BR112020007826A2 - derivado de 4-benzopiranona, composição farmacêutica, composição alimentar funcional, método para tratamento de doenças relacionadas ao tnf, composição de reagente, método para inibir uma atividade de tnf - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a: um derivado de 4-benzopiranona e seu sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; uma composição para prevenir, aliviar ou tratar doenças relacionadas ao TNF, contendo o mesmo como um ingrediente ativo; e um método para o tratamento de doenças relacionadas ao TNF, uma composição de reagente para inibir o TNF e um método para inibir o TNF, todos que usam o mesmo. As composições podem ser administradas por via oral para não causar efeitos colaterais da injeção, não causam tolerância imunológica e podem inibir efetivamente uma atividade de TNF ao serem diretamente ligadas ao TNF, facilitando a co-administração com uma preparação oral convencional e controle de dosagem.

Description

DERIVADO DE 4-BENZOPIRANONA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO ALIMENTAR FUNCIONAL, USO DE UM DERIVADO DE 4- BENZOPIRANONA, COMPOSIÇÃO DE REAGENTE, MÉTODO PARA INIBIR UMA
ATIVIDADE DE TNF CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado do composto 4-benzopiranona e a uma composição para prevenir, aliviar ou tratar doenças relacionadas ao TNF, contendo o mesmo como um ingrediente ativo e um método para inibir uma atividade do TNF fazendo uso do mesmo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O TNF é uma citocina inflamatória chave e está atraindo a atenção como uma das principais causas de doenças inflamatórias autoimunes, como artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, psoríase, espondilite anquilosante e similares. Uma variedade de biofarmacêuticos anti-TNF de grande sucesso como etanercepte (Enbrel), adalimumabe (Humira), infliximabe (Remicade) e similares são usados ativamente como um agente terapêutico em uma variedade de doenças relacionadas ao TNF, incluindo artrite reumatóide. Os biofarmacêuticos anti-TNF mostram uma excelente eficácia em um curto período, mas são caros e requerem injeções repetitivas, de modo que os pacientes são altamente repelidos. Além disso, cerca de um terço dos pacientes não têm efeito terapêutico e a tolerância ocorre dentro de alguns anos devido a efeitos colaterais imunológicos, mesmo em pacientes que responderam aos medicamentos. Existem desvantagens óbvias, como a dificuldade de armazenamento, porque é necessário armazená-las em baixa temperatura. Os biofarmacêuticos anti-TNF têm demanda médica não atendida.
[003] Como estratégia para superar isso, foram feitos esforços para encontrar pequenos materiais moleculares que podem ser administrados por via oral e agem como anticorpos, estando diretamente ligados a citocinas ou seus receptores [He et al. (2005). Science 310 (5750): 1022-1025]. No entanto, a ligação a citocinas e seus receptores ocorre como uma ligação entre proteínas e proteínas em uma grande área, e inibir a mesma por pequenos materiais moleculares não tem sido eficaz até o momento.
[004] Um artigo referente a um pequeno material molecular que dissocia o trímero de TNF por estar diretamente ligado ao TNF foi publicado [He et al. (2005). Science 310 (5750): 1022- 1025], um estudo de acompanhamento parece ter sido interrompido devido a atividades fracas e similares. Por um lado, muitos pequenos inibidores de sinalização de materiais moleculares que bloqueiam a sinalização intracelular estão em desenvolvimento e artigos sobre inibidores da expressão ou secreção de TNF que possuem mecanismos pouco claros foram publicados, mas não há dados sobre a atividade “in vivo”. O desenvolvimento de pequenos fármacos de material molecular que inibem diretamente a ligação entre TNF e TNFR não tem sido bem-sucedido até agora.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[005] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto que mostre um excelente efeito inibitório sobre a atividade do TNF.
[006] Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma composição farmacêutica que possa efetivamente prevenir ou tratar doenças, mostrando um excelente efeito inibitório sobre a atividade do TNF.
[007] Outro objetivo da presente invenção é ainda fornecer uma composição alimentar funcional para a saúde que possa efetivamente prevenir ou aliviar doenças, mostrando um excelente efeito inibitório sobre a atividade do TNF.
[008] Outro objetivo da presente invenção é ainda fornecer um método para o tratamento eficaz de doenças relacionadas ao TNF.
[009] Outro objetivo da presente invenção é ainda fornecer uma composição de reagente para inibir uma atividade de TNF “in vitro".
[010] Outro objetivo da presente invenção é ainda fornecer um método para inibir uma atividade de TNF em um animal excluindo um humano.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[011] Para realizar o objetivo descrito acima, a presente invenção fornece um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] Para realizar outro objetivo descrito acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF, em que a composição farmacêutica contém um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal, solvato, racemato farmaceuticamente aceitável, ou estereoisômero do mesmo como ingrediente ativo e inibe uma atividade do TNF por estar diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF).
[013] A fim de realizar ainda outro objetivo descrito acima, a presente invenção fornece uma composição alimentar funcional para a saúde que previne ou alivia doenças relacionadas ao TNF, em que a composição alimentar funcional para a saúde contém um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, racemato ou estereoisômero do mesmo como ingrediente ativo e inibe a atividade do TNF por estar diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF).
[014] A fim de realizar ainda outro objetivo descrito acima, a presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças relacionadas ao TNF, compreendendo uma etapa de tratamento com um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal, solvato, racemato, ou farmaceuticamente aceitável estereoisômero do mesmo em uma quantidade farmaceuticamente eficaz.
[015] Para realizar ainda outro objetivo descrito acima, a presente invenção fornece uma composição de reagente para inibir uma atividade de TNF 'in vitro", contendo um derivado de 4- benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, como um ingrediente ativo.
[016] A fim de realizar ainda outro objetivo descrito acima, a presente invenção fornece um método para inibir uma atividade de TNF, compreendendo uma etapa de tratamento de um animal excluindo um humano com um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 abaixo, um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, racemato ou estereoisômero do mesmo. [Fórmula 1] R 8 5 Ré d TI" RóOSÓCOSURI R$ no qual, R' é heteroaril ou fenil substituído; Rº? é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (C1l-C4)alcoxi.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[017] A presente invenção refere-se a uma composição para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF, contendo um composto derivado de 4-benzopiranona como ingrediente ativo. Os biofarmacêuticos convencionais inibidores da proteína TNF são inconvenientes para a administração em combinação com outros agentes terapêuticos compostos e não podem ser utilizados para o desenvolvimento de um produto combinado. No entanto, o composto inibidor de TNF fornecido pela presente invenção é muito fácil de ser administrado em combinação com outros agentes terapêuticos compostos convencionais ou para ser utilizado para o desenvolvimento de um produto combinado e, além disso, tem vantagens como excelente eficácia, administração oral não invasiva de baixo custo, não imunogenicidade, necessidade desnecessária de armazenamento sob refrigeração e similares e, portanto, podem ser úteis numa composição para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[018] A Fig. 1 é um gráfico que mostra a capacidade de inibição do TNF de compostos representativos que inibem o TNF (o composto do Exemplo 46, o composto do Exemplo 61 e o composto do Exemplo 51) entre os pequenos compostos moleculares sintetizados em um exemplo da presente invenção dependendo da concentração.
[019] A Fig. 2 mostra a atividade inibidora competitiva contra a ligação direta ao TNF e a ligação ao TNF-etanercepte dos compostos da presente invenção ((a): os resultados da confirmação da ligação do composto do Exemplo 61 com o TNF ligado aos 'chips'” pela superfície método de análise de ressonância plasmônica (Biacore T200), (b): os resultados da medição da afinidade de ligação (Kr”) do composto do Exemplo 61 com o TNF ligado aos 'chips', (c): os resultados da medição da ligação do composto a um TNF receptor, etanercepte pelo método de análise de ressonância plasmônica de superfície, (d) os resultados da medição da afinidade de ligação (Kr”) do composto do Exemplo 30 para o TNF que tem uma fraca eficácia inibidora de TNF como grupo de controle e (e): os resultados da confirmação da capacidade de inibição do composto do Exemplo 61 na ligação de TNF-etanercepte pelo método de análise de ressonância plasmônica de superfície).
[020] A Fig. 3 mostra (a) a atividade inibidora contra a ligação entre a célula TNF dos compostos inibidores de TNF e (b)
a atividade inibidora contra uma sinalização induzida por TNF do composto do Exemplo 61, de acordo com um exemplo da presente invenção.
[021] A Fig. 4 mostra o efeito terapêutico da sepse do composto inibidor de TNF de acordo com um exemplo da presente invenção ((a): os resultados da medição da atividade inibidora de TNF “in vivo” do composto do Exemplo 61 em um anticorpo induzido por TNF modelo de letalidade da sepse e (b): os resultados da experimentação da eficácia in vivo” na administração de um composto inibidor de TNF, o composto do Exemplo 61 em combinação com um composto inibidor de IL-6, LMT- 28 usando o lipopolissacarídeo (Modelo de sepse induzida por LPS).
[022] A Fig. 5 mostra o efeito da prevenção ou tratamento da artrite reumatóide do composto inibidor de TNF de acordo com um exemplo da presente invenção ((a): os resultados da confirmação do efeito da prevenção da artrite reumatóide do composto do Exemplo 61 em um camundongo com superexpressão de TNF, (b): os resultados da confirmação do efeito do tratamento da artrite reumatóide do composto do Exemplo 61 em um camundongo com superexpressão do TNF e (c): os resultados da confirmação do efeito do tratamento da artrite reumatóide de o composto do Exemplo 61 em um modelo CIA de camundongo).
[023] A Fig. 6 mostra o efeito terapêutico ao co-administrar os compostos em um modelo animal com doença inflamatória intestinal induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS).
[024] A Fig. 7 mostra o efeito de proteger a lesão renal aguda dos compostos em um modelo animal de sepse induzida por ligação e punção cecal (CLP).
[025] A Fig. 8 mostra os resultados da confirmação do efeito terapêutico sinérgico ao co-administrar o composto do Exemplo 61 e o metotrexato (MTX) em um modelo animal com artrite reumatóide.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[026] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes.
[027] A presente invenção fornece um derivado de 4- benzopiranona caracterizado por ser representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rô o Rº TXT"
RE SÓ OUR R$ (1) no qual, R! é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcoxi.
[028] Em um exemplo da presente invenção, um derivado de 4- benzopiranona com um grupo carboxi na posição 3, conforme descrito acima entre os compostos de 4-benzopiranona, pode ser preparado através do método divulgado no Esquema de Reação 1 abaixo. [Esquema de reação 1] Ro Ro o Rô Sl “O Ms mA quão ae mcenncemo REG PER ITTTIO É Riiko, 2 3 Wo o Je 8 o 4 E: Rê ”” so "Ri Reação de Hidrólise né 2 ” Rn Rô nº 4 5
[029] Uma etapa de preparação do composto (3) fazendo reagir o composto (2) com um cloreto de ácido na presença de uma base e um catalisador (Etapa 1); uma etapa de preparação do composto (4) fazendo reagir o composto (3) preparado na Etapa 1 acima através da reação intermolecular de Wittig (Etapa 2); e uma etapa de preparação do composto (5) por desesterificação do composto (4) preparado na Etapa 2 acima sob uma condição ácida para remover o grupo butil terciário (Etapa 3).
[030] Cada etapa de preparação da presente invenção será descrita especificamente da seguinte maneira: A Etapa 1 é uma etapa de preparação do composto (3) fazendo reagir o composto (2) com cloreto heteroaromático ou benzoílo na presença de uma base e um catalisador.
[031] N, N-diisopropiletilamina, trietilamina ou piridina podem ser usadas como base e 4-dimetilaminopiridina pode ser usada como catalisador. O cloreto de ácido é usado em uma pequena quantidade em excesso, preferencialmente 1,05 equivalentes, para resultar na reação de esterificação. É possível remover o cloreto de ácido remanescente após a reação pela purificação por cromatografia ou pelo método de processamento da reação usando um reagente Girard-T (H2NNHCOCH2N (CH3) 3C1) em vez de cromatografia. O cloreto de ácido pode ser removido facilmente porque o cloreto de ácido reage com o reagente Girard-T acima para formar um derivado de hidrazina que é dissolvido em água, e apenas o composto desejado (3) permanece na camada orgânica, e todos os restos são contido na camada aquosa.
[032] O composto (2), que é o material de partida da Etapa 1, pode ser obtido pela reação de um composto de cloreto de ácido O-acetilsalicílico com um composto terciário de butoxicarbonil metileno trifenilfosforano na presença de um solvente de reação de benzeno ou tetraidrofurano e um catalisador de N,O- bistrimetilsilil acetamida para preparar um composto de fosforano e, em seguida, removendo um grupo acetil por meio de uma reação de desacetilação usando uma base de dimetilamina, metilamina ou amônia e um solvente de reação de tetraidrofurano, metanol ou etanol.
[033] A seguir, a Etapa 2 é uma etapa de preparação do composto (4) fazendo reagir o composto (3) preparado na Etapa 1 acima através da reação intermolecular de Wittig. Nesse sentido, benzeno, tolueno, xileno ou mesitileno podem ser utilizados como solvente de reação, e é preferível fazer um refluxo com aquecimento de 80 a 140 ºC por 8 a 24 horas.
[034] A seguir, a Etapa 3 é uma etapa de preparação do composto (5) por desesterificação do composto (4) preparado na Etapa 2 acima sob uma condição ácida para remover o grupo butil terciário. A reação de desesterificação pode ser realizada fazendo reagir o composto com ácido trifluoracético num solvente de dicloreto de carbono. Pela reação, o grupo butil terciário pode ser removido do composto éster butílico do ácido carboxílico (4) para obter o composto 4-benzopiranona (5) com um grupo carboxi na posição 3 na Fórmula 1.
[035] Além dos compostos especificados como material de base, solvente e catalisador em cada uma das reações mencionadas acima, um composto capaz de promover a reação pode ser utilizado como material de base, solvente e catalisador.
[036] Os produtos após a conclusão de cada reação ou todas as reações descritas acima podem ser separados e purificados por um método de processamento habitual, por exemplo, cromatografia ou recristalização.
[037] O composto de Fórmula 1 da presente invenção pode ser sintetizado usando os métodos de síntese descritos acima e pode ser obtido por todos os métodos usuais, e podem ser utilizados reagentes disponíveis comercialmente.
[038] O composto 4-benzopiranona da presente invenção pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O sal inclui os sais de adição de ácido habituais usados no campo de inibidores de compostos, por exemplo, sais derivados de ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico ou ácido nítrico e sais derivados de ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, 2-ácido acetoxibenzóico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido oxálico ou ácido trifluoroacético. Além disso, o sal inclui sais derivados de metais como, por exemplo, lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio na forma de sais metálicos usuais. Os sais de adição de ácido ou sais de metal podem ser preparados de acordo com métodos usuais conhecidos no campo da química orgânica.
[039] Além disso, o composto 4-benzopiranona da presente invenção pode estar na forma de um solvato. O termo "solvato" significa um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de soluto, isto é, um composto de Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma ou mais moléculas de solvente. O solvato pode ser, por exemplo, um complexo ou agregado formado com água, metanol, etanol, isopropanol ou ácido acético.
[040] Além disso, o composto 4-benzopiranona da presente invenção pode estar na forma de um estereoisômero do mesmo. O estereoisômero inclui todos os estereoisômeros, como enantiômeros e diastereômeros. O composto pode ser uma forma estereoisomericamente pura ou uma mistura de um ou mais estereoisômeros, por exemplo, uma mistura racêmica. A separação de certos estereoisômeros pode ser realizada por qualquer um dos métodos usuais conhecidos na técnica. Especificamente, na Fórmula 1 acima, Rº pode ser furanil, tiofenil ou fenil
= Rê R1º substituído representado por e Rô, Ri, Rº, Ré, R', Ri, Rº, R|º e RR podem ser cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
[041] Mais especificamente, o derivado 4-benzopiranona pode ser selecionado do grupo que consiste em 2-(2-clorofenil)-3- carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-clorofenil)-3- carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil) -3-carboxi- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3-metilfenil)-3-carboxi(4H)-4-benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3-
metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-7 tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3- carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- 7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-
benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H)-4- benzopiranona;2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(4-clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; e 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[042] Num exemplo da presente invenção, o composto derivado de 4-benzopiranona pode inibir uma atividade de TNF por estar diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF).
[043] Além disso, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF ou uma composição alimentar funcional para a saúde para prevenir ou aliviar doenças relacionadas ao TNF, em que a composição contém um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo e inibe uma atividade de TNF ao ser diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF):
RO O 4
SOS
RE SÓ ORI 6 R (1) no qual, R' é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Rà, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (C1-C4)alcóxi.
[044] Especificamente, na Fórmula 1 acima, R' pode ser furanil, tiofenil ou substituído e fenil representado por Rº Rê RU Rº Ro ' e R?, Ri, Rº, Ré, R', R8, Rº, RÀº e RU! podem ser cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
[045] Mais especificamente, o derivado 4-benzopiranona pode ser selecionado do grupo que consiste em 2-(2-clorofenil)-3- carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-clorofenil)-3- carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil) -3-carboxi- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3-metilfenil)-3-carboxi(4H)-4-benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3- carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- 7T-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil-
(4H) -4-benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-
benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil) -3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(4-clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; e 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[046] A esse respeito, a doença relacionada ao TNF pode ser qualquer uma selecionada do grupo que consiste em doenças auto- imunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, distúrbios imunes, doenças neurológicas, doenças oftálmicas, doenças de pele, doenças psiquiátricas, doenças infecciosas e cancros, mas não se limita aos mesmos.
[047] Especificamente, a doença relacionada ao TNF pode ser qualquer uma selecionada do grupo que consiste em artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, psoríase em placas, psoríase em placas juvenis, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil poliarticular , Enterite de Behcet, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial, artrite relacionada à entesite juvenil, polimialgia reumática, esclerose múltipla, tireoidite, hipersensibilidade tardia, alergia, dermatite de contato, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, esclerose sistêmica, esclerose distúrbio autoimune da tireoide, síndrome de Sjogren, doença de Kawasaki, pancreatite, nefrite, hepatite, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite média, angioplasia nefrite, síndrome mielodisplásica, oOsteoartrite, sarcoidose, granuloma anular, granulomatose de Wegener, lúpus, hemolítica, artritevasculite, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio, disfunção sexual, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e complicações diabéticas, hiperlipidemia, pré- eclâmpsia, doença renal, doença hepática, lesão renal, lesão hepática, picada de cobra, rejeição de enxerto transplante de órgãos, doença do enxerto versus hospedeiro, demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dor, doença do sistema nervoso central, uveíte, doença de Behcet, edema macular diabético, degeneração macular, orbitopatia, glaucoma, hidradenite supurativa, reticulohistiocitose multicêntrica, pitiríase rubra pilar, fascilite eosinofílica, paniculite, necrobiose lipoidica diabeticorum, penfigóide cicatricial, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, dermatose pustular subcorneal, dermitose pustular subcorneal, esclerodermia, dermatite neutrofílica, necrólise epidérmica,
necrólise pustular, necrólise pustular transtorno depressivo, transtorno bipolar, transtorno de ansiedade, tuberculose, infecção viral, infecção bacteriana, infecção fúngica, infecção por protozoário, malária cerebral, sepse, choque séptico, câncer de próstata, câncer de pele, câncer colorretal, câncer renal, câncer de pâncreas, câncer de ovário, mama câncer, câncer de bexiga, câncer de próstata, linfoma, glioma, osteossarcoma, leucemia, mieloma múltiplo e caquexia, mas não se limita a isso.
[048] Em um exemplo da presente invenção, a composição pode ainda conter um medicamento, em que a administração em combinação com o medicamento pode prevenir, aliviar ou tratar mais eficazmente doenças relacionadas ao TNF.
[049] O "fármaco" utilizado na presente invenção é uma substância capaz de induzir um efeito biológico ou farmacológico desejado, promovendo ou inibindo uma função fisiológica no corpo de um animal ou humano, e significa uma substância ou composto químico ou biológico adequado para ser administrado a um animal ou humano, e pode (1) ter um efeito profilático no organismo pela prevenção de efeitos biológicos indesejados, como a prevenção de infecção, (2) melhorar a condição causada pela doença, por exemplo, mitigar a dor ou infecção resultante da doença e (3) desempenham um papel na mitigação, redução ou eliminação completa da doença no organismo.
[050] Especificamente, o medicamento pode ser selecionado entre medicamentos anti-reumáticos (DMARDs), anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), esteróides, antimetabólitos, agentes anti-inflamatórios, antibióticos, inibidores de sinalização / enzima, inibidores de receptores, inibidores de HMGB1, medicamentos antitrombóticos , agonistas da autofagia,
inibidores de citocinas, inibidores da HMG-CoA redutase, agentes anti-hipertensivos, agentes anticâncer, agentes de ativação imune, inibidores de células B e inibidores de células T, mas não estão limitados a isso.
[051] Mais especificamente, o fármaco pode ser selecionado do grupo que consiste em metotrexato, hidroxicloroquina, sulfassalazina, leflunomida, bucilamina, ciclosporina tacrolimus, azatioprina, ciclofosfamida, mizoribina, penicilamina, preparação oral de ouro, preparação oral de ouro, agente antimalárico, G6-mercaptopurina, 6-mercaptopurina, 6- mercaptopurina sulindac, diclofenaco, aceclofenaco, ácido mefenâmico, aspirina, fenoprofeno, salsalato, piroxicam, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, loxoprofeno, nabumetona, lonazolac, meloxicam, fenbufeno, cetorolaco trometofenol, carprofeno, indoprofeno, cetorolaco trometamina, ebselen, felbinac, tolmetina, flunixin, celecoxib, rofecoxib, hidrocortisona, cortisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, dexametasona, fludrocortisona, entocorte, 5-aminosalicilina, 5-aminossalicotina, 5- tioguaciclina, dicloridrato de sódio clorambucil, melfalano, carmustina, lomustina, bussulfano, sestrina 2, com aferina A, celastrol, que rcetina, luteolina, curcumina, metformina, dibromomanitol, GR270773, pentoxifilina, N-acetilcisteína, melatonina, resveratrol, mesalamina, ácido graxo de cadeia única, glutamina, gemfibrozil, retinóide, hidroxiureia, trihidroferina, ácido hidroxi-isoflavona, desoxidoxidina, cetilferina, cetamina criptotanshinona, deguelin, delfinidina, equol, fisetina, miricetina, procianidina B2, metronidazol, ciprofloxacina, niclosamida, tiabendazol, imipenem-cilastatina,
fluoroquinolona, tofacitinib, gliburide, rolipram, ISO L-97, doxiciclina 97 -1, ácido tauroursodeoxicólico, HK-156, A-285222, CP-0127, Bis-N-norgliovictina, ácido aurintricarboxílico, cloroamidina, ouabaína, terazosina, prazosina, tranilast, apremilast, monobenzona, fenazopiridina, 546C88, NOX-gab mesilato, ulinastatina, somatostatina, octreotida, inibidor da IKK, inibidor da caspase, TAK-242, eritoran, kil6425, camptotecina, éster fenetílico do ácido cafeico, sulforafano, Tim-3, BN-52021, BB-882, TCV-309, CT-400 , piruvato de etilo, hemina, CORM-2, sulfonato de tanshinona IIA, nicotina, EGCG, isoramnetina-3-O-galactosídeo, persicarina, catequina, carbenoxolona, glicirrizina, emodina-6-ObD-glucosídeo, acteosídeo, forsitósido B, ácido rosmarínico, cloridrato de forsítido, ácido rosmarínico cilostazol, clopidogrel, sarpogrelato, drotrecogina alfa, carbamazepina, cloroquina, anacinra, tocilizumab, LMT-28, 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilureia, gpl30Fc, beta-arrestina 2, IL-30, diacereína, secukinuma ixekizumab, talidomida, adalimumabe, infliximabe, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina, losartan, telmisartan, hidroclorotiazida, furosemida, propranolol, metoprolol, captopril, amlodipina, clonidto, metildopa, estiroxina, metildopa , bleomicina, mitramicina, antramicina, caliqueamicina, duocarmicina, vincristina, taxol, docetaxel, citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídeo, emetina, mitomicina, etoposídeo, teniposídeo, vinblastina, colchicina, di-hidroxi antracenodiona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, l-desidrotestosterona, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, tamoxifeno, bazedoxifeno, puromicina, anetoltrição, nivolumabe, pembrolizumab, ipzim 7,
IL-2, IL-l15, CXCLl, ATRA, gemcitabina, carboplatina, NCX-4016 CDDO-Me, sunitinibe, ácido zoledrônico, polissacarídeo Astragalus, rituximabe, imuran, abatacept, GW9662, rosiglitazona, Y-27632 e aleface , mas não está limitado a isso.
[052] A composição pode conter de 0,0001% em peso a 10% em peso, com base no peso total da composição, de um derivado de 4- benzopiranona, um sal, solvato, racemato Ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, de preferência 0,001% em peso a 1% em peso, mas não limitado a isso.
[053] Em uma forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças relacionadas ao TNF, contendo o derivado de 4-benzopiranona, sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo, pode ser usada na forma de qualquer uma das formulações selecionadas do grupo que consiste em injeções, grânulos, pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, géis, suspensões, emulsões, gotas Ou soluções de acordo com um método habitual.
[054] Em outra forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica pode ainda conter um ou mais aditivos selecionados do grupo que consiste em transportadores, excipientes, agentes desintegrantes, adoçantes, agentes de revestimento, agentes de volume, deslizantes, deslizantes, agentes aromatizantes, antioxidantes, tampões, agentes bacteriostáticos, diluentes, agentes dispersantes, surfactantes, aglutinantes e lubrificantes, que são apropriados para serem usados habitualmente na preparação da composição farmacêutica.
[055] Especificamente, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma arábica, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzo benzeno, talco, estearato de magnésio e óleo mineral podem ser usados como veículo, excipiente e diluente.
As preparações sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas e similares.
Estas preparações sólidas podem ser preparadas misturando pelo menos um ou mais excipientes, por exemplo, amido, carbonato de cálcio, sacarose ou lactose, gelatina e similares na composição.
Além de excipientes simples, também podem ser utilizados lubrificantes como estearato de magnésio, talco.
As preparações líquidas para administração oral incluem suspensões, soluções para uso interno, emulsões, xaropes e similares, e podem compreender vários excipientes, por exemplo, agentes umectantes, adoçantes, perfumadores, conservantes e similares, além de água e parafina líquida que são diluentes simples comumente usados.
As preparações para administração parentérica incluem soluções aquosas esterilizadas, soluções não aquosas, suspensões, emulsões, preparações liofilizadas, supositórios e similares.
Como solventes não aquosos ou agentes de suspensão, podem ser utilizados propileno glicol, polietileno glicol, óleo vegetal como azeite, éster injetável como oleato de etila e similares.
Como base dos supositórios, witepsol, Macrogol, Tween 61, manteiga de cacau, manteiga de laurina, glicerogelatina e similares podem ser utilizados.
[056] A dosagem preferida do derivado de 4-benzopiranona, sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo pode variar de acordo com a condição e o peso corporal do indivíduo, o tipo e a gravidade da doença, a forma do medicamento, via de administração e a duração e podem ser adequadamente selecionados pelos especialistas na técnica. Contudo, para o efeito preferido, o composto da presente invenção pode ser administrado numa dosagem diária de 0,0001 a 100 mg / kg, preferencialmente 0,001 a 100 mg / kg. A dose pode ser administrada uma vez por dia ou em várias doses divididas por dia, e o escopo da presente invenção não é limitado a ela.
[057] Em uma forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada a um mamífero como um camundongo, um rato, um gado, um humano e similares em uma variedade de rotas. Todos os modos de administração podem ser esperados e a composição farmacêutica pode ser administrada, por exemplo, por injeções orais, retais ou intravenosas, intramusculares, subcutâneas, intrauterinas, intratecais ou intracerebroventriculares.
[058] Numa forma de realização da presente invenção, a composição alimentar funcional para a saúde pode conter vários nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), aromas como aromas sintéticos e aromas naturais, corantes e agentes melhoradores (queijo, chocolate e similares), pécticos ácidos e sais destes, ácido algínico e seus sais, ácidos orgânicos, agentes espessantes protetores coloidais, agentes de ajuste de pH, agentes estabilizantes, conservantes, glicerina, álcoois, agentes carbonizantes usados em bebidas carbonatadas e similares. Além disso, a composição alimentar funcional da saúde pode conter polpa de frutas para a preparação de sucos de frutas naturais, sucos de frutas sintéticos e bebidas vegetais. Esses componentes podem ser usados independentemente ou em combinação. Além disso, a composição funcional dos alimentos para saúde pode estar na forma de qualquer um de carnes, salsichas, pão, chocolate, doces, lanches, confeitaria, pizza, goma, sorvete, sopas, bebidas, chás, água funcional, bebidas, bebidas alcoólicas e preparações multivitamínicas.
[059] Além disso, a composição alimentar funcional para a saúde pode compreender ainda um aditivo alimentar, e a adequação do aditivo como um "aditivo alimentar" é determinada com base em um padrão e critérios relacionados ao item em questão, de acordo com as regras gerais e métodos gerais de teste e os como o Código Coreano de Aditivos Alimentares, aprovado pelo Ministério da Segurança de Alimentos e Medicamentos, desde que outras regras não sejam fornecidas.
[060] Os itens divulgados no "Código Coreano de Aditivos Alimentares" incluem, por exemplo, um produto quimicamente sintético, como cetona, glicina, citrato de cálcio, ácido nicotínico, ácido cinâmico e similares, um produto aditivo natural, como cor de caqui, um extrato de alcaçuz, celulose microcristalina, cor de Kaoliang, goma de ágar e semelhantes e preparações mistas, tais como uma preparação de L-glutamato de sódio, um agente alcalino para macarrão, uma preparação de conservante, uma preparação de cor de alcatrão e similares.
[061] A este respeito, o conteúdo do derivado de 4- benzopiranona, sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo que é adicionado aos alimentos durante a preparação da composição funcional dos alimentos para saúde pode ser aumentado ou diminuído adequadamente, se necessário, e pode ser adicionado para ser incluído de preferência numa quantidade de 1% em peso a 90% em peso.
[062] Além disso, a presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças relacionadas ao TNF, compreendendo uma etapa de tratamento com um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade farmaceuticamente eficaz: Rº o oO
SO » (1) no qual, R! é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Rà, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
[063] Especificamente, na Fórmula 1 acima, R' pode ser furanil, tiofenil ou substituído fenil representado por Rº Rê RU Rº Ro 5, e Ri, Ri, Rà, Rº, R', Rº, Rº, RÀº e RU podem ser cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
[064] Mais especificamente, o derivado 4-benzopiranona pode ser selecionado do grupo que consiste em 2-(2-clorofenil)-3- carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-clorofenil)-3-
carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3-metilfenil) -3-carboxi (4H) -4-benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3- carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- 7T-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-
benzopiranona; 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil- 4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-
benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,
de Behcet, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial, artrite relacionada à entesite juvenil, polimialgia reumática, esclerose múltipla, tireoidite, hipersensibilidade tardia, alergia, dermatite de contato, dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, esclerose sistêmica, esclerose distúrbio autoimune da tireoide, síndrome de Sjogren, doença de Kawasaki, pancreatite, nefrite, hepatite, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite média, angioplasia nefrite, síndrome mielodisplásica, oOsteoartrite, sarcoidose, granuloma anular, granulomatose de Wegener, lúpus, hemolítica, artritevasculite, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de isquemia-reperfusão do miocárdio, disfunção sexual, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e complicações diabéticas, hiperlipidemia, pré- eclâmpsia, doença renal, doença hepática, lesão renal, lesão hepática, picada de cobra, rejeição de enxerto transplante de órgãos, doença do enxerto versus hospedeiro, demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dor, doença do sistema nervoso central, uveíte, doença de Behcet, edema macular diabético, degeneração macular, orbitopatia, glaucoma, hidradenite supurativa, reticulohistiocitose multicêntrica, pitiríase rubra pilar, fascilite eosinofílica, paniculite, necrobiose lipoidica diabeticorum, penfigóide cicatricial, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, dermatose pustular subcorneal, dermitose pustular subcorneal, esclerodermia, dermatite neutrofílica, necrólise epidérmica, necrólise pustular, necrólise pustular transtorno depressivo, transtorno bipolar, transtorno de ansiedade, tuberculose, infecção viral, infecção bacteriana, infecção fúngica, infecção por protozoário, malária cerebral, sepse, choque séptico, câncer de próstata, câncer de pele, câncer colorretal, câncer renal, câncer de pâncreas, câncer de ovário, mama câncer, câncer de bexiga, câncer de próstata, linfoma, glioma, osteossarcoma, leucemia, mieloma múltiplo e caquexia, mas não se limita a isso.
[067] Como aqui utilizado, o termo "quantidade farmaceuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para que um medicamento seja administrado a um animal ou humano para exibir a atividade fisiológica ou farmacológica desejada. No entanto, a quantidade farmaceuticamente eficaz pode ser alterada adequadamente dependendo da idade, peso corporal, condição de saúde e sexo do sujeito a ser administrado, vias de administração e duração do tratamento e similares.
[068] Além disso, como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se a ser fisiologicamente aceitável e não costuma causar uma reação alérgica, como distúrbio gastrointestinal, tontura e afins, ou uma reação semelhante a essa quando administrada a um humano. Exemplos de transportador, excipiente e diluente incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxibenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. Além disso, pode ainda compreender um material de enchimento, um anticoagulante, um lubrificante, um agente umectante, um agente aromatizante, um agente emulsificante e um conservante e similares.
[069] Além disso, a presente invenção fornece uma composição de reagente para inibir uma atividade de TNF “in vitro', contendo um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo: Ro o 4
SOS Rº Ao R » (1) no qual, R' é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
[070] Além disso, a presente invenção fornece um método para inibir uma atividade de TNF, compreendendo uma etapa de tratamento de um animal excluindo um humano com um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1 acima, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[071] Especificamente, na Fórmula 1 acima, Rº pode ser furanil, tiofenil ou substituído e fenil representado por Rº Rê RU Rº Ro ; e R?, Ri, Rà, R6, R', R8, Rº, RÀº e R!º podem ser cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
[072] Mais especificamente, o derivado 4-benzopiranona pode ser selecionado do grupo que consiste em 2-(2-clorofenil)-3-
carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-clorofenil)-3- carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi (4H) -4-benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3- carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- 7T-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-
benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona;2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-
benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H) - 4-benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H) —-4-benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-
benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil) -3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil) -3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(4-clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona. Reivindicação para trabalhar a invenção
[073] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes através dos exemplos de trabalho, a fim de promover a compreensão da presente invenção. No entanto, os exemplos a seguir são fornecidos para uma melhor compreensão da presente invenção a um especialista na técnica e são apenas ilustrações da presente invenção, mas o escopo da presente invenção não está limitado aos exemplos a seguir.
<Exemplo de Preparação 1> Processo de reação geral do derivado do composto 4-benzopiranona [Esquema de reação 1] Ro o Ro o RE e "> oo peles É saco ae macas RENAS PPA TO É Riiko, ? 3 Ro o Je RO O 4 7 E R RIO pena * Se nº Fo “n Reacão de Hidrólise né Fr OR Rô nº 4 5
[074] Primeiro, um composto derivado de 2-7 hidroxibenzofosforano (2) foi dissolvido em dicloreto de carbono e adicionou-se gota a gota piridina (2 eq). Em seguida, um derivado heteroaromático ou de cloreto de benzoílo (1,5 eq) foi adicionado gota a gota e 4-dimetilaminopiridina (0,05 eq) foi adicionado gota a gota. Em seguida, a reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora a 5 horas. Quando a reação foi concluída, foi adicionado ácido acético (1 mL) à solução da reação e o reagente T de Girard (1 eq) foi adicionado gota a gota, e então a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora. A mistura foi extraída com HCl IN e solução saturada de NaHCO3z. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro e depois filtrada e destilada sob pressão reduzida para obter o composto (3). O composto (3) foi dissolvido num solvente tolueno. Após refluxo com aquecimento sob atmosfera de nitrogênio por 5 a 18 horas, quando a reação foi concluída, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e, em seguida, a reação foi purificada por cromatografia. O composto de 4-benzopiranona (4) assim obtido foi dissolvido em dicloreto de carbono, e TFA foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 1 hora a 5 horas Quando a reação foi completada, Oo solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Os cristais obtidos por cristalização com éter foram filtrados e depois secos em um forno a vácuo para obter os compostos finais desejados (5). <Exemplo 1> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[075] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (150 ma, 0,28 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 2 eq) e cloreto de 3-fluorobenzoílo (0,05 mL, 0,43 mmol, 1,5 eq) foram agitados em dicloreto de carbono (5 mL) por 4 horas e 30 minutos, e agitados em tolueno (10 mL) por 2 horas e 30 minutos e, em seguida, agitados em TFA (2 mL) e dicloreto de carbono (2 mL) durante 1 hora e 30 minutos para obter 60 mg (67,0%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona.
[076] p.f. 214-215 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,96 (s, 3H), 6,97 (dy, J = 2,3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 9,1; 2,3 Hz, 1H) 7,26-7,50 (m, 4H), 8.24 (dy, J= 9,1 Hz, 1H); “C RMN (75 MHz, CDC1l3): àd 56,22, 100,21, 110,10, 115,48, 116,14, 116,91, 118,53, 124,96, 127,77, 129,86, 134,56, 157,54, 160,45, 163,56, 166,12, 172,04, 179,62.
<Exemplo 2> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona
[077] Pelo método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxi-3-metoxibenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,029 mL, 0,30 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e depois agitados em TFA (3 mL) ) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora para obter 25,2 mg (47,6%) do composto final desejado, 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona.
[078] p.f. 195-197 ºC. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,53 (s 3H), 6,71 (dd, JIJ = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (df, JIJ = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (df, J= 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dy, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H). <Exemplo 3> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona
[079] Por meio do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,06 mL, 0,76 mmol, 2 eq) e cloreto de 2-furoyl (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) foram agitados em dicloreto de carbono (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 10 horas e, em seguida, agitados em TFA (2 ml) e dicloreto de carbono (2 mL) por 4 horas para obter 50 mg (46,0%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[080] p.f. 217-219 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,99 (s, 3H), 6,71 (dd, J = 3,7, 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dy, JIJ = 2,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,0), 2,3 Hz, 1H), 7,78 (df, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dy, J = 3,7 Hz, 1H), 8,21 (dy, JIJ = 9,0 Hz, 1H), 15,00 (s, 1H). <Exemplo 4> Síntese de 2- (2-furanil) -3-carboxi-6-metoxi- (4H) —4-benzopiranona
[081] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metoxibenzofosforano (200 ma, 0,38 mmol), piridina (0,06 mL, 0,76 mmol, 2 eq) e cloreto de 2-furoyl (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 10 horas e, em seguida, agitados em TFA (2 ml) e cloreto de metileno (2 mL) por 4 horas para obter 70 mg (64,0%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[082] p.f. 205-207 ºC. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 3,97 (s, 3H), 6,71 (dd, JIJ = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, IJ = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 7,60 (df, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (dy, J = 3,1 Hz, 1H), 7,79 (dy, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dy, 3 = 3,7 Hz, 1H), 14,60 (s, 1H). <Exemplo 5> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[083] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação l acima, um composto 2-hidroxi-3-metoxibenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,031 mL, 0,24 mmol) , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 14 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 23,1 mg (40,1%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona .
[084] p.f. 192-195 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s 3H), 2,55 (s, 3H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,52 (dy, IJ = 8,6 Hz, 18), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (df, JIJ = 0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo 6> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[085] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (200 mag, 0,38 mmol), piridina (0,06 mL, 0,76 mmol, 2 eq) e cloreto de m-toluílo (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 19 horas e agitados em tolueno (15 mL) por 17 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 ml) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas a obter 76,3 mg (65,0%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-7- metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[086] p.f. 183-184 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s 3H), 3,96 (s, 3H), 6,98 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,14 (dd, IJ = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 4H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H). <Exemplo 7> Síntese de 2- (3-metilfenil) -3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[087] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,06 mL, 0,76 mmol, 2 eq) e cloreto de m-toluílo (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (15 mL) por 71 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 ml) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 49,5 mg (42,0%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-6- metoxi-(4H)-4-benzopiranona.
[088] p.f. 198-199 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,27-7,46 (m, 5H), 7,56 (df, J = 9,2 Hz, 18), 7,67 (dy, J = 3,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H). <Exemplo 8> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[089] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (200 mg, 0,4 mmol), piridina (0,05 mL, 0,6 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzoil (96 mg, 0,48 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 150 horas e agitados em tolueno (15 mL) por 72 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 34,9 mg (63,0% do composto final desejado, 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3- carboxi (4H) -4-benzopiranona.
[090] p.f. 237-238 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,94 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,00 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J =8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,64- 7,90 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 14,50 (s, 1H). <Exemplo 9> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7- metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[091] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzoil (92 mg , 0,46 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 12 horas e agitados em benzeno (10 mL) por 45 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 59,7 mg (89,0%) do composto final desejado, 2-(3,4-dimetoxifenil)-3- carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[092] p.f. 208-210 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,94 (s 3H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,12 (dd, T = 8,9, 2,3 Hz) , 1H), 7,20 (dy, J = 1,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dy, J = 8,9 Hz, 1H). <Exemplo 10> Síntese de 2-(2-clorofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[093] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-clorobenzoil (0,06 mL, 0,46 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 8 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas a obter 70 mg (88,0%) do composto desejado, 2- (2-clorofenil)-3-carboxi-7- metoxi-(4H)-4-benzopiranona.
[094] p.f. 130-132 ºC. !H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,96 (s, 3H), 6,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,44 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 8,28 (dy, J = 9,0 Hz, 1H), 14,40 (s, 1H). <Exemplo 11> Síntese de 2-(2-clorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[095] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), piridina (0,05 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-clorobenzoil (0,06 mL, 0,48 mmol, 1,2 eq ) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 120 horas e depois agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 6 horas e 30 minutos para obter 34 mg (44,0%) do composto final desejado, 2-(2-clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona.
[096] p.f. 133-135 ºC. *!H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,44-7,46 (m, 2H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,61-7,66 (my, 2H), 7,87-7,93 (m, 1H), 8,40 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H). Exemplo 12> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)- 4-benzopiranona
[097] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,05 mL, 0,46 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e 30 minutos, e agitados em tolueno (15 mL) por 36 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 52,4 mg (56,0%) do composto final desejado, 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[098] p.f. 196-198 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 53 4,07 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, JIJ = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H).
<Exemplo 13> Síntese de 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)- 4-benzopiranona
[099] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,05 mL, 0,46 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e 30 minutos e agitados em tolueno (15 mL) por 28 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 41 mg (77,0%) do composto final desejado, 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
[100] p.f. 205-207 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,97 (s 3H), 6,95 (dy, J = 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, JIJ = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,98 (s 1H). <Exemplo 14> Síntese de 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)- 4-benzopiranona
[101] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), piridina (0,05 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,05 mL, 0,46 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e 30 minutos e agitados em tolueno (15 mL) por 42 horas e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 50 mg (68,0%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4-benzopiranona.
[102] p.f. 172-174 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, JIJ = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 7,55 (df, J = 9,2 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 3,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 5,0, 1,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, IJ = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 14,78 (s 1H). <Exemplo 15> Síntese de 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[103] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), piridina (0,05 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,05 mL, 0,48 mmol, 1,2 eq) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 3 horas e agitados em tolueno (15 mL) por 23 horas e 30 minutos e, em seguida, agitados em TFA (5 mL) e cloreto de metileno (5 mL) por 2 horas para obter 52,3 mg (78,0%) do composto final desejado, 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona.
[104] p.f. 175-176 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,25 (dd, J=5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 7,83-7,89 (m, 2H), 8,29- 8,34 (m, 2H), 14,70 (s, 1H). <Exemplo 16> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[105] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (300 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (0,314 mL, 1,8 mmol, 3 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,118 mL, 1,2 mmol, 2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (10 mg) foram agitados em cloreto de metileno (5 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 4 horas e 30 minutos e, em seguida, agitados em TFA (7 mL) e cloreto de metileno (7 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 154 mg (90,0%) do composto final desejado, 2-(3-fluorofenil)-3- carboxi (4H) -4-benzopiranona.
[106] p.f. 193-196 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,29-7,55 (m, 4H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,87-7,93 (m, 1H), 8,37-8,40 (m, 1H), 14,19 (s, 1H). <Exemplo 17> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[107] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (300 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (0,314 mL, 1,8 mmol, 3 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,15 mL, 1,2 mmol, 2) eq) e 4- (dimetilamino) piridina (10 mg) foram agitados em cloreto de metileno (5 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 2 horas e 30 minutos e depois agitados em TFA (7 mL ) e cloreto de metileno (7 mL) por 1 hora para obter 22 mg (12,0%) do composto final desejado, 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona.
[108] p.f. 208-209 ºC. 1H RMN (300 MHz, CDCl13): 5 7,02-7,08 (m, 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,62-66 (my, 2H), 7,89-7,94 (m, 1H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H). <Exemplo 18> Síntese de 2- (2-furanil) -3-carboxi- (4H) -4- benzopiranona
[109] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (300 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (0,314 mL, 1,8 mmol, 3 eq), cloreto de 2-furoyl (0,118 mL, 1,2 mmol, 2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (10 mg) foram agitados em cloreto de metileno (5 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 8 horas e, em seguida, agitados em TFA (7 mL) e cloreto de metileno ( 7 mL) durante 1 hora para obter 96 mg (62,0%) do composto final desejado, 2- (2-furanil) -3-carboxi (4H) -4-benzopiranona.
[110] p.f. 202-205 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 6,72 (dd, J =3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,54-7,60 (my, 1H), 7,65 (dy, JIJ = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m , 2H), 8,01-8,03 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H). <Exemplo 19> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi(4H)-4- benzopiranona
[111] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (300 mg, 0,6 mmol), diisopropiletilamina (0,314 mL, 1,8 mmol, 3 eq), cloreto de m-toluílo (0,158 mL, 1,2 mmol, 2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (10 mg) foram agitados em cloreto de metileno (5 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (15 mL) por 72 horas e, em seguida, agitados em TFA (7 mL) e cloreto de metileno ( 7 mL) durante 1 hora para obter 73 mg (43,0%) do composto final desejado, 2-(3-metilfenil)-3-carboxi (4H)-4-benzopiranona.
[112] p.f. 162-164 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3):? 2,48 (s, 3H), 7,43-7,50 (my, 4H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,86-7,92 (Mm, 1H), 8,38 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H). <Exemplo 20> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona
[113] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,029 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq), 4-
(dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e, em seguida, agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante l1 hora para obter 31,4 mg (59,3%) do composto final desejado, 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[114] p.f. 227-228 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,58 (s 3H), 6,69 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,76-7,77 (my, 1H), 7,98 (df, IJ =7,3 Hz, 1H). <Exemplo 21> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona
[115] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,029 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 19,1 mg (36,1%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-7-metil- (4H)-4-benzopiranona.
[116] p.f. 217-218 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,57 (s 3H), 6,71 (dd, IJ = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, JIJ = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H ), 7,79 (df, JIJ = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dy, JIJ = 3,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 14,55 (s, 1H). <Exemplo 22> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona
[117] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano
(100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,029 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 25,2 mg (47,6%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona.
[118] p.f. 195-197 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,53 (s 3H), 6,71 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55 (df, IJ = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (df, JIJ = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dy, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 14,55 (s, 1H). <Exemplo 23> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H)-4- benzopiranona
[119] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,028 mL, 0,29 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 20,20 mg (36,9%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) 4-benzopiranona.
[120] p.f. 196-198 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 53 6,73 (dd, J =3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (df, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 3,8, 0,5 Hz, 1H), 8,27 (df, J = 2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H). <Exemplo 24> Síntese de 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona
[121] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (100 mg, 0,17 mmol), diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,34 mmol, 2 eq), cloreto de 2-furoyl (0,026 mL, 0,26 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 50 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 41,9 mg (71,9%) do composto final desejado, 2-(2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona.
[122] p.f. 209-211 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 6,73 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80-7,81 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,03 (dy, J = 3,8 Hz, 1H), 8,43 (dy, J = 2,4 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).
<Exemplo 25> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-8-metil- (4H) -4-benzopiranona
[123] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,031 mL, 0,24 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 14,0 mg (24,3%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metil- (4H) -4-benzopiranona.
[124] p.f. 209-211 ºC. !'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,47 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,42-7,51 (my, 5H), 7,70 (df, IJ = 7,1 Hz, 18), 8,19 (dy, J=7,1 Hz, 1H), 14,25 (s, 1H).
<Exemplo 26> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-7-metil- (4H) -4-benzopiranona
[125] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,031 mL, 0,24 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 23,2 mg (40,4%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-7-metil- (4H) -4-benzopiranona.
[126] p.f. 152-155 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s 3H), 2,57 (s, 3H), 7,39-7,47 (m, 6H), 8,24 (d, JIJ = 8,5 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H) <Exemplo 27> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona
[127] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,031 mL, 0,24 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 23,1 mg (40,1%) do composto final desejado, 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona .
[128] p.f. 192-195 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,52 (dy, 9 = 8,6 Hz, 18), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,14 (dy, J = 0,9 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo 28> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona
[129] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,030 mL, 0,23 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 28,4 mg (48,0%) do composto final desejado, 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[130] p.f. 179-181 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s 3H), 7,43-7,46 (m, 4H), 7,56 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 13,95 (s, 1H). <Exemplo 29> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona
[131] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,030 mL, 0,23 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno
(3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 13,4 mg (22,6%) do composto final desejado, 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[132] p.f. 218-220 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,46 (s 3H), 7,44-7,47 (m, 4H), 7,52 (df, IJ = 8,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, JIJ = 8,9, 2,4 Hz, 1H ), 8,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H). <Exemplo 30> Síntese de 2-(3-metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona
[133] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (100 mg, 0,17 mmol), diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,34 mmol, 2 eq), cloreto de m-toluílo (0,027 mL, 0,20 mmol , 1,2 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 144 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e 30 minutos para obter 21,6 mg (34,6%) do composto final desejado, 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona.
[134] p.f. 208-210 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,47 (s 3H), 7,42-7,47 (m, 4H), 7,59 (dy, IJ = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,32 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 13,90 (s, 1H). <Exemplo 31> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)- 4-benzopiranona
[135] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,031 mL, 0,30 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 21 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 26,5 mg (47,3%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-—-4- benzopiranona.
[136] p.f. 205-206 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,63 (s 3H), 7,25-7,26 (my, 4H), 7,45 (dd, JIJ = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (dy, J = 7,7 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,0, 1,0 Hz, 1H). <Exemplo 32> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)- 4-benzopiranona
[137] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,031 mL, 0,30 mmol) , 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 21 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 30,1 mg (53,8%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)—-4- benzopiranona.
[138] p.f. 202-203 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,58 (s 3H), 7,24 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,37 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,82 (dd, JIJ = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,80 (s, 1H). <Exemplo 33> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)- 4-benzopiranona
[139] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,031 mL, 0,30 mmol) , 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 50 mg (89%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[140] p.f. 153-155 ºC. !H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,54 (s, 3H), 7,24 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,52 (df, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,75 (s, 1H). <Exemplo 34> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro-(4H)- 4-benzopiranona
[141] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,030 mL, 0,29 mmol) , 1,5 eq) e 4-— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 24 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 37,0 mg (63,8%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[142] p.f. 232-233 ºC. *H NMR (300 MHz, CDCl3): 3 7,20 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, IJ = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d,
J =1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, JIJ = 5,0, 1,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 4,0, 1,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H). <Exemplo 35> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H)- 4-benzopiranona
[143] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,030 mL, 0,29 mmol) , 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 72 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante l1 hora para obter 36,7 mg (63,3%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[144] p.f. 202-204 ºC. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7,24 (dd, J = 5,0, 4,0 Hz, 1H), 7,57 (df, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, JIJ = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 8,25 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 4,0, 1,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H). <Exemplo 36> Síntese de 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H)- 4-benzopiranona
[145] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (100 mg, 0,17 mmol), diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,34 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,028 mL, 0,26 mmol) , 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 72 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante l1 hora para obter 46,2 mg (75,7%) do composto final desejado, 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[146] p.f. 210-212 ºC. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7,25 (dd, J = 5,0, 4,1 Hz, 1H), 7,52 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, JIJ = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 4,1, 1,1 Hz, 1H), 8,44 (dy, J = 2,4 Hz, 1H), 14,30 (s, 18). <Exemplo 37> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8- metil- (4H) -4-benzopiranona
[147] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-dimetoxibenzoil (59 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 96 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora para obter 20,3 mg (30,3%) do composto final desejado, 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[148] p.f. 210-212 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,58 (s 3H), 3,96 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,01 (d, J =8,5 Hz, 1H), 7,27 (dy, J = 2,1) Hz, 1H), 7,43 (dd, IJ = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,69 (df, IJ = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (dy, J = 7,7 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H). <Exemplo 38> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7- metil- (4H) -4-benzopiranona
[149] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol,
2 eq), cloreto de 3,4-dimetoxibenzoil (59 mg, 0,30 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 24 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 96 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora para obter 28,4 mg (42,4%) do composto final desejado, 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[150] p.f. 200-201 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,58 (s 3H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 (dy, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 8,22 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 14,45 (s, 1H). <Exemplo 39> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[151] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-dimetoxibenzoil (57 mg, 0,29 mmol, 1,5 eq) e 4-— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 100 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora para obter 34,8 mg (51,2%) do composto final desejado, 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[152] p.f. 226-227 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,95 (s 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (df, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, JIJ = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dy, JIJ = 8,6 Hz, 1H) 14,10 (s, 1H).
<Exemplo 40> Síntese de 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6- bromo- (4H) -4-benzopiranona
[153] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (100 mg, 0,17 mmol), diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,34 mmol, 2 eq), cloreto de 2-tiofenocarbonil (0,028 mL, 0,26 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 92 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 34 mg (48%) do composto final desejado, 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[154] p.f. 242-243 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 3,95 (s 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, JIJ = 2,4 Hz, 1H). <Exemplo 41> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil- (4H) -4-benzopiranona
[155] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,036 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 12 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 2 horas para obter 18,7 mg (32,2%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[156] p.f. 227-229 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,54 (s, 3H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,39 (df, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m. 3H), 7,71 (df, 3 = 7,5 Hz, 1H), 8,19 (dy, JIJ = 8,0 Hz, 1H). <Exemplo 42> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil- (4H) -4-benzopiranona
[157] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,036 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 10 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 2 horas para obter 16,1 mg (27,8%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[158] p.f. 178-181 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,58 (s 3H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 3H), 7,47-7,54 (m. 1H), 8,23-8,26 (m, 1H), 14,33 (s, 1H). <Exemplo 43> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona
[159] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (100 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,068 mL, 0,40 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,036 mL, 0,30 mmol , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 21 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 2 horas para obter 34,2 mg (59,0%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[160] p.f. 214-215 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,56 (s 3H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,35-7,39 (my, 1H), 7,42-7,45 (Mm, 1H), 7,47-7,54 (m. 2H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo 44> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona
[161] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,034 mL, 0,29 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 19 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 2 horas para obter 43 mg (71,6%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[162] Pp.f. 160-163 ºC. *'H RMN (300 MHz, CDCl3): 3 7,30-7,44 (m, 2H), 7,51 (dd, IJ = 8,0, 5,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, IJ = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, JIJ = 1,8 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 18), 8,31 (qd, J =8,6 Hz, 1H), 15,35 (s, 1H). <Exemplo 45> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona
[163] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (100 mg, 0,19 mmol), diisopropiletilamina (0,066 mL, 0,38 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,034 mL, 0,29 mmol) , 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (6 mL) por 24 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 2 horas para obter 48,0 mg (80,0%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[164] p.f. 216-217 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,29-7,39 (m, 2H), 7,42-7,46 (my, 1H), 7,49-7,56 (my, 1H), 7,60 (df, JIJ = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,33 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 13,80 (s, 1H). <Exemplo 46> Síntese de 2-(3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona
[165] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (100 mg, 0,17 mmol), diisopropiletilamina (0,061 mL, 0,34 mmol, 2 eq), cloreto de 3-fluorobenzoil (0,032 mL, 0,26 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (3 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (6 mL) por 24 horas e depois agitados em TFA (3 mL) e cloreto de metileno (3 mL) durante 1 hora para obter 44,9 mg (71,3%) do composto final desejado, 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[166] p.f. 222-223 ºC. *'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,32-7,38 (m, 2H), 7,44 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m. 2H), 7,97 (dad, J=9,7, 2,3 Hz, 1H), 8,50 (df, J=2,3 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H). <Exemplo 47> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil- (4H) -4-benzopiranona
[167] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 7 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 92,2 mg (75,0%) do composto final desejado, 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[168] p.f. 243-244 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,53 (s 3H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,42-7,47 (m. 1H), 7,67 (df, J = 7,0 Hz, 1H), 8,13 (dy, J = 7,9 Hz, 1H). <Exemplo 48> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil- (4H) -4-benzopiranona
[170] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 7 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 77,3 mg (62,9%) do composto final desejado, 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[170] p.f. 220-222 ºC. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,65 (s 3H), 7,07-7,15 (my, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,50 (dy, JIJ = 8,2 Hz, 2H), 8,31 (d, JIJ = 8,2 Hz, 1H), 14,34 (s, 1H).
<Exemplo 49> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil- (4H) -4-benzopiranona
[171] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mml), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 10 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 75,7 mg (61,5%) do composto final desejado, 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[172] p.f. 238-240 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,63 (s 3H), 7,07-7,15 (my, 1H), 7,20-7,34 (m, 2H), 7,59 (df, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 14,12 (s, 1H). <Exemplo 50> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[173] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 99,0 mg (78,6%) do composto final desejado, 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[174] p.f. 207-209 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,09-7,17 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,40 (df, J = 2,5 Hz, 1H), 14,00 (s, 1H). <Exemplo 51> Síntese de 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- bromo- (4H) -4-benzopiranona
[175] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (200 mg, 0,35 mmol), diisopropiletilamina (0,121 mL, 0,70 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,066 mL, 0,52 mmol, 1,5 eq) e 4-— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas, e agitados em tolueno (9 mL) por horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 91,3 mg (69,2%) do composto final desejado, 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[176] p.f. 216-218 ºC. *!H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,01-7,08 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,51 (df, J = 8,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J =8,9, 2,3 Hz), 1H), 8,48 (dy, J = 2,3 Hz, 1H), 13,60 (s, 1H). <Exemplo 52> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil- (4H) -4-benzopiranona
[177] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,3-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq), 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 68,0 mg (55,3%
do composto final desejado, 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[178] p.f. 167-169 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,51 (s 3H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,36-7,43 (my, 1H), 7,48-7,53 (Mm, 1H), 7,71 (df, JIJ = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H). <Exemplo 53> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil- (4H) -4-benzopiranona
[179] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,3-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA ( 6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 78,0 mg (63,4%) do composto final desejado, 2-(2,3-difluorofenil)-3- carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopirona.
[180] p.f. 155-156 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,57 (s 3H), 7,17-7,27 (my, 3H), 7,42 (df, J = 8,2 Hz, 2H), 8,24 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H). <Exemplo 54> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil- (4H) -4-benzopiranona
[181] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,3-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA ( 6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 32,0 mg (26,0%) do composto final desejado, 2-(2,3-difluorofenil)-3- carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopirona.
[182] p.f. 120-122 ºC. !'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,55 (s, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,51 (df, IJ = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,15 (s, 1H). <Exemplo 55> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[183] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxi-4- clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 2,3-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 26,0 mg (20,6%) do composto final desejado, 2-(2,3- difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[184] p.f. 220 ºC ou mais. *'H RMN (300 MHz, CDCl3): 3 6,95- 7,31 (m, 2H), 7,38-7,46 (my, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dy, J = 1,8 Hz), 1H), 8,32 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 13,85 (s, 1H). <Exemplo 56> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[185] Por meio do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 2,3-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 34,0 mg (27,0%) do composto final desejado, 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[186] p.f. 120 ºC ou mais. *H NMR (300 MHz, CDCl3): 3 7,24- 7,32 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 1H), 7,60 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,35 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 13,81 (s, 1H).
<Exemplo 57> Síntese de 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6- bromo- (4H) -4-benzopiranona
[187] Por meio do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (200 mg, 0,35 mmol), diisopropiletilamina (0,121 mL, 0,70 mmol, 2 eq), cloreto de 3,5-difluorobenzoil (0,066 mL, 0,52 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e 30 minutos, e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 90,0 mg (68,2%) do composto final desejado, 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6- bromo- (4H) -4-benzopiranona.
[188] p.f. 120 ºC ou mais. *'H RMN (300 MHz, CDCl3): à 7,17- 7,53 (my, 3H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,80 (s, 1H). <Exemplo 58> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil- (4H) -4-benzopiranona
[189] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 104,5 mg (85,0%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[190] p.f. 170-172 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,54 (s 3H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,51 (dd, IJ = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,21 (df, J= 7,6 Hz, 1H), 14,19 (s, 1H). <Exemplo 59> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil- (4H) -4-benzopiranona
[191] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 84,9 mg (69,0%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[192] p.f. 156-158 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,59 (s 3H), 7,15-7,29 (m, 3H), 7,43 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 8,12 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 14,21 (s, 1H). <Exemplo 60> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil- (4H) -4-benzopiranona
[193] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 82,3 mg (66,9%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[194] p.f. 120 ºC ou mais. 'H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 2,57 (s, 3H), 7,15-7,30 (my, 3H), 7,52 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (dad, J =8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 14,17 (s, 1H). <Exemplo 61> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[195] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 37,6 mg (29,8%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7- cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[196] p.f. 147-150 ºC. *H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7,26-7,43 (m, 3H), 7,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (df, J = 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 13,94 (s, 1H).
<Exemplo 62> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[197] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 15 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 108,8 mg (86,4%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[198] p.f. 168-170 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,16-7,33 (m, 3H), 7,60 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,34 (dy, J = 2,5 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H).
<Exemplo 63> Síntese de 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6- bromo- (4H) -4-benzopiranona
[199] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (200 mg, 0,35 mmol), diisopropiletilamina (0,121 mL, 0,70 mmol, 2 eq), cloreto de 2,5-difluorobenzoil (0,066 mL, 0,52 mmol, 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 65,2 mg (49,4%) do composto final desejado, 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[200] p.f. 152-153 ºC. *H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 7,16-7,32 (m, 3H), 7,53 (dy, J = 8,9 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 13,77 (s, 1H). <Exemplo 64> Síntese de 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil- (4H) -4-benzopiranona
[201] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 10 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 81 mg (66%) do composto final desejado, 2- (3, 4-difluorofenil)-3-carboxi-8- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[202] p.f. 203-204 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,55 (s 3H), 7,29-7,38 (my, 1H), 7,45-7,58 (my, 3H), 7,73 (df, JIJ = 6,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo 65> Síntese de 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil- (4H) -4-benzopiranona
[203] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano
(200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq), 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 10 horas e, em seguida, agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 47 mg (38%) do composto final desejado, 2- (3, 4-difluorofenil)-3-carboxi-7- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[204] p.f. 202-204 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,30-7,36 (m, 1H), 7,43 (dy, J = 6,9 Hz, 3H), 7,49-7,55 (m, 1H), 8,24 (d, J =8,7 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo 66> Síntese de 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil- (4H) -4-benzopiranona
[205] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-difluorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 10 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 70,9 mg (57,6%) do composto final desejado, 2- (3, 4-difluorofenil)-3-carboxi-6- metil-(4H)-4-benzopiranona.
[206] p.f. 222-223 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,56 (s 3H), 7,30-7,36 (my, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,49-7,56 (mM, 2H), 7,70 (dd, IJ = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 14,20 (s, 1H). <Exemplo 67> Síntese de 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6- cloro- (4H) -4-benzopiranona
[207] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 3,4-difluorobenzoil (0,071 mL, 0,57 mmol, 1,5 eq) e 4— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas, e agitados em tolueno (9 mL) por horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) por 2 horas para obter 100,8 mg (80,0%) do composto final desejado, 2- (3, 4-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona.
[208] p.f. 195-198 ºC. !H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,31-7,37 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,50-7,61 (my, 2H), 7,83 (dd, JIJ = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 8,32 (dy, J = 2,4 Hz, 1H). <Exemplo 68> Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil- (4H) -4-benzopiranona
[209] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4-— (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (9 mL) por 40 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 99 mg (81%) do composto final desejado, 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[210] p.f. 217-219 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,53 (s, 3H), 7,46-7,53 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,70 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,18 (dy, 3 = 8,0 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H).
<Exemplo 69> Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil- (4H) -4-benzopiranona
[211] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-4-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (9 mL) por 70 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 105 mg (85%) do composto final desejado, 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[212] p.f. 220-222 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCls): 3 2,56 (s, 3H), 7,40 (dy, J = 6,7 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,60 (dd, J =6,7), 2,0 Hz, 2H), 8,22 (d, IJ = 8,6 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H). <Exemplo 70> Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona
[213] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-metilbenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,136 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,074 mL, 0,60 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (9 mL) por 60 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 57,0 mg (46,3%) do composto final desejado, 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona.
[214] p.f. 212-227 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,54 (s, 3H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 3H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 14,50 (s, 1H). <Exemplo 71> Síntese de 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) —4-benzopiranona
[215] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxi-5- clorobenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,131 mL, 0,75 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,072 mL, 0,57 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (9 mL) por 80 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 48,2 mg (38,3%) do composto final desejado, 2-(4-clorofenil)-3- carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona.
[216] p.f. 227-228 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 3 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 3H), 7,80 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 14,20 (s, 1H). <Exemplo 72> Síntese de 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona
[217] Através do método de síntese geral do Exemplo de preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-5-bromobenzofosforano (200 mg, 0,35 mmol), diisopropiletilamina (0,121 mL, 0,70 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,066 mL, 0,52 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 1 hora e agitados em tolueno (9 mL) por 40 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 61,4 mg (46,5%) do composto final desejado, 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona.
[218] p.f. 211-213 ºC. *H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,47-7,50 (m, 3H), 7,73 (dy, JIJ = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (dd, IJ = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H). <Exemplo 73> Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona
[219] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto de 2-hidroxibenzofosforano (200 mg, 0,40 mmol), diisopropiletilamina (0,140 mL, 0,80 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,077 mL, 0,60 mmol, 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 17 horas e, em seguida, agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno ( 6 mL) durante 2 horas para obter 47,1 mg (38,9%) do composto final desejado, 2-(4-clorofenil)-3-carboxi (4H) -4-benzopiranona.
[220] p.f. 212-213 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 7,50 (d, 3 = 8,6 Hz, 2H), 7,58-7,63 (m, 4H), 7,84-7,90 (m, 1H), 8,35 (dd, J =8,2, 1,7 Hz, 1H), 14,35 (s, 1H). <Exemplo 74> Síntese de 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona
[221] Através do método de síntese geral do Exemplo de Preparação 1 acima, um composto 2-hidroxi-3-metoxibenzofosforano (200 mg, 0,38 mmol), diisopropiletilamina (0,132 mL, 0,76 mmol, 2 eq), cloreto de 4-clorobenzoil (0,072 mL, 0,57 mmol) , 1,5 eq) e 4- (dimetilamino) piridina (5 mg) foram agitados em cloreto de metileno (4 mL) por 2 horas e agitados em tolueno (9 mL) por 20 horas e depois agitados em TFA (6 mL) e cloreto de metileno (6 mL) durante 2 horas para obter 30,8 mg (24,4%) do composto final desejado, 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona.
[222] p.f. 238-239 ºC. 'H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 4,02 (s 3H), 7,34 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,67 (dy, J = 8,5 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 14,30 (s, 1H). <Exemplo Experimental 1> Medição da atividade inibidora da morte celular induzida por TNF do composto derivado de 4-benzopiranona sintetizada
[223] Primeiro, a adição de TNF recombinante às células LM de fibroblastos de camundongo induz a morte celular e, assim, usando o mesmo, o bioensaio de neutralização de TNF foi construído. Em outras palavras, as células LM foram pré-tratadas com TNF (20 ng / ml) e os compostos sintetizados nos exemplos acima em várias concentrações (5x10º células / poço), e foi adicionado um sensibilizador de actinomicina D (0,5 ug /ml), e cultivadas em uma incubadora de COr por 24 horas, e então o ensaio MTT foi realizado. Neste momento, foram adicionados 10 ul de MTT (estoque de 5 mg / ml), reagidos por 4 horas e depois dissolvidos em DMSO para medir a absorbância a 570 nm. Primeiro, a ação de inibição / neutralização da morte celular do TNF dos compostos esperados para o TNF-alvo em concentração única (50 ou uM) foi medida. Segundo os valores de IC50, foram determinados por tratamento com os compostos com um excelente efeito em diferentes concentrações. A % de inibição do TNF foi calculada usando a seguinte fórmula:
% de inibição de TNF = (valor de DO de um grupo tratado com TNF e valor de DO - composto do grupo tratado com TNF / (valor de DO do grupo não tratado com TNF - valor de DO do grupo tratado com TNF) x 100.
[224] Os valores de IC50 foram analisados estatisticamente usando Prism 6 (GraphPad) (IC50: concentração inibitória de 50%, CC50: concentração citotóxica de 50%).
[225] Como resultado, como divulgado nas Tabelas 1 e 2 abaixo, a citotoxicidade do TNF foi inibida em até 100% ao tratar com os compostos da lista juntos em comparação com o tratamento apenas com TNF. [Tabela 1] Composto Concentração Inibição de | IC50 CC50 (pM) (uM) TNF (3%) (uM)
E O RO A Exemplo 2 | 50 46,6 DA |exempro 3 so dação | | Exemplo 4 | 50 24,6 DA |exempao 5 50 aa | | Exemplo é 56 lago || Exemplo 7 | 50 47,0 Exemplo 9 56 Ração | | exempro 9 so das Exemplo 50 45,6
Exemplo 50 60,6
11
Exemplo 50 62,5
12
Exemplo 50 55,9
13
Exemplo 50 38,8
14
Exemplo 50 47,5
Exemplo 50 70,2 16,8 > 50 16
Exemplo 50 71,0 2,5 > 50 17
Exemplo 50 48,6
18
Exemplo 50 48,3
19
Exemplo 50 59,0
Exemplo 50 55,2
21
Exemplo 50 50,4
22
Exemplo 50 70,1 2,7 > 50 23
Exemplo 50 76,3 2,5 > 50 24 Exemplo 50 41,0
Exemplo 50 45,1 26 Exemplo 50 65,2 27 Exemplo 50 34,9 28 Exemplo 50 45,7 29 Exemplo 50 7,4
Exemplo 50 24,8 31 Exemplo 50 23,6 32 Exemplo 50 20,7 33 Exemplo 50 21,7 34 Exemplo 50 28,1
Exemplo 50 27,0 36
Exemplo 50 33,4 37
[Tabela 2] Component | Concentração Inibição de | IC5O0 CC50 (pM) e (uM) TNF (3%) (nM) Exemplo 50 30,9 38 Exemplo 50 24,5 39 Exemplo 50 100,0 122,4 > 50 40 Exemplo 50 37,2 41 Exemplo 50 23,0 42 Exemplo 50 19,4 43 Exemplo 50 93,2 45,6 > 50 44 Exemplo 50 88,4 18,5 42,0 45 Exemplo 50 100,0 28,9 > 50 46
Exemplo 50 21,4
47
Exemplo 50 29,0
48
Exemplo 50 37,7
49
Exemplo 50 100,0 5,1 36,0 50
Exemplo 50 100,0 4,5 13,0 51
Exemplo 50 18,5
52
Exemplo 50 22,8
53
Exemplo 50 26,5
54
Exemplo 50 100,0 33,6 25,0 55
Exemplo 50 100,0 16,4 49,0 56
Exemplo 50 100,0 10,3 47,0 57
Exemplo 50 33,8
58
Exemplo 50 32,3
2)
Exemplo 50 28,1
60
Exemplo 50 95,7 1,8 > 50 61
Exemplo 50 100,0 3,8 17,0 62
Exemplo 50 100,0 36,9 36,0 63
Exemplo 50 47,2
64
Exemplo 50 25,1
65
Exemplo 50 37,0
66
Exemplo 50 100,0 3,9 21,0 67
Exemplo 50 15,8
68
Exemplo 50 14,6
69
Exemplo 50 28,9
70
Exemplo 50 97,9 3,3 36,0 71
Exemplo 50 100,0 20,8 > 50 72
Exemplo 50 42,0 73 Exemplo 50 79,0 52,5 > 50 74
[226] Entre esses compostos, o composto do Exemplo 61 tinha o menor valor de IC50 e citotoxicidade, de modo que o mecanismo de ação e atividade desse composto foram estudados mais em profundidade. A Fig. 1 mostra os níveis de inibição de TNF de compostos representativos, incluindo o composto do Exemplo 61, dependendo da concentração. <Exemplo Experimental 2> Medição da atividade inibidora da ligação direta ao TNF e da inibição da ligação ao TNF-etanercepte de compostos derivados de 4-benzopiranona (1) Medição da ligação em tempo real do composto derivado de 4- benzopiranona ao TNF usando o método de análise SPR
[227] A cinética de ligação dos compostos derivados de TNF e 4-benzopiranona foi medida pelo método de ressonância plasmática de superfície (SPR) . Primeiro, com base nos resultados da pesquisa de pH (tampão acetato 10 mM, pH 4,0, 4,5, 5,0 e 5,5), o pH apropriado do tampão foi determinado e, em seguida, o TNF recombinante foi imobilizado no chip CM5 (4000- 5000 RU). Para corrigir um efeito de DMSO, um padrão de correção de solvente foi então preparado e o DMSO foi adicionado ao tampão HBS-EP + (GE) em uma quantidade de 5%. Em seguida, os compostos derivados de 4-benzopiranona foram preparados dependendo da concentração, fluidos para o chip (20 pl / min, 500s) e dissolvidos (5008), e os resultados do sensorgram foram analisados por um programa dedicado para determinar o valor de afinidade (KD). Neste momento, o tampão de corrida era o tampão HBS-EP + (GE), o tampão de regeneração era 10 mM de glicina (pH 2,5) e o Biacore T200 (GE) foi usado como analisador.
[228] Como resultado, como mostrado na Fig. 2, a ligação direta ao TNF do composto do Exemplo 61 foi medida usando o ensaio SPR, e a afinidade de ligação (KD) foi de 1,439 x 10º (M) (Figs. 2a e 2b ) Foi confirmado que o composto do Exemplo 61 não se ligava ao etanercepte (Fig. 2c), e o composto do Exemplo 30, que quase não teve efeito de neutralização do TNF (Tabela 1, inibição de 7,4%), não se ligou ao TNF (Fig. 2d). (2) Medição da atividade inibidora da ligação ao TNF-etanercepte de compostos derivados de 4-benzopiranona usando o método de análise SPR
[229] A competição da ligação do etanercepte biofarmacêutico inibidor de TNF e dos compostos derivados ao TNF foi medida pelo ensaio SPR. Com base nos resultados da pesquisa de pH (tampão acetato 10 mM, pH 4,0, 4,5, 5,0 e 5,5), o pH apropriado do tampão foi determinado e, em seguida, o TNF recombinante foi imobilizado no chip CM5 (4000-5000 RU). Para corrigir um efeito de DMSO, um padrão de correção de solvente foi então preparado e o DMSO foi adicionado ao tampão PBST (1 x PBS, pH 7,4, 0,05% de Tween 20 0,01% de Triton X-100, 5% de DMSO) em uma quantidade de 5%. Em seguida, Etanercepte sozinho ou em combinação com os compostos foi escoado para o chip (20 ul / min, 300s) e dissolvido (700s), e os resultados do sensorgram foram analisados por um programa dedicado. As alterações no valor de RU das amostras da mistura de compostos foram observadas em comparação com o grupo controle biofarmacêutico sozinho. Nesse momento, o tampão em execução era o PBST, o tampão de regeneração era 10 mM de glicina (pH 2,5) e o instrumento era o Biacore T200 (GE).
[230] Como resultado, como mostrado na Fig. 2e, o composto do Exemplo 61 inibiu significativamente a ligação de TNF- etanercepte. Assim, ficou provado que o composto e o etanercepte competiam entre si contra o TNF, e o composto inibia a ligação do TNF ao receptor do TNF (etanercepte) pela ligação ao TNF. <Exemplo Experimental 3> Análise da atividade inibitória de ligação e sinalização de células TNF por compostos derivados de 4-benzopiranona (1) Medição da atividade inibitória contra a ligação à célula Raw 264.7 do TNF pelo composto derivado de 4-benzopiranona usando o método de análise por citometria de fluxo
[231] Primeiro, foram preparadas células Raw 264,7 de macrófagos (4 x 10º células / ml) e o TNF biotinilado sozinho ou em combinação com o composto derivado de 4-benzopiranona (800, 200, 5 UM) foi adicionado às células e reagido (30 min, 4 ºC) mL de reagente avidin-FITC foram então adicionados e reagidos no escuro (30 min, 4 ºC). Após lavagem com tampão RDF1l, foi realizada análise FACS (BD Canto). Utilizou-se na experiência o kit de citometria de fluxo de fluorocina biotinilada com TNF- alfa humano (Cat *t: NFTAO) da R&D Systems.
[232] Como resultado, como mostrado na Fig. 3a, o composto do Exemplo 61 com o menor valor de IC50 (Tabela 2, 1,8 puM) diminuiu a ligação da célula alvo do TNF ao nível basal de maneira dependente da concentração e o composto do Exemplo 51, com o valor relativamente alto de IC50 (Tabela 2, 4,5 uM) exibiu atividade inibitória moderada contra a ligação de células TNF,
e o composto do Exemplo 30, quase sem atividade inibidora contra a toxicidade do TNF (Tabela 1), não inibiu a ligação celular do TNF. Com base no exposto, verificou-se que existe uma estreita correlação entre o efeito inibidor da citotoxicidade do TNF e Oo efeito inibidor da ligação às células do TNF.
(2) Medição da atividade inibitória contra a sinalização de TNF por células LM por compostos derivados de 4-benzopiranona usando o método de análise Western Blot
[233] Primeiro, as células LM foram tratadas apenas com TNF (50 ng / ml) ou uma mistura de TNF e o composto do Exemplo 61 (0, 10, 25, 50 puM) por 1 hora e, em seguida, as células foram lavadas e preparadas. Depois que a fração citoplasmática e a fração nuclear foram separadas / obtidas usando reagentes de extração nuclear e citoplasmática NE-PER (Thermo Scientific, cat * 78833), a proteína NF-kB p65 foi detectada por SDS-PAGE e Western Blot. O anticorpo monoclonal de coelho anti-NF-xB p65 (Cell Signaling Technology, cat t DI4ElI2) foi usado como anticorpo primário e o anticorpo conjugado com HRP de cabra anti- coelho (Invitrogen, cat fd 656120) foi usado como anticorpo secundário. Como proteína de controle Western Blot (proteína de limpeza), GAPDH foi usado na fração citoplasmática e Lamin Bl foi usado na fração nuclear. O anticorpo monoclonal de camundongo anti-GAPDH (GenScript, cat * A0l622) foi usado como anticorpo primário de GAPDH, e o anticorpo conjugado com HRP de cabra anti- camundongo (BETHYLlaboratories, cat * A90-116P) foi usado como anticorpo secundário. O anticorpo monoclonal de coelho anti- Lamin-Bl (Cell Signaling Technology, cat * 12586S) foi usado como anticorpo primário de Lamin Bl e o anticorpo conjugado com
HRP anti-coelho (Invitrogen, cat t+ 656120) foi usado como anticorpo secundário.
[234] Como resultado, como mostrado na Fig. 3b, verificou- se que a migração de NF-kB do citoplasma para o núcleo ativado pelo tratamento com TNF foi quase completamente inibida pelo tratamento do composto do Exemplo 61 a cerca de 25 uM.
[235] Considerando todos os resultados da Fig. 3, o composto do Exemplo 61 também parece inibir a sinalização celular de TNF ao bloquear intrinsecamente a ligação celular de TNF. <Exemplo Experimental 4> Análise do efeito terapêutico na sepse por compostos derivados de 4-benzopiranona (1) Ensaio de neutralização de TNF 'in vivo” (sepse induzida por TNF)
[236] O tratamento com TNF e um sensibilizador D- galactosamina em um modelo de camundongo 'in vivo” leva à morte por insuficiência hepática aguda. Assim, o composto do Exemplo 61 (3,3 mpk ou 16,5 mpk) foi administrado por via oral a camundongos BALB / c, e após 30 minutos, os camundongos foram tratados com IP com a mistura de D-galactosamina (21 mag / camundongo) e TNF (0,3 ug / mouse). As taxas de sobrevivência foram observadas e registradas a cada 3 horas até 24 horas e analisadas estatisticamente pelo teste de log-rank (Mantel-Cox) usando o Prism 6 (GraphPad) (N = 13 / grupo, ** P <0,005, *** P <0,001). mpk, mg / kg). Isto confirmou que a atividade de neutralização 'in vivo” dos compostos que se ligam ao TNF em um modelo de letalidade induzido por TNF.
[237] Como resultado, como mostrado na Fig. 4a, verificou- se que a morte de camundongos devido à hepatotoxicidade aguda induzida por D-galactosamina e TNF foi inibida pela administração oral (PO) do composto do Exemplo 61 (3,3, 16,5 mpk) de maneira dependente da concentração. (2) Modelo de sepse induzida por lipopolissacarídeo (LPS)
[238] O modelo de camundongo para sepse foi induzido pela infusão intraperitoneal de LPS (45 mg / kg; Sigma, E. coli 055: B5). A experiência de sobrevivência do camundongo foi realizada observando as taxas de sobrevivência a cada 24 horas até 3 dias após a administração concomitante do composto do Exemplo 61 (50 mg / kg) e LMT-28 (50 mg / kg) imediatamente após a infusão de LPS.
[239] Como resultado, como mostrado na Fig. 4b, foi mostrada uma taxa de sobrevivência de 100% no grupo tratado com o composto do Exemplo 61 e LMT-28 em comparação com o grupo tratado sozinho com LPS no qual a taxa de sobrevivência foi de 20% após 72 horas (N=5/ grupo, *** P <0,001). <Exemplo Experimental 5> Análise do efeito profilático / terapêutico na artrite reumatóide por compostos derivados de 4- benzopiranona (1) Efeito profilático na artrite reumatóide (modelo de camundongo com superexpressão de TNF)
[240] O camundongo C57BL / 6 com superexpressão de TNF é um camundongo recombinante de gene e um modelo no qual o TNF humano é superexpresso e a artrite é induzida à medida que a idade do mouse se torna mais alta. O composto do Exemplo 61 (3,3 mpk ou 33 mpk) foi administrado por via oral aos camundongos com sobre- expressão de TNF da Semana 8 à Semana 24, três vezes por semana, e a patologia foi medida e registrada da Semana 7 à Semana 24.
A pontuação da patologia foi medida como 1 = eritema ou pé dobrado, 2 = pé dobrado e inchaço fraco, 3 = pé dobrado e inchaço moderado, 4 = flexão do tornozelo e inchaço fraco, 5 = flexão do tornozelo e inchaço grave (N=4/ grupo, * P <0,01, ** P <0,005, *** P <0,001).
[241] Como resultado, como mostrado na Fig. 5a, os compostos inibidores de TNF inibiram a artrite reumatóide induzida por TNF de maneira dependente da concentração e mostraram uma eficácia significativa mesmo em uma dose baixa de 3,3 mpk. Na dose de 33 mpk, foi observado um efeito profilático notável na artrite reumatóide em comparação com o grupo controle negativo. (2) Efeito terapêutico na artrite reumatóide (modelo de camundongo com superexpressão de TNF)
[242] Primeiro, até que o nível médio de artrite de camundongos com superexpressão de TNF chegasse a 8, os camundongos foram criados. Como tal, etanercepte (4,5 mpk), adalimumabee (1,2 mpk), o composto do Exemplo 61 (25 mpk, 50 mpk ou 100 mpk) foram administrados por via oral aos camundongos com artrite reumatóide da semana 15 à semana 23, três vezes a semana, e a patologia foi medida e registrada da semana 7 à semana 23 (N = 5 a6/ grupo, * P<0,01, ** P <0,005, *** P <0,001).
[243] Como resultado, como mostrado na Fig. 5b, os compostos inibidores de TNF mostraram uma eficácia terapêutica na artrite reumatóide já induzida pelo TNF de maneira dependente da concentração. Em todas as doses de 25, 50 e 100 mpk, foi observado um efeito terapêutico notável na artrite reumatóide em comparação com o grupo controle negativo. Quando o composto do Exemplo 61 foi administrado por via oral nas doses de 50 e 100 mpk, foi observado um efeito não inferior mesmo em comparação com adalimumabe e etanercepte, que são biofarmacêuticos injetáveis comercialmente disponíveis. (3) Efeito terapêutico sinérgico na artrite reumatóide quando administrado em combinação com tofacitinibe (modelo de camundongo CIA)
[244] O modelo de camundongo da CIA é um modelo no qual a artrite é induzida pelo colágeno em camundongos DBA / 1. Assim, uma mistura 1: 1 de colágeno tipo 2 e CFA foi injetada por via intradérmica (ID) na base da cauda de camundongos DBA / 1 com 8 semanas de idade. Duas semanas após a imunização primária, uma mistura 1: 1 de colágeno tipo 2 e IFA foi injetada por via intradérmica (DI) na base da cauda. Após a segunda imunização, a patologia foi mensurada duas vezes por semana, e os grupos foram divididos igualmente para que a média da patologia de cada grupo fosse de 4 pontos. A partir do dia 35 após a imunização primária, etanercepte (4,5 mpk), adalimumabee (1,2 mpk), o composto do Exemplo 61 (25 mpk, 50 mpk ou 100 mpk) foram administrados por via oral três vezes por semana, e a patologia foi medida e gravado. O escore de patologia foi medido como 1 = inflamação e inchaço de um dedo do pé, 2 = inflamação de um ou mais dedos ou inchaço fraco de toda a planta do pé, 3 = inchaço grave de toda a planta do pé e inchaço do tornozelo, 4 = inflamação e inchaço muito graves do pé inteiro ou a flexão e rigidez do pé (N = 7 a9/ grupo, * P <0,01, ** P <0,005, *** P <0,001).
[245] Como resultado, como mostrado na Fig. 5c, os compostos inibidores de TNF mostraram uma eficácia terapêutica notável na artrite reumatóide já induzida pela infusão de colágeno. Em todas as doses de 25, 50 e 100 mpk, foi observado um efeito terapêutico notável na artrite reumatóide em comparação com o grupo controle negativo. O composto do Exemplo 61 (25 mpk) mostrou eficácia consideravelmente semelhante ao tofacitinibe (25 mpk), que é um inibidor oral de JAK disponível comercialmente, e mostrou um efeito não inferior, mesmo em comparação com o etanercepte, que é um biofarmacêutico injetável. (4) Efeito terapêutico sinérgico na artrite reumatóide quando administrado em combinação com metotrexato (MTX) (modelo de camundongo CIA)
[246] Uma mistura 1: 1 de colágeno tipo 2 e CFA foi injetada por via intradérmica (ID) na base da cauda de camundongos DBA /
1. Duas semanas após a imunização primária, uma mistura 1: 1 de colágeno bovino tipo 2 e IFA (adjuvante incompleto de Freund foi injetada por via intradérmica (DI) na base da cauda para preparar o modelo animal da artrite reumatóide. Os camundongos assim preparados foram divididos em três grupos, isto é, um grupo controle positivo (grupo tratado com MTX 5 mpk: 10 camundongos), um grupo tratado com o composto do Exemplo 61 sozinho (grupo tratado com 10 mpk: 9 camundongos), um grupo tratado com MTX e o composto do Exemplo 61 (cada 5 mpk e 10 mpk; 9 camundongos) e um grupo tratado com veículo (um grupo tratado com 0,05% de CMC diluído em água destilada; 15 camundongos). No momento do primeiro sintoma (dia 25 após a imunização primária), cada medicamento foi administrado por via intraperitoneal ou oral três vezes por semana (licença nº 2016-018-02), e o composto do exemplo 61 foi administrado por via oral uma vez a cada dia.
[247] A gravidade da artrite foi determinada pela determinação da pontuação média da artrite de acordo com a seguinte pontuação padrão no ante pé e no retro pé duas vezes por semana, do dia O ao dia 73 após a imunização primária: 0 = pé normal, 1 = inflamação e inchaço de um dedo do pé, 2 = inflamação e inchaço de mais de um dedo, mas nem todos os dedos têm inflamação e inchaço, ou inchaço fraco de todos os dedos, 3 = inflamação e inchaço de todos os dedos e 4 = inflamação e inchaço ou oclusão graves de pé.
[248] Como resultado, como mostrado na Fig. 8, mesmo ao tratar apenas o composto do Exemplo 61 ou MTX sozinho, o efeito terapêutico na artrite foi mostrado. No entanto, quando os dois ingredientes são usados juntos, o efeito terapêutico notavelmente excelente na artrite foi mostrado. Assim, foi confirmado que um efeito sinérgico notável foi mostrado. <Exemplo Experimental 6> Análise do efeito terapêutico na doença inflamatória intestinal (DII) por compostos derivados de 4- benzopiranona
[249] A doença inflamatória intestinal foi induzida pelo tratamento oral com sulfato de dextrano e sódio (DSS) em camundongos. A patologia foi induzida por DSS (2,5%, 6 dias) em camundongos C57BL / 6 com 7 semanas de idade. Ao mesmo tempo, o composto do Exemplo 61 (100 mpk) e metformina (100 mpk) foram co-administrados oralmente. Após 9 dias, o comprimento do cólon de cada grupo tratado foi medido e o efeito terapêutico dos medicamentos na doença inflamatória intestinal foi analisado estatisticamente (N = 5 / grupo, * P <0,05, média + SEM).
[250] Como resultado, como mostrado na Fig. 6, após a eficácia inibidora do TNF ter sido confirmada em experiências in vitro / in vivo utilizando o composto do Exemplo 61, a eficácia contra a doença inflamatória intestinal foi analisada. Como resultado, confirmou-se que a diminuição do comprimento do cólon pelo DSS foi significativamente inibida quando co-administrado o composto do Exemplo 61 e a metformina. <Exemplo Experimental 7> Análise do efeito protetor na lesão renal aguda induzida por sepse por compostos derivados de 4- benzopiranona
[251] Os camundongos (machos, C57 / BL6, 12-14 semanas de idade, 25-30 g, N= 5) foram submetidos a ligadura e punção cecal (CLP) ou a um procedimento simulado, e foram mantidos por 48 horas. O composto do Exemplo 61 (50 mpk) foi infundido com IP imediatamente após o procedimento CLP. Após 48 horas, para medir a função renal, analisou-se a quantidade de nitrogênio da uréia no sangue (BUN) e creatinina no soro.
[252] Como resultado, como mostrado na Fig. 7, a incidência de lesão renal aguda (LRA) às 48 horas após o procedimento CLP foi de cerca de 75%, enquanto no caso do grupo tratado com composto, não houve aumento significativo ou houve um ligeiro aumento no marcador de lesão renal em todos os grupos tratados.
[253] Embora a presente invenção tenha sido particularmente descrita com referência a forma de realizações específicas da mesma, será evidente para os especialistas na técnica que essas formas de realizações específicas são meramente forma de preferidas e que o escopo da presente invenção não é limitado por isso. Ou seja, o âmbito prático da presente invenção é definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Derivado de 4-benzopiranona caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Ro o 4
OI
RES DOOR nº (1) no qual, R!' é heteroaril ou fenil substituído; R? é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
2. Derivado de 4-benzopiranona, sal, solvato, racemato Ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na Fórmula 1 acima, R é furanil, tiofenil ou fenil substituído representado
R Rê: RU Rº Rio por e Rà, Ri, Rà, Rº, R', R8, Rº, RV e R!! são cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
3. Derivado de 4-benzopiranona, sal, solvato, racemato Ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o derivado de 4-benzopiranona é selecionado do grupo que consiste em
2- (2-clorofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil)-3- carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2-furanil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi(4H) -4-benzopiranona; 2- (3-metilfenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-benzopiranona; 2-(3- metilfenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2- (2- tiofenil)-3-carboxi-7-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi-6-metoxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2- tiofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3- carboxi-8-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi- 7T-metil-(4H)-4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-6-metil- (4H) -4-benzopiranona; 2-(2-tiofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2 (2-tiofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-
benzopiranona; 2- (2-tiofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3, 4-dimetoxifenil)-3-carboxi (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-dimetoxifenil)-3-carboxi-8-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2- (3-fluorofenil)-3-carboxi-7-metoxi-(4H)-4- benzopiranona; 2- (3, 5-difluorofenil)-3-carboxi-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,3-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4-
benzopiranona; 2- (2, 3-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(2,5-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-7-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (2, 5-difluorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2-(3,4-difluorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-8-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-7-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-metil-(4H)-4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-cloro- (4H) -4- benzopiranona; 2- (4-clorofenil)-3-carboxi-6-bromo- (4H) -4- benzopiranona; 2-(4-clorofenil)-3-carboxi- (4H) -4-benzopiranona; e 2-(4-clorofenil)-3-carboxi-8-metoxi- (4H) -4-benzopiranona.
4. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF, caracterizada pelo fato de a composição farmacêutica conter um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo e inibe a atividade do TNF por estar diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF)
RO O
SO Ró NA R Rº (1)
no qual, R! é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
5. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de, na Fórmula 1 acima, Rº ser furanil, Rº Rê RU Rº Ro tiofenil ou fenil substituído representado por e Ri, Ri, Rà, Rº, R', Rê, Rº, RÀ| e RU são cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
6. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato da doença ser relacionada ao TNF e ser qualquer uma selecionada do grupo que consiste em doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas, distúrbios imunológicos, doenças neurológicas, doenças oftálmicas, doenças de pele, doenças psiquiátricas, doenças infecciosas e cânceres.
7. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato da doença ser relacionada ao TNF e selecionada do grupo que consiste em artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerosa, psoríase, psoríase em placas,
psoríase em placas juvenis, artrite psoriática, artrite idiopática juvenil poliarticular, enterite de Behcet, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial, artrite relacionada à entesite juvenil, dermatite reumática tireoidiana, esclerose múltipla, esclerose múltipla , dermatite atópica, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, início no adulto Doença de Still, asma, distúrbio autoimune da tireoide, síndrome de Sjogren, doença de Kawasaki, pancreatite, nefrite, hepatite, pneumonia, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite média, angioplasia nefrite, síndrome mielodisplásica osteoartrite s, sarcoidose, granuloma anular, granulomatose de Wegener, lúpus, síndrome hemolítica urêmica, arteriosclerose, vasculite, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, lesão de reperfusão miocárdica miocárdica, disfunção sexual, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus e complicações diabéticas, hipertlipidemia doença renal, doença hepática, lesão renal, lesão hepática, picada de cobra, rejeição de aloenxerto, transplante de órgãos, doença de enxerto contra hospedeiro, demência, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dor, doença do sistema nervoso central, uveíte, doença de Behçet , edema macular diabético, degeneração macular, orbitopatia, o glaucoma, a hidradenite supurativa, retículo-histiocitose multicêntrica, pitiríase rubra pilar, fascilitis eosinofílica, paniculite, necrobiose lipoidica diabeticorum, penfigóide cicatricial, pioderma gangrenoso, síndrome de Sweet, subcórnea pustulosa dermatose, esclerodermia, dermatite neutrofílica, tóxico epiderme al necrólise, dermatite pustular, dermatomiosite, polimiosite, dermatose bolhosa, eritema nodoso, alopecia, transtorno depressivo, transtorno bipolar, transtorno de ansiedade, tuberculose, infecção viral, infecção bacteriana, infecção fúngica, infecção por protozoário, malária cerebral, sepse, choque séptico, próstata câncer, câncer de pele, câncer colorretal, câncer de rim, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de próstata, linfoma, glioma, osteossarcoma, leucemia, mieloma múltiplo e caquexia.
8. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato da composição ainda conter um medicamento.
9. Composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças relacionadas ao TNF, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato do medicamento ser selecionado entre medicamentos anti-reumáticos (DMARDs), anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), esteróides, antimetabólitos, agentes anti- inflamatórios, antibióticos, inibidores de sinalização / enzima, inibidores de receptor, inibidores de HMGB1, drogas antitrombóticas, agonistas de autofagia, inibidores de citocinas, inibidores de HMG-CoA redutase, agentes —anti- hipertensivos, anticancerígenos, agentes de ativação imune, inibidores de células B e inibidores de células T.
10. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças relacionadas ao TNF de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizada pelo fato do medicamento ser selecionado do grupo que consiste em metotrexato, hidroxicloroquina, sulfassalazina, leflunomida, bucilamina, ciclosporina, tacrolimus, azatioprina, ciclofosfamida, mizoribina, penicilamina, preparação oral de ouro, agente antimalárico, 6-mercaptopurina, indometacina,
naproxeno, sulindac, diclofenaco, aceclofenaco, ácido mefenâmico, aspirina, fenoprofeno, salsalato, piroxicam, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, loxoprofeno, nabum, nabum cetorolaco de trometamina, indoprofeno, cetoprofeno, suprofeno, carprofeno, ácido tiaprofênico, ácido flufenâmico, ebselen, felbinac, tolmetina, flunixina, celecoxibe, rofecoxibe, hidrocortisona, cortisona, prednisolona, metilprednisolona, metilprednisolona, , 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil, dacarbazina, mecloretamina, thiotepa, clorambucil, melfalano, carmustina, lomustina, bussulfano, sestrina 2, com aferina A, celastrol, quercetina, luteolina, curcumina, metformina, dibromomanitol, GR270773, pentoxifilina, N-acetilcisteína, cadeia única de gordura, melatonina, mesatonina, melatonina, mesatonina , gemfibrozil, retinóide, hidroxiureia, tri-hidroxi- isoflavona, desoxiaempferol, kaempferol, gingerol, ácido cafeico, cianidina, criptotanshinona, deguelin, delfinidina, equol, fisetina, mricetina, procianidina B2, metronidacidazina, ciprofloxazina , gliburida, rolipram, doxiciclina, VX-166, zVAD, L-97-1, ISO-l1, ácido tauroursodeoxicólico, HK-156, A-285222, CP- 0127, bis-N-norgliovictina, ácido aurintricarboxílico cloroamidina, oOuabaína , terazosina, prazosina, tranilast, apremilast, monobenzona, fenazopiridina, 546C88, NOX-100, mesilato de gabexato, ulinastatina, somatostatina, octreotida, inibidor de IKK, inibidor de caspase, TAK-242, eritoran, kil6425, camptotheci n, éster fenetílico do ácido caféico, sulforafano, Tim-3, BN-52021, BB-882, TCV-309, CT-400, piruvato de etila, hemina, CORM-2, sulfonato de tanshinona IIA, nicotina, EGCG, isorhamnetina-3- O-galactósido, persicarina, catequina, carbenoxolona, glicirrizina, emodin-6-ObD-glucósido,
acteosídeo, forsitósido B, ácido rosmarínico, ácido clorogênico, inflacromeno, cilostazol, clopidogrel, sarpogrelato, drotrizecina alfa, carbamazepina, cloroquina, anakinra, tocilizumabe, LMT-28, 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilureia, gpl30Fc, beta-arrestina 2, IL-30, diacereína, secukinumabe, ustekinumabe, ixekizumabe, talidomida, adalimumabe, infliximabee, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, sinvastatina, losartana, telmisartan, hidroclorotiazida, furosemida, propranolol, metoprolol, captopril, amlodipina, clonidina, metildopa, minoxidil, estreptozotocina, mitomicina, cisplatina, daunorrubicina, doxorrubicina, dactinomicina, anticorestina, bleomicina, anabolizamina, cloridrina B, gramicidina D, brometo de etídio, emetina, mitomicina, etoposídeo, teniposídeo, vinblastina, colchicina, dihidróxi antracenediona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1- desidrotestosterona, procaína, tetracaína, purocaifina, propranolifenoxidazol, tamoxifenol, tolocaifenidol, tamoxifenol, tolocaifeno , nivolumabe, pembrolizumabe, ipilimumabe, atezolizumabe, alfa-galactosilceramida, SRT3025, DTA-1, IL-7, IL-2, IL-15, CXCL1, ATRA, gemcitabina, carboplatina, NCX-4016, CDDO-Me, sunitinibe, zolronic ácido, polissacarídeo de Astragalus, rituximabe, imuran, abatacept, GW9662, rosiglitazona, Y-27632 e alefacept.
11. Composição alimentar funcional para saúde para prevenção ou alívio de doenças relacionadas ao TNF, caracterizada pelo fato da composição alimentar funcional de saúde conter um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farnaceuticamente aceitável como ingrediente ativo; e inibe uma atividade do TNF por estar diretamente ligado ao fator de necrose tumoral (TNF): fi 4 Pad Ró SÊ SO RI nº (1) no qual, R' é heteroaril ou fenil substituído; R? é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Rà, Ri, Rº e R$ são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl- C4) alcóxi
12. Composição alimentar funcional para a saúde, para prevenção ou alívio de doenças relacionadas ao TNF, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que, na Fórmula 1 acima, R' é furanil, tiofenil ou fenil substituído representado Rº R: RU Rº Riº por e Rà, Ri, Rà, Rº, R', Rê, Rº, RÀº e RU são cada um independentemente hidrogênio, cloro, bromo, fluoro ou metóxi.
13. Uso de um derivado de 4-benzopiranona, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratamento de doenças relacionadas ao TNF, em que o referido derivado de 4-benzopiranona está em uma quantidade farmaceuticamente eficaz e é representado pela Fórmula 1: Rº o oO 4
ROSA ORI 6 R (1)
na qual, R! é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
14. Composição de reagente para inibir uma atividade de TNF “in vitro', caracterizada pelo fato de conter um derivado de 4- benzopirona representado pela Fórmula l1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo: Rº oO oO 4
RES Ê DOOR nº (1) no qual, R!' é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (C1l-C4)alcóxi
15. Método para inibir uma atividade de TNF, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de tratamento de um animal excluindo um humano com um derivado de 4-benzopiranona representado pela Fórmula 1, um sal, solvato, racemato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rº oO oO 4
RES Ê DOOR nº (1)
no qual, R' é heteroaril ou fenil substituído; Rº é hidrogênio ou alquil inferior de (C1-C4); e Ri, Ri, Rº e Rº são cada um independentemente hidrogênio, halogênio ou (Cl-C4)alcóxi.
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