CN1238336A - 多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成 - Google Patents

多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成 Download PDF

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一种多核杂环羧酸类二丁基锡化合物，其结构通式为右式;其合成方法为:4Bu2SnO+4RCOOH—→H2O+{[Bu2SnOOCR]2O}2;该化合物在低剂量(10－8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性。

Description

多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成
本发明涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列多核的取代苯甲酸二烃基锡化合物{[RR’SnOOCR”]2O}2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506；1993,7,119-125；1993,7,201～206)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本发明的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。
已合成该系列多核杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}23种，正在合成和准备合成的达数十种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为：
Figure A9910823300031
其中
Figure A9910823300034
等杂环。R″=Bu。
表1中化合物2[(FuSnBu2)2O],2[(NiSnBu2)2O],2[(IsSnBu2)2O]。分别对应R″=Bu,
Figure A9910823300035
1．合成路线
                [1]2．制备方法
将4毫摩尔的配体RCOOH用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的133毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得多核的杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}2。
配合物的元素分析和物理性质数据见表1，红外光谱数据见表2，核磁氢谱数据见表3。3．仪器：上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪：岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂；分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。
           表1配合物的元素分析和物理性质数据
化合物 分子量 外观 mp/℃  收率 元素分析/％             实测值(计算值)
Mr  ％     C     H     N
2[(FuSuBu2)2O] 1408 白色 102.6-103.8  88  44.21(44.32) 5.86(5.97) -----
2[(NiSuBu2)2O] 1452 白色 115.9-117.8  86  46.50(46.28) 6.17(6.06) 3.95(3.86)
2[(IsSuBu2)2O] 1452 白色 121.7-122.1  92  46.20(46.28) 5.98(6.06) 3.79(3.86)
注：Fu=2-Furoic acid，糠酸(2-呋喃羧酸)；
Ni=Nicotinic acid，烟酸；
Is=Isonicotinic acid，异烟酸。
       表2配体及配合物的红外光谱数据(vcm-1)
    化合物  vOH vCH3  vCH2  vC=O  vSn-C  vSn-O  vSn-O-Sn
    Fu  3100～2550 ----  ----  1680  ----  ----  ----
 2[(FuSnBu2)2O]  ---- 2960 1370  2925 2850  1555  598  469  632
    Ni  2600～2400 ----  ----  1700  ----  ----  ----
 2[(NiSnBu2)2O]  ---- 2960 1450  2925 2850  1550  603  461  620
    Is  2600～2400 ----  ----  1700  ----  ----  ----
 2[(IsSnBu2)2O]  ---- 2960 1450  2925 2850  1640  607  458  623
 4．结构表征(1)．红外光谱分析
原料RCOOH的IR光谱在3100～2400cm-1范围中，出现羟基伸缩振动吸收峰，在1680～1700cm-1出现羰基吸收峰。形成配合物后，上述羟基吸收峰消失，表明了羟基的去质子化和其氧原子的配位，而羰基吸收峰红移至1550～1640cm-1，说明羰基氧与金属锡形成了配键。因此，该类配合物的酰氧基是以双氧形式与锡原子配位的。在配合物中，均观察到了vSn-C,vSn-O，以及vSn-O-Sn，符合元素分析推测结果。
Figure A9910823300041
      表3配合物的核磁氢谱数据(δppm)
化合物            环 CH3       CH2       (CH2)2Sn
Ha       Hb       Hc       Hd
2[(FuSnBu2)2O] 7.30(d,4H)6.54(m,4H)7.61(d,4H) 0.92(m,12H)1.41(m,8H)1.89(m,16H)
2[(NiSnBu2)2O] 9.31(d,4H)8.39(d,4H)7.41(m,4H)8.79(d,4H) 0.91(m,12H)1.38(m,8H)1.75(m,16H)
2[(IsSnBu2)2O] 8.79(d,8H)7.91(d,8H) 0.93(m,12H)1.38(m,8H)1.81(m,16H)
注：s--single；d--double；m--multi.(2)．1H NMR分析
所有配合物中，杂环质子的吸收峰较之原料RCOOH都发生了明显的变化，这是RCOOH与锡配位后的诱导效应所致。配合物中，OH质子峰消失，证明了羟基的去质子和氧的配位，与红外光谱的推测一致。
综合上述IR,1H NMR以及元素分析等参数，可以认为该类化合物为多核杂环羧酸类二丁基锡化合物。(结构如通式所示)化合物的抗癌活性
经北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室(表4A，表4B)和中国科学院上海药物所新药筛选国家重点实验室(表5，表6)对上述化合物进行活性筛选，发现上述化合物具有强效活性。表4A--4B结果评价：-无效+弱效++显效+++强效
         表4A不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 测试序号     KB*     BGC-823*
0.1μM  1μM    10μM  评价 0.1μM   1μM   10μM 评价
2[(FuSnBu2)2O] 98203740 -9.76   -79.17  97.18  ++ -6.24    41.62  97.19 +
2[(NiSnBu2)2O] 990068     未测定 14.78    64.92  97.72 ++
2[(IsSnBu2)2O] 990070     未测定 29.17    94.35  97.85 ++
注*：人鼻咽癌KB：采用磺胺罗丹明(SRB)蛋白染色法；人胃癌BGC-823(SRB法)
      表4B不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
测试序号 Bel-7402*     HCT-8* HL-60*
0.1μM 1μM  10μM 评价 0.1μM 1μM  10μM 评价 0.1μM  1μM  10μM 评价
98203740 -16.61 -9.60 93.81 + 3.50   33.39 85.71 + 28.73   56.20 82.64 ++
990068 18.20  55.16 98.44 ++ -9.06  48.87 92.94 + -5.11   89.27 95.48 ++
990070 20.70  96.13 98.44 ++ 5.79   80.93 89.25 ++ 30.86   91.41 92.15 ++
注*：人肝癌Bel-7402(SRB法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60：采用四氮唑盐(MTT)比色法；筛选方法：四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：P388小鼠白血病作用时间：48h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表5不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 样品编号  10-4  10-5  10-6  10-7  10-8 评价
2[(FuSnBu2)2O]     1093  95.8  100.0  63.9  61.1  26.4 强效
2[(NiSnBu2)2O]     1095  92.7  94.5  96.4  98.2  96.4 强效
2[(IsSnBu2)2O]     1097  94.5  98.2  98.2  96.4  98.2 强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法细胞株：A-549人肺腺癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
      表6不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物 样品编号  10-4  10-5  10-6  10-7  10-8     评价
2[(FuSnBu2)2O] 1093  95.8  93.8     95.8     93.5     50.0     强效
2[(NiSnBu2)2O] 1095  97.5  100.0     97.5     74.0     12.3     强效
2[(IsSnBu2)2O] 1097  97.5  98.8     97.5     53.1     69.1     强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculturetetrozolium,MTT)还原法细胞株：HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
   表7不同浓度(mol/L)顺铂对肿瘤细胞生长的抑制率％
细胞株  10-4  10-5  10-6  10-7  10-8 评价
 HO-8910SPC-A4HCT-116     84.448.778.8  56.38.00.0  0.40.40.0  4.70.00.0  0.00.00.0 无效无效无效
从表5--表7的测试结果可知，本发明的系列有机锡化合物具广谱、低毒和强效抗癌活性：(1)广谱：该系列化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60，P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞等都有较强的抑制力。(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列化合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。(3)强效：该系列化合物对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性，而目前广泛应用于临床的顺铂对HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌的抑制率为无效(见表7)。
实施例1：配合物2[(FuSnBu2)2)O，结构如前所述，其中 (1)：合成路线  [1](2)：制备方法
将0.4483克(4毫摩尔)的糠酸用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的120毫升混合液中，然后加入0.996克(4毫摩尔)的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得2[(FuSnBu2)2O]。(3)：用途
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。

Claims (2)

1．一种多核杂环羧酸类二丁基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：
Figure A9910823300021
所述的R”=Bu；所述的R为杂环
2．如权利要求1所述锡化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：
(1):
将4毫摩尔的配体RCOOH用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的133毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得多核的杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}2。
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