CN1177815C - 单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法 - Google Patents

单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明为单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基配合物的合成新方法。该配合物的结构通式为：结构式中R＝乙基，丁基，苯基；结构式中X＝氨基时，配体为HL1，X＝硝基时，配体为HL2。本合成方法是按所述方法分两步合成，首先合成配体HL。然后配体再与R2SnCl2反应，并按本发明所述的合成方法产出本发明所述的产品。本发明所述合成方法采用甲醇作为溶剂，排除了甲苯带来的毒性；且不需要回流，在室温下反应即可，生产设备很简单便于工业化生产；后处理也很简单，在反应液中加入水即可使产品析出；稍作处理即可得到纯品。所以总的来说本工艺比文献工艺要更加简洁高效。

Description

单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸 二烃基锡配合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一系列具有抗癌活性的有机锡配合物的合成方法，具体为采用更加简洁高效的工艺合成一系列具有抗癌活性的有机锡配合物的合成方法。
背景技术
已知以芳香异羟肟酸作配体合成的一系列配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞抗癌活性很高(见文献ZL99108250.8、ZL99108230.3)，但合成工艺较复杂，主要表现在：文献专利的生产工艺中采用的溶剂是甲苯，为毒害很大的一类溶剂；整个生产过程需要加热回流，这对生产设备的要求很高，要求密闭、循环水冷却等，需要大量能源；后处理复杂，需蒸馏除去大量溶剂，才可经进一步处理得到产品。
发明内容
本发明为解决已知技术存在的缺点，提供一种简洁高效、易于工业化的单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：本发明涉及方法改进的单核芳香异羟肟酸二烃基配合物R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2，通过元素分析、红外光谱以及核磁共振氢谱确认该配合物的结构通式如下：
结构式中R＝乙基，丁基，苯基；
结构式中X＝氨基时，配体(HL1)为对氨基苯甲酰异羟肟酸；X＝硝基时，配体(HL2)为对硝基苯甲酰异羟肟酸。
1、本发明的合成路线为：
2、本发明所述的合成方法如下：
(1)
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对氨基苯甲酸甲酯p-NH2-C6H5COOCH3，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重得产品HL1。
(2)
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对硝基苯甲酸甲酯(p-NO2-C6H5COOCH3)，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得到产品(配体)HL2，
(3)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成
将1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol对位取代苯甲酰异羟肟酸(p-X-C6H5COHNOH)的2mmol(0.112g)20ml KOH甲醇溶液中，在室温下通氮气并搅拌，然后加入20ml水，立即析出白色沉淀。过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重结晶，得到产品R2Sn(p-X-C6H5-CONHO)2。
3、本发明实验所用仪器药品：
仪器：德国varlo EL元素分析仪
美国PE1730傅立叶变换红外光谱仪，以KBr压片制样
1HNMR用Varian 300MHz核磁共振仪
北京泰克仪器有限公司制显微熔点测定仪
药品：二氯二烃基锡购自Aldrich公司，其它试剂为分析纯，溶剂均经常规无水处理。
4、结构表征：
(1).红外光谱分析
这些配合物的红外光谱数据见表1。比较配体和配合物的数据，在配合物IR中可观察到2700cm-1处配体O-H...O的伸缩震动吸收消失。这是由于CO-NHOH基团质子丢失导致分子间氢键消失。配合物中vC＝O吸收在1600cm-1附近，与配体的vC＝O吸收(在1680cm-1附近)相比较明显向低频移动，这表明配体的羰基氧原子与锡发生了配位作用。同时，3200cm-1处的吸收表明配体的vNH2和-NHOH基团的vNH在相应配合物中仍然存在。因此IR表明配合物中由CONH-OH中的羰基氧与锡配位。同时配合物在535-400cm-1区域内，出现了两个或两个以上的强吸收，这是vSn-O峰。出现多峰是由于Sn-O键长不同引起。
表1.配体与配合物的红外光谱(IR)数据
       配合物           1700-1500         Sn-O     Sn-C      Sn-Cl      N-O       ＞3000
       HL1             1648m，1599s                         897s                 3279s，3334s
                        1537s，1507s
1      Et2Sn(L1)2   1605s，1558w      512m     627s      915s                 3216s，3348s
                        1539w                      561w
2      Bun 2Sn(L1)2  1607s，1562w      515m     629s      915s                 3219s，3352ss
                        1534w                      557w
3      Ph2Sn(L1)2   1601s，1559w      514s     626s      914s                 3240s，3323s
                        1535m             448m     557w
       HL2             1652s，1599s                         898s                 3249s
                        1561w，1515s
4      Et2Sn(L2)2   1620m，1581s      520m     567w      962m                 3192s
                        1519s             498w
5      Bun 2Sn(L2)2  1598m，1526s      530m     581s      1016m                3115s
                        1585s，1525s      501w
6      Ph2Sn(L2)2   1579s，1529s      517m     559w      918s                 3202s
                                          448m
s＝强；m＝中；w＝弱；b＝宽。
(2).核磁共振氢谱分析
1HNMR数据见表2。图谱给出了所有相应于配合物的结果。
表2.配体与配合物的核磁谱(NMR)数据
      配合物         H(3)(J/Hz)    H(2)(J/Hz)    4-X      Sn-Rd      NH-O        2J(Sn-H)(Hz)
      HL1           7.75d         6.82d         5.35s    8.17sb，    10.54sb
                     (9.0)         (9.0)
1     Et2Sn(L1)2 7.74d         6.82d         5.33s    1.37t       12.01sb     90.0
                     (7.8)         (7.5)                  1.48q
2    Bun 2Sn(L1)27.71d     6.81d    5.45s    1.01t，1.22m    12.29sb
                    (8.4)     (8.4)             1.79m
3    Ph2Sn(L1)2  7.71d     6.80d    5.37s    7.36d           no.
                    (8.4)     (8.4)             7.50m，7.85d
     HL2           8.49d     8.24d                             9.13br
                    (9.0)     (9.0)
4    Et2Sn(L2)2  8.44d     8.31d             1.43t，1.75q                90.0
                    (8.7)     (8.7)
5    Bun 2Sn(L2)28.40d     8.20d             0.98t，1.53br，
                    (8.8)     (8.8)             1.87br
6    Ph2Sn(L2)2  8.36d     8.23d             7.44-8.00m  no
                    (9.0)     (9.0)
a δ values in ppm；spectra rum in CDCl3 unless stated otherwise.
b  In DMSO-d6. c Buried under the Ph-Sn resonances. d Plus the 119Sn satellites.
5、抗癌活性：
体外抗癌活性见下表3。从表中的测试结果可知，本工艺生产的系列化和物具有广谱、低毒和强效抗癌活性：
(1)广谱：该系列配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T。
(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列配合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。
(3)强效：该系列配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。
表3该系列配合物体外抗癌活性总结
Compound           HL-60      KB      Bel-7402     Hela       B     T
1 Et2Sn(L1)2   ++          ++       +            +        ++    ++
2 Bun 2Sn(L1)2  ++         +++      ++           ++        ++    ++
3 Ph2Sn(L1)2   ++          ++      ++           ++        ++     +
4 Et2Sn(L2)2   ++          ++       +            +        ++    ++
5 Bun 2Sn(L2)2  ++         +++      ++           ++        ++    ++
6 Ph2Sn(L2)2   ++          ++      ++           ++        ++     +
顺铂               ++          ++      ++           ++        ++    ++
＂-＂表示IC50＞1×10-4mol/L无效；＂+＂表示IC50≤1×10-4mol/L弱效；＂++＂means表示≤1×10-5mol/L中效；＂+++＂表示sIC50≤1×10-6mol/L强效。
本发明所述合成方法采用甲醇作为溶剂，排除了甲苯带来的毒性；且不需要回流，在室温下反应即可，生产设备很简单便于工业化生产；后处理也很简单，在反应液中加入水即可使产品析出；稍作处理即可得到纯品。所以总的来说本工艺比文献工艺要更加简洁高效。
具体实施方式：
实施例1：
配合物[Bun 2Sn((p-NH2-C6H5CONHO)2]的合成，结构如前所述：
1、合成路线
2、制备方法
(1)配体(HL1)——p-NH2-C6H5CONHOH的合成：
将2.5克(62mmol)氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克(32mmol)盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol p-NH2-C6H5COOCH3，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤。在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得配体HL1。
(2)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成：
将Bun 2SnCl2(0.303g，1.0mmol)加到HL1(0.404g，2.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室温下通氮气并搅拌。然后加入20ml水，立即析出白色沉淀。过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重结晶，得到白色固体产品。
3、用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
实施例2：
配合物[Bun 2Sn(p-NO2-C6H5-CONHO)2]的合成工艺，结构如前所述：
1、合成路线
2、制备方法
(1)配体HL2-p-NO2-C6H5-CONHOH的合成
将2.5克(62mmol)氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克(32mmol)盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol p-NO2-C6H5-COOCH3，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤。在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得配体HL2。
(2)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成
将Bun 2SnCl2(0.545g，1.8mmol)加到HL2(0.516g，3.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室温下通氮气并搅拌。然后加入20ml水，立即析出白色沉淀。过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重结晶，得到白色固体产品。
3、用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。

Claims (1)

1、单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法，其结构通式为：
Figure C011351520002C1
结构式中R＝乙基，丁基，苯基；
结构式中X＝氨基时，配体HL1为对氨基苯甲酰异羟肟酸，X＝硝基时，配体HL2
为对硝基苯甲酰异羟肟酸，
该合成方法采用如下合成步骤：
(1)配体HL1——对氨基苯甲酰异羟肟酸p-NH2-C6H5CONHOH的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对氨基苯甲酸甲酯p-NH2-C6H5COOCH3，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得到产品HL1，
(2)配体HL2——对硝基苯甲酰异羟肟酸p-NO2-C6H5CONHOH的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对硝基苯甲酸甲酯p-NO2-C6H5COOCH3，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH 7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得到产品HL2，
其特征为：
(3)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成
将1.0-1.8mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol对位取代苯甲酰异羟肟酸p-X-C6H5CONHOH的2mmol 20ml KOH甲醇溶液中，在室温下通氮气并搅拌，然后加入20ml水，立即析出白色沉淀，过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重结晶，得到产品单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物R2Sn(p-X-C6H5CONHO)2。
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