CN1206209C - 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 - Google Patents
单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1206209C CN1206209C CNB011351500A CN01135150A CN1206209C CN 1206209 C CN1206209 C CN 1206209C CN B011351500 A CNB011351500 A CN B011351500A CN 01135150 A CN01135150 A CN 01135150A CN 1206209 C CN1206209 C CN 1206209C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxamic acid
- gram
- alanyl
- title complex
- glycyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成方法。配合物的结构通式为：见右式，结构式中R＝Bu，Ph；结构式中Z＝H时，配体HL1为：甘氨酸异羟肟酸；Z＝CH3时，配体HL2为：丙氨酰异羟肟酸。其合成路线：本发明合成的配合物具有高效、广谱、低毒抗癌活性、水溶性好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一系列具有抗癌活性的有机锡配合物及其合成方法。具体为单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成。
背景技术
有机锡类抗癌配合物(见文献Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)普遍存在水溶性差的问题。在开发成新药时这一问题给剂型研究带来很大困难。同时，水溶性差，脂溶性相对好带来了较大的毒性，降低了生物利用度。这些都不利于新药开发。
发明内容
本发明为解决现有技术中存在的问题，开发一系列具有高效、广谱、低毒抗癌活性、水溶性好的有机锡配合物及其合成方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：本发明合成的单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物R2Sn(H2NCH(Z)CONHO)2，通过元素分析、红外光谱以及核磁共振氢谱确认了该配合物的结构通式如下：
结构式中R＝Bu，Ph；
结构式中Z＝H时，配体(HL1)为甘氨酰异羟肟酸，Z＝CH3时，配体(HL2)为丙氨酰异羟肟酸。
1.合成路线：
2.合成方法
(1)配体(HL1)-甘氨酰异羟肟酸的合成：
将1.4克35mmol氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克12mmol盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克(12M)10mmol甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至pH＝7，产生白色沉淀，抽滤，用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)配体(HL2)-丙氨酰异羟肟酸的合成：
将1.5克10mmol丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克12mmol盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加1.4克(12M)35mmol氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至pH＝8，析出白色沉淀，抽滤，用水重结晶，干燥至恒重得产品。
(3)配合物R2SnL2的合成按下述反应进行：
将2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶于10ml甲醇中，加入0.112克2mmol KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烃基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下继续搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重得到单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
3.本发明实验所用仪器药品：
仪器：德国varlo EL元素分析仪
美国PE1730傅立叶变换红外光谱仪，以KBr压片制样
1HNMR用Varian 300MHz核磁共振仪
北京泰克仪器有限公司制显微熔点测定仪
药品：二氯二烃基锡购自Aldrich公司，其它试剂为分析纯，溶剂均经常规无水处理。
4.结构表征
(1).红外光谱分析
配体和配合物的IR数据列入表1中。我们可以观察到配体处于3200-2700cm-1的宽峰在相应配合物中均消失。这是由于在配合物中异羟肟酸-OH质子的离去和O原子的配位，造成分子内氢键的缔合作用消失所引起的。配体HL1的νc＝o出现在1609cm-1，配体HL2的νc＝o出现在1632cm-1，而在相应配合物中νc＝o明显向低频移动至1594-1566cm-1，这表明配体的羰基氧原子与锡发生了很强的配位作用[5]。并且HL1的νN-O出现在886cm-1，HL2的νN-O在861cm-1，而配位后均移向高频至875-1024cm-1，这一方面排除了NH-OH基团中的氮原子配位，另一方面也佐证了是CONH-OH中的羰基氧与锡配位[6]。
配合物在523-420cm-1区域内，出现了两个吸收峰，而在配体中未有此峰，这是νSn-O峰。νSn-O二重峰的出现很可能是由于不同的Sn-O键长所致[7]，说明配体的两个O原子都和锡发生了配位作用。低于600cm-1范围内的吸收峰，这是νSn-C峰，这是R基团中的C原子和Sn原子作用的νSn-C峰。在配合物IR谱中确实未观察到νSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处[8]。
以上IR参数表明，配体是以其CO-NHOH基团中的两个氧原子与锡螯合的。
表1.配体与配合物的红外光谱(IR)数据
| No. | Compound | 1700-1500 | Sn-O | Sn-C | N-O | ＞2500 |
| HL1 | 1609s，1562m | 886s | 3032s，2877s，3244m，3171m | |||
| 1535m | 2662s | |||||
| 1 | Bu2Sn(L1)2 | 1578s | 451w | 588w | 929m | 3430sh，3357m |
| 425w | 562m | 3239m，3150m | ||||
| 629m | 2955s，2924s | |||||
| 2 | Ph2Sn(L1)2 | 1566s | 456s | 582s | 1024m | 3430m，3335m |
| 432s | 540s | 3275m，3162sh | ||||
| 3057m，2925m | ||||||
| HL2 | 1632s，1522s | 861s | 3445sh，3029s，2796s，2625s，2527s | |||
| 3 | Bu2Sn(L2)2 | 1567s | 523w | 598w | 875m | 3430s，3265sh |
| 420w | 577w | 2957s，2926s | ||||
| 619m | 2857m | |||||
| 4 | Ph2Sn(L2)2 | 1580s | 520m | 571m | 972m | 3436s br |
| 423m | 2932m br | |||||
| 2714m br |
| 304Om |
w＝weak，m＝medium，s＝strong，vs＝very strong，br＝broad，sh＝shoulder.
(2).核磁共振氢谱分析
NMR数据见表2。图谱给出了所有相应于配合物的结果。
表2.配体与配合物的核磁谱(NMR)数据
| No. | Compound | Solvent | CH3 | CH2 | CH | NH2 | Sn-R | NH-OH(-NHO-) | Other data |
| HL1 | a | 2.97s | 3.25s | u | |||||
| b | 1.61s | 2.20s | u | ||||||
| 1 | Bu2Sn(L1)2 | a | · | u | 0.83t | u | |||
| 1.05-1.66m | |||||||||
| b | · | 3.53s br | 0.89s | 3.29s br | |||||
| 1.33s br | |||||||||
| 2 | Ph2Sn(L1)2 | b | 1.91sbr | 3.65s br | 7.49-7.98m | u | |||
| HL2 | a | 1.05d | 3.12d | 3.33s | u | ||||
| b | 1.61d | 2.21s | 3.53s | u | |||||
| 3 | Bu2Sn(L2)2 | b | 1.35d | 2.18m | 3.67s br | 0.88t | 3.43s br | ||
| 1.34-1.53m | |||||||||
| 4 | Ph2Sn(L2)2 | a | 1.25d | 3.64s | 3.55s br | 7.34-7.98m | u |
a，DMSO-d6；b，CDCl3；u，unobserved；*，D2O；·，overlapped by Bu group；m，multiplet；br，broad；d，doublet；s，singlet；t，triplet。
5.抗癌活性
体外抗癌活性见下表3。从表中的测试结果可知，本发明的系列化和物具有广谱、低毒和强效抗癌活性：
(1)广谱：该系列配合物中配体HL1和HL2的正丁基锡配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均有很好抑制作用；配体HL1和HL2的苯基配合物有一定抑制作用。
(2)低毒：以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列配合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-3mol/L差两个数量级。
(3)强效：该系列配合物中HL1和HL2的正丁基锡配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。HL1的苯基配合物对Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。HL2的苯基配合物对人白血病HL-60，人肝癌Bel-7402，B，T均呈现很好的抗癌活性。其中HL1和HL2的正丁基锡配合物能强烈抑制人鼻咽癌细胞的增殖，因此这一性质对于鼻咽癌化疗药物的开发具有开拓性的意义，有可能进一步研制开发出对鼻咽癌有特效的药物。
表3。单核氨基酸异羟肟酸有机锡配合物体外活性测试结果
BGC- Bel-
编号 配合物 HL-60 EJ KB Hela
823 7402
HL1 - - - - - -
HL2 - - - - - -
1 Bu2Sn(L1)2 + + + + +++ ++
2 Bu2Sn(L2)2 + + + ++ +++ ++
3 Ph2Sn(L1)2 - - - ++ + ++
4 Ph2Sn(L2)2 + - ++ - ++ ++
结果评价：-无效；+弱效；++显效；+++强效。
本发明的系列配合物，由于配体采用氨基酰异羟肟酸，水溶性好，便于人体吸收和各种剂型的研制。同时，合成方法简便易行，无脂溶性溶剂存在，改善了环保，减少了回收投资。
具体实施方式
实施例1：
配合物[Bun 2Sn(L1)2]的合成，结构如前所述：
1、合成路线：
2.合成方法
(1)配体(HL1)-甘氨酰异羟肟酸的合成：
将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至pH＝7，产生白色沉淀，抽滤。用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)单核甘氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物——Bu2Sn(H2NCH2CONOH)2的合成：
将0.180克(2.0mmol)HL1溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.303克(1.0mmol)二氯二丁基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重，得到产品Bu2Sn(L1)2。
3、用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
实施例2：
配合物[Phn 2Sn(L2)2]的合成，结构如前所述：
1、合成路线：
2.制备方法
(1)配体(HL2)-丙氨酸异羟肟酸[CH3(H2N)CHCONHOH]的合成：
将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加1.4克(12M，35mmol)氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽滤。用水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)单核丙氨酸异羟肟酸二烃基锡配合物——Phn 2Sn[CH3(H2N)CH2CONOH]2的合成
将0.291克(2.8mmol)HL2溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.550克(1.6mmol)二氯二苯基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重，得到产品Phn 2Sn(L2)2。
3.用途：
该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
Claims (2)
1、单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物，其特征在于：它们的结构通式为：
结构式中R＝丁基，苯基；
结构式中Z＝H时，配体HL1为甘氨酰异羟肟酸，Z＝CH3时，配体HL2为丙氨酰异羟肟酸。
2、如权利要求1所述单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法，如下步骤：
(1)配体HL1-甘氨酰异羟肟酸的合成：
将1.4克35mmol氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克12mmol盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克10mmol甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至PH7，产生白色沉淀，抽滤，用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品
(2)配体HL2-丙氨酰异羟肟酸的合成：
将1.5克10mmol丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克12mmol盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加1.4克35mmol氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽滤，用水重结晶，干燥至恒重得产品其特征在于：
(3)配合物R2SnL2的合成按下述反应进行：
将2.0-2.8mmol HL溶于10ml甲醇中，加入0.112克2mmol KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烃基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下继续搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗，重结晶，干燥至恒重得到单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011351500A CN1206209C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB011351500A CN1206209C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1356311A CN1356311A (zh) | 2002-07-03 |
| CN1206209C true CN1206209C (zh) | 2005-06-15 |
Family
ID=4672989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB011351500A Expired - Fee Related CN1206209C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1206209C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2978763B1 (fr) * | 2011-08-02 | 2013-07-12 | Arkema France | Procede de preparation d'amino-acides ou esters comprenant une etape de metathese |
| JP2013124236A (ja) * | 2011-12-15 | 2013-06-24 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ハロゲン化アルキルアミンのハロゲン化水素酸塩の製造方法 |
| CN103694139A (zh) * | 2013-12-27 | 2014-04-02 | 铁岭选矿药剂有限公司 | 一种十烷基羟肟酸盐的合成方法 |
-
2001
- 2001-11-29 CN CNB011351500A patent/CN1206209C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1356311A (zh) | 2002-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1154512C (zh) | 喜树碱的聚合衍生物 | |
| CN1737002A (zh) | 季胺基团修饰水溶性手性席夫碱金属配合物及其合成方法 | |
| CN1133290A (zh) | 缩合六环氨基化合物及其制备方法 | |
| CN111171080A (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
| CN111393483A (zh) | 一种四价铂萘酰亚胺配合物、其制备方法及应用 | |
| CN1206209C (zh) | 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 | |
| CN1239464C (zh) | 2－烷基－2－金刚烷基(甲基)丙烯酸酯的制造方法 | |
| CN1303090C (zh) | 具有高肿瘤选择性的水溶性卟啉铂化合物及其用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 | |
| CN1204115C (zh) | 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 | |
| CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
| CN111434352B (zh) | 一种具有肿瘤靶向能力的含硼药物及其制备方法和应用 | |
| CN1249754A (zh) | 稀土配合物 | |
| CN1068002C (zh) | 铂抗癌药物及合成 | |
| CN1145028A (zh) | 一种改进的合成6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮及其二马来酸盐的方法 | |
| CN1167676C (zh) | 单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成 | |
| CN110746465B (zh) | 一种锇配合物、制备方法及其应用 | |
| CN1274694C (zh) | 一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用 | |
| CN1727319A (zh) | 取代三环二萜邻二酚类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN1177815C (zh) | 单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法 | |
| CN100339377C (zh) | 喜树碱衍生物及其制备 | |
| TW200303210A (en) | Process for producing chain oligolactic acid ester | |
| CN1242369A (zh) | 双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成 | |
| CN1736994A (zh) | 一种含氮杂环β－榄香烯酰胺类衍生物其制备及应用 | |
| CN1821247A (zh) | 喜树碱衍生物及其用途 | |
| CN1563023A (zh) | 3,6－双(2′－羟基－5'′－氯苯基)－s－四嗪与过渡金属的配合物及制备和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |