DE2123858A1 - - Google Patents

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DE2123858A1
DE2123858A1 DE19712123858 DE2123858A DE2123858A1 DE 2123858 A1 DE2123858 A1 DE 2123858A1 DE 19712123858 DE19712123858 DE 19712123858 DE 2123858 A DE2123858 A DE 2123858A DE 2123858 A1 DE2123858 A1 DE 2123858A1
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Description

Case 5/507
Dr.Bu/wt/bee.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Hydroxycrotonsäuren, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Hydroxycrotonsäuren der allgemeinen Formel I,
I
C - CH = CH - COOH'
OH
ihre "beiden optisch aktiven Antipoden, ihre Salze mit anorganischen Basen sowie Verfahren zur Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I "bedeuten die Reste R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest oder die Allyloxygruppe und X ein Halogenatom, oder die Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppe oder die Methoxygruppe.
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Die neuen Verbindungen lassen sich durch Reduktion der Oxocrotonsäuren der allgemeinen Formel II, ft
(II)
C - CH = CH - COOH
in der die Beste R und X wie oben erwähnt definiert sind, herstellen.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Fatriumborhydrid, in einem geeigneten Lö- . sungsmittel. Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise Äthanol, Wasser oder ein Gemisch der beiden. Die Reduktion wird bei Temperaturen zwischen -20° C und +100° C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 00C und 60° C durchgeführt.
Als Reduktionsmittel haben sich jedoch auch Lithium- und Kaliumborhydrid bewährt, des weiteren komplexe Aluminiumhydride wie zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid, oder komplexe Alkoxyaluminiumhydride wie zum Beispiel Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat. Mit komplexen Aluminiumhydride.n oder Alkoxyaluminiumhydriden arbeitet man in inerten, hydroxylfreien Lösungsmitteln, bevorzugt in Äther oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20° C und +60° C.
Als gut geeignet hat sich außerdem die Reduktion mit aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel erwiesen, so zum Beispiel in feuchtem Äther; die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Geeignet ist des weiteren die Reduktion mit Alkoholen in Gegenwart von Metallalkoholaten, bevorzugt von Aluminiumalkoholaten, beispielsweise mit Isdpropänöl- in Gegenwart von Äluminiumisopropylat, bei erhöhten Temperatiärenΐ vorzugsweise "bei = der Siedetemperatur des·verwendeten Alkoholsi"wobei· zweckmäßigerweise dais gebildete- Keton, zum Beispiel· des'Aceton, laufend aus dem Reaktionsgemiseh abde— stilliert wird.
209&5QM27*,-..-- :
Eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls anschließend mittels gebräuchlicher Methoden in ihre beiden optisch aktiven Antipoden aufgetrennt werden, beispielsweise mittels fraktionierter Kristallisation ihres Salzes mit einer Hilfsbase, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation des (-)-Cinchonidin-Salzes in Aceton oder des (-)-a-Phenyläthylaminsalzes in Wasser.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als Basen haben sich beispielsweise Alkali- oder Erdalkalibasen wie Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Ammoniak oder Amine wie zum Beispiel Cyclohexylamin, Morpholin, Piperazin, 2-Dimethylamino-äthanol, 1-Amino-2-propanol, Äthanolamin oder Diäthanolamin als geeignet erwiesen.
Die verwendeten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II lassen sich zum Beispiel aus Acetophenonen der allgemeinen Formel III,
durch Umsetzung mit Glyoxylsäure oder einem Derivat hiervon der allgemeinen Formel IV, .
rCH COOR
3 (IV)
R2O'
herstellen, wobei in der Formel IV die Reste R- und R2» die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste oder zusammen einen Alkylenrest bedeuten und der Rest B-x ein Wasseratoffatom oder ein Alkyl rest sein kann.
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Die Umsetzung wird in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie1 zum Beispiel Essigsäure oder Ameisensäure, zweckmäßigerweise mit einem geringen Überschuß an Glyoxylsäure oder einem Derivat der allgemeinen Formel III, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther und bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise 80 und 120 C,
durchgeführt. (Vgl. deutsche Patentschriften Nr und
Nr ., deutsche Patentanmeldungen P 20 47 806.2 und
P 21 03 749.0)
Di® YeifcdnäuBgen de? allgemeinen Formel I und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische [Eigenschaften auf; sie zeigen insbesondere eine antiphlogistisehes daneben auch eine hustenstillende Wirkang.
Die Prüfung auf die antlphlogistische Wirkung erfolgte beispielsweise nach der Methode von Hellebrecht (siehe Arznelmittelforschuing 4, 607 bis 614 /T954/) find nach der Methode von Winter et al. (siehe Proe. Soc. exp. Biol. Med. 2Δ1> 544 - 547 /T9627); die Auswertung nach der Methode von Doepfner und Gerletti (siehe Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. j_2, 89 - 97 /T958/).
Die Prüfung auf die hustenstillende Wirkung wurde nach der Methode von Engelhorn und Püschmann (siehe Arzneimittelforschung 13, 474 - 480 /T963J) durchgeführt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
A. Beispiel für die Herstellung der Ausgangssubstanzen: 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl~phenyl)--4-oxo-crotonsäure
134,0 g (0f566 Mol) 3'-Chlor~4'-cyclohexyl-acetophenon (Kp.^ 135 - 139° C) in 700 ml Ameisensäure werden mit 55,Og (0,598 Mol) Glyoxylsäurehydrat versetzt und unter Rückfluß gekocht. Nach 24 Stunden gibt man weitere 5,5 g (0,06 Mol) Glyoxylsäurehydrat zu und kocht abermals 24 Stunden. Nach dieser Zeit ist die als
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Zwischenstufe auftretende 4-(3-Chlor-4-Gyclohexyl-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-buttersäure dünnschichtchroilatographisch nicht mehr nachzuweisen. Man läßt erkalten, rührt in 3 1 Eiswasser ein und nimmt das abgeschiedene Produkt in Essigsäureäthylester auf. Man wäscht die organische Phase einmal mit Wasser» trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Petroläther/Cyclohexan (1:1). Die Kristalle werden abgenutscht und aus einem Gemischvon Benzol/ Cyclohexan (1:5) umkristallisiert. Man erhält 40,3 g fahlgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 112 - 113° C.
Ähnliche Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von Essigsäure, Propionsäure, 85 #iger Phosphorsäure in Gegenwart von Dioxan als Lösungsmittel, konzentrierter Salzsäure/Dioxan, 80 #iger Schwefelsäure/Dioxan oder Oxalsäure/Dioxan als Kondensationsmittel»
Analog wurden, hergestellt:
4-(4-Cyclohexyl-3-fluor-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 111 - 112° C (aus Cyclohexan)
4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 120-121° C (aus Cyclohexan unter Verwendung von
Aktivkohle)
4-(4-Cyclohexyl-3-methoxy-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 160 - 161° C (aus Benzol)
4-(3-Chlor-4-cyclopentyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 127 - 128° C (aus Cyclohexan)
4-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure, gelbee öl, IR-Spektrum: C=O- Bande bei 1710 cm"1 und 1675 cm*1, C=C- Bande bei 1600 cm .
4-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 158 - 160° C (aus Tetrachlormethan)
4-(4-1so propyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure
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Schmelzpunktι 155 - 156° C (aus Essigsäureäthylester)
4-(3»Chlor--4-piperidino-phenyl)-4-ox0-crotonsäure Schmelzpunkts 120° C (aus Diisopropyläther)
4-(3-Ghlor-4-pyrrolidino-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt; 210° G
4-(4-Allyloxy~-3-=-ehlor~ph®nyl)-4-oxo-crotonsäure Gelbess hoehvlskoses Öl
IR-Spektrum; OH-Bande 3200 - 2300cm""1
CO-Bande 1710cm"1, 1660cm"1 ÜY-S-pektrum; 270 - 300 um
4-(4-tert. Butyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkts 157 - 158° C
4-( 4-tert. Butyl--3-chlor-phenyl )~4-oxo~crotonsäure Schmebpunkti 123 - 124° C (aus Benzol)
4„( 3-.Brom-4-tert. butyl-phenyl) -4-oxo-crotonsäure Gelbbrauness» Tiskoses öl
IR-Spektrums C = 0-Banden bei 1710cm""1 und 1675cm""1
4=(4-Methyl=3=nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Sclimelzpunkt: 124 - 126° C
4- (3~Chlor=-4--Biethyl -phenyl )-4-oxo~cro torisäure Schmelzpunkt: 146 - 147° G (aus Essigsaureäthylester unter
Verwendung von Aktivkohle)
4-(3-Brom-4~methyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 152 - 153° C (aus Essigsäureäthylester unter
Verwendung von Aktivkohle)
4-(4-aec. Butyl-3-chlor-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 109 - 110° G (aus Cyclohexan)
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4-(3-Brom-4-sec. butyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 103 - 1040C (aus Cyclohexan)
4-(4-1sobutyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 920C
4_(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-4OXO-CrOtoneäure Schmelzpunkt: 113 - 114°C (aus Cyclohexan unter Verwendung
von Aktivkohle)
4-(3-Brom-4-isobutyl-phenyl)-/i--oxo-crotonsäure (Schmelzpunkt: 126 - 127 C (aus Cyclohexan)
A-/J-(4-Heptyl)^-nitro-phenyl/^-oxo-crotonsäure rotbraune8,viskoses öl.
4-^5-Chlor-4-(4-heptyl)-phenyi/^-oxo-crotonsäure gelbes» hochviskoses Ul
IR-Spektrum: C « O-Banden bei 1710 und 1675 cib~
4-/5'-Brom-4-( 4-heptyl) -phenyly^-oxo-crotonsäure gelbbraunes» viskoses öl
IR-Spektrum: C * O-Banden bei 1710 und 1675 cm""1
4-(4-Cyclohexyl-3-trifluormethyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure IR-Spektrum: C = O-Banden bei 1710 und 1675 cm"*1
4-(3-Cyan-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 182 - 183°C (aus Essigsäureäthylester)
4-/5-Chlor-4(1-cyan-cyclohexyl)-phenyl7-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 177 - 178°C (aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester
1 : 1)
4-(3-Chlor-4-isopropyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkt: 127 - 129°C (aus Benzol)
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4-( 3-Brom-4-isopropyl-phenyl) -4-oxo-erotonsäure gelbes, viskoses, langsam kristallisierendes Produkt. IR-Spektrumj C = O-Banden bei 1700 und 1670 cm
QH-BaMe bei 3100 - 2500 cm"1
4-( 3-Chlor-4-butyl-phenyl) -»4-oxo-crotonsäure gelbes, hochviskoses Öl IR-Spektrumi C=O Banden bei 1710 und 1675 cm
4-(3-Brom-4-eycloheptyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure gelbes, hochviskoses öl IR-Spektrums C = Q-Banden bei 1710 und 1675 cm
4-( 3-Chlor-4<-tertiär@s pentyl-phenyl) -4-oxo-crotonsäure gelbes, hochviskoses öl IR-Spektrumi C = 0-Banden bei 1710 und 1675 cm
4-(4-Cycloheptyl'-3-nitro-phenyl)-4" gelbes, hochviskoses öl
4«/?-Chlor-4-( 1 -laethyl-cyclopentyl 5 säure
gelbes, viskoses öl9 ΙΕ-Spektrum: C^ O-Banden bei 1710
' τω.ά 1675
4-/5-0hlor-4-( 1 -methyl-cyclohexyl 5 -»plieny^-4-oxo-crotonsäure Schmelzpunkts 168 - 169°
4-/5-Methoxy-4-( 1 -nsethyl-cyclohesyl )-phenyl7-4-oxo-crotonsäure
Schmelzpunkt? 86 - 88°C
Schmelzpunkts 143 - 145 O (aus Tetraelilernethan)
S O 9 U / X
B. Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
62,0 g (0,212 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure werden in einer Lauge aus 11,9 g (0,212 Hol) Kaliumhydroxid und 700 ml Wasser gelöst. Unter Erhaltung einer Temperatur von 0 bis 50C gibt man im Abstand von einer Stunde 3t88 g (0,103 Mol) Natriumborhydrid in 2 Protionen zu und rührt über Nacht bei Zimmertemperatur. Die Jetzt farblose Lösung wird zweimal mit Je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden verworfen. Die wäßrig-alkalische Phase wird mit 50#iger Ameisensäure angesäuert, die abgeschiedene 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum verbleibende Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther.
Schmelzpunkt: 102 - 103°C (aus Cyclohexan/Benzol 3 : 1 unter
Verwendung von Aktivkohle)
Aus der Lösung der Säure in Aceton fällt man durch Zugabe der äquimolaren Menge Morpholin das entsprechende Salz, das bei 135 - 136°C schmilzt.
in ähnlicher Weise lassen sich folgende Salze herstellen:
1-Amino-2-propanolsalz; Schmelzpunkt: 125 - 1270C
(aus Essigsäureäthylester/Äthanol 1:1)
Cyclohexylaminsalze; Schmelzpunkt: 189 - 19O0C unter Zersetzung
Hemi-piperazinsalz; Schmelzpunkt: 167 - 168°C
(aus Essigsäureäthylester/Methanol 1:1)
elzpunkt: 167 - 168°C
(aus Essigsäureäthylester/Methanol 4:1)
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Das Natriumsalz, umkristallisiert aus Aceton/Methanol/Äther (9:1:4), sintert bei 224 - 226°C unter Schwarzfärtrang zusammen und schmilzt "bei 233 - 238°C.
Beispiel 2
4-( 4-Cyclohexyl--3-<f luor-phenyl* -4-hydroxy~crotonsäure
Hergestellt aus 4-(4-Cyclohexyl-3-fluor-phenyl)-4-oxo-crotohsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 102 - 103°C.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 194 - 195°C (aus Essigsäureäthylester/Methanol 1 : 1 unter Verwendung von Aktivkohle)
Beispiel 3
4-( 3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl) -4--hydroxy~crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Brom-4-cyelohexyl-phenyl)-4-oxo-erotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt der freien Säure: 121 - 1230C
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 184 - 1850C (unter Zersetzung)
Beispiel 4
4-( 4-Cyclohexyl-3-methoxy-phenyl) -4-hydroxy-crotonBäure
Hergestellt aus 4-(4-Cyclohexyl-p3-methoxy-phenyl)-4-oxo-crotonsä;ure analog Beispiel 1.
ο / Schmelzpunkt der freien Säure: 180 - 181 C (aus Essigsäureäthylester/Cyclohexan 1: 1 unter Verwendung von Aktivkohle) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 190 - 191°C (unter Zer-.
Setzung).
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- 11 - Beispiel 5
4-( 3-Chlor-4-cyclopentyl-phenyl) -4-hydroxy-crotonBäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-cyclopentyl-phenyl)-4-os:o-crotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt der freien Säure: 86 - 87°C (aus Cyclohexan) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 183 - 1840C (aus Essigsäureäthylester und wenig Isopropanol)
Beispiel 6
4-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-cycloheptyl?-phenyl)-4-oxo-croton-
säure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 179 - 1800C
(aus Methanol/Aceton 1 : 1).
Beispiel 7
4-( 3-»Chlor-4-T>iperidino-phenyl) -4-hydroxy-crotonaäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-4-oxo-croton-
säure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 1730C
(nach Umkristallisieren aus Äthanol und Isopropanol/Äthanol 1:1
unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel 8
4-(3~Chlor-4-pyrrolidino-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-pyrrolidino-pheiiyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1.
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2098SÖ/ 1278
Beispiel 12
4-( 3-Chlor-4~methyl-phenyl )"4~hydroxy~crctORBäurg^
Hergestellt aus 4-(3-0hlor-4-methyl-phenyl)-4™oxo-crotorÄsäure analog Beispiel Schmelzpunkt der freien Säure: 109 - 1100C (aus Benzol) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzösi 1?6 - 1770O (aus Äthanol)
Beispiel 13
4-(3-Brom-4-methyl-phenyl)~4-hydroxy-crotonaäure
Hergestellt aus 4-(3-Broat-4-methyl-phenyl)™4-o3EO-e:ectoneäi2re analog Beispiel Schmelzpunkt der freien Säurs: 113 - 1140C (aus Benzol) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 170 - 1710O.
Beispiel 14
4-( 4-sec. Butyl-3~chlor-phenyl)"4-hydroxy-crotonsän,re
Hergestellt aus 4~(4-sect Butyl-3-ehlor»p]i0Ryl}«4--oxo-erot0nsäure analog Beispiel 1, Schmelzpunkt des Cyclohezylamlnsalzesi 170 - 1710C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung τοη Aktivkohle).
Beispiel 15
4-( 3-Brom-4-sec. butyl-phenyl) ~4~hydroxy-»crotQnsäure
Hergestellt aus 4-(3-Brom-4-sec« butyl~phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 172 - 1730C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Verwendung von Aktivkohle).
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aus 4°{ 5raGhlor~4~ieo"bmtyl-phenyl)-4-oxo-crotonanalog Beispiel 1.
Sofea©iapiaakt dar freien Säure: 83 - 84°C
fies öyelofcexylaminsalzes: 172 ~ 1730C.
ergestellt &ub 4=-(3a"B^OE3='i»'is0'bmtyl-plienyl)-4->oxo-crötonsäur© @ispi©l 1 o
d©r freien Säure: 90 - 92°C lst ä©© GyeloliexylamlMsalsesi 170 - 1710C 'ßs Ißigigailiastätliiylester/Metfeaaöl 1 s 1).
-SeisialspraMst ä@r freien Saures 123 - 125°G
ass Gyelohesylasainsaläsess 158 - 159€?ö (ams issigsEnreatlijlester/Metliaaol 1 : 1)β
(4-heptyl) -phenylJ-^—hyaroxy-ci'o tonsäure
Hergestellt atas 4-/f-Chlor-4-( 4~feeptTl)-p!ie2iyl7-»4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1.
Sehmelgpuakt des Gyclohexylaminsalzes 184 ~ 165°G (a"a® EssIgeSnreäthylester/^ethaiiol 1 ι 1).
209 8 8 0/1278
Beispiel 20 4-/3>-Brom-4- (4-heptyl) -
Herge ste 11t aua 4-/?~Brois-4~( 4~he ptyl) ™pl!.€-iiyl7=»4ra'32:o-er c toc=! an. re analog Beispiel Schmelzpunkt des Cyclohexylsiainsalaesj 174 - 173 C (aus Essigsäureäthyle3ter/Methanol ι s 1)«
Beispiel 21
Hergestellt aus 4-(4-i crotonsäure analog Beispiel 1 *
Rp = 0,27 (an DC-Fertigplatten Kieselgel P.jk* (S1 Merck* Dsna- ' stadt; Fließmittel: ithylencblorid/Essigs&ireä-jliylest-,r/^ii^oi-ig 95:10:5; ohne Kammersattigung). Beispiel 22
analog Beispiel 1.
Rp = 0,33 (an DC-Fertigplatten Kieselgel S1^4 (3. Msrc=ks l stadt; Fließmittelί AthylenclilorAd/Sss:lg^Snsif^-:ithjIester/i·;j 95:10:5; ohne KammerSättigung).
Beispiel 25
Herge ste 11t aus 4- ( 3-Cyan~4~cyclofaexyl-phenyl) -4-oxQ-»ero tos.
säure analog Beispiel Schmelzpunkt der freien Sätirs; 119 - 1200C (aus Essigsäureäthylester/Gyclohexan 1 2 1) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalses: 193 - 1940O (aus Essigsäureäthylester/Metlisaol 95 * 5)«
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Beispiel 24
4-^-Chlor-4-( 1 -cyan-cyclohexyl)-phenyl7-4-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-/?-Chlor-4-(1-cyan-cyclohexyl)-phenyl7-4-oxccrotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt der freien Säure: 165 - 1670C (aus Essigsäureäthylester/Cyclohexan 1 : 1) Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 165 - 167°O unter Zersetzung (aus Essigsäureäthylester/Methanol 1:1).
Beispiel 25
4-(3-Chlor-4-isopropyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-isopropyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt der freien Säure: 77 - 780C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 180 - 1810C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol 1 : 1).
Beispiel 26 4-(3-Brom-4^1sopropyl-phenyl)-4-hydroxy-croton8äure
Hergestellt aus 4-(3-Brom-4-isopropyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel T. .
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 180 - 1810C (aus Äthanol).
Beispiel 27
4-( 3-Chlor~4-butyl-phenyl) -4. -hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-butyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1..
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 162 - 164°C (aus Äthanol).
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Beispiel 28
4-(3-Brom-4-cycloheptyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonaäure
Hergestellt aus 4-(3-Brom-4-cycloheptyl-phenyl)-4-oxo~croton-
säure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 184 - 185°C
(aus Äthanol/Essigsäureäthylester 1:1).
Beispiel 29
4-(3-Chlor-4-tert. pentyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(3-Chlor-4-tert.pentyl-phenyl)-4-oxo-croton-
säure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 174 - 1760C
(nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigaäureäthylester/ Äthanol 1:1).
Beispiel 30
4-(4-Cycloheptyl-3-nitro-phenyl)-4~hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(4-Cycloheptyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-croton-
säure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt der freien Säure: 110 - 1120C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 174 - 1750C
(aus Äthanol/Essigsäureäthylester 1:1).
Beispiel 31
4-/5'-Chlor-4-( 1 -methyl-cyclopentyl )-phenyl7-4-hydroxy-crotonsäure \
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Hergestellt aus 4-/5-Chlor-4-(i-methyl-cyclopentyl)-phenyl7~ 4-oxo-orotonsäure analog Beispiel 1. Schmelzpunkt des Cyelohexylaminsalzes: 172 - 1730C (aus Isopropanol)
Beispiel 32
4-/5-Chlor-4-(1 -methyl-cyclohexyl) -phenylT^-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-^-Chlor-4Ki-methyl-cyclohexyl)-phenyl7-
4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 166 - 167°C
(aus Essigsäureäthylester/Äthanol 7 : 1).
Beispiel 33
4-/5-Methoxy-4- (1 -methyl-cyclohexyl) -phenylj^^-hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-/5-Methoxy-4-(1 -methyl-cyclohexyl)-phenyl7-
4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzesj 169 - 1700C
(nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/
Methanol 7 : 1 unter Verwendung von Aktivkohle) ·
Beispiel 34 ■ 4-( 4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl )-4-hydroxy-crotonaäure
32,0 g (0,106 Mol) 4-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure und 25,1 g (0,123 Mol) Aluminiumisopropylat in 250 ml wasserfreiem Isopropanol werden in einem Kolben mit absteigendem Kühler unter stetem Rühren so erhitzt, daß langsam.ein Destillat aus Aceton und möglichst wenig Isopropanol tibergeht. Man setzt das Erhitzen unter gelegentlicher Zugabe von weiterem
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Isopropanol so lange fort bis im Destillat mit 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin kein Aceton und im Reaktionsgemisch dtinnschiohtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wozu etwa 20 Stunden benötigt werden. Danach wird das Isopropanol abdestilliert, der Rückstand mit 200 ml Wasser und 53* Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt und das abgeschiedene hellbraune, kristalline Produkt abgenutscht. Man löst in Äthör, wäscht mit Wasser neutral, trocknet mit Natriumsulfat und behandelt ait Aktivkohle. Die lösung wird filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus Cyelöhexan/ Benzol (1:1) umkristalliaieitund schmilzt bei 106 - 1070C. Aus der Lösung der Säure in Aceton fällt man durch Zugabe der äquimolaren Menge Cyclohexylamin das entsprechende Salz, das nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/KethanoT (1:1) bei 175 - 1760C schmilzt.
Beispiel 35
4-( 4-Isopropyl-3-hitro--phenyl) -4-hydroxy-crotonsäure .
Hergestellt aus 4-(4-Ieopropyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotoneS,ure analog Beispiel 34.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 167 - 1680C (aus Isopropanol)
Beispiel 36
4-.( 4-terb. Butyl-3-nitro-phenyl) -4-hydroiy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(4-tert.Butyl-3-nltro-phenyl)-4-oxo-croton~ säure analog Beispiel 34.
Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 147 - 1480C (aus Aceton).
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Beispiel 57
5^nitror.pjigfiyl)'-4~^y^3ro3cy-croton8äure
Hergestellt aus 4-{4-M@thyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel 34* Schmelzpunkt der freien Säure: 123 - 124°C Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 157 - 158°C (aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle).
Beispiel' 58
4-(4-Isobutyl-5-nitro-phenyl)-4~hydroxy-crotonsäure
Hergestellt aus 4-(4-Isobutyl-3-nitro-phenyl)-4-oxo-crotonsäure analog Beispiel Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 160,5 - 161,5°C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton unter Verwendung von Aktivkohle)
Beispiel 59
4-/T-( 1 -Me thyl-cyclohexyl) ^-nitro-phenyl/^-hydroxy-crotonsäure ·
Hergestellt aus 4-/4~-(1 -Methyl-cyclohexyl)-5-nitro-phenyl7~4-oxocrotonsäure analog Beispiel Schmelzpunkt des Cyclohexylaminsalzes: 154 - 1550C (nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton).
Beispiel 40
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
5»9 g (0,02 Mol) 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure werden in 350 ml Äther gelöst, dann gibt man 3 g Alumi-
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miniumamalgam zu. Die Zugabe von 3 ml Wasser wird so geregelt, daß die Reaktion gleichmäßig verläuft. Zu ihrer Vervollständigung rührt man 16 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter. Dann fügt man unter Kühlung 100 ml 10#ige Schwefelsäure zu, trennt die Lösungsmittelschicht ab, wäscht sie mit Wasser und engt sie ein. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Petroläther.
Schmelzpunkt: 102 - 1030C (aus Cyclohexan/Petroläther 3:1 unter Verwendung von Aktivkohle)
Ausbeute: 4,05 g
Beispiel 4-1
4-( 3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl )-4-hvdroxv-crotonsäure
Man tropft unter Rühren zu 6,3 g (0,214 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure in 200 ral absolutem Tetrahydrofuran bei 100C 15,9 g Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat (70# in Benzol) und rührt nach beendigter Zugabe 90 Minuten bei 15 - 200C weiter. Anschließend trägt man die Reaktionsmischung in etwa 300 ml Eiswasser ein, säuert mit 5#iger Salzsäure an und schüttelt mit Äther aus. Die Ä'therlöeung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Man erhält so 4,9 g Rückstand, der in wenig Benzol gelöst und auf eine mit 200 g Kieselgel (0,2 - 0,5 mm) beschickte Säule (Durchmesser 3 cm) gegeben wird. Man eluiert zuerst mit Benzol. Beim anschließenden Eluieren mit Benzol/Essigsäureäthylester (4:1) erhält man die gewünschte Verbindung.
Schmelzpunkt: 102 - 103°C (aua Cyclohexan/Benzol 3:1) Ausbeute: 2,69 g·
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BeisTdel 42
4-(3-Chlor-4-eyclohexyl-phenyl)^-hydroxy-crotonsäure
Man tropft eine Suspension von 1,43 g (0,0377 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran "bei -10°C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung von 22,1 g (0,075 Mol) 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-oxo-crotonsäure in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nun läßt man den Reaktionsansatz auf Raumtemperatur kommen, rührt noch 30 Minuten weiter und fügt dann 200 ml Eiswasser sowie 50 ml 50ji ige Schwefelsäure zu. Nach der Überführung in einen Seheidetrichter gibt man 200 ml Äther zu, schüttelt durch und trennt die organische Phase ab. Man zieht noch zweimal mit je 200 ml Äther aus, trocknet die vereinigten organischer Extrakte über Natriumsulfat und befreit si® vom Lösungsmittel. D@n verbleibenden öligen Rückstand löst ma» in 200 ml Aceton,, T©rs@tEt mit 7*44 g (0,075 Hol) Cyclohexylamin und erhitzt 30 Minuten unter Rückfluß. Mach dem Abkühlen wird die abgeschiedene gelbliche Kristallglas se abge» nutscht, in 200 al Wasser aufgeschläimtp mit 5#iger Salzsäure angesäuert und zweimal mit J© 250 al Ither ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, überNatriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so 4»1 g 4-( 3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl) -4-hydroxy-crotonsäure vom Schmelzpunkt 102 - 103°C (aus Cyclohexan/Benzol 3s 1 unter Verwendung von Aktivkohle).
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Sie Sinzeldosis beträgt für Erwachsene 50 bis 300 mg, vorzugsweise 75 bis 150 mg, die Tagesdosis 50 bis 600 mg. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsfonten.
Beispiel I
Tabletten mit 100 mg 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure
Zusammensetzung; 1 Tablette enthält:
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure Haisstärke Polyvinylpyrrolidon .
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren;
Sie Mischung der Wirksubstanz mit Haisstärke wird mit einer 14%-igen Lösung des Polyvinylpyrrolidone in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45 C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Bas so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt. Tablettengewicht: 210 mg
Stempel: 10 mm, flach
1 00,0 mg
97,0 mg
10,0 mg
3|0 10K
2 10,0 mg
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Beispiel II
Dragee8 mit 100 mg 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure
Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält:
4-(3-Chlor-4-eyclohexyl-phenyl)-4~ hydroxy-crotonsäure Haisstärke
Gelatine
Talk
Magnesiumstearat
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10bigen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 200 mg
Stempel: 11 mm, gewölbt
Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Drageegewicht: 380 mg
100,0 mg
70,0 mg
8,0 mg
18,0 mg
4.0 mg.
200,0 mg
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200,0 mg
190,0 mg
6,0 mg
4.0 mff
400,0 Bg
Beispiel III
Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure -
Zusammensetzung;
1 Gelatine-Kapsel enthält:
4-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-4- hydroxy-crotonsäure
Maisstärke
Aerosil
Magnesiumstearat Herstellungsverfahren:
Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt. Kapselinhalt: 400 mg
Beispiel IY
Suppositorien mit 200 mg 4-(3-Chlor-4-cycloheptyl)-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure
Zusammensetzung :
1 Zäpfchen enthält:
4-(3-Chlor-4-cycloheptyl)-phenyl)-4- 200,0 mg hydroxy-crotonsäure
Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450.0 mg
1 650,0 mg
Herstellungsverfähren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogen!sators in die geschmolzene und atof 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wire, bei 380C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,65 g
Beispiel Y
Ampullen mit 150 mg 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure
1 Ampulle enthält:
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-ph6nyl)-4- 150,0 mg
hydroxy-crotonsäure
1 n-NaOH ad pH 9,0 q.s.
Dest. Wasser ad 3,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Substanz wird in Wasser suspendiert und durch Zugabe von Natronlauge in Lösung gebracht. Die Lösung wird auf pH 9 eingestellt und auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
Sterilisationsfiltration: Membranfilter
Abfüllung: in 3 ml-Ampullen
Sterilisation: 20 Min. bei 1200C
Beispiel VI
Suspension mit 200 mg 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxycrotonsäure pro 5 ml
Zusammensetzung:
0,02 g
0,1 g
0,2 g
1,0 g
0,1 g
25,0 g
0,1 g
4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy- 4,0 g
crotonsäure Dioctylnatrituasulf osuccinat (DONSS) Benzoesäure Natriumcyclamat Aerosil
Polyvinylpyrrolidon Glycerin
Grape fruit-Aroma
Dest. Wasser ad 100,0 ml
Herstellungsverfahren:
In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcyclamat und Polivinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpulverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
5 ml Suspension enthalten 200 mg 4-(3-Qhlor-4-cyclohexyl-phenvl)-4-hydroxy-crotonsäure.
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Claims (12)

  1. Patentansprüche
    in der R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bie 8 Kohlenstoffatomen, einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen- Cycloalkylrest, der ,gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest oder die Allyloxygruppe und Σ ein Halogenatom oder die Nitro-, Cyan-, Methoxyr oder Trifluormethylgruppe bedeuten, und deren Salzenmit anorganischen, oder organischen Basen.
  2. 2.) 4-( 3-0hlor-4-cyclohexyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsänre und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
  3. 3.) 4-(3-Chlor-4-cycloheptyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
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  4. 4.) 4-(3-Brom-4-eyolohexyl-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  5. 5.) 4-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäur· und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  6. 6.) 4-(4-Cyclohexyl-3-nitro-phenyl)-4-hydroxy-crotonsäure und ihre Salze mit anorganischen und organischen Basen.
  7. 7.) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyerotonsäuren der allgemeinen Formel I,
    - CH « OH - COOH'
    in der E einen verzweigten oder unverasweigten Alkylrest mit 1 "bis 8 Kohlenstoffatomen, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest oder die Allyloxygruppe und X ein Halogenatom oder die Nitro-» Cyan-, Methoxy oder Trifluoraethylgruppe bedeuten, undTcndsren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Oxocrotonsäure der allgemeinen Formel II,
    It
    C - CH = CH - COOH
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    in der die Reate R und X wie oben erwähnt definiert sind, reduziert wird unl gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I anschließend in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen überführt wird.
  8. 8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit komplexen Metallhydriden in !lösungsmitteln durchgeführt wird.
  9. 9·) Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexe Metallhydride Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Alkoxy-aluminiumhydride wie Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-dihydroaluminat rerwendet werden.
  10. 10.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels aktiviertem Aluminium oder Aluminiumamalgam in einem wasserhaltigen Lösungsmittel erfolgt.
  11. 11.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels Alkoholen in Gegenwart von Metallalkoholaten bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird.
  12. 12.) Pharmazeutische Zubereitungen gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
    3.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Träger- und Hilfsstoffen verarbeitet werden.
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