ES2934810T3 - Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme - Google Patents

Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme Download PDF

Info

Publication number
ES2934810T3
ES2934810T3 ES19164367T ES19164367T ES2934810T3 ES 2934810 T3 ES2934810 T3 ES 2934810T3 ES 19164367 T ES19164367 T ES 19164367T ES 19164367 T ES19164367 T ES 19164367T ES 2934810 T3 ES2934810 T3 ES 2934810T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
splicing
cancer
compounds
compound
cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19164367T
Other languages
English (en)
Inventor
Jamal Tazi
David Grierson
Florence Mahuteau-Betzer
Pierre Roux
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier I, Institut Curie, Universite de Montpellier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Application granted granted Critical
Publication of ES2934810T3 publication Critical patent/ES2934810T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos específicos; composición farmacéutica que comprende al menos uno de dichos compuestos; y el uso de al menos uno de dichos compuestos en la preparación de un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad genética resultante de al menos una anomalía de corte y empalme. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme
La invención se refiere a nuevos compuestos derivados de indol para la preparación de composiciones útiles para el tratamiento de enfermedades causadas por cambios en procesos de empalme.
Ciertos compuestos derivados de indol, tales como derivados de elipticina y derivados de aza-elipticina, ya se conocen como moléculas intercalantes para la corrección de disfunciones en la expresión génica, particularmente, en la replicación del ADN. Se han descrito más específicamente para tratar enfermedades tales como cáncer, leucemia o SIDA (véanse, en particular, las patentes FR 2.627.493, FR 2.645.861, FR 2.436.786).
Con respecto a los tratamientos actuales para el SIDA, las diversas estrategias orientadas a reducir la carga vírica en pacientes infectados por VIH utilizan moléculas previstas para inhibir la actividad enzimática de la transcriptasa inversa vírica o de la proteasa que participa en la maduración de la proteína del virus. En relación con los inhibidores de transcriptasa inversa, estos pueden ser de naturaleza nucleosídica (NRTI), no nucleosídica (NNRTI) o nucleotídica. El objetivo de usar estos compuestos es prevenir que se produzca una copia de ADN del genoma retrovírico y, en consecuencia, que se integre en el genoma de la célula hospedante. Los inhibidores de proteasa (PI) interfieren en la maduración adecuada de las proteínas víricas, y causan la producción de partículas incompletas con capacidades infecciosas alteradas. Existe otro tipo de compuesto antirretrovírico usado por su capacidad para prevenir que los virus ingresen a la célula. Estos inhibidores de la entrada pueden ser péptidos que interfieren en la fusión de las glicoproteínas víricas gp41 o gp120 con la membrana de células CD4 o moléculas que se dirigen contra los correceptores celulares CCR5 y CXCR4 del VIH. La ausencia de proteínas celulares que se parecen a la VIH integrasa también se ha aprovechado para desarrollar nuevas moléculas anti-VIH que inhiben esta actividad enzimática. Aunque hay varios inhibidores de integrasa en la fase de ensayos clínicos, todavía no hay ninguna molécula disponible en el mercado.
Con respecto a cánceres, más del 90% se origina a partir de la transformación maligna de células epiteliales y, en la mayoría de los casos, la mortalidad del paciente con cáncer no se debe al tumor primario, sino a las metástasis que derivan de él. Esta progresión maligna que conduce a las metástasis y su posterior invasión implica inicialmente la pérdida de adhesión celular y un aumento en la movilidad, lo que permite, por lo tanto, que las células invasoras se escapen del sitio inicial y colonicen tejidos diana. En un gran número de casos, parece ser que el mecanismo de progresión tumoral está asociado con el empalme aberrante que conduce a la formación de isoformas con actividad protooncogénica. En la actualidad, no existe ninguna molécula con funcionalidad antiinvasiva. Esto señala la falta de medios verdaderamente potentes para combatir las metástasis. La ausencia actual de este tipo de molécula en el mercado les confiere un potencial económico muy alto.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad grave que es causada por mutaciones en el gen de la distrofina. La ausencia de esta proteína conduce a la degeneración de los músculos esqueléticos y cardíacos. En la actualidad, se contemplan varias estrategias terapéuticas, incluida la denominada salto de exones, cuyo principio es cortar de la distrofina el exón interno que lleva la mutación y permitir así la producción de una distrofina más corta, pero funcional.
Las laminopatías son trastornos que conducen a una calidad de vida insatisfactoria, requieren un cuidado costoso y, en muchos casos, pueden conducir a la muerte prematura (es decir, las laminopatías de tejidos del músculo estriado y laminopatías caracterizadas por el envejecimiento prematuro). Las laminopatías son causadas por cambios funcionales en laminas, proteínas ubicuas ubicadas en el núcleo celular, y en sus parejas moleculares. La mayoría de los casos de progeria, o síndrome de envejecimiento precoz, son causados por una mutación puntual de novo recurrente (c.1824C>T, “G608G”) que se produce en el exón 11, es decir, en la parte del gen que codifica específicamente la lamina A. Se ha demostrado que esta mutación altera los mecanismos de empalme y conduce a la producción de un precursor de lamina A truncado (“progerina”, LaminA50, p.V607_Q656del), que ejerce un efecto negativo dominante sobre las proteínas naturales residuales.
En todas estas patologías, el proceso de empalme tiene un papel clave. Este proceso de empalme intracelular consiste en eliminar intrones en preARN mensajeros para producir ARN mensajeros maduros que pueden ser usados por el mecanismo de traducción de la célula (SHARP, Cell, vol. 77, págs. 805-815, 1994). En el caso del empalme alternativo, el mismo precursor puede ser la fuente de ARN mensajeros que codifican proteínas con distintas funciones (BLACK, Annu. Rev. Biochem., vol. 72, págs. 291-336, 2003). La selección precisa de los sitios de empalme hacia 5’ y 3’ es, por lo tanto, un mecanismo que genera diversidad y que puede conducir a la regulación de la expresión génica según el tipo de tejido o durante el desarrollo de un organismo. Los factores que participan en esta selección incluyen una familia de proteínas denominadas SR, caracterizadas por la presencia de uno o dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM) y un dominio rico en restos de arginina y serina, denominado dominio RS (MANLEY & TACKE, Genes Dev., vol. 10, págs. 1569-1579, 1996). Al unirse a secuencias exónicas o intrónicas cortas del pre-ARNm, denominadas ESE (potenciador de empalme exónico) o ISE (potenciador de empalme intrónico), las proteínas SR son capaces de activar, de manera dependiente de la dosis, sitios de empalme subóptimos y posibilitar la inclusión de exones (GRAVELEY, RNA, vol. 6, págs. 1197-1211,2000). La actividad de una proteína SR en el empalme alternativo es específica en la medida que la inactivación del gen correspondiente es letal (WANG, et al., Mol. Cell, vol. 7, págs.
331-342, 2001).
La secuenciación del genoma humano y el análisis de bancos de EST (identificador de secuencia expresado) han revelado que el 65% de los genes se expresan en forma de variantes alternativamente empalmadas (EWING & GREEN, Nat. Genet., vol. 25, págs. 232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, págs. 2141-2144, 2003). Este mecanismo es, por lo tanto, una diana preferida de modificaciones que pueden afectar los factores que participan en la regulación del empalme y de mutaciones que afectan las secuencias necesarias para esta regulación. Actualmente, se estima que aproximadamente el 50% de las mutaciones puntuales responsables de enfermedades genéticas inducen la formación aberrante de empalmes. Estas mutaciones pueden interferir en el empalme al inactivar o crear sitios de empalme, pero también al modificar o generar elementos reguladores tales como potenciadores de empalme o silenciadores de empalme en un gen particular (CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, págs. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, págs. 469-478, 2005).
Las estrategias desarrolladas en la actualidad para corregir estos defectos de empalme se basan en el uso de diversos tipos de moléculas (TAZI et al., citado anteriormente, 2005).
Una estrategia orientada a desarrollar nuevas moléculas para corregir o eliminar el empalme anormal, por ejemplo, se basa en la sobreexpresión de proteínas que interfieren en este tipo de empalme (NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, págs. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, págs. 9618-9623, 2000).
Otras estrategias se basan en el uso de oligonucleótidos de antisentido (SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, págs.
1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, págs. 217-239, 2003) o de PNA (CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, págs. 120-125, 2003) que posibilitan, respectivamente, la inhibición o activación de un evento de empalme.
Otra estrategia se basa en la identificación de compuestos que influyen sobre la eficacia del empalme del pre-ARNm de interés (ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, págs. 2841-2849, 2001).
Por último, se ha descrito una estrategia basada en el uso de transempalme para reemplazar exones mutantes (LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, págs. 47-52, 2002).
Una de las desventajas de las estrategias desarrolladas mencionadas anteriormente para corregir o eliminar el empalme anormal es su coste de producción. De hecho, el coste de producir oligonucleótidos antisentido que se deben modificar para mejorar su estabilidad, y el de moléculas PNA, es alto.
Otra desventaja de las estrategias desarrolladas mencionadas anteriormente es que requieren el uso de vectores de expresión, tales como, por ejemplo, para la estrategia basada en el uso de transempalme.
La solicitud internacional WO05023255, bajo prioridad francesa de las solicitudes FR0310460 y FR0400973, presentadas por el solicitante, describe el uso de derivados de indol para tratar enfermedades relacionadas con el proceso de empalme de preARN mensajero en la célula.
Por lo tanto, recientemente se demostró que ciertos derivados de indol son particularmente eficaces para tratar el cáncer metastásico y para tratar el SIDA (BAKKOUR et al., Plos Pathogens, vol. 3, págs. 1530-1539, 2007).
Sin embargo, los compuestos descritos tienen una estructura plana con cuatro anillos que tienen la desventaja de intercalarse entre bases de ADN, y por lo tanto pueden conducir a toxicidad celular.
Para minimizar el riesgo de que estos derivados de indol se intercalen entre bases de ADN, los inventores desarrollaron nuevos compuestos que son particularmente eficaces para tratar enfermedades relacionadas con el proceso de empalme, pero que, de manera sorprendente, tiene una toxicidad celular que es claramente menor que la de derivados de indol de la técnica anterior. Además, estos compuestos son capaces de inhibir selectivamente ciertos eventos de empalme.
Sakla et al. (“ Induction of full-length survival motor neuron by polyphenol botanical compounds”; HUMAN GENETICS, SPRINGER, BERLIN, vol. 122, no. 6, 2007, p.635-643) se refiere a la identificación de moléculas que estimulan la expresión de SMN (neurona motora de supervivencia) de longitude completa a partir del gen SMN2, lo que podría conducir al desarrollo de terapias eficaces para un amplio intervalo de poblaciones de pacientes con AME (atrofia muscular espinal).
El documento WO00/39111 describe amidas aromáticas antitrombóticas que demuestran actividad como inhibidores del factor Xa, y que por lo tanto son útiles como anticoagulantes en mamíferos.
El documento WO2005/025498 describe compuestos de benzamida que son útiles para tratar asma, bronquitis, EPOC, inflamaciones pulmonares vinculadas a fibrosis quística.
El documento DE3819025 describe un procedimiento para preparar compuestos de alcoxibenceno que incluyen compuestos de benzamida que se usan, por ejemplo, como productos intermedios de colorantes o también como analgésicos, agentes antipiréticos.
El documento GB 1508 947 describe un procedimiento para producir benzanilidas 2-sustituidas que tienen efecto germicida y amplio espectro antimicrobiano, y son eficaces en la prevención de enfermedades tales como el tizón de la vaina del arroz, el tizón bacteriano de la hoja..., y también son eficaces como desinfectantes para semillas.
El documento US4001 416 describe derivados del ácido piridincarboxílico útiles como agentes fungicidas.
El documento JPS62 158252 describe compuestos de benzamida que tienen una actividad que promueve la contracción del miocardio y son útiles contra la insuficiencia cardíaca congestiva y como agentes cardiotónicos.
Parque et al. (“Photoreaction of 2-Halo-N-pyridinylbenzamide:Intramolecular Cyclization Mechanism of Phenyl Radical Assisted with n-Complexation of Chlorine Radical”, JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol.66, 2001, págs. 2197-2206) se refieren al estudio del comportamiento fotoquímico de las 2-halo-N-piridinilbenzamidas.
Por tanto, un primer objetivo de la invención se refiere a compuestos tales como los reivindicados en la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Un segundo objetivo de la invención consiste en una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se describe en la reivindicación I, y, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de soportes farmacéuticamente aceptables, la composición puede incluir emulsiones, microemulsiones, emulsiones de aceite en agua, lípidos anhidros, y emulsiones de agua en aceite u otros tipos de emulsiones.
La composición de la invención puede incluir, además, uno o más aditivos tales como diluyentes, excipientes, estabilizadores y conservantes. Dichos aditivos son conocidos por los expertos en la técnica, y se describen particularmente en “Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.” (diversos editores, 1989-1998, Marcel Dekker) y en “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (ANs El et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS).
Un tercer objetivo consiste en el uso de al menos un compuesto como se describe en la reivindicación 1, para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad causada por al menos una anomalía de empalme.
Como se usa en la presente solicitud, el término “sujeto” se refiere a un mamífero, tal como un roedor, gato, perro, primate o ser humano, preferiblemente, dicho sujeto es un ser humano.
Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen la capacidad de inhibir procesos de empalme de pre-ARN mensajero que son constitutivos o, más específicamente, dependientes de secuencias reguladoras conocidas como ESE (potenciador de empalme exónico), ISE (potenciador de empalme intrónico), ESS (silenciador de empalme exónico) e ISS (silenciador de empalme intrónico).
En un modo particularmente preferido, los procesos de empalme son constitutivos y/o o dependientes de secuencias reguladoras ESE.
Las enfermedades relacionadas con el proceso de empalme incluyen enfermedades genéticas que surgen de la alteración de procesos de empalme, más particularmente, el síndrome de Frasier, la demencia frontotemporal relacionada con el cromosoma 17 (una forma de Parkinson), el síndrome de Leigh (un tipo de encefalopatía), fibrosis quística atípica, ciertas neuropatologías, que incluyen, más particularmente, el Alzheimer relacionado con una mutación de la proteína Tau, amiotrofia que afecta el gen SMN (neurona motora de supervivencia), depresión relacionada con la desregulación del empalme de la serotonina, y ciertos cánceres metastásicos en los que el proceso de empalme global se ve afectado (más particularmente en cáncer epitelial, incluido cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de útero y ciertos linfomas).
En una realización particular, el uso del al menos un compuesto de la invención es para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, un cáncer, lo más preferible, un cáncer metastásico, cáncer el cual se selecciona del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de útero.
En vista de los resultados recientes, parece ser que muchas anomalías del proceso de empalme aparecen con el envejecimiento.
Además, por lo tanto, es altamente probable que dichas anomalías tengan un papel en la aparición de patologías con el envejecimiento. Los ejemplos de enfermedades que aparecen con el envejecimiento y que probablemente están relacionadas con el proceso de empalme incluyen la ateroesclerosis, la diabetes tipo II resistente a la insulina, las cataratas, la osteoporosis y el envejecimiento de la piel.
Las enfermedades relacionadas con el proceso de empalme también incluyen enfermedades de origen vírico para las cuales se han identificado secuencias de ESE para el empalme. Un ejemplo de tales enfermedades de origen vírico es el SIDA.
En otra realización particular, el uso del al menos un compuesto de la invención es para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, enfermedades de origen vírico para las cuales se han identificado secuencias de ESE para el empalme, preferiblemente el SIDA.
Otras patologías asociadas con mutaciones génicas y que se pueden tratar con un salto de exón también se pueden tratar mediante los compuestos de la invención. Como ejemplo de dichas patologías se puede mencionar la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
En todavía otra realización particular, el uso del al menos un compuesto de la invención es para preparar un fármaco para tratar, en un sujeto, enfermedades asociadas con mutaciones génicas que se pueden tratar mediante salto de exón, preferiblemente la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Preferiblemente, la enfermedad relacionada con una anomalía de empalme se selecciona entre el grupo que comprende SIDA, cáncer, síndrome de Leigh caracterizado por un defecto mitocondrial, síndrome de envejecimiento precoz (progeria), y distrofia muscular de Duchenne.
El presente texto describe un método terapéutico para tratar a un sujeto por una enfermedad genética causada por anomalías de empalme, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica como se describió anteriormente.
Una “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad que induce la inhibición del empalme de los pre-ARNm de interés. Los expertos en la técnica serán capaces de determinar dicha cantidad terapéuticamente eficaz en función de su conocimiento general y los métodos descritos en los ejemplos.
Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier modo de administración, tal como, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa u oral, etc.
En una realización según la invención, dicha composición incluye, además, un excipiente que permite formular los compuestos de la invención de tal modo que dicha composición se proporciona en forma sólida o líquida para prepararse y administrarse por vía intravenosa.
Los compuestos de la invención, preferiblemente, se administrarán por vía intravenosa en una concentración de 80­ 100 mg/m2. Los expertos en la técnica escogerán la concentración según el órgano o tejido que se va a tratar, el estado de avance de la enfermedad y el modo de direccionamiento usado.
Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones y no limitan de ningún modo el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1: Desarrollo de compuestos derivados de IDC16
Los inventores han demostrado que el compuesto IDC16 (BAKKOUR et al., mencionado anteriormente, 2007) interactúa funcionalmente con el complejo SF2/ASF, y por lo tanto contribuye a bloquear el empalme alternativo durante la replicación del VIH, lo que conduce a la terminación de la producción de la proteína Tat.
Por consiguiente, se sabe que la familia de indoles policíclicos, a la cual pertenece el compuesto IDC16, exhibe las propiedades de agentes intercalantes de ADN. Dichos compuestos, por lo tanto, presentan un riesgo en términos de efectos secundarios indeseables.
Los inventores, por lo tanto, han buscado desarrollar nuevas moléculas que exhiban actividad semejante a IDC16, en términos de actividad inhibidora del empalme de VIH, al tiempo que no exhiban las características de agentes intercalantes de ADN.
En su hipótesis inicial, los inventores consideraron que los dos heterociclos polares en los dos extremos del compuesto IDC16 estaban asociados con su actividad, y que los dos anillos medios tenían menos importancia.
En función de esta hipótesis, los inventores consideraron que:
- el nitrógeno de la indolina y del anillo D de IDC16 podrían actuar como aceptores de enlaces de hidrógeno; - el motivo de 4-piridinona N-metilado podría conservarse en los análogos;
- la geometría tetracíclica plana no era óptima, y podría ser sensato reemplazar los anillos B y C por otros motivos para limitar las propiedades de intercalado de ADN.
Ejemplo 2: Método para sintetizar los compuestos de la presente invención
[A1.] La lista de los compuestos usados en el presente estudio se proporciona en tabla I más adelante. Los compuestos como se reivindican en la reivindicación 1 son según la invención. Los compuestos restantes son ejemplos de referencia.
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001

Figure imgf000013_0001

Figure imgf000014_0001

Figure imgf000015_0001

Figure imgf000016_0001

Figure imgf000017_0001

Figure imgf000018_0001

Figure imgf000019_0001

Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001

Figure imgf000024_0001

Figure imgf000025_0001

Figure imgf000026_0001

Figure imgf000027_0001

Figure imgf000028_0001

Figure imgf000029_0001

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001

Figure imgf000035_0001

Figure imgf000036_0001

Figure imgf000037_0001

Figure imgf000038_0001

Figure imgf000039_0001

Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001

Figure imgf000046_0001

Figure imgf000047_0001

Figure imgf000048_0001

Figure imgf000049_0001

Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
A continuación se describe la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla I.
Síntesis de compuestos de estilbeno (olefina)
Figure imgf000055_0001
La 4-cloropiridina 1 se obtiene mediante la neutralización de hidrocloruro de 4-cloropiridina con NaOH al 10% como se describe en SCHMID & WOLKOFF (Canadian Journal of Chemistry, vol. 50, págs. 1181-1187, 1972). Se hace reaccionar 4-cloropiridina 1 (15 mmol) en THF (250 ml) a -78 °C (atmósfera de nitrógeno) con 1,2 equivalentes de diisopropilamida de litio (disolución 1,5 M en hexanos que contienen un equivalente de THF, ALDRICH) (THRASHER et al., Heterocycles, vol. 67, págs. 543-547, 2006).
La reacción del anión resultante con un exceso de DMF anhidro o un exceso de formiato de metilo permite la formación de 4-cloropiridin-3-carboxaldehído 2, aislado en forma de un sólido incoloro (60-70%).
Siguiendo el procedimiento descrito en MARSAIS et al. (J. Het. Chem., vol. 25, págs. 81 -87, 1988), el compuesto 2 se calienta durante 6 h en una disolución acuosa de HCl 3 N que contiene varias gotas de H2O2 al 3%, para obtener 4-hidroxipiridin-3-carboxaldehído 4 como un sólido incoloro (>80%).
Siguiendo el procedimiento descrito en DI MARCO (Eur. J. Inorg. Chem., págs. 1284-1293, 2006), se hace reaccionar piridinaldehído 4 con un exceso de yoduro de metilo durante 2 h en DMF a 100 °C para obtener el compuesto 6 aislado en forma de un sólido incoloro.
Los datos de RMN y espectros de masa para los compuestos 2, 4 y 6 corresponden a valores encontrados en la bibliografía.
Finalmente, el compuesto 6 sirve como un esqueleto para la síntesis de análogos de estilbeno de IDC16, particularmente los compuestos 8a-j. Esta reacción implica colocar el compuesto 6 , en las condiciones clásicas de la reacción de WITTIG (véase, por ejemplo, GOPALSAMY et al., J. Med. Chem., vol. 47, págs. 1893-1899, 2004), en contacto con las sales de fosfonio requeridas obtenidas comercialmente o preparadas al hacer reaccionar el derivado de bromuro requerido con trifenilfosfina. Para todos los compuestos 8a-j, la presencia de la geometría E de doble enlace se deduce a partir de los valores del 1H RMN espectro RMN (400 MHz).
Preparación de análogos 13a-j y 14a-j de IDC16
Figure imgf000055_0002
Se hace reaccionar ácido 4-cloropiridin-3-carboxílico 3 en condiciones de acoplamiento peptídico clásicas con cloroformiato de isobutilo (1,3 equivalentes) y N-metilmorfolina (1,3 equivalentes) en DMF a temperatura ambiente, y el intermedio de éster activo se trata entonces con una disolución de hidrazina anhidra (1 equivalente; disolución 1,0 M en THF; ALDRICH) con agitación constante durante la noche (Intl. J. Pepetide & Protein Res., vol. 11, págs. 297, 1978). La mezcla que contiene hidrazida 10 se filtra entonces para eliminar los sólidos, y se calienta a 100 °C durante 2-4 horas para formar un anillo y para obtener el compuesto 11.
El compuesto 11 se hace reaccionar en presencia de un exceso de yoduro de metilo en DMF a 1000 °C durante 2 h. El compuesto 12 se aísla después como un sólido incoloro.
El compuesto 12 se alquila para obtener los compuestos 13a-j y 14a-j según técnicas conocidas para los expertos en la técnica (véase en particular STARKOV, Tet. Letters, vol. 48, págs. 1155-1157, 2007).
Preparación de análogos 19a-j y 20a-j de IDC16
Figure imgf000056_0001
El 4-hidroxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato 15 se prepara según el protocolo descrito en WALLACE et al. (J. Med. Chem., vol. 49, págs. 441-444, 2006), después se hace reaccionar con trimetilsilanolato de potasio en THF durante 4-5 horas a 20 °C (MOTORINA et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 23, págs. 8-17, 2001), y la sal de potasio correspondiente 16 del ácido obtenida tras la concentración a vacío se resuspende en DMF y se hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo y N-metil morfolina (2 eq.) a temperatura ambiente, y después se añade hidroxilamina en MeOH a la mezcla (REDDY, Tet. Letters, vol. 41, págs. 6285-6288, 2000). El derivado intermedio de ácido hidroxámico 17 se resuspende después en CH2G2 que contiene isopropiletilamina, y se trata con cloruro de mesilo (1 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El producto deseado con un anillo cerrado 18 se produce al dejar que transcurra la reacción, y después el disolvente se elimina mediante secado a vacío.
El compuesto 18 se alquila para obtener los compuestos 19a-j y 20a-j nuevamente según técnicas conocidas para los expertos en la técnica (véase particularmente STARKOV, Tet. Letters, vol. 48, págs. 1155-1157, 2007).
Preparación de azabencimidazoles
Figure imgf000056_0002
Ya se conocen numerosos compuestos de fórmula 22 (aproximadamente 1500 compuestos identificados en SciFinder). Dichos compuestos se pueden obtener simplemente a partir de 3,4-daminopiridina.
Ejemplo 3: Inhibición selectiva del empalme de ARNm del VIH-1 ex vivo mediante compuestos según la presente invención
La eficacia de los compuestos descritos en el ejemplo 2 se evaluó al usar el plásmido pAPSP (JACQUENET et al., J. Biol. Chem., vol. 276, págs. 40464-40475, 2001), que contiene el genoma de VIH-1 provírico con una supresión de los nucleótidos 1511 a 4550. Este plásmido pAPSP contiene todos los sitios de empalme de VIH-1, y el uso relativo de estos diversos sitios parece similar al del virus salvaje.
Se cultivaron células HeLa en medio RPMI 1640 (GIBCO) complementado con suero fetal bovino en placas de 3 cm de diámetro (NUNC) hasta una confluencia del 70-80%. Estas células se transfectaron después con el plásmido pAPSP como se describe en JACQUENET et al. (2001).
Las células HeLa transfectadas con pAPSP se trataron entonces con diversas concentraciones (1,5 pM o 3 pM) de los compuestos descritos en el ejemplo 2, o de IDC16 como control positivo. Como control negativo, se incluyeron células transfectadas con pAPSP, pero sin el tratamiento subsiguiente (Clt).
Entonces se extrajo ARN celular total con el kit RNeasy (QIAGEN) siguiendo las instrucciones del fabricante. A continuación, 4 pg del ARN total se sometieron a transcripción inversa con el uso del kit OMNISCRIPT REVERSE TRANSCRIPTASe (QIAGEN) siguiendo las instrucciones del fabricante. La mezcla se dividió entonces en alícuotas en placas de 96 pocilios, y se sometió a amplificación usando cebadores sentido BSS (5’-GGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGG-3’; SEQ ID NO: 1), cebadores antisentido SJ4.7A (5’-TTGGGAGGTGGGTTGCTTTGATAGAG-3’; SEQ ID NO: 2), y cebadores para amplificar GAPDH como control interno. Los cebadores BSS y SJ4.7A hicieron posible amplificar varias isoformas que surgen de diversos empalmes que codifican las proteínas víricas Nef, Rev y Tat (JACQUENET et al., mencionado anteriormente, 2001). Los productos de la PCR se analizaron entonces mediante electroforesis en gel de poliacrilamida tras la normalización con GAPDH (SORET et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 102, págs. 8764-8769, 2005).
La Figura 1 muestra el detalle de un gel de poliacrilamida obtenido que presenta las diversas isoformas obtenidas (Nef2, Revl, Rev2, Nef3, Nef4, Nef5, Tat1 y Tat2) para las células no tratadas (Clt) o tratadas con los compuestos IDC16, C48, C49, C55 o C56.
Los resultados muestran una reducción dependiente de la dosis a nivel de productos de empalme de VIH-1 para las células tratadas con compuestos C48, C49, C55 y C56, una reducción semejante a la obtenida en presencia del compuesto IDC16.
En consecuencia, los resultados muestran así que los compuestos C48, C49, C55 y C56 inhiben el empalme de VIH-1 con una eficacia semejante al compuesto IDC16.
Ejemplo 4: Inhibición de la producción de VIH-1 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) infectadas
La primera determinación es la de la concentración de compuesto que exhibe la menor cantidad de efectos secundarios en términos de viabilidad celular y progresión del ciclo celular.
Dentro de este marco, células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos se aíslan mediante centrifugación en un gradiente de FICOLL. Las células se cultivan después hasta una densidad de 2,5 x 106 células/ml con medio RPMI complementado con suero AB humano al 1% inactivado, entonces se incuban a 37 °C, con CO2 al 5% durante una hora adicional. Las células mononucleares de sangre periférica después se recuperan y se cultivan durante dos días en medio RPMI complementado con suero fetal bovino al 10%.
Parte de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se cultiva después durante 72 horas en presencia de timidina tritiada y fitohemaglutinina A (PHA), y en presencia o ausencia de los compuestos descritos en el ejemplo 2. Finalmente, se mide la proliferación celular en presencia de los compuestos del ejemplo 2 determinando la incorporación de timidina tritiada en el ADN celular de las células tratadas.
Otra parte de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) que está activada (estimulada durante 2 días con PHA e IL-2) se infecta con las cepas de VIH NL4.3 o Ada-M R5. Las células se cultivan después durante 14 días en presencia de los compuestos descritos en el ejemplo 2. Finalmente, la replicación vírica se determina cuantificando la proteína p24 mediante el método ELISA. En paralelo, se mide la viabilidad celular mediante exclusión con azul de tripán en comparación con la de células sin tratar.
Ejemplo 5: Inhibición de la producción de VIH-1 en macrófagos infectados
Para generalizar el efecto de la replicación del VIH-1 de las moléculas descritas en el ejemplo 2 a otros tipos de células, se examinaron diversas etapas del ciclo vírico en células tratadas con los diversos fármacos en una concentración de 5 mM, y se sometieron a infección de una ronda.
Para dichas experiencias, los macrófagos se pueden infectar mediante la cepa de VIH Ada-M R5, y se tratan durante 18 horas con diversas concentraciones de los compuestos descritos en el ejemplo 2. El medio de cultivo se elimina entonces, y las células se lavan con abundante PBS. Después, las células se cultivan en condiciones normales. A continuación, el medio de cultivo y las células se recogen en los días 4, 7 y 14. Finalmente, la replicación del virus se mide indirectamente determinando el nivel de antígeno p24 en el sobrenadante del cultivo y el lisado celular mediante el método ELISA. En paralelo, se mide la viabilidad celular de los macrófagos en presencia de los compuestos del ejemplo 2 como antes.
Para este fin, células HOS-CD4+-CCR5+ se expusieron a viriones defectuoso obtenidos cotransfectando células 293T con un plásmido que codifica la envoltura R5 de la cepa AD8 y otro plásmido que contiene el genoma de VIH-1 entero mutado en el gen envelope y que alberga el gen marcador de luciferasa fusionado con n e f (Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206: 935-944.). Las cantidades de la actividad de luciferasa en las células infectadas con estos viriones reflejan tanto el número de provirus integrados como la expresión de múltiples especies empalmadas que codifican nef/luc. Dos días después de la infección, se midió la actividad de luciferasa en células HOS-CD4+-CCR5+ infectadas. Cabe señalar que el efecto inhibidor podría ser menor en este ensayo de infección de una ronda que en otros ensayos en los que se llevaron a cabo varias rondas de infección. Entre los compuestos del ejemplo 2 evaluados, 12 muestran un efector inhibidor de luciferasa que oscila entre 30% hasta 52%, compuesto los cuales están indicados en la tabla II.
Figure imgf000058_0001

Figure imgf000059_0001

Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Solo se muestran los compuestos que demostraron una toxicidad menor que 10%.
Los resultados establecieron que en comparación con Azidotimidina (AZT, 3’-azido-3’-desoxitimidina, zidovudina), que es el primer inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico (NRTI) aprobado para el tratamiento del VIH-1, nuestros compuestos son 10 veces más eficaces que AZT. De hecho, se requiere una concentración de 50 pM de AZT para lograr una inhibición del 32% de luciferasa en las mismas condiciones.
Ejemplo 6: Ausencia de inhibición de empalme de genes celulares
Para identificar el efecto de los compuestos del ejemplo 2 sobre el empalme de genes endógenos, se seleccionaron 96 isoformas obtenidas después del empalme alternativo y que abarcaban una variedad de genes apoptóticos.
Las células mononucleares de sangre periférica se tratan o no con los compuestos del ejemplo 2 e IDC16 como testigo positivo como se describe en el ejemplo 3. La preparación del ARN total para cada condición de cultivo y la posterior preparación del ADNc para cada muestra de ARN se llevan a cabo entonces como se describe en el ejemplo 3.
La mezcla obtenida se divide después en alícuotas en placas de 96 pocillos, y se somete a amplificación usando para cada pocillo de un par de cebadores sentido y antisentido específicos para cada isoforma.
El nivel de expresión de cada isoforma para las células tratadas con los compuestos del ejemplo 2 se compara entonces con el obtenido para las células tratadas con IDC16 y para las células sin tratar.
Ejemplo 7: Identificación de compuestos eficaces para tratar cánceres de mama metastásicos
Mediante empalme alternativo, el proto-oncogén RON genera dos isoformas proteicas con distintas propiedades: 1) RON es un receptor de tirosina cinasa que participa en la disociación del tejido, la movilidad celular y la invasión de la matriz extracelular, 2) la isoforma truncada del receptor RON es constitutivamente activa debido a la eliminación de secuencias del exón 11. Esta isoforma truncada se expresa fuertemente en células de cáncer de mama con gran capacidad metastásica, y su expresión es suficiente para activar la transición epitelial-mesenquimatosa.
Para evaluar la eficacia de los compuestos descritos anteriormente para tratar el cáncer de mama metastásico, se trataron células que expresaban preferentemente la isoforma truncada de RON con diversas concentraciones de los compuestos descritos en el ejemplo 2. La eficacia de dichos compuestos se midió después determinando el nivel de expresión de la isoforma truncada de RON en las células tratadas o sin tratar, correspondiendo los compuestos eficaces a aquellos que reducen el nivel de expresión de dicha isoforma.
Hay otros protocolos disponibles para evaluar la eficacia de los compuestos descritos anteriormente para tratar el cáncer metastásico. Uno de estos protocolos corresponde al protocolo de ensayo de curación de heridas que evalúa la migración celular.
Para imitar la migración celular durante la curación de una herida in vivo, se usó el ensayo de curación de heridas para estudiar la migración celular direccional in vitro (Rodriquer et al., Methods Mol Biol, 2005). Una monocapa celular de células de cáncer de mama sembradas (MDA-MB231 Luc D3H2LN) se trata con 5 pM de las moléculas indicadas durante 48 h antes de crear una “herida”; las imágenes se capturaron entonces al comienzo y en intervalos regulares durante la migración celular para cerrar la herida. Las imágenes se compararon con células de control sin tratar, o con compuestos que no tienen ningún efecto sobre la migración celular. Las heridas se pueden curar tan pronto como en 12-24 horas para células altamente metastásicas, o puede tardar hasta 72 horas para células menos metastásicas. Imágenes del mismo campo a las 0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas hasta el cierre de toda la herida usando microscopía óptica con contraste de fases (aumentos 10X).
La figura 2 muestra que los compuestos MB260, FMB008 y FMMB22.3 inhiben fuertemente la migración celular en comparación con el control negativo (CTL).
Ejemplo 8: Identificación de compuestos eficaces para tratar la distrofia muscular de Duchenne
Como diana para la terapia génica, la distrofia muscular de Duchenne (DMD) presenta muchos obstáculos, pero también una posibilidad sin precedentes para la corrección mediante empalme alternativo. La distrofia muscular de Duchenne es causada por mutaciones en el gen de la distrofina, que conducen a la ausencia de su expresión o a la expresión de proteínas truncadas. Más específicamente, la mayoría de las mutaciones en el gen de la distrofina se producen en la región que codifica el dominio de bastón central similar a espectrina (véase dia 1), que es en gran medida prescindible. El exón 51 es uno de los exones más mutados que codifican el dominio de bastón central similar a espectrina en pacientes con DMD. El salto del exón 51 puede generar un transcrito acortado, pero dentro del marco, que permite la traducción de una proteína distrofina parcialmente funcional.
Para evaluar los compuestos de la invención, se puede usar un modelo animal de distrofia muscular de Duchenne, a saber, el ratón mdx. Más específicamente, los ratones mdx llevan una mutación del codón de terminación en el exón 23 del gen de la distrofina que es responsable de extinguir completamente la expresión de la distrofina. Por lo tanto, los ratones mdx se pueden tratar con diversas concentraciones de los compuestos descritos en el ejemplo 2 y después se toman muestras de mioblastos de estos ratones para evaluar estos compuestos para determinar su capacidad para inducir el salto del exón 23 en estas células.
Actualmente, se evaluó esta idea al usar líneas celulares estables que expresan un informador de luciferasa en el que se insertaron el exón 51 e intrones flanqueadores en la parte central del ADNc de luciferasa. Debido a que el exón 51 se incluyó constitutivamente entre mitades de luciferasa, no se detectó ninguna actividad de luciferasa en estas líneas celulares estables. En cambio, en la presencia de vectores de VAA que albergan antisentidos U7 diseñados para promover el salto del exón 51, se restauró la actividad de luciferasa. Se usó este sistema para identificar moléculas capaces de potenciar la eficacia de los vectores de VAA. Los compuestos del ejemplo 2 se han analizaron (5 |im) en este sistema, y los resultados para las moléculas más eficaces se describen en la Tabla III.
Tabla III
Figure imgf000063_0001

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto escogido del grupo que comprende:
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
2. Una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 y, opcionalmente, un soporte farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un fármaco para tratar, en un sujeto, una enfermedad relacionada con el proceso de empalme de los ARN premensajeros en la célula, caracterizado por que dicha enfermedad es un cáncer, cáncer el cual se selecciona del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, y cáncer de útero; o una enfermedad de origen viral.
4. El uso de la reivindicación 3, caracterizado por que dicha enfermedad de origen viral es SIDA.
5. Compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento, en un sujeto, de una enfermedad relacionada con el proceso de empalme de los ARN pre-mensajeros en la célula, caracterizado por que dicha enfermedad es un cáncer, cáncer el cual se selecciona del grupo que comprende cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, y cáncer de útero; o una enfermedad de origen viral.
6. Compuesto para uso según la reivindicación 5, caracterizado por que dicha enfermedad de origen viral es SIDA.
ES19164367T 2008-01-10 2009-01-12 Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme Active ES2934810T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0850144A FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2008-01-10 Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2934810T3 true ES2934810T3 (es) 2023-02-27

Family

ID=39720243

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19164367T Active ES2934810T3 (es) 2008-01-10 2009-01-12 Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme
ES09700499T Active ES2816178T3 (es) 2008-01-10 2009-01-12 Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de corte para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09700499T Active ES2816178T3 (es) 2008-01-10 2009-01-12 Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de corte para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme

Country Status (12)

Country Link
US (4) US8604063B2 (es)
EP (2) EP3536691B1 (es)
JP (1) JP5784909B2 (es)
CN (3) CN104086482B (es)
CA (5) CA2946326C (es)
DK (1) DK2235000T3 (es)
ES (2) ES2934810T3 (es)
FR (4) FR2926297B1 (es)
HR (1) HRP20201369T1 (es)
PL (1) PL2235000T3 (es)
PT (1) PT2235000T (es)
WO (1) WO2009087238A2 (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
EP2266972A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
TR201910781T4 (tr) 2009-06-12 2019-08-21 Abivax Kanser tedavisi için yararlı bileşikler.
ES2749504T3 (es) * 2009-10-13 2020-03-20 Ligand Pharm Inc Compuestos de moléculas pequeñas miméticos del factor de crecimiento hematopoyético y sus usos
EP2586462A4 (en) * 2010-06-28 2013-12-11 Masatoshi Hagiwara PROPHYLACTIC OR ALTERNATIVE AGENT FOR GENETIC DISEASES
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2505198A1 (en) 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
ITMI20130444A1 (it) * 2013-03-22 2014-09-23 S B M Science Of Biology In Medici Ne Srl Composto di inclusione comprendente adjudin [1-(2,4-diclorobenzil) - 1h-indazolo-3-carboidrazide] e ciclodestrina, sua preparazione e utilizzo.
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
HRP20211839T1 (hr) 2013-07-05 2022-03-04 Abivax Biciklički spojevi korisni za liječenje bolesti uzrokovanih retrovirusima
EP3756666A1 (en) * 2013-12-24 2020-12-30 Oncotartis Inc. Nicotinamide compound for use in the treatment of cancer
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
WO2016022465A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Drexel University Novel compounds and methods of treating or ameliorating an il-1r-mediated disease or disorder using same
CA2959130A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Prevention of muscular dystrophy by crispr/cas9-mediated gene editing
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2018179578A1 (ja) * 2017-03-30 2018-10-04 国立大学法人京都大学 ゲノム編集によるエクソンスキッピング誘導方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US11530207B2 (en) * 2018-04-10 2022-12-20 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compounds for the treatment of cancer
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN110172037A (zh) * 2019-07-01 2019-08-27 华北理工大学 一种含吡啶结构的苯乙烯基吡啶化合物、制备方法及其制备抗肿瘤药物的应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3848356A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-14 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3999493B1 (en) * 2019-07-19 2023-12-20 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
CA3237229A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Narasimha Murthy Cheemala Bicyclic heteroaromatic compounds and their use as pest control agents
WO2023173081A2 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 The Johns Hopkins University Targeting an eukaryotic initiation factor 2 alpha kinase to regulate translation under stress
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
DE374291C (de) * 1914-03-24 1923-04-21 Alexei Ewgenjewitsch Tschitsch Verfahren zur Darstellung von Aminosubstitutionsprodukten der Pyridin- und Chinolinreihe
US2274620A (en) * 1940-01-02 1942-02-24 S M A Corp Substituted aryl amides of pyridine carboxylic acid
US2671805A (en) 1952-07-02 1954-03-09 Searle & Co Basically substituted o-arylamino-benzamides
DE1168435B (de) * 1961-12-09 1964-04-23 Kali Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen
NL132603C (es) 1964-08-29
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
JPS5095285A (es) 1973-12-26 1975-07-29
DE2417216A1 (de) * 1974-04-09 1975-11-06 Basf Ag Fungizide
JPS52133939A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Ihara Chem Ind Co Ltd Preparation of 2-substituted benzanilides
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
DE3819025A1 (de) * 1987-09-01 1989-05-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur herstellung von alkoxybenzolverbindungen
US4855308A (en) * 1987-12-04 1989-08-08 Warner-Lambert Company Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents
FR2627493B1 (fr) 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US5579033A (en) * 1992-05-20 1996-11-26 International Business Machines Corporation Pointing device for retrofitting onto the keyboard of an existing computer system
GB9715584D0 (en) 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
AU1529799A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Warner-Lambert Company Thiourea and benzamide compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
ATE316532T1 (de) * 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
FR2787444B1 (fr) 1998-12-22 2001-02-09 Rhodia Chimie Sa Composition et procede d'inhibition de la polymerisation radicalaire de monomeres aliphatiques a insaturation ethylenique
US6610704B1 (en) * 1998-12-23 2003-08-26 Eli Lilly And Company Antithrombotic amides
FR2789576B1 (fr) * 1999-02-16 2002-04-26 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7101948B2 (en) 2001-12-21 2006-09-05 Air Products And Chemicals, Inc. Stabilizers to inhibit the polymerization of substituted cyclotetrasiloxane
FR2836917B1 (fr) * 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
CA2508623A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Toray Industries, Inc. Benzomorpholine derivatives
DK2583958T3 (en) * 2002-12-09 2016-11-28 Massachusetts Inst Of Tech (Mit) LIGANDS OF METALS AND IMPROVED METAL catalyzed processes based thereon
WO2004058713A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Irm Llc Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions
FR2859474B1 (fr) * 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859475A1 (fr) * 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
WO2005025498A2 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Corus Pharma Substituted acetanilides and benzamides for the treatment of asthma and pulmonary inflammation
FR2862964B1 (fr) 2003-11-27 2006-12-29 Merck Sante Sas Derives de la diphenylamine.
FR2862965B1 (fr) * 2003-11-27 2007-09-07 Merck Sante Sas Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
TWI380975B (zh) 2004-03-25 2013-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 製造胺基酚類化合物的方法
EP1845985A4 (en) 2005-02-02 2011-10-12 Nexuspharma Inc COMPOSITIONS CONTAINING AMINE DERIVATIVES AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS ASSOCIATED WITH CANCER ETIOLOGY
US8338343B2 (en) 2005-06-13 2012-12-25 Lanxess Elastomers B.V. Additive composition comprising an amidized or imidized polymer
EP2013176A2 (en) * 2006-02-27 2009-01-14 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2008154207A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 The Burnham Institute For Medical Research Methods and compounds for regulating apoptosis
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20190022037A1 (en) 2019-01-24
WO2009087238A2 (en) 2009-07-16
EP3536691A1 (en) 2019-09-11
WO2009087238A9 (en) 2010-02-25
CA2946336A1 (en) 2009-07-16
CA2946326C (en) 2019-02-19
US8604063B2 (en) 2013-12-10
CA2711652C (en) 2016-12-06
US20110053975A1 (en) 2011-03-03
CN101965341B (zh) 2014-07-16
US20160166519A1 (en) 2016-06-16
FR2983199B1 (fr) 2015-09-25
FR2983196B1 (fr) 2015-12-11
CA3072245C (en) 2022-10-04
CA3072245A1 (en) 2009-07-16
FR2983196A1 (fr) 2013-05-31
JP2011509280A (ja) 2011-03-24
CN104086482A (zh) 2014-10-08
CN104086482B (zh) 2017-10-13
CA2946326A1 (en) 2009-07-16
US20140155436A1 (en) 2014-06-05
EP2235000B1 (en) 2020-06-17
US10654813B2 (en) 2020-05-19
CN101965341A (zh) 2011-02-02
WO2009087238A3 (en) 2010-09-16
US10130595B2 (en) 2018-11-20
CA2946329A1 (en) 2009-07-16
CN104130242B (zh) 2016-10-05
US9233931B2 (en) 2016-01-12
JP5784909B2 (ja) 2015-09-24
PL2235000T3 (pl) 2021-05-17
CA2946336C (en) 2019-02-19
EP3536691B1 (en) 2022-10-05
FR2926297B1 (fr) 2013-03-08
CN104130242A (zh) 2014-11-05
FR2926297A1 (fr) 2009-07-17
CA2946329C (en) 2020-09-01
ES2816178T3 (es) 2021-03-31
CA2711652A1 (en) 2009-07-16
PT2235000T (pt) 2020-09-03
EP2235000A2 (en) 2010-10-06
FR2983200A1 (fr) 2013-05-31
DK2235000T3 (da) 2020-09-07
FR2983199A1 (fr) 2013-05-31
HRP20201369T1 (hr) 2020-11-27
FR2983200B1 (fr) 2015-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2934810T3 (es) Moléculas químicas que inhiben el mecanismo de empalme para tratar enfermedades causadas por anomalías de empalme
JP7042245B2 (ja) Ａｉｄｓを治療する為に有用な化合物
JP7273713B2 (ja) ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解
AU2016301196B2 (en) Tunable endogenous protein degradation
JP6049630B2 (ja) Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物
WO2015164956A1 (en) Benzisothiazole derivative compounds as therapeutics and methods for their use
TW200808707A (en) Sulfamide and sulfamate derivatives as histone deacetylase inhibitors
ES2346317T3 (es) Derivados de indol para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme.
KR20230057350A (ko) 스테이플화된 펩티드 및 이의 방법
CN111943892B (zh) 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
JP6987125B2 (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用
EP2266972A1 (en) New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
KR20240031957A (ko) 스테이플화된 펩티드 및 이의 방법
US20220315548A1 (en) Small molecule agonists of mucolipin 1 and uses thereof
WO2017063755A1 (en) Conformationally constrained macrocyclic compounds
WO2014182688A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
CN117794560A (zh) 订书钉化肽及其方法