JP5784909B2 - スプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為のスライスする機構を阻害する化学分子 - Google Patents

スプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為のスライスする機構を阻害する化学分子 Download PDF

Info

Publication number
JP5784909B2
JP5784909B2 JP2010541800A JP2010541800A JP5784909B2 JP 5784909 B2 JP5784909 B2 JP 5784909B2 JP 2010541800 A JP2010541800 A JP 2010541800A JP 2010541800 A JP2010541800 A JP 2010541800A JP 5784909 B2 JP5784909 B2 JP 5784909B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzamide
group
phenylamino
phenyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2010541800A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011509280A (ja
JP2011509280A5 (ja
Inventor
タツィ，ジャマル
グリエルソン，デイビッド
マウトー−ベッツァー，フロランス
ロー，ピエール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of JP2011509280A publication Critical patent/JP2011509280A/ja
Publication of JP2011509280A5 publication Critical patent/JP2011509280A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5784909B2 publication Critical patent/JP5784909B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

この特許出願は、２００８年１月１０日に提出された仏国特許出願第０８／５０１４４号の優先権を主張し、当該出願は引用することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、スプライシングプロセスにおける変化からもたらされる疾患の処置の為に有用な組成物の調製の為の新規インドール誘導体化合物に関する。
或るインドール誘導体化合物、例えばエリプチシン誘導体及びアザ−エリプチシン誘導体など、はすでに、遺伝子発現、特にはＤＮＡ複製における機能不全を修正する為のインターカレートする分子として知られている。それらは特にガン、白血病又はＡＩＤＳなどの疾患を処置することについて記載されている（仏国特許第２，６２７，４９３号明細書、仏国特許第２，６４５，８６１号明細書、仏国特許第２，４３６，７８６号明細書を特に参照されたい）。
ＡＩＤＳについての現在の治療に関して、ＨＩＶに感染した患者におけるウィルス量を減らすことを目的とした種々のアプローチは、ウィルス逆転写酵素の酵素活性又はウィルスタンパク質成熟に関与するプロテアーゼの酵素活性を阻害することを意図した分子を利用する。逆転写酵素阻害剤に関して、これらは、天然には、ヌクレオシド系（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系（ＮＮＲＴＩ）又はヌクレオチド系でありうる。これらの化合物を使用する目的は、レトロウィルスゲノムのＤＮＡコピーが生産されることを防ぎ及び、結果として、宿主細胞のゲノム中へ当該ＤＮＡコピーが組み込まれることを防ぐことである。プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）は、ウィルスタンパク質の適切な成熟を妨げ、そして、変化した感染能力を有する不完全な粒子の生成を引き起こす。ウィルスが細胞に進入することを防ぐ能力の故に用いられる、他の種類の抗レトロウィルス化合物がある。これらの進入阻害剤は、ウィルス糖タンパク質ｇｐ４１又はｇｐ１２０とＣＤ４細胞の膜との融合を妨げるペプチド又はＨＩＶ細胞コレセプターＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４を標的とする分子でありうる。ＨＩＶインテグラーゼに似ている細胞タンパク質の不在もまた、この酵素活性を阻害する新規抗ＨＩＶ分子を開発する為に利用されている。多くのインテグラーゼ阻害剤が臨床試験段階にあるが、市場で入手可能な分子はまだない。
ガンに関して、９０％超が上皮細胞の悪性形質転換に由来しそして、多くの場合、ガン患者の死亡は原発性腫瘍に起因しないがそれに由来する転移に起因する。転移をもたらすこの悪性進行及びそれらの続く浸潤は最初は、細胞接着の喪失及び運動性の増加を伴い、すなわち浸潤性細胞が当初の部位から逃げることを許し、及び、標的組織にコロニー形成することを許す。非常に多くの場合、腫瘍進行機構は、癌原遺伝子活性を有するアイソフォームの形成をもたらす異常スライシングに関係があるとみえる。現在、抗浸潤性機能を有する分子は存在しない。これは、転移と戦う真に強力な手段の欠如を強調する。市場におけるこの種の分子の現在の不在は、それらに、最上位の経済的潜在能力を授ける。
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、ジストロフィン遺伝子における変異からもたらされる重度の疾患である。このタンパク質の不在は、骨格筋及び心筋の分解をもたらす。いくつかの治療戦略が現在構想されており、いわゆるエキソンスキッピングを含み、この原理は、ジストロフィンから該変異を運ぶ内部エキソンを切り取り、すなわちより短いが機能的なジストロフィンの生成を許すことである。
ラミノパチー（laminopathies）は、不満足な生活の質をもたらし、高価なケアを要求し、そして、多くの場合、早すぎる死をもたらしうる疾患である（すなわち、横紋筋組織のラミノパチーおよび早すぎる老化により特徴付けられるラミノパチー）。ラミノパチーは、ラミン（細胞核内に配置されるユビキタスなタンパク質）及びそれらの分子パートナーにおける機能的な変化により引き起こされる。プロジェリアまたは早期老化症候群の多くの症状は、エキソン１１内に、すなわち特にラミンAをコードする遺伝子の一部内に生じるｄｅ ｎｏｖｏ点変異（ｃ．１８２４Ｃ＞Ｔ、“Ｇ６０８Ｇ”）を繰り返すことにより引き起こされる。この変異は、スプライシング機構を変化することそして切り取られたラミンＡ前駆体（“プロジェリン”、ラミンΔ５０、ｐ．Ｖ６０７＿Ｑ６５６ｄｅｌ）（残る野生型タンパク質に対してドミナント・ネガティブ効果を発揮する）の生成をもたらすことが示された。
これらのすべての病理において、スプライシングプロセスが重要や役割を果たす。この細胞内スプライシングプロセスは、メッセンジャーＲＮＡ前駆体中のイントロンを排除して、細胞の翻訳機構により用いられうる成熟メッセンジャーＲＮＡを生成することからなる（ＳＨＡＲＰ， Ｃｅｌｌ， ｖｏｌ．７７，ｐ．８０５−８１５，１９９４）。オルタナティブスプライシングの場合、同じ前駆体が、別の機能を有するタンパク質をコードするメッセンジャーＲＡＮの源でありうる（ＢＬＡＣＫ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｖｏｌ．７２，ｐ．２９１−３３６，２００３）。すなわち、５’及び３’スプライシング部位の正確な選択が、多様性を作り且つ組織の種類に従う遺伝子発現の制御または生物の発達の間の遺伝子発現の制御をもたらしうる機構である。この選択に関与する因子は、ＳＲと呼ばれるタンパク質のファミリー（１または２のＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）及びＲＳドメインと呼ばれるアルギニン残基及びセリン残基に富むドメインの存在により特徴付けられる）を含む（ＭＡＮＬＥＹ ＆ ＴＡＣＫＥ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，ｖｏｌ．１０，ｐ．１５６９−１５７９，１９９６）。ｍＲＮＡ前駆体の短いエキソンまたはイントロン配列（ＥＳＥ（エキソンスプライシングエンハンサー）またはＩＳＥ（イントロンスプライシングエンハンサー）と呼ばれる）に結合することにより、ＳＲタンパク質は、最適以下の（sub-optimal）スプライシング部位を用量依存的様式で活性化することができ、そして、エキソンの包含（inclusion）を可能とすることができる（ＧＲＡＶＥＬＥＹ，ＲＮＡ，ｖｏｌ．６，ｐ．１１９７−１２１１，２０００）。オルタナティブスプライシングにおけるＳＲタンパク質の活性は、対応する遺伝子の不活性化が致死的である限り特異的である（ＷＡＮＧ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，ｖｏｌ．７，ｐ．３３１−３４２，２００１）。
ヒトゲノムのシークエンシング及びＥＳＴ（発現配列タグ）バンクの分析は、遺伝子の６５％が、選択的にスプライシングされた変異体の形で発現されることを明らかにした（EWING & GREEN, Nat. Genet., vol. 25, p. 232-234, 2000; JOHNSON et al., Science, vol. 302, p. 2141-2144, 2003）。すなわち、この機構は、スプライシンを制御することに関与する因子に影響することができる修正の好ましい標的であり、及び、この制御にとって必要な配列に影響する変異の好ましい標的である。現在、遺伝子疾患の原因である点変異のおおよそ５０％が異常スプライシングを誘発すると推定される。これらの変異は、スプライシング部位の不活性化することまたは生成することによるだけでなく、特定の遺伝子内のスプライシングエンハンサーまたはスプライシングサイレンサーなどの制御エレメントを修正することまたは生成することによっても、スプライシングに干渉しうる（CARTEGNI et al., Nat. Rev. Genet., vol. 3, p. 285-298, 2002; TAZI et al., TIBS, vol. 40, p. 469-478, 2005）。
これらのスプライシング欠陥を訂正する為に現在開発された戦略は、種々の種類の分子の使用による（TAZI et al., 上で引用された, 2005）。
異常スプライシングを訂正しまたは排除する為の新規分子の開発をねらいとした一つの戦略は例えば、この種類のスプライシングに干渉するタンパク質の過剰発現による（NISSIM-RAFINIA et al., Hum. Mol. Genet., vol. 9, p. 1771-1778, 2000; HOFINANN et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 97, p. 9618-9623, 2000）。
他の戦略は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用（SAZANI et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 1228-1233, 2002; SAZANI & KOLE, Prog. Mol. Subcell. Biol., vol. 31, p. 217-239, 2003）またはＰＮＡの使用（CARTEGNI et al., Nat. Struct. Biol., vol. 10, p. 120-125, 2003）にもとづき、それぞれ、スプライシングイベントの阻害または活性化を可能とする。
さらに他の戦略は、関心のあるｍＲＮＡ前駆体のスプライシング効率に影響する化合物の同定に基づく（ANDREASSI et al., Hum. Mol. Genet., vol. 10, p. 2841-2849, 2001）。
最後に、変異エキソンを置き換える為のトランススプライシングの使用に基づく戦略が記載されている（LIU et al., Nat. Biotechnol., vol. 20, p. 47-52, 2002）。
異常スプライシングを訂正しまたは排除するための上記引用された開発された戦略の不利点の一つは、それらの生産コストである。実際に、アンチセンスオリゴヌクレオチドの安定性を改善する為に修飾されなけばならないアンチセンスオリゴヌクレオチドを生産するコスト及びＰＮＡ分子のコストは高い。
上記引用された開発された戦略の他の不利点は、それらが、例えばトランススプライシングの使用に基づく戦略の為の、発現ベクターの使用を要求することである。
本出願人により提出された国際特許出願第０５０２３２５５号、仏国特許出願第０３１０４６０号及び仏国特許出願第０４００９７３号の優先権の主張下にある、は細胞内において前駆メッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスに関係した疾患を処置する為のインドール誘導体の使用を開示した。
すなわち、最近、転移性ガンを処置することにおいておよびＡＩＤＳを処置することにおいて、或るインドール誘導体が特に有効であると分かることが示された（BAKKOUR et al., PLoS Pathogens, vol. 3, p. 1530-1539, 2007）。
しかしながら、該記載された化合物は、ＤＮＡ塩基の間にインターカレートする不利点を有しそしてすなわち細胞毒性をもたらしうる、４つの環を有する平らな構造を有する。
これらのインドール誘導体がＤＮＡ塩基の間にインターカレートするリスクを最小化する為に、本発明者らは、スプライシングプロセスに関係した疾患を処置することにおいて特に有効であるが、驚くべき方式で、先行技術のインドール誘導体よりも明らかに少ない細胞毒性を有する新規化合物を開発した。加えて、これらの化合物は或るスプライシングイベントを選択的に抑制することができる。
すなわち、本発明の第一の目的は、以下の式（Ｉａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）の一つの化合物、該化合物の医薬的に許容できる塩、それらの異性体、及び／又はそれらの混合物に関する。

Figure 0005784909
ここで、
Ｘ１は、ＣＲ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子である；
Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は、互に独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す、又は、
Ｒ１は、ＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基又はトリフルオロメチル基を表す；
Ｙ１は、窒素原子又はＣＲ１３基を表し、Ｒ１３は、水素原子である；
Ｒ２は、ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基を表し、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、及び、１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていない場合、該アルキル基は１つの−ＯＨ基又は、置換された又は置換されていない、

Figure 0005784909
の基により置換されている；
Ｒ３は、水素原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子を表す；
又は、

Figure 0005784909
ここで、
Ｘ１は、窒素原子又はＣＲ１０基を表し、Ｒ１０は水素原子である；
Ｒ１は、水素原子又はＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、Ｘ １ がＣＨ基を表す場合にＲ１がＯＲ１２基を表す；
Ｙ１は、窒素原子又はＣＲ１３基を表し、Ｒ１３は水素原子である；
Ｒ２は、ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基を表し、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、及び、１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていない場合、該アルキル基は１つの−ＯＨ基又は、置換された又は置換されていない、

Figure 0005784909
の基により置換されている；
Ｒ３は、水素原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子を表す；
又は、

Figure 0005784909
ここで、
Ｒ７は、ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は互に独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、又は、Ｒ７は、ＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基又はトリフルオロメチル基である；
Ｘ２は、ＣＲ１６基を表し、Ｒ１６は水素原子である；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられており、Ｒ４は、Ｒ５又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は、

Figure 0005784909
基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
Ｒ６は、
水素原子、
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は

Figure 0005784909
の基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、
を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に又はＲ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基と異なる場合に、水素原子を表す；
Ｒ２１は、水素原子を表す；
又は

Figure 0005784909
ここで、
Ｘ１は、窒素原子又はＣＲ１０基を表し、Ｒ１０はＯＲ１１基であり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
Ｒ１は、水素原子を表す；
Ｙ２は、ＣＲ１１基を表し、Ｒ１１は、
水素原子、

Figure 0005784909
基、ここでＲ４は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は

Figure 0005784909
基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；Ｒ６は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は

Figure 0005784909
基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されている、を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；又は

Figure 0005784909
の基を含む群のうちから選ばれ、ここでＲ１７は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、該アルキル基は１つの−ＯＨ基により置換されていてもよい；
Ｒ８及びＲ８’は、
水素原子

Figure 0005784909
基、ここで
Ｒ４は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は

Figure 0005784909
基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
Ｒ６は、水素原子又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；又は
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９基、ここでＲ１８は水素原子を表し且つＲ１９は（ＣＨ２）４−ＯＨを表す、を表し、
Ｒ８は、Ｙ２ がＣＨ基と異なる場合およびＲ８’が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；且つ
Ｒ８’は、Ｙ２ がＣＨ基と異なる場合およびＲ８が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
Ｒ２１及びＲ２２は、水素原子を表す。
未処置細胞（Ｃｌｔ）について得られた又は化合物ＩＤＣ１６、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５５又はＣ５６により処置された細胞について得られた種々のアイソフォーム（Nef2, Rev1, Rev2, Nef3, Nef4, Nef5, Tat1 及びTat2）を示す、得られたポリアクリルアミドゲルを示す図である。 化合物ＭＢ２６０、ＦＭＢ００８及びＦＭＭＢ２２．３が、陰性対照（ＣＴＬ）と比較して、細胞遊走を強力に阻害することを示す図である。
「ハロゲン原子」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから構成される群を意味し、好ましくは該ハロゲン原子は塩素原子である。
実施例において開示された全ての化合物は、本発明の範囲内である。
好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（Ｉ）を有する。
該好ましい実施態様の特定の実施態様に従い、本発明の化合物は以下のとおりの式（Ｉａ）を有する。
Figure 0005784909
好ましくは、該化合物は、以下から構成される群のうちから選ばれる：
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-[6-(N'-(4-メトキシ-フェニルニコチンアミド)-ピリジン-2-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-ニコチンアミド;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-[6-(N'-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルニコチンアミド)-ピリジン-2-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-ニコチンアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[3-(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;及び
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[4(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
2-ブロモ-N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド ;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-ブロモ-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;及び
2-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド。
特に好ましい様式において、該化合物は、
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド ;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド、
のうちから選ばれる。
該好ましい実施態様の他の特定の実施態様に従い、本発明の化合物は以下のとおりの式（Ｉｂ）を有する：
Figure 0005784909
好ましくは、該化合物は以下から構成される群のうちから選ばれる：
4-ベンゾイルアミノ-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-{3-[3-(4-ジエチルアミノメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニルアミノ]-フェニル}-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-(3-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-フェニル)-4-メトキシ-ベンズアミド;及び
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド。
特に好ましい様式において、該化合物はN-(3-メチル-ブチル)-3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド 又はN-(3-{4-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-[1,2,3]トリアゾール-1-イル]-フェニルアミノ}-フェニル)-4-メトキシ-ベンズアミドである。
第二の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（ＩＩ）を有し、好ましくは以下のとおりの式（ＩＩa）を有する。
Figure 0005784909
好ましくは、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる：
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ベンズアミド;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-3イル-ニコチンアミド;
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド;
2-ブロモ-N-ピリジン-3-イル-ベンズアミド ;
2-ブロモ-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド ;
2-クロロ-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド ;
2-クロロ-N-ピリジン-3-イル-ニコチンアミド ;及び
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-3-イル-ベンズアミド。
特に好ましい様式において、該化合物は、2-ブロモ-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド又は2-クロロ-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミドである。
第三の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（III)を有し、好ましくは以下のとおりの式（IIIａ）を有する。
Figure 0005784909
好ましくは、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(4-ピリジル)-2-[6-(N'-(4-ピリジルベンズアミド)-フェニルアミノ)-1-ヒドロキシブチルアミノ]-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4イル-ニコチンアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{3-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-ブロモ-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
2-ブロモ-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(5-ヒドロキシ-ペンチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ;及び
2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド。
特に好ましい様式において、該化合物は以下のうちから選ばれる；
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
2-ブロモ-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;及び
2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド。
第四の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（ＩＶ）を有する。
好ましくは、該化合物は以下を含む群のうちから選ばれる；
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジエチルアミノ-プロピル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-N-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-ベンズアミド;
N-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-2-(4-ジメチルアミノフェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
3-{1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[3-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
[4-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-フェニル]-(4-メトキシ-フェニル)-アミン;
N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
[3-(4-ジエチルアミノメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-(4-ジメチルアミノ)-フェニルアミン;
N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
3-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;及び
3-{1-[3-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール。
特に好ましい様式において、該化合物は、N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-ベンズアミド;[4-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-フェニル]-(4-メトキシ-フェニル)-アミン;及び4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミドのうちから選ばれる。
第五の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（Ｖ）を有する。
好ましくは、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる；
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(ピリジン-3-イルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{3-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[3-(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[4(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
4-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-{3-[3-(3-ジエチルアミノ-プロピルカルバモイル)-フェニルアミノ]-フェニル}-ニコチンアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-(ピリドイル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-{3-[3-(3-メチル-ブチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-フェニル}-ニコチンアミド;
N-{3-[3-(4-ジエチルアミノメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニルアミノ]-フェニル}-ニコチンアミド;
N-{3-[4-(3-ジエチルアミノ-プロピルカルバモイル)-フェニルアミノ]-フェニル}-ニコチンアミド;
N-(3-ジメチルアミノ プロピル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;及び
N-(3-ジメチルアミノ プロピル)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ベンズアミド。
特に好ましい様式において、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(ピリジン-3-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;及び
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド。
第六の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（ＶＩ）を有する。
好ましくは、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-(ピリジン-4-イルアミノ)-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-2-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
3-{1-[4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{4-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{4-[3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-(3-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
4-(3-メトキシ-フェニルアミノ)-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
[3-(4-ジエチルアミノメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-(3-メトキシ)-フェニルアミン;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{4-[(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{4-[(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;及び
N-{4-[3-(3-メチル-ブチルカルバモイル)-フェニルアミノ]-フェニル}-ニコチンアミド。
特に好ましい様式において、該化合物は、以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-3-メチル-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{4-[(4-メトキシベンズアミド)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-3-メチル-ベンズアミド;及び
N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェニルアミノ]-ベンズアミド。
第七の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（ＶＩＩ）を有する。
好ましくは、該化合物は以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-ベンズアミド;
2-(1-{4-[(E)-2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-2-オール;
N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-ビニル]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;及び
3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-2-イルビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール。
特に好ましい様式において、該化合物は、N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミドである。
第八の好ましい実施態様に従い、本発明の化合物は式（ＩＸ）を有する。
好ましくは、該化合物は以下を含む群のうちから選ばれる：
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
4-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
(N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノール-プロピル)-3-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノール-プロピル)-3-メチル-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イルビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-[3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[3-((E)-2-ピリジン-2-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;及び
3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-2-イルビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール。
本発明の第二の目的は、上記で記載されたとおりの少なくとも一つの化合物と、任意的に、医薬的に許容できる担体（support）とを含む医薬組成物から構成される。
医薬的に許容できる担体の例として、該組成物はエマルション、ミクロエマルション、水中油型エマルション、無水脂質及び油中水型エマルション又は他の種類のエマルションを含みうる。
本発明の化合物はさらに、1又はそれより多い添加物、例えば希釈剤、賦形剤、安定剤及び保存料など、をさらに含みうる。そのような添加物は、当技術分野の当業者によく知られており、そして、特には、“Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6th Ed.” (various editors, 1989-1998, Marcel Dekker)及び“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems” (ANSEL et al., 1994, WILLIAMS & WILKINS)に記載されている。
第三の目的は、対象において、少なくとも一つのスプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為の薬剤の調製において、上記で記載された少なくとも一つの化合物を使用する方法から構成される。
本出願において用いられるときに、語「対象」は、哺乳類、例えばげっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類又はヒトなど、をいい、好ましくは該対象はヒトである。
好ましくは、本発明の化合物は、構成的（constitutive）であるか又は、より特には、ＥＳＥ(エキソンスプライシングエンハンサー）、ＩＳＥ（イントロンスプライシングエンハンサー）、ＥＳＳ（エキソンスプライイングサイレンサー）及びＩＳＳ(イントロンスプライシングサイレンサー）として知られる調節配列に依存する、プレメッセンジャーＲＮＡスプライシングプロセスを阻害する能力を有する。
特に好ましい様式において、スプライシングプロセスは、構成的であるか及び／又はＥＳＥ調節配列に依存的である。
該スプライシングプロセスに関係した疾患は、スプライシングプロセスの変化からもたらされる遺伝子疾患を含み、最も特にはＦｒａｓｉｅｒ症候群、17番染色体に関係した前頭側頭型認知症（パーキンソンの形）、Ｌｅｉｇｈ症候群（脳症のタイプ）、非定型嚢胞性線維症、最も特にはＴａｕタンパク質の変異に関係したアルツハイマー病を含むいくつかの神経病理、ＳＭＮ（生存運動ニューロン）遺伝子に影響する筋萎縮症、セロトニンスプライシングの調節不全に関係したうつ、及び（最も特には、乳ガン、大腸ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、前立腺ガン、子宮ガン及び或るリンパ腫を含む上皮ガンにおける）全体のスプライシングプロセスが影響されるいくつかの転移性ガンを含む。
特定の実施態様において、本発明の少なくとも一つの化合物の使用方法は、対象において、ガン、最も好ましくは転移性ガンを処置する為の薬剤を調製する為であり、該ガンは、乳ガン、大腸ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、前立腺ガン、子宮ガンを含む群から選ばれる。
最近の結果に照らして、多くのスプライシングプロセス異常は加齢ともに現れるとみえる。
加えて、すなわち、該異常が、加齢に伴う病理の出現において役割を果たすことが非常にありそうである。加齢とともに現れ且つ該スプライシングプロセスに関係しそうである疾患の例は、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症及び皮膚の老化を含む。
該スプライシングプロセスに関係した疾患は、スプライシングの為のＥＳＥ配列が同定されたウィルス由来の疾患も含む。そのようなウィルス由来の疾患の例はＡＩＤＳである。
他の特定の実施態様において、本発明の少なくとも一つの化合物の使用方法は、対象において、スプライシングの為のＥＳＥ配列が同定されたウィルス由来の疾患、好ましくはＡＩＤＳを処置する為の薬剤を調製する為である。
遺伝子変異に関係し、且つエキソンスキッピングにより処置されうる他の病理もまた、本発明の化合物により処置されうる。そのような病理の例として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を言及することができる。
さらに他の特定の実施態様において、本発明の少なくとも一つの化合物の使用方法は、対象において、エキソンスキッピングにより処置されうる遺伝子変異に関連した疾患、好ましくはデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）を処置する為の薬剤を製造する為である。
優先的には、スプライシング異常に関係した疾患は、ＡＩＤＳ、ガン、ミトコンドリア欠陥により特徴付けられるＬｅｉｇｈ症候群、早老症候群（プロジェリア）及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーを含む群のうちから選ばれる。
本発明の第四の目的は、スプライシング異常からもたらされる遺伝子疾患について対象を処置する為の治療的方法であって、上記で記載されたとおりの医薬組成物の治療的に有効な量の投与を含む上記方法に関する。
「治療的に有効な量」は、関心のあるプレｍＲＮＡのスプライシングの阻害を誘発する量を意味する。当技術分野の当業者は、彼らの一般的な知識に基づき及び実施例に記載された方法に基づき、該治療的に有効な量を決定することができるであろう。
該化合物は、任意の投与様式により、例えば筋肉内、静脈内又は経口の経路などにより、投与されうる。
本発明に従う一つの実施態様において、該組成物はさらに、該組成物が、調製されるべき固体又は液体の形で用意されるように及び静脈内経路により投与されるように、本発明の化合物を処方することを可能とする賦形剤を含む。
本発明の化合物は好ましくは、８０〜１００ｍｇ／ｍ２の濃度で、静脈内経路により投与されるであろう。該濃度は、当技術分野の当業者により、処置されるべき臓器又は組織、該疾患の進行の状態及び用いられる標的化する様式（targeting mode）に従い、選択されるであろう。
以下の実施例は、説明として与えられ、そして、この発明の範囲をいかなる様式においても限定しない。
ＩＤＣ１６誘導体化合物の開発
本発明者らは、化合物ＩＤＣ１６（ＢＡＫＫＯＵＲ ｅｔ ａｌ．， 上記で引用された、２００７）が、ＳＦ２／ＡＳＦ複合体と機能的に相互作用することそしてすなわちＨＩＶ複製の間のオルタナティブスプライシングをブロックすることに寄与し、Ｔａｔタンパク質の産生の停止をもたらすことを示した。
従って、化合物ＩＤＣ１６が属する多環式インドールのファミリーは、ＤＮＡ挿入剤の特性を示すと知られている。すなわち、そのような化合物は、望ましくない副作用の点で、リスクを提示する。
すなわち、本発明者らは、ＨＩＶスプライシングを阻害する活性の点でＩＤＣに匹敵する活性を示すが、一方でＤＮＡ挿入剤の特性を示さない新規分子を開発しようとした。
彼らの当初の仮説では、本発明者らは、化合物ＩＤＣ１６の２つの末端での２つの極性ヘテロ環が、その活性に関連付けられていること、そして、２つの中央部分の環は重要でないことを考えた。
この仮説に基づき、本発明者らは、以下のとおりに考えた。
・インドリンの窒素及びＩＤＣ１６のＤ環の窒素が、水素結合の受容体として作用しうること；
・Ｎ−メチル化４−ピリジノンモチーフが、該アナログにおいて保存されうること；
・平らな四環系幾何学（geometry）は最適ではなくそしてＢ環及びＣ環を他のモチーフにより置き換えてＤＮＡ挿入特性を制限することが賢明でありうること。
本発明の化合物を合成する為の方法
［Ａ１．］本研究において用いられた化合物のリストが以下の表１において与えられる。
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
表１に記載された化合物の合成は以下に記載されている。
スチルベン（オレフィン）化合物の合成
Figure 0005784909
４−クロロピリジン １が、SCHMID & WOLKOFF (Canadian Journal of Chemistry, vol. 50, p. 1181-1187, 1972)において記載されたとおりに、４−クロロピリジン塩酸塩の１０％ＮａＯＨによる中和により得られる。４−クロロピリジン １（１５ｍｍｏｌ）が、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中で、−７８℃（窒素雰囲気）で、１．２当量のリチウムジイソプロピルアミド（１当量のＴＨＦを含むヘキサン中の１．５Ｍ溶液、ＡＬＤＲＩＣＨ）と反応させられる（THRASHER et al., Heterocycles, vol. 67, p. 543-547, 2006）。
得られたアニオンと、過剰の無水ＤＭＦ又は過剰のメチルフォルメートとの反応が、４−クロロピリジン−３−カルボキサルデヒド ２の形成を許し、無色固体の形で分離される（６０〜７０％）。
MARSAIS et al. (J. Het. Chem., vol. 25, p. 81-87, 1988)において記載された手順に従い、無色の固体（＞８０％）として４−ヒドロキシピリジン−３−カルボキサルデヒド（carboxaldehyde）を得る為に、化合物２が、６時間、数滴の３％Ｈ２Ｏ２を有する３ＮのＨＣｌの水性溶液中で加熱される。
DI MARCO (Eur. J. Inorg. Chem., p. 1284-1293, 2006)に記載された手順に従い、ピリジンアルデヒド ４が、過剰のヨウ化メチルと、２時間、ＤＭＦ中で、１００℃で、無色固体の形で分離された化合物６を得る為に、反応させられる。
化合物２、４及び６についてのＮＭＲ及びマススペクトルデータは、該文献中に見られた値に対応する。
最後に、化合物６は、ＩＤＣ１６のスチルベンアナログ、特には化合物８ａ−ｊの合成の為の骨格として従事する。この反応は、化合物６を、ＷＩＴＴＩＧ反応の古典的条件下（例えばGOPALSAMY et al., J. Med. Chem., vol. 47, p. 1893-1899, 2004、を参照されたい）において、市販で得られた又は要求される臭化物誘導体とトリフェニルホスフィンとを反応することにより調製された、要求されるホスホニウム塩との接触に置くことを含む。化合物８ａ−ｊの全てについて、Ｅ二重結合幾何学の存在が、４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲスペクトルの値から推測される。
アミド化合物の合成
上記のとおり、４−クロロピリジン １は、４−クロロピリジンハイドロクロリドの、１０％ＮａＯＨによる中和により、SCHMID & WOLKOFF (Canadian Journal of Chemistry, vol. 50, p. 1181-1187, 1972)において記載されたとおりに得られる。４−クロロピリジン １（１５ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中で、−７８℃（窒素雰囲気）で、１．２当量のリチウムジイソプロピルアミド（１当量のＴＨＦを有するヘキサン中の１．５Ｍ溶液、ＡＬＤＲＩＣＨ）と反応させられる（THRASHER et al., Heterocycles, vol. 67, p. 543-547, 2006）。
得られたアニオンとドライＣＯ２（dry ＣＯ２）との反応は、４−クロロピリジン−３−カルボン酸 ３（４−クロロニコチン酸）の形成を許し、６０〜８０％の収率を有する無色固体として分離される（GUILLIER et al., J. Org. Chem., vol. 60, p. 292-296, 1995、を参照されたい）。
化合物３は、水中で加熱されて（ROSS, J. Chem. Soc. (C), p. 1816-1821, 1966、を参照されたい）、無色固体として４−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸 ５を得る。
酸５は、過剰のヨウ化メチルの存在下において、ＤＭＦ中で１０００℃で２時間反応させられる。化合物７が、次に、無色固体として分離される。
化合物３、５及び７についてのＮＭＲ及びマススペクトルデータは、該文献中に見られる値に対応する。
最後に、化合物７が、ＩＤＣ１６のアミドアナログ、特には化合物９a−ｊの合成の為の骨格として従事する。この反応は、化合物７を、ペプチド結合を形成する為の古典的条件下で、要求される芳香族アミン及びヘテロ芳香族アミンとの接触に置くことを含む。典型的には、Ｎ−メチルモルホリンを含むＤＭＦ中における溶液中の化合物７が、イソブチルクロロホルメートと反応させられ（０℃又は室温、１時間）、そして化合物９ａ−ｊが次に、６０〜９０％の収率で、無色固体として分離される。これらの化合物は最終的には、マススペクトロメトリー及び１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴づけされる。
ＩＤＣ１６アナログ１３ａ−ｊ及び１４a−ｊの調製
Figure 0005784909
４−クロロピリジン−３−カルボン酸 ３が、古典的なペプチドカップリング条件下で、イソブチルクロロホルメート（１．３当量）及びＮ−メチルモルホリン（１．３当量）と、ＤＭＦ中で室温で反応させられ、そして活性エステル中間体が次に、一晩中ずっと攪拌された無水ヒドラジンの溶液（１当量； ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液； ＡＬＤＲＩＣＨ）により処理される（Intl. J. Pepetide & Protein Res., vol. 11, p. 297, 1978）。ヒドラジド１０を有する混合物が次に濾過されて固形物を除去し、そして１００℃で２〜４時間加熱されて、環を形成しそして化合物１１を得る。
化合物１１は、過剰のヨウ化メチルの存在下において、ＤＭＦ中で１０００℃で２時間反応させられる。化合物１２が、次に、無色固体として分離される。
化合物１２は、当技術分野の当業者によく知られた技術に従い（特に、STARKOV, Tet. Letters, vol. 48, p. 1155-1157, 2007、を参照されたい）、アルキル化されて、化合物１３ａ−ｊ及び１４ａ−ｊを得る。
ＩＤＣ１６アナログ１９a−ｊ及び２０ａ−ｊの調製
Figure 0005784909
４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソー１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート １５が、WALLACE et al.(J. Med. Chem., vol. 49, p. 441-444, 2006)において記載されたプロトコールに従い調製され、次に、カリウムトリメチルシラノレートと、ＴＨＦ中で４〜５時間２０℃で反応させられ（MOTORINA et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 23, p. 8-17, 2001）、そして減圧濃縮（vacuum concentration）後に得られた該酸の対応するカリウム塩１６がＤＭＦ中に再懸濁され、そして、イソブチルクロロホルメート及びＮ−メチルモルホリン（２当量）と室温で反応させられ、そして次に、ＭｅＯＨ中のヒドロキシルアミンが該混合物に添加される（REDDY, Tet. Letters, vol. 41, p. 6285-6288, 2000）。ヒドロキサム酸中間体誘導体１７は次に、イソプロピルエチルアミンを含むＣＨ２Ｃｌ２中に再懸濁され、そして塩化メシル（１当量）により処理され、そして室温で２４時間攪拌される。閉環を有する所望の産物１８が、該反応が進むことを許すことにより生成され、そして次に該溶媒が真空乾燥（vacuumdrying）により除去される。
化合物１８が当技術分野の当業者に良く知られた技術に従い（特に、STARKOV, Tet. Letters, vol. 48, p. 1155-1157, 2007、を参照されたい）、再度、化合物１９a−ｊ及び２０ａ−ｊを得る為にアルキル化される。
アザベンズイミダゾールの調製
Figure 0005784909
式２２の多数の化合物はすでに良く知られている（約１，５００の化合物がＳｃｉＦｉｎｄｅｒにおいて同定されている）。該化合物は、３，４−ジアミノピリジン（daminopyridine）から簡単に得られうる。
本発明に従う化合物によるｅｘ ｖｉｖｏのＨＩＶ−１ ｍＲＮＡスプライシングの選択的阻害
実施例２において記載された化合物の効率が、ｐΔＰＳＰプラスミド（JACQUENET et al., J. Biol. Chem., vol. 276, p. 40464-40475, 2001）を用いて試験された。該プラスミドは、ヌクレオチド１５１１−４５５０の欠失を有するプロウィルスのＨＩＶ−１ゲノムを有する。このｐΔＰＳＰプラスミドは、全てのＨＩＶ−１スプライシング部位を有し、そして、これらの種々の部位の相対的な使用は野生型ウィルスのそれと似ているとみえる。
ＨｅＬａ細胞が、ウシ胎仔血清を補われたＲＰＭＩ１６４０培地（ＧＩＢＣＯ）中で、直径３ｃｍのプレート（ＮＵＮＣ）上で、７０〜８０％のコンフルエンスへと培養された。これらの細胞は、次に、JACQUENET et al. (2001)において記載されたとおりのｐΔＰＳＰプラスミドをトランスフェクトされた。
ｐΔＰＳＰをトランスフェクトされた該ＨｅＬａ細胞は次に、種々の濃度（１．５μＭ又は３μＭ）の実施例２において記載された化合物又は陽性対照としてのＩＤＣ１６により処理された。陰性対照として、ｐΔＰＳＰをトランスフェクトされたが続く処置をされていない細胞が含められた（Ｃｌｔ）。
全部の細胞ＲＮＡが次に、ＲＮｅａｓｙキット（ＱＩＡＧＥＮ）により、製造者の指示に従いながら、抽出された。４μｇの全ＲＮＡが次に、OMNISCRIPT REVERSE TRANSCRIPTASE キット(QIAGEN)を用いて、製造者の指示に従いながら、逆転写を受けた。得られた混合物は次に、９６ウェルプレート中に分配され、そして、ＢＳＳセンスプライマー（5'-GGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGG-3'; 配列ID NO: 1）、ＳＪ４．７Ａアンチセンスプライマー（5'-TTGGGAGGTGGGTTGCTTTGATAGAG-3'; 配列ID NO:2）及び内部対照としてのＧＡＰＤＨを増幅する為のプライマーを用いた増幅に付された。ＢＳＳ及びＳＪ４．７Ａプライマーは、ウィルスタンパク質Ｎｅｆ、Ｒｅｖ、及びＴａｔをコードする種々のスプライスからもたらされるいくつかのアイソフォームを増幅することを可能とする（JACQUENET et al., cited above, 2001）。該ＰＣＲ産物は次に、ＧＡＰＤＨによる標準化後に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分析された（SORET et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 102, p. 8764-8769, 2005）。
図１は、処理されていない細胞（Ｃｌｔ）について得られた又は化合物ＩＤＣ１６、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５５又はＣ５６により処理された細胞について得られた種々のアイソフォーム（Nef2, Rev1, Rev2, Nef3, Nef4, Nef5, Tat1及びTat2）を示す、得られたポリアクリルアミドゲルの詳細を示す。
該結果は、化合物Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５５及びＣ５６により処理された細胞についてのＨＩＶ−１スプライシング産物のレベルにおける用量依存的減少、化合物ＩＤＣ１６の存在下において得られたそれに匹敵する減少、を示す。
結果として、該結果はすなわち、化合物Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５５及びＣ５６が、化合物ＩＤＣ１６に匹敵する効率でＨＩＶ−１スプライシングを阻害することを示す。
感染した末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＨＩＶ−１産生の阻害
最初の決定は、細胞生存率及び細胞周期の進行の点での最小の副作用を示す化合物濃度の決定である。
このフレームワーク内で、健康なドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）が、ＦＩＣＯＬＬ勾配上の遠心により単離される。該細胞は次に、１％不活性化ヒトＡＢ血清を補われたＲＰＭＩ培地により２．５×１０６細胞／ｍｌの密度へ培養され、次に追加の時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートされる。該末梢血単核細胞は次に、回収され、そして１０％ウシ胎仔血清を補われたＲＰＭＩ培地中で２日間培養される。
該末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の一部が次に、トリチウム化チミジン及びフィトヘマグルチニンＡ（ＰＨＡ）の存在下において且つ実施例２に記載された化合物の存在下若しくは不在下において７２時間培養される。実施例２の化合物の存在下における細胞増殖は最後に、該処理された細胞の細胞ＤＮＡにおけるトリチウム化チミジンの取り込みを決定することにより測定される。
活性化された（ＰＨＡ及びＩＬ−２により２日間刺激された）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の他の一部が、ＨＩＶ株ＮＬ４．３又はＡｄａ−Ｍ Ｒ５により感染される。該細胞は次に、実施例２に記載された化合物の存在下において１４日間培養される。ウィルス複製が最後に、ＥＬＩＳＡ方法によりタンパク質Ｐ２４を定量することにより決定される。並行して、細胞生存率が、トリパンブルーの排除により、未処理細胞のそれと比較して測定される。
感染したマクロファージにおけるＨＩＶ−１生産の阻害
実施例２に記載された分子の、他の細胞タイプへのＨＩＶ−１複製効果を一般化する為に、我々は、５μＭの濃度で種々の薬剤により処理され且つ１ラウンド感染を受けた細胞におけるウィルス周期の種々のステップを試験した。
そのような経験の為に、マクロファージが、Ａｄａ−Ｍ Ｒ５ ＨＩＶ株により感染され、そして種々の濃度の実施例２に記載された化合物により１８時間処理されうる。培養培地は次に除去され、そして該細胞は多量のＰＢＳにより洗浄される。該細胞は次に、通常の条件下で培養される。次に、培養培地及び細胞が、４、７及び１４日で集められる。最後に、ウィルス複製が、ＥＬＩＳＡ方法による培養物上清及び細胞溶解物の両方におけるｐ２４抗原のレベルを決定することにより間接的に測定される。並行して、実施例２の化合物の存在下におけるマクロファージの細胞生存率が前のとおりに測定される。
この目的の為に、我々は、ＨＯＳ−ＣＤ４＋−ＣＣＲ５＋細胞を、ＡＤ８株のＲ５エンベロープをコードするプラスミドとエンベロープ遺伝子において変異した全体ＨＩＶ−１ゲノムを有し且つｎｅｆに連結したルシフェラーゼマーカー遺伝子を宿す他のプラスミドとを２９３Ｔ細胞に共トランスフェクトすることにより得られた欠陥ビリオンにさらした（Connor RI, Chen BK, Choe S, Landau NR. (1995) Vpr is required for efficient replication of human immunodeficiency virus type-1 in mononuclear phagocytes. Virology 206:935-944.）。これらのビリオンにより感染した細胞中のルシフェラーゼ活性の量は、組み込まれたプロウィルスの数及びｎｅｆ／ｌｕｃをコードする多重に（multiply）スプライスされた種の発現の両方を反映する。感染後２日で、ＨＯＳ−ＣＤ４＋−ＣＣＲ５＋感染細胞中のルシフェラーゼ活性が測定された。注目すべきは、該阻害効果は、この１ラウンド感染アッセイにおいて、数回の感染ラウンドが実施された他のアッセイにおいてよりも小さくありえた。実施例２の試験された化合物のうち、１２は、３０％から最大で５２％のルシフェラーゼ阻害効果を示し、この化合物は表ＩＩに掲げられている。
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
Figure 0005784909
該結果は、アジドチミジン（AZT、3'-アジド-3'-デオキシチミジン、ジドブジン）、これはＨＩＶ治療の為の承認された最初のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）である、と比較して、我々の化合物は、ＡＺＴよりも１０倍効率的であることを確立した。実際に、５０μＭのＡＺＴの濃度が、同じ条件下でルシフェラーゼの３２％抑制を達成する為に要求される。
細胞遺伝子のスプライシングの阻害の不在
内在性遺伝子のスプライシングに対する実施例２の化合物の効果を同定する為に、オルタナティブスプライシング後に得られ且つ種々のアポトーシス遺伝子をカバーする９６のアイソフォームが選択された。
末梢血単核細胞が、実施例３において記載されたとおりに、実施例２の化合物及び陽性対照としてのＩＤＣ１６により処理された又は処理されない。それぞれの培養条件についての全ＲＮＡの調製そして続くそれぞれのＲＮＡ試料についてのｃＤＮＡの調製が、次に、実施例３に記載されたとおりに実施される。
該得られた混合物は次に、９６ウェルプレートに分配され、そしてそれぞれのウェルについて、それぞれのアイソフォームに特異的なセンスプライマー及びアンチセンスプライマーの対を用いた増幅に付される。
実施例２の化合物により処置された細胞についてのそれぞれのアイソフォームの発現のレベルが、次に、ＩＤＣ１６により処理された細胞について得られたレベル及び未処理細胞について得られたレベルと比較される。
転移性乳ガンを処置する為に有効な化合物の同定
オルタナティブスプライシングにより、ＲＯＮガン原遺伝子は、異なる特性を有する２つのタンパク質アイソフォームを生成する：１）ＲＯＮは、組織解離、細胞移動性及び細胞外マトリックスの浸潤に関与するチロシンキナーゼ受容体である、２）該ＲＯＮ受容体の切り取られたアイソフォームは、エキソン１１配列の排除に起因して構成的に活性である。この切り取られたアイソフォームは、高い転移性能力を有する乳ガン細胞において強力に発現され、そして、その発現は、上皮間葉移行を活性化するのに十分である。
転移性乳ガンを処置することにおける上記で記載された化合物の有効性を試験する為に、該切り取られたＲＯＮアイソフォームを優先的に発現する細胞が、実施例２において記載された化合物の種々の濃度により処理された。次に、該化合物の有効性が、該切り取られたＲＯＮアイソフォームの発現水準を低めるものに対応する有効な化合物により、該処理された細胞又は該未処理細胞における該切り取られたＲＯＮアイソフォームの発現水準を決定することにより測定される。
他のプロトコールが、転移性ガンを処置することにおける上記で記載された化合物の有効性を試験する為に利用可能である。これらのプロトコールの一つは、細胞遊走を試験する創傷治癒アッセイプロトコールに対応する。
ｉｎ ｖｉｖｏでの創傷治癒の間の細胞遊走を模倣する為に、我々は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの方向性細胞遊走を研究する為の創傷治癒アッセイを用いた（Rodriquer et al., Methods Mol Biol, 2005）。種乳ガン細胞（MDA-MB231 Luc D3H2LN）の細胞単層が、「創傷」が形成される前に、４８時間、５μＭの示された分子により処理され、次に像が、該創傷を閉じる為の細胞遊走の間の開始で及び規則的な間隔でキャプチャーされた。像は、対照の未処理細胞と又は細胞遊走に対して効果を有さない化合物と比較された。創傷は、非常に転移性の細胞についてたった１２〜２４時間で治癒することができ、又はより転移性でない細胞について最大で７２時間かかりうる。位相差光学顕微鏡（倍率１０×）を用いた、全体の創傷の閉鎖までの、０、２、４、６、８、１０、１２、１８及び２４時間での同じ視野の像。
図２は、化合物ＭＢ２６０、ＦＭＢ００８及びＦＭＭＢ２２．３が、陰性対照（ＣＴＬ）と比較して、細胞遊走を強力に阻害することを示す。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーを処置する為に有効な化合物の同定
遺伝子治療の為の標的として、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、多くの障害物を提示するが、オルタナティブスプライシングによる修正についての比類なき可能性も提示する。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、ジストロフィン遺伝子における変異からもたらされ、その発現の不在を又は切り取られたタンパク質の発現をもたらす。より特には、該ジストロフィン遺伝子内の変異の大部分は、スペクトリン様セントラルロッドドメインをコードする領域、これは大部分は必須でない、に起こる（図１を参照されたい）。エキソン５１は、ＤＭＤ患者におけるスペクトリン様セントラルロッドドメインをコードする最も多く変異したエキソンの一つである。エキソン５１のスキッピングは、短くなったがインフレームの（in-frame）転写物を生成することができ、部分的に機能的なジストロフィンタンパク質の翻訳を許す。
本発明の化合物を試験する為に、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの動物モデル、すなわちｍｄｘマウス、が用いられうる。より具体的には、ｍｄｘマウスは、ジストロフィン発現を完全に失わせることに関与する、ジストロフィン遺伝子のエキソン２３中にストップコドン変異を有する。すなわち、ｍｄｘマウスは、実施例２に記載された化合物の種々の濃度により処理されることができ、そして次に、筋芽細胞試料が、これら化合物をこれら細胞内においてエキソン２３スキッピングを誘発するこれら化合物の能力について試験する為に、これらマウスから採られる。目下、我々は、エキソン５１及び隣接するイントロンがルシフェラーゼｃＤＮＡの中央部分に挿入されたルシフェラーゼリポーターを発現する安定的細胞株を用いて、このアイデアを試験した。ルシフェラーゼの半分と半分の間にエキソン５１が構成的に含まれるので、ルシフェラーゼ活性は、これらの安定的細胞株において検出されなかった。対照的に、エキソン５１のスキッピングを促進する為に設計されたＵ７アンチセンスを宿すＡＡＶベクターの存在下において、ルシフェラーゼ活性は復活させられた。我々は、ＡＡＶベクターの効率を増強することができる分子をスクリーニングする為に、この系を用いた。実施例２の化合物が、この系において試験され（５μｍ）、そして、最も効率的な分子についての結果が、表ＩＩＩ中に開示される。
Figure 0005784909
Figure 0005784909
試験された実施例２の化合物のうち、７つが、ＡＡＶベクター単独と比較して、ルシフェラーゼ活性の２倍の増加を示した。それ故に、これらの分子は、ＤＭＤ処置の為の強力な治療剤である。
早期老化症候群（プロジェリア）を処置する為に有効な化合物の同定
プロジェリアは、生理学的加齢の間に通常は発症されるいくつかの病理、例えばアテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症及び皮膚の老化など、の早期の出現により特徴付けられる、稀であり（４〜８百万の出生のうち約１の有病率）且つ非常に重度の発生上の疾患である。この病理の分析は、それが、ＬＭＮＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられたＬＭＮＡ遺伝子の異常発現からもたらされることを示した。驚くべきことに、ＬＭＮＡ遺伝子のこの同じ異常スプライシングが、該変異を有さない健康な老人の対象において発見された。
スプライシングに対して作用する或る化合物が、正常ＬＭＮＡ遺伝子スプライシング部位の使用を増加することができ、一方で異常スプライシング部位の使用を減少することが示されることができた。プロジェリアを処置することにおける実施例２に記載された化合物の有効性を試験する為に、ＬＭＮＡ遺伝子の異常スプライシングを引き起こすＬＭＮＡ遺伝子の変異を有する細胞が、該化合物の種々の濃度により処理され又は処理されなかった。該化合物の有効性は次に、該異常アイソフォームの発現水準を低めるものに対応する有効な化合物により処理された該細胞又は処理されていない該細胞における該異常アイソフォームの発現水準を決定することにより測定される。

Claims (25)

  1. 以下の式（Ｉａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）の一つを有する化合物、該化合物の医薬的に許容できる塩、それらの異性体、及び／又はそれらの混合物、
    Figure 0005784909
     ここで、
    Ｘ１は、ＣＲ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子である；
    Ｒ１は、ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は、互に独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を表す、又は、
    Ｒ１は、ＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基又はトリフルオロメチル基を表す；
    Ｙ１は、窒素原子又はＣＲ１３基を表し、Ｒ１３は、水素原子である；
    Ｒ２は、ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基を表し、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、及び、１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていない場合、該アルキル基は１つの−ＯＨ基又は、置換された又は置換されていない、
    Figure 0005784909
     の基により置換されている；
    Ｒ３は、水素原子を表す；
    Ｒ２１は、水素原子を表す；
    又は、
    Figure 0005784909
     ここで、
    Ｘ１は、窒素原子又はＣＲ１０基を表し、Ｒ１０は水素原子である；
    Ｒ１は、水素原子又はＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、Ｘ １ がＣＨ基を表す場合にＲ１がＯＲ１２基を表す；
    Ｙ１は、窒素原子又はＣＲ１３基を表し、Ｒ１３は水素原子である；
    Ｒ２は、ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基を表し、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、及び、１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていない場合、該アルキル基は１つの−ＯＨ基又は、置換された又は置換されていない、
    Figure 0005784909
     の基により置換されている；
    Ｒ３は、水素原子を表す；
    Ｒ２１は、水素原子を表す；
    又は、
    Figure 0005784909
     ここで、
    Ｒ７は、ＮＲ１１Ｒ１２基を表し、Ｒ１１及びＲ１２は互に独立にＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、又は、Ｒ７は、ＯＲ１２基を表し、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキル基又はトリフルオロメチル基である；
    Ｘ２は、ＣＲ１６基を表し、Ｒ１６は水素原子である；
    Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基を表し、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられており、Ｒ４は、Ｒ５又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
    Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は、
    Figure 0005784909
     基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
    Ｒ６は、
    水素原子、
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、Ｒ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は
    Figure 0005784909
     の基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、
    を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に又はＲ４が水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基と異なる場合に、水素原子を表す；
    Ｒ２１は、水素原子を表す；
    又は
    Figure 0005784909
     ここで、
    Ｘ１は、窒素原子又はＣＲ１０基を表し、Ｒ１０はＯＲ１１基であり、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
    Ｒ１は、水素原子を表す；
    Ｙ２は、ＣＲ１１基を表し、Ｒ１１は、
    水素原子、
    Figure 0005784909
     基、ここでＲ４は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は
    Figure 0005784909
     基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；Ｒ６は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は
    Figure 0005784909
     基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されている、を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；又は
    Figure 0005784909
     の基を含む群のうちから選ばれ、ここでＲ１７は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ３アルキル基を表し、該アルキル基は１つの−ＯＨ基により置換されていてもよい；
    Ｒ８及びＲ８’は、
    水素原子
    Figure 0005784909
     基、ここで
    Ｒ４は、水素原子又はＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す；
    Ｒ５は、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、又は
    Figure 0005784909
     基、ここでＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよく、該アルキル基は１つのＯＨ基により置換されていてもよい、を表し、Ｒ５は、Ｒ４又はＲ６が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
    Ｒ６は、水素原子又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基、ここでＲ１４は水素原子であり且つＲ１５は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、ここで１つの炭素原子が窒素原子により置き換えられていてもよい、を表し、且つ、Ｒ６は、Ｒ５が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；又は
    Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９基、ここでＲ１８は水素原子を表し且つＲ１９は（ＣＨ２）４−ＯＨを表す、を表し、
    Ｒ８は、Ｙ２ がＣＨ基と異なる場合およびＲ８’が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；且つ
    Ｒ８’は、Ｙ２ がＣＨ基と異なる場合およびＲ８が水素原子と異なる場合に、水素原子を表す；
    Ｒ２１及びＲ２２は、水素原子を表す。
  2. 式（ＩＶ）を有する、請求項１の化合物。
  3. N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
    3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジエチルアミノ-プロピル)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    (N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
    (N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
    (N-ジエチルアミノ)-{1-[4-(4-N-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
    N-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチル)-2-(4-ジメチルアミノフェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-4-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-3-メチル-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-メチル-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    3-{1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;
    (N-ジエチルアミノ)-{1-[3-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル}-メチルアミン;
    [4-(5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチル-フェニル]-(4-メトキシ-フェニル)-アミン;
    N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    N-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-N-(3-メチル-ブチル)-ベンズアミド;
    [3-(4-ジエチルアミノメチル-[1,2,3]トリアゾール-1-イル)-フェニル]-(4-ジメチルアミノ)-フェニルアミン;
    N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド;
    3-{1-[3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;
    3-{1-[3-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}-プロパン-1-オール;及び
    N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンズアミド
    を含む群のうちから選ばれるものである化合物。
  4. 式（ＩＩＩａ）を有する、請求項１の化合物。
  5. N-(4-ピリジル)-2-[6-(N'-(4-ピリジルベンズアミド)-フェニルアミノ)-1-ヒドロキシブチルアミノ]-ベンズアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4イル-ニコチンアミド;
    2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(5-ヒドロキシ-ペンチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチルアミノ)-N-(3-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
    2-(2-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ベンズアミド;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド ; 及び
    2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-ピリジン-4-イル-ニコチンアミド
    を含む群のうちから選ばれるものである、請求項４の化合物。
  6. 式（Ｉａ）を有する、請求項１の化合物。
  7. N-(4-メトキシ-フェニル)-2-[6-(N'-(4-メトキシ-フェニルニコチンアミド)-ピリジン-2-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-ニコチンアミド;
    2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-[6-(N'-(4-トリフルオロメトキシ-フェニルニコチンアミド)-ピリジン-2-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-ニコチンアミド;
    2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド ;
    2-(2-ジメチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミド;
    2-(2-ジエチルアミノ-エチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-ジメチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-ジエチルアミノ-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド;
    2-(3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド; 及び
    2-(4-ジエチルアミノ-1-メチル-ブチルアミノ)-N-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ベンズアミド
    を含む群のうちから選ばれるものである、請求項６の化合物。
  8. 式（ＩＸ）を有する、請求項１の化合物。
  9. 2-(1-(4-((E)-2-(4-メトキシフェニル)ビニル)-フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-2-オール;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    (N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
    3-(1-{3-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    3-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    3-(1-{4-[4-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
    4-メチル-N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    (N-ジエチルアミノ)-3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-メチルアミン;
    3-(1-{3-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-フェニル}-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)-プロパン-1-オール;
    N-(3-ジエチルアミノ-プロピル)-3-メチル-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-((E)-2-ピリジン-4-イル-ビニル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(4-ヒドロキシ-ブチル)-3-(2-(4-メトキシフェニル)-ビニル)-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノール-プロピル)-3-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-3-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-ジエチルアミノール-プロピル)-3-メチル-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-3-メチル-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド;
    N-(3-メチル-ブチル)-4-[3-((E)-(4-メトキシ-スチリル)-フェニルアミノ]-ベンズアミド
    を含む群のうちから選ばれるものである、請求項８の化合物。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物。
  11. 細胞内のプレメッセンジャーＲＮＡをスプライシングするプロセスに関連する疾患を、対象において処置する為の剤であって、請求項１〜９のいずれか１項の少なくとも１つの化合物を含み、該疾患が、スプライシングプロセスの変化からもたらされる遺伝子疾患であり、該疾患がＦｒａｓｉｅｒ症候群、17番染色体に関係した前頭側頭型認知症、Ｌｅｉｇｈ症候群、非定型嚢胞性線維症、神経病理、生存運動ニューロン遺伝子に影響する筋萎縮症、セロトニンスプライシングの調節不全に関係したうつ、及び全体のスプライシングプロセスが影響される転移性ガンを含む群のうちから選ばれるものである、前記剤。
  12. 該疾患がガンであり、該ガンが、乳ガン、大腸ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、前立腺ガン及び子宮ガンを含む群において選ばれるものである、請求項１１の剤。
  13. 細胞内のプレメッセンジャーＲＮＡをスプライシングするプロセスに関連する疾患を、対象において処置する為の剤であって、請求項１〜９のいずれか１項の少なくとも１つの化合物を含み、該疾患が老化とともに現れ、該疾患がアテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症及び皮膚の老化を含む群のうちから選ばれるものである、前記剤。
  14. 細胞内のプレメッセンジャーＲＮＡをスプライシングするプロセスに関連する疾患を、対象において処置する為の剤であって、請求項１〜９のいずれか１項の少なくとも１つの化合物を含み、該疾患が、ウィルス由来の疾患である、前記剤。
  15. 対象において、遺伝子変異に関連した疾患を処置する為の剤であって、請求項１〜９のいずれか１項の少なくとも１つの化合物を含み、該疾患が、エキソンスキッピングにより処置されうる疾患である、前記剤。
  16. Ｒ１１及びＲ１２が、互に独立に、メチル基を表す、請求項１の式Ｉａ及びＩＶの化合物。
  17. Ｒ１がＯＲ１２基を表す場合に、Ｘ１がＣＨ基を表す、請求項１の式Ｉａの化合物。
  18. Ｒ１がＯＣＨ３基を表す場合に、Ｘ１がＣＨ基を表す、請求項１の式Ｉａ及びＩＩＩａの化合物。
  19. Ｒ４が、水素原子又はメチル基又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基を表す、請求項１の式ＩＶの化合物。
  20. Ｒ６がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５基を表す、請求項１の式ＩＶ及びＩＸの化合物。
  21. 医薬的に許容できる担体を含む、請求項１０の医薬組成物。
  22. 前記神経病理が、Ｔａｕタンパク質の変異に関係したアルツハイマー病である、請求項１１の剤。
  23. 前記転移性ガンが、乳ガン、大腸ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、前立腺ガン、子宮ガン及び或るリンパ腫を含む上皮ガンにおけるものである、請求項１１の剤。
  24. 該疾患がＡＩＤＳである、請求項１４の剤。
  25. 該疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）である、請求項１５の剤。
JP2010541800A 2008-01-10 2009-01-12 スプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為のスライスする機構を阻害する化学分子 Active JP5784909B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0850144 2008-01-10
FR0850144A FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2008-01-10 Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
PCT/EP2009/050280 WO2009087238A2 (en) 2008-01-10 2009-01-12 Chemical molecules that inhibit the slicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011509280A JP2011509280A (ja) 2011-03-24
JP2011509280A5 JP2011509280A5 (ja) 2012-04-12
JP5784909B2 true JP5784909B2 (ja) 2015-09-24

Family

ID=39720243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010541800A Active JP5784909B2 (ja) 2008-01-10 2009-01-12 スプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為のスライスする機構を阻害する化学分子

Country Status (12)

Country Link
US (4) US8604063B2 (ja)
EP (2) EP3536691B1 (ja)
JP (1) JP5784909B2 (ja)
CN (3) CN104130242B (ja)
CA (5) CA2946329C (ja)
DK (1) DK2235000T3 (ja)
ES (2) ES2816178T3 (ja)
FR (4) FR2926297B1 (ja)
HR (1) HRP20201369T1 (ja)
PL (1) PL2235000T3 (ja)
PT (1) PT2235000T (ja)
WO (1) WO2009087238A2 (ja)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367669B2 (en) 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
KR101982461B1 (ko) 2009-06-12 2019-05-24 아비박스 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
EP2266972A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
JP5819305B2 (ja) 2009-10-13 2015-11-24 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用
US9241929B2 (en) 2010-06-28 2016-01-26 Masatoshi Hagiwara Prophylactic or ameliorating agent for genetic diseases
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2505198A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
ITMI20130444A1 (it) * 2013-03-22 2014-09-23 S B M Science Of Biology In Medici Ne Srl Composto di inclusione comprendente adjudin [1-(2,4-diclorobenzil) - 1h-indazolo-3-carboidrazide] e ciclodestrina, sua preparazione e utilizzo.
CN109776525B (zh) 2013-04-19 2022-01-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
HRP20211839T1 (hr) 2013-07-05 2022-03-04 Abivax Biciklički spojevi korisni za liječenje bolesti uzrokovanih retrovirusima
WO2015100322A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
JP2017523211A (ja) 2014-08-04 2017-08-17 ドレクセル ユニバーシティ 新規化合物およびそれを用いてｉｌ−１ｒ媒介性の疾患または障害を処置するかまたは寛解させる方法
EP3180034B1 (en) * 2014-08-11 2022-04-20 The Board of Regents of The University of Texas System Prevention of muscular dystrophy by crispr/cas9-mediated gene editing
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JPWO2018179578A1 (ja) 2017-03-30 2020-02-06 国立大学法人京都大学 ゲノム編集によるエクソンスキッピング誘導方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200142039A (ko) * 2018-04-10 2020-12-21 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 암 치료용 화합물
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN110172037A (zh) * 2019-07-01 2019-08-27 华北理工大学 一种含吡啶结构的苯乙烯基吡啶化合物、制备方法及其制备抗肿瘤药物的应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3848356A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-14 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
MX2022000278A (es) * 2019-07-19 2022-02-03 Abivax Derivados de aril-n-arilo para tratar una infeccion por virus de acido ribonucleico (arn).
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2024005890A (es) 2021-11-15 2024-05-30 Pi Industries Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos y su uso como agentes de control de plagas.
WO2023173081A2 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 The Johns Hopkins University Targeting an eukaryotic initiation factor 2 alpha kinase to regulate translation under stress
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
DE374291C (de) * 1914-03-24 1923-04-21 Alexei Ewgenjewitsch Tschitsch Verfahren zur Darstellung von Aminosubstitutionsprodukten der Pyridin- und Chinolinreihe
US2274620A (en) * 1940-01-02 1942-02-24 S M A Corp Substituted aryl amides of pyridine carboxylic acid
US2671805A (en) 1952-07-02 1954-03-09 Searle & Co Basically substituted o-arylamino-benzamides
DE1168435B (de) * 1961-12-09 1964-04-23 Kali Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen
NL132603C (ja) 1964-08-29
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
JPS5095285A (ja) 1973-12-26 1975-07-29
DE2417216A1 (de) * 1974-04-09 1975-11-06 Basf Ag Fungizide
JPS52133939A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Ihara Chem Ind Co Ltd Preparation of 2-substituted benzanilides
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
DE3819025A1 (de) * 1987-09-01 1989-05-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur herstellung von alkoxybenzolverbindungen
US4855308A (en) * 1987-12-04 1989-08-08 Warner-Lambert Company Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents
FR2627493B1 (fr) 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US5579033A (en) 1992-05-20 1996-11-26 International Business Machines Corporation Pointing device for retrofitting onto the keyboard of an existing computer system
GB9715584D0 (en) 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
EP1042276B1 (en) * 1997-12-23 2004-11-17 Warner-Lambert Company Llc Thiourea compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
FR2787444B1 (fr) 1998-12-22 2001-02-09 Rhodia Chimie Sa Composition et procede d'inhibition de la polymerisation radicalaire de monomeres aliphatiques a insaturation ethylenique
DE69931393T2 (de) * 1998-12-23 2007-03-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische amide
FR2789576B1 (fr) 1999-02-16 2002-04-26 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7101948B2 (en) 2001-12-21 2006-09-05 Air Products And Chemicals, Inc. Stabilizers to inhibit the polymerization of substituted cyclotetrasiloxane
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
CN1735603A (zh) * 2002-12-06 2006-02-15 东丽株式会社 苯并吗啉衍生物
DK1581467T3 (en) * 2002-12-09 2016-11-28 Massachusetts Inst Technology LIGANDS FOR METALS AND IMPROVED METAL CATALYZED PROCEDURES BASED ON THERE
US7125997B2 (en) 2002-12-20 2006-10-24 Irm Llc Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
FR2859475A1 (fr) * 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
WO2005025498A2 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Corus Pharma Substituted acetanilides and benzamides for the treatment of asthma and pulmonary inflammation
FR2862965B1 (fr) * 2003-11-27 2007-09-07 Merck Sante Sas Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
FR2862964B1 (fr) 2003-11-27 2006-12-29 Merck Sante Sas Derives de la diphenylamine.
TWI380975B (zh) 2004-03-25 2013-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 製造胺基酚類化合物的方法
JP2008528697A (ja) 2005-02-02 2008-07-31 ネクサスファーマ・インコーポレイテッド 癌の病因に関連するウィルス感染症を治療するためのアミン誘導体含有組成物および方法
EA014021B1 (ru) 2005-06-13 2010-08-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Способ получения высокопривитого многофункционального сополимера олефина, полученный сополимер, композиция смазочного масла и способы ее использования
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2008154207A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 The Burnham Institute For Medical Research Methods and compounds for regulating apoptosis
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN104130242A (zh) 2014-11-05
US10130595B2 (en) 2018-11-20
FR2983196A1 (fr) 2013-05-31
FR2983200A1 (fr) 2013-05-31
CA3072245C (en) 2022-10-04
CN101965341B (zh) 2014-07-16
PL2235000T3 (pl) 2021-05-17
DK2235000T3 (da) 2020-09-07
US8604063B2 (en) 2013-12-10
US9233931B2 (en) 2016-01-12
ES2934810T3 (es) 2023-02-27
FR2983196B1 (fr) 2015-12-11
US20160166519A1 (en) 2016-06-16
EP2235000B1 (en) 2020-06-17
US10654813B2 (en) 2020-05-19
FR2983200B1 (fr) 2015-09-25
WO2009087238A3 (en) 2010-09-16
JP2011509280A (ja) 2011-03-24
CA2946326A1 (en) 2009-07-16
US20190022037A1 (en) 2019-01-24
CN104130242B (zh) 2016-10-05
CA2946329C (en) 2020-09-01
CA2946326C (en) 2019-02-19
FR2983199B1 (fr) 2015-09-25
FR2926297A1 (fr) 2009-07-17
CA3072245A1 (en) 2009-07-16
PT2235000T (pt) 2020-09-03
CN104086482A (zh) 2014-10-08
CA2711652A1 (en) 2009-07-16
CA2946336C (en) 2019-02-19
WO2009087238A2 (en) 2009-07-16
FR2983199A1 (fr) 2013-05-31
US20110053975A1 (en) 2011-03-03
CN104086482B (zh) 2017-10-13
WO2009087238A9 (en) 2010-02-25
ES2816178T3 (es) 2021-03-31
HRP20201369T1 (hr) 2020-11-27
EP3536691A1 (en) 2019-09-11
EP3536691B1 (en) 2022-10-05
US20140155436A1 (en) 2014-06-05
FR2926297B1 (fr) 2013-03-08
CA2946336A1 (en) 2009-07-16
CA2946329A1 (en) 2009-07-16
CN101965341A (zh) 2011-02-02
CA2711652C (en) 2016-12-06
EP2235000A2 (en) 2010-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5784909B2 (ja) スプライシング異常からもたらされる疾患を処置する為のスライスする機構を阻害する化学分子
JP7042245B2 (ja) Ａｉｄｓを治療する為に有用な化合物
JP6049630B2 (ja) Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物
JP6606577B2 (ja) Ａｉｄｓを治療する為に有用な化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120111

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120111

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20131129

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20131217

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20131225

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140204

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140919

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20141210

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20141217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150119

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150605

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150702

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150723

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5784909

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250