EA031503B1 - Модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора для лечения сердечно-легочных расстройств - Google Patents

Модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора для лечения сердечно-легочных расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA031503B1
EA031503B1 EA201790513A EA201790513A EA031503B1 EA 031503 B1 EA031503 B1 EA 031503B1 EA 201790513 A EA201790513 A EA 201790513A EA 201790513 A EA201790513 A EA 201790513A EA 031503 B1 EA031503 B1 EA 031503B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cym
alkyl
compound according
aryl
disease
Prior art date
Application number
EA201790513A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790513A1 (ru
Inventor
Эдвард Робертс
Хью Розен
Марианджела Урбано
Мигель А. Герреро
Original Assignee
Зе Скриппс Рисёрч Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зе Скриппс Рисёрч Инститьют filed Critical Зе Скриппс Рисёрч Инститьют
Publication of EA201790513A1 publication Critical patent/EA201790513A1/ru
Publication of EA031503B1 publication Critical patent/EA031503B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/16—Halogen atoms; Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B55/00—Azomethine dyes
    • C09B55/002—Monoazomethine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B55/00—Azomethine dyes
    • C09B55/005—Disazomethine dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B55/00—Azomethine dyes
    • C09B55/005—Disazomethine dyes
    • C09B55/007—Disazomethine dyes containing only carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве модуляторов сфингозин-1-фосфатных рецепторов, для лечения сердечно-легочных заболеваний, таких как гипертензия (включая злокачественную гипертензию), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, грудная жаба, дисритмии, кардиомиотопия (включая гипертрофическую кардиомиотопию), сердечная недостаточность, остановка сердечной деятельности, бронхит, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, круп, эмфизема, плеврит, фиброз легких, пневмония, легочная эмболия, легочная гипертензия, мезотелиома, аномалии желудочковой проводимости, полная блокада сердца, синдром дыхательной недостаточности у взрослых, септический синдром, идиопатический легочный фиброз, склеродермия, системный склероз, ретроперитонеальный фиброз, предотвращение образования келоидов, цирроз.

Description

Изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве модуляторов сфингозин-1фосфатных рецепторов, для лечения сердечно-легочных заболеваний, таких как гипертензия (включая злокачественную гипертензию), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, грудная жаба, дисритмии, кардиомиотопия (включая гипертрофическую кардиомиотопию), сердечная недостаточность, остановка сердечной деятельности, бронхит, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, кистозный фиброз, круп, эмфизема, плеврит, фиброз легких, пневмония, легочная эмболия, легочная гипертензия, мезотелиома, аномалии желудочковой проводимости, полная блокада сердца, синдром дыхательной недостаточности у взрослых, септический синдром, идиопатический легочный фиброз, склеродермия, системный склероз, ретроперитонеальный фиброз, предотвращение образования келоидов, цирроз.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США с серийным номером 62/056946, поданной 29 сентября 2014 г., полное содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Заявление о правительственной поддержке
Настоящее изобретение разработано при государственной поддержке в виде проекта МН084512, полученного от Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health). Правительство имеет определенные права на настоящее изобретение.
Уровень техники
Предполагается, что антагонизм подтипа 3 сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1PR) имеет терапевтическое применение при астме, хронических обструктивных заболеваниях легких, а также дополнительное терапевтическое применение, основанное на экспрессии рецептора и влиянии фармакологического антагонизма делеции гена. Выявлены пять высокоаффинных сопряженных с G-белком рецепторов для сфингозин-1-фосфата (S1P) [1] и расшифрована кристаллическая структура S1PR1 [2]. Этот кластер рецепторов имеет важное медицинское значение, поскольку неселективный S1PR агонист финголимод является эффективной пероральной терапией для лечения ремитирующего рассеянного склероза путем изменения функции лимфоцитов. Различные подтипы S1P-рецепторов, которые различаются по пространственному распределению, связыванию и действию, могут отдельно или в комбинации играть сложные роли в эмбриональном формировании артериальной среды, регуляции кровяного давления и сердечной функции. FTY720 (финголимод) у человека связан со значительной синусовой брадикардией, блокадой сердца и пролонгированием интервала QTc [3, 4]. Устранение синусовой брадикардии под действием атропина [5] и демонстрация синусовой брадикардии с S1PRl-селективными агонистами у человека [6], а также у грызунов [7], позволяет предположить, что эффекты в синусно-предсердных (SA) узлах и эти события, являющиеся результатом изменений в желудочковой проводимости, отчетливо регулируются. Мыши с дефицитом S1PR3 устойчивы к различным фармакологическим эффектам, вызываемым агонистами S1PR3, включая фиброз легких и сердца [8-10] и сердечные аритмии [11], а также устойчивы к сложным патологиям, таким как цитокиновая буря и септический синдром.
Септический синдром, который является следствием инфекции и характеризуется степенью неконтролируемого системного воспаления, в США ежегодно уносит жизни приблизительно 200000 человек [12, 13]. Согласно глобальным оценкам заболеваемость сепсисом, как полагают, колеблется в пределах 140-240 случаев на 100000 человек и имеет высокую летальность, составляющую до 30%. Если сепсис связан с нарушением кровообращения и поражением концевых органов, показатели летальности находятся в диапазоне 50-80% [14, 15]. В эпидемиологическом исследовании сепсиса 1979-2000 гг. ежегодные расходы на лечение сепсиса в США были оценены в 17 млрд долларов [16], хотя, вероятно, это значение сегодня будет выше благодаря увеличению стоимости медицинского обслуживания. Хотя раннее вмешательство и современные методы поддерживающей терапии при сепсисе несколько повысили общую выживаемость при сепсисе до 30-37% [17-21], все еще существует очевидная неудовлетворенная медицинская потребность в новых терапевтических стратегиях борьбы с этим тяжелым заболеванием.
Несмотря на меры по изменению нагрузки, вызванной патогенными организмами, и интенсивную поддерживающую терапию, септический синдром характеризуется высокой заболеваемостью, смертностью и значительными связанными с ним расходами, что отражает дисбаланс между провоспалительными цитокинами и элементами воспаления, которые необходимы для защиты хозяина [22]. Недавняя работа, определяющая характеристики ключевых элементов, регулирующих системное воспаление, определила новые химически приемлемые мишени для терапевтического вмешательства, которые генетически подтверждены на животных моделях. Недавняя работа авторов настоящего изобретения продемонстрировала, что притупление, но не отмена реакции хозяина и цитокиновой бури обеспечивает важную защиту от иммунопатологии, сохраняя при этом антивирусные иммунные ответы [23-25]. В настоящее время авторы настоящего изобретения продемонстрировали для бактериальных инфекций как при генетической делеции рецептора [26], так и с при использовании ранних селективных нейтральных антагонистов, что S1P сигнализация через S1PR3 на дендритных клетках (DC) усугубляет системное воспаление и увеличивает летальность в строгих септических моделях, т.е. в модели воспаления, вызванного липополисахаридами (LPS), и в модели перевязки и пункции слепой кишки (CLP).
Септический синдром представляет собой значительную неудовлетворенную медицинскую потребность, поскольку не существует эффективных вариантов лечения, помимо противомикробной терапии и поддерживающей интенсивной терапии. За этой медицинской проблемой лежат многочисленные сложные патологические конечные состояния, которые сливаются в конечных общих путях поражения концевых органов, при этом работа по перспективной идентификации подмножеств пациентов продолжается в настоящее время. Тем не менее, важность данной неудовлетворенной медицинской потребности в сочетании с новым механистическим пониманием общих критических путей открывает новые возможности для вмешательства, основанного на механизмах. Характерными патологическими симптомами тяжелого сепсиса являются тяжелейшее воспаление, нарушение регуляции свертывания крови, отечность микрососудов в тканях, сердечно-сосудистая недостаточность, дисфункция почек и, в конечном итоге, смерть.
- 1 031503
Дополнительным долгосрочным последствием сепсиса является фиброз легких. Эти симптомы возникают, главным образом, вследствие гиперактивации иммунной системы хозяина, реагирующей на инвазию патогена [27, 28]. Понимание фактора(ов), регулирующего(их) начало и прогрессирование иммунной избыточной активации у хозяина, имеет большое значение для разработки новых эффективных методов лечения сепсиса. Несколько наборов данных подтверждает важную роль S1PR при контроле над распространением иммунных клеток и в сердечно-сосудистых функциях в физиологии и заболеваниях [29, 30]. S1P, циркулирующий биоактивный лизофосфолипид, получаемый из церамидного пути, связывается с пятью близкородственными сопряженными с G-белком рецепторами, которые называются S1PR1-5, и активирует их. Интересно, что при заболеваниях человека с активным воспалительным компонентом, таких как рассеянный склероз (MS), коронарный атеросклероз и волчанка, наблюдается повышенный уровень S1P в плазме или локально [31-34]. В случае сепсиса повышается даже уровень основного липопротеина-носителя S1P, апопротеина М, в плазме у субъектов, страдающих заболеванием, что в настоящее время является фактором риска неблагоприятного прогноза [35, 36]. Таким образом, вероятно, что вследствие этого сигнальный тон S1P изменяется при септицемии. Поскольку с рынка был выведен Xigris [37], предполагаемая мишень эндотелиальных компонентов сепсиса, а также поскольку иммуносупрессивная кортикостероидная терапия может быть спорной из-за возникающей при сепсисе недостаточности коры надпочечников [38, 39], арсенал средств по борьбе с сепсисом ограничен. Ингибирование с помощью системного селективного низкомолекулярного антагониста S1PR3 на дендритных клетках (DC), гладкой мускулатуре сосудистых стенок, гладкой мускулатуре коронарной артерии и гладкой мускулатуре бронхов может способствовать улучшению терапевтического результата при многочисленных клинических синдромах, характеризующихся бронхоспазмом, фиброзом легких, спазмом коронарных артерий, амплификацией цитокинов дендритными клетками, а также генерацией диссеминированного внутрисосудистого свертывания, основываясь на данных, показывающих, что передача сигнала S1PR3 вносит вклад в провоспалительные сигналы, фиброз и неблагоприятный исход сепсиса.
Предыдущие исследования показали, что S1PR3-дефицитные DC (полученные из S1PR3-нокаутов) значительно увеличивают выживаемость мышей, которым вводили 90% летальной дозы (LD90) LPS или мышей в CLP-модели полимикробного сепсиса (перевязка и пункция слепой кишки) (26). Самое важное, указанное исследование показало, что лечение с применением AUY954, селективного агониста S1P1, который секвестрирует В- и Т-лимфоциты из крови [40] и полезен для снижения воспаления на животных моделях локализованного воспаления [41], не обеспечивает какую-либо защиту в том же исследовании. Другое исследование, использующее подобные методы переноса, показало, что S1PR3-дефицит в DC значительно ослабляет провоспалительные медиаторы в исследованиях почечной ишемии/реперфузии и понижает иммунопатологию почек у мышей [42]. Интересно, что далее авторы делают заключение, что передача сигналов IL-4 в качестве медиатора нижнего потока недостаточности S1PR3 оказывает благоприятное действие при почечной ишемии/реперфузии. Более того, siRNA-нокдаун S1PR3 в DC-клетках, полученных из костного мозга (BMDC), значительно уменьшает трансвелл-миграцию DC и миграцию в брыжеечный лимфатический узел [43], что позволяет предполагать, что S1PR3 непосредственно участвует в миграции DC. В целом, имеющиеся данные убедительно свидетельствуют, что понижающая модуляцию S1PR3 сигнализация DC с помощью предложенного системного антагониста S1PR3 может представлять собой новую терапевтическую возможность лечения септического синдрома. Эти данные убедительно свидетельствуют, что антагонист S1PR3 может быть ценным на раннем периоде лечения сепсиса, который характеризуется как критическое терапевтическое окно, имеющее потенциал для увеличения выживаемости [44, 45].
Краткое описание изобретения
В различных вариантах реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) Ar2-Lx
X
где каждый из Ar1, Ar2 и Ar3 представляет собой независимо выбранную (C6-Cl0)арильную кольцевую систему или 5-10-членную гетероарильную кольцевую систему, при этом любая арильная или гетероарильная кольцевая система из Ar1, Ar2 или Ar3 необязательно конденсирована с циклоалкильным или гетероциклильным кольцом; где любой арил или гетероарил из Ar1, Ar2 или Ar3, каждый, является необязательно независимо моно- или мультизамещенным при помощи вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из (C1-C4)алкила, (^-^алкенила, галогена, галоген(Cl-C4)алкила, OH, моногидрокси(Cl-C4)алкила, дигидрокси(C2-C4)алкила, мо^ги^ого^^-^^^^^ дигидрок(^-^алкокси, (^-^ацила, (Cl-C6)алкоксикарбонил(CH2)0-2, карбокси(CH2)0-2, оксо, циано, NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)0-2O№)0-2, (C1-C4)C(=O)N(R),(C1-C4)OC(=O)N(R), C=NOR, (C3-Cl0)циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, (^-^Эарила и 5-10-членного гетероарила; при этом любой циклоалкильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный заместитель на Ar1, Ar2 или Ar3, в свою очередь, сам является необязательно замещенным при помощи вплоть до трех вторичных заместителей, выбранных из группы, состоящей из (C1 -^алкила,
- 2 031503 (^-^алкенила, галогена, галоген(C1-C4)алкила, OH, моногидрокси(C1-C4)алкила, дигидроксиЩC4)алкила, моногидрокси^^Цлкокси, дигидрокси^^Цлкокси, (^-^алкокси, (C2-C6)ацила, (C1-C6)алкоксикарбонил(CH2)0-2, карбокси(CH2)0-2, оксо, циано, NR2(CH2)0-2, NR2C(=O)(CH2)q-2, NR2C(=O)(CH2)0-2O(CH2)q-2, (C1-C4)C(=O)N(R), (C1-C4)OC(=O)N(R) и C=NOR;
каждый R независимо представляет собой Н, (C1-C4)алкил, гидрокси(C2-C4)алкил, циано или ((C1-C4)алкил-О)1-2(C1-C4)алкил или две группы R совместно с атомом, к которому они оба присоединены, могут образовывать кольцо;
каждый R' независимо представляет собой (CH^^C^O^^-Q^nra или (C3-C6)циклоалкил;
X представляет собой связь, (CH2)1-2, (CH2)q-2N(R)C(=O)(CH2)q-2, (CH2)q-2C(=O)N(R)(CH2)q-2, (CH2)q-2OC(=O)N(R)(CH2)q-2;
L представляет собой связь, NR, C(=O), SO2, C(=NR), C(=O)CR2, C(=O)CH(N(R)C(=O)(C1-C4)алкил, ^=0)^^^)^=0)0(^-^^^¾ C(=O)CH(NR2), C(=O)CR(галоген) или представляет собой
Н, (Ci-Оалкил, гидрокси(C2-C4)алкил, (CH2)0-2N(R)(CH2)0-2, (CH2)0-2O(CH2)0-2, (CH2)q-2N(R)C(=Q)Q(CH2)q-2 или
, где волнистыми линиями обозначены точки соединения, или его фармацевтически приемлемой соли.
Например, указанное соединение может представлять собой соединение формулы (IA)
где каждый из Ar1, Ar2 и Ar3 представляет собой независимо выбранный арил; X, L, R и R' являются такими, как определено в настоящем описании.
Например, указанное соединение может представлять собой соединение формулы (IB)
где Ar1 и Ar2 представляют собой независимо выбранный арил и Ar3 представляет собой гетероарил;
X, L, R и R' являются такими, как определено в настоящем описании.
Например, указанное соединение может представлять собой соединение формулы (IC)
где Ar1 представляет собой арил, Ar2 и Ar3 представляют собой независимо выбранный гетероарил; X, L, R и R' являются такими, как определено в настоящем описании.
Например, указанное соединение может представлять собой соединение формулы (ID)
где Ar1 и Ar3 представляют собой независимо выбранный арил и Ar2 представляет собой гетероарил;
X, L, R и R' являются такими, как определено в настоящем описании.
Например, указанное соединение может представлять собой соединение формулы (IE) Ar2—
X
VR'
Ar1 Ar3 (IE) где Ar1 и Ar3 представляют собой независимо выбранный гетероарил и Ar2 представляет собой арил;
X, L, R и R' являются такими, как определено в настоящем описании.
В различных вариантах реализации настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Кроме того, настоящее изобретение в различных вариантах реализации относится к способу лечения сердечно-легочных заболеваний у пациента, страдающего указанными заболеваниями, включающему введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Например, ука
- 3 031503 занное заболевание может представлять собой астму или хроническую обструктивную болезнь легких; или указанное заболевание может включать сепсис; или указанное заболевание представляет собой коронарный атеросклероз. В различных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способу лечения, при котором указанное заболевание включает клинический синдром, характеризующийся бронхоспазмом, фиброзом легких, спазмом коронарных артерий, амплификацией цитокинов дендритными клетками или генерацию диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания у пациента, страдающего указанным заболеванием, где указанное заболевание включает воспаление, вызванное инфекцией гриппа, или где указанное заболевание представляет собой сердечно-сосудистое заболевание, гипертензию (включая злокачественную гипертензию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, грудную жабу, дисритмии, кардиомиотопию (включая гипертрофическую кардиомиотопию), сердечную недостаточность, остановку сердечной деятельности, бронхит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, круп, эмфизему, плеврит, фиброз легких, пневмонию, легочную эмболию, легочную гипертензию, мезотелиому, аномалии желудочковой проводимости, полную блокаду сердца, синдром дыхательной недостаточности у взрослых, септический синдром, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, системный склероз, ретроперитонеальный фиброз, предотвращение образования келоидов или цирроз.
Соответственно, настоящее изобретение в различных вариантах реализации относится к медицинскому применению, включающему применение соединения согласно настоящему изобретению, такому как применение в фармацевтической композиции и применению для лечения любых из вышеуказанных медицинских состояний.
Подробное описание изобретения
Определения
Используемое в настоящем описании и в формуле изобретения существительное в единственном числе также относится и к существительному во множественном числе, если в контексте ясно не указано иначе.
Используемый в настоящем документе термин примерно, относящийся к числовому значению или диапазону, допускает степень изменчивости значения или диапазона, например, в пределах 10% или в пределах 5% от заявленной величины или установленного предела диапазона.
Термины заболевание, расстройство и патологическое состояние используются взаимозаменяемо и используются для обозначения заболеваний или состояний, при которых сфингозин-1фосфатный рецептор играет роль в биохимических механизмах, участвующих в указанных заболевании или патологическом состоянии или их симптоме (симптомах) таким образом, что терапевтически полезного эффекта можно достигать при воздействии на сфингозин-1-фосфатный рецептор, например, эффективным количеством или концентрацией синтетического лиганда согласно настоящему изобретению. Воздействие на сфингозин-1-фосфатный рецептор или модулирование сфингозин-1-фосфатного рецептора может включать связывание со сфингозин-1-фосфатным рецептором и/или ингибирование биоактивности сфингозин-1-фосфатного рецептора и/или аллостерическое регулирование биоактивности сфингозин-1-фосфатного рецептора in vivo.
Выражение эффективное количество при использовании для описания терапии для индивидуума, страдающего расстройством, относится к количеству или концентрации соединения согласно настоящему изобретению, которое является эффективным для ингибирования сфингозин-1-фосфатного рецептора или воздействия на него иным образом в тканях указанного индивидуума, при этом сфингозин-1фосфатный рецептор участвует в указанном расстройстве, и такое ингибирование или другое действие происходит в степени, достаточной для получения благоприятного терапевтического эффекта.
Термины лечить или лечение в значении согласно настоящему документу относятся к облегчению симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или к ингибированию дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или к предотвращению или профилактике указанных заболевания или расстройства, или к лечению указанных заболевания или расстройства.
Аналогично, используемые в настоящем документе термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению относятся к количеству соединения, которое облегчает, полностью или частично, симптомы, связанные с указанными расстройством или состоянием, или приостанавливает или замедляет дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращает или обеспечивает профилактику указанных расстройства или состояния. В частности, термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, эффективному в таких дозах и в течение таких периодов времени, которые необходимы для достижения желаемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество также представляет собой такое количество, при котором любое токсическое или вредное воздействие соединений согласно настоящему изобретению перевешивается терапевтически полезными эффектами.
Следует также понимать, что в тех случаях, когда в описаниях различных вариантов реализации настоящего изобретения используется термин содержащий, специалистам в данной области техники будет понятно, что в некоторых конкретных случаях вариант реализации настоящего изобретения можно
- 4 031503 альтернативно описать с использованием выражений состоящий в основном из или состоящий из.
Термин химически осуществимый обозначает расположение связей или соединение, в которых не нарушаются общепринятые правила органических структур; например, структуру в пункте формулы настоящего изобретения, которая в определенных ситуациях содержала бы, например, пятивалентный атом углерода, которого не существует в природе, следует понимать как находящуюся вне пределов формулы изобретения. Подразумевается, что структуры, описанные в настоящем документе, во всех вариантах реализации настоящего изобретения включают только химически осуществимые структуры и что любые описанные структуры, которые не являются химически осуществимыми, например, в структуре, показанной с различными атомами или группами, не входят в объем настоящего описания или формулы настоящего изобретения.
Когда указано, что заместитель представляет собой атом или атомы указанного характера или связь, на конфигурации ссылаются в том случае, когда заместитель представляет собой связь, так, что группы, которые непосредственно примыкают к указанному заместителю, непосредственно связаны друг с другом в химически осуществимой конфигурации связей.
Подразумевают все одиночные энантиомерные, диастереомерные и рацемические формы структуры, если конкретно не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. В некоторых случаях, несмотря на то что отдельный стереоизомер описан среди специально указанных соединений, стереохимическое обозначение не означает, что альтернативные изомерные формы являются менее предпочтительными, нежелательными или не входящими в объем настоящего изобретения. Соединения, используемые в настоящем изобретении, могут включать обогащенные или разделенные оптические изомеры при любых или всех асимметричных атомах, как это видно из изображений, при любой степени обогащения. Как рацемические, так и диастереомерные смеси, а также отдельные оптические изомеры можно выделить или синтезировать таким образом, чтобы они были по существу свободными от своих энантиомерных или диастереомерных партнеров, и все они попадают в объем настоящего изобретения.
При использовании в настоящем документе термины стабильное соединение и стабильная структура предназначены для обозначения соединения, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение с приемлемой степенью чистоты из реакционной смеси и формулирование в виде эффективного терапевтического агента. В настоящем документе рассмотрены только стабильные соединения.
Когда описывается группа, где группа может присутствовать более чем в одной ориентации внутри структуры, что приводит к появлению более чем одной молекулярной структуры, например карбоксамидная группа C(=O)NR, подразумевают, что указанная группа может присутствовать в любой возможной ориентации, например X-C(=O)N(R)-Y или X-N(R)C(=O)-Y, если в контексте явным образом не ограничена ориентация указанной группы внутри молекулярной структуры.
Замещенные кольцевые группы, такие как замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, также включают кольца и конденсированные кольцевые системы, в которых связь с атомом водорода замещена связью с атомом углерода или группой заместителя, как определено выше. Следовательно, замещенные циклоалкильные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы также могут быть замещенными алкильными, алкенильными и алкинильными группами или группами-заместителями, перечисленными выше, или другими группами-заместителями, известными специалистам в данной области техники.
Под кольцевой системой в качестве используемого в настоящем документе термина понимают фрагмент, содержащий одно, два, три или более колец, которые могут быть замещены группами, не являющимися кольцами, или другими кольцевыми системами, или и теми и другими, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными, полностью ненасыщенными или ароматическими, и, когда указанная кольцевая система содержит более одного кольца, указанные кольца могут быть конденсированными, с внутренним мостиком или спироциклическими.
Кольцевые системы могут быть моно- или независимо мультизамещенными описанными выше заместителями. Термин спироциклический означает класс структур, в которых два кольца конденсированы при одном тетраэдрическом атоме углерода, как хорошо известно в данной области техники.
Что касается любой из групп, описанных в настоящем документе, которые содержат один или более заместителей, то понятно, что такие группы не содержат каких-либо замещений или замещающих структур, которые являются стерически невозможными и/или синтетически неосуществимыми. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению включают все стереохимические изомеры, возникающие в результате замещения этих соединений.
Когда количество атомов углерода в группе, например в алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, ариле и т.д., указано в виде диапазона, подразумевается каждое индивидуальное целое число, представляющее количество атомов углерода. Например, (C1-C4)алкильная группа означает, что указанная алкильная группа может представлять собой любую из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, вторбутила, изобутила или трет-бутила. Следует понимать, что число, обозначающее количество атомов углерода, должно представлять собой целое число.
- 5 031503
Когда указано количество атомов в кольце, например 3-9-членное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо, указанное циклоалкильное или гетероциклильное кольцо может содержать 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов. Циклоалкильное кольцо является карбоциклическим; гетероциклическое кольцо может содержать атомы любого элемента в дополнение к углероду, способного образовывать две или более связи, например атомы азота, кислорода, серы и т.д. Следует понимать, что количество атомов в кольце является целым числом.
Алкильные группы включают углеродные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода, обычно от 1 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения от 1 до 8 атомов углерода.
Примеры алкильных групп с неразветвленной цепью включают группы с 1-8 атомами углерода, такие как метиловая, этиловая н-пропиловая, н-бутиловая, н-пентиловая, н-гексиловая, н-гептиловая и н-октиловая группы. Примеры алкильных групп с разветвленной цепью включают, но не ограничиваются ими, изопропиловую, изобутиловую, втор-бутиловую, трет-бутиловую, неопентиловую, изопентиловую и 2,2-диметилпропиловую группы.
Используемый в настоящем документе термин алкил охватывает н-алкильные, изоалкильные и антеизоалкильные группы, а также другие формы алкила с разветвленной цепью. Типичные замещенные алкильные группы могут быть замещены один или более раз любой из групп-заместителей, перечисленных выше, например амино, гидрокси, циано, карбокси, нитро, тио, алкокси и галогеном. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, углеводороды с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащие 1-6, 1-4 или 1-3 атомов углерода, обозначенные в настоящем документе как С1-6алкил, С1-4алкил и Ог^алкил соответственно. Типичные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2-метил-1-пентил,
3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и т.д.
Циклоалкильные группы представляют собой группы, содержащие одно или более карбоциклических колец, включая, но не ограничиваясь ими, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную и циклооктильную группы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная циклоалкильная группа может содержать от 3 до примерно 8-12 атомов в кольце, в то время как в других вариантах реализации настоящего изобретения количество атомов углерода в кольце варьируется от 3 до 4, 5, 6 или 7. Циклоалкильные группы, кроме того, включают полициклические циклоалкильные группы, такие как, но не ограничиваясь ими, норборнильная, адамантильная, борнильная, камфенильная, изокамфенильная и каренильная группы, и конденсированные кольца, такие как, но не ограничиваясь ими, декалинил, и подобное. Циклоалкильные группы также включают кольца, которые замещены алкильными группами с неразветвленной или разветвленной цепью, как определено выше.
Алкенильные группы включают неразветвленные и разветвленные и циклические алкильные группы, как определено выше, за исключением того, что между двумя атомами углерода находится по меньшей мере одна двойная связь. Таким образом, алкенильные группы содержат от 2 до примерно 20 атомов углерода, обычно от 2 до 12 атомов углерода или в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения от 2 до 8 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, винил, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=Ch2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил и т.д. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 2-6 или 3-4 атома углерода, обозначаемую в настоящем документе как С2-6алкенил и С3-4алкенил соответственно. Типичные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, винил, аллил, бутенил, пентенил и т.д.
Арильные группы представляют собой циклические ароматические углеводороды, которые не содержат гетероатомов в кольце. Ароматическое соединение, как хорошо известно в данной области техники, представляет собой полиненасыщенную циклическую систему, которая содержит 4η+2π электронов, где η представляет собой целое число. Таким образом, арильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенильную, азуленильную, гепталенильную, бифенильную, индаценильную, флуоренильную, фенантренильную, трифениленильную, пиренильную, нафтаценильную, хризенильную, бифениленильную, антраценильную и нафтильную группы. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильные группы содержат от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода в кольцевых частях указанных групп. Арильные группы могут быть незамещенными или замещенными, как определено выше. Типичные замещенные арильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такие как, но не ограничиваясь ими, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные фенильные или 2-8замещенные нафтильные группы, которые могут быть замещены углеродными или неуглеродными группами, такими как перечисленные выше.
Аралкильные группы, которые также называют арилалкильными, представляют собой алкильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь в алкильной группе заменена
- 6 031503 связью с арильной группой, как определено выше. Типичные аралкильные группы включают бензильную и фенилэтильную группы, а также конденсированные (циклоалкиларил)алкильные группы, например 4-этил-инданил.
Аралкенильная группа представляет собой алкенильные группы, как определено выше, в которых водородная или углеродная связь в алкильной группе заменена связью с арильной группой, как определено выше.
Гетероциклические группы или термин гетероциклил включают ароматические и неароматические кольцевые соединения, содержащие 3 или более члена в кольце, из которых один или более атом в кольце представляют собой гетероатом, такой как, но не ограничиваясь ими, N, О и S. Таким образом, гетероциклил может представлять собой циклогетероалкил или гетероарил или, если он полициклический, любое их сочетание. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероциклильные группы содержат от 3 до 20 членов в кольце, тогда как другие такие группы содержат от 3 до 15 членов в кольце. Гетероциклильная группа, обозначенная как С2-гетероциклил, может представлять собой
5-членное кольцо, содержащее два атома углерода и три гетероатома, 6-членное кольцо, содержащее два атома углерода и четыре гетероатома, и т.д. Аналогично, С4-гетероциклил может представлять собой 5-членное кольцо, содержащее один гетероатом, 6-членное кольцо, содержащее два гетероатома, и т.д. Количество атомов углерода суммируется с количеством гетероатомов с получением общего количества атомов в кольце. Размеры кольца также могут быть выражены общим количеством атомов в кольце, например 3-10-членная гетероциклильная группа, при этом считаются как углеродные, так и неуглеродные атомы в кольце. Гетероциклическое кольцо может также содержать одну или более двойных связей. Гетероарильное кольцо представляет собой вариант гетероциклильной группы. Термин гетероциклильная группа включает конденсированные кольцевые виды, включая те, которые содержат конденсированные ароматические и неароматические группы. Например, диоксоланильное кольцо и бенздиоксоланильная кольцевая система (метилендиоксифенильная кольцевая система) в данном контексте являются гетероциклильными группами. Указанный термин также включает полициклические, например, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов, таких как, но не ограничиваясь ими, хинуклидил.
Гетероциклические группы могут быть незамещенными или могут быть замещены, как указано выше. Гетероциклические группы включают, но не ограничиваются ими, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, морфолинильную, пирролильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридинильную, тиофенильную, бензотиофенильную, бензофуранильную, дигидробензофуранильную, индолильную, дигидроиндолильную, азаиндолильную, бензимидазолильную, азабензимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, имидазопиридинильную, изоксазолопиридинильную, тианафталинильную, пуринильную, ксантинильную, аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную, хиноксалинильную и хиназолинильную группы. Типичные замещенные гетероциклильные группы могут быть монозамещенными или замещенными более одного раза, такими как, но не ограничиваясь ими, пиперидинильные или хинолинильные группы 2-, 3-, 4-, 5- или 6-замещенные или дизамещенные группы, перечисленные выше.
Гетероарильные группы представляют собой ароматические кольцевые соединения, содержащие 5 или более членов в кольце, в которых один или более представляют собой гетероатом, такой как, но не ограничиваясь ими, N, О и S; например, гетероарильные кольца могут содержать от 5 до примерно 8-12 членов в кольце. Гетероарильная группа представляет собой разновидность гетероциклильной группы с ароматической электронной структурой, которая представляет собой полиненасыщенную циклическую систему, содержащую 4n+2n электронов, где n представляет собой целое число. Гетероарильная группа, обозначенная как С2-гетероарил, может представлять собой 5-кольцо (т.е. 5-членное кольцо), содержащее два атома углерода и три гетероатома, 6-кольцо (т.е. 6-членное кольцо), содержащее два атома углерода и четыре гетероатома, и так далее. Аналогично, С4-гетероарил может представлять собой 5-членное кольцо, содержащее один гетероатом, 6-членное кольцо, содержащее два гетероатома, и т.д. Количество атомов углерода суммируется с количеством гетероатомов с получением общего количества атомов в кольце. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как пирролильную, пиразолильную, триазолильную, тетразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, тиадиазолильную, пиридинильную, пиримидинильную, тиофенильную, бензотиофенильную, бензофуранильную, индолильную, азаиндолильную, индазолильную, бензимидазолильную, азабензимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, бензотиадиазолильную, имидазопиридинильную, изоксазолопиридинильную, тианафталенильную, пуринильную, ксантинильную, аденинильную, гуанинильную, хинолинильную, изохинолинильную, тетрагидрохинолинильную, хиноксалинильную и хиназолинильную. Гетероарильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены группами заместителей, как описано выше. Типичные замещенные гетероарильные группы могут быть замещены один или более раз независимо выбранными группами, такими как перечисленные выше.
Дополнительные примеры арильных и гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, фенил, бифенил, инденил, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), N-гидрокситетразолил, N-гидрокситриазолил,
- 7 031503
4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил,
-пиримидинил, 5 -пиримидинил,
4-(2,3-дигидробензо [Ъ] фуранил),
7-(2,3-дигидробензо [Ъ] фуранил),
4-бензо[Ъ]тиофенил,
5-(2,3-дигидробензо [Ъ] фуранил), бензо[Ъ]тиофенил (2-бензо[Ъ]5-бензо[Ъ]тиофенил, 6-бензо[Ъ]тиофенил, (2-(2,3-дигидробензо[Ъ]тиофенил), 3-(2,3(5Н-дибенз[Ъ,:£]азеиин-1-ил,
N-гидроксиимидазолил, антраценил (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофенил (2-тиенил,
3- тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, хиназолинил, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (2-пирролил), пиразолил (3-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,4-триазол-3-ил), оксазолил (2-оксазолил,
4- оксазолил, 5-оксазолил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил,
6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[Ъ]фуранил (2-бензо[Ъ]фуранил, 3-бензо[Ъ]фуранил, 4-бензо[Ъ]фуранил, 5-бензо[Ъ]фуранил, 6-бензо[Ъ]фуранил, 7-бензо[Ъ]фуранил), 2,3-дигидробензо[Ъ]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[Ъ]фуранил),
3- (2,3-дигидробензо[Ъ]фуранил),
6- (2,3-дигидробензо[Ъ]фуранил), тиофенил, 3-бензо[Ъ]тиофенил,
7- бензо[Ъ]тиофенил), 2,3-дигидробензо[Ъ]тиофенил, дигидробензо[Ъ]тиофенил), 4-(2,3-дигидробензо[Ъ]тиофенил), 5-(2,3-дигидробензо[Ъ]тиофенил), 6-(2,3дигидробензо[Ъ]тиофенил), 7-(2,3-дигидробензо[Ъ]тиофенил), индолил(1-индолил, 2-индолил, 3-индолил,
4- индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил,
5- индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил,
4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (1-бензоксазолил, 2-бензоксазолил), бензотиазолил (1-бензотиазолил, 2-бензотиазолил,
4- бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил,
2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5Н-дибенз[Ъ,1]азепин
5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-2-ил, 5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-3-ил, 5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-4-ил, 5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-
5- ил), 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин (10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5Ндибенз[Ъ,1]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-4ил, 10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ъ,1]азепин-5-ил) и т.д.
Любой гетероциклил или гетероарил, содержащий азот, может представлять собой N-оксид или N-метосоль или другую N-кватернизованную соль; в случае катионной N-кватернизованной соли следует понимать, что анионный противоион присутствует для баланса заряда. Любой гетероциклил или гетероарил, содержащий серу, может представлять собой сульфоксид или сульфон или S-метосоль или другую S-алкилированную соль; в случае катионной S-алкилированной соли следует понимать, что анионный противоион присутствует для баланса заряда.
Термин алкокси или алкоксил относится к атому кислорода, присоединенному к алкильной группе, включая циклоалкильную группу, как определено выше. Примеры линейных алкоксигрупп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и т.д. Примеры разветвленного алкокси включают, но не ограничиваются ими, изопропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, изопентилокси, изогексилокси и т.д. Типичные алкоксигруппы включают, но не ограничиваются ими, алкоксигруппы, содержащие 1-6 или 2-6 атомов углерода, обозначаемые в настоящем документе как С1-6алкокси и С2-6алкокси соответственно. Типичные алкоксигруппы вклю чают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, изопропокси и т.д.
Алкоксигруппа может содержать от 1 до примерно 12-20 атомов углерода, связанных с атомом кислорода, может дополнительно содержать двойные или тройные связи, а также может содержать гетероатомы. Например, аллилоксигруппа в настоящем документе представляет собой алкоксигруппу. Группа метоксиэтокси в настоящем документе также представляет собой алкоксигруппу, так же, как и группа метилендиокси, в контексте, где ею замещены два соседних атома в структуре.
Термины гало, или галоген, или галогенид самостоятельно или как часть другого заместителя означают, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтора, хлора или брома.
Термин галогеналкильная группа включает моногалогеналкильные группы, полигалогеналкильные группы, где все атомы галогена могут быть одинаковыми или разными, и пергалогеналкильные группы, где все атомы водорода замещены одинаковыми или различными атомами галогена, такими как атомы фтора и/или хлора. Примеры галогеналкила включают трифторметил, 1,1-дихлорэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,3-дибром-3,3-дифторпропил, перфторбутил и т.д.
Термин ацильная группа в настоящем документе относится к группе, содержащей карбонильный фрагмент, при этом указанная группа связана через карбонильный атом углерода. Карбонильные атомы углерода также связаны с другим атомом углерода, который может быть частью алкильной, арильной, аралкилциклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, гетероарилалкильной группы и т.д. В частном случае, когда карбонильный атом углерода связан с атомом водорода, указанная группа представляет собой формильную группу, которая также определена в настоящем документе как пример ацильной группы. Ацильная группа может содержать от 0 до
- 8 031503 примерно 12-20 дополнительных атомов углерода, связанных с карбонильной группой. В настоящем документе ацильная группа может содержать двойные или тройные связи. Акрилоильная группа представляет собой пример ацильной группы, содержащей двойную связь. В настоящем документе ацильная группа также может содержать гетероатомы. В настоящем документе никотиноильная группа (пиридил-
3-карбонильная группа) является примером ацильной группы. Другие примеры включают ацетильную, бензоильную, фенилацетильную, пиридилацетильную, циннамоильную и акрилоильную группы и т.д. Когда указанная группа, содержащая атом углерода, который связан с карбонильным атомом углерода, содержит галоген, такую группу называют галогенацильной группой. Примером является трифторацетильная группа.
Термин амин включает первичные, вторичные и третичные амины, имеющие, например, формулу Ы(группа)3, где каждая группа может независимо быть Н или не-Н, такая как алкил, арил и т.д. Амины включают, но не ограничиваются ими, R-NH2, где R представляет собой фрагмент на основе углерода, например алкиламины, ариламины, алкилариламины; R2NH, где каждый R представляет собой независимо выбранный фрагмент на основе углерода, например диалкиламины, диариламины, аралкиламины, гетероциклиламины и т.д.; и R3N, где каждый R представляет собой независимо выбранный фрагмент на основе углерода, например триалкиламины, диалкилариламины, алкилдиариламины, триариламины и т.д. Используемый в настоящем документе термин амин также включает положительно заряженные (катионные) формы, такие как соли аминов и четвертичные амины.
Термин аминогруппа представляет собой группу-заместитель в форме -NH2, -NHR, -NR2 или NR3 +, где каждый R представляет собой независимо выбранную углеродную группу, и протонированные формы каждого из них, за исключением группы -NR3 +, которая не может быть протонирована. Соответственно, любое соединение, замещенное аминогруппой, можно рассматривать как амин. Аминогруппа в настоящем документе может представлять собой первичную, вторичную, третичную или четвертичную аминогруппу. Группа алкиламино включает группы моноалкиламино, диалкиламино и триалкиламино (триалкиламмоний).
Термин аммонийный ион включает незамещенный ион аммония NH4 +, но, если не указано иное, также включает любые протонированные или кватернизованные формы аминов. Таким образом, в настоящем документе гидрохлорид триметиламмония и хлорид тетраметиламмония являются как аммонийными ионами, так и аминами.
Термин амид (или амидо) включает С- и N-амидные группы, например -C(O)NR2 и -NRC(O)R соответственно. Таким образом, амидные группы включают, но не ограничиваются ими, первичные карбоксамидные группы (-C(O)NH2) и формамидные группы (-NHC(O)H). Карбоксамидная группа представляет собой группу формулы C(O)NR2, где R может представлять собой Н, алкил, арил и т.д.
Для химических групп использованы стандартные сокращения, такие как хорошо известные в данной области техники; например, Me = метил, Et = этил, i-Pr = изопропил, Bu = бутил, t-Bu = трет-бутил, Ph = фенил, Bn = бензил, Ас = ацетил, Bz = бензоил и т.д.
Соль, как хорошо известно в данной области, представляет собой органическое соединение, такое как карбоновая кислота, сульфоновая кислота или амин, в ионной форме в сочетании с противоионом. Например, кислоты в своей анионной форме могут образовывать соли с катионами, такими как катионы металлов, например натрия, калия и т.п.; с солями аммония, такими как NH4 +, или катионами различных аминов, включая соли тетраалкиламмония, такие как тетраметиламмоний, или другими катионами, такими как триметилсульфоний и т.д. Термины фармацевтически приемлемая или фармакологически приемлемая соль обозначают соль, образованную из иона, одобренного для употребления человеком и в целом не токсичного, такую как хлоридная соль или натриевая соль. Термин цвиттерион обозначает внутреннюю соль, как, например, такую, которая может быть образована в молекуле, содержащей по меньшей мере две ионизируемые группы, одна из которых образует анион, а другая образует катион, которые служит для уравновешивания друг друга. Например, аминокислоты, такие как глицин, могут существовать в цвиттерионной форме. В настоящем документе цвиттерион представляет собой соль. Соединения согласно настоящему изобретению могут принимать форму солей. Термин соли охватывает соли присоединения свободных кислот или свободных оснований, которые представляют собой соединения согласно настоящему изобретению. Соли могут быть фармацевтически приемлемыми солями. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям с профилями токсичности, лежащими в пределах диапазона, который обеспечивает полезность при фармацевтическом применении. Тем не менее, фармацевтически неприемлемые соли могут обладать свойствами, такими, как высокая степень кристалличности, которые могут быть полезны при практической реализации настоящего изобретения, например, во время синтеза, очистки или приготовления соединений согласно настоящему изобретению. Термин фармацевтически или фармакологически приемлемые включает молекулярные объекты и композиции, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую неблагоприятную реакцию при введении животному или человеку, в зависимости от конкретного случая. Для введения в организм человека препараты должны отвечать стандартам стерильности, пирогенности и общим стандартам безопасности и чистоты, отвечающим стандартам отдела биологии Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA).
- 9 031503
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот можно получить из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примеры неорганических кислот включают соляную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоты.
Подходящие органические кислоты можно выбрать из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоксильных и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, бензойную, антраниловую,
4-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), метансульфоновую, этансульфоновую, бензенсульфоновую, пантотеновую, трифторметансульфоновую,
2-гидроксиэтансульфоновую, п-толуолсульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгиновую, Р-гидроксимасляную, салициловую, галактаровую и галактуроновую кислоту. Примеры фармацевтически неприемлемых солей присоединения кислот включают, например, перхлораты и тетрафторбораты.
Если значение переменной, которая обязательно является целым числом, например количество атомов углерода в алкильной группе или количество заместителей в кольце приведено в виде диапазона, например, 0-4, подразумевается, что указанное значение может представлять собой любое целое число от 0 до 4 включительно, т.е. 0, 1, 2, 3 или 4.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения соединение или набор соединений, такие как используемые в способах согласно настоящему изобретению, могут представлять собой любую из любых комбинаций и/или подкомбинаций вышеприведенных вариантов реализации настоящего изобретения.
В различных вариантах реализации настоящего изобретения представлено соединение, как показано в любом из примеров или среди примерных соединений. К любым из описанных категорий или вариантов реализации настоящего изобретения могут применяться условия, при которых любой один или более других описанных выше вариантов реализации настоящего изобретения или видов может быть исключен из указанных категорий или вариантов реализации настоящего изобретения.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно получать несколькими способами, основанными на содержащихся в настоящем документе сведениях и процедурах синтеза, известных в данной области. Что касается описаний способов синтеза, приведенных ниже, то следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедур по выделению продуктов реакции, можно выбрать в качестве стандартных условий для указанной реакции, если не указано иное. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональность, присутствующая на различных частях молекулы, должна быть совместимой с предлагаемыми реагентами и взаимодействиями. Заместители, не совместимые с условиями реакции, будут очевидны для специалиста в данной области техники, поэтому описаны альтернативные способы. Исходные материалы для примеров являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены при помощи стандартных способов из известных материалов. Все коммерчески доступные химические вещества получены от компаний Aldrich, Alfa Aesare, Wako, Acros, Fisher, Fluka, Maybridge и т.п. и использовали без дальнейшей очистки, за исключением тех случаев, когда это указано. Сухие растворители получали, например, путем пропускания их через колонки с активированным оксидом алюминия.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает выделенные соединения согласно настоящему изобретению. Выражение выделенное соединение относится к препарату соединения согласно настоящему изобретению или к смеси соединений согласно настоящему изобретению, при этом указанное выделенное соединение было отделено от реагентов, используемых при синтезе соединения или соединений, и/или образующихся при синтезе побочных продуктов. Термин выделенный не означает, что препарат является технически чистым (гомогенным), но он является достаточно чистым для того, чтобы указанное соединение можно было применять терапевтически. Предпочтительно термин выделенное соединение относится к препарату соединения согласно настоящему изобретению или к смеси соединений согласно настоящему изобретению, содержащим названное соединение или смесь соединений согласно настоящему изобретению в количестве по меньшей мере 10 мас.% от общей массы. Предпочтительно указанный препарат содержит названное соединение или смесь соединений в количестве по меньшей мере 50 мас.% от общей массы; более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% от общей массы и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%, по меньшей мере 95 мас.% или по меньшей мере 98 мас.% от общей массы препарата.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения можно выделить из их реакционных смесей и очистить при помощи стандартных способов, таких как фильтрование, жидкость-жидкостная экстракция, твердофазная экстракция, дистилляция, перекристаллизация или хроматография, включая колоночную флэш-хроматографию или ВЭЖХ.
- 10 031503
Таутомерия.
В рамках настоящего изобретения следует понимать, что соединение формулы (I) или его соль могут проявлять таутомерию, в результате которой два химических соединения способны к легкому взаимному превращению путем обмена атома водорода между двумя атомами, с любым из которых он образует ковалентную связь. Поскольку таутомерные соединения существуют в подвижном равновесии друг с другом, их можно рассматривать как различные изомерные формы одного и того же соединения. Следует понимать, что графическое изображение формул в пределах настоящего описания может представлять только одну из возможных таутомерных форм. Однако также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любую таутомерную форму и не должно ограничиваться только одной таутомерной формой, используемой на графических изображениях формул. Графические изображения формул в настоящем описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, и следует понимать, что настоящее описание охватывает все возможные таутомерные формы изображенных соединений, а не только те формы, которые было удобно графически продемонстрировать в настоящем документе. Например, пиразолильная группа, присоединенная, как показано волнистой линией, может проявлять таутомерию. В то время как оба заместителя будут обозначены 4-пиразолильной группой, очевидно, что в каждой структуре атом водорода расположен на разных атомах азота:
N\ HN
Такая таутомерия может также происходить с замещенными пиразолами, такими как 3-метил, 5-метил или 3,5-диметилпиразолы и т.д. Другим примером таутомерии является амидо-имидная (лактамлактимная в случае циклов) таутомерия, как это наблюдается в гетероциклических соединениях, содержащих атом кислорода в кольце, смежный с атомом азота в кольце. Например, равновесие он является примером таутомерии. Соответственно, структура, изображение которой приведено в настоящем документе в качестве одного таутомера, также включает другой таутомер. Оптическая изомерия.
Следует понимать, что, когда соединения согласно настоящему изобретению содержат один или более хиральных центров, указанные соединения могут существовать в виде отдельных и по существу чистых энантиомерных или диастереомерных форм или в виде рацемических смесей и могут быть выделены в этих формах. Таким образом, настоящее изобретение включает любые возможные энантиомеры, диастереомеры, рацематы соединений согласно настоящему изобретению или их смеси.
Соединения согласно настоящему изобретению или соединения, применяемые в практических способах согласно настоящему изобретению, могут содержать один или более хиральных центров и, следовательно, существовать в виде стереоизомеров. Термин стереоизомеры при использовании в настоящем документе включает все энантиомеры или диастереомеры. Эти соединения могут быть обозначены символами (+), (-), R или S, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода, но специалисту в данной области будет понятно, что хиральный центр в структуре может быть указан неявно. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Смеси энантиомеров или диастереомеров в номенклатуре могут быть обозначены (±), и специалисту в данной области будет понятно, что хиральный центр в структуре может быть указан неявно.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или более двойных связей и, следовательно, существовать в виде геометрических изомеров, являющихся результатом расположения заместителей вокруг двойной углерод-углеродной связи. Символ == обозначает связь, которая может быть одинарной, двойной или тройной связью, как описано в настоящем документе. Заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи обозначены как находящиеся в конфигурации Z или Е, при этом термины Z и Е используются в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, изображающие двойные связи, охватывают как Е-изомеры, так и Z''-изомеры. В качестве альтернативы заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи могут быть обозначены как цис или транс, где термином цис обозначены заместители на одной стороне двойной связи, а термином транс обозначены заместители на противоположных сторонах двойной связи.
Соединения согласно настоящему изобретению или соединения, применяемые в практических способах согласно настоящему изобретению, могут содержать карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, и, следовательно, существовать в виде геометрических изомеров, являющихся результатом расположения заместителей вокруг кольца. Расположение заместителей вокруг карбоциклического или гетероциклического кольца обозначено как находящееся в конфигурации Z или Е, при этом термины Z и Е используются в соответствии со стандартами IUPAC. Если не указано иное, структуры, содержащие карбоциклические или гетероциклические кольца, охватывают как изомер Z, так и Е. Заместители вокруг карбоциклических или гетероциклических колец могут также быть обозначены как цис или транс, где термином цис обозначены заместители на одной стороне плоскости кольца и термином транс обозначены заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соедине
- 11 031503 ний, в которых указанные заместители расположены на одной стороне и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначены как цис/транс.
Отдельные энантиомеры и диастереомеры предложенных соединений можно получить синтезом из коммерчески доступных исходных материалов, содержащих асимметричные или стереогенные центры, или получением рацемических смесей с последующим разделением методами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Примерами таких способов разделения являются (1) присоединение смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному реагенту, отделение полученной смеси диастереомеров при помощи перекристаллизации или хроматографии и выделение оптически чистого продукта из вспомогательного реагента; (2) образование соли с применением оптически активного разделяющего агента; (3) непосредственное отделение смеси оптических энантиомеров на хиральных жидкостных хроматографических колонках или (4) кинетическое разделение с применением стереоселективных химических или ферментативных реагентов. Рацемические смеси также можно разделить на составляющие их энантиомеры при помощи хорошо известных методов, таких как жидкостная хроматография с применением хиральной фазы или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. В данной области техники хорошо известны стереоселективные синтезы, химическая или ферментативная реакция, в ходе которых один реагент образует неравную смесь стереоизомеров при создании нового стереоцентра или трансформации уже существующего. Стереоселективные синтезы охватывают как энантиоселективные, так и диастереоселективные превращения, а также могут включать применение вспомогательных хиральных реагентов. Например, см. Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Изомеры, являющиеся результатом присутствия хирального центра, включают пару несовпадающих при наложении изомеров, которые называются энантиомерами. Отдельные энантиомеры чистого соединения являются оптически активными, т.е. они способны вращать плоскость плоскополяризованного света. Отдельные энантиомеры обозначены в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Приоритет заместителей определяется на основании атомных масс, более высокая атомная масса, определяемая при помощи систематической процедуры, имеет более высокий приоритет. После определения ранжирования приоритетов для четырех групп молекула ориентируется так, чтобы группа с наименьшим рангом была направлена в противоположную от наблюдателя сторону. Затем, если остальные группы по рангу в нисходящем порядке располагаются по часовой стрелке, то молекулу обозначают как имеющую абсолютную конфигурацию (R), и, если остальные группы по рангу в нисходящем порядке располагаются против часовой стрелки, молекулу обозначают как имеющую абсолютную конфигурацию (S). В примере, приведенном на схеме ниже, ранжирование в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога следующее: A>B>C>D. Атом с наименьшим приоритетом, D, направлен в противоположную от наблюдателя сторону. Сплошной клин означает, что связанный таким образом атом, выступает из плоскости бумаги в сторону наблюдателя, а пунктирный клин означает, что связанный таким образом атом направлен из плоскости бумаги в противоположную от зрителя сторону, т.е. плоскость бумаги определена атомами А, С и хиральным атомом углерода для конфигурации (R), показанной ниже:
Атом углерода, несущий атомы A-D, как показано выше, известен как хиральный атом углерода, и положение такого атома углерода в молекуле называют хиральным центром. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать более одного хирального центра, и конфигурацию при каждом хиральном центре описывают тем же способом.
Существуют различные правила для отображения хиральных структур с использованием сплошных и пунктирных клиньев. Например, для конфигурации (R), показанной выше, следующие два изображения эквивалентны:
А
Настоящее изобретение включает диастереомеры, а также их рацемические и разделенные, диастереомерно и энантиомерно чистых формы и их соли. Диастереомерные пары можно разделять известными методами разделения, включая обычную хроматографию, хроматографию с обращенной фазой и кристаллизацию.
Термины выделенный оптический изомер или выделенный энантиомер обозначают соединение, которое по существу очищено от соответствующего оптического(их) изомера(ов) той же формулы. Предпочтительно энантиомерная чистота выделенного изомера составляет по меньшей мере примерно
- 12 031503
80%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, еще более предпочтительно по меньшей мере 98%, наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 99 мас.%. Термин энантиомерная чистота означает процентное содержание преобладающего энантиомера в энантиомерной смеси оптических изомеров соединения. Чистый одиночный энантиомер имеет энантиомерную чистоту 100%.
Отдельные оптические изомеры можно выделить из рацемических смесей при помощи хорошо известных методов хирального разделения. Согласно одному из таких методов рацемическая смесь соединения согласно настоящему изобретению или его хирального промежуточного продукта разделяется на оптические изомеры с чистотой 99% по ВЭЖХ с применением подходящей хиральной колонки, такой как колонка из семейства колонок CHIRALPAK® компании DAICEL® (Daicel Chemical Industries, Ltd., Токио, Япония). Колонка управляется в соответствии с инструкциями производителя.
Другим известным способом получения отдельных и по существу чистых оптических изомеров является классическое разделение, при котором хиральное рацемическое соединение, содержащее ионизированную функциональную группу, такую как протонированная аминогруппа или карбоксилатная группа, образует диастереомерные соли с противоположно ионизированной хиральной нерацемической добавкой. Полученные солевые диастереомерные формы затем можно разделить стандартными физическими средствами, такими как дифференциальная растворимость, а затем хиральную нерацемическую добавку можно удалить или заменить альтернативным противоионом при помощи стандартных химических средств или, альтернативно, диастереомерную солевую форму можно оставить в виде соли для применения в качестве терапевтического средства или в качестве предшественника терапевтического агента.
Другим аспектом варианта реализации настоящего изобретения являются композиции соединений согласно настоящему изобретению отдельно или в комбинации с другим лекарственным средством. Как указано в настоящем документе, соединения согласно настоящему изобретению включают стереоизомеры, таутомеры, сольваты, пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и их смеси. Композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, можно получить обычными способами, например, описанными в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 ed., 1995, включенной в настоящий документ в качестве ссылки, или в более поздних версиях. Композиции могут находиться в обычных формах, например капсулы, таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или формы для местного применения.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающему, особенно человеку, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении, устранении, облегчении или улучшении расстройства. Такие млекопитающие включают также животных, как домашних животных, например, сельскохозяйственных, так и не домашних животных, таких как диких.
Соединения согласно настоящему изобретению эффективны в широком диапазоне доз. Например, при лечении взрослых людей можно применять дозы от примерно 0,05 до примерно 5000 мг, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2000 мг и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 2000 мг в день. Типичная доза составляет от примерно 10 до примерно 1000 мг в день. При выборе схемы лечения для пациентов часто может требоваться начинать с более высокой дозировки и затем уменьшать дозировку, когда состояние окажется под контролем. Точная дозировка будет зависеть от активности указанного соединения, способа введения, желаемой терапии, формы введения, субъекта, подлежащего лечению, массы тела субъекта, подлежащего лечению, а также предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринарного врача.
Обычно соединения согласно настоящему изобретению отпускаются в стандартной лекарственной форме, содержащей от примерно 0,05 до примерно 1000 мг активного ингредиента на единичную дозу вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
Обычно лекарственные формы, подходящие для перорального, назального, пульмонального или трансдермального введения, содержат от примерно 125 мкг до примерно 1250 мг, предпочтительно от примерно 250 мкг до примерно 500 мг и более предпочтительно от примерно 2,5 до примерно 250 мг соединений, смешанных с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Лекарственные формы можно вводить один раз в сутки или чаще чем один раз в сутки, например дважды или трижды в сутки. Альтернативно, лекарственные формы можно вводить реже, чем ежедневно, например через день или еженедельно, в соответствии с рекомендацией лечащего врача.
Оценка.
Специалисты в данной области техники смогут оценить эффективность любого описанного и заявленного в настоящем документе соединения в отношении ингибирования сфингозин-1-фосфатного рецептора и в различных клеточных анализах с использованием способов, описанных выше или найденных в научной литературе. Соответственно, обычный специалист в данной области техники может получить и оценить любые из заявленных соединений без чрезмерного экспериментирования.
Любое соединение, которое является эффективным ингибитором сфингозин-1-фосфатного рецептора, можно также испытывать на моделях животных и в клинических исследованиях человека, при этом выбор дозировок и схем лечения производится на основании навыков и опыта исследователя.
- 13 031503
В различных вариантах реализации настоящее соединение представляет собой любое из соединений, показанных в табл. 1-3. Такие соединения можно получить способами синтеза, описанными в настоящем документе, в сочетании со знаниями обычного специалиста в области органического синтеза, включая применение должным образом выбранных предшественников, промежуточных соединений, реагентов и механизмов реакции.
Хотя настоящее изобретение описано и проиллюстрировано примерами достаточно подробно для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли его осуществить и применить, но для специалистов в данной области техники будут очевидны различные альтернативы, модификации и усовершенствования, не выходящие за рамки сущности и объема формулы настоящего изобретения.
Все патенты и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ посредством ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и отдельно указана как включенная в качестве ссылки во всей своей полноте.
Термины и выражения в настоящем документе используются как описательные термины описания, а не как ограничивающие, при этом не подразумевается, что при использовании таких терминов и выражений происходит исключение каких-либо эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, и следует понимать, что в объеме заявленного изобретения возможны различные модификации. Следовательно, следует понимать, что, хотя настоящее изобретение было конкретно описано при помощи предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения и необязательных признаков, специалисты в данной области техники смогут произвести модификации и изменения понятий, описанных в настоящем документе и что такие модификации и изменения следует считать находящимися в рамках настоящего изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Описание
Хотя опубликованные инструментальные соединения подтверждают работоспособность концепции, аналоги сфинголипидов, которые представляют собой аминофосфатные эфиры, в целом не обладают необходимой кинетикой и стабильностью для оптимальной пригодности. В недавних публикациях авторов настоящего изобретения были задокументированы ключевые аспекты, отделяющие связывающие карманы S1PR1 от S1PR3, [7, 46]. Хотя указанные системные иммуноподавляющие действия модуляторов S1PR1 теоретически были бы полезны для подавления воспаления в локализованных средах, например воспаления ЦНС при ЕАЕ (экспериментальный аллергический энцефаломиелит) или воспаления легких, вызванного инфекцией гриппа [25, 47], агонисты S1PRj, вероятно, будут представлять опасность сепсиса из-за брадикардии [6, 7] и своей способности увеличивать проницаемость микрососудов легких [48, 49]. Таким образом, желательно подавить системное воспаление при сепсисе селективным антагонистом S1PR3, лишенным сродства S1P1.
Недавно (Jo et al, 2012 и содержащиеся в указанной публикации ссылки) авторы настоящего изобретения описали модель S1PR3, основанную на опубликованной теми же авторами рентгеновской структуре очень сходного подтипа S1PR1 [2]. Используя комбинацию сайт-направленного мутагенеза, связывания конкурентных лигандов, функциональных анализов и молекулярного моделирования, авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что эндогенный агонист рецептора пан-SW, S1P связывается с ортостерическим сайтом, как и ожидалось [50], что новый S1PR3-селективный агонист CYM-5541 связывается с аллостерическим сайтом и, следовательно, является аллостерическим агонистом и что S1PR3-селективный антагонист SPM-242 конкурирует за связывание как с ортостерическими, так и аллостерическими сайтами и считается битопическим. Вывод о S1PR3-селективности SPM-242 и CYM-5541 был сделан, исходя из связывания с менее консервативными (не ортостерическими) областями рецепторов семейства S1P. Стремясь разработать лекарственный антагонист S1PR3, авторы настоящего изобретения решили применять аллостерический агонист CYM-5541 в качестве отправной точки. Авторы настоящего изобретения выдвигают гипотезу, что при присоединении других адаптированных к лекарственным средствам функциональных групп (-OH, -NR2 и т.д.) к относительно низкомолекулярному каркасу CYM-554 можно подобрать вспомогательные связывающие группы на рецепторе, такие как связывающийся через водород с основным пептидным каркасом или с соседними боковыми цепями, например Asn-95, Ser-99, Gln-281, Glu-115 и Arg-114, и в результате получить новый битопический лиганд с улучшенными характеристиками растворимости.
- 14 031503
Соединения согласно настоящему изобретению
Таблица 1
Идентификационный Структура
номер (ID)
соединения
CYM-52146 CI
не I Ск Δ
ЧЛ NH Η
Гт .hk
и О Μ
CYM-52147 CI
не I Ск
IJL
TJH Η
Гт hk
О Μ
CYM-52148 CI
не I Ск
О
NH Η
Гт
О
CYM-52149 CI
не I Ск ό
''NH Ο ΓΊι
гЛ |1 Μ
ч. Ι|
CYM52150 Ск Cl
IA V ''NH 0
Гт Λ Λ
и — -U
- 15 031503
CYM52151 не I Cl 0 J
Cl II
NH Г
CYM52152 Cl
не I Cl xS
NH 0
r ... M
CYM52153 9
не I Cl·
Π
NH 0
(1
u
CYM 52154 H
не I Cl Cl )0
%
CYM 52155 не I Cl Cl и λΝ=Τ r nh2 _N=f о
CYM 52156 не I Cln CI-%^ NH 0
Th4!
II H3CO Av
CYM 52157 не I c c 'NH Η ί
Pi Sr ntA
u и
- 16 031503
CYM 52158 не I CK Cl’ a.. „
σ YCrCN
CYM 52159 не I Clx CA a NH и 0
U 0
CYM 52160 Cl 1
не I Cl kNH 0
ААтч
H3C
4J1
CYM 52161 CK if4
не I Clz NH 0
iTY
1Ы A
ochJ^
CYM 52162 Cl
не I СЦ Λ
ЧА NH H
и
CYM 52163 Cl
не I Cl
^ΝΗΗ
O' γ-αα
CYM 52164 Cl
не I Cl4 Λ
ЧА NH Ц
σ ΥΌ
- 17 031503
CYM 52165 не I Cl С'Л
CYM 52166 не I Cl С'Д ΟΫΌ»
CYM 52167 IB Cl “τά Cr\K>
CYM 521S4 не I ”^0
CYM 52197 не I Cli> ΟΙ'^^ΝΗ 0
CYM 52198 не I CIJ> CI^^NH 0 πνΟ^Ο
CYM 52199 не I (in CI^^NH о HjCO'C^ Sr
- 18 031503
CYM 52200 не I C1I> CI^^NH о σχι N -As
CYM 52201 не I CII>
iTYtS A
och,UnJI
CYM 52202 не I С1Й Cl NH 0 A
ril Ά
AT
CYM 52203 не I C1)Q A
N
CYM 52204 не I c,jr>
О
N**
CYM 52205 IB ci:Cl CI^'^NH
CYM 52206 не I Clx>
N η о
- 19 031503
CYM 52207 IB
c/x
CYM 52208 C'T\
не I
ί4)
и
CYM 52209
не I С|ц
ϊί^Ί
γ^οι
Μ CI
CYM 52210
не I
°ό ^ιΑοι
CYM 52211 0! _
не I α-Ο ΝΗ 0
Ιί%
σό
CYM 52212 α.___
не I α-Ό ΝΗ 0
Μ
CYM 52213 CL
не I □-Q ΝΗ Ο
ГСЭ’' n>
- 20 031503
СУМ 52214 не I CL 0.-О NH 0
/θο нет Ό
СУМ 52215 не I сг «-О ΝΗ О
А1
СУМ 52216 не I Ск CI-Q ΝΗ О
Μ
СУМ 52217 не I CL «-О ΝΗ О
OMe
СУМ 52218 не I Ск «-Q NH О
fCQQ
г и
он
СУМ 52219 не I Ск CI-Q NH О
^AXj г° и
- 21 031503
CYM 52246 IB cGyc-
CYM 52247 IB сг/:нэ-^
CYM 52248 IB c'XJl Cl'^NH Nh2
CYM 52249 IB ,
CYM 52250 IB :χ\» ,
CYM 52251 IB СЛгО
CYM 52252 IA *-Ν^~ΒΓ NH й
CYM 52253 IA 0 0CI CL
- 22 031503
CYM 52254 ΙΑ Ί) JLnh% 0
CYM 52255 IB Cl Cl и ч-N N=x oN z)“W
CYM 52256 Cl Y>
IB Cl ДД
U
CYM 52257 Cl
IB Cl ДА
Cr Ч— N /=4 ζΆ
CYM 52258 Cl
IB Cl ДА u °rd
CYM 52259 CL _O Cl
60
IA
CYM 52260 Cl
не I Cl A 0
τΥ^
- 23 031503
CYM 52264 IB Cis Cl
0.
о -Yn №
CYM 52266 Cl
IB Cis ό
'NH
Ό
0 N
CYM 52267 IB Cis Cl ό
'NH
<f4 -Q
и 0 N N-*
CYM 52268 Cl
IB Cis ή
о 'NH
Ιί^ϊ o
Μ 0 IJ X—/
CYM 52269 Cl
не I Cis ifS
i д NH f
D
ДА J
U
CYM 52270 Cl
не I Cis A
Q NH |
a γ-ί У
CYM 52271 Cl
не I Cis ii*S
U- NH |
a TO
- 24 031503
CYM 52272 не I Cl
CYM 52273 не I Cl °ύ NH 0
CYM 52274 IB Cl cliX σΧς.
CYM 52276 IB Cl NH
CYM 52289 IB Cl Ol %^-NH Or>
CYM 52290 не I Cl ciyS »^ ΝΗ H ?r CrT'0
CYM 52291 не I οκΔ
- 25 031503
CYM 52294 IB Cl .ж
CYM 52295 Cl
не I Cl· tS
N-^ЦЗ
CA
CYM 52296 Cl
IB СЦ
'-Anh N^-Br
CYM 52297 Cl
Cl· sAs
IB IJL
N
ίΥγ
CYM 52298 Cl
Cl· у'Ц
IB N.
ιίτΎ
Μ 1
Ph
CYM 52299 Cl
IB Cl· Λ
,N.
ιΓύΊϊ
M II
CYM 52300 Cl
IB Cl· Λ
4zA...
NH N .Ph
ιίΎτ
M L
- 26 031503
CYM 52301 IB
CYM 52302 IB Cl “Ίώ.
CYM 52303 не I nh2
CYM 52304 IB A ήη
CYM 52305 IB c'x5 cAnh oVo
CYM 52306 IB Cl °'A cAnh
CYM 52307 IC CIXZXn O^'NH оУуэ
- 27 031503
- 28 031503
- 29 031503
CYM 52318 не I J (л NH О
CYM 52319 не I О'ЫН
CYM 52320 IB V=\ 0
CYM 52321 IB ΗΝγΛ'Ν>Α> ό
CYM 52322 IC ^й-о 0
CYM 52323 IB ^°?ν=\ ό
CYM 52324 не I ό
- 30 031503
CYM 52325 Ш 0
CYM 52326 IB
CYM 52327 не I Xs-I>«’~o °ό
CYM 5232S не I 'θ/ϋγίΝ’Ό °ό
CYM 52329 IB ην-ΛΑ ό
CYM 52330 IB hnAn'AJ о
CYM 52331 IB Cl нЛ οπχ
- 31 031503
CYM 52332 IB ΗΐΆο «У*.,
CYM 52333 IB 9 NH ОУгО
CYM 52334 IB OMe ό Ο^ΝΗ
CYM 52335 IB cr Ο^ΝΗ
CYM 52336 IB Br $ Ο^ΝΗ Ο'Ή·
CYM 52337 IC CIY% cAnh
- 32 031503
CYM 52338 IC »5 O^NH CCriHO
CYM 52339 IC (J NH
CYM 52340
не I
% 0%H
CYM 52341 не I Cl 6“
O^NH Э‘'\Чз
CYM 52342 не I Cl-C^-N οΑνη cA:ro>
CYM 52343
IB
T O^NH (У?:ю
- 33 031503
CYM 52344 IB НО_х T O^NH
CYM 52345 Cl civ4
не I V NH BocnCT^O
CYM 52346 Cl
не I a-0 0%Н нСг^НЗ
CYM 52347 Cl
не I не I αΊ0 NH 0
CYM 52348 не I С'У (Г NH 0
- 34 031503
СУМ 52349 не I C'T0 NH 0
CYM 52350 не1 Cl “d (Z NH
CYM 52351 IC очх
CYM 52352 IC ,p-ci ΗΝΛ°
CYM 52353 IB Cl O0 o?s HN 0 N d^
CYM 52354 IC N-.N S%N d4^
- 35 031503
CYM 52355 IB Cl άα HN^NH cnx
CYM 52356 IB Cl ДС| ηνλ'ν cn οπχ
CYM 52357 не I Cl (У O^NH oCGrO
CYM 52358 не I Cr“ NH
CYM 52359 IB Cr NH C'YH>
CYM 52360 не I Cl (У O^NH H
- 36 031503
СУМ 52361 не I acl cAh h CrY-Crcl
CYM 52362 Cl
не I 0
NH H CrYx/'
СУМ 52363 не I α“£^-Ν 0 NH |_| CrYO
CYM 52364 IB Cl (У
O^NH ci,oYhd
CYM 52365 ifV1
IB I
NH С1ХЛ'Г-О
CYM 52366 IC Qn fj NH άΥ-ο
CYM 52367 IC Rk
- 37 031503
CYM 52368 IC
CYM 52369 IC Sl^NH сЛгО
CYM 52370 IC
CYM 52371 IC ΒγΝ кАмн 0УК>
CYM 52372 IB ф Cl ΝΗ сАк>
CYM 52373 IC вг_О~й S-^NH СА'УО
CYM 52374 ic слуо
- 38 031503
CYM 52375 IB Cl όα O^NH Λ
CYM 52376
IB §
NH
Ψ MBr Cl
CYM 52377 iTY01
IB T
Cr NH ΓΥ4ν'Ί
4 vBr Cl
CYM 52378 IB o# NH cijO^K>
CYM 52379 IB О^С| NH
CYM 52380 IB о о F
- 39 031503
CYM 52381 IB О О·/* П о
CYM 52382 IB O4i^cl NH СгУК>С|
CYM 52383 IB ο#ο· NH СГ^УО-01
CYM 52384 IC о NH ci
CYM 52385 не I Cl φ·° [СЧ HN^O
CYM 52386 не I Cr° [j^l HtAo
- 40 031503
CYM 52387 IB Cl O^NH рУю Cl
CYM 52388
IB X O^NH Qbro Cl
CYM 52389 Cl
IB drcl O^NH c| С1лУт^
CYM 52390 1ГУС|
IB т NH Cl cijC|A^n'>0
CYM 52391 ιΤΎΒγ
IB X Cr NH аэОУЮ
CYM 52392 ιΛτΒΓ
IB X Cr NH
- 41 031503
CYM 52393 IC Cl O^NH „.OVirO
CYM 52394 IB Cl ά“ HN^O OU
CYM 52395 IB Cl άα ΗΝ% СЛ\о он
CYM 52396 IB Cl (У HN^O СЙХл.
CYM 52397 IB Cl άα hnAd ex 1
- 42 031503
CYM 52398 IB Cl (Ϋ HN^O cco
CYM 52399 IB Cl άα HN^O
CYM 52400 IB Cl (Y HN^O (Τύψ.
CYM 52401 IB (Y HN^O μΥφΟ
CYM 52402 IB Cl hn\> jOYrO
CYM 52403 IB Cl (Y hn υ ajCCsK>
- 43 031503
CYM 52404 IB Cl gB' hn\>
CYM 52405 IB gcl
CYM 52406 IB er1 HN%
CYM 52407 IB er01 hnA
CYM 5240S IB Cl (У hnA y&o
CYM 52409 IB Cl 6° HlAo jCAA
- 44 031503
CYM 52410 IB О I о
CYM 52411 IB 4 HN ° ноосхУ?УО
CYM 52412 IB 4 HN u ноДЛ-О
CYM 52413 IB С'Ч HN u о
CYM 52414 IB HN U 0
CYM 52415 IC Cl C-W™ νΛ0
- 45 031503
CYM 52416 ic αΧΧ<ΓΝΗ N Q
CYM 52417 IB Cl C'E HN^O
CYM 52418 IB Cl c'-0 HN^O OTX,
CYM 52419 IB c,4 HN °
CYM 52420 IB Cl c,4 HN °
CYM 52421 IB г HN U
- 46 031503
CYM 52422 не I p er H
CYM 52423 IE Cl H
CYM 52424 IE Ч> P αΓ Η
CYM 52425 IE ci с ЧоР rf- Η
CYM 52426 IB Cl (У HNJ ClY Ν-ί Cl Q
- 47 031503
- 48 031503
CYM 52432 IB Cl HNJ
*CI
CYM 52433 If
IB I r
HN Xo
ΊίΝΊ
Cl Cl кДС|
CYM 52434 if '4fCl
IB IL г
HN Xo
Cl .Ж
CYM 52435 |i ^.Cl
IB n r
HN A
ιΓΥ* Ά
Cl AP G^ci
CYM 52436 MeOv VC'
IB I r
HN Xo
fV
Cl V
Cl b
CYM 52437 Cli
IB MecA HN ?
rfV n°N
Cl N-if
Cl b
- 49 031503
CYM 52438 IB CN £ NH Cl
CYM 52439 IB NH Cl^ Cl
CYM 52440 IB NH cljQAft-O Cl
CYM 52441 IC Cl .fi NH Cl
CYM 52442 IB OCI oA-JH C1VAC1 Cl
CYM 52443 IB Cl< o=P N-X-OH Cl
- 50 031503
CYM 52444 οϊΊ
IB «9
HN L) Cl
CYM 52445 HOY%
IB &
HICO Cl
CYM 52446 Cl
IC ό
HtAo Cl
CYM 52447 IB Cl ώ *
HN^O ¢0::-0 Cl
CYM 52448 IB Cl A N-\,o^O c, Cl
- 51 031503
CYM 52449 Ш Br A HN% Cl
CYM 52450 IB HN^O AsK> Cl
CYM 52451 IB XAnHBoc O^NH Cl
CYM 52452 IB θ-γΝΗ2 Cr NH CUV Cl
CYM 52453 IB O^NH Cl
- 52 031503
CYM 52454 IB Cl $ ηνΎ Cl
CYM 52455 IB A
HN^O QYrO Cl
CYM 52456 IB Cl A^OMe ¥
нЛ QY-O Cl
CYM 52457 IB CI^^CI cAnh cijA^ Cl
CYM 52458 о
IB X O NH Cl
CYM 52459 ry
IB T O^NH o-QA, Cl
- 53 031503
CYM 52460 IB § O^NH
Cl X
CYM 52461 Br.
Yb
IC
6°N
Ν-ϋ_.
w ГЧ
Cl Cl
CYM 52462 Cl
IC ci-b
^NA°n
Zw N't-
V?
Cl Cl
CYM 52463 CIO
IB
nA
Μ V
Cl Cl
CYM 52464 CN
IB citS
NH
(TV4 1ίΝ'Ί
CI'M E3-CI
Cl
- 54 031503
CYM 52465 IB NC ci-b pt0» C! C| О
CYM 52466 IC Cl Cl
CYM 52467 IC O^NH c,^0jcl Cl
CYM 52468 IC cl^/2 N·/ Cl
CYM 52469 IB TOl cAnh Cl
CYM 52470 IB Cln NHBoc cA NH Cl
- 55 031503
CYM 52471 IB .jCl. NHBoc NH
VI Q Cl
CYM 52472 СЧ -vci
IB и r
ΗΝ
cr О'1·
CYM 52473
IB Αγ N Η
Ο^ΝΗ
6 vS sjZ C
Cl
CYM 52474 CN
IB С z·
Cr NH
rv
cr V
Cl
CYM 52475 1
IB ko Λ CN
u
Cr NH
ΓΥ Λ
or C^ci
Cl
CYM 52476 CN
IA ί X
0 %h
Μ Μ
- 56 031503
CYM 52477 IB С1УЭ V O^NH pArO Cl
CYM 52478 IB HiV Ci NH QAtO Cl
CYM 52479 IB O^NH° 0г!Ю Cl
CYM 52480 IB clAAyNH i O^NH Cl
CYM 52481 IB “ΌΫτΟ
CYM 52482 IB HN^O тСГЙЮ
- 57 031503
- 58 031503
CYM 52488 IB O^NH Cl X
CYM 52489 Br__
IC C?O
O^NH
iiVS 4
ciV 1
Cl
CYM 52490 z==\
IB
w о
cl Cl
CYM 52491 (i^l
IB cl
O^NH
ilV> νί
c.V 1 -X-ci
Cl
CYM 52492
IB
0*4 H
[fr
ClYr Y^CI
Cl
CYM 52493 IB CN O^NH e,F Cl X
- 59 031503
CYM 52494 IB 0|ДДуМН2 O^NH 0.W-O Cl
CYM 52495 IB CI£M о O^NH oJ/A. Cl
CYM 52496 IB k. >-NH n °N Cl
CYM 52497 IB c,<u O^NH Cl
CYM 52498 IB Cln aAA^NHBoc cAnh Cl
CYM 52499 IB ΒΓΥΊ ^SiJL-NHBoc O^NH Cl
- 60 031503
CYM 52500 IB XjL .NHBoc
br Cr NH ¢00-0 Cl
CYM 52501 IB CK cr и °< cVnh Cl
CYM 52502 IB Cl Cl O^NH ¢00-0 Cl
CYM 52503 IB Ck OyBr O^NH Cl
CYM 52504 IB A 0r“
Cl hnAd Cl
- 61 031503
- 62 031503
CYM 52510 IB
[f UN Cl ά
CYM 52511 CN
IC ί
UN A
ifV -Λ
Cl' A
Cl
CYM 52512 0
IB [f
к T
HN A
fY ΊίΝ'Ί
Cl' V
Cl
CYM 52513 r ^.Cl
не I L r
HN %
Y°
Cl' Cl 1 1
CYM 52514 OH
IB i \CN
II T
HN A
ίΎ ΤίΝ'Ί
Cl' G%I
Cl
- 63 031503
CYM 52515 IB о hnAd „Лю
CYM 52516 IB CN Λ HN^O Λλ Cl
CYM 52517 IC 6* L Boc hn ό c,jcX:-o
CYM 52518 IC %N sf HN^O С1лУгю>
CYM 52519 IB Cl ό ηνΛ адУуК>
CYM 52520 IB Br HN и С.ЛЛ Cl
- 64 031503
- 65 031503
CYM52527 IB CN HN^O ж
CYM52528 IB CN &
Cl HN ч) Чх Cl v
CYM52529 IB CN
Cl HN^O гД Cl
CYM52530 IB CN ώ0”·
Cl HN^O Cl
CYM52531 IC Cl V HN^O m>a
CYM52532 IB Д
Cl HN^O opx?
- 66 031503
CYM 52533 IB °F NH (Л-О
CYM 52534 IB ά,ο
CYM 52535 IB Cl NH Cn:K>
CYM 52536 IC 0 ΝγΝΗ NH „-CQrO
CYM 52542 IB CN $ NH 0,-OiO
CYM 52543 IB CN (Y O^NH 0,-CCO
- 67 031503
- 68 031503
- 69 031503
CYM 52555 IB CN HN^O Cl
CYM 52556 IB HN^O Cl
CYM 52557 IB CN 9 HN'X) (Yo
CYM 52558 IB CN HN Ό χήλ
CYM 52559 IB CN (У HN^O Χήλ
CYM 52560 IB CN HN^O Ж
- 70 031503
- 71 031503
CYM 52567 IB HN Ж CM H I -¼
CYM 52568 .Ν
IC
HN *o
Cl xnx
CYM 52569 c
IB c
>= HN
c A N-N
CYM 52570 Cl /—(
IB Q
>= HN ж
Cl A n-n
CYM 52571 IB ( CN
HN iTV -^0
c V F
CYM 52572 IB ( CN Ϋ
HN (TV *0 1iNT
Cl F LAC|
- 72 031503
- 73 031503
CYM 52579 IB CN (У hnAd Ж
CYM 52580 IB CN HN ЛО Ж
CYM 52581 IB CN 0' hn\) ж
CYM 52582 IB CN ? HN дЭ ж
CYM 52583 IB CN $ HN^O Ж.
CYM 52584 IB CN (У1 HN^O
- 74 031503
CYM 52585 IB CN gci hnAd cijOA
СУМ 52586 IB CN HN% ж
CYM 52587 IB CN 0 HN^O Ж
CYM 52588 IB Cr NH Cl
CYM 52589 IB CN cY O^NH Br
CYM 52590 IB CN / Cr NH ;xrg Br
- 75 031503
- 76 031503
CYM 52596 IB CN $ NH Ж,
CYM 52597 IB Cl % NH .Ж
CYM 52598 IB 0« O^NH Ж
CYM 52599 IB CN 0 A' O^NH «Φλ Cl
CYM 52600 IB A NH a-O~A
CYM 52601 IB CN X» O^NH Ж
- 77 031503
CYM 52602 IB CN Cr NH
CYM 52603 IB CN dr' O^NH ж Cl
CYM 52604 IB CN 5“ Cr NH С-'Д. Cl
CYM 52605 IB CN Q O^NH Cl
CYM 52606 IB CN ΊΫ NH οΧήΧ
CYM 52607 IB CN V Cr NH Cl
CYM 52608 IB CN ЧУ O^NH c,mx
CYM 52609 IB CN ЧУ O^NH Cl
CYM 52610 IB ύχ O^NH αχ/ιΧ
CYM 52611 IA N T Ф UN (TO
- 78 031503
- 79 031503
- 80 031503
- 81 031503
- 82 031503
CYM 52634 IB CN $ CrNH ο,-ςό*., F
CYM 52635 IC oLh
CYM 52636 IB cr° O^NH 0¼ О
CYM 52637 IB HN чЭ
CYM 52638 IE CN HN дЭ ΧήΧ
CYM 52639 IE CN (У hn^o
- 83 031503
CYM 52640 IB Cl. P HN .0 „Л
CYM 52641 IA CN O^NH эха,
CYM 52642 ID Q Ογ NH Ж
CYM 52643 IB Cl HN NN Cl
CYM 52644 IC 7=N /=< OH oX ж Cl
CYM 52645 IC X
- 84 031503
CYM 52646 IC CN ? O^NH а-оэх, Cl
CYM 52647 IC CN X Ж
CYM 52648 IB o a NH F о
CYM 52649 IB CN F-0 CT'NH .Ж
CYM 52650 IB CN O^NH
CYM 52651 IB CN '10 O^NH Fx/ec, F
- 85 031503
CYM 52652 IB CN {r NH F
CYM 52653 IB CN A O^NH
CYM 52654 IE CN HN^O χήχ
CYM 52655 IE CN 6’ HN^O JOA,
CYM 52656 IB Cr NH 0,-CAj
CYM 52657 IB CN dr' cAnh
- 86 031503
- 87 031503
- 88 031503
CYM 52670 IB CN HN'aD Ж F
CYM 52671 IB CN 6' HN^O F
CYM 52672 IB CN HN^O F
CYM 52673 IB CN HN\) „ла F
CYM 52674 IB CN 6F HN^O ojX& F
CYM 52675 IB CN 6' hn Cl'4^ kNACI
- 89 031503
CYM 52676 IB CN X HN'X) o,-cUX
CYM 52677 IB CN HN tD o,Jp0&a F
CYM 52678 IB CN (Y HN^O с,Х?0йс, F
CYM 52679 IB CN X O^NH Cl
CYM 52680 IA CN (У NH S’
CYM 52681 IA CN (У O^NH 0
- 90 031503
- 91 031503
CYM 52688 ΙΑ CN
cr O*N & / H r-N Д'
CYM 52689 CN V
IB (i 7
HN
ύνί
Cl^ и IA
CYM 52690 CN V
IB С
HN
pd 1ίΝΊ
Cl^ U
CYM 52691 CN
IB £
HN
РГ
сГ F N^J
CYM 52692 CN V
IB ί
HN k>
ΡΓ Λ
Clx F и
CYM 52693 CN V
IB c
HN л . N
Pi 'll
сГ Ψ F
- 92 031503
CYM 52694 IB CN 6' HN^O Ж F
CYM 52695 CN liV
IB I HN^O жо. COOMe
CYM 52696 CN ArF
IB X HN^O Ж Ul COOMe
CYM 52697 CN
IB 6' hn\) ХХЛ ci^r Ύα F
CYM 52698 CN
IB HN x) Ж F
CYM 52699 CN
IB 0·' HN^O X/Vi οι-^Ύ N CI F
- 93 031503
CYM 52700 IB Cl CN у
HN F Cl
CYM 52701 CN VF
Изомер 2 К
IB HN
ΤίΝΊ
Cl JU HO LA
CYM 52702 CN VF
IB ?
HN Aj
Cl Χ^Δ АЛ
CY 52703 CN
IB ( A
HN
Cl Α^δ
CYM 52704 if CN -O
не I X r NH AN<
U Br
CYM 52705 CN Λ ,F
IB Q
O^NH
Cl ΊίΝ'Ί
Cl АДС|
- 94 031503
- 95 031503
CYM-52711 IB <rN v O^NH □ CQClo
CYM-52712 IA CN gF У NH г OH OH
CYM-52713 IC CN C?S O^NH
CYM-52714 ID или IB CN A Ν. N ο,χχα
CYM-52715 IB CN & oAh
- 96 031503
CYM52716 IB CN 6“ O^NH Ж F
CYM52717 IB CN Ж Cr NH Λ
CYM52718 IB CN 6' Cr NH C,JQ»CI F
CYM52719 изомер 1 IB CN 0·' O^NH Λ Cl
CYM52720 изомер 2 IB CN & NH Λ Cl
- 97 031503
CYM 52721 IB сД CN
HN X AO Λ
'Cl
CYM 52722 CN
IB ( r
HN A
if
cA A F А.Д 'Cl
CYM 52723 IB CN SF
HN A
If «ЧцА
CA F ДА 'Cl
CYM 52724 CN
IB t z
HN A
if
cA A F а^д 'Cl
CYM 52725 IB CN ό ,F
HN'X)
|i% ΆίΝ'Ί
H3co AAi
CYM 52726 IA ί CN -ОЭСН3 A
HN %
If •%fA ίΓ’ί
cA •A F А^Д Cl
- 98 031503
CYM 52727 IB CN & HN^O Ж F
CYM 52728 IA CN (У HN%
CYM 52729 IB CN ά' HN Ά jCCA н3со'ж''^ ci
CYM 52730 IB CN (Y O^NH ж Cl
CYM 52731 IB CN 0-F cAnh Ж
- 99 031503
CYM 52732 IB CN cAih
CIA> HN -\7 Cl
CYM 52733 CN
IA iY
Y O^NH A / 0
rvSr Ί
JI [1 ci 4 ACI
CYM 52734 , h Hi
χ±Ο..Ν. A.J
IB г π T
°ΟΛΝΗ
rv ΊίΝΊ
C|A> F. AY
CYM 52735 CN
IB (YF
I
NH
νί
С|АДр к Да
CYM 52736 Hi
IB ^Y-NH2
cAnh
ΓΥΊί
С|АЭ pl Άΐ
CYM 52737
kA tl
IB
1 >=o
0 N
iTrSr %
с|АЭ ρΊ Άι
- 100 031503
CYM 52738 не I NC F
О 4o HN
CYM 52739 CN
IB (Y
NH
''Y'Vy >
cr
CYM 52740 CN
IB (Y
NH
ΎΊίΝΐι
cr MleO^
CYM 52741 CN
IA (Y
NH
[i Yn
Cl Cl
CYM 52742 CN
IA cY
NH
ТЛ
Cl^ Cl
- 101 031503
CYM 52743 ΙΑ CN (У
СГ kNH
li>
Clx U вг-ХХ Cl
CYM 52744 IB CN (У
CT lf> ^NH Η5ίΝΊ
Clx |3сХХ Br
CYM 52745 IA CN Д
jv Ci NH N-H
cX и Cl
CYM 52746 IB r
NH
ιΓΊ Jx-N.
Clx Μ LA
CYM 52747 IB rCN
NH
Ύ *l
cr LA
CYM 52748 IB o^xi г
NH
Г* Jx-N. Г τι η
Cl' LA
- 102 031503
CYM52749 IC Cl о'Ф N HN N Ж F
CYM52750 IB CN HN чЭ
CYM52751 IA о Z Ъ=< 1 -n о
CYM52752 IB CN / NH cijOXO
CYM52753 не I Ч» hn -
- 103 031503
CYM52754 IB CN сУ HN^O
CYM52755 IC О Ν°ι ΗΝ^Ο
CYM 52756 IA CN (/NH Br
CYM 52757 IA CN Ύ 0 NHHN Λ
CYM 52758 IC xP F
CYM 52759 IC HN^O7 Ж,
- 104 031503
CYM 52760 IC JOO „χόχ
CYM 52761 IC XT XXX
CYM 52762 IC hnAt xxx
CYM 52763 IB &
CYM 52764 IC HN^X cijQAQQ F
CYM 52765 не I CN &' <Anh ci nh2
CYM 52766 IC op ζ^=Ν HN^ oj0XX
- 105 031503
CYM 52767 IC Cl hn'J~n
CYM 52768
IC οΆ HrAN
ojC0X
CYM 52769 IC Y n^nh
fvSA
CYM 52770 IC Y N^nh
ΧόΧ
CYM 52771 Cl
IC 4% jXX
CYM 52772 ID n^nh
«χία
- 106 031503
CYM 52773 ID Pl n-^nh JL ίχΧ,
CYM 52774 IC Pi n-^nh „./Уау
CYM 52775 IB CN ά' HN^O ajXOT
CYM 52776 IC P N-4 JL N HN O ДУА.
CYM 52777 ID ,P N^NH C|AJ
CYM 52778 ic ,P Νχ,ΝΗ pa
- 107 031503
CYM 52779 IC rfi- N^NH
Cl JU ΪΛ
CYM 527S0 IB LL
CT'NH
Cl F
CYM 52781 CN I
IB 1?
O^NH
Cl /f F
CYM 52782 IC A E~n \ A Ο'ΉΗ
Ж,
CYM 52783 MeOOC
IC Ча»„
- 108 031503
CYM 52784 IC NC Qi O^'-NH Ж
CYM 52785 ic CN Ж
CYM 52786 IC n^cooe* HN-Sr ж
CYM 52787 IC Ж
CYM 52788 IC N^YC0°H HN тГ ci-^-Λ fXAci
CYM 52789 IC Ν^/'Ν нмЧг ж
Boc = трет-бутоксикарбонил.
Примеры
Описаны соединения, которые селективно модифицируют действие(я) сфингозин-1-фосфатных рецепторов (S1P-R) и, следовательно, перспективны для лечения заболеваний или нарушений сердечнососудистой и/или легочной систем. Эти заболевания/расстройства включают, но не ограничиваются ими, сердечно-сосудистое заболевание, гипертензию (включая злокачественную гипертензию), стенокардию, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, грудную жабу, дисритмии (включая гипертрофическую кардиомиотопию), сердечную недостаточность, остановку сердечной деятельности, бронхит, астму, хроническую обструктивную болезнь легких, кистозный фиброз, круп, эмфизему, плеврит, фиброз легких, пневмонию, легочную эмболию, легочную гипертензию, мезотелиому, аномалии желудочковой проводимости, полную блокаду сердца, синдром дыхательной недостаточности у взрослых, септический синдром, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, системный склероз, ретроперитонеальный фиброз, предотвращение образования келоидов, цирроз.
Было установлено, что соединения согласно настоящему изобретению демонстрируют активность в качестве антагониста/агониста одного или более известных сфингозин-1-фосфатных рецепторов со значениями IC5q/EC5o ниже 10 мкмоль. Репрезентативные примеры приведены в табл. 2 и 3.
- 109 031503
Таблица 2
- 110 031503
- 111 031503
- 112 031503
- 113 031503
- 114 031503
- 115 031503
- 116 031503
- 117 031503
- 118 031503
- 119 031503
- 120 031503
- 121 031503
- 122 031503
- 123 031503
- 124 031503
- 125 031503
- 126 031503
- 127 031503
- 128 031503
- 129 031503
- 130 031503
- 131 031503
- 132 031503
- 133 031503
- 134 031503
- 135 031503
- 136 031503
- 137 031503
- 138 031503
- 139 031503
- 140 031503
- 141 031503
- 142 031503
- 143 031503
- 144 031503
- 145 031503
- 146 031503
- 147 031503
52696
52697
52698
52699
52700
>28 >28
>28 >28
0,049
0,063
0,447
0,627
- 148 031503
- 149 031503
- 150 031503
- 151 031503
- 152 031503
- 153 031503
- 154 031503
- 155 031503
- 156 031503
- 157 031503
- 158 031503
- 159 031503
- 160 031503
52781
52782
52783
52784
52785
52786
105
105
0,048
0,030
540
52787 „Ж 14,3 - 0,438
52789 ΟΝ 3,8 0,451
ϊΥΝ
HN N
α£Τ>Χ
- 161 031503
CYM
52167
Общая формула
Таблица 3
S1P1 S1P2 S1P3AA S1P4AA S1P5AA
АА АА ICso ICso ICso
ICso ICso мкМ мкМ мкМ
мкМ мкМ
0,7 5,2 -
- 162 031503
- 163 031503
- 164 031503
- 165 031503
- 166 031503
- 167 031503 >50 >50
>50
>50 0,376 37,9
- 168 031503
- 169 031503
- 170 031503
- 171 031503
- 172 031503
- 173 031503
- 174 031503
- 175 031503
- 176 031503
- 177 031503
- 178 031503
- 179 031503
Boc = трет-бутоксикарбонил.
Ph = фенил.
Rac = рацемат; все приведенные соединения включают все стереоизомеры, если не указано иное.
Изомер 1, изомер 2; обозначает разделенные стереоизомеры структуры, но абсолютная конфигурация не указана.
Общие схемы синтеза
VI R VII
Реагенты и условия: i) I (1,2 экв.), II (1 экв.), Ti(OEt)4, 70°C, 30 мин; ii) III (1 экв.), IV (3 экв.), -78°C, 2 ч; iii) HCl (2 экв.), MeOH, комнатная температура, 30 мин; iv) VI (1 экв.), производное карбоновой кислоты (1,2 экв.), EDCI (1,2 экв.), HOBt (1,2 экв.), DIPEA (1,2 экв.), CH2Cl2, комнатная температура, 2 ч.
Смесь I, II и Ti(OEt)4 в запаянной пробирке нагревали при температуре 70°C в течение 30 мин. Указанную смесь растворяли в EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт III использовали без дальнейшей очистки. К раствору III в ТГФ при температуре -78°C медленно добавляли арилмагнийбромид IV и указанную реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Указанную смесь гасили насы- 180 031503 щенным раствором хлорида аммония и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с последующей очисткой продукта V при помощи колоночной хроматографии (CC) с использованием гексанов/EtOAc. К раствору V в MeOH добавляли 4 М раствор HCl в диоксане и указанную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт VI использовали без дополнительной очистки. При комнатной температуре перемешивали раствор VI, соответствующую карбоновую кислоту, EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид), HOBt (1-гидроксибензотриазол) и DIPEA (N.N-диизопропилэтиламин) в дихлорметане в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт VII очищали при помощи ВЭЖХ.
R XI
Реагенты и условия: i) VI (1 экв.), VIII (1,1 экв.) или X (1,1 экв.), DIPEA (2 экв.), EtOH, микроволновое излучение, 130°C, 30 мин.
Смесь соответствующего арилхлорида (VIII или X), VI и DIPEA в EtOH нагревали при помощи микроволнового облучения при температуре 130°C в течение 30 мин с получением соответствующих продуктов (IX или XI), которые очищали при помощи ВЭЖХ.
Реагенты и условия: i) XII (1 экв.), XIII (1 экв.), HCO2H (кат.), EtOH, 60°C, в течение ночи; ii) XIV (1 экв.), XV (1 экв.), ТГФ, от 0°C до комнатной температуры в течение ночи.
Смесь XII, XIII и каталитического количества муравьиной кислоты в EtOH нагревали при температуре 60°C в течение ночи. Неочищенный продукт концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием смеси гексаны/EtOAc. К раствору XIV в ТГФ при температуре 0°C по каплям добавляли раствор XV в Et2O; указанную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Указанную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и продукт экстрагировали EtOAc. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт XVI очищали при помощи колоночной хроматографии с использованием гексанов/EtOAc или ВЭЖХ.
Реагенты и условия: i) XVII (1 экв.), XVIII (1,2 экв.), EDCI (1,2 экв.), HOBt (1,2 экв.), диоксан, микроволновое излучение, НОС, 30 мин; ii) XIX (1 экв.), ТФА (20 экв.), CH2Cl2, комнатная температура, 30 мин; iii) производное карбоновой кислоты (1,2 экв.), EDCI (1,2 экв.), HOBt (1,2 экв.), DIPEA (1,2 экв.), CH2Cl2, комнатная температура, 2 ч.
В пробирке для проведения реакции под воздействием микроволнового излучения перемешиваемый раствор XVII в диоксане обрабатывали HOBt и EDCI при комнатной температуре. Указанную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с последующим добавлением XVIII. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при комнатной температуре, затем нагревали до температуры 110°C при микроволновом облучении в течение 30 мин. К указанной реакционной смеси добавляли насыщенный солевой раствор и продукт экстрагировали EtOAc (3Х). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Продукт XIX очищали при помо
- 181 031503 щи колоночной хроматографии с использованием гексанов/EtOAc. Раствор XIX в дихлорметане перемешивали с TFA (трифторуксусная кислота) при комнатной температуре в течение 20 мин. Указанную смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт использовали без дополнительной очистки. Раствор соли TFA, соответствующую карбоновую кислоту, EDCI, HOBt и DIPEA в дихлорметане перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и продукт XX очищали при помощи ВЭЖХ.
Цитируемые документы:
Rosen Н, Stevens RC, Hanson М, Roberts E, & Oldstone MBA (2013) Sphingosine-1-
Phosphate and Its Receptors; Structure, Signaling, and Influence. Annual Review of Biochemistry
82(l):null.
2. Hanson MA, et al. (2012) Crystal structure of a lipid G protein-coupled receptor. Science 335(6070):851-855.
3. Schmouder R, et al. (2006) FTY720: placebo-controlled study of the effect on cardiac rate and rhythm in healthy subjects. Journal of clinical pharmacology 46(8):895-904.
4. Kappos L, et al. (2010) A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. The New Englandjournal of medicine 362(5):387-401.
5. Kovarik JM, et al. (2008) The ability of atropine to prevent and reverse the negative chronotropic effect of fingolimod in healthy subjects. British journal of clinical pharmacology
66(2):199-206.
6. Legangneux E, Gardin A, & Johns D (2013) Dose titration of BAF312 attenuates the initial heart rate reducing effect in healthy subjects. British journal of clinical pharmacology 75(3):831841.
7. Fryer RM, et al. (2012) The clinically-tested SIP receptor agonists, FTY720 and BAF312, demonstrate subtype-specific bradycardia (S1P(1)) and hypertension (S1P(3)) in rat. PloS one 7(12):e52985.
8. Shea BS, et al. (2010) Prolonged exposure to sphingosine 1-phosphate receptor-1 agonists exacerbates vascular leak, fibrosis, and mortality after lung injury. American journal of respiratory cell and molecular biology 43(6):662-673.
9. Takuwa N, et al. (2010) SlP3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. Cardiovascular research 85(3):484-493
10. Ikeda H, etal. (2009) Sphingosine 1-phosphate regulates regeneration and fibrosis after liver injury via sphingosine 1-phosphate receptor 2. Journal of lipid research 50(3):556-564.
11. Sanna MG, et al. (2004) Sphingosine 1-phosphate (SIP) receptor subtypes S1P1 and S1P3, respectively, regulate lymphocyte recirculation and heart rate. The Journal of biological chemistry 279(14):13839-13848.
12. Suarez D, et al. (2011) Cost-effectiveness of the Surviving Sepsis Campaign protocol for severe sepsis; a prospective nation-wide study in Spain. Intensive Care Med 37(3):444-452.
- 182 031503
13. Kumar G, et al. (2011) Nationwide trends of severe sepsis in the 21st century (2000-2007). Chest 140(5):1223-1231.
14. Levy MM, et al. (2010) The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsrs. Intensive Care Med 36(2):222-231.
15. Martin GS (2012) Sepsis, severe sepsis and septic shock: changes in incidence, pathogens and outcomes. Expert Rev Anti Infect Ther 10(6):701-706.
16. Angus DC, et al. (2001) Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Cnt Care Med 29(7):1303-1310.
17. Gaieski DF, et al. (2010) Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med 38(4): 1045-1053.
18. Kumar A (2009) Optimizing antimicrobial therapy in sepsis and septic shock. Crit Care Clin 25(4):733-751, viir
19. Puskarich MA, et al. (2011) Association between timing of antibiotic administration and mortality from septic shock in patients treated with a quantitative resuscitation protocol. Crit Care Med 39(9) :2066-2071.
20. Rivers E, etal. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. The New England journal of medicine 345(19):1368-1377.
21. Boyd JH, Forbes J, Nakada TA, Walley KR, & Russell JA (2011) Fluid resuscitation in septic shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with increased mortality. Crit Care Med 39(2):259-265.
22. Novotny AR, et al. (2012) Mixed antagonist response and sepsis severity-dependent dysbalance of pro- and anti-inflammatory responses at the onset of postoperative sepsis. Immunobiology 217(6):616-621
23. Walsh KB, Teijaro JR, Rosen H, & Oldstone MB (2011) Quelling the storm: utilization of sphingosine-1-phosphate receptor signaling to ameliorate influenza virus-induced cytokine storm. Immunol Res 51(1):15-25.
24. Walsh KB, et al. (2011) Suppression of cytokine storm with a sphingosine analog provides protection against pathogenic influenza virus. Proc Natl Acad Set US A 108(29): 12018-12023
- 183 031503
25. Teijaro JR, et al. (2011) Endothelial cells are central orchestrators of cytokine amplification during influenza virus infection Cell 146(6):980-991.
26. Niessen F, et al. (2008) Dendritic cell PAR1-S1P3 signalling couples coagulation and inflammation. Nature 452(7187):654-658.
27. Castellheim A, Brekke OL, Espevik T, Harboe M, & Mollnes ТЕ (2009) Innate immune responses to danger signals in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. Scand J Immunol 69(6):479-491.
Cavaillon JM & Annane D (2006) Compartmentalization of the inflammatory response in sepsis and SIRS. J Endotoxin Res 12(3):151-170.
29. Rosen H, Sanna MG, Cahalan SM, & Gonzalez-Cabrera PJ (2007) Tipping the gatekeeper: SIP regulation of endothelial barrier function. Trends Immunol 28(3):102-107.
30. Rosen H, et al. (2008) Modulating tone: the overture of SIP receptor immunotherapeutics. Imm unol Re v 223:221 -23 5.
31. Sattler KJ, et al. (2010) Sphingosine 1-phosphate levels in plasma and HDL are altered in coronary artery disease. Basic Res Cardiol 105(6):821-832.
32. Graler MH (2010) Targeting sphingosine 1-phosphate (SIP) levels and SIP receptor functions for therapeutic immune interventions. Cell Physiol Biochem 26(1 ):79-86.
33. Kulakowska A, et al. (2010) Intrathecal increase of sphingosine 1-phosphate at early stage multiple sclerosis. Neurosci Lett 477(3): 149-152.
34. Watson L. et al. (2012) Increased serum concentration of sphingosine-1-phosphate in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. J Clin Immunol 32(5):1019-1025
35. Christoffersen C, etal. (2011)Endothelium-protectivesphingosine-l-phosphateprovidedby HDL-associated apolipoprotein M. Proc Natl Acad Sci U SA 108(23):9613-9618.
36. Christoffersen C & Nielsen LB (2012) Apolipoprotein M - a new biomarker in sepsis. Crit Care 16(3):126.
37. Dolgin E (2012) Trial failure prompts soul-searching for critical-care specialists. Nat Med 18(7):1000.
38. Annane D (2011) Corticosteroids for severe sepsis: an evidence-based guide for physicians. Ann Intensive Care 1(1):7.
39. Annane D (2008) Adrenal insufficiency in sepsis. Curr Pharm Des 14(19):1882-1886.
- 184 031503
40. Pan S, et al. (2006) A monoselective sphingosine-1-phosphate receptor-1 agonist prevents allograft rejection in a stringent rat heart transplantation model. Chem Biol 13(11):1227-1234.
41. Zhang ZY, et al. (2009) AUY954, a selective S1P(1) modulator, prevents experimental autoimmune neuritis. JNeuroimmtmol 216(1-2):59-65.
42. Bajwa A, etal. (2012) Dendritic cell sphingosine 1-phosphate receptor-3 regulates Thl-Th2 polarity in kidney ischemia-reperfusion injury. J Immunol 189(5):2584-2596.
43. Rathinasamy A, Czeloth N, Pabst O, Forster R, & Bernhardt G (2010) The origin and maturity of dendritic cells determine the pattern of sphingosine 1 -phosphate receptors expressed and required for efficient migration. J Immunol 185(7):4072-4081.
44. Kuehn BM (2013) Guideline promotes early, aggressive sepsis treatment to boost survival. JAMA 309(10):969-970.
45. Oliveira CF, et al. (2008) Time- and fluid-sensitive resuscitation for hemodynamic support of children in septic shock: barriers to the implementation of the American College of Critical Care Medicine/Pediatric Advanced Life Support Guidelines in a pediatric intensive care unit in a developing world. Pediatr Emery Care 24(12):810-815.
46. Schurer SC, et al. (2008) Ligand-binding pocket shape differences between sphingosine 1phosphate (SIP) receptors S1P1 and S1P3 determine efficiency of chemical probe identification by ultrahigh-throughput screening. ACS chemical biology 3(8):486-498.
47. Gonzalez-Cabrera PJ, et al. (2012) S1P(1) receptor modulation with cyclical recovery from lymphopenia ameliorates mouse model of multiple sclerosis. Molecular pharmacology 81(2):166174.
48. Sanna MG, et al. (2006) Enhancement of capillary leakage and restoration of lymphocyte egress by a chiral S1P1 antagonist in vivo. Nature chemical Zdo/ogy 2(8):434-441
49. Clemens JJ, Davis MD, Lynch KR, & Macdonald TL (2005) Synthesis of 4(5)phenylimidazole-based analogues of sphingosine-1-phosphate and FTY720: discovery of potent S1P1 receptor agonists. Bioorganic & medicinal chemistry letters 15(15):3568-3572.
50. Parrill AL, et al. (2000) Identification of Edgl receptor residues that recognize sphingosine 1-phosphate. The Journal of biological chemistry 275(50):39379-39384.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой каждый из Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой (С6-С10)арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, при этом любой (С6-С10)арил или 5-10-членный гетероарил из Ar1, Ar2 или Ar3 необязательно конденсирован с циклоалкильным или гетероциклильным кольцом, где любой (С6-С10)арил или 5-10-членный гетероарил из Ar1, Ar2 или Ar3, каждый необязательно, является независимо моно- или мультизамещенным при помощи вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, галогена, галоген(С1-С4)алкила, OH, моногидрокси(С1-С4)алкила, дигидрокси(С2-С4)алкила, моногидрокси(С1-С4)алкокси, дигидрокси(С2С4)алкокси, (С1-С4)алкокси, (С2-С6)ацила, (С1-С6)алкоксикарбонил(СН2)0-2, карбокси(СН2)0-2, оксо, циано, IWOH^, \RL‘( О)(С11;) ;. ΝΚ20=Ο)№)0-2θ(^2)0-2, (СГС4)ОС(=О)ВДК),
    C=NOR, (С3-С10)циклоалкила, 5-10-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, (С6-С1о)арила и 5-10-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом любой (С3-С10)циклоалкильный, 5-10-членный гетероциклильный, (С6С1о)арильный или 5-10-членный гетероарильный заместитель из Ar1, Ar2 или Ar3 сам является необязательно замещенным при помощи вплоть до трех вторичных заместителей, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С2-С4)алкенила, галогена, галоген(С1-С4)алкила, ОН, моногидрокси(С1
    - 185 031503
    Н, (С1-С4)алкил, гидрокси(С2-С4)алкил, (СН2)0-
    С4)алкила, дигидрокси(С2-С4)алкила, моногидрокси(С1-С4)алкокси, дигидрокси(С2-С4)алкокси, (С1С4)алкокси, (С2-С6)ацила, (С1-С6)алкоксикарбонил(СН2)0-2, карбокси(СН2)0-2, оксо, циано, МИ2(СН2)0-2, 1Ж2С(=О)(СН2)0-2, \Н;С( О)(СН2) ;О(СН;) (С1-С4)С(=О)Ы(К), (С1-С4)ОС(=О)Ы(К) и С NOR;
    каждый R независимо представляет собой Н, (С1-С4)алкил, гидрокси(С2-С4)алкил, циано или ((QС4)алкил-О)1-2(С1-С4)алкил или две группы R совместно с атомом, к которому они оба присоединены, могут образовывать кольцо;
    каждый R' независимо представляет собой 2С(=О)О(С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил;
    X представляет собой связь, (СН2)1-2, 2ВДС(=О)(СН2)0-2, (СН2)0-2С(=О)ВД(СН2)0-2, ;ОС( C))N(R)(dl·) <
    L представляет собой связь, NR, С(=О), БО2, С(=№), Q^^Ry C(=O)CH(NR)C(=O)(C1-C4)алкил,
    №)0-2Ν^)№)0-2, (СН2)0-2О(СН2)0-2, (ОД0(СН2)0^Щ)С(=О)О(СН2)0-2 или (СН2)0-
    С(=О)СН(№)С(=О)О(С1-С4)алкил, C(=O)CH(NR2), C(=O)CR(галоген) или представляет собой
    ../ R
    Xn>0 или 0 Гт , где волнистыми линиями обозначены точки соединения, при условии что, если каждый из Ar1, Ar2 и Ar3 независимо представляет собой (С6-С10)арил, то X представляет собой NR и L представляет собой связь или С(=О), или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы (IB)
    Ar2-Lx
    X UR’
    Аг1 Аг3 (ш) где Ar1 и Ar2 независимо представляют собой (С6-С10)арил и Ar3 представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
    X, L, R и R' такие, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что X представляет собой NR и L представляет собой связь или С(=О).
  4. 4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Ar3 представляет собой пиридил или хинолил.
  5. 5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что Ar1 и Ar3 представляют собой фенил.
  6. 6. Соединение по п.1 формулы (1С) аО-щ
    X
    Ar1 Ar3 (ic) где Ar1 представляет собой (С6-С!0)арил, Ar2 и Ar3 независимо представляют собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
    X, L, R и R' такие, как определено в п.1.
  7. 7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что X представляет собой NR и L представляет собой связь или С(=О).
  8. 8. Соединение по п.6, отличающееся тем, что Ar1 представляет собой фенил, Ar2 представляет собой пиридил или хинолил, Ar3 представляет собой пиридил или хинолил или любые их комбинации.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы (ID)
    Аг2—Щ
    X
    Аг1'’'т\г3 (id) где Ar1 и Ar3 независимо представляют собой (С6-С!0)арил и Ar2 представляет собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S;
    X, L, R и R' такие, как определено в п.1.
  10. 10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что X представляет собой NR и L представляет собой связь или С(=О).
  11. 11. Соединение по п.9, отличающееся тем, что Ar1 и Ar3 представляют собой фенил, Ar2 представляет собой пиридил или хинолил или любые их комбинации.
  12. 12. Соединение по п.1 формулы (IE)
    - 186 031503
    Ar2—
    X UR' Ar1 Ar3 (IE) где Ar1 и Ar3 независимо представляют собой 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и Ar2 представляет собой (С6-С10)арил;
    X, L, R и R' такие, как определено в п.1.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что X представляет собой NR и L представляет собой связь или C(=O).
  14. 14. Соединение по п.12, отличающееся тем, что Ar2 представляет собой фенил, Ar1 представляет собой пиридил или хинолил, Ar3 представляет собой пиридил или хинолил или любые их комбинации.
  15. 15. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-легочного заболевания, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  16. 16. Способ лечения сердечно-легочного заболевания у пациента, страдающего указанным заболеванием, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
  17. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанное заболевание включает астму, хроническую обструктивную болезнь легких, сепсис, коронарный атеросклероз, клинический синдром, характеризующийся бронхоспазмом, фиброзом легких, спазмом коронарных артерий, амплификацией цитокинов дендритными клетками или появлением диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, воспаление, вызванное инфекцией гриппа, сердечно-сосудистое заболевание, гипертензию, включая злокачественную гипертензию, стенокардию, инфаркт миокарда, сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, грудную жабу, дисритмии, кардиомиотопию, включая гипертрофическую кардиомиотопию, сердечную недостаточность, остановку сердечной деятельности, бронхит, кистозный фиброз, круп, эмфизему, плеврит, фиброз легких, пневмонию, легочную эмболию, легочную гипертензию, мезотелиому, аномалии желудочковой проводимости, полную блокаду сердца, синдром дыхательной недостаточности у взрослых, септический синдром, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, системный склероз, ретроперитонеальный фиброз, предотвращение образования келоидов, цирроз.
EA201790513A 2014-09-29 2015-09-28 Модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора для лечения сердечно-легочных расстройств EA031503B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462056946P 2014-09-29 2014-09-29
PCT/US2015/052611 WO2016053855A1 (en) 2014-09-29 2015-09-28 Sphingosine-1-phospate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790513A1 EA201790513A1 (ru) 2017-09-29
EA031503B1 true EA031503B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=55631308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790513A EA031503B1 (ru) 2014-09-29 2015-09-28 Модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора для лечения сердечно-легочных расстройств

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10323029B2 (ru)
EP (1) EP3209732B1 (ru)
JP (1) JP6770511B2 (ru)
KR (1) KR102307037B1 (ru)
CN (1) CN107001806B (ru)
AU (1) AU2015324163B2 (ru)
CA (1) CA2962922C (ru)
EA (1) EA031503B1 (ru)
ES (1) ES2895174T3 (ru)
IL (1) IL251387B (ru)
SG (1) SG11201702483QA (ru)
WO (1) WO2016053855A1 (ru)
ZA (1) ZA201702403B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11034691B2 (en) 2014-09-29 2021-06-15 The Scripps Research Institute Sphinogosine-1 -phosphate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3013237A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Acesion Pharma Aps Novel potassium channel inhibitors
US11049009B2 (en) * 2017-06-12 2021-06-29 Western Digital Technologies, Inc. Identifying memory block write endurance using machine learning
US20200316021A1 (en) * 2017-09-29 2020-10-08 Novartis Ag Dosing Regimen of Siponimod
CA3105982A1 (en) * 2018-07-11 2020-01-16 Rubedo Life Sciences, Inc. Senolytic compositions and uses thereof
KR102218280B1 (ko) * 2019-01-30 2021-02-22 주식회사 엑세쏘바이오파마 P1p 유도체의 패혈증 치료제 용도
CN113200971B (zh) * 2021-05-14 2022-06-28 济南大学 一类具有芳香基哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的合成和应用
CA3220146A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing of treating cancer containing the same as an active ingredient

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2085736A (en) * 1933-12-06 1937-07-06 Du Pont Compounds of the triphenylmethane series
US4778753A (en) * 1984-03-15 1988-10-18 Wako Pure Chemical Industries Ltd. Method of quantitatively measuring an oxidative substance using triphenyl methane type leuco-pigment as a coloring substance
US20020156301A1 (en) * 1997-06-17 2002-10-24 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives and use thereof
US20060287537A1 (en) * 2003-08-27 2006-12-21 Stanislav Radl Method of removing the triphenylmethane protecting group
US20110065671A1 (en) * 2008-05-19 2011-03-17 Harris Joel M Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US20130272962A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Fluoron Gmbh Staining agent for corneal staining

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3217012A (en) * 1960-10-26 1965-11-09 Purdue Research Foundation Substituted pyridines, process for and new compositions
US3916000A (en) * 1971-07-21 1975-10-28 Commw Scient Ind Res Org Alkylation process
US6028103A (en) * 1994-09-16 2000-02-22 Children's Medical Center Corporation Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation
ATE448193T1 (de) * 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
CN101528699A (zh) * 2005-11-23 2009-09-09 布里斯托尔—迈尔斯斯奎布公司 杂环胆固醇酯转运蛋白抑制剂
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2008024922A2 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Wyeth 8-hydroxyquinoline compounds and methods thereof
CN103896831A (zh) * 2007-08-27 2014-07-02 Abbvie德国有限责任两合公司 4-(4-吡啶基)-苯甲酰胺及其作为rock活性调节剂的应用
WO2009117269A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Merck & Co., Inc. Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2010014948A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 The University Of Utah Research Foundation Methods of treatment using wnt inhibitors
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
JP2013028538A (ja) * 2009-11-13 2013-02-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規アミド誘導体
EP2646022B1 (en) 2010-12-03 2014-10-15 Allergan, Inc. Novel phenyl oxadiazole derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
CN103338770A (zh) * 2010-12-03 2013-10-02 阿勒根公司 作为鞘氨醇1-磷酸(s1p)受体调节剂的新型吡啶衍生物
EP2646023B1 (en) * 2010-12-03 2015-01-07 Allergan, Inc. Novel azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators
JP2014527511A (ja) * 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
US9410058B2 (en) 2014-04-10 2016-08-09 United States Gypsum Company Compositions and methods for water-resistant gypsum fiber products
EP3209732B1 (en) 2014-09-29 2021-08-04 The Scripps Research Institute Sphingosine-1-phospate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2085736A (en) * 1933-12-06 1937-07-06 Du Pont Compounds of the triphenylmethane series
US4778753A (en) * 1984-03-15 1988-10-18 Wako Pure Chemical Industries Ltd. Method of quantitatively measuring an oxidative substance using triphenyl methane type leuco-pigment as a coloring substance
US20020156301A1 (en) * 1997-06-17 2002-10-24 Sumitomo Chemical Co., Ltd. Triphenylmethane derivatives and use thereof
US20060287537A1 (en) * 2003-08-27 2006-12-21 Stanislav Radl Method of removing the triphenylmethane protecting group
US20110065671A1 (en) * 2008-05-19 2011-03-17 Harris Joel M Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US20130272962A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-17 Fluoron Gmbh Staining agent for corneal staining

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11034691B2 (en) 2014-09-29 2021-06-15 The Scripps Research Institute Sphinogosine-1 -phosphate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2962922A1 (en) 2016-04-07
IL251387A0 (en) 2017-05-29
SG11201702483QA (en) 2017-04-27
ZA201702403B (en) 2018-08-29
US20170217963A1 (en) 2017-08-03
EP3209732A1 (en) 2017-08-30
NZ730529A (en) 2021-10-29
CN107001806A (zh) 2017-08-01
JP2017534591A (ja) 2017-11-24
AU2015324163B2 (en) 2020-06-25
EA201790513A1 (ru) 2017-09-29
BR112017006361A8 (pt) 2023-05-02
ES2895174T3 (es) 2022-02-17
IL251387B (en) 2021-02-28
CN107001806B (zh) 2020-12-04
CA2962922C (en) 2021-10-26
AU2015324163A1 (en) 2017-04-20
EP3209732B1 (en) 2021-08-04
EP3209732A4 (en) 2018-04-18
US20190300527A1 (en) 2019-10-03
US11034691B2 (en) 2021-06-15
BR112017006361A2 (pt) 2017-12-19
JP6770511B2 (ja) 2020-10-14
KR102307037B1 (ko) 2021-09-30
KR20170063898A (ko) 2017-06-08
WO2016053855A1 (en) 2016-04-07
US10323029B2 (en) 2019-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031503B1 (ru) Модуляторы сфингозин-1-фосфатного рецептора для лечения сердечно-легочных расстройств
JP6291132B2 (ja) ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤
TW201927766A (zh) Hiv蛋白酶抑制劑
US8993633B2 (en) Treatment of muscle disease characterized by insulin resistance
BRPI0720478A2 (pt) Compostos agonistas e antagonistas do receptor esfingosina-1-fosfato
JP2019196390A (ja) 非アポトーシス性の制御された細胞死の阻害剤としてのスピロキノキサリン誘導体
CN107257803A (zh) 用于治疗细菌感染的多粘菌素类抗菌剂
WO2014204859A2 (en) Bcl6 inhibitors as anticancer agents
BR112021007602A2 (pt) compostos de heteroaril carboxamida de 5 membros para tratamento de hbv
US20200306244A1 (en) Wnt inhibitors for use in the treatment of fibrosis
BRPI0912545A2 (pt) Novos moduladores de receptores de esfingosina fosfato
EP3307323A1 (en) Carbazole derivatives for the treatment of fibrotic diseases and related symptoms, and conditions thereof
US10030067B2 (en) Compounds for treating neurodegenerative proteinopathies
JP2021502361A (ja) 共有エピトープ−カルレティキュリン相互作用の小分子阻害薬及び使用方法
US20240148747A1 (en) Small molecule activators of yap transcriptional activity for regenerative organ repair
BR112017006361B1 (pt) Uso de uma composição farmacêutica como moduladora de receptor de esfingosina-1-fosfato para tratamento de distúrbios cardiopulmonares
NZ730529B2 (en) Sphingosine-1-phospate receptor modulators for treatment of cardiopulmonary disorders
US20230109505A1 (en) Small molecule inhibitors of scl15a4 with anti-inflammatory activity
WO2023135603A1 (en) Modulators of sk4 potassium channel and uses thereof