CN1167676C - 单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法。该配合物的结构通式为：结构式中R＝乙基，丁基，苯基；结构式中X＝氯时，配体为HL1；X＝氟时，配体为HL2；X＝甲氧基时，配体为HL。本发明所述配合物的合成方法是按本发明所给出的方法分两步合成，首先配体HL，然后，再用配体与R2SnCl2反应，按本发明所给出的合成方法得到本发明所述的配合物。本发明的系列配合物具有广谱、低毒和强效抗癌活性。生产方法所用设备很简单便于工业化生产，具有简洁高效的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一系列具有抗癌活性的有机锡配合物的合成方法。具体为单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成。
背景技术
以苯甲酸及其衍生物苯甲酰异羟肟酸为配体合成的一系列新配合物虽然对实体瘤尤其是对MCF-7乳腺癌和WiDr结肠癌的抗癌活性已接近临床一线抗癌药物顺铂，但它们的毒副作用很强，难以开发成药物。而且合成工艺较复杂，设备要求高，不利于工业生产(见文献Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)。
发明内容
本发明为解决现有技术存在酶缺陷，开发一系列具有高效、广谱、低毒抗癌活性的有机锡配合物的合成方法。
本发明是采用如下的技术方案实现的：本发明合成的单核芳香异羟肟酸二烃基配合物R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2，通过元素分析、红外光谱以及核磁共振氢谱确认了该配合物的结构通式如下：
结构式中R＝乙基，丁基，苯基；
结构式中X＝氯时，配体(HL1)为对氯苯甲酰异羟肟酸，X＝氟时，配体(HL2)为
对氟苯甲酰异羟肟酸，X＝甲氧基时，配体(HL3)为对甲氧基苯甲酰异羟肟酸。
1.合成路线
2.合成方法
(1)配体(HL1)——对氯苯甲酰异羟肟酸(p-Cl-C6H5-CO NHOH)的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对氯苯甲酸甲脂(p-Cl-C6H5-COOCH3)，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品。
(2)配体(HL2)------对氟苯甲酰异羟肟酸(p-F-C6H5-CONHOH)的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对氟苯甲酸甲酯(p-F-C6H5-COOCH3)，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品。
(3)配体(HL3)-----对甲氧基苯甲酰异羟肟酸(p-CH3O-C6H5-CONHOH)的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对甲氧基苯甲酸甲酯(p-CH3O-C6H5-COOCH3)，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品。
(4)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成
将1.0-1.9mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol对位取代苯甲酰异羟肟酸(p-X-C6H5-CONHOH)的2mmol(0.112g)20ml KOH甲醇溶液中，在室温下通氮气并搅拌，然后加入20ml水，立即析出白色沉淀，过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重结晶，得到产品R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2。
3.本发明实验所用仪器药品：
仪器：德国varlo EL元素分析仪
美国PE1730傅立叶变换红外光谱仪，以KBr压片制样
1HNMR用Varian 300MHz核磁共振仪
北京泰克仪器有限公司制显微熔点测定仪
药品：二氯二烃基锡购自Aldrich公司，其它试剂为分析纯，溶剂均经常规无水处理。
4.结构表征
(1).红外光谱分析
这些配合物的红外光谱数据见表1。比较配体和配合物的数据，在配合物IR中可观察到2700cm-1处配体O-H...O的伸缩震动吸收消失。这是由于CO-NHOH基团质子丢失导致分子间氢键消失。配合物中νC＝O吸收在1600cm-1附近，与配体的νC＝O吸收(在1680cm-1附近)相比较明显向低频移动，这表明配体的羰基氧原子与锡发生了配位作用。同时，3200cm-1处的吸收表明配体的νNH2和-NHOH基团的νNH在相应配合物中仍然存在。因此IR表明配合物中由CONH-OH中的羰基氧与锡配位。同时配合物在535-400cm-1区域内，出现了两个或两个以上的强吸收，这是νSn-O峰。出现多峰是由于Sn-O键长不同引起。
表1.配体与配合物的红外光谱(IR)数据
配合物 1700-1500 Sn-O Sn-C Sn-Cl N-O ＞3000
HL1 1656s，1597s 900m 3293s
1559s
1 Bun 2Sn(L1)2 1594vs，1557s 527s 572w 913s 3188vs
1534m 491m 551m
HL2 1656s， 1597s 900m 3293s
1559s
2 Bun 2Sn(L2)2 1594vs，1557s 527s 572w 913s 3188vs
1534m 491m 551m
HL3 1686s，1603s 845s 3082s
1576s，1514m
3 Et2Sn(L3)2 1608sb，1564s 519s 554m 917sm 3206s
1555s，1500s 403m
4 Bun 2Sn(L3)2 1607s，1565m 524w 567w 916s 3202ss
449m
5 Ph2Sn(L3)2 1607sb，1566m 521m 554m 917s 3206ss
1531m
s＝强；m＝中；w＝弱；b＝宽.
(2).核磁共振氢谱分析
NMR数据见表2。图谱给出了所有相应于配合物的核磁峰位。
表2.配体与配合物的核磁谱(NMR)数据
配合物 H(3)(J/Hz) H(2)(J/Hz) 4-X Sn-Rd NH-O 2J(Sn-H)(Hz)
HL1 7.76d 7.47d 8.60sb，10.96sb
(7.6) (7.6)
1 Bun 2Sn(L1)2 7.67d 7.19d 0.79t，1.29m no. 114
(8.4) (8.4) 1.45m
HL2 8.49d 8.24d 9.13br
(9.0) (9.0)
2 Bun 2Sn(L2)2 8.40d 8.20d 0.98t，1.53br，
(8.8) (8.8) 1.87br
HL3 8.09d 6.97d 3.89s no.
(8.7) (8.7)
3 Et2Sn(L3)2 7.82d 6.82d 3.76s 0.89t，1.58q 11.56sb 103
(7.2) (7.2)
4 Bun 2Sn(L3)2 7.75d 6.72d 3.6gs 0.85t，1.65m 12.20sb
(7.0) (7.0)
5 Ph2Sn(L3)2 c c 3.63s 7.45-7.99m 11.66sb
a δ values in ppm；spectra run in CDCl3 unless stated otherwise.
b In DMSO-d6. c Buried under the Ph-Sn resonances. d Plus the 119Sn satellites.
5.体外抗癌活性
体外抗癌活性见下表3。从表中的测试结果可知，本发明的系列化和物具有广谱、低毒和强效抗癌活性：
(1)广谱：该系列配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T。
(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列配合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。
(3)强效：该系列配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。
表3该系列配合物体外抗癌活性总结
Compound HL-60 KB Bel-7402 Hela B T
1 Bun 2Sn(L1)2 ++ ++ + +++ ++ ++
2 Bun 2Sn(L2)2 ++ ++ + + ++ ++
3 Et2Sn(L3)2 ++ ++ + + ++ ++
4 Bun 2Sn(L3)2 ++ +++ ++ ++ ++ ++
5 Ph2Sn(L3)2 ++ ++ ++ ++ ++ +
Cisplatin ++ ++ ++ ++ ++ ++
″-″表示IC50＞1×10-4mol/L，无效；″+″表示IC50≤1×10-4mol/L，弱效；″++″表示≤1×10-5mol/L，中效；″+++″表示sIC50≤1×10-6mol/L强效.
本发明的系列配合物具有广谱低毒和强效抗癌活性。生产工艺采用甲醇作为溶剂，毒性小；且不需要回流，在室温下反应即可，生产设备很简单便于工业化生产；后处理也很简单，在反应液中加入水即可使产品析出；稍作处理即可得到纯品。因此本工艺具有简洁高效的特点。
具体实施方式
实施例1：
配合物[Bun 2Sn(p-Cl-C6H5-CONHOH)2]的合成，结构如前所述：
1、合成路线
2、制备方法
(1)配体HL1——p-Cl-C6H5-CONHOH的合成：
将2.5克(62mmol)氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克(32mmol)盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对氯苯甲酸甲酯(p-Cl-C6H5-COOCH3)，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤。在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品配体HL1。
(2)单核对氯苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成：
将Bun 2SnCl2(0.303g 1.0mmol)加到HL1(0.344-g，2.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室温下通氮气并搅拌。然后加入20ml水，立即析出白色沉淀。过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重结晶，得到白色固体产品。
3、用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
实施例2：
配合物[Bun 2Sn(p-CH3O-C6H5-CONOH)2]的合成，结构如前所述：
1、合成路线
2、制备方法
(1)配体(HL3)——p-CH3O-C6H5-CONHOH的合成：
将2.5克(62mmol)氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克(32mmol)盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入20mmol对甲氧基苯甲酸甲酯(p-CH3O-C6H5-COOCH3)，室温搅拌。冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤。在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品配体HL3。
(2)单核对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成：
将Bun 2SnCl2(0.576g，1.8mmol)加到HL3(0.504g，3.0mmol)的KOH(0.112g，2mmol)甲醇溶液中(20ml)。在室温下通氮气并搅拌。然后加入20ml水，立即析出白色沉淀。过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在氯仿和乙醇溶液中重结晶，得到白色固体产品。
3、用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
Claims (1)
1、单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法，包含如下步骤：
(1)配体HL1----对氯苯甲酰异羟肟酸p-Cl-C6H5-CONHOH的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对氯苯甲酸甲酯p-Cl-C6H5-COOCH3，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品，
(2)配体HL2------对氟苯甲酰异羟肟酸p-F-C6H5-CONHOH的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对氟苯甲酸甲酯p-F-C6H5-COOCH3，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品，
(3)配体HL3-----对甲氧基苯甲酰异羟肟酸p-CH3O-C6H5-CONHOH的合成
将2.5克62mmol氢氧化钠溶于15ml冰水中，并在搅拌下缓慢加入2.2克32mmol盐酸羟胺的30ml水溶液，然后加入3.4克20mmol对甲氧基苯甲酸甲酯p-CH3O-C6H5-COOCH3，室温搅拌，冰浴中用5M HCl酸化至PH7.5，有白色沉淀析出，抽滤，在甲醇/水混合溶剂中重结晶，干燥至恒重，得产品，
其特征在于：
(4)单核芳香异羟肟酸二烃基锡配合物的合成
反应式中的R＝乙基，丁基，苯基，
将1.0-1.9mmol R2SnCl2加到2.0-3.1mmol对位取代苯甲酰异羟肟酸p-X-C6H5-CONHOH的2mmol 20ml KOH甲醇溶液中，在室温下通氮气并搅拌，然后加入20ml水，立即析出白色沉淀，过滤，用水和冷的甲醇洗涤沉淀，在乙醇和氯仿溶液中重结晶，得到产品R2Sn(p-X-C6H5-CONOH)2。
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