CN1073566C - 双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成 - Google Patents

双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成 Download PDF

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Abstract

一种双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物，其结构通式为：
其合成方法为：
RCOOH+R”’OH-浓H2SO4→RCOOR”’
RCOOR”’+NH2OH·HCl-KOH-→RCONHOK-H+-→RCONHOH
RCOOR”’+NH2OH·1/2H2SO4-NaOH-→RCONHONa-H+-→RCONHOH
2R2”SnO+2RCONR’OH-→H2O+[R2”Sn(OR’NOCR)]2O
该化合物在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性。

Description

双核芳香族、杂环类单酰 异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成
本发明涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列多核的取代苯甲酸二烃基锡化合物{[RR’SnOOCR”]2O } 2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506.；1993,7,119～125.；1993,7,201～206.)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本发明的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。
已合成双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物[R2”Sn(OR’NOCR)]2O17种，正在合成和准备合成的达上百种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为：其中，R”=Et,Bu,Ph等；R’=H,Ph等；
Figure C9910823000032
等杂环以及由卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、氨基、羟基、烷基、烷氧基等在不同位置取代的苯环。(部分化合物见表1)1．合成路线(表1中的合成路线如下：)
      [3]2．制备方法(合成路线中每一路线的操作方法如下：)路线[1]a：
将0.2摩尔酸RCOOH溶于2摩尔甲醇CH3OH或1.334摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸16.7毫升，回流4小时。冷却至30℃，用20％碳酸钠溶液调PH=9，用无水乙醚萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥醚萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去乙醚和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_。路线[1]b：
将0.1摩尔酸RCOOH溶于0.8摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸7毫升，回流6小时。冷却至30℃，用20％氢氧化钠溶液调PH=9，用甲苯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥甲苯萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去甲苯和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_(RCOOC2H5)。
                 表1 已合成的该类化合物的合成路线归属
Figure C9910823000041
注：表中缩写配体对应名称如下：
BHA=Benzohydroxamic acid，苯甲酰异羟肟酸；
SHA=Salicylhydroxamic acid，水杨酰异羟肟酸；
PHBHA=p-Hydroxybenzohydroxamic acid，对羟基苯甲酰异羟肟酸；
CiHA=Cinnamylhydroxamic acid，肉桂酰异羟肟酸；
N-PhBHA=N-Phenyl Benzohydroxamic acid，N-苯基苯甲酰异羟肟酸；
ONBHA=o-Nitrobenzohydroxamic acid，邻硝基苯甲酰异羟肟酸；
MNBHA=m-Nitrobenzohydroxamic acid，间硝基苯甲酰异羟肟酸；
PNBHA=p-Nitrobenzohydroxamic acid，对硝基苯甲酰异羟肟酸；
OABHA=o-Aminobenzohydroxamic acid，邻氨基苯甲酰异羟肟酸；
MABHA=m-Aminobenzohydroxamic acid，间氨基苯甲酰异羟肟酸；
PABHA=p-Aminobenzohydroxamic acid，对氨基苯甲酰异羟肟酸；
FuHA=Furan-2-carbohydroxamic acid，糠酰异羟肟酸；
NiHA=Nicotinohydroxamic acid，烟酰异羟肟酸；
IsHA=Isonicotinohydroxamic acid，异烟酰异羟肟酸。路线[2]a：
将24.32克(0.35摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于140毫升甲醇中，另将30.86克(0.55摩尔)氢氧化钾用同法溶于100毫升甲醇中。待二者冷却至30-40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入制得的酯RCOOR_0.2摩尔，搅拌2小时，得RCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌2小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH。路线[2]b：
19.6克(0.49摩尔)氢氧化钠溶于80毫升水中，缓缓加入到含有15.8克(0.1摩尔)羟胺硫酸盐100毫升冰水中，再加入0.1摩尔酯RCOOR_。室温，氮气保护下搅拌4小时，过夜。冰浴中用25％硫酸酸化，有沉淀产生。过滤，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH。路线[3]：
将4毫摩尔的配体异羟肟酸RCONHOH用回流法溶于120毫升甲苯，40毫升无水乙醇的混合液中(也可用苯∶甲醇为3∶1的200毫升混合液中)，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，得双核的芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物[R2”Sn(OR’NOCR)]2O(当R=取代基为-OH,-NH2的苯环时，整个反应过程要用氮气保护)。
配体RCONR’OH及配合物的元素分析和物理性质数据见表2，红外光谱数据见表3，核磁氢谱数据见表4。3．实验所用仪器：上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪；岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂；分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。
                                  表2  配体及配合物的元素分析和物理性质数据
      化合物 分子量 外观      mp/℃ 收率     元素分析/％        实测位(计算位)
  Mr   ％        C       H        N
    BHA   137 白色 128.7-129.7   65 61.52(61.31) 5.13(5.11) 0.38(10.22)
[(BHA)SnEt2]2O   642 白色 272.0-273.7   75 47.05(47.17) 4.83(5.02) 4.80(4.36)
[(BHA)SnBu2]2O   754 白色 230.2-230.5   78 47.52(47.78) 6.15(6.42) 3.89(3.71)
    SHA   153 白色 177.3-179.0   60 54.75(54.90) 4.69(4.58) 8.97(9.15)
[(SHA)SnEt2]2O   674 浅黄 54.4-154.7   70 40.16(39.21) 4.50(4.79) 4.29(4.16)
[(SHA)SnBu2]2O   786 白色 179.1-180.1   72 45.19(45.84) 6.05(6.15) 3.64(3.56)
    PHBHA   153 白色 179.2-180.8   67 55.21(54.90) 4.56(4.58) 8.93(9.15)
[(PHBHA)SnEt2]2O   674 白色 238.1-239.2   72 40.25(39.21) 4.38(4.79) 4.41(4.16)
[(PHBHA)SnBu2]2O   786 浅褐 236.6-238.4   65 45.47(45.84) 6.11(6.15) 3.45(3.56)
    CiHA   163 浅粉 97.4-99.3   80 66.07(66.26) 5.39(5.52) 8.70(8.59)
[(CiHA)SnBu2]2O   806 白色 203.0-204.2   88 50.50(50.62) 6.30(6.45) 3.53(3.47)
[(N-PhBHA)SnBu2]2O   906 浅黄 197.8-199.7   93 55.82(55.63) 5.31(6.18) 2.98(3.09)
    ONBHA   182 白色 148.0-149.3   25 46.81(46.15) 3.27(3.30) 14.78(15.38)
[(ONBHA)SnBu2]2O   844 浅黄 168.3-170.0   68 41.99(42.65) 5.72(5.45) 6.47(6.63)
    MNBHA   182 白色 153.4-154.9   60 46.49(46.15) 3.27(3.30) 15.47(15.38)
[(MNBHA)SnBu2]2O   844 黄色 176.9-178.2   62 42.06(42.65) 5.19(5.45) 6.42(6.63)
    PNBHA   182 浅黄 166.0-167.8   50 46.44(46.15) 3.29(3.30) 14.81(15.38)
[(PNBHA)SnBu2]2O   844 深黄 178.3-180.0   67 42.06(42.65) 5.45(5.45) 6.48(6.63)
    OABHA   152 浅粉 146.7-148.0   54 55.08(55.26) 5.21(5.26) 8.32(18.42)
[(OABHA)SnBu2]2O   784 白色 ＞300   71 45.80(45.92) 6.20(6.38) 7.03(7.14)
    MABHA   152 白色 153.4-154.8   60 55.38(55.26) 5.09(5.26) 18.38(18.42)
[(MABHA)SnBu2]2O   784 白色 ＞300   75 46.09(45.92) 6.52(6.38) 7.34(7.14)
    PABHA   152 浅粉 169.9-170.3   85 55.23(55.26) 5.16(5.26) 18.30(18.42)
[(PABHA)SnBu2]2O   784 金黄 133.8-135.0   87 45.88(45.92) 6.58(6.38) 7.28(7.14)
  FuHA  127 白色 119.9-121.6  63 47.14(47.24) 3.83(3.94) 10.89(11.02)
[(FuHA)SnBu2]2O  734 黄色 97.5-99.3  82 42.71(42.51) 5.87(5.99) 3.66(3.81)
  NiHA  138 白色 161.4-161.9  61 52.35(52.17) 4.25(4.34) 20.18(20.29)
[(NiHA)SnBu2]2O  756 白色 207.6-208.0  79 44.30(44.44) 6.13(6.08) 7.22(7.41)
  IsHA  138 白色 160.6-160.9  65 52.30(52.17) 4.36(4.34) 20.32(20.29)
[(IsHA)SnBu2]2O  756 浅黄 201.2-203.0  86 44.28(44.44) 6.20(6.08) 7.53(7.41)
                  表3  配体及配合物的红外光谱数据(νcm-1)
        化合物  νNH-OH  νC=O  νN-O  νSn-C  νSn-O  νSn-O-Sn
    BHA   3060-2900     1650    895      --    --     --
[(BHA)SnEt2]2O      3424  1579 1546  959 928     530   495     614
[(BHA)SnBu2]2O      3423  1594 1555  961 925     528   479     611
    SHA   3380-2700     1640    910      --    --     --
[(SHA)SnEt2]2O      3430  1597 1544  955 922     585    498     667
[(SHA)SnBu2]2O      3415  1596 1545  948 937     588    490     647
   PHBHA   3270-2675     1650    908      --    --     --
[(PHBHA)SnEt2]2O      3254  1579 1569  957 914     532   494    653
[(PHBHA)SnBu2]2O      3267     1598    915     570   440    610
   CiHA   3230-2600     1650    980      --    --     --
[(CiHA)SnBu2]2O        --     1570    990     554    461    614
   N-PhBHA   3150-2900     1620    908      --    --     --
[(N-PhBHA)SnBu2]2O        --     1543    920     532   492    564
   ONBHA   3220-3010     1650    890      --    --     --
[(ONBHA)SnBu2]2O      3400     1590    950      --    --     --
   MNBHA   3350-3200     1640    890      --    --     --
[(MNBHA)SnBu2]2O      3400     1580    920      --    --     --
   PNBHA   3250-2800     1650    890      --    --     --
[(PNBHA)SnBu2]2O        --     1560    920      --    --     --
   OABHA   3250-2800     1650    890      --    --     --
[(OABHA)SnBu2]2O        --     1575    908     561    463     631
   MABHA   3250-2780     1645    890      --    --     --
[(MABHA)SnBu2]2O        --     1580    910     538    469     637
   PABHA   3250-2790     1640    890      --    --     --
[(PABHA)SnBu2]2O        --     1620    906     524   470     614
   FuHA   3300-2500     1630    935      --    --     --
[(FuHA)SnBu2]2O        --     1580    947     587   463     607
   NiHA 3160 2800-2500     1640    900      --    --     --
[(NiHA)SnBu2]2O        --     1535    910     516   460     610
   IsHA   3200-2500     1635    900      --    --     --
[(IsHA)SnBu2]2O        --     1565    920     529   495     608
4．结构表征(1)．红外光谱分析
由表3可看出：配体RCONR’OH的红外光谱在3380-2500cm-1范围中出现羟基伸缩振动吸收峰，在1620-1650cm-1出现羰基吸收峰。当配体形成配合物后，上述羟基吸收峰消失，表明了羟基的去质子和其氧原子的配位，而羰基吸收峰红移至1535-1597cm-1，说明羰基氧与金属锡形成了配键。配合物中νN-H移至高频3400cm-1，排除了NHOH基团中氮原子与锡的配位，由于锡属于硬酸，这符合软硬酸碱规则。部分配合物的νN-H消失，可能是该部分配体中氮原子上的活泼氢转移到氧原子上，以HO-C=N-OH形式存在，氧原子脱氢后与锡配位，故在配合物中未观察到3300cm-1左右的νN-H峰。配位后的N-O伸缩振动吸收峰普遍向高频移动Δν10-66cm-1，且吸收强度增大，这一方面排除了NH-OH基团中氮原子的配位，另一方面也佐证了是NH-OH中的氧与锡配位。在配合物IR谱中只观察到νSn-O吸收峰，确实未观察到νSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处。在该类配合物中，均观察到了处于610-667cm-1内的强峰，这是νSn-O-Sn，符合元素分析推测结果。
以上IR参数表明，配体是以CO-NHOH(或HO-C=N-OH)基团中的氧原子与锡整合配位的。在配合物中只观察到一个νSn-C，表明了两个烃基R”处于反式位置。
                          表4  配体及配合物的核磁氢谱数据(δppm)
      化合物         环     CH3     CH2 (CH2)nSn     -NHOH(-NHO-)
    BHA  7.49-7.89(5H)      --      --      --    10.21(2H)
[(BHA)SnEt2]2O  7.30-7.75(10H) 1.19(12H)      -- 1.37(8H)    9.80(2H)
[(BHA)SnBu2]2O  7.31-7.72(10H) 0.83(12H) 1.30(8H) 1.58(16H)    9.87(2H)
    SHA  6.99-7.31(4H)      --      --      --   unobserved
[(SHA)SnEt2]2O  6.67-7.71(8H) 1.11(12H)      -- 1.35(8H)    8.69(2H)
[(SHA)SnBu2]2O  6.77-7.80(8H) 0.81(12H) 1.33(8H) 1.42(16H)    8.79(2H)
    PHBHA  6.97-7.82(4H)      --      --      -- 9.53(1H)8.70(1H)
[(PHBHA)SnEt2]2O  6.78-7.79(8H) 1.18(12H)      -- 1.28(8H)    8.44(2H)
[(PHBHA)SnBu2]2O  6.75-7.74(8H) 0.85(12H) 1.31(8H) 1.54(16H)    8.46(2H)
    CiHA  6.47-7.56(7H)Ph-CH=CH-      --      --      --   unobserved
[(CiHA)SnBu2]2O  6.43-7.50(4H) 0.87(12H) 1.27(16H) 1.49(8H)      --
   N-PhBHA  7.16-7.63(10H)      --      --      --    10.72(1H)
[(N-PhBHA)SnBu2]2O  7.19-7.36(20H) 0.93(12H) 1.48(8H) 1.76(16H)      --
    OHBHA  7.90-8.67(4H)      --      --      -- 11.67(1H)9.37(1H)
[(ONBHA)SnBu2]2O  7.68-7.88(8H) 1.01(12H) 1.44(8H) 1.72(16H)      --
    MNBHA  7.91-8.71(4H)      --      --      -- 11.76(1H)9.51(H)
[(MNBHA)SnBu2]2O  7.80-8.73(8H) 1.00(12H) 1.45(8H) 1.73(16H)      --
    PNBHA  8.14-8.48(4H)      --      --      -- 11.74(1H)9.51(1H)
[(PNBHA)SnBu2]2O  8.10-8.32(8H) 1.00(12H) 1.45(8H) 1.70(16H)      --
    OABHA  6.47-7.28(4H)      --      --      -- 10.16(1H)8.80(1H)
[(OABHA)SnBu2]2O  6.52-7.32(8H) 0.89(12H) 1.37(8H) 1.61(16H)      --
    MABHA  6.64-7.04(4H)      --      --      -- 10.94(1H)8.85(1H)
[(MABHA)SnBu2]2O  6.63-7.17(8H) 0.89(12H) 1.38(8H) 1.61(16H)      --
    PABHA  6.53-7.45(4H)      --      --      -- 10.71(1H)8.64(1H)
[(PABHA)SnBu2]2O  6.61-7.51(8H) 0.87(12H) 1.35(8H) 1.63(16H)      --
    FuHA  6.55-7.75(3H)      --      --      -- 11.10(1H)9.06(1H)
[(FuHA)SnBu2]2O  6.58-7.64(6H) 0.83(12H) 1.29(8H) 1.52(16H)      --
    NiHA  7.50-8.90(4H)      --      --      -- 11.39(1H)9.22(1H)
[(NiHA)SnBu2]2O  7.33-8.87(8H) 0.81(12H) 1.28(8H) 1.54(16H)      --
    IsHA  7.65-8.69(4H)      --      --      -- 11.50(1H)9.30(1H)
[(IsHA)SnBu2]2O  7.69-8.78(8H) 0.91(12H) 1.41(8H) 1.69(16H)      --
(2):1H NMR(核磁氢谱)分析
由表4可看出：所有配合物中苯环或杂环质子的吸收峰较之自由配体都发生了明显的变化，这是配体与锡配位后的诱导效应所致。
配体在配位前有两个质子分别处于9.53-11.76,8.64-9.53范围中，分别归属于NH-OH之OH和NH，但在其配合物中，NH-OH之OH质子峰均已消失，证明了NH-OH中羟基的去质子和氧的配位，与IR光谱的推测一致。BHA,SHA,PHBHA配位后，NH-OH之NH峰仍然存在，一方面排除了NH-OH基团中氮原子的配位，另一方面也佐证了是NH-OH中的氧与锡配位。有的配合物氮上质子未出现吸收信号，可能与活泼氢的快速交换有关，配体中氮原子上的活泼氢转移到氧原子上，以HO-C=N-OH形式存在，氧原子脱氢后与锡配位，故在配合物中未观察到NH质子峰。因此，1H NMR结果也证明了配体是以CO-NHOH(或HO-C=N-OH)基团中的氧原子与锡螯合配位的推测。另外，烃基R”表现为多重峰，也表明R”是处于非直线反位。
综合上述IR,1H NMR以及元素分析等参数，可以认为该类化合物为五配位氧桥联双核三角双锥结构。(如通式所示)化合物的抗癌活性
经北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室(表5,6,7A,7B,8A,8B)和中国科学院上海药物所新药筛选国家重点实验室(表9，表10)对上述化合物进行活性筛选，发现上述化合物具有强效活性。
                     表5  配合物对四种人体肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(umol/L)
化合物  人鼻咽癌KB  人白血病HL-60 人结肠癌HCT-8    艾氏腹水Ehrlich ascite
[(BHA)SnEt2]2O   无活性    2.21    2.81      4.52
[(BHA)SnBu2]2O     0.98    1.54    1.26      0.24
[(SHA)SnEt2]2O     1.00    0.87    2.75      0.35
[(PHBHA)SnEt2]2O     0.99    0.51    0.11      0.29
[(PHBHA)SnBu2]2O     0.25    0.34    0.49      0.16
                       表6  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物          P388         A549        SGC
 1.0μM  10μM  100μM  1.0μM    10μM  100μM  1.0μM  10μM  100μM
[(BHA)SnEt2]2O  54.4    98.1   100  59.6      95.7     97.9  38      85.2   86.1
[(BHA)SnBu2]2O  100     100    100  36.7      94.9     94.9  0       55.6   93.3
[(SHA)SnEt2]2O  97.3    98.2   100  62.8      91.9     95.7  33.3    88.8   83.8
[(PHBHA)SnEt2]2O  100     100    100  66        95.7     99.7  40.7    88.9   95.4
[(PHBHA)SnBu2]2O  97.1    100    100  69.4      92.4     94.4  0       91.1   95.1
表7A-7B，表8A-8B结果评价：-无效  +弱效  ++显效  +++强效
                 表7A  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物   测试序号               K562*           Bel-7402*
0.1μM   1μM    10μM    评价 0.1μM   1μM   10μM     评价
[(BHA)SnEt2]2O    12 74.71    77.67   78.94     +++ 9.20     12.08  79.27      +
[(BHA)SnBu2]2O    8 16.07    30.36   79.26      + 10.15    60.49  90.05      ++
[(SHA)SnEt2]2O    13 65.06    83.16   85.30     +++  --      31.65  97.25      +
[(PHBHA)SnEt2]2O    14 16.96    22.63   47.26      - 77.82    95.74  98.59      +++
[(PHBHA)SnBu2]2O    7 59.26    65.70   75.03     +++ 13.82    65.11  93.17      ++
注*：人红白血病K562，采用四氮唑盐(MTT)比色法；
人肝癌Bel-7402，采用磺胺罗丹明(SRB)蛋白染色法。
                表7B  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
  测试序号              BGC*               KB*              HCT-8*
0.1μM    1μM    10μM 评价 0.1μM   1μM    10μM  评价 0.1μM    1μM    10μM  评价
   12 -32.46   -19.43   48.10   - 19.97    13.74    45.11   - 11.27     6.37    97.94   +
   8  10.02    23.97   81.26   + 32.14    53.12    90.74   ++  --      40.09    88.83   +
   13 -0.95     41.23   72.51   + 26.27    50.53    87.71   ++  --      10.13    98.46   +
   14  39.10    59.72   86.97  ++ 18.27    50.12    98.79   ++ 68.38    95.71    97.67   +++
   7 -20.70    63.18   93.46  ++ 27.03    65.41    93.76   ++ 10.43    60.59    95.89   ++
注*：人胃癌BGC(MTT法)；人鼻咽癌KB(MTT法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)
                      表8A  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物    测试序号                KB*              BGC-823*
  0.1μM   1μM   10μM    评价 0.1μM    1μM    10μM    评价
[(CiHA)SnBu2]2O
[(N-PhBHA)SnBu2]2O  98203720   31.45    97.18   98.04    ++ -18.73    75.02   95.73     ++
[(OABHA)SnBu2]2O  990072               未测定 16.80     31.18   96.24      +
[(MABHA)SnBu2]2O  990074  -4.06     -1.42   35.53     - 2.54     -5.09    19.91      -
[(PABHA)SnBu2]2O  98203680  80.00     98.03   97.92    +++ 30.91     95.18   97.48     ++
[(FuHA)SnBu2]2O  98203620  49.30     94.76   98.18    ++ 18.63     93.23   97.83     ++
[(NiHA)SnBu2]2O  98203640  31.85     97.74   96.00    ++ 21.91    94.13    97.55     ++
[(IsHA)SnBu2]2O  98203660  43.31     97.04   97.30    ++ 21.49    93.57    97.41     ++
注*：人鼻咽癌KB(SRB法)；人胃癌BGC-823(SRB法)。
                          表8B  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
测试序号               Bel-7402*               HCT-8*                HL-60*
0.1μM   1μM    10μM     评价 0.1μM    1μM    10μM   评价 0.1μM    1μM     10μM    评价
98203720 -9.44    61.72    94.46      ++ 4.62      53.68   85.56     ++ -51.72    47.01    68.04      +
990072 22.11    32.44    97.12      + 2.36      2.53    36.55     - -14.65    4.49     77.60      +
990074 6.97     8.45     46.95      - 3.25      0.42    4.93      - -5.35    -11.75    37.35      -
98203680 33.81    92.10    95.77      ++ 34.84     87.87   93.30     ++ -1.83     64.48    72.29      ++
98203620 41.71    86.87    95.21      ++ 13.23     80.14   89.96     ++ 37.26     64.46    88.27      ++
98203640 40.60    91.10    94.99      ++ -21.78    72.41   86.02     ++ 31.77     76.68    84.14      ++
98203660 29.81    87.98    95.88      ++ 21.77     80.54   92.34     ++ -9.42     64.59    83.44      ++
注*：人肝癌Bel-7402(SRB法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60(MTT法)。筛选方法：四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：P388小鼠白血病作用时间：48h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
            表9  不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物  样品编号 10-4  10-5  10-6   10-7   10-8    评价
[(CiHA)SnBu2]2O    1108 94.9   96.9   98.0    99.0    98.0     强效
[(N-PhBHA)SnBu2]2O    1091 80.0   93.8   92.5    71.3    63.8     强效
[(ONBHA)SnBu2]2O    1034 84.5   57.1   52.4    50.0    48.8     强效
[(MNBHA)SnBu2]2O    1036 82.2   61.1   53.3    50.0    52.2     强效
[(PNBHA)SnBu2]2O    1038 85.6   62.2   56.7    52.2    54.4     强效
[(OABHA)SnBu2]2O    1099 92.7   94.5   96.4    96.4    96.4     强效
[(MABHA)SnBu2]2O    1101 84.6   90.4   90.4    90.4    90.4     强效
[(PABHA)SnBu2]2O    1087 92.5   96.3   86.3    65.0    58.8     强效
[(FuHA)SnBu2]2O    1081 85.9   88.7   90.1    49.3    7.0      强效
[(NiHA)SnBu2]2O    1083 84.5   90.1   88.7    88.7    88.7     强效
[(IsHA)SnBu2]2O    1085 84.5   90.1   90.1    90.1    90.1     强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法细胞株：A-549人肺腺癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
        表10  不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 样品编号  10-4   10-5  10-6  10-7  10-8  评价
[(CiHA)SnBu2]2O   1108  97.7    97.7   96.6   57.7   73.6   强效
[(N-PhBHA)SnBu2]2O   1091  94.8    92.7   91.7   91.7   89.6   强效
[(ONBHA)SnBu2]2O   1034  85.1    72.4   89.7   87.4   82.8   强效
[(MNBHA)SnBu2]2O   1036  94.3    90.8   90.8   90.8   86.2   强效
[(PNBHA)SnBu2]2O   1038  90.8    86.2   87.4   88.5   86.2   强效
[(OABHA)SnBu2]2O   1099  97.5    97.5   96.3   97.5   76.5   强效
[(MABHA)SnBu2]2O   1101  96.5    95.3   97.6   95.3   22.4   强效
[(PABHA)SnBu2]2O   1087  92.7    91.7   91.7   90.6   84.4   强效
[(FuHA)SnBu2]2O   1081  93.9    89.9   87.9   91.9   90.9   强效
[(NiHA)SnBu2]2O   1083  94.0    90.9   91.9   84.8   41.4   强效
[(IsHA)SnBu2]2O   1085  92.9    90.9   90.9   91.9   61.6   强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculturetetrzolium,MTT)还原法细胞株：HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表11不同浓度(mol/L)顺铂对肿瘤细胞生长的抑制率％
细胞株  10-4  10-5  10-6 10-7 10-8  评价
HO-8910 84.4   56.3   0.4   4.7   0.0    无效SPC-A4  48.7   8.0    0.4   0.0   0.0    无效HCT-116 78.8   0.0    0.0   0.0   0.0    无效
从表5-表11的测试结果可知，本发明的系列有机锡化合物具广谱、低毒和强效抗癌活性：(1)广谱：该系列化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60，人红白血病K562，艾氏腹水Ehrlich ascite,P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞等都有较强的抑制力。(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列化合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。(3)强效：该系列化合物对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性，而目前广泛应用于临床的顺铂对HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌的抑制率为无效(见表11)。
实施例1：
配合物[(FuHA)SnBu2]2O，结构如前所述，其中R=
Figure C9910823000101
,R’=H,R”=Bu(1)合成路线：
           [3](2)制备方法：路线[1]a：(合成糠酸甲酯)
将22.4克(0.2摩尔)糠酸溶于64克(2摩尔，80毫升)甲醇CH3OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸16.7毫升，回流4小时。冷却至30℃，用20％碳酸钠溶液调PH=9，用无水乙醚萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥醚萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，桔黄色滤液用旋转蒸发仪快速蒸去乙醚和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集86-86.5℃/30mmHg桔黄色馏分，得糠酸甲酯，产率62.3％。路线[2]a：(合成FuHA)
将24.32克(0.35摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于140毫升甲醇中，另将30.86克(0.55摩尔)氢氧化钾用同法溶于100毫升甲醇中。待二者冷却至30-40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入制得的糠酸甲酯24.66克(0.2摩尔，21毫升)，搅拌2小时，得糠酰异羟肟酸钾盐白色沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌2小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得白色配体糠酰异羟肟酸FuHA。路线[3]：(合成配合物[(FuHA)SnBu2]2O)
将0.5084克(4毫摩尔)的配体糠酰异羟肟酸FuHA用回流法溶于120毫升甲苯，40毫升无水乙醇的混合液中，然后加入0.996克(4毫摩尔)的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流六小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，得配合物[(FuHA)SnBu2]2O。(3)用途：
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。
实施例2：
配合物[(OABHA)SnBu2]2O，结构如前所述，其中R=
Figure C9910823000111
，R’=H,R”=Bu。(1)合成路线：
             [3](2)制备方法：路线[1]b：(合成邻氨基苯甲酸乙酯)
将13.71克(0.1摩尔)邻氨基苯甲酸溶于36.8克(0.8摩尔，46毫升)无水乙醇中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸7毫升，加热回流6小时。冷却至30℃，用20％氢氧化钠溶液调PH=9，用甲苯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥甲苯萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去甲苯和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集116～117℃/5mmHg无色馏分8毫升，得邻氨基苯甲酸乙酯，产率53.2％。路线[2]b：(合成OABHA)
19.6克(0.49摩尔)氢氧化钠溶于80毫升水中，缓缓加入到含有15.8克(0.1摩尔)羟胺硫酸盐的100毫升冰水中，再加入16.52克(0.1摩尔)邻氨基苯甲酸乙酯。室温，氮气保护下搅拌4小时，过夜。冰浴中用25％硫酸酸化，有沉淀产生。过滤，用水重结晶两次，真空干燥，得浅粉色粉末状OABHA。路线[3]：(合成配合物[(OABHA)SnBu2]2O)
将0.6086克(4毫摩尔)的配体邻氨基苯甲酰异羟肟酸OABHA用回流法溶于120毫升甲苯，40毫升无水乙醇的混合液中，然后加入0.996克(4毫摩尔)的二丁基氧化锡Bu2SnO，氮气保护下回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，得配合物[(OABHA)SnBu2]2O。(3)用途：
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。

Claims (2)

1．一种双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：
Figure C9910823000021
式中R”=Et,Bu,Ph；
式中R’=H,Ph；
式中R为杂环 以及
Figure C9910823000023
和由硝基、氨基、羟基在不同位置取代的苯环。
2．如权利要求1所述锡化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：(1)：
将0.2摩尔酸RCOOH溶于2摩尔甲醇CH3OH或1.334摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸16.7毫升，回流4小时。冷却至30℃，用20％碳酸钠溶液调PH=9，用无水乙醚萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥醚萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去乙醚和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_；或
将0.1摩尔酸RCOOH溶于0.8摩尔无水乙醇C2H5OH中，冰水浴冷却，搅拌下缓缓滴入浓硫酸7毫升，回流6小时。冷却至30℃，用20％氢氧化钠溶液调PH=9，用甲苯萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥甲苯萃取液，振摇，静置过夜。滤去干燥剂，滤液用旋转蒸发仪快速蒸去甲苯和过量的醇，余下的用减压蒸馏收集馏分，得酯RCOOR_(RCOOC2H5)；
将24.32克(0.35摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于140毫升甲醇中，另将30.86克(0.55摩尔)氢氧化钾用同法溶于100毫升甲醇中。待二者冷却至30-40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入制得的酯RCOOR_0.2摩尔，搅拌2小时，得RCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌2小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH；或
19.6克(0.49摩尔)氢氧化钠溶于80毫升水中，缓缓加入到含有15.8克(0.1摩尔)羟胺硫酸盐100毫升冰水中，再加入0.1摩尔酯RCOOR_。室温，氮气保护下搅拌4小时，过夜。冰浴中用25％硫酸酸化，有沉淀产生。过滤，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸RCONHOH；(3)
将4毫摩尔的配体异羟肟酸RCONHOH用回流法溶于120毫升甲苯，40毫升无水乙醇的混合液中或溶于苯∶甲醇为3∶1的200毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流6小时.反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，得双核的芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物[R2”Sn(OP’NOCR)]2O。
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