30mg甲基巴多索隆(非晶形分散制剂，如BEACON中所用)范围之剂量在85个连续治疗日之后，没有观察到血压变化之剂量相关趋势或任一单独剂量含量下之变化。由CKD阶段进行分类之血压数据事后检测分析表明，甲基巴多索隆治疗之具有第4阶段CKD之患者倾向于使血压相对基线含量增加，其中在三个最高剂量组中效应最显著，而甲基巴多索隆治疗之具有第3b阶段CKD之患者无明显变化(表12)。尽管在由CKD阶段进行分类之剂量组的样本大小较小，但这些数据表明甲基巴多索隆治疗对血压之效应可能与CKD阶段有关。
来自利用甲基巴多索隆之2b期研究(BEAM,402-C-0804)(其使用药物之较早的结晶制剂且采用滴定设计)之血压值是高度可变的，且尽管在一些甲基巴多索隆治疗组中注意到有增加，但未观察到血压之明显剂量相关趋势。
表12.由基线CKD阶段进行分类且给予甲基巴多索隆之具有2型糖尿病及第3b-4阶段CKD之患者的收缩压及舒张压自基线之变化
每天一次给予患者2.5mg、5mg、10mg、15mg或30mg剂量之甲基巴多索隆达85天。
8.健康志愿者之血压及QTcF
在健康志愿者中实施之另外的完全QT研究中采用密集血压监测。在两个甲基巴多索隆治疗组中，一个组给予在BEACON中亦研究之治疗剂量20mg，且一个群组给予超治疗剂量80mg，在六天之每天一次给药之后，血压变化与在安慰剂治疗患者中所观察到者(图14)并无差别。在以20mg或80mg治疗6天之后，甲基巴多索隆并不使QTcF增加，如藉由安慰剂校正之QTcF变化(ΔΔQTcF)所评价(图15)。
亦已在无CKD疾病之环境中测试甲基巴多索隆。在甲基巴多索隆于肿瘤患者之早期临床研究(RTA402-C-0501,RTA402-C-0702)中，在以5mg/天至1300mg/天范围之剂量(结晶制剂)之21个连续治疗日之后，在所有治疗组中均未观察到血压之平均变化。同样地，在患有肝功能障碍之患者中之随机化安慰剂对照研究(RTA402-C-0701)中，以5mg/天及25mg/天之剂量(结晶制剂)之14个连续甲基巴多索隆治疗日使得收缩压及舒张压平均降低(表13)。
总体而言，这些数据表明在不具有基线心血管发病率或第4阶段CKD之患者中，甲基巴多索隆并不延长QT间期且不会使血压增加。
表13.患有肝功能障碍且用甲基巴多索隆治疗之患者中血压自基线之变化
9.心力衰竭之概述及分析
对具有心力衰竭事件之患者的基线特性的比较揭露，尽管在甲基巴多索隆治疗患者中心力衰竭之风险较高，但甲基巴多索隆治疗及安慰剂治疗之心力衰竭患者二者更可能具有心血管疾病及心力衰竭之先前病史且平均而言具有较高基线ACR、BNP及QTcF。因此，这些患者中心力衰竭之发生可能与心力衰竭之传统风险因子相关联。另外，许多具有心力衰竭之患者在随机化之前处于亚临床心力衰竭中，如由其高基线BNP含量所指示。
作为随机化后体液潴留之替代，针对BNP数据可用之患者子组实施事后检测分析，在第24周时甲基巴多索隆治疗患者相对安慰剂治疗患者增加显著较高，其中甲基巴多索隆治疗患者之BNP增加直接与基线ACR相关。来自BEACONABPM子研究患者之尿钠排泄数据揭露，仅在甲基巴多索隆治疗患者中之第4周尿量及钠排泄相对于基线在临床上有意义之降低。在另一研究中，尿钠含量及水排泄在第4阶段CKD患者中降低，而在第3b阶段CKD患者中不降低。总之，这些数据表明甲基巴多索隆差别地影响钠及水处置，其中这些成分之潴留在具有第4阶段CKD之患者更为明显。
与此体液潴留之表型相一致，入院纪录中所提供关于心力衰竭事件之描述性说明连同来自之研究者之无对照报告的事后检测评定指示，甲基巴多索隆治疗患者中之心力衰竭事件之前通常是迅速体液增重且与肾脏或心脏之急性代偿失调不相关。
在甲基巴多索隆组中，相对于安慰剂组指示总体容量状态之血压变化亦增加，如藉由在BEACON中标准化血压气囊袖带监测所测量。健康志愿者研究中之预先规定血压分析证实收缩压或舒张压中均无变化。尽管利用甲基巴多索隆实施之2期CKD研究的意向治疗(ITT)分析显示血压无明显增加，但这些研究之事后检测分析表明收缩压及舒张压二者之增加均取决于CKD阶段。总体而言，这些数据表明甲基巴多索隆治疗对血压之效应可能与CKD疾病严重性相关联。
因此，尿液电解质、BNP及血压数据共同地支持甲基巴多索隆治疗可差别地影响容量状态，在健康志愿者或早期CKD患者中无临床可检测效应，而更可能促进在于基线处具有更晚期肾脏功能障碍及具有与心力衰竭相关联之传统风险因子之患者的体液潴留。eGFR之增加可能是由于肾小球效应，而对钠及水调控之效应系源于肾小管。由于eGFR变化与心力衰竭不相关，因此数据表明对eGFR及钠与水调控之效应系解剖学上及药理学上独特的。
在先前研究中未观察到关于利用甲基巴多索隆治疗之心力衰竭及相关不良事件之增加的风险(表14)。然而，由于甲基巴多索隆之先前研究招募了十分之一的患者，因此增加之风险(若存在)可能还无法检测。此外，BEACON限招募具有第4阶段CKD之患者，所述患者是已知相对于具有第3b阶段CKD之患者处于较高心血管事件风险之群体。因此，BEACON群体之肾病之晚期性质及显著心血管风险负担(由低基线eGFR、高基线ACR及高基线BNP含量等标记体现)系心血管事件中所观察到模式之可能重要的因子。
为进一步检查BEACON中之关键终点与体液过载之传统风险因子的临床上有意义之阈值之间之关系，实施额外的事后检测分析。应用与这些风险因子有关之各种合适准则以排除处于最大风险之患者并探讨来自BEACON之所得结果。所选准则之组合(包括排除eGFR为20mL/min/1.73m2或更低、显著升高之蛋白尿含量、及年龄超过75岁或BNP大于200pg/mL之患者)消除所观察到之不平衡(表15)。将这些相同准则应用于SAE亦显著改良或消除所注意到之不平衡(表16)。总体而言，这些发现表明这些及其他肾脏及心血管风险标记在用于甲基巴多索隆临床研究之未来选择准则中之应用。
D.BEACON中体液过载之潜在机制
先前章节中所呈现之数据表明，甲基巴多索隆促进处于独立于药物给予发生心力衰竭之最大风险之患者子组中的体液潴留。数据表明，这些效应与急性或慢性肾脏或心脏毒性不相关。因此，探讨了影响容量状态之已充分确立的肾机制的综合列表(表17)以确定任一病因是否与利用甲基巴多索隆所观察到之临床表型相匹配。
初始研究着重于肾素-血管紧张素-醛固醇系统之可能活化。此途径之活化由于增加肾排泄而降低了血清钾。然而，在BEACON子研究中，甲基巴多索隆并不影响血清钾且使尿钾稍微降低(表7)。
所研究之另一潜在机制系跨肾小管离子梯度改变是否可能导致钠再吸收以及随后的水再吸收，此乃因甲基巴多索隆影响血清镁及其他电解质。然而，此机制亦涉及钾调控，基线血清镁似乎与体液潴留或心力衰竭住院治疗并不相关联。
在由于表16中所列之原因排除其他病因之后，内皮素信号传导之阻抑系容量调控之主要剩余潜在机制，其与BEACON中甲基巴多索隆治疗效应一致。因此，实施了对内皮素途径之调节作为BEACON研究中所观察到之体液潴留的可能解释的深入研究。
1.对内皮素系统之调节
用于比较已知内皮素途径调节剂之效应之与BEACON研究最直接之类似临床数据系那些利用内皮素受体拮抗剂(ERA)阿伏生坦(avosentan)者。阿伏生坦系在ASCEND研究中在具有糖尿病性肾病变之第3-4阶段CKD患者中研究，ASCEND研究是一项大型结果研究以评价至血清肌酸酐首次加倍之时间、ESRD或死亡(Mann等人，2010)。尽管此研究中之基线eGFR稍微高于BEACON中之平均基线eGFR，但ASCEND研究中之患者的平均ACR是BEACON的大约7倍(表18)。因此，两个研究之间之总体心血管风险分布很可能相似。
如同在BEACON中一样，ASCEND研究由于心力衰竭住院治疗与体液过载事件之间之早期不平衡而提前中止。重要的是，阿伏生坦诱导之体液过载相关不良事件(包括严重者及不严重者)仅在治疗之第一个月内增加(图16)。
对ASCEND研究中关键终点之检查揭露充血性心力衰竭(CHF)之风险大约3倍之增加以及死亡之不大的非显著的增加。另外，亦观察到ESRD事件之小的数值减小。BEACON研究证实类似发现，尽管具有较低之心力衰竭事件之发生率。无论如何，所述两个研究在临床表现及心力衰竭之发生时间以及对其他关键终点之影响方面显示惊人的相似性(表19)。
2.内皮素受体拮抗剂诱导之体液过载之机制
内皮素在体液过载中之作用已经广泛研究。藉助使用小鼠之敲除模型，研究者已证明内皮素途径之严重破坏、随后进行盐攻击促进体液过载。内皮素-1(ET-1)、内皮素受体A型(ETA)、内皮素受体B型(ETB)或ETA与ETB之组合的特定敲除均显示在动物中促进体液过载，其中临床表型与患者中之ERA介导之体液过载一致。这些效应由上皮钠通道(ENaC)之严重破坏引起，所述上皮钠通道表达于肾脏之集合小管中且于其中再吸收钠且促进体液潴留(Vachiery及Davenport,2009)。
3.人类中血浆与尿液内皮素-1之间之关系
先前已报告了对eGFR值在第5阶段CKD至超正常值范围(8-131mL/min/1.73m2)之人类中之内皮素-1(ET-1)之血浆及尿液含量的评价(Dhaun等人，2009)。血浆中的含量与eGFR具有显著地相关性且是负相关性，但由于曲线之斜率不大，具有意义的ET-1差异性在所评价之大eGFR范围内并非显而易见。产生大部分ET-1的器官是肾脏，作为肾脏产生ET-1之替代，可藉由评估ET-1在血浆及尿液中的含量来计算出ET-1之排泄分数。自eGFR>100至大约30mL/min/1.73m2，尿液中的含量相对无变化(图17)。然而，在患有第4及5阶段CKD之患者中ET-1含量似乎会随eGFR降低而指数性地增加。这些数据表明在具有晚期(第4及5阶段)CKD之患者中肾脏ET-1会基本失调。基于这些公开之数据，研究者假设，藉由甲基巴多索隆之对体液处置之差异效应若是由于内皮素调节作用所致，则可能是由于肾脏中ET-1的差别内源性产生，此在第4及5阶段CKD患者中会呈现有意义性地增加。
4.甲基巴多索隆调节内皮素信号传导
如上所述，甲基巴多索隆会降低人类细胞系中ET-1表达，所述人类细胞系包括在肾脏中所发现之系膜细胞以及内皮细胞。此外，活体外及活体内数据表明，甲基巴多索隆及类似物可藉由阻抑血管收缩性ETA受体及恢复血管舒张性ETB受体之正常含量来调控内皮素途径，以促进血管舒张表型。因此，利用甲基巴多索隆对Nrf2相关基因之强力活化与病理性内皮素信号传导之阻抑具有相关性，且可藉由调节ET受体之表达促使血管舒张。
E.BEACON终止之基本原理
1.经判定心力衰竭
因心力衰竭而住院或由于心力衰竭而死亡系属经EAC判定之心血管疾病事件。经判定心力衰竭与相关疾病事件中的不平衡系归因于BEACON提前终止的主要发现。另外，心力衰竭相关AE(例如水肿)归因于比预期高之停药率。至首次经判定心力衰竭之时间的总体不平衡似乎系在治疗开始后的前3至4周内发生之事件大的贡献的结果。卡普兰-梅尔(Kaplan-Meyer)分析显示在此初始时期之后，治疗臂之间之事件率似乎会维持平行轨迹。图9中反映之模式表明相对于累积毒性效应之导致因心力衰竭而住院之急剧生理效应。
2.死亡率
在研究结束时，在甲基巴多索隆组中发生比安慰剂组更多之死亡，且死亡率与心力衰竭之间之关系尚不清楚。在临床数据库锁定(2013年3月4日)之前出现之大多数致命后果(75例死亡中的49例)被确认为心血管性的(29名甲基巴多索隆患者对20名安慰剂患者)。基于BEACONEAC章节中所列举之预先规定定义，大多数心血管死亡被归类为“心脏死亡-未另外规定”。在最后分析时，关于整体存活之卡普兰-梅尔分析显示直至大约第24周均无明显分离(图10)。存在三例致命心力衰竭事件，所有均在甲基巴多索隆治疗患者中。另外，如表16中所反映，超过75岁之患者中死亡发生之百分数在甲基巴多索隆治疗患者中比在安慰剂治疗患者中更高。应注意，若排除超过75岁之患者，甲基巴多索隆臂中相比于安慰剂臂中致命事件之数量分别为20及23。
3.来自BEACON之其他安全数据之汇总
除甲基巴多索隆治疗对eGFR及肾脏SAE之效应以外，肝胆SAE之数量在甲基巴多索隆组中相对于在安慰剂组中降低(分别为4对8；表2)，且未观察到海曼法则(Hy’sLaw)病例。肿瘤相关SAE之数量在两个群组之间亦平衡。最后，甲基巴多索隆治疗与QTc延长不相关，如由第24周ECG评价所评价(表20)。
表20.在BEACON中甲基巴多索隆对安慰剂之患者在第24周QTcF自基线之变化(安全群体)
数据仅包括在患者之最后一个剂量之研究药物时或在此之前之ECG评价。访视相对于患者之第一剂量研究药物进行。
F.BEACON结论
总之，来自利用甲基巴多索隆所实施研究之数据的询问揭露药物可差别地调控体液潴留，其中在健康志愿者或早期阶段CKD患者中无临床可检测效应，而在具有晚期肾功能障碍之患者中可能在药理学上促进体液潴留。由于在甲基巴多索隆与安慰剂治疗之患者二者中心力衰竭之发生均与心力衰竭之传统风险因子相关，因此在具有基线心脏功能障碍之患者中之此药理学效应可解释在BEACON中利用甲基巴多索隆治疗之增加的心力衰竭风险。这些数据表明藉由选择具有较低心力衰竭基线风险之患者群体来在未来之临床研究中降低心力衰竭之总体风险应避免与甲基巴多索隆治疗相关之心力衰竭增加。重要地，可用数据显示BEACON中之体液过载并非由直接肾脏或心脏毒性引起。体液过载之临床表型类似于在晚期CKD患者中利用ERA所观察到之临床表型，且临床前数据证明甲基巴多索隆调节内皮素途径。由于已知晚期CKD患者中内皮素途径之严重破坏会活化可促进急剧钠潴留及容积潴留之特定钠通道(ENaC)(Schneider,2007)，因此这些机理数据连同具有心力衰竭之甲基巴多索隆患者的临床特征提供对BEACON中体液潴留机制之合理假设。由于受损之肾脏功能可能是致使患者无法补偿短期体液过载之重要因子，且由于至今已治疗具有早期阶段之CKD的患者之数量相对有限，因此自利用BARD及其他AIM治疗排除具有CKD之患者(例如，具有eGFR<60之患者)可能是明智的且是本发明之要素。
II.治疗或预防内皮功能障碍、肺动脉高血压、心血管疾病及相关病症之化合物.
在本发明之一个方面中，提供降低有需要之患者的肺动脉压之方法，其包括向所述患者给予足以降低所述患者之肺动脉压之量的甲基巴多索隆或其类似物。甲基巴多索隆类似物包括下式之化合物或其医药上可接受之盐或互变异构体：
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地是氢、羟基、甲基或当这些基团中之任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中之任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0-6且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中之任一者的经取代形式。
这些化合物被称为抗氧化炎症调节剂。这些化合物已显示激活Nrf2之能力，如藉由一或多个Nrf2靶标基因之升高表达所测量(例如，NQO1或HO-1；Dinkova-Kostova等人，2005)。此外，这些化合物能够间接及直接抑制促炎性转录因子，包括NF-κB及STAT3(Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008)。在一些方面中，提供了预防有需要之个体之肺动脉高血压的方法，其包括给予所述个体足以预防所述个体之肺动脉高血压之量的甲基巴多索隆或其类似物。在一些方面中，提供预防有需要之个体之肺动脉高血压进展的方法，其包括给予所述个体足以预防所述个体之肺动脉高血压进展之量的甲基巴多索隆或其类似物。
在植物中藉由角鲨烯之环化生物合成之三萜系化合物(triterpenoid)在许多亚洲国家中用于医疗目的；且一些三萜系化合物例如熊果酸(ursolicacid)及齐墩果酸(oleanolicacid)已知具有抗炎性及抗致癌性(Huang等人，1994；Nishino等人，1988)。然而，这些天然存在之分子的生物活性相对较弱，因此进行合成新的类似物以增强其效力(potency)(Honda等人，1997；Honda等人，1998)。正在进行的改良齐墩果酸及熊果酸类似物之抗炎活性及抗增殖活性的努力使得发现了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及相关化合物(Honda等人，1997,1998,1999,2000a,2000b,2002；Suh等人，1998；1999；2003；Place等人，2003；Liby等人，2005)。已鉴别出齐墩果酸之若干强效衍生物，其包括甲基-2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO-Me；RTA402；甲基巴多索隆)。RTA402(抗氧化炎症调节剂(AIM))阻抑对经活化巨噬细胞中若干重要炎性介体(例如iNOS、COX-2、TNFα及IFNγ)之诱导，由此恢复发炎组织中之氧化还原稳态。RTA402亦已报告活化Keap1/Nrf2/ARE信号传导途径，此导致若干抗炎性及抗氧化蛋白(例如血红素加氧酶-1(HO-1))之产生。其诱导细胞保护性转录因子Nrf2且阻抑促氧化及促炎性转录因子NF-кB及STAT3之活化。在活体内，RTA402已在若干炎症动物模型(例如在顺铂模型中之肾脏损害及缺血再灌注模型中之急性肾脏损伤)中显示出重要的单一药剂抗炎活性。另外，在利用RTA402治疗之患者中观察到血清肌酸酐之显著降低。
因此，在仅涉及氧化应激或涉及由炎性加剧之氧化应激的病理学中，治疗可包括给予个体治疗有效量之本发明化合物，例如上文或整个说明书中所阐述的那些本发明化合物。治疗可在氧化应激之可预测状态(例如，器官移植或向癌症患者实施疗法)之前预防性地实施，或可在涉及已确立氧化应激及炎性之环境中治疗性地实施。
本发明方法可使用之三萜系化合物之非限制性实例显示于此处。
表21汇总若干这些化合物之活体外结果，其中RAW264.7巨噬细胞利用DMSO或不同浓度(nM)的药物预处理2小时，然后用20ng/mLIFNγ处理24小时。培养基中之NO浓度是使用革利士试剂系统(Griessreagentsystem)测定的；细胞活力是使用WST-1试剂测定的。NQO1CD代表诱导NQO1(Nrf2调控之抗氧化酶)在Hepa1c1c7鼠类肝癌细胞中之表达2倍增加所需之浓度(Dinkova-Kostova等人，2005)。所有这些结果为比(例如)母体齐墩果酸分子更有活性的数量级。部分地由于对Nrf2活化造成之抗氧化途径之诱导提供了对抗氧化应激及炎症之重要保护效应，因此RTA402之类似物亦可用于治疗及/或预防诸如肺动脉高血压等疾病。
表21.阻抑IFNγ诱导之NO产生
不受限于理论，本发明化合物(例如，RTA402)之效力大部分源于α,β-不饱和羰基之加成。在活体外分析中，所述化合物之大部分活性的消除可通过引入二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)或谷胱甘肽(GSH)；含与α,β-不饱和羰基相互作用的部分之硫醇(Wang等人，2000；Ikeda等人，2003；2004；Shishodia等人，2006)。生物化学分析已确立RTA402直接与IKKβ上之关键半胱胺酸残基(C179)相互作用(参见下文)并抑制其活性(Shishodia等人，2006；Ahmad等人，2006)。IKKβ藉助“经典”途径控制NF-κB之活化，所述途径涉及磷酸化诱导之IκB降解，此导致NF-κB二聚体释放至细胞核。在巨噬细胞中，此途径负责响应于TNFα及其他促炎性刺激物产生许多促炎性分子。
RTA402亦在不同层面抑制JAK/STAT信号传导途径。JAK蛋白质当由配体例如干扰素及白细胞介素活化时被募集至跨膜受体(例如，IL-6R)。JAK然后磷酸化受体之细胞内部分，此导致STAT转录因子募集。STAT然后由JAK磷酸化，形成二聚体，并易位至细胞核，在其中其活化若干涉及发炎之基因的转录。RTA402抑制组成型及IL-6诱导型STAT3磷酸化及二聚体形成并直接结合至STAT3(C259)及JAK1之激酶结构域(C1077)中之半胱氨酸残基。生物化学分析亦已确立，三萜系化合物直接与Keap1上之关键半胱氨酸残基相互作用(Dinkova-Kostova等人，2005)。Keap1系肌动蛋白连结(tethered)蛋白质，其在正常条件下保持转录因子Nrf2掩蔽于细胞质中(Kobayashi及Yamamoto,2005)。氧化应激导致Keap1上之调控性半胱氨酸残基氧化且造成Nrf2之释放。Nrf2然后易位至细胞核并结合至抗氧化反应组件(ARE)，导致许多抗氧化及抗炎性基因之转录活化。Keap1/Nrf2/ARE途径之另一靶标系血红素加氧酶1(HO-1)。HO-1使血红素分解为胆红素及一氧化碳且扮演许多抗氧化及抗炎性作用(Maines及Gibbs,2005)。HO-1最近已显示由三萜系化合物(包括RTA402)有利地诱导(Liby等人，2005)。RTA402及许多结构类似物亦已显示系其他2期蛋白质之表达的强效诱导物(Yates等人，2007)。RTA402系NF-κB活化之强效抑制剂。此外，RTA402活化Keap1/Nrf2/ARE途径且诱导HO-1之表达。
所采用之化合物可使用以下文献所阐述之方法制造：Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)；Honda等人(2002)；及美国专利申请公开案第2009/0326063号、第2010/0056777号、第2010/0048892号、第2010/0048911号、第2010/0041904号、第2003/0232786号、第2008/0261985号及第2010/0048887号，所有这些文献均以引用的方式并入本文中。这些方法可使用本领域技术人员应用之有机化学的原理及技术进一步修改及优化。这些原理及技术教示于(例如)March'sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(2007)中，其亦以引用的方式并入本文中。
本发明方法中所采用之化合物可含有一或多个不对称取代之碳或氮原子，且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非明确指出特定立体化学或异构体形式，否则意欲涵盖结构之所有手性、非对映、外消旋、差向及几何之异构形式。化合物可作为外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及单独的非对映异构体存在。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明化合物之手性中心可具有S或R构型。
根据本发明方法可使用本发明化合物之多晶型(例如，CDDO-Me之形式A及B)。形式B展现令人惊讶地比形式A好之生物利用度。具体地，当猴子经口接受等效剂量之这两种形式(于明胶胶囊中)时，在猴子中形式B之生物利用度高于形式ACDDO-Me之生物利用度。参见美国专利申请公开案第2009/0048204号，其整体内容以引用的方式并入本文中。
CDDO-Me(RTA402)之“形式A”未经溶剂化(无水)且可由独特晶体结构(空间群是P43212(编号96)，晶胞尺寸为及)和堆积结构来表征，由此三个分子沿结晶b轴以螺旋形式堆积。在一些实施方案中，形式A亦可由在约8.8、12.9、13.4、14.2及17.4°2θ处包含显著衍射峰之X-射线粉末衍射(XRPD)图(CuKα)来表征。在一些变化形式中，形式A之X-射线粉末衍射基本上如图1A或图1B中所示。
不像形式A，CDDO-Me之“形式B”系单相，但缺乏此一界定晶体结构。形式B之样本展示没有长程分子相关性，即，高于大约此外，形式B样本之热分析揭示玻璃转化温度(Tg)在约120℃至约130℃之范围。与此相比，无序之纳米结晶材料不会展现Tg，而是仅展现熔融温度(Tm)，高于此温度结晶结构变为液体。形式B之特点为不同于形式A(图1A或图1B)之XRPD谱(图1C)。由于其不具有界定晶体结构，因此形式B同样缺乏独特的XRPD峰(例如作为形式A之典型者的那些XRPD峰)，相反，其特征在于一般“晕”XRPD图。具体而言，非结晶形式B属“X-射线非晶形”固体之类别，此乃因其XRPD图展现三个或更少之主要衍射晕。在此类别内，形式B系“玻璃质”材料。
CDDO-Me之形式A及形式B易于自所述化合物之各种溶液制备。举例而言，形式B可藉由在MTBE、THF、甲苯或乙酸乙酯中快速蒸发或缓慢蒸发制备。形式A可以若干途径制备，包括经由CDDO-Me于乙醇或甲醇中之溶液的快速蒸发、缓慢蒸发或缓慢冷却。CDDO-Me于丙酮中之制备可使用快速蒸发产生形式A或使用缓慢蒸发产生形式B。
各种表征手段可一起使用以将形式A及形式BCDDO-Me与彼此及与CDDO-Me之其他形式区分开。适用于此目的之例示性技术系固态核磁共振(NMR)、X-射线粉末衍射(比较图1A及B与图1C)、X-射线结晶学、差示扫描热分析(DSC)、动态蒸气吸附/解吸咐(DVS)、卡尔·费歇尔分析(KarlFischeranalysis,KF)、热台显微术、调幅式差示扫描热分析、FT-IR及拉曼光谱学(Ramanspectroscopy)。具体而言，XRPD及DSC数据之分析可区分CDDO-Me之形式A、形式B及半苯甲酸盐形式。参见美国专利申请公开案第2009/0048204号，其整体内容以引用的方式并入本文中。
关于CDDO-Me之多晶型的额外细节阐述于美国专利申请公开案第2009/0048204号、PCT公开案WO2009/023232及PCT公开案WO2010/093944，这些之整体内容均以引用的方式并入本文中。
本文所揭示化合物之非限制性特定制剂包括CDDO-Me聚合物分散体。参见例如PCT公开案WO2010/093944，其整体内容以引用方式并入本文中。本文所报告之一些制剂展现出比微粒化形式A或纳米结晶形式A之制剂更高之生物利用度。另外，基于聚合物分散体之制剂显示出相对于微粒化形式B制剂之进一步令人惊奇的经口生物利用度的改善。举例而言，甲基丙烯酸共聚物C型及HPMC-P制剂在个体猴子中显示最高生物利用度。
本发明方法中所用之化合物亦可以前药形式存在。由于前药增强若干期望之医药性质，例如，溶解度、生物利用度、制造等，因此在本发明之一些方法中所采用之化合物若期望则可以前药形式递送。因此，本发明涵盖本发明化合物之前药以及递送前药之方法。本发明中所采用化合物之前药可以下述方式修饰化合物中存在之官能基来制备：修饰物在常规操作或活体内裂解为母体化合物。因此，前药包括(例如)其中羟基、氨基或羧基键合至任一基团的本文所述之化合物，当将前药给予个体时，所述任一基团裂解以分别形成羟基、氨基或羧基。
应认识到，形成本发明任一盐之一部分的具体阴离子或阳离子并不关键，只要所述盐作为整体系药理学上可接受的即可。医药上可接受之盐的实例及其制备方法以及用途呈现于HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,andUse(2002)中，其以引用的方式并入本文中。
本发明方法中所用之化合物亦可具有优于本领域中已知用于本文所述适应症之化合物的以下优点：可更有效，毒性更小，作用时间更长，更强效，产生更少之副作用，更易于吸收，具有更好之药物动力学曲线(例如，更高之经口生物利用度及/或更低之清除率)及/或具有其他有用之药理学、物理或化学性质。
PAH系显著不同于全身性高血压之疾病。PAH之特征在于由于增加之肺血管阻力而致之高肺动脉及右心室之压力；全身性高血压之特征在于升高之全身性循环压力。通常，患有PAH之患者不会患有全身性高血压。
PAH之症状已熟知。此外，这些病况之动物模型已用于优化剂量(参见，Bauer等人，2007，其整体以引用的方式并入本文中)。技术人员应能够无需过度试验即可确定最佳剂量。
由于药物作为全身性高血压之治疗可能系有效的并不意味着其用于治疗PAH亦将有效。举例而言，有效用于治疗全身性高血压之血管舒张药物(例如ACE-抑制剂卡托普利(Captopril))在患有PAH之患者中可恶化肺动脉高血压及RV衰竭。用于治疗全身性高血压之药物对PAH之潜在有害效应之证据由Packer(1985)给出，其以引用的方式并入。此限制之一个已知例外系大约15％-20％患有特发性PAH之患者响应于钙通道阻断剂——亦可用于治疗全身性高血压的药剂。为测定患者是否患有所谓的“反应性”PAH且可响应于利用钙通道阻断剂之疗法，PAH之诊断性评估包括肺动脉导管插入及用腺苷、前列腺环素或吸入一氧化氮之急性攻击。若利用这些药剂中之一者患者之平均肺动脉压具有大于10mmHg降低且平均肺动脉压降至小于或等于40mmHg，则可实施以确定患者是否将响应于钙通道阻断剂之测试(Rich等人，1992；Badesch等人，2004)。若平均肺动脉压响应于腺苷、前列腺环素或吸入一氧化氮存在20％或更多之降低，则一些临床医师认为PAH有反应性。在利用钙通道阻断剂测试之前实施利用前列腺环素、腺苷或吸入一氧化氮之急性血管反应性测试之原因在于：一些先前未显示具有急性血管反应性的被给予钙通道阻断剂之患者已经死亡(Badesch等人，2004)。此复杂评估及治疗算法着重于用于治疗全身性高血压之药物未必适于患有PAH之患者。
III.肺动脉高血压
肺动脉高血压系一种危及生命之疾病，其特征在于肺动脉压之显著及持续升高及肺血管阻力之增加，此导致右心室(RV)衰竭及死亡。目前用于治疗慢性肺动脉高血压之治疗途径主要提供症状缓解以及对预后之一些改良。尽管假设为所有治疗，但缺少大多数途径之直接抗增殖效应的证据。另外，大多数目前所应用药剂之使用受困于不期望副作用或不方便之药物给药途径。高血压肺动脉之病理学改变包括内皮损伤、增殖及血管平滑肌细胞(SMC)之过度收缩。
无明显病因之PAH称为原发性肺高血压(“PPH”)。最近，已表征各种与此病症相关联之病理生理学变化，其包括血管收缩、血管重塑(即肺阻力血管之中膜及内膜二者增殖)及原位血栓形成(例如，D'Alonzo等人，1991；Palevsky等人，1989；Rubin,1997；Wagenvoort及Wagenvoort,1970；Wood,1958)。血管及内皮稳态之受损系自降低之前列腺环素(PGI2)合成、增加之血栓烷(thromboxane)产生、降低之一氧化氮形成及增加之内皮素-1合成证明(Giaid及Saleh,1995；Xue及Johns,1995)。已报告PPH中肺动脉血管平滑肌细胞之细胞内游离钙浓度升高。
肺动脉高血压(PAH)被定义为影响肺小动脉导致肺动脉压及肺血管阻力升高但具有正常或仅轻度升高之左侧填充压力之肺血管疾病(McLaughlin及Rich,2004)。PAH系由影响肺脉管系统之疾病集群造成。PAH可由以下引起或与其相关联：胶原血管病症(例如全身性硬化症(硬皮症))、未修正之先天性心脏病、肝疾病、门静脉高血压、HIV感染、丙肝、某些毒素、脾切除术、遗传性出血性毛细管扩张症及原发性基因异常。具体而言，骨形态发生蛋白2型受体(TGF-b受体)中之突变已鉴别为家族原发性肺高血压(PPH)之病因(Lane等人，2000；Deng等人，2000)。据估计6％之PPH病例系家族性的，且剩余病例系“偶发性的”。PPH之发生率据估计为每1百万人口大约1例。PAH之继发病因具有高得多之发病率。PAH之病理特征系肺之丛状病灶，其系由小前毛细管肺小动脉中之阻塞性内皮细胞增殖及血管平滑肌细胞肥大组成。PAH系与高死亡率相关联之进行性疾病。患有PAH之患者可发展右心室(RV)衰竭，其程度预测后果(McLaughlin等人，2002)。
PAH之评估及诊断由McLaughlin及Rich(2004)及McGoon等人(2004)评论。临床病史(例如呼吸短促之症状)、PAH之家族病史、风险因子之存在及身体检查、胸部X-射线及心电图上之发现可导致怀疑PAH。评估中之下一步骤通常将包括超声心动图。超声心动图可用于自三尖瓣回流喷射之多普勒分析(Doppleranalysis)估计肺动脉压。超声心动图亦可用于评估右心室及左心室之功能及瓣膜性心脏病(例如二尖瓣狭窄及主动脉瓣狭窄)之存在。超声心动图亦可用于诊断先天性心脏病，例如未修正之心房中膈缺陷或开放性动脉导管。超声心动图上与PAH之诊断一致之发现将包括：1)升高之肺动脉压之多普勒证据；2)右心房扩大；3)右心室扩大及/或肥大；4)不存在二尖瓣狭窄、肺狭窄及主动脉瓣狭窄；5)正常大小或小的左心室；6)相对保留或正常之左心室功能。为确认PAH之诊断，心脏导管插入以直接测量心脏右侧及肺脉管系统中之压力系强制性的。亦需要肺毛细血管楔压(PCWP)之精确测量，其给出左心房及左心室舒张末期压力之精确估计。若不能获得精确PCWP，则建议藉由左心导管插入直接测量LV舒张末期压力。根据定义，患有PAH之患者应具有低或正常PCWP。然而，在PAH之晚期，PCWP可变得稍微升高，但通常不大于16mmHg(McLaughlin及Rich,2004；McGoon等人，2004)。成人中平均肺动脉压之正常上限系19mmHg。平均肺动脉压之常用定义系肺动脉收缩压值的三分之一加肺动脉舒张压之三分之二。严重PAH可定义为平均肺动脉压大于或等于25mmHg，且PCWP小于或等于15-16mmHg，肺血管阻力(PVR)大于或等于240dynesec/cm5。肺血管阻力系定义为平均肺动脉压减去PCWP，除以心输出量。将此比率乘以80以dynesec/cm5表达结果。PVR亦可以毫米Hg/升/分钟来表达，其称为伍德单位(WoodUnit)。正常成年人之PVR系67±23dynesec/cm5或1伍德单位(McLaughlin及Rich,2004；McGoon等人，2004；Galie等人，2005)。在测试药物对PAH之效能的临床试验中，通常排除患有左侧心肌疾病或瓣膜性心脏病之患者(Galie等人，2005)。
可根据世界卫生组织(WHO)分类法(根据纽约协会功能分类修改)评价患者之肺动脉高血压状态，如下文详细说明：
I类-患者具有但不限制身体活动的肺高血压。普通的身体活动不会造成过度呼吸困难或疲乏、胸部疼痛或接近晕厥。
II类-患者具有导致稍微限制身体活动的肺高血压。他们在休息时感到舒适。普通的身体活动会造成过度呼吸困难或疲乏、胸部疼痛或接近晕厥。
III类-患者具有导致明显限制身体活动的肺高血压。他们在休息时感到舒适。比更轻度之普通活动会造成过度呼吸困难或疲乏、胸部疼痛或接近晕厥。
IV类-患者具有肺高血压且不能在无症状的情况下进行任何身体活动。这些患者显示右侧心力衰竭之体征。甚至在休息时可存在呼吸困难及/或疲乏。任何身体活动均使不适增加。
曾经，与抗凝血剂疗法结合之PAH之唯一有效之长期疗法系连续静脉内给予前列腺环素(亦称为依前列醇(epoprostenol，PGI2))(Barst等人，1996；McLaughlin等人，1998)。后来，非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)显示用于治疗PAH之效能(Rubin等人，2002)。作为在治疗PAH中具有效能之第一经口生物可利用药剂，波生坦有着显著进步。然而，当前PAH之主要治疗类别系利用选择性内皮素A型受体拮抗剂治疗(Galie等人，2005；Langleben等人，2004)。磷酸二酯酶V型(PDE-V)之抑制剂(包括西地那非(sildenafil)及他达拉非(tadalafil))已批准用于PAH之治疗(Lee等人，2005；Kataoka等人，2005)。PDE-V抑制使得环GMP增加，此导致肺脉管系统之血管舒张。曲前列环素(Treprostinil)(PGI2之类似物)可经皮下给予适当选择之患有PAH之患者(Oudiz等人，2004；Vachiery及Naeije,2004)。另外，伊洛前列素(Iloprost)(另一前列腺环素类似物)可以喷雾形式藉由直接吸入给予(Galie等人，2002)。利奥西哌(Riociguat)(可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)之刺激剂)亦已批准用于治疗PAH。这些药剂用于治疗多种病因之PAH，包括与家族性PAH相关联或由其引发之PAH(原发性肺高血压或PPH)、特发性PAH、硬皮症、混合性结缔组织疾病、全身性红斑狼疮、HIV感染、毒素(例如苯丁胺(phentermine)/氟苯丙胺(fenfluramine))、先天性心脏病、丙肝、肝硬化、慢性血栓栓塞性肺动脉高血压(远端的或不能手术的)、遗传性出血性毛细管扩张症及脾切除术。所有批准用于PAH之药剂本质上在效果上使血管舒张。因此，其仅解决PAH总体病理学之一部分。不受限于理论，与此相比，本发明化合物除其对血管紧张性之效应以外还具有有记录之抗炎性及抗增殖效应，潜在地以更全面的方式解决PAH病理学。另外，本文提供之方法可以用于活化Nrf2且对粒线体功能具有积极效应，由此解决PAH之代谢及能量方面(Sutendra,2014；Hayes及Dinkova-Kostova,2014)。
IV.心血管疾病
本发明化合物及方法可用于治疗患有心血管疾病之患者。参见美国专利申请案第12/352,473号，其整体以引用的方式并入本文中。心血管(CV)疾病系属全世界死亡率之最重要原因，且在许多发达国家系死亡之主要原因。CV疾病之病因复杂，但大多数原因涉及血液至关键器官或组织之供应不足或完全破坏。频繁地，此一状态系由一或多个动脉粥样硬化斑块之破裂而引起，此导致形成血栓，堵塞关键器官中之血流。所述血栓形成系心脏病发作之基本原因，其中一或多个冠状动脉阻塞且至心脏自身之血流中断。所产生之缺血因缺血性事件期间之缺氧及血流恢复之后自由基之过度形成(称为缺血性再灌注损伤之现象)二者而高度损害心脏组织。当大脑动脉或其他主要血管被血栓形成阻塞时，在血栓性中风期间在大脑中发生类似损害。与此相比，出血性中风涉及血管破裂且出血至周围脑组织。此由于存在大量游离血红素及其他反应性物质而在出血之最接近区域中产生氧化应激且由于受损之血流而造成大脑之其他部分中之缺血。蛛网膜下出血(其经常伴随脑血管痉挛)亦造成大脑中之缺血/再灌注损伤。
或者，动脉粥样硬化可能在关键血管中广泛到发生狭窄(动脉变窄)且至关键器官(包括心脏)之血流长期不足。该长期缺血可导致许多类型之终端器官损伤，包括与充血性心力衰竭相关联之心脏肥大。
当动脉之衬里(内皮)的身体缺陷或损伤触发涉及血管平滑肌细胞之增殖及白细胞至受影响区域之浸润的炎性反应时，发生动脉粥样硬化(导致许多形式之心血管疾病的基本缺陷)。最终，可形成称为动脉粥样硬化斑块(包含上述细胞与携带胆固醇之脂蛋白及其他物质之沉积的组合)之复合性病变(例如，Hansson等人，2006)。
一个研究发现RTAdh404减轻糖尿病相关动脉粥样硬化。在此研究中，使用动物模型连同作为RTA402之替代的RTAdh404。具体地，发现利用RTAdh404之治疗以呈反比的剂量依赖方式减少主动脉之弓部、胸部及腹部之斑块以及减弱主动脉窦内之病灶沉积(Tam等人，2014，其整体以引用的方式并入本文中)。
心血管疾病之医药治疗包括预防性治疗(例如使用意欲降低血压或胆固醇及脂蛋白之循环含量的药物)以及经设计以降低血小板及其他血液细胞之黏附倾向之治疗(由此降低斑块进展之速率及血栓形成之风险)。最近，已引入药物(例如链激酶及组织纤维蛋白溶酶原活化剂)并将其用于溶解血栓并恢复血液流动。手术治疗包括冠状动脉旁路移植术以产生替代血液供应、球囊血管成形术以压缩斑块组织并增加动脉腔之直径、及颈动脉内膜切除术以移除颈动脉中之斑块组织。这些治疗尤其球囊血管成形术的实现可藉由使用支架，经设计以支撑受影响区域中之动脉壁及保持血管通畅之可膨胀网管。最近，药物洗脱支架之使用已变得普遍以防止受影响区域中之术后再狭窄(动脉之再狭窄)。这些装置系经含有抑制细胞增殖之药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)的生物相容性聚合物基质涂覆的细丝支架。聚合物允许药物在受影响区域中之缓慢的局部化释放，同时最小化非靶向组织之暴露。尽管这些治疗提供显著益处，但心血管疾病之死亡率仍较高且在治疗心血管疾病中仍存在显著未满足之需求。
如上所述，HO-1之诱导已在许多心血管疾病模型中显示系有益的，且HO-1表达之低含量临床上已与升高之CV疾病相关。因此，本发明化合物可用于治疗或预防各种心血管病症，其包括(但不限于)动脉粥样硬化、高血压、心肌梗塞、慢性心力衰竭、中风、蛛网膜下出血及再狭窄。
V.医药制剂及给药途径
考虑到药物之毒性——如果有的话，将本发明化合物给予患者应遵循医药给予之一般方案。预计将视需要重复治疗周期。
本发明化合物可藉由各种方法给予，例如，经口或藉由注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于给药途径，活性化合物可由材料涂覆以保护化合物免于酸及可使化合物失活之其他自然条件之作用。它们亦可藉由疾病或伤口位点之连续灌注/输注来给予。显示经改良经口生物利用度之制剂(包括基于聚合物之CDDO-Me分散体)之特定实例提供于美国申请案第12/191,176号中，其整体以引用的方式并入本文中。本领域技术人员应认识到，可使用其他制造方法以产生具有等效性质及效用之本发明分散体(参见Repka等人，2002及本文引用之参考文献)。这些替代方法包括(但不限于)溶剂蒸发、挤压(例如热熔融挤出)及其他技术。
为藉由非胃肠外给予之途径给予治疗化合物，可能需要用材料涂覆所述化合物或与所述化合物共给予以防止其失活。举例而言，治疗化合物可于适当载体(carrier)(例如脂质体)或稀释剂中给予患者。医药上可接受之稀释剂包括盐水及水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水型CGF乳液以及常规脂质体(Strejan等人，1984)。
治疗化合物亦可经胃肠外、经腹腔内、经脊柱内或经脑内给予。分散体亦可在(例如)甘油、液体聚乙二醇及其混合物中及在油中制备。在一般储存及使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射使用之医药组合物包括无菌水性溶液(在水可溶之情况下)或分散体及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体之无菌粉末。在所有情形中，组合物必须无菌且必须是存在易注射性(syringability)之流体。其在制造及储存条件下必须稳定且必须针对诸如细菌及真菌等微生物之污染作用进行防腐。载体可为溶剂或分散介质，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇及液体聚乙二醇及诸如此类)、其适宜混合物及植物油。可(例如)藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体情形中藉由维持所需粒径和藉由使用表面活性剂来维持适当流动性。可藉由各种抗细菌剂及抗真菌剂来达成微生物作用之预防，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞(thimerosal)及诸如此类。在许多情形中，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(例如甘露醇及山梨醇)。可注射组合物之延长吸收可藉由在组合物中包括延迟吸收剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)来实现。
无菌可注射溶液可藉由以下步骤来制备：将所需量治疗化合物纳入具有上文所列举成份中之一者或其组合(根据需要)的适宜溶剂中，随后进行过滤灭菌。通常，分散体可藉由将治疗化合物纳入含有基本分散介质及来自那些上文所列举之成分之所需其他成分的无菌载体中来制备。在用于制备无菌可注射溶液之无菌粉末之情况下，优选的制备方法系真空干燥及冷冻干燥，其可自预先经无菌过滤之溶液产生活性成分(即，治疗化合物)与任一额外期望成分之粉末。
治疗化合物可(例如)与惰性稀释剂或可吸收之可食用载剂一起经口给予。亦可将治疗化合物及其他成分包封于硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成片剂或直接纳入个体之饮食中。就口服治疗给予而言，治疗化合物可与赋形剂一起纳入并以可吸收片剂、含服片剂、喉锭(troche)、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂及诸如此类等形式利用。治疗化合物在组合物及制剂中之百分数当然系可变的。治疗化合物在这些治疗有用组合物中之量使得能获得适宜剂量。
尤其有利的是，将胃肠外组合物配制成单位剂型以便于给药及剂量均匀性。本文所用单位剂型系指适于作为单位剂量供欲治疗之个体使用的物理分散单元；每一单元含有预定量之治疗化合物，此预定量经计算与所需医药载剂一起产生期望治疗效应。本发明单位剂型之规格取决于且直接依赖于(例如)以下因素：(a)治疗化合物之独特特性及欲达成之具体治疗效应，及(b)合成用于治疗患者之所选病况之领域中之固有限制条件。
治疗化合物亦可局部表面地给予至皮肤、眼睛或黏膜。或者，若期望局部递送至肺，则治疗化合物可藉由吸入干粉或气溶胶制剂来给予。
治疗化合物可配制于用于药物洗脱支架之生物相容性基质中。
给予个体之本发明化合物或包含本发明化合物之组合物之实际剂量可藉由诸如以下等身体及生理因素确定：年龄、性别、体重、病况之严重程度、所治疗疾病之类型、预先或同时之治疗性干预、个体之特发病及给药途径。这些因素可由本领域技术人员确定。负责给药之从业医师通常将确定组合物中活性成分之浓度及用于各个体之适当剂量。倘若发生任一并发症，剂量可由各医师进行调整。
在一些实施方案中，医药有效量是约0.1mg至约500mg化合物之日剂量。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约300mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约10mg至约200mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约25mg化合物。在其他变化形式中，日剂量是约75mg化合物。在再其他变化形式中，日剂量是约150mg化合物。在进一步变化形式中，日剂量是约0.1mg至约30mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约0.5mg至约20mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约15mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约10mg化合物。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约5mg化合物。
在一些实施方案中，医药有效量是0.01-25mg化合物/kg体重之日剂量。在一些变化形式中，日剂量是0.05-20mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-10mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-5mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.1-2.5mg化合物/kg体重。
在一些实施方案中，医药有效量是0.1-1000mg化合物/kg体重之日剂量。在一些变化形式中，日剂量是0.15-20mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.20-10mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.40-3mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.50-9mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.60-8mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.70-7mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.80-6mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是0.90-5mg化合物/kg体重。在一些变化形式中，日剂量是约1mg至约5mg化合物/kg体重。
有效量通常将自约0.001mg/kg至约1,000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约0.2mg/kg至约250mg/kg、约0.3mg/kg至约150mg/kg、约0.3mg/kg至约100mg/kg、约0.4mg/kg至约75mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg、约0.6mg/kg至约30mg/kg、约0.7mg/kg至约25mg/kg、约0.8mg/kg至约15mg/kg、约0.9mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg或约10.0mg/kg至约150mg/kg变化，每天一或多剂给药，持续一天或若干天(当然此取决于给药模式及以上所讨论之因素)。其他适宜剂量范围包括1mg至10,000mg/天、100mg至10,000mg/天、500mg至10,000mg/天及500mg至1,000mg/天。在一些具体实施方案中，所述量小于10,000mg/天，范围为(例如)750mg至9,000mg/天。
有效量可小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天、小于10mg/kg/天或小于5mg/kg/天。另一选择为，其可在1mg/kg/天至200mg/kg/天之范围。举例而言，对于糖尿病患者之治疗，单位剂量可为与未治疗个体相比血糖降低至少40％之量。在另一实施方案中，单位剂量是使血糖降至非糖尿病患者之血糖含量的±10％内之含量的量。
在其他非限制性实例中，剂量亦可包含每次给药从约1微克/kg/体重、约5微克/kg/体重、约10微克/kg/体重、约50微克/kg/体重、约100微克/kg/体重、约200微克/kg/体重、约350微克/kg/体重、约500微克/kg/体重、约1毫克/kg/体重、约5毫克/kg/体重、约10毫克/kg/体重、约50毫克/kg/体重、约100毫克/kg/体重、约200毫克/kg/体重、约350毫克/kg/体重、约500毫克/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更高及其中衍生之任一范围。在来自本文所列示数值之衍生范围之非限制性实例中，基于上述数值，可给予约1mg/kg/体重至约5mg/kg/体重之范围、约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重之范围、约5微克/kg/体重至约500毫克/kg/体重等。
在某些实施方案中，本发明之医药组合物可包含(例如)至少约0.1％本发明化合物。在其他实施方案中，本发明化合物可占单位之重量之约2％至约75％或例如约25％至约60％及本文可衍生之任一范围。
涵盖药剂之单一及多个剂量。递送多个剂量之期望时间间隔可由本领域技术人员仅仅采用常规实验即可确定。作为实例，可以以大约12小时间隔每天给予个体两个剂量。在一些实施方案中，药剂是一天一次给予。
所述药剂可以常规时程表给予。如本文所用，常规时程表是指预先确定之指定时期。常规时程表可涵盖长度相同或不同之时期，只要预先确定时程表即可。举例而言，常规时程表可涉及一天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或其间之任一设定天数或周数之给药。或者，预先确定之常规时程表可涉及第一周每天两次给药，随后每天给药持续数月等。在其他实施方案中，本发明提供可经口服用之药剂且其发生时间依赖或不依赖于食物摄取。因此，举例而言，药剂可每天早晨及/或每天晚上服用，无论个体是已经进食还是将进食。
非限制性特定制剂包括CDDO-Me聚合物分散体(参见2008年8月13日申请之美国申请案第12/191,176号，其以引用的方式并入本文中)。其中所报告之一些制剂展现比微粒化形式A或纳米结晶形式A之制剂更高之生物利用度。另外，基于聚合物分散体之制剂表现出相对于微粒化形式B制剂之进一步的令人惊奇的经口生物利用度之改善。举例而言，甲基丙烯酸共聚物C型及HPMC-P制剂在个体猴子中显示最高生物利用度。
VI.组合疗法
除用作单一疗法以外，亦发现本发明化合物可用于组合疗法中。有效组合疗法的实现可利用包含两种药剂之单一组合物或药理学制剂或利用同时给予的两种不同的组合物或制剂来达成，其中一种组合物包含本发明化合物，另一种组合物包含第二药剂。或者，疗法可在其他药剂治疗之前或之后以数分钟至数月范围之时间间隔进行。
可采用各种组合，例如当本发明之化合物是“A”且“B”代表第二药剂，其非限制性实例阐述于以下：
预期其他抗炎剂可与本发明之治疗联合使用。举例而言，可使用其他COX抑制剂，包括芳基羧酸(水杨酸、乙酰基水杨酸、二氟尼柳(diflunisal)、三柳胆镁(cholinemagnesiumtrisalicylate)、水杨酸盐、贝诺酯(benorylate)、氟芬那酸(flufenamicacid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)及三氟甲磺酸(triflumicacid))、芳基链烷酸(双氯芬酸(diclofenac)、氯芬酸(fenclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、芬替酸(fentiazac)、布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、苯布芬(fenbufen)、舒洛芬(suprofen)、吲哚布洛芬(indoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、吡咯布洛芬(pirprofen)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、氯酚酸(clofenac)、吲哚美辛(indomethacin)及舒林酸(sulindac))及烯醇酸(保泰松(phenylbutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)、阿扎丙宗(azapropazone)、非普拉宗(feprazone)、吡罗昔康(piroxicam)及伊索昔康(isoxicam))。亦参见美国专利第6,025,395号，其以引用的方式并入本文中。
肺高血压之FDA批准治疗包括前列腺环素(依前列醇、伊洛前列素及曲前列环素)、内皮素受体拮抗剂(波生坦、安贝生坦(ambrisentan)及马西替坦(macitentan))、磷酸二酯酶-5抑制剂(西地那非及他达拉非)及sGC刺激剂(利奥西哌)。涵盖这些药剂中之任一者与本发明之治疗组合使用。当与本发明化合物组合时，这些药剂可以标准建议剂量或标准建议剂量范围给药，或可以低于标准剂量之剂量给药。此外，涵盖以下组合药剂之使用：rho-激酶抑制剂，例如Y-27632、法舒地尔(fasudil)及H-1152P；依前列醇衍生物，例如前列腺环素、曲前列环素、贝前列素(beraprost)及伊洛前列素；5-羟色胺阻断剂，例如沙格雷酯(sarpogrelate)；内皮素受体拮抗剂，例如波生坦、西他生坦(sitaxsentan)、安贝生坦及TBC3711；PDE抑制剂，例如西地那非、他达拉非、乌地那非(udenafil)及伐地那非(vardenafil)；钙通道阻断剂，例如胺氯地平(amlodipine)、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、地尔硫卓(diltiazem)、芬地林(fendiline)、戈洛帕米(gallopamil)、米贝地尔(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、维拉帕米(verapamil)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(bamidipine)、贝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、依拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苄环烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)及哌克昔林(perhexiline)；酪胺酸激酶抑制剂，例如伊马替尼(imatinib)；吸入一氧化氮及一氧化氮供给剂，例如吸入亚硝酸盐；IκB抑制剂，例如IMD1041；前列腺环素受体激动剂，例如selexipag；造血刺激剂，例如TXA127(血管紧张素(1-7))、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)、促血红细胞生长素(erythropoetin)及阿法依泊汀(epoetinalfa)；抗凝血剂及血小板抑制剂；及利尿剂。
用于治疗或预防帕金森氏病(Parkinson’s)、阿兹海默氏病(Alzheimer’s)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病及据信发病机制涉及一氧化氮(NO)或前列腺素之过度产生之所有其他疾病之具有所报告益处之饮食及营养补充剂(例如乙酰基-L-肉毒碱、二十八烷醇、月见草油、维生素B6、酪氨酸、苯丙氨酸、维生素C、L-多巴或若干种抗氧化剂之组合)可与本发明化合物组合使用。
其他具体第二疗法包括免疫抑制剂(用于移植及自体免疫相关之RKD)、抗高血压药物(用于高血压相关之RKD，例如，血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体阻断剂)、胰岛素(用于糖尿病性RKD)、脂质/胆固醇降低剂(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin))、与CKD相关联之高磷酸盐血症或甲状腺机能亢进的治疗(例如，乙酸司维拉姆(sevelameracetate)、西那卡塞(cinacalcet))、透析及饮食限制(例如，蛋白质、盐、流体、钾、磷)。
VII.诊断测试
A.B型钠尿肽(BNP)含量之测量
B型钠尿肽(BNP)是32个氨基酸的神经激素，其是在心室肌中合成并响应于心室扩张及压力过载释放至循环中。BNP之功能包括尿钠排泄、血管舒张、肾素-血管紧张素-醛固醇轴之抑制及交感神经活性之抑制。BNP之血浆浓度在患有充血性心力衰竭(CHF)之患者中升高，且与左心室功能障碍程度及CHF症状之严重性成比例增加。
本领域技术人员熟知许多用于测量患者样本(包括血清及血浆)中之BNP含量的方法及装置。就多肽(例如BNP)而言，通常使用免疫分析装置及方法。参见例如，美国专利6,143,576；6,113,855；6,019,944；5,985,579；5,947,124；5,939,272；5,922,615；5,885,527；5,851,776；5,824,799；5,679,526；5,525,524；及5,480,792。这些装置及方法可在各种夹心式、竞争或非竞争分析格式中利用经标记分子，以生成与所关注分析物之存在或量有关之信号。另外，可采用某些方法及装置(例如生物传感器及光学免疫分析)来测定分析物之存在或量，而不需要经标记分子。参见例如美国专利5,631,170及5,955,377。在特定实例中，B型钠尿肽(BNP)含量可藉由以下方法测定：蛋白质免疫分析，如美国专利公开案第2011/0201130号中所阐述，其整体以引用的方式并入本文中。此外，存在若干商业上可用之方法(例如，Rawlins等人，2005，其整体以引用的方式并入本文中)。
B.白蛋白/肌酸酐比率(ACR)之测量
常规地，蛋白尿是藉由简单的试纸测试。传统上，试纸蛋白质测试是藉由在24小时尿液收集测试中测量总蛋白质量来定量。
另一选择为，可将尿液中之蛋白质浓度与肌酸酐含量(即时尿样中)相比较。此称为蛋白质/肌酸酐比率(PCR)。《UK慢性肾病指南》(UKChronicKidneyDiseaseGuidelines)(2005；其整体以引用的方式并入本文中)阐释PCR是优于24小时尿液蛋白质测量之测试。蛋白尿是定义为蛋白质/肌酸酐比率大于45mg/mmol(其等效于白蛋白/肌酸酐比率大于30mg/mmol或大约300mg/g，如由3+之试纸蛋白尿所定义)，且对于大于100mg/mmol之PCR，是极高含量之蛋白尿。
蛋白质试纸测量不应与针对微白蛋白尿之测试上所检测之蛋白质量混淆，微白蛋白尿之测试上所检测之蛋白质量表示以mg/天为单位的尿液蛋白质之值，而尿液之蛋白质试纸值表示以mg/dL为单位之蛋白质之值。换言之，存在可低于30mg/天之视为非病理性之蛋白尿之基础含量。介于30-300mg/天之间之值称为微白蛋白尿，其视为病理性的。微白蛋白>30mg/天之尿蛋白实验室值对应于在尿液试纸蛋白质分析之“痕量”至“1+”范围之检测含量。因此，由于已经超过微白蛋白尿之上限，尿液试纸分析所检测任一蛋白质之阳性指示排除对实施尿液微白蛋白测试之任何需要。
C.估计肾小球滤过率(eGFR)之测量
以血清肌酸酐含量为基础，已设计若干公式来估计GFR值。用于估计肌酸酐清除率(eCCr)之常用替代标记系Cockcroft-Gault(CG)公式，其进而估计GFR(以mL/min表示)。其采用血清肌酸酐测量值及患者之重量预测肌酸酐清除率。初始公开之公式是：
此公式要求重量以公斤测量，而肌酸酐以mg/dL测量，如同USA中之标准一样。若患者为女性，则所得值乘以常数0.85。由于计算简单且通常可无需借助计算器即可实施，因此此公式是有用的。
当血清肌酸酐以μmol/L测量时，则：
其中对于男性而言常数为1.23，而对于女性而言为1.04。
Cockcroft及Gault方程式之一个感兴趣特征在于，其显示对CCr之估计对基于年龄之依赖性。年龄项为(140-年龄)。此意味着对于相同之血清肌酸酐含量，20岁的人(140-20＝120)之肌酸酐清除率将为80岁的人(140-80＝60)的两倍。CG方程式假定在相同血清肌酸酐含量下女性之肌酸酐清除率比男性低15％。
或者，eGFR值可使用肾脏疾病饮食调整研究(ModificationofDietinRenalDisease,MDRD)公式来计算。所述4变量公式系如下：
eGFR＝175×标准化血清肌酸酐-1.154×年龄-0.203×C
其中若患者为黑人男性，则C为1.212，若患者为黑人女性则C为0.899，且若患者为非黑人女性则C为0.742。血清肌酸酐值基于IDMS-可追踪肌酸酐测定(参见下文)。
慢性肾病定义为GFR小于60mL/min/1.73m2达三个月或以上。
D.肺动脉压之测量
存在两种用于测量肺动脉(PA)压力之主要方法：经胸超声心动图(TTE)及右心脏导管插入。
超声心动图系心脏之超声；经胸意指超音波探针置于胸部(或“胸廓”)外侧。未将任何物体插入体内，因此将此测试称为“非侵入性的”且可于门诊实施。在TTE上可看到右心室及肺动脉之开始处二者。TTE着眼于右心室，因为右心室将血液泵送至肺动脉中。来自右心室之一些血液并未向前进入肺动脉中，而是经由三尖瓣自然地泄漏返回至右心房中。当PA压力高于其应有值时，右心室难以泵送血液向前，因此更多的血液将藉助三尖瓣泄漏返回。TTE可测量泄漏(或回流)之量并将其用于估计PA压力。在一些患者中，仅在运动时才看到PAH。在这些情形中，可在运动测试(例如在跑步机上行走)之后实施TTE以测量PA压力。
右侧心脏导管插入系较具侵入性测试，其需要将压力监测器直接置于肺动脉中。此技术允许直接测量PA收缩压及舒张压，且因此通常获得较精确之测量。
E.血清肌酸酐含量之测量
血清肌酸酐测试测量血液中之肌酸酐含量且提供估计肾小球滤过率。BEACON及BEAM试验中之血清肌酸酐值系基于同位素稀释质谱(IDMS)-可追踪肌酸酐测定。其他常用肌酸酐分析方法包括(1)碱性苦味酸方法(例如，Jaffe方法[典型]及经补偿[经修改]Jaffe方法)、(2)酶法、(3)高效液体色谱、(4)气相色谱及(5)液相色谱。IDMS方法被广泛地视为最精确分析(Peake及Whiting,2006，其整体以引用的方式并入本文中)。
F.半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Cystatin)C含量之测量
半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可于随机血清样本中使用免疫分析(例如浊度测定法或粒子增强之比浊法)来测量。参考值在许多群体中且伴随性别及年龄而不同。在不同研究中，平均参考区间(如由第5百分位数及第95百分位数所定义)系0.52mg/L与0.98mg/L。对于女性而言，平均参考区间为0.52mg/L至0.90mg/L，其中平均值为0.71mg/L。对于男性而言，平均参考区间为0.56mg/L至0.98mg/L，其中平均值为0.77mg/L。正常值降低一直至生命的第一年，在其再次增加之前保持相对稳定，尤其超过50岁。肌酸酐含量增加一直至青春期，且自那时起根据性别而不同，此使得其对小儿患者的解释问题重重。
在来自美国全国健康及营养调查报告(UnitedStatesNationalHealthandNutritionExaminationSurvey)之大型研究(Kottgen等人，2008)中，参考区间(如由第1百分位数与第99百分位数所定义)为0.57mg/L与1.12mg/L。此区间对于女性而言系0.55-1.18且对于男性而言系0.60-1.11。非西班牙裔黑人(Non-Hispanicblack)及墨西哥裔美国人(MexicanAmericans)具有较低之正常半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量。其他研究已发现，在具有受损肾脏功能之患者中，对于相同GFR而言女性具有较低半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量且黑人具有较高半胱氨酸蛋白酶抑制剂C含量。举例而言，对于60岁白人女性的慢性肾病而言，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的截止值将为1.12mg/L，而在黑人男性中则为1.27mg/L(13％增加)。对于利用MDRD方程式调整之血清肌酸酐值，这些值将为0.95mg/dL至1.46mg/dL(54％增加)。
G.尿酸含量之测量
尿酸之血清含量通常藉由临床化学方法测定，例如，基于尿酸与特定试剂反应以形成有色反应产物之分光光度法测量。由于尿酸测定系标准临床化学测试，因此市场上可购得若干种产品用于此目的。
在人类血浆中，对于男性而言尿酸之参考范围通常为3.4-7.2mg/dL(200-430μmol/L)(1mg/dL＝59.48μmol/L)，对于女性而言为2.4-6.1mg/dL(140-360μmol/L)。然而，血液测试结果应始终使用由实施测试之实验室提供之范围来解释。血浆中高于及低于正常范围之尿酸浓度分别称为高尿酸血症及低尿酸血症。同样地，尿液中高于及低于正常范围之尿酸浓度称为高尿酸尿症及低尿酸尿症。
H.循环内皮细胞(CEC)之测量
CEC系藉由使用CD146Ab(针对在内皮细胞及白细胞上表达之CD146抗原的抗体)自全血分离。CEC分离之后，使用FITC(荧光异硫氰酸盐)缀合之CD105抗体(内皮细胞之特异性抗体)并使用CellSearchTM系统来鉴别CEC。添加CD45抗体之荧光缀合物以使白细胞着色，且然后将这些白细胞设置在门外。关于此方法之总体概述，参见Blann等人(2005)，其整体以引用的方式并入本文中。亦藉由免疫染色分析了CEC样本的iNOS之存在。
VIII.定义
当在化学基团之上下文中使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(亦写为-COOH或-CO2H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在单价环境中“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价环境中“磷酸酯基”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；且“硫基/硫代”意指＝S；“磺酰基”意指-S(O)2-；且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式之上下文中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，且“≡”意指三键。符号“----”代表可选键，其若存在系单键或双键。符号代表单键或双键。因此，举例而言，式包括及且应理解，没有一个此种环原子形成一个以上双键之一部分。此外，应注意，共价键符号“-”当连接一个或两个立体源性原子时，并不指示任何优选的立体化学。相反，其涵盖所有立体异构体以及其混合物。符号当经绘制垂直地穿过某个键(例如，对于甲基)时指示与基团之连接点。应注意，通常仅以此方式鉴别较大基团之连接点以帮助读者明确地鉴别连接点。符号意指其中连接至楔形粗端之基团“在页面外部”之单键。符号意指其中连接至楔形粗端之基团“在页面内部”之单键。符号意指其中双键之几何结构(例如，E或Z)未定义之单键。因此，预期两种选择以及其组合。当藉由键连接之原子中之任一者系金属原子(M)时，则上述键级并无限制。在这些情形中，应了解实际键合可包含重大之多重键合及/或离子特性。因此，除非另外指明，否则式M-C、M＝C、M----C及每一者系指金属原子与碳原子之间之任何类型和键级的键。本申请中所示结构之原子上的未定义价暗指键合至所述原子之氢原子。碳原子上之圆点指示连接至所述碳之氢向纸平面外部定向。
当基团“R”绘示为环系统上之“漂浮基团”时，例如在下式中：
则R可替代连接至环原子子中任一者之任一氢原子(包括经绘示、暗示或明确定义之氢)，只要形成稳定结构即可。当基团“R”绘示为稠合环系统之“漂浮基团”时，如(例如)在下式中：
除非另有说明，否则R可替代连接至任一稠合环之环原子中任一者之任一氢。可替代氢包括所绘示氢(例如，在上式中连接至氮之氢)、暗示氢(例如，在上式中未显示但理解应存在之氢)、明确定义之氢及其存在取决于环原子之身份的可选氢(例如，当X等于-CH-时连接至基团X之氢)，只要形成稳定结构即可。在所绘示实例中，R可定位于稠合环系统之5员环或6员环上。在上式中，紧跟着基团“R”且括于括号中之下标字母”y”代表数值变量。除非另有说明，此变量可为0、1、2或大于2之任何整数，唯一受限于环或环系统中可替代氢原子之最大数量。
对于下文之基团及类别，以下括号中之下标进一步定义基团/类别如下：“(Cn)”定义基团/类别中碳原子之精确数值(n)。“(C≤n)”定义基团/类别中可存在碳原子之最大数量(n)，且所讨论基团之最小数量应尽可能小，例如，应了解基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中之碳原子之最小数量为2。举例而言，“烷氧基(C≤10)”是指那些具有1至10个碳原子之烷氧基。(Cn-n′)定义基团中碳原子的最小数量(n)及最大数量(n′)。同样地，“烷基(C2-10)”命名那些具有2至10个碳原子之烷基。
如本文所用，术语“饱和”意指如此修饰之化合物或基团不具有碳-碳双键且没有碳-碳三键，唯下文所提及者例外。在饱和基团之经取代形式中，可存在一或多个碳氧双键或碳氮双键。且当所述键存在时，则不排除可作为酮-烯醇互变异构现象或亚胺/烯胺互变异构现象之一部分存在之碳-碳双键。
术语“脂肪族”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时，表示如此修饰之化合物/基团系非环或环状、但非芳香族之烃化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以直链、支链或非芳香族环(脂环族)接合在一起。脂肪族化合物/基团可为饱和的(即由单键接合)(烷烃/烷基)，或不饱和的，其具有一或多个双键(烯烃/烯基)或具有一或多个三键(炔烃/炔基)。
术语“烷基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指单价饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点，具有直链或支链、环、环状或非环结构，且不存在除碳及氢以外之原子。因此，如本文所用，环烷基系烷基之子组，其中形成连接点之碳原子亦系一或多个非芳香族环结构之成员，其中环烷基仅由碳及氢原子组成。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至环或环系统之烷基(碳数限制允许)。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔-丁基、叔丁基、t-Bu或tBu)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基及环己基甲基系烷基之非限制性实例。术语“烷二基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指二价饱和脂肪族基团，其具有一或两个饱和碳原子作为连接点，为直链或支链、环、环状或非环结构，无碳-碳双键或三键且不存在除碳及氢以外之原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-及系烷二基之非限制性实例。术语“亚烷基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指二价基团＝CRR′，其中R及R′独立地为氢、烷基，或R与R′一起代表具有至少两个碳原子之烷二基。亚烷基之非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)及＝C(CH3)2。“烷烃”系指化合物H-R，其中R系烷基，此术语正如上文所定义。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。以下基团系经取代烷基之非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”系经取代烷基之子组，其中一或多个氢原子已经卤基取代且除碳、氢及卤素以外不存在其他原子。基团-CH2Cl系卤代烷基之非限制性实例。术语“氟烷基”系经取代烷基之子组，其中一或多个氢已经氟基团取代且除碳、氢及氟以外不存在其他原子。基团-CH2F、-CF3及-CH2CF3系氟烷基之非限制性实例。
术语“烯基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指单价不饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点，为直链或支链、环、环状或非环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键、无碳-碳三键且不存在除碳及氢以外之原子。烯基之非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3、-CH＝CHCH＝CH2及-CH＝CH-C6H5。术语“烯二基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指二价不饱和脂肪族基团，其具有两个碳原子作为连接点，为直链或支链、环、环状或非环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键、无碳-碳三键且不存在除碳及氢以外之原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-及系烯二基之非限制性实例。应注意，尽管烯二基系脂肪族，但一旦在两个末端连接，则不排除此基团形成芳香族结构。术语“烯烃(alkene或olefin)”系同义词且系指具有式H-R之化合物，其中R系烯基，此术语正如上文所定义。“末端烯烃”系指仅具有一个碳-碳双键之烯烃，其中所述键在分子之一端形成乙烯基。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl及-CH＝CHBr系经取代烯基之非限制性实例。
术语“炔基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指单价不饱和脂肪族基团，其具有碳原子作为连接点，为直链或支链、环、环状或非环结构，具有至少一个碳-碳三键且不存在除碳及氢以外之原子。如本文所用，术语炔基并不排除一或多个非芳香族碳-碳双键之存在。基团-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3系炔基之非限制性实例。“炔烃”系指化合物H-R，其中R系炔基。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
术语“芳基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指具有芳香族碳原子作为连接点之单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一或多个6员芳香族环结构之一部分，其中环原子所有均为碳，且其中所述基团仅由碳及氢原子组成。若存在超过一个环，则这些环可经稠合或未稠合。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至第一芳香族环或存在之任一其他芳香族环之烷基或芳烷基(碳数限制允许)。芳基之非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基以及衍生自联苯之单价基团。术语“芳二基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指具有两个芳香族碳原子作为连接点之二价芳香族基团，所述碳原子形成一或多个6员芳香族环结构之一部分，其中环原子所有均为碳，且其中所述单价基团仅由碳及氢原子组成。如本文所用，所述术语并不排除连接至第一芳香族环或存在之任一其他芳香族环之一个或者多个烷基、芳基或芳烷基(碳数限制允许)之存在。若存在超过一个环，则这些环可经稠合或未稠合。未稠合环可经由以下中之一或多者连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。芳二基之非限制性实例包括：
“芳烃”系指化合物H-R，其中R系芳基，所述术语正如上文所定义。苯及甲苯系芳烃之非限制性实例。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
术语“芳烷基”当在无”经取代”修饰词之情况下使用时系指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基及芳基各自以与上文所提供之定义一致之方式使用。芳烷基之非限制性实例系：苯基甲基(苄基、Bn)及2-苯基-乙基。当术语芳烷基与“经取代”修饰词一起使用时，来自烷二基及/或芳基之一或多个氢原子经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。经取代芳烷基之非限制性实例系：(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
术语“杂芳基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指具有芳香族碳原子或氮原子作为连接点之单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一或多个芳香族环结构之一部分，其中至少一个环原子系氮、氧或硫，且其中杂芳基仅由碳、氢、芳香氮、芳香氧及芳香硫原子组成。若存在超过一个环，则环可经稠合或未经稠合。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至芳香族环或芳香族环系统之烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限制允许)。杂芳基之非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异唑基、甲基吡啶基、唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基及三唑基。术语“N-杂芳基”系指具有氮原子作为连接点之杂芳基。术语“杂芳二基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指具有两个芳香碳原子、两个芳香氮原子或一个芳香碳原子及一个芳香氮原子作为两个连接点之二价芳香族基团，这些原子形成一或多个芳香族环结构之一部分，其中至少一个环原子系氮、氧或硫，且其中二价基团仅由碳、氢、芳香氮、芳香氧及芳香硫原子组成。若存在超过一个环，则环可经稠合或未经稠合。未稠合环可经由以下中之一或多者连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至芳香族环或芳香族环系统之烷基、芳基及/或芳烷基(碳数限制允许)。杂芳二基之非限制性实例包括：
“杂芳烃”系指化合物H-R，其中R系杂芳基。吡啶及喹啉系杂芳烃之非限制性实例。当这些术语与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
术语“杂环烷基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指具有碳原子或氮原子作为连接点之单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一或多个非芳香族环结构之一部分，其中至少一个环原子系氮、氧或硫，且其中杂环烷基仅由碳、氢、氮、氧及硫原子组成。若存在超过一个环，则环可经稠合或未经稠合。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至环或环系统之烷基(碳数限制允许)。同样，所述术语并不排除在环或环系统中存在一或多个双键，前提系所得基团保持非芳香性。杂环烷基之非限制性实例包括吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(tetrahydrothiofuranyl)、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基及氧杂环丁基。术语“N-杂环烷基”系指氮原子作为连接点之杂环烷基。术语“杂环烷二基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指两个碳原子、两个氮原子或一个碳原子与一个氮原子作为两个连接点之二价环状基团，这些原子形成一或多个环结构之一部分，其中至少一个环原子系氮、氧或硫，且其中所述二价基团仅由碳、氢、氮、氧及硫原子组成。若存在超过一个环，则环可经稠合或未经稠合。未稠合环可经由以下中之一或多者连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数限制允许)。如本文所用，所述术语并不排除存在一或多个连接至环或环系统之烷基(碳数限制允许)。同样，所述术语并不排除在环或环系统中存在一或多个双键，前提系所得基团保持非芳香性。杂环烷二基之非限制性实例包括：
当这些术语与“经取代”修饰词使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2或-C(O)OC(CH3)3(叔丁氧基羰基，BOC)。
术语“酰基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-C(O)R，其中R系氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语正如上文所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)系酰基之非限制性实例。“硫酰基”系以类似方式定义，不同之处在于基团-C(O)R之氧原子已经硫原子替代，-C(S)R。术语“醛”对应于以上所定义之烷烃，其中至少一个氢原子已经-CHO基团替代。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基之氢原子(若有))经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨甲酰基)及-CON(CH3)2系经取代酰基之非限制性实例。
术语“烷氧基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-OR，其中R系烷基，所述术语正如上文所定义。烷氧基之非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-O(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基及-O-环己基。术语“烯基氧基”、“炔基氧基”、“芳基氧基”、“芳烷基氧基”、“杂芳基氧基”、“杂环烷氧基”及“酰氧基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指如-OR所定义之基团，其中R分别系烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基及酰基。术语“烷氧基二基”系指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。术语“烷基硫基”及“酰基硫基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-SR，其中R分别系烷基及酰基。术语“醇”对应于其中至少一个氢原子已经羟基替代之如上文所定义之烷烃。术语“醚”对应于其中至少一个氢原子已经烷氧基替代之如上文所定义之烷烃。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
术语“烷基氨基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-NHR，其中R系烷基，所述术语正如上文所定义。烷基氨基之非限制性实例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。术语“二烷基氨基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-NRR′，其中R及R′可为相同或不同的烷基，或R及R′可一起代表烷二基。二烷基氨基之非限制性实例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯烷基。术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”及“烷基磺酰基氨基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指定义为-NHR之基团，其中R分别系烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基及烷基磺酰基。芳基氨基之非限制性实例系-NHC6H5。术语“酰氨基”(酰基氨基)当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-NHR，其中R系酰基，所述术语正如上文所定义。酰氨基之非限制性实例系-NHC(O)CH3。术语“烷基亚氨基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指二价基团＝NR，其中R系烷基，所述术语正如上文所定义。术语“烷基氨基二基”系指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。基团-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3系经取代酰氨基之非限制性实例。
术语“烷基磺酰基”及“烷基亚磺酰基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时分别系指基团-S(O)2R及-S(O)R，其中R系烷基，所述术语正如上文所定义。术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”及“杂环烷基磺酰基”系以类似方式定义。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
术语“烷基磷酸酯基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-OP(O)(OH)(OR)，其中R系烷基，所述术语正如上文所定义。烷基磷酸酯基之非限制性实例包括：-OP(O)(OH)(OMe)及-OP(O)(OH)(OEt)。术语“二烷基磷酸酯基”当在无“经取代”修饰词之情况下使用时系指基团-OP(O)(OR)(OR′)，其中R及R′可为相同或不同的烷基，或R及R′可一起代表烷二基。二烷基磷酸酯基之非限制性实例包括：-OP(O)(OMe)2、-OP(O)(OEt)(OMe)及-OP(O)(OEt)2。当这些术语中之任一者与“经取代”修饰词一起使用时，一或多个氢原子已独立地经以下替代：-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2。
在权利要求书及/或说明书中，词语“a或an(一)”在与术语“包含”连用时可能意指“一个”，但亦与“一或多个”、“至少一个”及“一个或多于一个”之含义一致。
在整个本申请案中，术语“约”用于指示值包括用于测定所述值之装置、方法之固有误差差异或各研究个体之间存在之差异。
如本文所用，平均分子量系指重量平均分子量(Mw)，如由静态光散射所测定。
如本文所用，“手性助剂”系指能够影响反应之立体选择性的可移除手性基团。本领域技术人员熟悉这些化合物，且许多系市场可购得。
术语“包含”、“具有”及“包括”系开放式连系动词。这些动词中之一或多者之任一形式或时态(例如“包含(comprises,comprising)”、“具有(has,having)”、“包括(includes及including)”)亦系开放式的。举例而言，“包含”、“具有”或“包括”一或多个步骤之任一方法不限于仅具有这些一或多个步骤且亦涵盖其他未列举之步骤。
当术语“有效的”用于说明书及/或权利要求书中时，所述术语意指充分完成期望、预计或预期结果。“有效量”、“治疗有效量”或“医药有效量”当在利用化合物治疗患者或个体之上下文中使用时，意指化合物之量当给予个体或患者用于治疗某种疾病时充分实现对所述疾病之所述治疗。在人类之PAH的情形中，对治疗有效量之医学反应可包括以下中之任一或多者：1)在6分钟步行测试中，与开始疗法之前之基线研究相比5-10米、10-20米、20-30米或更多之改善；2)世界卫生组织功能类别自类别IV至类别III、类别IV至类别II、类别IV至类别I、类别III至类别II、类别III至类别I或类别II至类别I之改善，其中在前的类别系在开始疗法之前之WHO类别；3)平均肺动脉压与开始疗法之前实施之基线研究相比降低2-4mmHg、4-6mmHg、6-10mmHg或更多；4)心脏指数与在开始疗法之前实施之基线研究相比增加0.05-0.1升/min/m2、0.1-0.2升/min/m2、0.2-0.4升/min/m2或更多；5)PVR自在开始疗法之前获得之基线值改善(即，降低)25-100dynesec/cm5、100-200dynesec/cm5、200-300dynesec/cm5或更多；6)右心房压与开始疗法之前实施之基线研究相比降低0.1-0.2mmHg、0.2-0.4mmHg、0.4-1mmHg、1-5mmHg或更多；7)存活率与未给予疗法之患者组相比得到改善。开始疗法之前之基线研究与效能评估时间之间之时间可有所变化，但通常将在4-12周、12-24周或24-52周之范围。治疗效能终点之实例在以下参考文献中给出：McLaughlin等人(2002),Galie等人(2005),Barst等人(1996),McLaughlin等人(1998),Rubin等人(2002),Langleben等人(2004)及Badesch等人(2000)。
术语“水合物”当作为修饰词用于某个化合物时意指所述化合物具有与每一化合物分子(例如呈固体形式之化合物)缔合之少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，单水合物)或超过一个(例如，二水合物)水分子。
如本文所用，术语“IC50”系指为所获得最大反应之50％的抑制剂量。此定量量度指示需要多少具体药物或其他物质(抑制剂)来使给定生物、生物化学或化学之过程(或过程之组分，即，酶、细胞、细胞受体或微生物)受到一半抑制。
第一化合物之“异构体”系其中每一分子含有与第一化合物相同之组成原子但这些原子之三维构型不同之另外的化合物。
如本文所用，术语“患者”或“个体”系指活的哺乳动物生物体，例如人类、猴子、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或个体系灵长类动物。人类个体之非限制性实例系成年人、青少年、婴儿及胎儿。
如本文普遍所用，术语“医药上可接受”系指那些在合理医学判断范围内适用于与人类及动物之组织、器官及/或体液接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症、与合理的效益/风险比相称之化合物、材料、组合物及/或剂型。
“医药上可接受之盐”意指本发明化合物之盐系如上文所定义医药上可接受的且具有期望的药理学活性。这些盐包括与无机酸形成之酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及诸如此类；或与有机酸形成之酸加成盐，所述有机酸例如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族单及二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对-氯苯磺酸、苯基取代之链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸及诸如此类。医药上可接受之盐亦包括当存在之酸性质子能够与无机或有机碱反应时可形成之碱加成盐。可接受之无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝及氢氧化钙。可接受之有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡糖胺及诸如此类。应认识到，形成本发明任一盐之一部分的具体阴离子或阳离子并不关键，只要所述盐作为整体系药理学上可接受的即可。医药上可接受之盐的额外实例及其制备方法以及用途呈现于HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,andUse(P.H.Stahl及C.G.Wermuth编辑，VerlagHelveticaChimicaActa,2002)中。
如本文所用，术语“医药上可接受之载体”意指涉及化学试剂之携载或输送之医药上可接受之材料、组合物或运载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
“预防(Prevention或preventing)”包括：(1)抑制可能处于某个疾病之风险下及/或易患所述疾病但尚未经历或展现所述疾病之任一或所有病理或症状之个体或患者中所述疾病之发作，及/或(2)减缓可能处于某个疾病之风险下及/或易患所述疾病但尚未经历或展现所述疾病之任一或所有病理或症状之个体或患者中所述疾病之病理或症状之发作。
“前药”意指可在活体内以代谢方式转化成本发明抑制剂之化合物。前药自身相对于给定靶标蛋白质可具有或亦可不具有活性。举例而言，包含羟基之化合物可作为在活体内藉由水解转化成羟基化合物之酯给予。可在活体内转化成羟基化合物之适宜酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸之酯、及诸如此类。同样地，包含胺基团之化合物可作为在活体内藉由水解转化成胺化合物之酰胺给予。
“立体异构体”或“光学异构体”系其中相同原子键合至相同的其他原子但这些原子之三维构型不同之给定化合物之异构体。“对映异构体”系给定化合物彼此为镜像之立体异构体，如同左手与右手一样。“非对映异构体”系给定化合物不为对映异构体之立体异构体。手性分子含有手性中心，亦称为立体中心或立体源性中心，其系分子中携带基团中的任一点，但不一定是原子，使得任两个基团之交换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常系碳、磷或硫原子，但在有机及无机化合物中其他原子亦可能为立体中心。一个分子可具有多个立体中心，此使其产生许多立体异构体。在立体异构现象系由于四面体立体源性中心(例如，四面体碳)之化合物中，假设可能之立体异构体总数将不超过2n，其中n系四面体立体中心之数量。具有对称性之分子经常具有少于最大可能数量之立体异构体。对映异构体之50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体之混合物可系对映异构富集的，以使得一种对映异构体以大于50％之量存在。通常，对映异构体及/或非对映异构体可使用本领域中已知之技术解析或分离。其涵盖：对于立体化学还未定义之任一立体中心或手性轴，所述立体中心或手性轴可以其R形式、S形式、或R与S形式之混合物存在，包括外消旋及非外消旋混合物。如本文所用，词组“基本上不含其他立体异构体”意指组合物含有≤15％、更优选≤10％、甚至更优选≤5％或最优选≤1％之另一立体异构体。
“治疗(Treatment或treating)”包括：(1)抑制经历或展现疾病之病理或症状之个体或患者的疾病(例如，阻止病理学及/或症状之进一步发展)、(2)缓解经历或展现疾病之病理或症状之个体或患者的疾病(例如，逆转所述病理及/或症状)、及/或(3)实现经历或展现疾病之病理或症状之个体或患者的疾病中之任一可测量降低。
以上定义取代以引用方式并入本文中之任一参考文献中之任一冲突定义。但是，某些术语被定义的事实不应视为指示未定义之任一术语系不确定的。相反，相信所用所有术语会以使得本领域技术人员可理解范围和实施本发明之方式来描述本发明。
IX.实施例
本发明包括下列实施例以证明本发明之优选的实施方案。本领域技术人员应了解，下列实施例中揭示之技术代表本发明人发现的在实践本发明中运行良好之技术，且因此可认为其构成其实践之优选的方式。然而，本领域技术人员借助于本揭示内容应了解，可对所揭示特定实施方案作出多种改变且仍可获得相同或相似结果，而不背离本发明之精神及范围。
实施例1-甲基巴多索隆缓解内皮功能障碍
在患有第3b或4阶段慢性肾病及2型糖尿病之患者的甲基巴多索隆(BARD)临床试验中，注意到循环内皮细胞之含量显著改善(图2)。亦注意到所测试对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)(炎症促进酶)呈阳性之CEC数量得到改善。非临床研究已显示BARD及其他AIM可降低内皮细胞中之ROS含量且使其中之NO生物利用度增加(图3)。
非临床研究亦已显示BARD可降低内皮素-1(ET-1)于系膜细胞(发现于肾脏中)及内皮细胞中之表达(表22)。在此研究中，BARD亦降低血管收缩ETA受体之表达，同时增加血管舒张ETB受体之表达(表22)。ET-1(天然肽)系最有效之内源性血管收缩剂且已涉及若干心血管疾病之发病机制。ET-1亦可作为有丝分裂原及促炎性信号传导分子。ET-1之过度活性系内皮功能障碍之源，此部分地系由于NO信号传导之抑制(Sud及Black,2009)且部分地由于促炎性效应(Pernow,2012)。因此，过度ET-1信号传导之抑制被认为系某些心血管疾病之潜在有吸引力之治疗策略。内皮素受体拮抗剂已在许多这些疾病中进行研究，且两者已批准用于治疗肺动脉高血压。然而，如上文所讨论，ET-1信号传导之阻抑在某些患者群体中可能具有不利后果且这些组中之患者应被排除利用抵消ET-1信号传导之药剂进行之治疗。
表22.甲基巴多索隆对在人类系膜细胞及内皮细胞中之Nrf2靶标及内皮素基因表达之效应
利用甲基巴多索隆(50或250nM)或运载体处理人类系膜细胞及内皮细胞。Nrf2靶标基因(NQO1、SRXN1、GCLC及GCLM)以及内皮素-1及内皮素受体A及B之mRNA含量经量化。值表示相对运载体对照之倍数变化；NC＝无变化。
在活体内利用AIM治疗亦改变内皮素受体之表达含量。在大鼠之慢性肾衰竭的5/6肾切除术模型(超过滤及压力过载诱导之肾脏损伤及衰竭的广泛接受之模型)中测试甲基巴多索隆类似物RTAdh404。在5/6肾切除术模型中由增加之NF-κB及降低之Nrf2活性引起之增加之氧化应激及炎症导致收缩压及舒张压大约30％增加(Kim,2010)。此外，5/6肾切除术模型与肾内及肾外高血压及内皮功能障碍相关。
在5/6肾切除术模型中，除提供组织学保护及阻抑促炎性及促纤维化介体之表达以外，甲基巴多索隆类似物RTAdh404促进血管舒张内皮素受体表型，藉此ETA受体之诱导完全受到阻抑，且ETB受体之降低之表达部分地逆转(图4)。这些数据进一步提供甲基巴多索隆及类似物调节内皮素途径以逆转内皮功能障碍且促进血管舒张之证据。
实施例2-在野百合碱诱导之肺动脉高血压的大鼠模型中RTAdh404对肺组织学之效应
在野百合碱(MCT)诱导之肺动脉高血压(PAH)之大鼠模型中评估经口给予甲基巴多索隆类似物RTAdh404之效应。MCT系大环(macrolytic)吡咯啶型(pyrrolizidine)生物碱且在肝中藉由细胞色素P450酶被活化为毒性代谢物(即，脱氢野百合碱)，其然后诱导以PAH、肺单核细胞血管炎及右心室肥大为特征之综合征(Gomez-Arroyo等人，2012)。
为评估RTAdh404，使雄性斯普拉-道来氏大鼠在第1天接受MCT单次注射且然后接受运载体(芝麻油)、RTAdh404(2、10或30mg/kg/天)或阳性对照西地那非(60mg/kg/天)达21天。然后藉由组织病理学分析肺组织之动脉肥大、细胞浸润及肺水肿。由于在处理期间部分地由于因损伤及水肿丧失顺应性而导致差的膨胀，运载体肺人为地显得更严重。RTAdh404在所有剂量含量下抑制肺中MCT诱导之微观变化(即，小动脉肥大、肺水肿、及细胞及纤维蛋白浸润)，其中10mg/kgRTAdh404剂量与阳性对照西地那非一样有效。利用10mg/kg/天RTAdh404治疗及利用60mg/kg/天西地那非使肺水肿完全消失(图18)。
藉由注射RTAdh404抑制MCT诱导之PAH亦与抗氧化Nrf2靶标基因之mRNA表达的剂量依赖性及显著之诱导及促炎性NF-κB靶标基因之表达的降低相关(图19及20)。
总之，这些数据表明RTAdh404给药系与MCT诱导之PAH的大鼠模型中之肺组织病理学改善相关，所述改善与对抗氧化Nrf2靶标基因之诱导及对促炎性NF-κB靶标基因之阻抑相关。
实施例3-在患有肺动脉高血压之患者中甲基巴多索隆之效能及安全性之剂量范围研究
此两部分2期试验将在WHO组1PAH之患者中研究甲基巴多索隆之安全性、耐受性及效能。部分1将系双盲、随机化、剂量范围、安慰剂对照治疗期且部分2将系延伸期。合格患者必须一直接受由内皮素-受体拮抗剂(ERA)及/或磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)组成之经口、疾病特异性PAH疗法。先前疗法之剂量在第1天之前必须已稳定达至少90天。
部分1：研究之部分1将包括剂量递增及扩展两个小组。将招募剂量递增小组，每次一个小组。每一小组将包括以3:1指配比随机化之接下来8名合格患者，以接受待每天一次给药持续16周之甲基巴多索隆或匹配安慰剂。甲基巴多索隆之起始剂量将为2.5mg，且随后剂量为5mg、10mg、20mg及30mg。
对于每一剂量递增小组，在所有8名患者完成第4周访视之后，协议安全性审查委员会(ProtocolSafetyReviewCommittee,PSRC)将使用来自此研究之所有可用数据评价甲基巴多索隆之安全性及耐受性以确定下一剂量递增小组之适当剂量。PSRC将选择随机化下一更高剂量、更低剂量或在当前剂量下的另一剂量递增小组。将招募高达8个剂量递增小组以初始评估甲基巴多索隆之安全性及耐受性。
在每一剂量递增评估中，PSRC亦将就药效活性及效能征象评价数据且可建议增加扩展小组以进一步表征在高达两个甲基巴多索隆剂量下之安全性及效能。扩展小组将被招募，一次一个小组，且每一者将包括最少24名患者，其以3:1指配比随机化，以接受甲基巴多索隆或匹配安慰剂。两个扩展小组将在PSRC所选之剂量下随机化。扩展小组将仅在试验委托者(Sponsor)所选位点之子组处招募，用于心肺运动功能测试(CPET)评价，且招募于扩展小组中之所有患者将要求进行CPET评价。额外近红外光谱(NIRS)肌肉测试以及肌肉活检对于合格位点处之剂量扩展小组而言系可选的。扩展小组将与剂量递增小组平行招募，然而，这些小组之随机化将独立进行。扩展小组之大小可在两个小组中增加最高达总共10名患者以确保每一小组中至少24名患者在基线处具有完全可评价CPET评价，用于与第16周评价相比较。因此，组合之两个扩展小组将不超过总共58名患者。
研究之部分1中之所有患者(即，剂量递增及扩展两个小组)将遵循相同的访视时程表。随机化之后，将在治疗期间在第1周、第2周、第4周、第8周、第12周及第16周在现场评价患者且在第3天、第10天及第21天藉由电话联系来评价患者。由于在部分1期间停止服用研究药物或已按计划完成16周治疗期但选择不再继续研究之部分2而未能进入研究之部分2(即延伸期)的患者将完成治疗结束访视以及在最后一个剂量之研究药物之给药日后4周之随访。
部分2(延伸期)：在研究部分1中过早地停止治疗之患者没有资格继续进入研究部分2。来自部分1之按计划完成16周治疗期之所有患者将有资格直接继续进入延伸期以评估甲基巴多索隆之中期及长期安全性及效能。延伸期之第1天将与治疗期第16周访视系同一天，且因此继续延伸期之患者将继续以相同剂量服用研究药物。在研究之部分1中随机化至安慰剂之患者在延伸期将经指配以其小组特定剂量接受甲基巴多索隆。在延伸期的前四周，所有患者将使用与部分1中相同之前4周访视时程表进行评价且此后将每12周进行探视达延伸期之持续时间，只要患者继续服用研究药物即可。一旦在研究之部分2期间停止研究药物给药，将在最后一个剂量之研究药物之给药日后4周发生的最后随访时在现场对患者进行评价。延伸期计划在最后一名患者进入研究之延伸部分之后持续至少12周。
A.患者群体
在研究之部分1中将招募高达122名患者(64名于剂量递增小组中且58名于扩展小组中)。来自部分1之所有合格患者将包括于部分2中，且不将新患者随机化至研究之部分2。
纳入之主要准则将系：
1.在研究知情同意时，≥18至≤75岁之成年男性及女性患者；
2.BMI>18.5kg/m2；
3.症状性肺动脉高血压WHO/NYHAFC类别II及III；
4.WHO群组1PAH之以下子型中之一者：
a.特发性或遗传性PAH；
b.与结缔组织疾病相关之PAH；
c.分流修复后至少1年与简单、先天性全身至肺部血液分流相关之PAH；
d.与anorexigen相关之PAH；
e.与人类免疫缺陷病毒(HIV)相关之PAH；
5.已实施了诊断性右心脏导管插入且在筛选前的36个月内进行了记录，根据所有以下准则确认了对PAH之诊断：
a.平均肺动脉压≥25mmHg(休息时)；
b.肺毛细血管楔压(PCWP)≤15mmHg；
c.肺血管阻力>240dyn.sec/cm5或>3mmHg/升(L)/分钟；
6.BNP含量≤200pg/mL；
7.平均6分钟步行距离(6MWD)≥150米，且在筛选期间在不同天实施的两个连续测试≤450米，其中两次测试之测量彼此在15％之内。
8.已经接受由内皮素受体拮抗剂(ERA)及/或磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)组成之经口、疾病特异性PAH疗法。PAH疗法必须在第1天之前处于稳定剂量达至少90天；(修改为包括“至少一种、但不超过两种(2)疾病特异性PAH疗法，包括内皮素-受体拮抗剂(ERA)、利奥西哌、磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)或前列腺环素(皮下、经口或吸入)”。
9.若接受以下可影响PAH之疗法中之任一者，则在第1天之前已维持稳定剂量达30天：血管舒张剂(包括钙通道阻断剂)、地高辛(digoxin)、L-精氨酸补充剂或氧补充；
10.若接受泼尼松(prednisone)，则在第1天之前维持≤20mg/天之稳定剂量(或若其他皮质类固醇，则等效剂量)达至少30天。若接受利用任何其他药物用于结缔组织疾病(CTD)之治疗，则剂量应保持稳定达研究之持续时间；
11.在第1天之前90天内进行肺功能测试(PFT)，根据以下准则没有明显肺实质疾病之迹象：
a.一秒钟用力呼气量(FEV1)≥65％(预计)；
b.FEV1/用力肺活量(forcedvitalcapacity)比率(FEV1/FVC)≥65％；或
c.总肺活量≥65％(预计)，必须在患有结缔组织疾病之患者中测量；
12.在筛选之前进行了通气-灌注(V/Q)肺扫描、螺旋式(spiral/helical/)电子束计算机断层摄影(CT)或肺血管摄影，显示无血栓栓塞性疾病之迹象(即应注意正常或低概率之肺栓塞)。若V/Q扫描异常(即正常或低概率以外之结果)，则经确认性CT或选择性肺血管摄影术必须排除慢性血栓栓塞性疾病；
13.具有使用肾脏疾病饮食调整研究(MDRD)4变量公式定义为估计肾小球滤过率(eGFR)≥60mL/min/1.73m2之足够的肾功能(注意：此随后降低至≥45mL/min/1.73m2)；
14.愿意且能够遵守排程访视、治疗计划、实验室测试及其他研究程序；
15.个人签名及注明日期之知情同意书之证据，表明患者(或法定代理人)已在开始任何患者强制性程序之前通知研究之所有相关方面。
排除之主要准则将为：
1.在第1天之前的30天内，参与涉及被测试或以不同于批准形式之方式使用或用于未经批准之适应症时之医药产品的其他调查型临床研究；
2.在筛选之前90天内参与肺部复健之强化运动训练程序；
3.在第1天之前60天内接受利用前列腺环素/前列腺环素类似物之长期治疗。在右心脏导管插入期间使用前列腺环素用于急性血管舒张剂测试系允许的；
4.在第1天之前30天内需要接受静脉内正性肌力药物(inotrope)；
5.具有不受控之全身性高血压，如由在筛选期间经一段时间休息之后坐位收缩压(BP)>160mmHg或坐位舒张压>100mmHg；
6.在筛选期间经一段时间休息之后收缩BP<90mmHg；
7.具有临床上显著之左侧心脏病及/或临床上显著之心脏病病史，包括(但不限于)以下中之任一者：
a.临床上显著的先天性或获得性心瓣病，排除由于肺高血压造成的三尖瓣瓣膜闭锁不全；
b.心包缩窄(Pericardialconstriction)；
c.限制性或充血性心肌病；
d.在筛选A超声心动图(ECHO)时，左心室射血分数<40％；
e.任一症状性冠心病之当前或先前病史(先前心肌梗塞、经皮冠状动脉介入、冠状动脉旁路移植手术或心绞痛性胸部疼痛)；
8.在第1天之前30天内急性失代偿性心力衰竭，根据研究者评价；
9.具有以下关于左心室舒张功能障碍之临床风险因子中之两者以上：
a.年龄>65岁；
b.BMI≥30kg/m2；
c.全身性高血压病史；
d.2型糖尿病病史；
e.心房震颤病史；
10.在第1天之前180天内有心房膈膜造口术病史；
11.未经治疗之阻塞性睡眠呼吸暂停病史；
12.对于患有HIV相关PAH之患者，以下中之任一者：
a.在筛选之前180天内伴随活跃的机会性感染；
b.在筛选之前90天内可检测之病毒负载；
c.在筛选之前90天内细胞簇命名(clusterdesignation，CD+)T-细胞计数<200mm3；
d.在筛选之前90天内抗逆转录病毒方案之改变；
e.使用吸入喷他脒(pentamidine)；
13.具有门静脉高血压或慢性肝病病史，包括乙肝及/或丙肝(具有最近感染及/或活跃的病毒复制之证据)，其定义为中度至严重肝损伤(Child-Pugh类别A-C)；
14.在筛选时血清转氨酶(ALT或AST)含量>正常上限(ULN)；
15.在筛选时血红蛋白(Hgb)浓度<8.5g/dL；
16.诊断出唐氏综合征(Downsyndrome)；
17.在筛选之前5年内有恶性肿瘤病史，局部皮肤或子宫颈癌例外；
18.与研究不相容之活跃细菌、真菌或病毒感染；
19.已知或怀疑活性药物或酒精滥用；
20.在筛选之前30天内做了大手术或计划在研究时期期间进行；
21.在筛选期间、在服用研究药物的同时且在摄取最后一个剂量之研究药物之后至少30天里，不愿意实施避孕方法(具有具生育能力之伴侣的男性及具生育能力之女性二者)；
22.怀孕或母乳喂养之妇女；
23.将阻止实施6MWT之任何失能或损伤；
24.据研究者之意见将使试验招募患者处于风险之任何异常实验室含量；
25.据研究者之意见患者不能遵守研究方案之要求或出于任何原因不适于研究；
26.对研究药物之任一组分之已知高度敏感；
27.由于语言问题、差的心智发展或受损脑功能而不能与研究者沟通或合作。
B.程序
在研究之部分1期间，甲基巴多索隆(2.5mg、5mg、10mg、20mg或30mg)或安慰剂将经口每天一次在早晨给予达16周。在研究之部分2期间，甲基巴多索隆(2.5mg、5mg、10mg、20mg或30mg)将经口每天一次在早晨给予达延伸期之持续时间。
在每一剂量递增小组中以3:1(甲基巴多索隆:安慰剂)指配比随机化之八名患者之样本大小包括6名用甲基巴多索隆治疗之患者，用于鉴别整体安全性信号。预期每一剂量下有小部分的患者不能充分表征安全性，因此仅在利用甲基巴多索隆治疗之6名患者中之一者(16％)中鉴别出所关心问题可暗示在递增剂量之前如由PSRC所确定需要藉由添加处于当前剂量含量或较低剂量下之另一小组收集额外信息。在选择用于扩展之两个剂量中之每一个剂量下，以3:1指配比之32名患者之组合小组大小(剂量递增小组N＝8；扩展小组N＝24)提供最少24名用甲基巴多索隆治疗之患者以表征安全性、耐受性及效能。
C.结果
本研究之目标将系确定推荐剂量范围用于甲基巴多索隆之进一步研究，评价在那些用甲基巴多索隆治疗达16周之患者相对给予安慰剂达16周之患者中6分钟步行距离(6MWD)之自基线变化，及评价用甲基巴多索隆治疗16周相对给予安慰剂16周之安全性及耐受性。
将评估以下准则：
效能：在第16周6分钟步行距离(6MWD)之自基线变化；N-末端pro-B型钠尿肽(NT-ProBNP)；Borg呼吸困难指数；WHO/NYHA肺动脉高血压(PAH)功能类别(FC)；多普勒心脏超音波(ECHO)、心肺运动功能测试(CPET)、可选心脏核磁共振成像(MRI)、可选近红外光谱(NIRS)肌肉测试及可选肌肉活检期间所收集之参数；及临床恶化。
安全性：不良事件及严重不良事件之频率、强度及与研究药物之关系、合并用药及以下评价中之自基线变化：身体检查、生命体征测量、24小时动态血压监测(ABPM)、12导联心电图(ECG)、临床实验室测量及体重。
药代动力学：甲基巴多索隆血浆浓度-时间数据、代谢物浓度-时间数据及对于每一分析物之估计药物代谢动力学参数。
***
根据本发明无需过多实验即可获得并执行本文所揭示及主张之所有方法。尽管本发明之组合物及方法已根据优选的实施方案阐述，但对于本领域技术人员显而易见的是，可对这些方法及本文所述方法之步骤或步骤顺序作出改变，此并不背离本发明之构思、精神及范围。更具体地，显而易见的，某些在化学及生理上皆相关之试剂可代替本文所述试剂且同时可达成相同或相似结果。对本领域技术人员显而易见之所有这些类似替代物及修改皆视为在由随附权利要求书所界定之本发明的精神、范围及构思内。
X.参考文献
下列参考文献以提供例示性程序或其他补充本文所阐述者之细节的程度明确地以引用方式并入本文中。
美国专利第5,480,792号
美国专利第5,525,524号
美国专利第5,631,170号
美国专利第5,679,526号
美国专利第5,824,799号
美国专利第5,851,776号
美国专利第5,885,527号
美国专利第5,922,615号
美国专利第5,939,272号
美国专利第5,947,124号
美国专利第5,955,377号
美国专利第5,985,579号
美国专利第6,019,944号
美国专利第6,025,395号
美国专利第6,113,855号
美国专利第6,143,576号
美国专利申请案第12/352,473号
美国专利公开案第2003/0232786号
美国专利公开案第2008/0261985号
美国专利公开案第2009/0048204号
美国专利公开案第2009/0326063号
美国专利公开案第2010/0041904号
美国专利公开案第2010/0048887号
美国专利公开案第2010/0048892号
美国专利公开案第2010/0048911号
美国专利公开案第2010/0056777号
美国专利公开案第2011/0201130号
PCTPub.WO2009/023232
PCTPub.WO2010/093944
Badesch等人，Continuousintravenousepoprostenolforpulmonaryhypertensionduetothesclerodermaspectrumofdisease.Arandomized,controlledtrial.Ann.Intern.Med.,132:425-434,2000。
Badesch等人，Medicaltherapyforpulmonaryarterialhypertension:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest,126:35S-62S,2004。
Barst等人，Acomparisonofcontinuousintravenousepoprostenol(prostacyclin)withconventionaltherapyforprimarypulmonaryhypertension.N.Engl.J.Med.,334:296-301,1996。
Blann等人，Thromb.Haemost.,93:228-235,2005。
Bolignano等人，PulmonaryHypertensioninCKD,Am.J.KidneyDis.,61:612-622,2013。
JointSpecialtyCommitteeonRenalMedicineoftheRoyalCollegeofPhysiciansandtheRenalAssociation,andtheRoyalCollegeofGeneralPractitioners.Chronickidneydiseaseinadults:UKguidelinesforidentification,managementandreferral.London:RoyalCollegeofPhysicians,2006。
Deng等人，Familialprimarypulmonaryhypertension(genePPH1)iscausedbymutationsinthebonemorphogeneticproteinreceptor-IIgene.Am.J.Hum.Genet.,67:737-44,2000。
Dhaun等人，Urinaryendothelin-1inchronickidneydiseaseandasamarkerofdiseaseactivityinlupusnephritis.AmericanJournalofPhysiology-RenalPhysiology,296:F1477-F1483,2009。
Dumitrascu等人，Oxid.Med.Cell.Longev.,2013:234631,2013。
Forstermann,Biol.Chem.,387:1521-1533,2006。
Galie等人，Ambrisentantherapyforpulmonaryarterialhypertension.J.Am.Coll.Cardiol.,46:529-535,2005。
Gologanu等人，RomJInternMed.,50:259-68,2012。
Gomez-Arroyo等人，Themonocrotalinemodelofpulmonaryhypertensioninperspective.Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol.,302:L363-L369,2012。
Guazzi及Galie,Eur.Respir.Rev.,21:338-346,2012。
Hansson等人，Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,1:297-329,2006。
HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,andUse,Stahl及Wermuth编辑),VerlagHelveticaChimicaActa,2002。
Hayes及Dinkova-Kostova,TheNrf2regulatorynetworkprovidesaninterfacebetweenredoxandintermediarymetabolism.TrendsinBiochemSci.,39:199-218,2014。
Honda等人，J.Med.Chem.,43:1866-1877,2000a。
Honda等人，J.Med.Chem.,43:4233-4246,2000b。
Honda等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,12:1027-1030,2002。
Hosokawa,CardiovascularRes.,99:35-43,2013。
Humbert,NewEngl.J.Med.,351:1425-1436,2004。
Jones等人，Activationofthromboxaneandprostacyclinreceptorselicitsopposingeffectsonvascularsmoothmusclecellgrowthandmitogen-activatedproteinkinasesignalingcascades.Mol.Pharm.,48:890-89,1995。
Kataoka等人，Oralsildenafilimprovesprimarypulmonaryhypertensionrefractorytoepoprostenol.Circ.J.,69:461-465,2005。
Kim及Vaziri,ContributionofimpairedNrf2-Keap1pathwaytooxidativestressandinflammationinchronicrenalfailure.AmericanJournalofPhysiology-RenalPhysiology,298:F662-F671,2010。
Kosmadakis等人，Ren.Fail.,35:514-20,2013。
Kottgen等人，SerumcystatinCintheUnitedStates:theThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey,Am.J.KidneyDis.,51:385-394,2008。
Langleben等人，STRIDE1:EffectsoftheSelectiveETAReceptorAntagonist,SitaxsentanSodium,inaPatientPopulationwithPulmonaryArterialHypertensionthatmeetsTraditionalInclusionCriteriaofPreviousPulmonaryArterialHypertensionTrials.J.Cardiovasc.Pharmacol.,44:S80-S84.9,2004。
Lee等人，Sildenafilforpulmonaryhypertension.Ann.Pharmacother.,39:869-884,2005。
Mann等人，Avosentanforovertdiabeticnephropathy.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,21,:527-535,2010。
March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,2007。
McGoon等人，Screening,earlydetection,anddiagnosisofpulmonaryarterialhypertension:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest,126:14S-34S,2004。
McLaughlin等人，Reductioninpulmonaryvascularresistancewithlong-termepoprostenol(prostacyclin)therapyinprimarypulmonaryhypertension.N.Engl.J.Med.,338:273-277,1998。
McLaughlin等人，Survivalinprimarypulmonaryhypertension:theimpactofepoprostenoltherapy.Circulation,106:1477-1482,2002。
McLaughlinandRich,Pulmonaryhypertension.Curr.Probl.Cardiol.,29:575-634,2004。
Oudiz等人，Treprostinil,aprostacyclinanalogue,inpulmonaryarterialhypertensionassociatedwithconnectivetissuedisease.Chest,126:420-427,2004。
Packer,Vasodilatortherapyforprimarypulmonaryhypertension.Limitationsandhazards.Ann.Intern.Med.,103:258-270,1985。
Paulin等人，STAT3signalinginpulmonaryarterialhypertension,JAK-STAT,1:223-233,2012。
Peake及Whiting,Clin.Biochem.Rev.,27:173-184,2006。
Pergola等人，BardoxolonemethylandkidneyfunctioninCKDwithtype2diabetes.,NewEngl.J.Med.,365,327-336,2011。
Rawlins等人，Am.J.Clin.Pathol.,123:439-445,2005。
Rich等人，Theeffectsofhighdosesofcalcium-channelblockersonsurvivalinprimarypulmonaryhypertension.N.Engl.J.Med.,327:76-81,1992。
Rubin等人，Bosentantherapyforpulmonaryarterialhypertension.N.Engl.J.Med.,346:896-903,2002。
Schneider等人，ContrastingactionsofendothelinETAandETBreceptorsincardiovasculardisease.AnnualReviewofPharmacologyandToxicology,47:731-759,2007。
Sussan等人，TargetingNrf2withthetriterpenoidCDDO-imidazolideattenuatecigarettesmoke-inducedemphysemaandcardiacdysfunctioninmice.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,106:250-255,2009。
Sutendra及Michelakis,Themetabolicbasisofpulmonaryarterialhypertension.CellMetabolism,19:558-573,2014。
Tam等人，AderivativeofBardoxolonemethyl,dh404,inaninversedose-dependentmanner,lessensdiabetes-associatedatherosclerosisandimprovesdiabetickidneydisease.Diabetes,doi:10.2337/db13-1743,2014。
TheInternationalPPHConsortium,Lane等人，HeterozygousgermlinemutationsinBMPR2,encodingaTGF-breceptor,causefamilialprimarypulmonaryhypertension.NatureGenetics,26:81-84,2000。
Thenappan等人，AUSA-basedregistryforpulmonaryarterialhypertension:1982-2006.EuropeanRespiratoryJournal,30:1103-1110,2007。
Vachiéry及Davenport,Theendothelinsysteminpulmonaryandrenalvasculopathy:lesliaisonsdangereuses.EuropeanRespiratoryReview,18:260-271,2009。
Vachiery及Naeije,Treprostinilforpulmonaryhypertension.ExpertRev.Cardiovasc.Ther.,2:183-191,2004。
Vasan等人，Congestiveheartfailureinsubjectswithnormalversusreducedleftventricularejectionfraction:Prevalenceandmortalityinapopulation-basedcohort.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,33:1948-1955,1999。

Claims (272)

1.一种治疗或预防有需要的患者的内皮功能障碍的方法，其包括给予所述患者医药有效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
其中所述患者已被鉴别为不具有以下特征中的至少一者：
(a)左侧心肌疾病的病史；
(b)升高的B型钠尿肽(BNP)含量；
(c)升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)；及
(d)慢性肾病(CKD)。
2.权利要求1之方法，其中所述患者具有肺动脉高血压或呈现出肺动脉高血压的一或多种症状。
3.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少两者。
4.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少三者。
5.权利要求1或2之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的全部四者。
6.权利要求1至5中任一项之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
7.权利要求6之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，且将在给予所述化合物之后被测量。
8.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
9.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
10.权利要求1至7中任一项之方法，其中所述患者不具有心力衰竭的病史。
11.权利要求1至4和6至7中任一项之方法，其中所述患者具有心力衰竭的病史。
12.权利要求11之方法，其中所述心力衰竭是左侧的。
13.权利要求11之方法，其中所述心力衰竭是右侧的。
14.权利要求1至11中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的BNP含量。
15.权利要求1至4和6至11中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
16.权利要求15之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
17.权利要求1至16中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的ACR。
18.权利要求1至4和6至16中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
19.权利要求18之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
20.权利要求1至19中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于45mL/min/1.73m2。
21.权利要求1至20中任一项之方法，其中所述患者的eGFR大于或等于60mL/min/1.73m2。
22.权利要求1至19中任一项之方法，其中所述患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2。
23.权利要求1至22中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
24.权利要求23之方法，其中所述患者小于70岁。
25.权利要求24之方法，其中所述患者小于65岁。
26.权利要求25之方法，其中所述患者小于60岁。
27.权利要求26之方法，其中所述患者小于55岁。
28.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
29.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
30.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者是吸烟者。
31.权利要求1至27中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
32.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
33.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
34.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病相关的生物标记。
35.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的生物标记。
36.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
37.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
38.权利要求34和35中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
39.权利要求1至31中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关之的任一生物标记。
40.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD的一或多种症状。
41.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
42.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者不呈现出CKD的任何症状。
43.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
44.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
45.权利要求1至39中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
46.权利要求45之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
47.权利要求46之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段CKD。
48.权利要求1至47中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已被测量或将被测量。
49.权利要求48之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
50.权利要求49之方法，其中所述患者血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测量。
51.权利要求50之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
52.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
53.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
54.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
55.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
56.权利要求1至51中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有心血管疾病。
57.权利要求56之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病的风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压、肺动脉高血压或血栓形成。
58.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉粥样硬化的风险中。
59.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风险中。
60.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压的风险中。
61.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺动脉高血压或处于患肺动脉高血压的风险中。
62.权利要求57之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成的风险中。
63.一种治疗或预防有需要的患者的肺动脉高血压的方法，其包括给予所述患者医药有效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式。
64.权利要求63之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
65.权利要求64之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，且将在给予所述化合物之后被测量。
66.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
67.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
68.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心力衰竭的病史。
69.权利要求63至65中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心力衰竭的病史。
70.权利要求63至69中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的B型钠尿肽(BNP)含量。
71.权利要求63至69中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
72.权利要求71之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
73.权利要求63至72中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)。
74.权利要求63至72中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
75.权利要求74之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
76.权利要求63至75中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于45mL/min/1.73m2。
77.权利要求63至76中任一项之方法，其中所述患者的eGFR大于或等于60mL/min/1.73m2。
78.权利要求63至75中任一项之方法，其中所述患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2。
79.权利要求63至78中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
80.权利要求79之方法，其中所述患者小于70岁。
81.权利要求80之方法，其中所述患者小于65岁。
82.权利要求81之方法，其中所述患者小于60岁。
83.权利要求82之方法，其中所述患者小于55岁。
84.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
85.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
86.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者为吸烟者。
87.权利要求63至83中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
88.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
89.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
90.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病相关的生物标记。
91.权利要求63至89中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的生物标记。
92.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
93.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
94.权利要求90和91中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
95.权利要求63至87中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的任一生物标记。
96.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD的一或多种症状。
97.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
98.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未呈现出CKD的任何症状。
99.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
100.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
101.权利要求63至95中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
102.权利要求101之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
103.权利要求102之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段CKD。
104.权利要求63至103中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已被测量或将被测量。
105.权利要求104之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
106.权利要求105之方法，其中所述患者血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测量。
107.权利要求106之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
108.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
109.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
110.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
111.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
112.权利要求63至107中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有心血管疾病。
113.权利要求112之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病的风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压或血栓形成。
114.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉粥样硬化的风险中。
115.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风险中。
116.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压的风险中。
117.权利要求113之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成的风险中。
118.一种降低患者的肺动脉压力的方法，包括以足以降低所述患者的肺动脉压力的量给予所述患者下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
，其中所述患者已被鉴别为患有肺动脉高血压。
119.权利要求118之方法，其中所述患者的肺动脉压力已被测量或将被测量。
120.权利要求119之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，且将在给予所述化合物之后被测量。
121.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
122.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
123.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心力衰竭的病史。
124.权利要求118至120中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心力衰竭的病史。
125.权利要求118至124中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的B型钠尿肽(BNP)含量。
126.权利要求118至124中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
127.权利要求126之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
128.权利要求118至127中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)。
129.权利要求118至127中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
130.权利要求129之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
131.权利要求118至130中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于45mL/min/1.73m2。
132.权利要求118至131中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于60mL/min/1.73m2。
133.权利要求118至130中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)小于60mL/min/1.73m2。
134.权利要求118至133中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
135.权利要求134之方法，其中所述患者小于70岁。
136.权利要求135之方法，其中所述患者小于65岁。
137.权利要求136之方法，其中所述患者小于60岁。
138.权利要求137之方法，其中所述患者小于55岁。
139.权利要求118至138中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
140.权利要求118至138中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
141.权利要求118至138中任一项之方法，其中所述患者是吸烟者。
142.权利要求118至138中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
143.权利要求118至142中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
144.权利要求118至142中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
145.权利要求118至142中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病相关的生物标记。
146.权利要求118至142中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的生物标记。
147.权利要求145和146中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
148.权利要求145和146中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
149.权利要求145和146中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
150.权利要求118至142中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的任一生物标记。
151.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD的一或多种症状。
152.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
153.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者未呈现出CKD的任何症状。
154.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
155.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
156.权利要求118至150中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
157.权利要求156之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
158.权利要求157之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段CKD。
159.权利要求118至158中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已被测量或将被测量。
160.权利要求159之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
161.权利要求160之方法，其中所述患者的血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测量。
162.权利要求161之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
163.权利要求118至162中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
164.权利要求118至162中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
165.权利要求118至162中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
166.权利要求118至162中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
167.权利要求118至162中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有心血管疾病。
168.权利要求167之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病的风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压或血栓形成。
169.权利要求168之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉粥样硬化的风险中。
170.权利要求168之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风险中。
171.权利要求168之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压的风险中。
172.权利要求168之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成的风险中。
173.一种治疗或者预防有需要的患者的心血管疾病的方法，包括给予所述患者医药有效量的下式化合物或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
R1是-CN、卤基、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra是-OH、烷氧基(C1-4)、-NH2、烷基氨基(C1-4)或-NH-S(O)2-烷基(C1-4)；
R2是氢或甲基；
R3及R4各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中任一者与基团Rc一起时如下文所定义；且
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
Rc与R3一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
Rc与R4一起为-O-或-NRd-，其中Rd是氢或烷基(C≤4)；或
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
其中所述患者已被鉴别为不具有以下特征中的至少一者：
(a)左侧心肌疾病的病史；
(b)升高的B型钠尿肽(BNP)含量；
(c)升高的白蛋白/肌酸酐比率(ACR)；及
(d)慢性肾病(CKD)。
174.权利要求173之方法，其中所述患者已被鉴别为患有下列疾病或处于患下列疾病的风险中：动脉粥样硬化、再狭窄、肺高血压、肺动脉高血压或血栓形成。
175.权利要求174之方法，其中所述患者已被鉴别为患有动脉粥样硬化或处于患动脉粥样硬化的风险中。
176.权利要求174之方法，其中所述患者已被鉴别为患有再狭窄或处于患再狭窄的风险中。
177.权利要求174之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺高血压或处于患肺高血压的风险中。
178.权利要求174之方法，其中所述患者已被鉴别为患有肺动脉高血压或处于患肺动脉高血压的风险中。
179.权利要求174之方法，其中所述患者已被鉴别为患有血栓形成或处于患血栓形成的风险中。
180.权利要求173至179中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少两者。
181.权利要求173至179中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的至少三者。
182.权利要求173至179中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为不具有所述特征中的全部四者。
183.权利要求173至182中任一项之方法，其中所述患者的肺动脉压力已已被测量或将被测量。
184.权利要求183之方法，其中所述患者的肺动脉压力在给予所述化合物之前已被测量，且将在给予所述化合物之后被测量。
185.权利要求173至184中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心肌疾病的病史。
186.权利要求173至184中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心肌疾病的病史。
187.权利要求173至184中任一项之方法，其中所述患者不具有左侧心力衰竭的病史。
188.权利要求173至181和183至184中任一项之方法，其中所述患者具有左侧心力衰竭的病史。
189.权利要求173至188中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的BNP含量。
190.权利要求173至181和183至188中任一项之方法，其中所述患者具有升高的BNP含量。
191.权利要求190之方法，其中所述升高的BNP含量大于200pg/mL。
192.权利要求173至191中任一项之方法，其中所述患者不具有升高的ACR。
193.权利要求173至181和183至191中任一项之方法，其中所述患者具有升高的ACR。
194.权利要求193之方法，其中所述升高的ACR大于300mg/g。
195.权利要求173至194中任一项之方法，其中所述患者的估计肾小球滤过率(eGFR)大于或等于45mL/min/1.73m2。
196.权利要求173至195中任一项之方法，其中所述患者的eGFR大于或等于60mL/min/1.73m2。
197.权利要求173至194中任一项之方法，其中所述患者的eGFR小于60mL/min/1.73m2。
198.权利要求173至197中任一项之方法，其中所述患者小于75岁。
199.权利要求198之方法，其中所述患者小于70岁。
200.权利要求199之方法，其中所述患者小于65岁。
201.权利要求200之方法，其中所述患者小于60岁。
202.权利要求201之方法，其中所述患者小于55岁。
203.权利要求173至202中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有慢性阻塞性肺病(COPD)。
204.权利要求173至202中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有COPD。
205.权利要求173至202中任一项之方法，其中所述患者是吸烟者。
206.权利要求173至202中任一项之方法，其中所述患者不是吸烟者。
207.权利要求173至206中任一项之方法，其中所述患者患有肾病。
208.权利要求173至206中任一项之方法，其中所述患者未患有肾病。
209.权利要求173至206中任一项之方法，其中所述患者具有升高含量的至少一种与肾病相关的生物标记。
210.权利要求173至206中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的生物标记。
211.权利要求209和210中任一项之方法，其中所述生物标记是血清肌酸酐。
212.权利要求209和210中任一项之方法，其中所述生物标记是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。
213.权利要求209和210中任一项之方法，其中所述生物标记是尿酸。
214.权利要求173至206中任一项之方法，其中所述患者不具有升高含量的与肾病相关的任一生物标记。
215.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者患有慢性肾病(CKD)或呈现出CKD的一或多种症状。
216.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者未患有CKD。
217.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者未呈现出CKD的任何症状。
218.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有CKD。
219.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有CKD。
220.权利要求173至214中任一项之方法，其中所述患者未患有第4阶段CKD。
221.权利要求220之方法，其中所述患者未患有第3阶段CKD或第4阶段CKD。
222.权利要求221之方法，其中所述患者未患有第2阶段CKD、第3阶段CKD或第4阶段CKD。
223.权利要求173至222中任一项之方法，其中所述患者中CKD标记的含量已已被测量或将被测量。
224.权利要求223之方法，其中所述标记是血清肌酸酐的含量。
225.权利要求224之方法，其中所述患者血液中血清肌酸酐的含量已被测量或将被测量。
226.权利要求225之方法，其中所述给予降低所述患者中血清肌酸酐的含量。
227.权利要求173至226中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有癌症。
228.权利要求173至226中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有癌症。
229.权利要求173至226中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为患有2型糖尿病。
230.权利要求173至226中任一项之方法，其中所述患者已被鉴别为未患有2型糖尿病。
231.权利要求1至230中任一项之方法，其中所述患者是人类患者。
232.权利要求1至231中任一项之方法，其中所述化合物进一步定义为：
或其医药上可接受的盐或互变异构体，
其中：
Y是：
-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF3、-NH2或-NCO；
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤12)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、烷硫基(C≤8)、酰基硫基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-烷二基(C≤8)-Rb、-烯二基(C≤8)-Rb或这些基团中任一者的经取代形式，其中Rb是：
氢、羟基、卤基、氨基或硫基；或
杂芳基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、烯基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、芳烷基氨基(C≤8)、杂芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-OC(O)NH-烷基(C≤8)、-OC(O)CH2NHC(O)O-叔丁基、-OCH2-烷基硫基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-(CH2)mC(O)Rc，其中m是0至6，且Rc是：
氢、羟基、卤基、氨基、-NHOH、或硫基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、烯基氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)、烷基磺酰基氨基(C≤8)、酰氨基(C≤8)、-NH-烷氧基(C≤8)、-NH-杂环烷基(C≤8)、-NHC(NOH)-烷基(C≤8)、-NH-酰氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式；
-NHC(O)Re，其中Re是：
氢、羟基、氨基；或
烷基(C≤8)、烯基(C≤8)、炔基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、芳基氧基(C≤8)、芳烷基氧基(C≤8)、杂芳基氧基(C≤8)、酰氧基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)、芳基氨基(C≤8)或这些基团中任一者的经取代形式。
233.权利要求232之方法，其中所述化合物进一步定义为：
234.权利要求233之方法，其中所述化合物的至少一部分是以在约8.8、12.9、13.4、14.2及17.4°2θ处具有包含显著衍射峰的X-射线衍射图(CuKα)的结晶形式呈现。
235.权利要求234之方法，其中所述X-射线衍射图(CuKα)基本上如图1A或图1B中所示。
236.权利要求233之方法，其中所述化合物的至少一部分是以非晶形呈现，所述非晶型具有基本上如图1C中所示的在大约13.5°2θ处具有晕峰的X-射线衍射图(CuKα)及玻璃转化温度(Tg)。
237.权利要求236之方法，其中所述Tg值在约120℃至约135℃范围。
238.权利要求237之方法，其中所述Tg值在约125℃至约130℃范围。
239.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述医药有效量是约0.1mg至约300mg所述化合物的日剂量。
240.权利要求239之方法，其中所述日剂量是约0.5mg至约200mg所述化合物。
241.权利要求240之方法，其中所述日剂量是约1mg至约150mg所述化合物。
242.权利要求241之方法，其中所述日剂量是约1mg至约75mg所述化合物。
243.权利要求242之方法，其中所述日剂量是约1mg至约20mg所述化合物。
244.权利要求239之方法，其中所述日剂量是约2.5mg至约30mg所述化合物。
245.权利要求244之方法，其中所述日剂量是约2.5mg所述化合物。
246.权利要求244之方法，其中所述日剂量是约5mg所述化合物。
247.权利要求244之方法，其中所述日剂量是约10mg所述化合物。
248.权利要求244之方法，其中所述日剂量是约20mg所述化合物。
249.权利要求244之方法，其中所述日剂量是约30mg所述化合物。
250.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述医药有效量是0.01mg化合物至100mg化合物/公斤体重的日剂量。
251.权利要求250之方法，其中所述日剂量是0.05mg化合物至30mg化合物/公斤体重。
252.权利要求251之方法，其中所述日剂量是0.1mg化合物至10mg化合物/公斤体重。
253.权利要求252之方法，其中所述日剂量是0.1mg化合物至5mg化合物/公斤体重。
254.权利要求253之方法，其中所述日剂量是0.1mg化合物至2.5mg化合物/公斤体重。
255.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述医药有效量每日以单一剂量给予。
256.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述医药有效量每日以两个或更多个剂量给予。
257.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述化合物经口、经动脉内或经静脉内给予。
258.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述化合物被配制成硬胶囊或软胶囊或片剂。
259.权利要求1至238中任一项之方法，其中所述化合物被配制成固态分散体，所述固态分散体包含(i)所述化合物及(ii)赋形剂。
260.权利要求259之方法，其中所述赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。
261.权利要求260之方法，其中所述共聚物包含1:1比率的甲基丙烯酸及丙烯酸乙酯。
262.权利要求1至261中任一项之方法，其进一步包括第二疗法。
263.权利要求262之方法，其中所述第二疗法包括向所述患者给予医药有效量的第二药物。
264.权利要求263之方法，其中所述第二药物是Rho激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、依前列醇衍生物、5-羟色胺受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、钙通道阻断剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或一氧化氮。
265.权利要求264之方法，其中所述Rho激酶抑制剂是HA-1077、HA-1152P或Y-27632。
266.权利要求264之方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂是基利克(Gleevec)。
267.权利要求264之方法，其中所述依前列醇衍生物是曲前列环素、贝前列素或伊洛前列素。
268.权利要求264之方法，其中所述5-羟色胺受体拮抗剂是沙格雷酯。
269.权利要求264之方法，其中所述内皮素受体拮抗剂是波生坦、西他生坦、安贝生坦、TBC3711或马西替坦。
270.利要求264之方法，其中所述PDE抑制剂是氨力农(amrinone)、西地那非、他达拉非、伐地那非、依诺昔酮(enoximone)、乌地那非或米力农(milrinone)。
271.权利要求264之方法，其中所述钙通道阻断剂是胺氯地平、地尔硫卓、依拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平及维拉帕米。
272.权利要求264之方法，其中所述可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂是利奥西哌。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111704647A (zh) * 2020-06-15 2020-09-25 中国人民解放军海军军医大学 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途
CN112870202A (zh) * 2013-08-23 2021-06-01 里亚塔医药公司 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防肾病的方法
WO2021104391A1 (zh) * 2019-11-27 2021-06-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种齐墩果烷苯丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN114097807A (zh) * 2021-11-25 2022-03-01 兰州大学 巴多索隆类化合物在抗农业病原真菌中的用途
CN116509874A (zh) * 2023-02-01 2023-08-01 潍坊医学院附属医院 甲基巴多索隆在制备改善病毒性心肌炎或病毒性心肌损伤的药物中的用途

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX356760B (es) 2008-01-11 2018-06-12 Dartmouth College Triterpenoides sinteticos y metodos de uso en el tratamiento de enfermedad.
AU2009237579C1 (en) 2008-04-18 2016-05-12 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
CN102066397B (zh) 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
EA025568B1 (ru) 2010-12-17 2017-01-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. Пиразолильные и пиримидинильные трициклические еноны в качестве антиоксидантных модуляторов воспаления
PE20150160A1 (es) 2012-04-27 2015-02-19 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados de 2,2-difluoropropionamida de bardoxolona metilo, formas polimorficas y metodos de uso de los mismos
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY35023A (es) 2012-09-10 2014-03-31 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c17-alcandiilo y alquendiilo del ácido oleanólico y sus métodos de uso
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
TW201936625A (zh) 2013-04-24 2019-09-16 美商艾伯維有限公司 甲基巴多索龍之2,2-二氟丙醯胺衍生物、其多晶形及其使用方法
KR20170117092A (ko) 2015-02-12 2017-10-20 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 항산화 염증 조절제로서의 이미다졸릴 트리사이클릭 에논
CA2998681C (en) 2015-09-23 2024-02-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C4-modified oleanolic acid derivatives for inhibition of il-17 and other uses
BR112019009256A2 (pt) 2016-11-08 2019-07-16 Reata Pharmaceuticals Inc métodos para tratar síndrome de alport usando bardoxolona metil ou análogos do mesmo
CN106632574B (zh) * 2016-12-07 2018-05-29 广东天键生物科技有限公司 一种化合物、其制备方法及用途
TWI831738B (zh) 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
WO2018200692A1 (en) * 2017-04-26 2018-11-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and systems for virtual and augmented reality training for responding to emergency conditions
BR112021005919A2 (pt) * 2018-09-28 2021-07-27 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença em um mamífero
JPWO2020080482A1 (ja) * 2018-10-17 2021-09-09 Kagami株式会社 血液中のシスタチンｃ量に基づく腎機能検査結果の妥当性を検定する方法
CA3161960A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef)
WO2021202720A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Use of triterpenoid nrf2 inhibitors
MX2022014034A (es) * 2020-05-09 2023-01-11 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Métodos para tratar covid-19 con el uso de bardoxolona metilo o análogos de esta.
EP4259155A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Synthetic triterpenoids for use in therapy
US20220401396A1 (en) * 2021-06-22 2022-12-22 Asklepion Pharmaceuticals, Llc Action of l-citrulline to prevent or treat endothelial dysfunction

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965184A (zh) * 2008-01-11 2011-02-02 里亚塔医药公司 合成三萜类化合物及用以治病之方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5939272A (en) 1989-01-10 1999-08-17 Biosite Diagnostics Incorporated Non-competitive threshold ligand-receptor assays
US5028535A (en) 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
US5922615A (en) 1990-03-12 1999-07-13 Biosite Diagnostics Incorporated Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network
AU658374B2 (en) 1990-09-14 1995-04-13 Biosite Diagnostics Incorporated Antibodies to complexes of ligand receptors and ligands and their utility in ligand-receptor assays
US5955377A (en) 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
WO1992018868A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Biosite Diagnostics Incorporated Crosstalk inhibitors and their uses
EP0579767B1 (en) 1991-04-11 2000-08-23 Biosite Diagnostics Inc. Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US6143576A (en) 1992-05-21 2000-11-07 Biosite Diagnostics, Inc. Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents
GB9212302D0 (en) 1992-06-10 1992-07-22 Applied Research Systems Method for improving measurement precision in evanescent wave optical biosensor assays
US5824799A (en) 1993-09-24 1998-10-20 Biosite Diagnostics Incorporated Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses
US6025395A (en) 1994-04-15 2000-02-15 Duke University Method of preventing or delaying the onset and progression of Alzheimer's disease and related disorders
US6113855A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Biosite Diagnostics, Inc. Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces
US5947124A (en) 1997-03-11 1999-09-07 Biosite Diagnostics Incorporated Diagnostic for determining the time of a heart attack
US7176237B2 (en) 2002-01-15 2007-02-13 The Trustees Of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
CA2412856A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ZA200609228B (en) * 2004-04-23 2008-05-28 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
US20080280377A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Abbott Laboratories Human b-type natriuretic peptide assay having reduced cross-reactivity with other peptide forms
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
US8071632B2 (en) 2008-04-18 2011-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
AU2009237579C1 (en) 2008-04-18 2016-05-12 Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with amino and other modifications at C-17
CN102066397B (zh) 2008-04-18 2013-09-11 里亚塔医药公司 包含抗炎症药效团的化合物以及使用方法
WO2009129548A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: c-17 homologated oleanolic acid derivatives
US7915402B2 (en) 2008-04-18 2011-03-29 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioxidant inflammation modulators: oleanolic acid derivatives with saturation in the C-ring
PL3254675T3 (pl) 2009-02-13 2019-09-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje doustne o opóźnionym uwalnianiu, zawierające amorficzny cddo-me
PL2558105T3 (pl) * 2010-04-12 2020-04-30 Reata Pharmaceuticals, Inc. Metylowany bardoksolon do leczenia otyłości
EA201690456A1 (ru) * 2013-08-23 2016-06-30 Рита Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения и предотвращения эндотелиальной дисфункции с применением бардоксолона метила или его аналогов
MX2022014034A (es) * 2020-05-09 2023-01-11 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Métodos para tratar covid-19 con el uso de bardoxolona metilo o análogos de esta.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101965184A (zh) * 2008-01-11 2011-02-02 里亚塔医药公司 合成三萜类化合物及用以治病之方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AJIT A. KULKARNI ET AL.: "The Triterpenoid CDDO-Me Inhibits Bleomycin-Induced Lung Inflammation and Fibrosis.", 《PLOS ONE》 *
LAURA C. PRICE , MBCHB ET AL.: "Inflammation in Pulmonary Arterial Hypertension.", 《CHEST》 *
杜军保等: "《肺动脉高压》", 31 March 2010 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112870202A (zh) * 2013-08-23 2021-06-01 里亚塔医药公司 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗和预防肾病的方法
WO2021104391A1 (zh) * 2019-11-27 2021-06-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种齐墩果烷苯丙烯酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN111704647A (zh) * 2020-06-15 2020-09-25 中国人民解放军海军军医大学 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途
CN111704647B (zh) * 2020-06-15 2021-10-22 中国人民解放军海军军医大学 一类三萜类衍生物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的用途
CN114097807A (zh) * 2021-11-25 2022-03-01 兰州大学 巴多索隆类化合物在抗农业病原真菌中的用途
CN116509874A (zh) * 2023-02-01 2023-08-01 潍坊医学院附属医院 甲基巴多索隆在制备改善病毒性心肌炎或病毒性心肌损伤的药物中的用途

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IL272242A (en) 2020-02-27
TW201542211A (zh) 2015-11-16
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WO2015027206A1 (en) 2015-02-26
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