CN1073569C - 多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成 - Google Patents

多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成 Download PDF

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一种多核杂环羧酸类二丁基锡化合物，其结构通式为：
其合成方法为：
4Bu2SnO+4RCOOH-→H2O+{[Bu2SnOOCR]2}2
该化合物在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性。

Description

多核杂环羧酸类二丁基锡化合物及其合成
本发明涉及一类具有抗癌活性的有机锡化合物及其合成方法。
Gielen等合成了一系列多核的取代苯甲酸二烃基锡化合物{[RR’SnOOCR”]2O}2(见文献Appl.Organomet.Chem.,1991,5,497～506.；1993,7,119～125.；1993,7,201～206.)，普遍具有比顺铂(Cisplatin)好的体外抗MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)活性，但因化合物本身毒性太大而限制了抗癌活性。
本发明的目的在于开发一系列在低剂量(10-8mol/L)时具有广谱，低毒，强效抗癌活性的有机锡化合物。
已合成该系列多核杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}2 3种，正在合成和准备合成的达数十种。通过元素分析，红外光谱和核磁共振氢谱确认了该类配合物的结构通式为：其中R=
Figure C9910823300032
等杂环。R″=Bu。
表1中化合物2[(FuSnBu2)2O],2[(NiSnBu2)2O],2[(IsSnBu2)2O]。分别对应R″=Bu,R= 1．合成路线
                [1]2．制备方法
将4毫摩尔的配体RCOOH用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的133毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得多核的杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}2。
配合物的元素分析和物理性质数据见表1，红外光谱数据见表2，核磁氢谱数据见表3。3．仪器：上海物理光学仪器厂生产的数字式熔点仪；240C元素分析仪和Vario EL型元素分析仪；岛津IR-435红外光谱仪和Perkin-Elmer-983型红外光谱仪；1H NMR用BrukerDRX300MHZ和Bruker AM-500MHZ核磁共振仪测定，TMS为内标，以氘代DMSO和氘代氯仿为溶剂；分子量用凝固点降低法测定，溶剂为萘。
                            表1  配合物的元素分析和物理性质数据
    化合物 分子量 外观      mp/℃  收率    元素分析/％          实测值(计算值)
  Mr   ％         C       H       N
2[(FuSuBu2)2O]  1408  白色 102.6-103.8   88 44.21(44.32) 5.86(5.97)     --
2[(NiSuBu2)2O]  1452  白色 115.9-117.8   86 46.50(46.28) 6.17(6.06) 3.95(3.86)
2[(IsSuBu2)2O]  1452  白色 121.7-122.1   92 46.20(46.28) 5.98(6.06) 3.79(3.86)
注：Fu=2-Furoic acid，糠酸(2-呋喃羧酸)；
Ni=Nicotinic acid，烟酸；
Is=Isonicotinic acid，异烟酸。
                    表2  配体及配合物的红外光谱数据(νcm-1)
    化合物    νOH    νCH3    νCH2 νC=O νSn-C  νSn-O νSn-O-Sn
      Fu  3100-2550      --      --  1680   --     --     --
2[(FuSnBu2)2O]      -- 2960 1370  2925 2850  1555  598    469    632
      Ni  2600-2400      --      --  1700   --     --     --
2[(NiSnBu2)2O]      -- 2960 1450  2925 2850  1550  603    461    620
      Is  2600-2400      --      --  1700   --      --     --
2[(IsSnBu2)2O]      -- 2960 1450  2925 2850  1640  607    458    623
 4．结构表征(1)．红外光谱分析
原料RCOOH的IR光谱在3100-2400cm-1范围中，出现羟基伸缩振动吸收峰，在1680-1700cm-1出现羰基吸收峰。形成配合物后，上述羟基吸收峰消失，表明了羟基的去质子化和其氧原子的配位，而羰基吸收峰红移至1550-1640cm-1，说明羰基氧与金属锡形成了配键。因此，该类配合物的酰氧基是以双氧形式与锡原子配位的。在配合物中，均观察到了νSn-C’νSn-O’以及νSn-O-Sn’符合元素分析推测结果。
                                  表3  配合物的核磁氢谱数据(δppm)
化合物                      环 CH3       CH2      (CH2)2Sn
   Ha         Hb       Hc         Hd
 2[(FuSnBu2)2O] 7.30(d,4H) 6.54(m,4H) 7.61(d,4H) 0.92(m,12H) 1.41(m,8H) 1.89(m,16H)
 2[(NiSnBu2)2O] 9.31(d,4H) 8.39(d,4H) 7.41(m,4H) 8.79(d,4H) 0.91(m,12H) 1.38(m,8H) 1.75(m.16H)
 2[(IsSnBu2)2O] B.79(d,8H) 7.91(d,8H) 0.93(m,12H) 1.38(m,8H) 1.81(m,16H)
注：s-single；d-double；m-multi.(2).1H NMR分析
所有配合物中，杂环质子的吸收峰较之原料RCOOH都发生了明显的变化，这是RCOOH与锡配位后的诱导效应所致。配合物中，OH质子峰消失，证明了羟基的去质子和氧的配位，与红外光谱的推测一致。
综合上述IR,1H NMR以及元素分析等参数，可以认为该类化合物为多核杂环羧酸类二丁基锡化合物。(结构如通式所示)化合物的抗癌活性
经北京医科大学天然药物及仿生药物国家重点实验室(表4A，表4B)和中国科学院上海药物所新药筛选国家重点实验室(表5，表6)对上述化合物进行活性筛选，发现上述化合物具有强效活性。表4A-4B结果评价：-无效  +弱效  ++显效  +++强效
                         表4A  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物    测试序号             KB*            BGC-823*
0.1μM   1μM    10μM   评价 0.1μM    1μM    10μM     评价
2[(FuSnBu2)2O] 98203740 -9.76   -79.17   97.18    ++ -6.24     41.62   97.19      +
2[(NiSnBu2)2O] 990068            未测定 14.78     64.92   97.72     ++
2[(IsSnBu2)2O] 990070           未测定 29.17     94.35   97.85     ++
注*：人鼻咽癌KB：采用磺胺罗丹明(SRB)蛋白染色法；人胃癌BGC-823(SRB法)
                       表4B  不同浓度配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
测试序号         Bel-7402*            HCT-8*               HL-60*
0.1μM 1μM  10μM  评价 0.1μM  1μM   10μM 评价 0.1μM  1μM   10μM   评价
98203740 -16.61 -9.60  93.81   + 3.50    33.39  85.71    + 28.73   56.20    82.64   ++
990068  18.20  55.16 98.44  ++ -9.06   48.87  92.94    + -5.11   89.27    95.48   ++
990070  20.70  96.13 98.44  ++ 5.79    80.93  89.25   ++ 30.86   91.41    92.15   ++
注*：人肝癌Bel-7402(SRB法)；人结肠癌HCT-8(SRB法)；人白血病HL-60：采用四氮唑盐(MTT)比色法；筛选方法：四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法细胞株：P388小鼠白血病作用时间：48h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
                  表5  不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物  样品编号 10-4    10-5    10-6    10-7    10-8    评价
2[(FuSnBu2)20]     1093  95.8    100.0    63.9    61.1     26.4     强效
2[(NiSnBu2)2O]     1095  92.7    94.5     96.4    98.2     96.4     强效
2[(IsSnBu2)2O]     1097  94.5    98.2     98.2    96.4     98.2     强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法细胞株：A-549人肺腺癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
                 表6  不同浓度(mol/L)配合物对肿瘤细胞生长的抑制率％
化合物  样品编号 10-4    10-5    10-6    10-7    10-8     评价
2[(FuSnBu2)2O]    1093  95.8    93.8     95.8     93.5     50.0      强效
2[(NiSnBu2)2O]    1095  97.5    100.0    97.5     74.0     12.3      强效
2[(IsSnBu2)2O]    1097  97.5    98.8     97.5     53.1     69.1      强效
筛选方法：磺胺罗丹明B(sulforhodamine B,SRB)蛋白染色法，四氮唑盐(microculturetetrozoliurn,MTT)还原法细胞株：HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌作用时间：72h结果评定：无效：10-5mol/L＜85％；
      弱效：10-5mol/L≥85％或10-6mol/L＞50％；
      强效：10-6mol/L≥85％或10-7mol/L＞50％；
       表7  不同浓度(mol/L)顺铂对肿瘤细胞生长的抑制率％
细胞株  10-4 10-5 10-6 10-7 10-8   评价
HO-8910 84.4  56.3  0.4   4.7   0.0     无效SPC-A4  48.7  8.0   0.4   0.0   0.0     无效HCT-116 78.8  0.0   0.0   0.0   0.0     无效
从表5-表7的测试结果可知，本发明的系列有机锡化合物具广谱、低毒和强效抗癌活性：(1)广谱：该系列化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60,P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞等都有较强的抑制力。(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列化合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mo1/L差两个数量级。(3)强效：该系列化合物对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性，而目前广泛应用于临床的顺铂对HO-8910人卵巢癌，SPC-A4人肺癌，HCT-116人结肠癌的抑制率为无效(见表7)。
实施例1：配合物2[(FuSnBu2)2)O，结构如前所述，其中R= (1)：合成路线
             [1](2)：制备方法
将0.4483克(4毫摩尔)的糠酸用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的120毫升混合液中，然后加入0.996克(4毫摩尔)的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得2[(FuSnBu2)2O]。(3)：用途
该化合物对人鼻咽癌KB，人胃癌BGC-823，人肝癌Bel-7402，人结肠癌HCT-8，人白血病HL-60有较强的抑制力，对P388小鼠白血病和A-549人肺腺癌肿瘤细胞的抑制率呈强效性。

Claims (2)

1．一种多核杂环羧酸类二丁基锡化合物，其特征在于它的结构通式为：
Figure C9910823300021
式中R”=Bu；式中R为杂环
Figure C9910823300022
2．如权利要求1所述锡化合物的合成方法，其特征在于步骤如下：
(1)：
将4毫摩尔的配体RCOOH用回流法溶于甲苯∶无水乙醇为3∶1的133毫升混合液中，然后加入4毫摩尔的二丁基氧化锡Bu2SnO，回流6小时。反应完毕后，蒸去一半溶剂，余下的在抽空状态下蒸发，得粗产品，用无水乙醇或氯仿重结晶，抽滤收集，真空干燥，得多核的杂环羧酸类二丁基锡化合物{[Bu2SnOOCR]2O}2。
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