CN1073567C - 三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物及其合成 - Google Patents
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Abstract
一种三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物，其结构通式为：
其合成方法为：
R'''OOCRCOOR'''+2NH2OH·HCl-KOH-→KOHNOCRCONHOK-H+-→HOHNOCRCONHOH
2R2”SnO+3HOHNOCRCONHOH-→2H2O+｛R2”Sn[OHNOCRCONHOH]｝2[OHNOCRCONHO]
该化合物在低剂量(10-8mol/L)时具有广谙，低毒，强效抗癌活性。
Description
本发明涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列多核的取代苯甲酸二烃基锡化合物{[RR’SnOOCR”]2O}2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506.；1993,7,119～125.；1993,7,201～206.)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本发明的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。
已合成三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]2种，正在合成和准备合成的达数十种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为：其中，R”=Et,Bu,Ph等；R=(CH2)n,n=0、1、2、3、4等。及R=
等。(部分化合物见表1)1．合成路线(表1中的合成路线如下：) [2]
表1 已合成的二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物合成路线归属
注：表中缩写配体对应名称如下：
| R R_ R” 双核产物 合成路线 |
| CH2 C2H5 Bu [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) [1][2] |
| C3H6 C2H5 Bu [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) [1][2] |
MaHA=Malonylhydroxamic acid，丙二酰异羟肟酸；
GlHA=Glutarylhydroxamic acid，戊二酰异羟肟酸。2．制备方法(合成路线中每一路线的操作方法如下：)路线[1]：
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30-40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入酯R_OOCRCOOR_0.075摩尔，搅拌3小时，放置24小时，得KOHNOCRCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH。路线[2]：
将6毫摩尔的配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH用回流法溶于200毫升无水乙醇中(也可用甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液作溶剂)，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO,回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，粗产品用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，最后得三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]。
配体HOHNOCRCONHOH及配合物的元素分析和物理性质数据见表2，红外光谱数据见表3，核磁氢谱数据见表4。3．实验所用仪器：上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪；岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂：分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。
表2 配体及配合物的元素分析和物理性质数据
| 化合物 | 分子量 | 外观 | mp/℃ | 收率 | 元素分析/％ 实测值(计算值) | ||
| Mr | ％ | C | H | N | |||
| MaHA | 134 | 白色 | 149.4-149.6 | 89 | 26.55(26.87) | 4.47(4.48) | 20.74(20.90) |
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 864 | 白色 | 155.8-157.8 | 87 | 34.58(34.72) | 5.60(5.79) | 9.38(9.72) |
| GlHA | 162 | 白色 | 149.8-151.3 | 88 | 37.19(37.04) | 6.01(6.17) | 17.01(17.28) |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) | 948 | 白色 | 152.2-154.0 | 91 | 39.50(39.24) | 6.80(6.54) | 8.78(8.86) |
表3 配体及配合物的红外光谱数据(νcm-1)
4．结构表征(1)．红外光谱分析
| 化合物 | νNH-OH | νC=O | νC=O’ | νN-O | νN-O’ | νSn-C | νSn-O |
| MaHA | 3200-3050 | 1650 | -- | 980 | -- | -- | -- |
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 3180-2900 | 1610 | 1570 | 870 | 990 | 547 | 456 |
| GlHA | 3480-2800 | 1650 | -- | 1000 | -- | -- | -- |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) | 3160-3000 | 1600 | 1550 | 985 | 1020 | 537 | 462 |
由表3可看出：配体HOHNOCRCONHOH的红外光谱在2800-3480cm-1范围中出现NH和OH伸缩振动吸收峰，但是，在配合物中由于两个配体只有一端配位，故NH和OH吸收峰未消失。配体中νC=O在1630-1655cm-1附近出现一个峰，在配合物中，在1630-1655cm-1和1540-1550cm-1处皆有强峰出现，证明配体羰基氧有的与锡配位，有的未配位，配位的羰基氧吸收峰向低频移动。因羟基吸收峰未消失，故不能确证羟基氧配位。但是，在配体中νN-O在840-1000cm-1附近，在配合物中，原位置处νN-O峰仍存在，而且，在高频处也出现了一个νN-O峰，且吸收强度增大，这一方面排除了NH-OH基团中氮原子的配位，另一方面也佐证了是NH-OH中的氧与锡配位。由于锡属于硬酸，这符合软硬酸碱规则。在配合物IR谱中只观察到νSn-O吸收峰，确实未观察到νSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处。
以上IR参数表明，配体是以CO-NHOH基团中的氧原子与锡螯合配位的，一般情况下，异羟肟酸是以CO-NHO-配位的强螯合剂。在配合物中只观察到一个νSn-C，表明了两个烃基R”处于反式位置。
表4 配体及配合物的核磁氢谱数据(δppm)
(2)：1HNMR(核磁氢谱)分析
| 化合物 | (CH2)n | CH3 | CH2 | CH2Sn | -NHOH(-NHO-) |
| MaHA | 2.75(2H) | -- | -- | -- | 9.72(大包4H) |
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 2.20(6H) | 0.91(12H) | 1.24(8H) | 1.42-1.65(16H) | -- |
| GlHA | 1.67(2H)1.92(4H) | -- | -- | -- | 10.35(2H)8.69(2H) |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) | 1.56-1.94(18H) | 0.85(12H) | 1.31(8H) | 1.36-1.43(16H) | 11.95(4H)10.36(2H)8.70(2H) |
由表4可看出：所有配合物中的R基团，即配体上的(CH2)n的质子吸收峰较之自由配体都发生了明显的变化，这是配体与锡配位后的诱导效应所致。GlHA配位后，在11.95。10.36,8.70ppm处出现质子峰，分别归属于配位一端的NH，未配位一端的NH-OH之NH和OH，表明部分配体一端的NH-OH中羟基的去质子和氧的配位，排除了NH-OH基团中氮原子的配位，与IR光谱的推测一致。MaHA配位后，未出现NH,OH的质子峰，可能是因为NH,OH上的质子与氘代试剂发生了置换反应。因此，1H NMR结果也证明了配体是以CO-NHOH基团中的氧原子与锡螯合配位的推测。另外，烃基R″表现为多重峰，也表明R″是处于非直线反位。
综合上述IR,1H NMR以及元素分析等参数，可以认为该类化合物为三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物(如通式所示)化合物的抗癌活性
经北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室(表5A，表5B)和中国科学院上海药物所新药筛选国家重点实验室(表6，表7)对上述化合物进行活性筛选，发现上述化合物具有强效活性。表5A-5B结果评价：-无效 +弱效 ++显效 +++强效
表5A 不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
注*：人鼻咽癌KB：采用磺胺罗丹明(SRB)蛋白染色法；人胃癌BGC-823(SRB法)
| 化合物 | 测试序号 | KB* | BGC-823* |
| 0.1μM 1μM 10μM 评价 | 0.1μM 1μM 10μM 评价 | ||
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 990075 | 8.93 82.34 98.78 ++ | 4.19 45.36 94.76 + |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) |
表5B 不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
注*：人肝癌Bel-7402(SRB法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60：采用四氮唑盐(MTT)比色法；筛选方法：四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：P388小鼠白血病作用时间：48h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
| 测试序号 | Bel-7402* | HCT-8* | HL-60* |
| 0.1μM 1μM 10μM 评价 | 0.1μM 1μM 10μM 评价 | 0.1μM 1μM 10μM 评价 | |
| 990075 | 10.06 61.25 96.33 ++ | 1.77 37.33 94.10 + | -1.72 81.05 95.45 ++ |
弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
表6 不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法细胞株：A-549人肺腺癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
| 化合物 | 样品编号 | 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 评价 |
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 1102 | 90.4 92.3 92.3 90.4 90.4 强效 |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) | 1106 | 95.7 96.8 97.8 97.8 97.8 强效 |
弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
表7 不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法细胞株：HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
| 化合物 | 样品编号 | 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 评价 |
| [(MaHA)SnBu2]2(MaHA) | 1102 | 96.5 96.5 96.5 35.3 23.5 强效 |
| [(GlHA)SnBu2]2(GlHA) | 1106 | 85.7 83.5 94.5 42.9 30.8 强效 |
弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
表8 不同浓度(mol/L)顺铂对肿瘤细胞生长的抑制率％
| 细胞株 10-4 10-5 10-6 10-7 10-8 评价 |
| HO-8910 84.4 56.3 0.4 4.7 0.0 无效SPC-A4 48.7 8.0 0.4 0.0 0.0 无效HCT-116 78.8 0.0 0.0 0.0 0.0 无效 |
从表5-表8的测试结果可知，本发明的系列有机锡化合物具广谱、低毒和强效抗癌活性：(1)广谱：该系列化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，入白血病HL-60,P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞等都有较强的抑制力。(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列化合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。(3)强效：该系列化合物对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性，而目前广泛应用于临床的顺铂对HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌的抑制率为无效(见表8)。
实施例1配合物[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)，结构如前所述，其中R=CH2,R″=Bu(1)：合成路线 [2](2)：制备方法路线[1]：(合成配体MaHA)
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30～40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入丙二酸二乙酯12.014克(0.075摩尔，11.39毫升)，搅拌3小时，放置24小时，得丙二酰异羟肟酸钾盐白色沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得白色粉末状配体丙二酰异羟肟酸MaHA。路线[2]：(合成配合物[(MaHA)SnBu2]2(MaHA))
将0.8046克(6mmol)的丙二酰异羟肟酸用回流法溶于200毫升无水乙醇中(也可用甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液作溶剂)，然后加入0.996克(4mmol)的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，抽滤收集，真空干燥，得白色粉末[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)。(3)：用途
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。
Claims (2)
1．一种三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：
式中R”=Bu；
式中R=(CH2)n,n=1、3。
2．如权利要求1所述锡化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：(1)：
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30-40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入酯R_OOCRCOOR_0.075摩尔，搅拌3小时，放置24小时，得KOHNOCRCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH；(2)
将6毫摩尔的配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH用回流法溶于200毫升无水乙醇中或溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流6小时，反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，粗产品用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，最后得双核的二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]。
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| US5155248A (en) * | 1990-12-11 | 1992-10-13 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | Polyurethane catalysts |
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