CN1204115C - 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 - Google Patents
双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1204115C CN1204115C CNB011351497A CN01135149A CN1204115C CN 1204115 C CN1204115 C CN 1204115C CN B011351497 A CNB011351497 A CN B011351497A CN 01135149 A CN01135149 A CN 01135149A CN 1204115 C CN1204115 C CN 1204115C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxamic acid
- coordination compounds
- glycyl
- binuclear
- title complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成方法。该配合物的结构通式为右上式,结构式中R=Bu;结构式中Z=H时,配体为HL1:甘氨酰异羟肟酸;Z=CH3时,配体为HL2:丙氨酰异羟肟酸。其合成路线如右下式。本发明的系列配合物,由于配体采用氨基酰异羟肟酸,水溶性好,便于人体吸收和各种剂型的研制,高效、广谱、低毒抗癌活性明显。
Description
技术领域
本发明涉及一系列具有抗癌活性的有机锡配合物。具体为一系列双核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
背景技术
有机锡类抗癌配合物(见文献Coord.Chem.Rev.1996,151,41;Appl.Organomet.Chem,1993,7,201;1994,8,19;1995,9,639;1995,9,251)普遍存在水溶性差的问题。在开发成新药时这一问题给剂型研究带来很大困难。同时,水溶性差,脂溶性相对好,但带来了较大的毒性。这些都不利于新药开发。
发明内容
本发明为解决现有技术中存在的问题,开发一系列具有高效、广谱、低毒抗癌活性的有机锡配合物。
本发明是采用如下技术方案实现的:本发明合成的双核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物[R2SnNH2CH(Z)CONHO]2O。通过元素分析、红外光谱以及核磁共振氢谱确认了该配合物的结构通式如下:
结构式中R=Bu;
结构式中Z=H时,配体(HL1)为:甘氨酰异羟肟酸,Z=CH3时,配体(HL2)为丙氨酰异羟肟酸。
1、合成路线:
2.合成方法
(1)配体(HL1)-甘氨酰异羟肟酸的合成:
将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中,并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺,再缓慢地加入1.4克(12M,10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物,室温搅拌,然后冰浴中用浓盐酸酸化至PH 7,产生白色沉淀,抽滤。用双蒸水重结晶,干燥至恒重得产品。
(2)配体(HL2)-丙氨酰异羟肟酸的合成:
将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中,搅拌下缓慢滴加1.4克(12M,35mmol)氢氧化钠溶液,室温搅拌,冰浴中用浓盐酸酸化至PH8,析出白色沉淀,抽滤。用水重结晶,干燥至恒重得产品。
(3)配合物[R2Sn(L)]2O的合成按下述反应进行:
在2.0-2.8mmol R2SnO和2.0-3.0mmol HL(HL1、HL2)中,加入无水甲醇-苯(1∶3体积比)混合溶剂160ml,加热回流6小时并共沸除水。去溶剂后,得到白色沉淀,过滤,重结晶得到双核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
3.实验所用仪器药品:
仪器:德国varlo EL元素分析仪。
美国PE1730傅立叶变换红外光谱仪,以KBr压片制样。
1HNMR用Varian 300MHz核磁共振仪。
北京泰克仪器有限公司制显微熔点测定仪。
药品:二烃基氧化锡购自Aldrich公司,其它试剂为分析纯,溶剂均经常规无水处理。
4.结构表征
(1).红外光谱分析
配体和配合物的IR数据列入表1中。可以观察到配体处于3200-2700cm-1的宽峰在相应配合物中均消失。这是由于在配合物中异羟肟酸-OH质子的离去和O原子的配位,造成分子内氢键的缔合作用消失所引起的。配体HL1的vc=o出现在1609cm-1,配体HL2的vc=o出现在1632cm-1,而在相应配合物中vc=o明显向低频移动至1594-1566cm-1,这表明配体的羰基氧原子与锡发生了很强的配位作用[5]。并且HL1的vN-O出现在886cm-1,HL2的vN-O在861cm-1,而配位后均移向高频至875-1024cm-1,这一方面排除了NH-OH基团中的氮原子配位,另一方面也佐证了是CONH-OH中的羰基氧与锡配位[6]。
配合物在523-420cm-1区域内,出现了两个吸收峰,而在配体中未有此峰,这是vSn-O峰。vSn-O二重峰的出现很可能是由于不同的Sn-O键长所致[7],说明配体的两个O原子都和锡发生了配位作用。低于600cm-1范围内的吸收峰,这是vSn-C峰,这是R基团中的C原子和Sn原子作用的vSn-C峰。在配合物IR谱中确实未观察到vSn-N吸收峰,此峰大约在415cm-1处[8]。以上IR参数表明,配体是以其CO-NHOH基团中的两个氧原子与锡螯合的。629cm-1,619cm-1的中强峰,这是vSn-O-Sn。
表1.配体与配合物的红外光谱(IR)数据
No. | Compound | 1700-1500 | Sn-O | Sn-C | N-O | >2500 |
HL1 | 1609s,1562m | 886s | 3244m,3171m | |||
1535m | 3032s,2877s | |||||
2662s | ||||||
1 | [Bu2Sn(L1)]2O | 1578s | 451w | 588w | 929m | 3430sh,3357m |
425w | 562m | 3239m,3150m | ||||
629m | 2955s,2924s | |||||
(Sn-O-Sn) | 2857m | |||||
HL2 | 1632s,1522s | 861s | 3445sh,3029s | |||
2796s br 2625s | ||||||
2 | [Bu2Sn(L2)]2O | 1567s | 523w | 598w | 875m | 3430s,3265sh |
420w | 577w | 2957s,2926s | ||||
619m | 2857m | |||||
(Sn-O-Sn) | ||||||
w=weak,m=medium,s=strong,vs=very strong,br=broad,sh=shoulder.
(2).核磁共振氢谱分析
NMR数据见表2。图谱给出了所有相应于配合物的结果。
表2.配体与配合物的核磁谱(NMR)数据
No. | Compound | Sclvent | CH3 | CH2 | CH | NH2 | Sn-R | NH-OH(-NHO-) | Oherdata |
HL1 | a | 2.97s | 3.25s | u | |||||
b | 1.61s | 2.20s | u | ||||||
1 | [Bu2Sn(L1)]2O | a | · | u | 0.83t | u | |||
1.05-1.66m | |||||||||
b | · | 3.53s br | 0.89s | 3.29s br | |||||
1.33s br | |||||||||
HL2 | a | 1.05d | 3.12d | 3.33s | u | ||||
b | 1.61d | 2.21s | 3.53s | u | |||||
2 | [Bu2Sn(L2)]2O | b | 1.35d | 2.18m | 3.67s br | 0.88t | 3.43s br | ||
1.34-1.53m |
a,DMSO-d6;b,CDCl3;u,unobserved;*,D2O;·,overlapped by Bu group;m,multiplet;br,broad;
d,doublet;s,singlet;t,triplet.
5.抗癌活性
体外抗癌活性见下表3。从表中的测试结果可知,这两个配合物均具有广谱、低毒和强效抗癌活性:
(1)广谱:这两个配合物对人白血病HL-60,人鼻癌KB,人肝癌Bel-7402,Hela,B,T均有很好抑制作用。
(2)低毒:以Wish-人羊膜细胞为例,用SRB法,作用时间72h,发现该系列配合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L,比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。
(3)强效:这两个配合物对人白血病HL-60,人鼻癌KB,人肝癌Bel=7402,Hela,B,T均呈现很好的抗癌活性。尤其是对人鼻咽癌细胞的增殖有强烈抑制作用。这一性质对于鼻咽癌化疗药物的开发具有开拓性的意义,有可能进一步研制开发出对鼻咽癌有特效的药物。
表3 双核氨基酰异羟肟酸有机锡配合物体外活性测试结果
BGC- Bel-
编号 配合物 HL-60 EJ KB Hela
823 7402
HL1 - - - - - -
HL2 - - - - - -
1 [Bu2Sn(L1)]2O + + + + +++ ++
2 [Bu2Sn(L2)]2O + + + ++ +++ ++
结果评价:-无效;+弱效;++显效;+++强效。
本发明的系列配合物,由于配体采用氨基酰异羟肟酸,水溶性好,便于人体吸收和各种剂型的研制,高效、广谱、低毒抗癌活性明显。
具体实施方式
实施例1:
配合物[Bun 2Sn(L1)]2O的合成,结构如前所述:
1、合成路线:
2.制备方法
(1)配体HL1-H2NCH2CONHOH的合成
将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中,并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺,再缓慢地加入1.4克(12M,10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物,室温搅拌,然后冰浴中用浓盐酸酸化至PH 7,产生白色沉淀,抽滤。用双蒸水重结晶,干燥至恒重得产品。
(2)双核甘氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成:
在0.499克(2.mmol)Bu2SnO和0.180克(2.mmol)HL1中,加入无水甲醇-苯(1∶3体积比)混合溶剂160ml,加热回流6小时并共沸除水。减压蒸去多半溶剂后冷却析出白色沉淀,过滤,用苯重结晶,干燥至恒重,得到产品[Bu2Sn(L1)]2O。
3、用途:
该配合物对人白血病HL-60,人鼻癌KB,人肝癌Bel-7402,Hela癌细胞,B癌细胞,T癌细胞均呈现极好的抑制力。
实施例2:
配合物[Bun 2Sn(L2)]2O的合成,结构如前所述:
1、合成路线:
2.制备方法
(1)酮体(HL2)-CH3(H2N)CHCONHOH的合成:
将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中,搅拌下缓慢滴加1.4克(12M,35mmol)氢氧化钠溶液,室温搅拌,冰浴中用浓盐酸酸化至PH8,析出白色沉淀,抽滤。用水重结晶,干燥至恒重得产品。
(2)双核丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成:
在0.724克(2.8mmol)Bu2SnO和0.312克(3.0mmol)HL2中,加入无水甲醇-苯(1∶3体积比)混合溶剂160ml,加热回流6小时并共沸除水。减压蒸去溶剂后得白色粉末,过滤。用苯重结晶,干燥至恒重,得到产品[Bun 2Sn(L2)]2O。
3、用途:
该配合物对人白血病HL-60,人鼻癌KB,人肝癌Bel-7402,Hela癌细胞,B癌细胞,T癌细胞均呈现极好的抑制力。
Claims (1)
1、双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物,其特征在于:它们的结构通式为:
结构式中R=丁基;
结构式中Z=H时,配体HL1为甘氨酰异羟肟酸,Z=CH3时,配体HL2为丙氨酰异羟肟酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB011351497A CN1204115C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB011351497A CN1204115C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1356310A CN1356310A (zh) | 2002-07-03 |
CN1204115C true CN1204115C (zh) | 2005-06-01 |
Family
ID=4672988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB011351497A Expired - Fee Related CN1204115C (zh) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1204115C (zh) |
-
2001
- 2001-11-29 CN CNB011351497A patent/CN1204115C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1356310A (zh) | 2002-07-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1050131C (zh) | 喜树碱衍生物,其制备方法及含它们的药物组合物 | |
CN1123548A (zh) | 喜树碱衍生物及其制备方法 | |
CN1737002A (zh) | 季胺基团修饰水溶性手性席夫碱金属配合物及其合成方法 | |
CN111171080A (zh) | 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法 | |
Hosmane et al. | Chemistry of C-trimethylsilyl-substituted stannacarboranes. 2. Synthesis, characterization, and tin-119 Moessbauer effect study of. eta. 3-stannaborallyl complexes of 2, 2'-bipyridine and tetrahydrofuran. Crystal structures of 1-Sn-2-[Si (CH3) 3]-2, 3-C2B4H5 and 1-Sn [C10H8N2]-2, 3-[Si (CH3) 3] 2-2, 3-C2B4H4 | |
CN111393483A (zh) | 一种四价铂萘酰亚胺配合物、其制备方法及应用 | |
CN1206209C (zh) | 单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成 | |
CN1204115C (zh) | 双核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物 | |
CN1303090C (zh) | 具有高肿瘤选择性的水溶性卟啉铂化合物及其用于治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途 | |
CN114314701A (zh) | 一种三氯氨铂酸钾的制备方法及其在制备顺式-氨-水-铂配合物中的应用 | |
CN101475600A (zh) | 一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法 | |
CN1474817A (zh) | 水溶性唑化合物的改善方法 | |
CN110128482B (zh) | 一种具有肿瘤靶向的新型Pt(IV)配合物的制备方法及其应用 | |
CN1068002C (zh) | 铂抗癌药物及合成 | |
CN115505060A (zh) | 含铜聚合物纳米粒子及其制备方法和作为抗癌药物的应用 | |
CN110746465B (zh) | 一种锇配合物、制备方法及其应用 | |
CN1948323A (zh) | 以2-羟基-1,3-丙二胺为载体基团的铂(ⅱ)抗癌配合物 | |
CN1274694C (zh) | 一种镧的氨基酸配合物及其制备方法和应用 | |
CN1167676C (zh) | 单核对氯、对氟和对甲氧基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成 | |
CN1242369A (zh) | 双核芳香族、杂环类单酰异羟肟酸二烃基锡化合物及其合成 | |
CN1279030C (zh) | 3,6-双(2'-羟基-5'-氯苯基)-s-四嗪与过渡金属的配合物及制备和应用 | |
AU2003236633B2 (en) | Platinum complexes having antitumor activity | |
CN1319971C (zh) | 喜树碱衍生物及其用途 | |
CN1073567C (zh) | 三配体双核二酰异羟肟酸类二烃基锡化合物及其合成 | |
CN1177815C (zh) | 单核对氨基、对硝基苯甲酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |