CN1629165A - 一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用，其化学名称为N－(1，10－菲罗啉－2－亚甲基)－α－苯丙氨酸合镧(III)配合物，具有以下化学结构式(6)、(7)或(8)如右式它是将1，10－菲罗啉－2－甲醛与α－苯丙氨酸反应后用NaBH4还原，再与镧(III)配位，得到1∶1型单核配合物和1∶2型单核配合物，然后，将1∶1型单核配合物与对苯二甲酸反应得到桥联双核配合物，这种化合物应用于抗癌，有更好的抗癌活性及广谱性。

Description

一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明的技术方案涉及含镧的化合物，具体地说是一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是危害人类健康的主要疾病之一。为了治愈癌症，近百年来科学家们进行了大量的研究工作。1969年，Rosenberg发现顺铂化合物具有抗肿瘤活性，这一领域引起了各国科学家的极大兴趣，相继合成出许多具有抗肿瘤活性的顺铂配合物，例如，CN 92102045.7、CN 97120205.2、CN 01127213.9、CN 03131925.4均是这一类化合物。经过较长时间的临床应用发现，顺铂化合物的抗癌活性还有待提高，并且它们对人体具有肾毒、肠胃毒性和催吐性类毒副作用，长期使用还会产生耐药性。现在顺铂类药物已发展到比较成熟的地步，要想设计出更好的抗肿瘤药物，就得突破顺铂类药物的限制，寻找新一类的抗肿瘤药物。CN 01110359.0披露了一种手性八面体钼钨配合物，CN 03113973.6公开了一种姜黄色素锂、铜、钙及锌金属离子配合物，这些金属离子配合物的抗癌活性仍不理想，也不具备广谱性。目前，稀土金属配合物在用于癌症治疗方面逐步受到重视。已经有人研究Yb3+的不同配合物对癌细胞的不同分裂期的抑制作用，并发现低剂量的氯化稀土对癌细胞有抑制作用，但对人正常细胞不损伤，但是这方面的工作做得还不多，文献报道也很少。CN 200410018701.4介绍了二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物的合成及抗癌活性，这种镧配合物具有较好的抗癌活性和广谱性，但还有进一步提高的空间。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种镧的氨基酸配合物，它是将1，10-菲罗啉-2-甲醛与α苯丙氨酸反应后用NaBH4还原，再与镧(III)配位，得到1∶1型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物和1∶2型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物，然后，将1∶1型单核配合物与对苯二甲酸反应得到对二苯甲酸桥联双核的N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物，将这种化合物应用于抗癌，有更好的抗癌活性及广谱性。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种镧的氨基酸配合物，其化学名称为N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物，是具有以下化学结构式(6)、(7)或(8)所示的化合物。
上述镧的氨基酸配合物的制备方法，其合成路线如下：
操作步骤是：以邻硝基苯胺、五氧化二砷及甘油为原料，其摩尔比为1∶0.6～0.9∶3～5，在130-135℃与浓H2SO4反应7～8小时，得到8-硝基喹啉(1)，(1)在醋酸溶液中与还原铁粉反应，(1)与还原铁粉的摩尔比为1∶3～5，在70℃反应2～3小时，得到8-氨基喹啉(2)，(2)在30％盐酸溶液中，与无水AlCl3、邻硝基苯酚及巴豆醛反应，(2)、无水AlCl3、邻硝基苯酚及巴豆醛的摩尔比为1∶0.5～1.5∶1～1.5∶1～1.5，在90℃下反应1～2小时，得到2-甲基-1，10-菲罗啉(3)，(3)在含水4％的二氧六环中与二氧化硒反应，(3)与二氧化硒摩尔比为1∶1.5～2.5，回流30分钟，得到1，10-菲罗啉-2-甲醛(4)，(4)与α-苯丙氨酸在水溶液中反应，再用硼氢化钠还原，(4)、α-苯丙氨酸及硼氢化钠摩尔比为1∶1∶5～7，得到N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸(5)，(5)在甲醇中与高氯酸镧反应，(5)与高氯酸镧的摩尔比分别取1∶8～12和2∶1，通过用甲醇/乙醚混合溶剂重结晶分别得到产品1∶1型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(6)和1∶2型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(7)，再将配合物(6)与对苯二甲酸反应，(6)与对苯二甲酸的摩尔比为1∶0.5～1，得到产品对苯二甲酸桥联双核的N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(8)。
上述镧的氨基酸配合物的应用：用作对人前列腺癌、人肝癌、人宫颈癌、人胃癌、人白血病及人乳腺癌的广谱性抗癌药物。采用SRB法进行测试，测试了其对人前列腺癌PC-3MIE8细胞、人肝癌Bel-7402细胞、人宫颈癌Hela细胞、人胃癌GC-823细胞、人白血病HL-60细胞及人乳腺癌MDA-MB-435细胞的体外抗肿瘤活性。SRB法操作流程如下：预培养1天，药物处理2天，三氯乙酸固定1小时，洗涤，干燥，加SRB 30分钟，洗涤，干燥，溶解，540nm检读。测试结果是，配合物(6)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝4.47μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝8.54μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝7.66μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性对IC50＝20.02μmol·dm-3，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性为IC50＝9.26μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝24.57μmol·dm-3；配合物(7)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝3.13μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝5.81μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝3.15μmol·dm-3，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性为IC50＝4.57μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性为IC50＝4.53μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝13.78μmol·dm-3；配合物(8)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝4.67μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝12.36μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝5.85μmol·dm-3，对人宫颈癌Hale细胞的抗癌活性为IC50＝6.86μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性为IC50＝16.13μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝21.05μmol·dm-3。
本发明的有益效果是：氨基酸是构成蛋白质的基本结构单元，对氨基酸及其衍生物的抗癌药物研究是一个重要的发展方向，这是考虑到氨基酸类的抗癌药物具有较低的毒性和耐药性。据报道一些氨基酸的Schiff碱及其配合物均表现出明显的抗肿瘤和抗菌活性。邻菲罗啉具有较大的刚性芳香环，其衍生物的配合物因其独特的稳定性、氧化还原性、荧光激发的寿命长及与DNA极好的作用等，成为研究核酸二级结构和设计以核酸为靶的抗癌药物的一类重要的化合物。要将氨基酸与邻菲罗啉结合在一起的难度非常之大，本发明的N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物结构设计新颖、合成路线合理可行，步骤简单，条件温和，收率较高。
本发明的N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物有更好的抗癌活性及广谱性，详细比较数据见实施例4和5，然而这些数据并不作为本发明权利要求的限制。
La和Yb都是稀土金属，本发明的镧配合物应该同样对人的正常细胞不损伤，但是La比Yb更便宜一些。
具体实施方式
实施例1
第一步，8-硝基喹啉(1)的合成(Vogel Arthur.Textbook of practical organicchemistry，4th ed.London：Longman Group Limited，1978，91.)
69g(0.5mol)邻硝基苯胺、68.8g(0.3mol)As2O5和138g(1.5mol)甘油混合均匀，加热至100℃，慢慢滴加120ml浓H2SO4，加入速度使反应温度不高于120℃，加完后升温至130～135℃，继续搅拌反应7～8小时。冷却后，倒入1500ml水中，加入15g活性炭，在90℃保温搅拌1小时，过滤，滤液冷却后，用1∶1稀氨水中和，滤出粗品，水洗，热水重结晶，得产品8-硝基喹啉45g，产率52％，m.p.89-91℃。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成
50ml冰醋酸与53ml水混合均匀，搅拌下加入8.35g(0.048mol)8-硝基喹啉，控制水浴温度60℃，加入6.83g(0.144mol)还原铁粉，加完后水浴温度升至70℃，恒温搅拌2～3小时，反应物冷却后，加入浓NaOH，使溶液调至强碱性进行水蒸气蒸馏，馏出物冷却后凝结为白色固体，抽滤，真空干燥，得到产品4.0g，产率56.9％，m.p.62～63℃。
第三步，2-甲基-1，10-菲罗啉(3)的合成(Made ja K.，J.Prackt.Chem.，1962，17，97.)
在冰水浴冷却下，将1.5L 30％的盐酸逐滴加入67g(0.5mol)无水AlCl3中，然后加入144g(1mol)8-氨基喹啉和70g(1mol)邻硝基苯酚，控制水浴温度90℃，搅拌下慢慢滴加70g(1mol)巴豆醛，恒温继续搅拌1小时，冷却，倒入1L水中，用NaOH溶液调节pH值4～5，加入硅藻土，过滤，滤液继续加NaOH溶液至强碱性，用氯仿萃取，蒸去溶剂，再用稀醋酸溶解，加活性炭、硅藻土处理，过滤，滤液用氨水碱化，氯仿萃取，蒸去溶剂，用石油醚重结晶，得黄色产品124g，产率64％，m.p.88℃。
第四步，1，10-菲罗啉-2-甲醛(4)的合成[MI ochowski，Jacek； liwa，Wanda；Skrowaczewska，Zofia(Politechnika Wrocl awska；Wrocl awska)Pol.76345(Cl C07D)，30 Jun 1975，Appl.146219，13 Feb 1971，2pp.]
将3.3g(0.03mol)SeO2溶于30ml二氧六环与1.5ml水的溶液中，搅拌下慢慢加入3.9g(0.02mol)2-甲基-1，10-菲罗啉的10ml二氧六环与0.5m1水的混合溶液，回流30分钟，过滤除硒，滤液蒸除二氧六环与水，残余物溶于热水，加适量活性炭，煮沸，过滤，滤液用NaHCO3溶液中和，得到产品2.2g，产率52％，m.p.154℃。
第五步，N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成
将0.825g(0.005mol)苯丙氨酸和0.2g(0.005mol)氢氧化钠溶解在20ml水中，再将1，10-菲罗啉-2-甲醛固体1.04g(0.005mol)在电磁搅拌下慢慢加入到该溶液中，然后在室温下继续搅拌10小时。过滤，除去未反应的固体，滤液在冰水浴下逐渐加入0.945g(0.025mol)NaBH4，然后体系慢慢升至室温，继续搅拌12小时。停止反应后向体系中慢慢加入浓盐酸使其pH值到7左右，抽滤，乙醇/水混合溶剂重结晶，真空干燥，得到淡黄色固体，产率78％。1H NMR(CDCl3)：8.85(H，s，phen)，8.21(H，d，phen)，8.12(H，d，phen)，7.63(2H，m，phen)，7.58(H，s，phen)，7.49(H，d，phen)，7.21(4H，s，ArH)，7.14(H，s，ArH)，4.81(2H，s，CH2-phen)，3.50(H，t，CH)，2.99(2H，d，CH2Ar)；C22H19N3O2·2HCl·H2O元素分析(％)：计算值C，59.05；H，5.18；N，9.40；实验值C，59.04；H，5.12；N，9.45；IR：3440，1630，1590，1556，1510，1382，1330，858。
第六步，1∶1型单核La(III)配合物(6)的合成
将(5)的盐酸盐0.89g(2mmol)溶解在20ml水中，用NaOH调节pH值到7左右，过滤，得到游离配体(5)。称取2.176g(4mmol)La(ClO4)3·6H2O，溶解在20ml无水甲醇中，电磁搅拌下向其中慢慢滴入含0.187g(0.5mmol)游离配体(5)的50ml无水甲醇溶液，继续搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩至约5ml，搅拌下向浓缩液中滴入无水乙醚，有大量淡黄色固体析出。过滤，该固体先后用无水甲醇、无水乙醚洗涤几次，然后用甲醇/乙醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得配合物(6)，产率74％。[La(C22H18N3O2)(H2O)4](ClO4)2·2H2O元素分析(％)：计算值C，32.96；H，3.77；N，5.24；La，17.34；实验值：C，32.85；H，3.74；N，5.20；La，17.21；IR(KBr)3420，1620，1597，1400，1359，1091，860，625，489，220cm-1；FABMS，m/z 567([139La(C22H18N3O2)(H2O)4]2+)；Λm(CH3OH)169.3S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)：203(6.35)，226(6.81)，270(6.68)。
第七步，1∶2型单核La(III)配合物(7)的合成
称取0.374g(1.0mmol)游离配体(5)，溶解在50ml无水甲醇中，搅拌下向其中加入20ml含0.272g(0.5mmol)La(ClO4)3·6H2O无水甲醇溶液，继续搅拌2小时。过滤，将滤液减压浓缩至约5ml，搅拌下向其中加入无水乙醚40ml，这时有大量淡黄色絮状沉淀产生，抽滤，用无水甲醇、无水乙醚洗涤几次后，再于甲醇/乙醚混合溶剂中重结晶，真空干燥，得配合物(7)，产率77％。[La(C22H18N3O2)2](ClO4)·4H2O元素分析(％)：计算值C，51.65；H，4.34；N，8.22；La，13.59；实验值：C，51.78；H，4.38；N，8.28；La，13.65；IR(KBr)3440，1620，1590，1400，1378，1090，856，636，475，210cm-1；FABMS，m/z851([139La(C22H18N3O2)2]+)；Λm(CH3OH)89.1S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)：202(6.35)，227(6.88)，272(6.70)。
第八步，双核La(III)配合物(8)的合成
称取0.4g(0.5mmol)配合物(6)溶解于10ml无水甲醇中，向其中慢慢加入53mg(0.25mmol)对苯二甲酸钠的甲醇悬浊液，搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩至5ml，在搅拌下向其中滴入无水乙醚，有淡黄色固体析出，过滤，先后用甲醇、乙醚洗涤，然后用甲醇/乙醚混合溶剂重结晶，真空干燥，得双核配合物(8)，产率84％。[(LaC22H18N3O2)2C8H4O4](ClO4)2·H2O元素分析(％)：计算值C，45.55；H，3.09；N，6.13；La，20.28；实验值：C，45.68；H，3.06；N，6.18；La，20.39；IR(KBr)3420，1623，1590，1390，1357，1092，854，625，480，219cm-1；FABMS，m/z 1154([139(LaC22H18N3O2)2C8H4O4]2+)；Λm(CH3OH)198.4S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)：201(6.53)，226(6.85)，276(6.72)。
实施例2
第一步，8-硝基喹啉(1)的合成
除所用原料为69g(0.5mol)邻硝基苯胺、86g(0.375mol)As2O5和184g(2mol)甘油外，其它同实施例1。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成
除加入9.68g(0.204mol)还原铁粉外，其它同实施例1。
第三步，2-甲基-1，10-菲罗啉(3)的合成
除加入134g(1mol)无水AlCl3中和滴加84g(1.2mol)巴豆醛外，其它同实施例1。
第四步，1，10-菲罗啉-2-甲醛(4)的合成
除用4.4g(0.04mol)SeO2外，其它同实施例1。
第五步，N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成
除用1.134g(0.03mol)NaBH4外，其它同实施例1。
第六步，1∶1型单核La(III)配合物(6)的合成
除称取2.72g(5mmol)La(ClO4)3·6H2O外，其它同实施例1。
第七步，1∶2型单核La(III)配合物(7)的合成
同实施例1。
第八步，双核La(III)配合物(8)的合成
同实施例1。
实施例3
第一步，8-硝基喹啉(1)的合成
除所用原料为69g(0.5mol)邻硝基苯胺、103.2g(0.45mol)As2O5和230g(2.5mol)甘油外，其它同实施例1。
第二步，8-氨基喹啉(2)的合成
除加入11.4g(0.24mol)还原铁粉外，其它同实施例1。
第三步，2-甲基-1，10-菲罗啉(3)的合成
除加入201g(1.5mol)无水AlCl3中和滴加126g(1.5mol)巴豆醛外，其它同实施例1。
第四步，1，10-菲罗啉-2-甲醛(4)的合成
除用5.5g(0.05mol)SeO2外，其它同实施例1。
第五步，N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸(5)的合成
除用1.32g(0.035mol)NaBH4外，其它同实施例1。
第六步，1∶1型单核La(III)配合物(6)的合成
除称取3.264g(6mmol)La(ClO4)3·6H2O外，其它同实施例1。
第七步，1∶2型单核La(III)配合物(7)的合成
同实施例1。
第八步，双核La(III)配合物(8)的合成
除加入106mg(0.5mmol)对苯二甲酸钠外，其它同实施例1。
实施例4
将本发明N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物用作抗癌药物，对1∶1单核配合物(6)、1∶2型单核配合物(7)和桥联双核配合物(8)的体外抗癌活性采用SRB法进行测试，测试了其对人前列腺癌PC-3MIE8细胞、人肝癌Bel-7402细胞、人宫颈癌Hela细胞、人胃癌GC-823细胞、人白血病HL-60细胞及人乳腺癌MDA-MB-435细胞的体外抗肿瘤活性。SRB法操作流程如下：预培养1天，药物处理2天，三氯乙酸固定1小时，洗涤，干燥，加SRB 30分钟，洗涤，干燥，溶解，540nm检读。测试结果是，配合物(6)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝4.47μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝8.54μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝7.66μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性对IC50＝20.02μmol·dm-3，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性为IC50＝9.26μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝24.57μmol·dm-3；配合物(7)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝3.13μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝5.81μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝3.15μmol·dm-3，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性为IC50＝4.57μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性为IC50＝4.53μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝13.78μmol·dm-3；配合物(8)对人白血病HL60细胞抗癌活性为IC50＝4.67μmol·dm-3，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性为IC50＝12.36μmol·dm-3，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性为IC50＝5.85μmol·dm-3，对人宫颈癌Hale细胞的抗癌活性为IC50＝6.86μmol·dm-3，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性为IC50＝16.13μmol·dm-3，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性为IC50＝21.05μmol·dm-3。
实施例5
对比实验。
I.与其它各种抗癌药物的对比实验
测试结果见表1，可见配合物(6)对人白血病HL60细胞抗癌活性(IC50＝4.47μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝6.0μmol·dm-3)，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性(IC50＝8.54μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm-3)，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性(IC53＝7.66μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝7.7μmol·dm-3)，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性(IC50＝20.02μmol·dm-3)高于平阳霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)、阿霉素(IC50＝0.56mmol·dm-3)、阿糖孢苷(IC50＝89mmol·dm-3)及博来霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性(IC50＝24.57μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝30μmol·dm3)；配合物(7)对人白血病HL60细胞抗癌活性(IC50＝3.13μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝6.0μmol·dm-3)，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性(IC50＝5.81μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm3)，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性(IC50＝3.15μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝7.7μmol·dm-3)，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性(IC50＝4.57μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝4.63μmol·dm-3)和阿克拉霉素(IC50＝8.41μmol·dm-3)，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性(IC50＝4.53μmol·dm-3)高于平阳霉素、阿霉素、阿糖孢苷、博来霉素及顺铂(IC50＝6.8μmol·dm-3)，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性(IC50＝13.78μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝30μmol·dm3)；配合物(8)对人白血病HL60细胞抗癌活性(IC50＝4.67μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝6.0μmol·dm3)，对人前列腺癌PC-3MIE8细胞的抗癌活性(IC50＝12.36μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1,200mmol·dm3)，对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性(IC50＝5.85μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝7.7μmol·dm3)，对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性为IC50＝6.86μmol·dm-3高于阿克拉霉素(8.41μmol·dm-3)，对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性(IC50＝16.13μmol·dm-3)高于平阳霉素、阿霉素、阿糖孢苷、博来霉素，对人乳腺癌MDA-MB-435细胞的抗癌活性(IC50＝21.05μmol·dm-3)高于顺铂(IC50＝30μmol·dm3)。
上述三个配合物对人白血病HL60细胞的抗癌活性、对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性和对人乳腺癌MAD-MB-435细胞的抗癌活性活性均高于顺铂，特别是配合物(7)，它对各种癌细胞的抗癌活性(除PC-3MIE8外)均高于顺铂。
表1配合物(6)、(7)和(8)及几种对照物对不同瘤株的IC50值(μM)
配合物       Cell
             line
             HL60    PC-3MIE8    Bel-7402   Hela    BGC-823    MDA-MB-435
配合物(6)    4.47    8.54        7.66       9.26    20.02      24.57
配合物(7)    3.13    5.81        3.15       4.57    4.53       13.78
配合物(8)    4.67    12.36       5.85       6.86    16.13      21.05
顺铂         6.0     4.66        7.7        4.63    6.8        30
褪黑素               1200
阿克拉霉素                                  8.41
平阳霉素                                            771
阿霉素                                              560
阿糖孢苷                                            89000
博来霉素                                            771
II.与CN 200410018701.4介绍的二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物的对比
表2列出了在先申请专利二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物与其它各种抗癌药物的对比实验的测试结果。
表2二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1～3)及几种对照物对不同瘤株的IC50值(μM)
配合物        Cell line
              HL60    PC-3MIE8    Bel-7402    Hela    BGC-823    MDA-MB-435
La(L1)        9.51    5.54        5.41        4.98    13.52      32.56
La(L2)        8.63    5.60        6.26        6.08    5.8        5.52
La(L3)        45.6    5.59        6.53        5.85    5.75       5.93
顺铂          6.0     4.66        7.7         4.63    6.8        30
褪黑素                1200
阿克拉霉素                                    8.41
平阳霉素                                              771
阿霉素                                                560
阿糖孢苷                                              89000
博来霉素                                              771
比较表1和表2中的数据可见，本发明的配合物(6)、(7)和(8)对人白血病HL60细胞的抗癌活性均高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1～3)；本发明的配合物(7)对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1～3)，本发明的配合物(8)对人肝癌Bel-7402细胞的抗癌活性高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L2～3)；本发明的配合物(7)对人宫颈癌Hela细胞的抗癌活性高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1～3)；本发明的配合物(7)对人胃癌BGC-823细胞的抗癌活性高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1～3)；本发明的配合物(6)、(7)和(8)对人乳腺癌MAD-MB-435细胞的抗癌活性活性均高于二胺桥联邻菲罗啉合镧(III)配合物La(L1)。

Claims (4)

1.一种镧的氨基酸配合物，其特征在于：化学名称为N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物，是具有以下化学结构式(6)、(7)或(8)所示的化合物
Figure A2004100203800002C1
2.按照权利要求1所述的一种镧的氨基酸配合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
Figure A2004100203800002C2
操作步骤是：以邻硝基苯胺、五氧化二砷及甘油为原料，其摩尔比为1∶0.6～0.9∶3～5，在130-135℃与浓H2SO4反应7～8小时，得到8-硝基喹啉(1)，(1)在醋酸溶液中与还原铁粉反应，(1)与还原铁粉的摩尔比为1∶3～5，在70℃反应2～3小时，得到8-氨基喹啉(2)，(2)在30％盐酸溶液中，与无水AlCl3、邻硝基苯酚及巴豆醛反应，(2)、无水AlCl3、邻硝基苯酚及巴豆醛的摩尔比为1∶0.5～1.5∶1～1.5∶1～1.5，在90℃下反应1～2小时，得到2-甲基-1，10-菲罗啉(3)，(3)在含水4％的二氧六环中与二氧化硒反应，(3)与二氧化硒摩尔比为1∶1.5～2.5，回流30分钟，得到1，10-菲罗啉-2-甲醛(4)，(4)与α-苯丙氨酸在水溶液中反应，再用硼氢化钠还原，(4)、α-苯丙氨酸及硼氢化钠摩尔比为1∶1∶5～7，得到N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸(5)，(5)在甲醇中与高氯酸镧反应，(5)与高氯酸镧的摩尔比分别取1∶8～12和2∶1，通过用甲醇/乙醚混合溶剂重结晶分别得到产品1∶1型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(6)和1∶2型单核N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(7)，再将配合物(6)与对苯二甲酸反应，(6)与对苯二甲酸的摩尔比为1∶0.5～1，得到产品对苯二甲酸桥联双核的N-(1，10-菲罗啉-2-亚甲基)-α-苯丙氨酸合镧(III)配合物(8)。
3.按照权利要求2所述的一种镧的氨基酸配合物的制备方法，其特征在于：操作步骤中，邻硝基苯胺、五氧化二砷及甘油为原料的摩尔比为1∶0.75∶4；(1)与还原铁粉的摩尔比为1∶4.25；(2)、无水AlCl3、邻硝基苯酚及巴豆醛的摩尔比为1∶1∶1∶1.2；(3)与二氧化硒摩尔比为1∶2；(4)、苯丙氨酸及硼氢化钠摩尔比为1∶1∶6；(5)与高氯酸镧的摩尔比分别取1∶10和2∶1。
4.按照权利要求1所述的一种氨基酸配合物的应用，其特征在于：用作对人前列腺癌、人肝癌、人宫颈癌、人胃癌、人白血病及人乳腺癌的广谱性抗癌药物。
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