CH488691A - Verfahren zur Herstellung von neuen Butoxy-dimethylbenzamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Butoxy-dimethylbenzamidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Butoxy-dimethylbenzamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Butoxy-2, 6-dimethyl-benzoe säure-amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher X die-CH.-Gruppe oder eine einfache chemische Bindung darstellt, sowie von deren nicht giftigen Säureadditionssalzen.
Es wurde gefunden, dass diese Stoffe selbst in kleinsten Konzentrationen starke neurotrope Eigenschaften besitzen.
Sie zeigen beispielaweise stark lokalanästhetische, ins besondere oberflächen-anästhetische Wirkungen, welche die Aktivitäten strukturell vergleichbarer vorbekannter Lokalanästhetika bei weitem übertreffen.
Bei der Untersuchung der pharmakodynamischen Wir kungen der vorliegenden neuen Verbindungen wurden foleende hauptsächlichen Daten gemessen : a) Prüfung am isolierten Froschnerv.
2,5 und 1, 25 mM Lösungen des erfindungsgemässen I-N-Methyl-2- (4'-butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino) -methyl-piperidine (Substanz Nr. 1) in Takski-Ringer-Lö sung wurden mit 5 mM Lösungen des vorbekannten w- -Diathyl-amino-2, 6-dimethylacetanilids (Substanz Nr. 4) an gleichen Nerven verglichen. pH der Lösungen 7, 4.
Substanz Nr. I ist wirksamer als Substanz Nr. 4. Der reizblockierende Effekt von 2,5 mM Lösungen von Substanz Nr. 1 ist ungefähr gleich wie der einer 5 mM Lii- sung von Substanz Nr. b) Toxizitäten, Oberflachen-, Leitungs-und Infiltrations. anästhesie. (Vgl. nachstehende Tabelle).
Substanz Toxizität [A] [B] [C] [A/B/C] Nr. DL50 mg/kg Oberflächenanästhesie (Kaninchencornea) Leitungsanäthesie Infiltrationsanästhesie Mittel [1-3 = Verbindungen der vorliegenden Maus nach Dauer D. Anästh. in. Min. (') durch Relative CE 50 Relative CE 50% Relative werte Erfindung 12 Tagen Lösungen von: aktivität (Minimal Aktivität (Minimal Aktivität Nr. 4 = 1 4-6 = Vorbekannte Verbindungen ähnlicher 0,125% 0,25% 0,5% 1% Nr. 4 = 1 zentration) zentration) Konstittion]
EMI2.1
Substan: Toxizität [A] [B] [C] [A/B/C] Nr. DL50 mg/kg Oberltächenanästhesie (Kaninchencornea) Leitungsanästhesie Infiltrationsan#sthesis Mittel [1-3 = Verbindungen der vorliegenden Maus nach Dauer d. anästh. in. Min.
(') durch Relative CE 50 Relative CE 50% Relative werte Erfindung 12 Tagen Lösungen von: Aktivität (Minimal Aktivität (Minimal Aktivität Nr. 4 = 1 4-6 = Vorbekannte Verbindungen ähnlicher 12 0,125% 0,25% 0,5% 1% Nr. 4 = 1 zentration) zenration) Konstitution]
EMI3.1
4 <SEP> i. <SEP> 124 <SEP> 2'7. <SEP> 6'1 <SEP> 0. <SEP> 32% <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 027Ogo <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> i. <SEP> p. <SEP> 124 <SEP> (gemass <SEP> (07%) <SEP> < <SEP> (gemäss <SEP> (0. <SEP> 18%)'
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<tb> aE3c <SEP> 2"5
<tb>
EMI3.2
Erläuterung zu der Tabelle: 11 Honkanen, Ann. Ac. Sc. Fennicae A/99 1-80 (1960), D.A.S. 1 156 080, Brit. Patent 877 846.
12 Bonati & Rosati, Archivio Italiano di Scienze Farrnacologiche Serie III, Vol. XIII, Aprile 1963. Fasc. 2.
Eine 0,05%ige Lösung von substanz Nr. 3 schützt noch 100%ig, eine 0,125%ige Lösung von Substanz Nr. 4 parallel gemessen dagegen nur zu 50% (Relation # 1 : 4).
Die Substanzen Nr. 5, 6 und 4 wurden in einer 2., modifizierten Versuchsrcihe getestet. Die abs. Zahlen (in Klammern) sind daher niht mit den Daten von 1, 2 und 3 vergleichbar.
Aus dieser Tabelle geht deutlich hervor, dass die er findungsgemäss erhaltenen Verbindungen Nr. 1 bis 3 -gut verträglich sind, -gegenuber den vorbekannten Substanzen Nr. 4 bis 6 eine 3-bis 8mal stärkere oberflächenanästhetische
Aktivität besitzen und sich auch -bei der Leitungs-und Infiltrationsanästhesie als be deutend wirksamer erweisen als die für den Stand der Technik repräsentativen Verbindungen Nr. 4 bis 6.
Dieser überraschende Befund ist sehr nützlich. Die Technik der Lokalanästhesie ist heute so weit fortgeschritten, dass spezifische Verbesserungen und hohe selektive Aktivitäten - wie beispielsweise eine starke spezifische Oberf) ächenanästhesie-für die Praxis von grossem Wert sind und einen Fortschritt darstellen.
Die neuen Verbindungen sollen als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als Lokalanästhetika.
Das Verfahren zur Herstellung der vorgestellten neuen 4-Butoxy-2, 6-dimethyl-benzoesäure-amide der Formel I sowie von deren nicht giftigen Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Butoxy-2,6 -dimethyl-benzoesäure oder ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI4.1
in der X die eingangs definierte Bedeutung hat, zum Amid umsetzt und im erhaltenen Produkt in beliebiger Reihenfolge den heterozyklischen Ring durch Hydrierung absättigt und das Ring-Stickstoff-Atom methyliert.
Man kann demnach a) die Ringhydrierung vor der N-Methylierung oder b) die N-Methylierung vor der Ringhydrierung durchführen.
Für die LTmsetzung zum Amid verwendet man als reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der 4-Butoxy-2, 6- -dimethyl-benzoesäure dessen Säurehalogenid, ein Anhvdrid oder einen Ester derselben.
Beis piel 1-(N)-Methyl-2-(4'-butoxy-2',6'-dimethyl-benzoyl-amino) -methylpiperidin a) 2- (4'-Butoxy-2', 6'- dimethyl-benzoyt-amino)-methyl- pyridin :
36, 1 g 4-Butoxy-2,6-dimethyl-benzoyl-chlorid in 70 ml Chloroform werden unter Rühren zu einer Lösung von 33,6 g 2-Aminomethyl-pyridin in 180 ml Chloroform ge- tropft. Nach etwa 2stundigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Cbloroform abdestilliert und der Rückstand in Wasser u., Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird wiederholt mit Wasser gewaschen, hierauf getrocknet und vollständig eingedampft.
Der Rückstand (35 g, das sind 75% der Theorie) besteht aus 2- (4'-Butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino)-me- thyl-pyridin.
Fp (nach Umkristallisation aus Petroläther) : 82-84 C. b) Hydrierung des Pyridin-ringes und Methylierung am Ringstickstoffatom : 18, 7 g (2-(4'-Butoxy-2',6'-dimethyl-benzyol-amino) -methylpyridin in 75 ml Eisessig werden in Gegenwart von je 5 g Pt-Kohle und Pd-Kohle-Katalysator bei 1-2 atü hydriert. Nachdem die für die Absättigung des Pyridin-Ringes erforderliche Menge Wasserstoff aufgenom- men worden ist, kommt die Hydrierung brüsk zum Still- stand. Nun werden 6,5 ml 35%iges Formalin zur Reaktionslösung gefügt, danach wird die Hydrierung fortage- setzt.
Die reduktive Umsetzung mit Formaldehyd bewirkt die Methylierung am Ring-Stickstoffatom.
Nachdem die Wasserstoffaufnahme beendet ist, wird der Katalyt abgenutscht und das Filtrat im Vakuum vollständig eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Wasser aufge- nommen, mit 50 mi 2 N NaOH-Lösung versetzt und damit die freie Base des Produktes gebildet. Diese wird durch Extraktion mit Äther abgetrennt.
Nach dem Verdampfen der getrockneten Äther-Lö sung erhalt man 17, 6 g (das sind 88 der Theorie) an I- (N)-Methyl-2-(4'-butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino)- -methyl-piperidin, welches nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 64-66 C schmilzt.
Beispiel 2
1-N-Methyl-3-(4'-butoxy-2',6'-dimethyl-benzoyl-amino) -methylpiperidin a) 3- (4'-Butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino)-methyl-py- ridin : 72, 2 g 4-Butoxy-2,6-dimethyl-benzoylchlorid [0,3 Mol] in 140 ml reinem Chloroform werden unter Rühren und Eiswasser-Kühlung zu einer Lösung von 67,2 g 3-Amino- methyl-pyridin [0,62 Mol] in 220 ml Chloroform getropft.
Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rcckstand wird, wie im Beispiel 2a) beschrieben, aufgearbeitet.
Ausbeute : 72,6 g, das sind 79% der Theorie.
Das erhaltene rohe 3- (4'-Butoxy-2', 6'-dimethyl-ben- zoyl-amino)-methyl-pyridin wird im Feinvakuum destil- liert.
Siedebereich : 190-196 C/0, 02 mm.
Schmelzpunkt (nach Umkristallisation aus Di-i-pro pyläther) : 73-74^C. b) Hydrierung des Pyridin-Ringes und Methylierung am Rins-Stickstoffatom : 21, 45 g 3- (4'-Butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino)- -methylpyridin in 100 ml Eisessig werden in Gegenwart von je 3 g Pt-Kohle und Pd-Kohle-Katalysator bei 1-2 atii hydriert. Anschliessend wird 7,4 ml 35%iges Formalin zugesetzt und die Hydrierung fortliesetzt.
Die Aufarbeitung erfolgt analog wie im Beispiel 2b) im Detail beschrieben.
Ausbeute : 20,3 g, (das sind 90% der Theorie) an i- -N-Methyl-3- (4'-butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-amino)- -methyl-piperidin.
Die erhaltene rohe Base, gelost in Diäthyläther, wird durch eine mit Aluminiumoxyd beschickte Chromatogra- phiesäule laufen gelassen. Die Säule wird mit Äther nachgewaschen. Die vereinigten Äther-Lösungen werden vor sichtig eingedampft, wonach Kristallisation eintritt.
Schmelzpunkt : 80, 5 C sintern/80-82 C schmelzen.
Menge : 15,1 g, das sind 66,5% der Theorie.
Äquivalentgewicht für C20H32N2O2 : berechnet = 332,47 gefunden = 334. 2 1-N-Methyl-3- (4'-butoxy-2', 6'-dimethyl-benzoyl-ami- no)-methyl-piperidin ist unlöslich in Wasser, dagegen leicht löslich in starken wässerigen Säuren und in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Butoxy-2, 6 -dimethyl-benzoesäure-amide der Formel EMI5.1 in welcher X die -CH2-Gruppe oder eine einfache chemische Bindung darstellt, sowie von deren nicht giftigen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 4-Butoxy-2,6-dimethyl-benzoesäure oder ein reak tionsfähiges, funktionelles Derivat derselben mit einem Amin der Formel EMI5.2 zum Amid umsetzt und im erhaltenen Produkt in beliebiger Reihenfolge den heterozyklischen Ring durch Hy drierung absattigt und das Ring-Stickstoff-Atom methyliert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der 4-Butoxy-2,6-dimethyl-benzoesäure dessen Säurehalogenid, ein Anhydrid oder einen Ester derselben verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die Ringhydrierung vor der N-Me thylierung durchführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die N-Methylierung vor der Ringhydrierung durchführt.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |