JP2018516924A - S1pr2拮抗薬及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
XはNRa、CH2、又は−C(=O)−であり、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
Y1及びY2はそれぞれ独立してNRa、CH2、又はOから選択され、
Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である。
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
X及びYは、それぞれ独立して、NRa、O、及びCH2から選択され、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
及び、Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である。
−R1はC1−C12アルキルであり、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、及び、R3及びR4は、任意的にh、i、又はjに位置するが、同じ箇所には同時に位置せず、
−R5は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ−若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、及び、nは0、1、2、3、又は4である。
−XはNRaRb、SRb、F、Cl、Br、又はIであり、及び、
−R1はH又はRbであり、
−R2はH、F、Cl、Br、I、又はRbであり、
−RaはH又はRbであり、Rbは1〜12の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖のアルキルであり、ここで1以上、好ましくは1〜7の水素原子はF、Cl、Br、I、ORa、COOR3、CN、N(Ra)2で置換されていてもよく、及び、ここで1以上、好ましくは1〜7の隣接していないCH2基はO、NRa、S、若しくはSO2で、及び/又は−CH=CH−基で置換されていてもよく、又は、3〜7の環炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンであり、
−WはC=O、C=S、SO2、又はSOであり、
−QはNR3、−O−、又は−S−であり、
Rは水素、Rb、Ar、又はHetであり、Arは、単環又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族の、6〜14の炭素原子を有する炭素環であって、置換されていなくても、又はF、Cl、Br、I、Rb、OR3、−[C(R3)2]n−OR3、N(R3)2、−[C(R3)2]n−N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)、NR3COA、NR3CON(R3)2、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、−[C(R3)2]n−CON(R3)2、−[(R3)2]n−COOR3、−[C(R3)2]n−NR3−[C(R3)2]n−CO2R3、−[C(R3)2]n−NR3−[C(R3)2]n−OR3、−SO2−[C(R3)2]n−CO2R3,−SO2−N(R3)2]n−[CO2R3、−[C(R3)2]N−SO2−[C(R3)]n−CO2R3、−SO2[C(R3)2]n−OR3、−SO2N(R3)2−[C(R3)2]n−OR3、−[C(R3)2]N−SO2−[C(R3)2]n−OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2Rb、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)Rb、SORb、SONR3Rb、SO2Rb、及び/又は−O[C(R3)2]n−COOR3で1置換され、2置換され、又は3置換されていてもよく、Hetは、単環又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族の、1〜4のN、O、及び/又はNを有する複素環であって、置換されていなくても、又はF、Cl、Br、I、Rb、OR3、−[C(R3)2]n−OR3、N(R3)2、−[C(R3)2]n−N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)、NR3COA、NR3CON(R3)2、−[C(R3)2]n−Het、−[C(R3)2]n−Ar、−[C(R3)2]n−シクロアルキル、−[C(R3)2]n−CON(R3)2、−[(R3)2]n−COOR3、−[C(R3)2]n−NR3−[C(R3)2]n−CO2R3、−[C(R3)2]n−NR3−[C(R3)2]n−OR3、−SO2−[C(R3)2]n−CO2R3,−SO2−N(R3)2]n−[CO2R3、−[C(R3)2]N−SO2−[C(R3)]n−CO2R3、−SO2[C(R3)2]n−OR3、−SO2N(R3)2−[C(R3)2]n−OR3、−[C(R3)2]N−SO2−[C(R3)2]n−OR3、NR3CON(R3)2、NR3SO2Rb、COR3、SO2N(R3)2、SO2N(R3)Rb、SORb、SONR3Rb、SO2Rb、及び/又は−O[C(R3)2]n−COOR3で1置換され、2置換され、又は3置換されていてもよく、
−R1はH又はRbであり、
−R2はH、F、Cl、Br、I、又はRbであり、
−R3はH又はRbであり、
−nは0、1、2、3、4、5、6、7、又は8である。
2−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−イル]酢酸、−N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−[2,4−ジオキソ−3−[2−オキソ−2−[2−(3−ピリジル(3- pridyl))エチルアミノ]エチル]キナゾリン−1−イル]、2−[4−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−イル]フェニル]−N−フェネチル−アセトアミド、4−[6−クロロ−1−[2−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−イル]−N−シクロペンチル−ブタンアミド、N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−[2,4−ジオキソ−3−[2−(フェネチルアミノ)エチル]キナゾリン−1−イル]アセトアミド、−tert−ブチル 2−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−イル]アセテート、−tert−ブチル N−[2−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−イル]エチル]カルパメート、−2−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2,4−ジオキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−3−イル]酢酸、−2−[1−[2−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−アニリノ)−2−オキソ−エチル]−2−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル酢酸、N−(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−[3−(3−メトキシベンゾイル)−7−メチル−4−4a,8a−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1−イル]アセトアミド、2−[1−[2−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)アミノ]−2−オキソ−エチル]−5−メチル−2,4−ジオキソ−キナゾリン−3−l]酢酸、4−メチル−8−(2,4,6−トリメチルアニリノ)−2H−フタラジン−1−オン、4−メチル−8−(2,4,6−トリメチルアニリノ)−2H−イソキノリン−1−オン、8−(2,6−ジメチルアニリノ)−2H−イソキノリン−1−オン、8−(4−フルオロ−2,6−ジメチル−アニリノ)−4−メチル−2H−フタラジン−1−オン、−4−エチル−8−(2,4,6−トリメチルアニリノ)−2H−フタラジン−1−オン、4−イソプロピル−8−(2,4,6−トリメチルアニリノ)−2H−フタラジン−1−オン、−4−(2−ヒドロキシエチル)−8−(2,4,6−トリメチルアニリノ)−2H−フタラジン−1−オン、−8−(2,6−ジエチル−4−フルオロ(fluro)−アニリノ)−4−メチル−2H−フタラジン−1−オン、8−(4−クロロ−2,6−ジメチル−アニリノ)−4−メチル−2H−フタラジン−1−オン、−4−エチル−8−(4−フルオロ−2,6−ジメチル−アニリノ)−2H−フタラジン−1−オン、−5−(2−プロピルピラゾール−3イル)2−2(2,4,6−トリメチルアニリノ)ベンズアミド、−5−メトキシ−2−(2,4,6−トリメチルアニリノ)ベンズアミド、5−クロロ−2−(2,4,6−トリメチルアニリノ)ベンズアミド。
2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、
5−[[3−クロロ−4−(2,3 ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]メチル]−3−(o−トリル)−2−(プロピルアミノ)チアゾリジン−4−オン、
2−アミノ−2−[2−[4−(3−ベンジルオキシフェニル)スルファニル−2−クロロ−フェニル]エチル]プロパン−1,3−ジオール、
1−[5−[(3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル]−1−メチル−ピロール−2−イル]−4−(p−トリル)ブタン−1−オン、
3−アミノ−4−(3−オクチルアニリノ)−4−オキソ−ブチル]ホスホン酸、及び
5−[4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−2−チエニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)オキサジアゾール。
Ar1は任意的に複素環又は芳香族複素環で置換され、
Ar2は任意的に複素環又は芳香族複素環で置換され、
WはNRa−、O、又は−CH2−であり、ここでRaは水素又はC1−C3アルキルであり、
Zは−C(=O)−、−C(=S)−、O、−CH2−、=N−、又は=CH−であり、
Yは−NRa−、−C(=O)−、−N=、−CH=、=N−、又は=CH−であり、
Xは−NRa−、−N=、−CH=、又は−CH2−である。
Ar1は芳香族複素環であり、
WはNRa−、O、又は−CH2−であり、ここでRaは水素又はC1−C3アルキルであり、
Zは−C(=O)−、−C(=S)−、O、−CH2−、=N−、又は=CH−であり、
Yは−NRa−、−C(=O)−、−N=、−CH=、=N−、又は=CH−であり、
Xは−NRa−、−N=、−CH=、又は−CH2−であり、
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
X2はN又は−CRb−であり、ここでRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシである。
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシであり、
nは0、1、2、3、又は4である。
R1はC1−C3アルキルであり、
R2はC1−C3アルキルであり、
R3はhに位置し、C1−C6アルキルであり、
R4は水素であり、
R5はハロゲンであり、
nは2である。
Aは直接結合又は(CR)であり、B、C、及びDは独立して(CR)及びNからなる群から選択され、ここでRはH又はアルキルであり、しかしながらB、C、及びDの全てがNであることはなく、またAが直接結合である場合Dは(CR)であり、
R3はアルキルからなる群から選択され、
Xは、O、NR4、及びCR4R5からなる群から選択され、ここでR4及びR5は独立してH及びアルキルからなる群から選択され、
YはO又はSからなる群から選択され、
Zは置換されたアリール環である。
R1及びR2は、独立して、H、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、独立して、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
DはCR又はNであり、
RはH又はアルキルであり、
XはO、NR4、CR4R5であり、ここでR4及びR5は独立してH、アルキル(例えば低級アルキルであって1〜10の炭素を有してもよく、及び、3〜10の炭素を有する環状又は分岐鎖アルキルであってもよい)、メトキシ、ヒドロキシル、F、Br、I、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
YはO又はSであり、
Zは置換されたアリール環であって以下の構造を有し、
EはN又はCRである、
R1、R2、及びR3は、独立してH、ハロゲン、メチル、又はイソプロピルであり、
XはNR4であり、
R4はHであり、
YはOであり、
R6及びR7は独立してH又はクロロであり、
EはN又はCRであり、
RはHである。
R1、R2は、独立して、H、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3は、独立して、アルキル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
XはO、NR4、CR4R5であり、ここでR4及びR5は独立してH、アルキル(例えば低級アルキルであって1〜10の炭素を有してもよく、及び、3〜10の炭素を有する環状又は分岐鎖アルキルであってもよい)、メトキシ、ヒドロキシル、F、Br、I、ニトリル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
YはO又はSであり、
RはH、メトキシ、又はアルキルであり、
Zは置換されたアリール環であって以下の構造を有し、
R1、R2、及びR3は、独立してメチル又はイソプロピルであり、
XはNR4又はCR4R5であり、
R4はHであり、
R5はHであり、
YはOであり、
R6及びR7は、独立して、アルキルであって1〜5の炭素を含んでもよいアルキル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
EはN又はCRであり、
RはH又はメトキシである。
S1PR2拮抗性化合物は、典型的には治療用途のために処方される。ある実施形態において、本発明は、S1PR2拮抗性化合物、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む、薬学的組成物に関する。この薬学的組成物は、よく知られており容易に利用可能な成分を用いて、既知の手順で調製されてもよい(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, (2000)、及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds.J. Swarbrick and J. C. Boylan, Marcel Dekker, New York (1988-1999)を参照)。
本明細書に記載される組成物は、有効量、すなわち治療される哺乳類(例えば、S1PR2拮抗薬の投与によりFEVRを治療している)において望ましい結果を生み出すことができる量で、哺乳類(例えばヒト)に投与されることが好ましい。このような治療的有効量は標準的な方法に従って決定できる。
本技術が、続く特定の実施例によりさらに説明される。これらの実施例は説明のみのために与えられ、どのような方法にしろ本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
S1pr2−/−Tspan12−/−ダブルノックアウトマウスが作製され、マウス網膜血管系のパターン形成の顕著な改善が観察された(図5)。(TSPAN12 regulates retinal vascular development by promoting Norrin- but not Wnt-induced FZD4/beta-catenin signaling.Junge HJ, Yang S, Burton JB, Paes K, Shu X, French DM, Costa M, Rice DS, Ye W.Cell 139, 299-311 (2009).)
Fzd4−/−マウスのS1PR2拮抗薬であるJTE−013による出生後における治療は、FEVRの網膜血管形成における欠陥を改善することが可能であった(図7)。Fzd4−/−マウスは、0.5mg/kgのJTE−013をP7からP25まで2日おきに腹腔内に注入された。標準的な手順を用いて、網膜はP25において平らに載せられ、isolectinB4、AlexaFluor594で染色した後で血管系が共焦点顕微鏡で可視化された。(Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair..Xu Q, Wang Y, Dabdoub A, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J.Cell 116, 883-95 (2004).)
一般に、Gタンパク質共役受容体は非常に新薬の開発につながりやすいと考えられており、S1PR1−3及び−5を同時に標的とする広特異性拮抗薬(Fingolimod、商品名Gilenya)が、多発性硬化症の治療用途で市販されている。過去にはコンピュータ支援ドラッグデザインが用いられ、現在のところ続く第1/2a相臨床試験のための前臨床評価の後期段階にある、脂質酵素の小分子阻害剤の設計及び合成に成功してきた。
ノックアウトアプローチは、ヒトの疾患を再現するゼブラフィッシュモデルの作製を可能とし、より時間を消費し高価である哺乳動物における研究の前に、薬物スクリーニングのための迅速で中間的なインビボ工程を可能とする。S1PR2薬物標的およびFZD4経路は、ゼブラフィッシュ、マウス、及びヒトの間で高度に保存されている。生殖細胞系列fzd4−/−ゼブラフィッシュを作製するためにTALENシステムが用いられた(図10)。
Claims (74)
- 網膜血管形成における一次的な欠陥及び網膜剥離につながりうる続く二次的な異常血管新生によって引き起こされる眼疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の式IXの化合物又はその任意の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法であって、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
XはNRa、CH2、又は−C(=O)−であり、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
Y1及びY2はそれぞれ独立してNRa、CH2、又はOから選択され、
Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である、方法。
- 前記化合物が式Vの化合物である、請求項1に記載の方法。
- R1はCH3であり、
R2はCH3である、請求項2に記載の方法。 - R3はHであり、
R4はC1−C6アルキルである、請求項3に記載の方法。 - R4はCH(CH3)2である、請求項4に記載の方法。
- R5はハロゲンである、請求項5に記載の方法。
- R5はClであり、
nは2である、請求項6に記載の方法。 - R1はCH3であり、
R2はCH3であり、
R3はHであり、
R4はCH(CH3)2であり、
R5はClであり、
nは2である、請求項2に記載の方法。 - 前記眼疾患が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記式IXの化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項1に記載の方法。
- 眼の状態を治療するためのSIPR2受容体を阻害する化合物であって、下式IX又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
XはNRa、CH2、又は−C(=O)−であり、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
Y1及びY2はそれぞれ独立してNRa、CH2、又はOから選択され、
Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である、化合物。
- 前記化合物が式Vの化合物であり、
R2はCH3である、請求項11に記載の化合物。 - R3はHであり、
R4はC1−C6アルキルである、請求項12に記載の化合物。 - R5はClであり、
nは2である、請求項13に記載の化合物。 - R1はCH3であり、
R2はCH3であり、
R3はHであり、
R4はCH(CH3)2であり、
R5はClであり、
nは2である、請求項11に記載の化合物。 - 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項11に記載の化合物。
- 前記眼の状態は、眼の正常な血管形成ができないことを含む、請求項11に記載の化合物。
- 前記眼の状態が二次的な異常血管新生を含む、請求項11に記載の化合物。
- 網膜血管形成における一次的な欠陥及び網膜剥離につながりうる続く二次的な異常血管新生によって引き起こされる眼疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の以下から選択される化合物又はその任意の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- 前記眼疾患が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項19に記載の方法。
- 眼の状態を治療する方法であって、薬学的有効量の式IVの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含み、
WはNRa−、O、又は−CH2−であり、ここでRaは水素又はC1−C3アルキルであり、
Zは−C(=O)−、−C(=S)−、O、−CH2−、=N−、又は=CH−であり、
Yは−NRa−、−C(=O)−、−N=、−CH=、=N−、又は=CH−であり、
Xは−NRa−、−N=、−CH=、又は−CH2−であり、
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
X2はN又は−CRb−であり、ここでRbは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシである、方法。 - 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記式IVの化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項22記載の方法。
- 前記眼の状態が結果として生じる異常血管新生を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記眼の状態が結果として生じるる網膜完全性の喪失又は網膜剥離を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管形成における一次的な欠陥及び続く二次的な異常血管新生を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記式IVの化合物が、網膜の発生中における過少血管形成又は無血管形成、及び続く網膜の完全性及び機能を損なうかもしれない眼の異常血管新生のリスクがある対象において、網膜の血管形成を正常化するのに有効である、請求項22に記載の方法。
- 眼の状態を治療する方法であって、薬学的有効量の、式Iから式Xのうちの少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- 前記少なくとも1つの化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態は、眼の正常な血管形成ができないことを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が二次的な異常血管新生を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管系のパターン形成の回復を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症での網膜血管形成の欠陥の防止を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が結果として生じる異常血管新生を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が結果として生じるる網膜完全性の喪失又は網膜剥離を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管形成における一次的な欠陥及び続く二次的な異常血管新生を含む、請求項29に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、網膜の発生中における過少血管形成又は無血管形成、及び続く網膜の完全性及び機能を損なうかもしれない眼の異常血管新生のリスクがある対象において、網膜の血管形成を正常化するのに有効である、請求項29に記載の方法。
- 眼の状態を治療する方法であって、薬学的有効量の、PubChem ID 3382778、PubChem ID 44317142、PubChem ID 54736865、PubChem ID 3866342、PubChem ID 46891770、PubChem ID 51624406、PubChem ID 9578291、PubChem ID 9864156、PubChem ID 365015、PubChem ID 28094480、PubChem ID 40592676、PubChem ID 10883396、PubChem ID 342302、PubChem ID 59623845、PubChem ID 54734912、PubChem ID 18390590、PubChem ID 56923928、PubChem ID 51508548、PubChem ID 28960354、PubChem ID 51624683、又はPubChem ID 27993のうちの少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- 前記少なくとも1つの化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態は、眼の正常な血管形成ができないことを含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が二次的な異常血管新生を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管系のパターン形成の回復を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症での網膜血管形成の欠陥の防止を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が結果として生じるる網膜完全性の喪失又は網膜剥離を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管形成における一次的な欠陥及び続く二次的な異常血管新生を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、網膜の発生中における過少血管形成又は無血管形成、及び続く網膜の完全性及び機能を損なうかもしれない眼の異常血管新生のリスクがある対象において、網膜の血管形成を正常化するのに有効である、請求項40に記載の方法。
- 眼の状態を治療する方法であって、薬学的有効量の、式Iから式Xのうちの少なくとも1つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。
- 前記少なくとも1つの化合物がS1PR2拮抗薬である、請求項50に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記眼の状態は、眼の正常な血管形成ができないことを含む、請求項50に記載の方法。
- 前記眼の状態が二次的な異常血管新生を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記眼の状態が網膜血管系のパターン形成の回復を含む、請求項50に記載の方法。
- 前記眼の状態が家族性滲出性硝子体網膜症での網膜血管形成の欠陥の防止を含む、請求項50に記載の方法。
- 眼の状態を治療するためのSIPR2受容体を阻害する化合物であって、下式IX又はその薬学的に許容可能な塩を含み、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
XはNRa、CH2、又は−C(=O)−であり、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
Y1及びY2はそれぞれ独立してNRa、CH2、又はOから選択され、
Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である、化合物。
-
- Zが−C(=O)ではない、請求項57に記載の化合物。
- 式(IX)の化合物又はその任意の薬学的に許容可能な塩。
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
XはNRa、CH2、又は−C(=O)−であり、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
Y1及びY2はそれぞれ独立してNRa、CH2、又はOから選択され、
Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である。
- 請求項60に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 請求項60に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、網膜症の治療方法。
- 前記網膜症が、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、日光網膜症、未熟児網膜症(ROP)、ノリエ病(ND)、家族性滲出性硝子体網膜症(FEVR)、コーツ病、鎌状赤血球網膜症、及び網膜色素変性症からなる群から選択される、請求項62に記載の方法。
- 前記網膜症がFEVRである、請求項63に記載の方法。
- 請求項60に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、不十分な血管新生によって特徴付けられる疾患の治療方法。
- 前記疾患が、粥状動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、再狭窄、子癇前症、月経過多、新生児呼吸窮迫症、肺線維症、腎症、骨粗鬆症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項65に記載の方法。
- 式(X)の化合物又はその任意の薬学的に許容可能な塩。
R1はC1−C12アルキルであり、
R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、又はC3−C7シクロアルキルオキシであり、
R3及びR4は、h、i、又はjに位置することができるが、同じ箇所には同時に位置せず、
それぞれのR5は、独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C6ペルハロアルキル、C1−C4ペルハロアルコキシ、アミノ、モノ若しくはジC1−C4アルキルアミノ、C3−C7シクロアルキル、及びC3−C7シクロアルキルオキシから選択され、
nは0、1、2、3、又は4であり、
X及びYは、それぞれ独立して、NRa、O、及びCH2から選択され、ここでそれぞれのRaは独立して水素及びC1−C3アルキルから選択され、
及び、Zは以下のうちの1つから選択される、基の任意の幾何異性体である。
-
- 請求項67に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
- 請求項67に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、網膜症の治療方法。
- 前記網膜症が、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、日光網膜症、未熟児網膜症(ROP)、ノリエ病(ND)、家族性滲出性硝子体網膜症(FEVR)、コーツ病、鎌状赤血球網膜症、及び網膜色素変性症からなる群から選択される、請求項67に記載の方法。
- 前記網膜症がFEVRである、請求項71に記載の方法。
- 請求項67に記載の化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、不十分な血管新生によって特徴付けられる疾患の治療方法。
- 前記疾患が、粥状動脈硬化症、高血圧症、糖尿病、再狭窄、子癇前症、月経過多、新生児呼吸窮迫症、肺線維症、腎症、骨粗鬆症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
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