CN1238334A - 三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物及其合成 - Google Patents

三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物及其合成 Download PDF

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一种三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物，其结构通式为：其合成方法为：R”’OOCRCOOR”’+2NH2OH·HCl—KOH→KOHNOCRCONHOK—H+—→HOHNOCRCONHOH,2R2”SnO+3HOHNOCRCONHOH—→2H2O+{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2 [OHNOCRCONHO],该化合物在低剂量(10－8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性。

Description

三配体双核二酰 异羟肟酸类二烃基锡化合物及其合成
本发明涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列多核的取代苯甲酸二烃基锡化合物{[RR’SnOOCR”]2O}2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506；1993,7,119～125；1993,7,201～206)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本发明的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。
已合成三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]2种，正在合成和准备合成的达数十种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为：
Figure A9910823100031
其中，R”=Et,Bu,Ph等；R=(CH2)n,n=0、1、2、3、4等。及 等。(部分化合物见表1)1．合成路线(表1中的合成路线如下：)   [2]
表1已合成的二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物合成路线归属
R     R_     R”     双核产物     合成路线
CH2     C2H5     Bu     [(MaHA)SnBu2]2(MaHA)     [1][2]
C3H6     C2H5     Bu     [(GlHA)SnBu2]2(GlHA)     [1][2]
注：表中缩写配体对应名称如下：
MaHA=Malonylhydroxamic acid，丙二酰异羟肟酸；
GlHA=Glutarylhydroxamic acid，戊二酰异羟肟酸。2．制备方法(合成路线中每一路线的操作方法如下：)路线[1]：
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30～40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入酯R_OOCRCOOR_0.075摩尔，搅拌3小时，放置24小时，得KOHNOCRCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH。路线[2]：
将6毫摩尔的配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH用回流法溶于200毫升无水乙醇中(也可用甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液作溶剂)，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流6小时，反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，粗产品用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，最后得三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]。
配体HOHNOCRCONHOH及配合物的元素分析和物理性质数据见表2，红外光谱数据见表3，核磁氢谱数据见表4。3．实验所用仪器：上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪；岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂；分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。
表2配体及配合物的元素分析和物理性质数据
化合物 分子量 外观 mp/℃ 收率         元素分析/％    实测值计算值)
Mr  ％     C     H     N
    MaHA 134 白色 149.4～149.6  89  26.55(26.87) 4.47(4.48) 20.74(20.90)
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA) 864 白色 155.8～157.8  87  34.58(34.72) 5.60(5.79) 9.38(9.72)
    GlHA 162 白色 149.8～151.3  88  37.19(37.04) 6.01(6.17) 17.01(17.28)
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA) 948 白色 152.2～154.0  91  39.50(39.24) 6.80(6.54) 8.78(8.86)
表3配体及配合物的红外光谱数据(vcm-1)
    化合物 vNH-OH  vC=O  vC=O’  vN-O  vN-O vSn-C  vSn-O
 MaHA 3200～3050  1650  ----  980  ----  ----  ----
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA) 3180～2900  1610  1570  870  990  547  456
GlHA 3480～2800  1650  ----  1000  ----  ----  ----
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA) 3160～3000  1600  1550  985  1020  537  462
4．结构表征(1)．红外光谱分析
由表3可看出：配体HOHNOCRCONHOH的红外光谱在2800～3480cm-1范围中出现NH和OH伸缩振动吸收峰，但是，在配合物中由于两个配体只有一端配位，故NH和OH吸收峰未消失。配体中vC=O在1630～1655cm-1附近出现一个峰，在配合物中，在1630～1655cm-1和1540～1550cm-1处皆有强峰出现，证明配体羰基氧有的与锡配位，有的未配位，配位的羰基氧吸收峰向低频移动。因羟基吸收峰未消失，故不能确证羟基氧配位。但是，在配体中vN-O在840～1000cm-1附近，在配合物中，原位置处vN-O峰仍存在，而且，在高频处也出现了一个vN-O峰，且吸收强度增大，这一方面排除了NH-OH基团中氮原子的配位，另一方面也佐证了是NH-OH中的氧与锡配位。由于锡属于硬酸，这符合软硬酸碱规则。在配合物IR谱中只观察到vSn-O吸收峰，确实未观察到vSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处。
以上IR参数表明，配体是以CO-NHOH基团中的氧原子与锡螯合配位的，一般情况下，异羟肟酸是以CO-NHO-配位的强螫合剂。在配合物中只观察到一个vSn-C，表明了两个烃基R″处于反式位置。
表4配体及配合物的核磁氢谱数据(δppm)
    化合物 (CH2)n CH3 CH2 CH2Sn -NHOH(-NHO-)
    MaHA 2.75(2H) ---- ---- ---- 9.72(大包4H)
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA) 2.20(6H) 0.91(12H) 1.24(8H) 1.42～1.65(16H) ----
    GlHA 1.67(2H)1.92(4H) ---- ---- ---- 10.35(2H)8.69(2H)
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA) 1.56～1.94(18H) 0.85(12H) 1.31(8H) 1.36～1.43(16H) 11.95(4H)10.36(2H)8.70(2H)
(2):1HNMR(核磁氢谱)分析
由表4可看出：所有配合物中的R基团，即配体上的(CH2)n的质子吸收峰较之自由配体都发生了明显的变化，这是配体与锡配位后的诱导效应所致。GlHA配位后，在11.95,10.36,8.70ppm处出现质子峰，分别归属于配位一端的NH，未配位一端的NH-OH之NH和OH，表明部分配体一端的NH-OH中羟基的去质子和氧的配位，排除了NH-OH基团中氮原子的配位，与IR光谱的推测一致。MaHA配位后，未出现NH,OH的质子峰，可能是因为NH,OH上的质子与氘代试剂发生了置换反应。因此，1H NMR结果也证明了配体是以CO-NHOH基团中的氧原子与锡螯合配位的推测。另外，烃基R″表现为多重峰，也表明R″是处于非直线反位。
综合上述IR,1H NMR以及元素分析等参数，可以认为该类化合物为三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物(如通式所示)化合物的抗癌活性
经北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室(表5A，表5B)和中国科学院上海药物所新药筛选国家重点实验室(表6，表7)对上述化合物进行活性筛选，发现上述化合物具有强效活性。表5A-5B结果评价：-无效+弱效++显效+++强效
表5A不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 测试序号     KB*     BGC-823*
0.1μM 1μM  10μM 评价 0.1μM  1μM     10μM 评价
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA) 990075 8.93   82.34 98.78  ++ 4.19    45.36    94.76   +
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA)
注*：人鼻咽癌KB：采用磺胺罗丹明(SRB)蛋白染色法；人胃癌BGC-823(SRB法)
表5B不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
测试序号 Bel-7402*     HCT-8* HL-60*
0.1μM 1μM  10μM 评价 0.1μM  1μM     10μM 评价 0.1μM  1μM  10μM 评价
990075 10.06  61.25 96.33 ++ 1.77    37.33    94.10 + -1.72   81.05 95.45 ++
注*：人肝癌Bel-7402(SRB法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60：采用四氮唑盐(MTT)比色法；筛选方法：四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：P388小鼠白血病作用时间：48h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表6不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 样品编号  10-4  10-5  10-6     10-7  10-8 评价
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)     1102  90.4  92.3  92.3     90.4  90.4 强效
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA)     1106  95.7  96.8  97.8     97.8  97.8 强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法细胞株：A-549人肺腺癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表7不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 样品编号 10-4  10-5  10-6  10-7  10-8 评价
[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)     1102  96.5  96.5  96.5  35.3  23.5 强效
[(GlHA)SnBu2]2(GlHA)     1106  85.7  83.5  94.5  42.9  30.8 强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法细胞株：HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表8不同浓度(mol/L)顺铂对肿瘤细胞生长的抑制率％
细胞株     10-4  10-5  10-6  10-7  10-8 评价
 HO-8910SPC-A4HCT-116     84.448.778.8  56.38.00.0  0.40.40.0  4.70.00.0  0.00.00.0 无效无效无效
从表5-表8的测试结果可知，本发明的系列有机锡化合物具广谱、低毒和强效抗癌活性：(1)广谱：该系列化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60,P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞等都有较强的抑制力。(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列化合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。(3)强效：该系列化合物对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性，而目前广泛应用于临床的顺铂对HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌的抑制率为无效(见表8)。
实施例1配合物[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)，结构如前所述，其中R=CH2,R″=Bu(1)：合成路线     [2](2)：制备方法路线[1]：(合成配体MaHA)
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30～40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入丙二酸二乙酯12.014克(0.075摩尔，11.39毫升)，搅拌3小时，放置24小时，得丙二酰异羟肟酸钾盐白色沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得白色粉末状配体丙二酰异羟肟酸MaHA。路线[2]：(合成配合物[(MaHA)SnBu2]2(MaHA))
将0.8046克(6mmol)的丙二酰异羟肟酸用回流法溶于200毫升无水乙醇中(也可用甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液作溶剂)，然后加入0.996克(4mmol)的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时，反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，抽滤收集，真空干燥，得白色粉末[(MaHA)SnBu2]2(MaHA)。(3)：用途
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。

Claims (2)

1．一种三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：
Figure A9910823100021
所述的R”=Bu；所述的R=(CH2)n,n=1、3。
2．如权利要求1所述锡化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：(1)：
将17.37克(0.25摩尔)盐酸羟胺用回流法溶于90毫升甲醇中，另将20.20克(0.36摩尔)氢氧化钾用同法溶于60毫升甲醇中。待二者冷却至30～40℃时，在边冷却边摇动的情况下，将后溶液倒入前溶液中，静置5分钟，确保氯化钾完全沉淀，滤去沉淀，得羟胺和氢氧化钾的甲醇溶液。向该滤液中加入酯R_OOCRCOOR_0.075摩尔，搅拌3小时，放置24小时，得KOHNOCRCONHOK沉淀，滤出，溶于少量水，搅拌，用2N醋酸酸化至PH=5，搅拌3小时，过滤，得粗产品，用水重结晶两次，真空干燥，得配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH；(2)
将6毫摩尔的配体异羟肟酸HOHNOCRCONHOH用回流法溶于200毫升无水乙醇中(也可用甲苯∶无水乙醇为3∶1的200毫升混合液作溶剂)，然后加入4毫摩尔的二烃基氧化锡R2”SnO，回流6小时，反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇重结晶，抽滤收集，真空干燥，粗产品用无水乙醇/甲苯混合液重结晶，最后得双核的二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物{R2”Sn[OHNOCRCONHOH]}2[OHNOCRCONHO]。
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