CN102091031B - 芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，涉及一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法。解决该类化合物溶解性差、生物利用度低的问题。所述的制备方法包括以下步骤：在洁净条件下，将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按如下体积百分比依次加入，混合均匀，得到三元注射剂溶媒，其中可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0.25%-1%，其余为生理盐水；准确称取处方量的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物，加入前述的三元注射剂溶媒，搅拌使之全部溶解，过滤，灌封，灭菌，得到该类化合物的注射剂，其药物浓度为3mg·ml-1。采用注射剂直接给药，可在很大程度上提高其生物利用度。制备方法简便、经济，适于推广应用。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法。
背景技术
有机锡类抗肿瘤化合物是目前抗肿瘤化合物研究中备受关注的有机金属类化合物之一，越来越多的研究集中于开发具有广谱、高效、低毒抗癌活性的有机锡类化合物。芳香异羟肟酸有机锡类化合物作为目前研究的热点，具有明显的抗肿瘤特性，以及潜在的临床应用价值。《芳香异羟肟酸有机锡抗癌化合物的初步构效关系》（见文献：中国科学B辑：化学，2008,38（5）：429-440）一文及中国专利ZL01135148.9、ZL01135149.7、ZL01135150.0以及ZL01135152.7公开了部分芳香异羟肟酸有机锡类化合物的合成方法及其活性。该类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性在4-10之间，因此对肿瘤细胞有很好的选择性杀伤作用。经活性筛选有很明显的体外抗肿瘤活性，动物试验结果表明，该类化合物对体内肿瘤均显示较强的抑制作用，且抑制作用均在45%以上。部分化合物的半数致死量(LD50)接近150mg·kg-1。然而芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物尚存在溶解性较差、生物利用度不高的缺陷，影响其在临床上的广泛应用。要提高生物利用度，主要攻克的难题在于该类化合物的溶解性问题。
发明内容
本发明为解决芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物的溶解性差、生物利用度低的问题，提供了一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法，包括以下步骤：（1）在洁净条件下，将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按如下体积百分比依次加入，混合均匀，得到三元注射剂溶媒，其中可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0.25%-1%，其余为生理盐水；（2）准确称取处方量的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物，加入前述的三元注射剂溶媒，搅拌使之全部溶解，过滤，灌封，灭菌，得到该类化合物的注射剂，其药物浓度为3mg·ml-1。
三元注射剂溶媒的选择：
芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物是一类低水溶性以及在常用作注射剂的单一溶剂中不溶解或者部分溶解的化合物。要提高该类化合物的生物利用度，主要攻克的难题在于选用混合溶剂解决其溶解性的问题。根据不同的溶剂对药物分子的不同结构具有特殊亲和力的原理，通过实验过程来确定合适的比例。
由于芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物呈弱酸性，助溶剂选用可作为注射剂溶剂的有机碱，二者能形成水溶性的分子间络合物、复盐或缔合物，它们可以被吸收或者在体液中能释放出药物，以便吸收，且该类化合物在常用作注射剂溶剂的醇类中有部分溶解，加之生理盐水的定容限量作用，三元注射剂溶媒最终确定为由可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水组成的三元注射剂溶媒。在三元注射剂溶媒中，可作为注射剂溶剂的醇类优选丙二醇、丙三醇、异丙醇、聚乙烯醇、三氯叔丁醇中的一种，可作为注射剂溶剂的有机碱优选乙二胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一种。
三元注射剂溶媒体积限量的确定：
可作为注射剂溶剂的醇类和可作为注射剂溶剂的有机碱的上下限均根据药用辅料应用技术和药用辅料手册以及实验结果来确定，生理盐水的上下限根据实验结果来确定，具体如下：
| 醇类(%) | 有机碱(%) | 生理盐水(%) | 溶解情况 |
| 10 | 0.1 | 定容 | 不溶解 |
| 15 | 0.2 | 定容 | 不溶解 |
| 15 | 0.25 | 定容 | 不溶解 |
| 20 | 0.2 | 定容 | 不溶解 |
| 20 | 0.3 | 定容 | 溶解 |
| 25 | 0.25 | 定容 | 溶解 |
| 25 | 0.3 | 定容 | 溶解 |
| 30 | 0.8 | 定容 | 溶解 |
| 50 | 1 | 定容 | 溶解 |
| 60 | 1.2 | 定容 | 溶解 |
| 80 | 1.5 | 定容 | 溶解 |
| 90 | 2 | 定容 | 溶解 |
根据上述确定三元注射剂溶媒的体积百分比为：
可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0.25%-1%，其余为生理盐水。
将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按体积百分比依次加入，混合均匀，即得三元注射剂溶媒。
芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂浓度的确定：
芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的最适浓度为3mg·ml-1。
将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按一定比例混合均匀后，再溶解该类化合物，防止芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物结构改变，影响其溶解性，从而降低其抗肿瘤效价。
本发明所述的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物制成的注射剂解决了之前该类化合物溶解性较差的问题，且得到的注射剂质量稳定，各项指标的测定均符合中国药典的有关规定。采用注射剂直接给药的方法，可在很大程度上提高该类化合物的生物利用度，从而提高其抗肿瘤效价。本制备方法简便、经济，适于推广应用。
具体实施方式
实施例1
按处方量准确称取抗肿瘤化合物[二-(2,4-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]30mg，分别精密量取丙二醇2ml(20%)、乙二胺0.1ml(1%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的该化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其药物浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。实验结果表明，该化合物注射剂的LD50为146.27 mg·kg-1，95%可信区间为115.37～185.45 mg·kg-1。
实施例2
按处方量准确称取抗肿瘤化合物[二-(2,4-二氯苯甲酰异羟肟酸)二苯合基锡]30mg，分别精密量取异丙醇6ml(60%)、二乙胺0.05ml(0.5%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的该化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。实验结果表明，该化合物对肿瘤细胞和正常细胞的选择性为8。
实施例3
按处方量准确称取抗肿瘤化合物[二-(4-氯苯甲酰异羟肟酸)二正丁基合锡]30mg，分别精密量取聚乙烯醇8ml(80%)、三乙胺0.075ml(0.75%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的该化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。实验结果表明，该化合物注射剂对艾氏腹水型肿瘤(EAC)的活性为阳性对照药物顺铂的2-3倍。
实施例4
按处方量准确称取抗肿瘤化合物[二-(2,6-二氟苯甲酰异羟肟酸)二正丁基合锡]30mg，分别精密量取丙三醇4ml(40%)、乙二胺0.06ml(0.6%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的该化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。实验结果表明，该化合物注射剂对肝癌和鼻咽癌的细胞增殖抑制率在95%。
实施例5
按处方量称取抗肿瘤化合物[二-(3,4-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]30mg，分别精密量取三氯叔丁醇7ml(70%)、乙二胺0.025ml(0.25%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的该化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。
实施例6
按处方量称取抗肿瘤化合物[二-(3,5-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]30mg，分别精密量取丙二醇3ml(30%)、三乙醇胺0.08ml(0.8%)于容器中，加生理盐水补足10ml，搅拌混匀。用上述混合均匀的三元注射剂溶媒溶解准确称量的化合物，搅拌使其全部溶解，用0.22μm滤膜过滤，灌封，灭菌，得到该化合物注射剂，其浓度为3mg·ml-1。该化合物注射剂经检测，各项指标均符合中国药典相关规定。
Claims (1)
1.一种芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物注射剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤（1）在洁净条件下，将可作为注射剂溶剂的醇类、可作为注射剂溶剂的有机碱和生理盐水按如下体积百分比依次加入，混合均匀，得到三元注射剂溶媒，其中可作为注射剂溶剂的醇类为20%-80%，可作为注射剂溶剂的有机碱为0.25%-1%，其余为生理盐水；（2）准确称取处方量的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物，加入前述的三元注射剂溶媒，搅拌使之全部溶解，过滤，灌封，灭菌，得到该类化合物的注射剂，其药物浓度为3mg·ml-1；所述的芳香异羟肟酸有机锡类抗肿瘤化合物为[二-(2,4-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]、[二-(2,4-二氯苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]、[二-(4-氯苯甲酰异羟肟酸)二正丁基合锡]、[二-(2,6-二氟苯甲酰异羟肟酸)二正丁基合锡]、[二-(3,4-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]、[二-(3,5-二氟苯甲酰异羟肟酸)二苯基合锡]，所述的可作为注射剂溶剂的有机碱为乙二胺、二乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺中的一种，所述的可作为注射剂溶剂的醇为丙二醇、丙三醇、异丙醇、聚乙烯醇、三氯叔丁醇中的一种。
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