CN104130242B - 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子 - Google Patents

用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子 Download PDF

Info

Publication number
CN104130242B
CN104130242B CN201410301260.2A CN201410301260A CN104130242B CN 104130242 B CN104130242 B CN 104130242B CN 201410301260 A CN201410301260 A CN 201410301260A CN 104130242 B CN104130242 B CN 104130242B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenylamino
benzamide
methyl
pyridin
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410301260.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104130242A (zh
Inventor
J·塔泽
D·格里尔森
F·马于托-贝茨尔
P·鲁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Research Center
Universite de Montpellier I
Institut Curie
Original Assignee
Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
Institut Curie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques, Institut Curie filed Critical Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques
Publication of CN104130242A publication Critical patent/CN104130242A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104130242B publication Critical patent/CN104130242B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

本发明涉及式I‑XXI之一的化合物；包含至少一种这样的化合物的药物组合物；和至少一种这样的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗由至少一种剪接异常引起的遗传疾病。

Description

用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子
本申请是申请日为2009年1月12日、申请号为200980106361.1、发明名称为“用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本专利申请要求2008年1月10日提交的法国专利申请FR08/50144的优先权，它通过参考并入本文。
本发明涉及新的吲哚衍生的化合物，其用于制备可用于治疗剪接过程的变化引起的疾病的组合物。
背景技术
已经知道某些吲哚衍生的化合物例如玫瑰树碱衍生物和氮杂-玫瑰树碱衍生物作为嵌入分子用于校正基因表达，尤其是DNA复制中的功能异常。它们已经被更具体地描述用于治疗癌症、白血病或AIDS等疾病(具体参见专利FR2,627,493,FR2,645,861,FR2,436,786)。
关于AIDS的现有治疗，目的在于减少HIV感染的患者的病毒负载的各种方案，利用预期会抑制病毒逆转录酶的酶活性或参与病毒蛋白成熟的蛋白酶的酶活性的分子。关于逆转录酶抑制剂，它们在性质上可以是核苷的(NRTIs)、非核苷的(NNRTIs)或核苷酸的。使用这些化合物的目的是阻止生成逆转录病毒基因组的DNA拷贝，并从而阻止整合进入宿主细胞的基因组中。蛋白酶抑制剂(PIs)会阻碍病毒蛋白的适当成熟，并造成具有改变的感染能力的不完整颗粒的生成。存在另一类抗逆转录病毒的化合物，使用它阻止病毒进入细胞的能力。这些进入的抑制剂可以是干扰病毒糖蛋白gp41或gp120与CD4细胞膜融合的肽，或靶向HIV细胞共受体CCR5和CXCR4的分子。还已经利用类似于HIV整合酶的细胞蛋白的缺失，开发抑制该酶活性的新的抗-HIV分子。尽管许多整合酶抑制剂处于临床试验期，还没有分子可在市场上得到。
关于癌症，超过90％源自上皮细胞的恶性转化，在大多数病例中，癌症患者死亡不是由于原发性肿瘤，而是由于源自原发性肿瘤的转移。导致转移和它们的后续侵入的该恶化进展最初包含细胞粘附的丧失和能力性的增加，因而允许侵入细胞从起始部位逃逸和迁移到靶组织。在大量的病例中，肿瘤进展机理似乎与异常剪接有关，后者导致具有原-致癌活性的同种型的形成。目前，不存在具有抗侵入功能的分子。这突出了缺乏真正有力的抗击转移的工具。目前在市场上也缺乏这类分子，使它们具有最高级别的经济潜力。
假肥大性肌营养不良(DMD)是一种严重的疾病，它源自肌养蛋白基因中的突变。该蛋白的缺失导致骨骼肌和心肌的退化。目前构思出几种治疗策略，包括所谓的外显子跳跃，它的原理是从肌养蛋白切掉携带突变的内部外显子，从而生成更短的、但是有功能的肌养蛋白。
核纤维蛋白病(Laminopathy)是导致令人不满意的生活质量的病症，需要昂贵的护理，且在许多病例中，会导致过早死亡(即，横纹肌组织的核纤维蛋白病和特征在于过早老化的核纤维蛋白病)。核纤维蛋白病是由核纤层蛋白(普遍存在的位于细胞核中的蛋白)和它们的分子伴侣中的功能变化造成的。大多数早衰或过早老化综合征病例是由在外显子11中(即在特异性地编码核纤层蛋白A的基因部分中)发生的复发性新生点突变(c.1824C>T,“G608G”)造成。已经证实，该突变会改变剪接机理，并导致生成截短的核纤层蛋白A前体(“progerin”,核纤层蛋白Δ50,p.V607_Q656del)，对残余的野生型蛋白发挥显性负效应。
在所有这些病理状态(pathology)中，剪接过程起着关键的作用。该细胞内剪接过程包括，消除前信使RNA中的内含子，以生成可以被细胞的翻译机理使用的成熟信使RNA(SHARP,Cell,vol.77,p.805-815,1994)。在选择性剪接的情况下，相同的前体可以是编码具有不同功能的蛋白的信使RNA的来源(BLACK,Annu.Rev.Biochem.vol.72,p.291-336,2003)。5'和3'剪接位点的精确选择因而是产生多样性和可以根据组织类型或在生物发育过程中调节基因表达的机理。参与该选择的因子包括称作SR的蛋白两家族，其特征在于存在一个或两个RNA识别基序(RRM)和称作RS结构域的富含精氨酸和丝氨酸残基的结构域(MANLEY&TACKE,Genes Dev.,vol.10,p.1569-1579,1996)。通过结合被称作ESE(外显子剪接增强子)或ISE(内含子剪接增强子)的前-mRNA的短外显子或内含子序列，SR蛋白能以剂量依赖性的方式激活次佳的剪接位点，并确保包含外显子(GRAVELEY,RNA,vol.6,p.1197-1211, 2000)。选择性剪接中SR蛋白的活性是特异性的，在对应的基因失活的情况下是致命的(WANG等人,Mol.Cell,vol.7,p.331-342,2001)。
人基因组的测序和EST(已表达序列标志)库的分析已经揭示，65％的基因以选择性剪接的变体形式表达(EWING&GREEN,Nat.Genet.,vol.25,p.232-234,2000；JOHNSON等人,Science,vol.302,p.2141-2144,2003)。该机理因而是可以影响参与调节剪接的因子的修饰和影响该调节必需的序列的突变的有利靶标。目前，据估计大约50％的引起遗传疾病的点突变会诱导异常剪接。这些突变可以通过灭活或建立剪接位点来干扰剪接，但是也通过修饰或产生调节元件例如特定基因中的剪接增强子或剪接沉默子来干扰剪接(CARTEGNI等人,Nat.Rev.Genet.,vol.3,p.285-298,2002；TAZI等人,TIBS,vol.40,p.469-478,2005)。
目前开发的校正这些剪接缺陷的策略依赖于各类分子的应用(TAZI等人,同上,2005)。
一种策略是针对开发新的分子来校正或消除异常剪接，例如，依赖于干扰这类剪接的蛋白的过表达(NISSIM-RAFINIA等人,Hum.Mol.Genet.,vol.9,p.1771-1778,2000；HOFINANN等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,vol.97,p.9618-9623,2000)。
其它策略依赖于反义寡核苷酸(SAZANI等人,Nat.Biotechnol.,vol.20,p.1228-1233,2002；SAZANI&KOLE,Prog.Mol.Subcell.Biol.,vol.31,p.217-239,2003)或PNA(CARTEGNI等人,Nat.Struct.Biol.,vol.10,p.120-125,2003)的应用，它们分别能抑制或激活剪接事件。
另一种策略依赖于影响目标前-mRNA的剪接效率的化合物的鉴定(ANDREASSI等人,Hum.Mol.Genet.,vol.10,p.2841-2849,2001)。
最后，已经描述了基于使用反式剪接来替换突变型外显子的策略(LIU等人,Nat.Biotechnol.,vol.20,p.47-52,2002)。
上述开发校正或消除异常剪接的策略的缺点之一是它们的生产成本。的确，生产必须修饰以提高它们的稳定性的反义寡核苷酸和PNA分子的成本很高。
上述开发策略的另一个缺点是，它们需要使用表达载体，例如，用于基于使用反式剪接的策略。
申请人提交的要求法国优先权FR0310460和FR0400973的国际申请WO05023255，公开了吲哚衍生物用于治疗与细胞中前信使RNA剪接过程有关的疾病的用途。
因而，最近证实，某些吲哚衍生物可以特别有效地治疗转移癌和AIDS(BAKKOUR等人,PLoS Pathogens,vol.3,p.1530-1539,2007)。
但是，所述的化合物具有含有4个环的扁平结构，其具有嵌入DNA碱基之间的缺点，因而可以导致细胞毒性。
为了使这些吲哚衍生物嵌入DNA碱基之间的风险最小化，本发明人开发了可以特别有效地治疗与剪接过程有关的疾病的新的化合物，而它们以令人惊奇的方式，具有明显小于现有技术的吲哚衍生物的细胞毒性。另外，这些化合物能选择性地抑制某些剪接事件。
发明内容
图1显示了得到的聚丙烯酰胺凝胶的细节，显示出从未处理的细胞(Clt)或用化合物IDC16、C48、C49、C55或C56处理过的细胞得到的不同的同种型(Nef2、Rev1、Rev2、Nef3、Nef4、Nef5、Tat1和Tat2)。
图2表明，与阴性对照(CTL)相比，化合物MB260、FMB008和FMMB22.3强烈抑制细胞迁移。
本发明的第一个目的因而涉及下式(I)-(XXI)之一的化合物:
其中,
·X1代表氮原子、NR11基团或CR10基团，其中R10选自氢原子或NR11R12或OR11基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基；
在式XI、XV、XVIII和XXI的化合物中，X1是NR11，当X1是氮原子时，对应化学上不同的异构体形式XI’、XV’、XVIII’和XXI’；
·R1代表氢原子、NR11R12或OR12基团，其中R11和R12如上面所定义，当R1代表NR11R12或OR12基团，优选R1代表OR12基团，更具体地代表OCH3基团时，X1代表CH基团；
·A代表或酰胺基团或链烯烃(alcene) 基团；
·Y1代表氮原子或CR13基团，其中R13选自氢原子或 基团,优选基团；
·R2代表氢、卤素或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基优选甲基或三氟甲基、NR14R15基团、SO2R14R15基团或C(＝O)NR14R15基团，其中R14和R15彼此独立地代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C10烷基、优选C1-C6烷基、最优选C1-C3烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团和/或诸如下述的取代的或未取代的基团任选地取代:
优选
·当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R2代表氢原子；
·R3代表氢原子或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基，优选甲基或 三氟甲基、或如上面定义的NR14R15基团、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团，当R2代表卤素原子、NR14R15、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团时，且当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R3代表氢原子；
·X2代表氮原子或CR16基团，其中R16选自氢原子或基团；
·R4代表氢原子或C1-C3烷基(优选甲基)或C(＝O)NR14R15基团，当R5或R6不是氢原子时，R4代表氢原子或C1-C3烷基；
·R5代表氢原子、C(＝O)NR14R15基团或基团，当R4或R6不是氢原子时，R5代表氢原子；
·R6代表氢原子或C(＝O)NR14R15基团或基团,优选R6代表C(＝O)NR14R15基团，当R5不是氢原子时或当R4不是氢原子或C1-C3烷基时，R6代表氢原子；
·R7代表氢原子、NR11R12或OR12基团，其中R11和R12如上面所定义，优选R7代表氢原子，当R7代表NR11R12或OR12基团时，X2代表CH基团；
·Y2代表氮原子或CR11基团，其中R11选自氢原子、基团或基团，其中R17代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C13烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子 置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团任选地取代；
当R8或R8’不是氮原子或CH基团时且当R8’不是氢或卤素原子时，Y2代表氮原子或CR11基团，其中R11是氢原子，
·R8和R8’代表氢或卤素原子、或C(＝O)NR18R19基团，其中R18和R19彼此独立地代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C13烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团和/或诸如下述的取代的或未取代的基团任选地取代:
优选
当Y2不是氮原子或CH基团时且当R8’不是氢或卤素原子时，R8代表氢或卤素原子；和
当Y2不是氮原子或CH基团时且当R8不是氢或卤素原子时，R8’代表氢或卤素原子；
·X3代表氧原子、NOR20或NNHR20基团，其中R20代表氢原子或C1-C6烷基；
·X4代表CH2或CO基团；
·R21和R22彼此独立地代表氢原子或甲基，优选氢原子；
·R23代表基团；
所述化合物的药学上可接受的盐、其异构体和/或它们的混合物。
“卤素原子”是指F、Cl、Br和I，优选地所述卤素原子是氯原子。
在实施例中公开的所有化合物都在本发明的范围内。
根据一个优选的实施方案，本发明的化合物具有式(I)。
根据所述优选实施方案的一个具体实施方案，本发明的化合物具有下式(Ia):
优选地，所述化合物选自:
·N-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(N'-(4-甲氧基-苯基烟酰氨基(nicotinamido))-吡啶-2-基氨基)-己基氨基]-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-[6-(N'-(4-三氟甲氧基-苯基烟酰氨基)-吡啶-2-基氨基)-己基氨基]-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·2-溴-N-(4-二甲氨基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-二甲氨基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-溴-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；和
·2-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物选自:
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。
根据所述优选实施方案的另一个具体实施方案，本发明的化合物具有下式(Ib):
优选地，所述化合物选自:
·4-苯甲酰氨基-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
·N-(3-{4-[4-(3-羟基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物是N-(3-甲基-丁基)-3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺或N-(3-{4-[4-(3-羟基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺。
根据第二优选的实施方案，本发明的化合物具有式(II),优选下式(IIa):
优选地，所述化合物选自:
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-3基-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-溴-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-氯-N-吡啶-3-基-烟酰胺；和
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物是2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
根据第三优选的实施方案，本发明的化合物具有式(III),优选下式(IIIa):
优选地，所述化合物选自:
·N-(4-吡啶基)-2-[6-(N'-(4-吡啶基苯甲酰氨基)-苯基氨基)-1-羟基丁氨基]-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4基-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯 基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-溴-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-吡啶-4-基-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(5-羟基-戊基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺；和
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；和
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
根据第四优选的实施方案，本发明的化合物具有式(IV)。
优选地，所述化合物选自:
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二乙氨基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-N-二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑 -4-基}-甲胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
·N-(4-二乙氨基-1-甲基-丁基)-2-(4-二甲氨基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-二甲氨基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-二甲氨基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·3-{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-{1-[3-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(4-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-(4-二甲氨基)-苯胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·3-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-丙-1-醇；和
·3-{1-[3-(4-二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-丙-1-醇
以特别优选的方式，所述化合物选自N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；和4-(4-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺。
根据第五优选的实施方案，本发明的化合物具有式(V)。
优选地，所述化合物选自:
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·4-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(3-二乙氨基-丙基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(吡啶酰基(pyridoyl))-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(3-甲基-丁基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-{3-[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-{3-[4-(3-二乙氨基-丙基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-(3-二甲氨基丙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和
·N-(3-二甲氨基丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物选自:
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]- 苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
根据第六优选的实施方案，本发明的化合物具有式(VI)。
优选地，所述化合物选自:
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·3-{1-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·4-(3-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-(3-甲氧基)-苯胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺； 和
·N-{4-[3-(3-甲基-丁基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺。
以特别优选的方式，所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
根据第七优选的实施方案，本发明的化合物具有式(VII)。
优选地，所述化合物选自:
·N-(4-羟基-丁基)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯甲酰胺；
·2-(1-{4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-2-醇；
·N-(4-羟基-丁基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇。
以特别优选的方式，所述化合物是N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
根据第八优选的实施方案，本发明的化合物具有式(IX)。
优选地，所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·4-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰 胺；
·N-(3-二乙氨基(diethylaminol)-丙基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇。
本发明的第二个目的由药物组合物组成，其包含至少一种上述的化合物和任选的药学上可接受的载体。
作为药学上可接受的载体的实例，所述组合物可以包含乳剂、微乳剂、水包油乳剂、无水脂质和油包水乳剂或其它类型的乳剂。
本发明的组合物还可以包含一种或多种添加剂，例如稀释剂、赋形剂、稳定剂和防腐剂。这样的添加剂是本领域技术人员众所周知的，特别描述在“Ullmann's Encyclopediaof Industrial Chemistry,第6版”(多位作者,1989-1998,Marcel Dekker)和“Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems”(ANSEL等人,1994,WILLIAMS&WILKINS)中。
第三个目的由至少一种上述的化合物在制备药物中的应用组成，所述药物用于在受试者中治疗由至少一种剪接异常引起的疾病。
在本申请中使用的术语“受试者”是指哺乳动物，例如啮齿动物、猫、狗、灵长类动物或人，优选地所述受试者是人。
优选地，本发明的化合物具有抑制前信使RNA剪接过程的能力，所述剪接过程是组成性的，或者更具体地，依赖于称作ESE(外显子剪接增强子)、ISE(内含子剪接增强子)、ESS(外显子剪接沉默子)和ISS(内含子剪接沉默子)的调节序列。
以特别优选的方式，剪接过程是组成性的和/或依赖于ESE调节序列。
与剪接过程有关的疾病包括，剪接过程的改变引起的遗传疾病，最显著的是Frasier综合征(Frasier syndrome)，与染色体17有关的额颞叶痴呆(帕金森病的一种形式)，利氏综合征(Leigh syndrome)(脑病的一种类型)，非典型囊性纤维化病，包括最显著的与Tau蛋白突变有关的阿尔茨海默病在内的某些神经病理状态(neuropathology)，影响SMN(活运动神经元)基因的肌萎缩，与血清素剪接的失调有关的抑郁症，和其中整个剪接过程受到影响的某些转移癌(最显著地，在上皮癌症中，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌和某些淋巴瘤)。
在一个具体的实施方案中，本发明的至少一种化合物的用途是用于制备药物，所述药物用于在受试者中治疗癌症、更优选转移癌，该癌症选自：乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌。
考虑近期的结果，似乎许多剪接过程异常与老化(aging)一起出现。
另外，因而非常可能的是，所述异常在与老化一起出现的病理状态中起作用。出现老化且可能与剪接过程有关的疾病的实例包括动脉粥样硬化、胰岛素抵抗的II型糖尿病、白内障、骨质疏松症和皮肤老化。
与剪接过程有关的疾病也包括病毒起源的疾病，对于所述疾病已鉴定ESE序列用于剪接。这样的病毒起源的疾病的一个实例是AIDS。
在另一个具体实施方案中，本发明的至少一种化合物的用途是用于制备药物，所述药物用于在受试者中治疗病毒起源的疾病，优选AIDS，对于所述疾病已鉴定ESE序列用于剪接。
可以通过外显子跳跃治疗的与基因突变有关的其它病理状态，也可以用本发明的化合物来治疗。作为这样的病理状态的一个实例，可以例举假肥大性肌营养不良(DMD)。
在另一个具体实施方案中，本发明的至少一种化合物的用途是用于制备药物，所述药物用于在受试者中治疗可以通过外显子跳跃治疗的与基因突变有关的疾病，优选假肥大性肌营养不良(DMD)。
优选地，与剪接异常有关的疾病选自AIDS、癌症、特征在于线粒体缺陷的利氏综合征、过早老化综合征(早衰)和假肥大性肌营养不良。
本发明的第四个目的涉及用于在受试者中治疗由剪接异常引起的遗传疾病的治疗方法，其包括施用治疗有效量的上述药物组合物。
“治疗有效量”是指诱导目标前-mRNA的剪接抑制的量。本领域技术人员基于他们的一般知识和在实施例中所述的方法，能确定所述治疗有效量。
化合物可以通过任意的给药方式来施用，例如，通过肌肉内的、静脉内的或经口的途径等。
在根据本发明的一个实施方案中，所述组合物另外包含能实现以下述方式配制本发明的化合物的赋形剂，所述组合物以要制备的固体或液体形式提供，并通过静脉内途径施用。
本发明的化合物优选地将以80-100mg/m2的浓度通过静脉内途径施用。本领域技术人员根据要治疗的器官或组织、疾病的进展状态和使用的靶向模式，可以选择浓度。
具体实施方式
提供下面的实施例作为解释，而不是限制本发明的范围。
实施例1:IDC16衍生的化合物的开发
本发明人已经证实，化合物IDC16(BAKKOUR等人,同上,2007)会与SF2/ASF复合物在功能上相互作用，从而有助于阻断HIV复制过程中的选择性剪接，导致Tat蛋白生产的终止。
因此，已知化合物IDC16所属的多环吲哚家族表现出DNA嵌入剂的性质。这样的化合物因而存在不希望的副作用的风险。
发明人因而试图开发在抑制HIV剪接的活性方面表现出与IDC16相当，但是同时不表现出DNA嵌入剂的特征的新的分子。
在他们最初的假设中，本发明人认为，在化合物IDC16的2个末端的2个极性杂环与它的活性有关，而2个中间环的重要性较低。
基于该假设，本发明人认为:
●IDC16的二氢吲哚和D环的氮可能起氢键受体的作用；
●在类似物中可能保持N-甲基化的4-吡啶酮(4-pyridinone)基序(motif)；
●扁平的四环几何形状不是最佳的，明智的作法可能是，用其它基序替代B和C环，以限制DNA嵌入性质。
实施例2:合成本发明的化合物的方法
[A1.]在下面的表I中提供了在本研究中使用的化合物的清单。
下面说明表I中所述的化合物的合成。
均二苯代乙烯(链烯烃)化合物的合成
如SCHMID & WOLKOFF(Canadian Journal of Chemistry,vol.50,p.1181-1187,1972)所述，通过用10％NaOH中和4-氯吡啶盐酸化物，得到4-氯吡啶1。在-78℃(氮气氛)，使4-氯吡啶1(15mmol)在THF(250ml)中与1.2当量的二异丙氨基锂(1.5M在己烷中的溶液，含有1当量的THF,ALDRICH)反应(THRASHER等人,Heterocycles,vol.67,p.543-547,2006)。
使得到的阴离子与过量的无水DMF或过量的甲酸甲酯反应，形成4-氯吡啶-3-甲醛2，以无色固体形式分离(60-70％)。
按照MARSAIS等人(J.Het.Chem.,vol.25,p.81-87,1988)所述的操作，在含有几滴3％H2O2的3N HCl水溶液中，将化合物2加热6h，以便得到4-羟基吡啶-3-甲醛4，为无色固体(>80％)。
按照DI MARCO(Eur.J.Inorg.Chem.,p.1284-1293,2006)所述的操 作，在100℃，使吡啶醛4与过量的甲基碘在DMF中反应2h，以便得到化合物6，以无色固体形式分离。
化合物2、4和6的NMR和质谱数据符合在文献中发现的值。
最后，将化合物6用作合成IDC16的均二苯代乙烯类似物、特别是化合物8a-j的骨架。该反应包括，在WITTIG反应的经典条件下(参见例如GOPALSAMY等人,J.Med.Chem.,vol.47,p.1893-1899,2004)，使化合物6接触需要的磷盐，后者可商业地得到或通过使需要的溴化物衍生物与需要的三苯基膦反应来制备。对于所有的化合物8a-j，从400MHz1H NMR波谱值推导出E双键几何形状的存在。
酰胺化合物的合成
如上，如SCHMID&WOLKOFF(Canadian Journal of Chemistry,vol.50,p.1181-1187,1972)所述，通过用10％NaOH中和4-氯吡啶盐酸化物，得到4-氯吡啶1。在-78℃(氮气氛)，使4-氯吡啶1(15mmol)在THF(250ml)中与1.2当量的二异丙氨基锂(1.5M在己烷中的溶液，含有1当量的THF,ALDRICH)反应(THRASHER等人,Heterocycles,vol.67,p.543-547,2006)。
使得到的阴离子与干冰反应，形成4-氯吡啶-3-甲酸3(4-氯烟酸)，作为无色固体分离，产率为60-80％(参见GUILLIER等人,J.Org.Chem.,vol.60,p.292-296,1995)。
在水中加热化合物3(参见ROSS,J.Chem.Soc.(C),p.1816-1821,1966)，得到4-羟基吡啶-3-甲酸5，为无色固体(>80％)。
在过量的甲基碘存在下，使酸5，为在DMF中在1000℃反应2h。然后分离化合物7，为无色固体。
化合物3、5和7的NMR和质谱数据符合在文献中发现的值。
最后，将化合物7用作合成IDC16的酰胺类似物，特别是化合物9a-j的骨架。该反应包括，在形成肽键的经典条件下，使化合物7接触需要的芳族和杂芳族胺。通常，使化合物7在含有N-甲基吗啉的DMF中的溶液与氯甲酸异丁酯反应(0℃或室温,1小时)，然后分离化合物9a-j， 为无色固体，产率为60-90％。最后，通过质谱分析和1H NMR(400MHz)，表征这些化合物。
IDC16类似物13a-j和14a-j的制备
在经典的肽偶联条件下，在室温，使4-氯吡啶-3-甲酸3与氯甲酸异丁酯(1.3当量)和N-甲基吗啉(1.3当量)在DMF中反应，然后用无水肼的溶液(1当量；1.0M在THF中的溶液；ALDRICH)处理活性酯中间体，恒速搅拌过夜(Intl.J.Pepetide & Protein Res.,vol.11,p.297,1978)。然后过滤含有酰肼10的混合物，消除固体，并在100℃加热2-4小时，形成环，得到化合物11。
在过量的甲基碘存在下，使化合物11在DMF中在1000℃反应2h。然后分离化合物12，为无色固体。
根据本领域技术人员众所周知的技术(具体地参见STARKOV,Tet.Letters,vol.48,p.1155-1157,2007)，烷基化化合物12，得到化合物13a-j和14a-j。
IDC16类似物19a-j和20a-j的制备
根据WALLACE等人(J.Med.Chem.,vol.49,p.441-444,2006)所述的方案，制备4-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸酯15，然后与三甲基硅醇钾在THF中在20℃反应4-5小时(MOTORINA等人,J.Am.Chem.Soc.,vol.23,p.8-17,2001)，将真空浓缩后得到的酸的对应的钾盐16重新悬浮于DMF中，并与氯甲酸异丁酯和N-甲基吗啉(2当量)在室温反应，然后将在MeOH中的羟胺加入混合物(REDDY,Tet.Letters,vol.41,p.6285-6288,2000)。然后将异羟肟酸中间体衍生物17重新悬浮于含有异丙基乙胺的CH2Cl2中，用甲磺酰氯(1当量)处理，并在室温搅拌24h。通过使反应继续，生成希望的具有封闭环的产物18，然后通过真空干燥，消除溶剂。
再根据本领域技术人员众所周知的技术(特别参见STARKOV,Tet.Letters,vol.48,p.1155-1157,2007)，烷基化化合物18，得到化合物19a-j和20a-j。
氮杂苯并咪唑的制备
许多式22的化合物已经是众所周知的(在SciFinder中识别出约1,500种化合物)。所述化合物可以从3,4-二氨基吡啶(3,4-daminopyridine)简单地得到。
实施例3:根据本发明的化合物对HIV-1mRNA离体剪接的选择性抑制
使用含有缺失核苷酸1511-4550的前病毒的HIV-1基因组的pΔPSP质粒(JACQUENET等人,J.Biol.Chem.,vol.276,p.40464-40475,2001)，测试在实施例2中所述的化合物的功效。该pΔPSP质粒含有所有的HIV-1剪接位点，这些不同位点的相关用途类似于野生型病毒。
在直径3cm的平板(NUNC)上，在添加了胎牛血清的RPMI1640培养基(GIBCO)中培养HeLa细胞至70-80％汇合。然后如JACQUENET等人(2001)所述，用pΔPSP质粒转染这些细胞。
然后用不同浓度(1.5μM或3μM)的实施例2所述的化合物或作为阳性对照的IDC16处理用pΔPSP转染的HeLa细胞。包含用pΔPSP转染过，但是没有后续处理的细胞作为阴性对照(Clt)。
然后按照生产商的说明书，用RNeasy试剂盒(QIAGEN)提取总细胞RNA。然后按照生产商的说明书，使用OMNISCRIPT REVERSETRANSCRIPTASE试剂盒(QIAGEN)，使4μg总RNA经历反转录。然后将得到的混合物等分进96-孔平板，并进行扩增，其中使用BSS有义引物(5'-GGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGG-3'；SEQ ID NO:1),SJ4.7A反义引物(5'-TTGGGAGGTGGGTTGCTTTG ATAGAG-3'；SEQ ID NO:2)，并使用扩增GAPDH的引物作为内部对照。BSS和SJ4.7A引物能够扩增由编码病毒蛋白Nef、Rev和Tat的不同剪接产生的几种同种型(JACQUENET等人,同上,2001)。然后通过用GAPDH标准化的聚丙烯酰胺凝胶电泳，分析PCR产物(SORET等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,vol.102,p.8764-8769,2005)。
图1显示了得到的聚丙烯酰胺凝胶的细节，显示出从未处理的细胞(Clt)或用化合物IDC16、C48、C49、C55或C56处理过的细胞得到的不同的同种型(Nef2、Rev1、Rev2、Nef3、Nef4、Nef5、Tat1和Tat2)。
结果表明，用化合物C48、C49、C55和C56处理过的细胞的HIV-1剪接产物的水平存在剂量依赖性的降低，该降低与化合物IDC16存在下得到的降低相当。
因此，结果从而表明，化合物C48、C49、C55和C56以与化合物IDC16相当的功效抑制HIV-1剪接。
实施例4:受感染的外周血单核细胞(PBMCs)中HIV-1生产的抑制
首先确定在细胞活力(cell viability)和细胞周期进展方面表现出最少副作用的化合物浓度。
在该框架内，通过FICOLL梯度离心，分离健康供体的外周血单核细胞(PBMCs)。然后使用添加了1％灭活人AB血清的RPMI培养基，将细胞培养至2.5x106细胞/ml的密度，然后在37℃、5％CO2培养另外1小时。然后回收外周血单核细胞，在添加了10％胎牛血清的RPMI培养基中培养2天。
然后，在有氚化胸腺嘧啶核苷和植物凝集素A(PHA)存在下，在有或没有实施例2所述的化合物存在下，培养一部分外周血单核细胞(PBMC)72小时。最后，通过测定氚化胸腺嘧啶核苷在处理过的细胞的细胞DNA中的掺入，测量在有实施例2的化合物存在下的细胞增殖。
用HIV株NL4.3或Ada-M R5感染活化的另一部分外周血单核细胞(PBMCs)(用PHA和IL-2刺激2天)。然后在有实施例2所述的化合物存在下，培养细胞14天。最后，通过ELISA方法定量蛋白p24，测定病毒复制。平行地，通过与未处理的细胞相比对锥虫蓝的排斥，测量细胞活力。
实施例5:受感染的巨噬细胞中HIV-1生产的抑制
为了总结实施例2中所述的分子对其它细胞类型的HIV-1复制的影响，我们在用5μM浓度的不同药物处理过并进行一轮感染的细胞中，检查病毒周期的不同阶段。
为了这样的实验，可以用Ada-M R5HIV株感染巨噬细胞，并用不同浓度的实施例2所述的化合物处理18小时。然后去除培养基，用充足的PBS洗涤细胞。然后在正常条件下培养细胞。然后在第4、7和14天收集培养基和细胞。最后，通过ELISA方法测定培养上清液和细胞裂解物中的p24抗原水平，间接测量病毒复制。平行地，如前所述，测量在有实施例2的化合物存在下巨噬细胞的细胞活力。
为此目的，我们将HOS-CD4+-CCR5+细胞暴露于如下得到的有缺陷的病毒体：用编码AD8株的R5包膜的质粒和含有在包膜基因中突变的整个HIV-1基因组且含有与nef融合的萤光素酶标记基因(marker)的另一个质粒，共转染293T细胞(Connor RI,Chen BK,Choe S,Landau NR.(1995)Vpr is required for efficient replication of humanimmunodeficiency virus type-1in mononuclear phagocytes.Virology206:935-944.)。在被这些病毒体感染的细胞中萤光素酶活性的量，反映整合的前病毒的数目和编码nef/luc的多个剪接物质的表达。感染后2天，测量HOS-CD4+-CCR5+感染的细胞中的萤光素酶活性。显然，该一轮感染试验中的抑制作用小于进行几轮感染的其它试验。在测试的实施例2的化合物中，12个化合物表现出从30％高至52％的萤光素酶抑制作用，这些化合物列在表II中。
结果证实，与作为批准用于HIV-1治疗的第一种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)的叠氮胸苷(AZT,3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷,齐多夫定)相比，我们的化合物的有效性是AZT的10倍。实际上，在相同的条件下，达到萤光素酶的32％抑制需要浓度为50μM的AZT。
实施例6:细胞基因的剪接抑制的缺失
为了鉴定实施例2的化合物对内源基因剪接的作用，选择了在选择性剪接后得到的96个同种型，它们覆盖多个细胞凋亡基因。
如实施例3所述，用或不用实施例2的化合物和作为阳性对照的IDC16处理外周血单核细胞。然后如实施例3所述，制备每种培养条件下的总RNA，再制备每个RNA样品的cDNA。
然后将得到的混合物等分进96-孔平板，并进行扩增，其中每个孔使用对每个同种型特异性的一对有义和反义引物。
然后将用实施例2的化合物处理过的细胞的每个同种型的表达水平与用IDC16处理过的细胞和未处理的细胞得到的水平相比较。
实施例7:有效治疗转移性乳腺癌的化合物的鉴定
通过选择性剪接，RON原癌基因会产生具有不同性质的2种蛋白同种型:1)RON是参与组织离解、细胞运动性和胞外基质的侵入的酪氨酸激酶受体，2)由于外显子11序列的消除，RON受体的截短的同种型在组成上是有活性的。该截短的同种型在具有高转移能力的乳腺癌细胞中强烈表达，它的表达足以活化上皮-间质转换(transition)。
为了测试上述化合物治疗转移性乳腺癌的有效性，用不同浓度的实施例2所述的化合物处理优先表达截短的RON同种型的细胞。然后通过测定处理过的或未处理的细胞中截短的RON同种型的表达水平，测量所述化合物的有效性，有效的化合物是降低所述同种型的表达水平的那些。
其它方案可用于测试上述化合物治疗转移癌的有效性。这些方法之一是测试细胞迁移的伤口愈合试验方案。
为了模仿体内伤口愈合过程中的细胞迁移，我们使用伤口愈合试验在体外研究定向细胞迁移(Rodriquer等人,Methods Mol Biol,2005)。在建立“伤口”之前，用5μM指示的分子处理种子(seed)乳腺癌细胞(MDA-MB231Luc D3H2LN)的单层细胞48h，在开始时和在细胞迁移至闭合伤口的过程中定期捕捉影像。将影像与对照未处理的细胞或对细胞迁移无影响的化合物进行对比。对于高转移性的细胞而言，伤口可以在短至12-24小时内愈合，或对于低转移性的细胞而言，可能需要高达72小时。使用相差光学显微镜(10X放大率)，拍摄在0、2、4、6、8、10、12、18和24小时直到整个伤口闭合时相同视野的影像。
图2表明，与阴性对照(CTL)相比，化合物MB260、FMB008和FMMB22.3强烈抑制细胞迁移。
实施例8:有效治疗假肥大性肌营养不良的化合物的鉴定
作为基因疗法的目标，假肥大性肌营养不良(DMD)存在许多障碍，但是也表现出通过选择性剪接进行校正的无比前途。假肥大性肌营养不良源自肌养蛋白基因中的突变，后者导致它的表达的缺失或截短的蛋白的表达。更具体地，肌养蛋白基因中的大多数突变发生在编码血影蛋白样中心柱结构域的区域(参见图1)，该区域在很大程度上是可有可无的。外显子51是DMD患者中编码血影蛋白-样中心柱结构域的最常突变的外显子之一。跳过外显子51，可以产生截短的、但是在符合读框内的转录物，其允许翻译有部分功能的肌养蛋白的蛋白质。
为了测试本发明的化合物，可以使用假肥大性肌营养不良的动物模型，即mdx小鼠。更具体地，mdx小鼠携带在肌养蛋白基因的外显子23中的终止密码子突变，其负责彻底消除肌养蛋白表达。因而，可以用不同浓度的实施例2所述的化合物处理mdx小鼠，然后从这些小鼠采集成肌细胞样本，测试这些化合物在这些细胞中诱导外显子23跳过的能力。
目前，我们已经使用表达萤光素酶报告基因(reporter)的稳定细胞系测试了该理论，其中，将外显子51和侧翼连接内含子插入萤光素酶cDNA的中间。因为外显子51组成性地包含在萤光素酶两半(halve)之 间，在这些稳定的细胞系中没有检测到萤光素酶活性。与之相比，在携带U7反义序列(被设计用于促进跳过外显子51)的AAV载体存在下，恢复了萤光素酶活性。我们已经使用该系统来筛选能促进AAV载体的效力的分子。已经在该系统中测试了实施例2的化合物(5μm)，在表III中公开了最有效的分子的结果。
在测试的实施例2的化合物中，7个化合物表现出的萤光素酶活性比单独的AAV载体增加2倍。这些分子因此是DMD治疗的有效治疗剂。
实施例9:有效治疗过早老化综合症(早衰)的化合物的鉴定
早衰是一种罕见的(患病率是每400至800万人中约1个人)、非常严重的发育障碍，其特征在于过早出现通常在生理老化过程中发展的某些病理状态，例如动脉粥样硬化、胰岛素抵抗的II型糖尿病、白内障、骨质疏松症和皮肤老化。对该病理状态的分析已经证实，它源自与它的异常剪接有关的LMNA基因的异常表达。令人惊讶地，已经在不具有该突变的健康老龄受试者中发现LMNA基因的这种相同的异常剪接。
可以证实，对剪接起作用的某些化合物能增加正常的LMNA基因剪接位点的利用，同时降低异常剪接位点的利用。为了测试实施例2所述的化合物治疗早衰的有效性，使用或不使用多种浓度的所述化合物处理携带LMNA基因突变(造成它的异常剪接)的细胞。然后通过测定处理过的或未处理过的细胞中异常同种型的表达水平，测量所述化合物的有效性，有效的化合物是降低所述同种型的表达水平的那些。
本发明的具体实施方案包括：
1.一种化合物，其特征在于它具有下式(I)-(XXI)之一:
其中,
·X1代表氮原子、NR11基团或CR10基团，其中R10选自氢原子或NR11R12或OR11基团，其中R11和R12彼此独立地代表氢原子、C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基；
在式XI、XV、XVIII和XXI的化合物中，X1是NR11，当X1是氮原子时，对应化学上不同的异构体形式XI’、XV’、XVIII’和XXI’；
·R1代表氢原子、NR11R12或OR12基团，其中R11和R12如上面所定义，当R1代表NR11R12或OR12基团，优选R1代表OR12基团，更具体地代表OCH3基团时，X1代表CH基团；
·A代表酰胺基团或链烯烃基团；
·Y1代表氮原子或CR13基团，其中R13选自氢原子或 基团,优选基团；
·R2代表氢、卤素或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基、NR14R15基团、SO2R14R15基团或C(＝O)NR14R15基团，其中R14和R15彼此独立地代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C10烷基，优选C1-C6烷基，最优选C1-C3烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团和/或诸如下述的取代的或未取代的基团任选 地取代:
优选
·当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R2代表氢原子；
·R3代表氢原子或氧原子以形成羰基、或C1-C3烷基，优选甲基或三氟甲基、或如上面定义的NR14R15基团、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团，当R2代表卤素原子、NR14R15、SO2R14R15或C(＝O)NR14R15基团时，且当Y1代表CR13基团，其中R13代表基团时，R3代表氢原子；
·X2代表氮原子或CR16基团，其中R16选自氢原子或基团；
·R4代表氢原子或C1-C3烷基(优选甲基)或C(＝O)NR14R15基团，当R5或R6不是氢原子时，R4代表氢原子或C1-C3烷基；
·R5代表氢原子、C(＝O)NR14R15基团或基团，当R4或R6不是氢原子时，R5代表氢原子；
·R6代表氢原子或C(＝O)NR14R15基团或基团,优选R6代表C(＝O)NR14R15基团，当R5不是氢原子时或当R4不是氢原子或C1-C3烷基时，R6代表氢原子；
·R7代表氢原子、NR11R12或OR12基团，其中R11和R12如上面所定义，优选R7代表氢原子，当R7代表NR11R12或OR12基团时，X2代表CH基团；
·Y2代表氮原子或CR11基团，其中R11选自氢原子、基团或基团，其中R17代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C3烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团任选地取代；
当R8或R8’不是氮原子或CH基团时且当R8’不是氢或卤素原子时，Y2代表氮原子或CR11基团，其中R11是氢原子，
·R8和R8’代表氢或卤素原子、或C(＝O)NR18R19基团，其中R18和R19彼此独立地代表:
·氢原子，或
·直链的或支链的C1-C3烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH和/或＝O基团和/或诸如下述的取代的或未取代的基团任选地取代:
优选
当Y2不是氮原子或CH基团时且当R8’不是氢或卤素原子时，R8代表氢或卤素原子；和
当Y2不是氮原子或CH基团时且当R8不是氢或卤素原子时，R8’代表氢或卤素原子；
·X3代表氧原子、NOR20或NNHR20基团，其中R20代表氢原子或C1-C6烷基；
·X4代表CH2或CO基团；
·R21和R22彼此独立地代表氢原子或甲基，优选氢原子；
·R23代表基团；
所述化合物的药学上可接受的盐、其异构体和/或它们的混合物。
2.实施方案1的化合物，其特征在于它具有式(V)。
3.实施方案2的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(吡啶-3-基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·4-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰 胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(3-二乙氨基-丙基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(吡啶酰基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(3-甲基-丁基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-{3-[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-{3-[4-(3-二乙氨基-丙基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺；
·N-(3-二甲氨基丙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；和
·N-(3-二甲氨基丙基)-2-(吡啶-3-基氨基)苯甲酰胺。
4.实施方案3的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(吡啶-3-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
5.实施方案1的化合物，其特征在于它具有式(IV)。
6.实施方案5的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二乙氨基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(4-N-二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-苯甲酰胺；
·N-(4-二乙氨基-1-甲基-丁基)-2-(4-二甲氨基苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-二甲氨基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(4-二甲氨基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·3-{1-[4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-{1-[3-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4- 基}-甲胺；
·[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(4-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-(4-二甲氨基)-苯胺；
·N-(2-二乙氨基-乙基)-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·3-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-丙-1-醇；和
·3-{1-[3-(4-二甲氨基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1,2,3]三唑-4-基}-丙-1-醇。
7.实施方案6的化合物，其特征在于所述化合物选自：N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(4-三氟甲氧基苯基氨基)-苯甲酰胺；[4-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-苯基]-(4-甲氧基-苯基)-胺；和4-(4-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺。
8.实施方案1的化合物，其特征在于它具有下式(IIIa):
9.实施方案8的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(4-吡啶基)-2-[6-(N'-(4-吡啶基苯甲酰氨基)-苯基氨基)-1-羟基丁氨基]-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4基-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰 胺；
·3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-溴-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-吡啶-4-基-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(5-羟基-戊基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺；和
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-4-基-烟酰胺。
10.实施方案9的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺；和
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
11.实施方案1的化合物，其特征在于它具有下式(Ia):
12.实施方案11的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(4-甲氧基-苯基)-2-[6-(N'-(4-甲氧基-苯基烟酰氨基)-吡啶-2-基氨基)-己基氨基]-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·N-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-[6-(N'-(4-三氟甲氧基-苯基烟酰氨基)-吡啶-2-基氨基)-己基氨基]-烟酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·2-溴-N-(4-二甲氨基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-二甲氨基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-溴-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(4-羟基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(6-氨基-己基氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；和
·2-(4-二乙氨基-1-甲基-丁氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。
13.实施方案12的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；和
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。
14.实施方案1的化合物，其特征在于它具有下式(Ib):
15.实施方案14的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·4-苯甲酰氨基-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-{3-[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基氨基]-苯基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
·N-(3-{4-[4-(3-羟基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
16.实施方案15的化合物，其特征在于所述化合物是N-(3-甲基-丁基)-3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺或N-(3-{4-[4-(3-羟基-丙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-苯基氨基}-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺。
17.实施方案1的化合物，其特征在于它具有下式(IIa):
18.实施方案17的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-(2-二甲氨基-乙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(2-二乙氨基-乙氨基)-N-吡啶-3基-烟酰胺；
·2-(3-二甲氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-烟酰胺；
·2-溴-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺；
·2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；
·2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺；
·2-氯-N-吡啶-3-基-烟酰胺；和
·2-(3-二乙氨基-丙氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺。
19.实施方案18的化合物，其特征在于所述化合物是2-溴-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺或2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-烟酰胺。
20.实施方案1的化合物，其特征在于它具有式(VI)。
21.实施方案20的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(2-二甲氨基-乙基)-2-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二甲氨基-丙基)-3-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·4-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-(吡啶-4-基氨基)-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-{1-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-甲胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-3-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(2-二甲氨基-乙基)-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-苯甲酰胺；
·3-{1-[4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-基}-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑 -4-基)-丙-1-醇；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·4-(3-甲氧基-苯基氨基)-N-(3-甲基-丁基)-苯甲酰胺；
·[3-(4-二乙氨基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)-苯基]-(3-甲氧基)-苯胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·N-{4-[3-(3-甲基-丁基氨甲酰基)-苯基氨基]-苯基}-烟酰胺。
22.实施方案21的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[(4-甲氧基苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-3-甲基-苯甲酰胺；和
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-(4-甲氧基-苯甲酰氨基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
23.实施方案1的化合物，其特征在于它具有式(VII)。
24.实施方案23的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(4-羟基-丁基)-3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯甲酰胺；
·2-(1-{4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-2-醇；
·N-(4-羟基-丁基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇。
25.实施方案24的化合物，其特征在于所述化合物是N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺。
26.实施方案1的化合物，其特征在于它具有式(IX)。
27.实施方案26的化合物，其特征在于所述化合物选自:
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·4-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇。
28.一种药物组合物，其特征在于它包含实施方案1-27中任一项的至少一种化合物，和任选的药学上可接受的载体。
29.实施方案1-27中任一项的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与细胞中前信使RNA的剪接过程有关的疾病。
30.实施方案29的应用，其特征在于所述疾病是由剪接过程的改变引起的遗传疾病，所述疾病选自：Frasier综合征，与染色体17有关的额颞叶痴呆(帕金森病的一种形式)，利氏综合征(脑病的一种类型)，非典型囊性纤维化病，包括最显著的与Tau蛋白突变有关的阿尔茨海默病在内的某些神经病理状态，影响SMN(活运动神经元)基因的肌萎缩，与血清素剪接的失调有关的抑郁症，和其中整个剪接过程受到影响的某些转移癌(最显著地，在上皮癌症中，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌和某些淋巴瘤)。
31.实施方案30的应用，其特征在于所述疾病是癌症，该癌症选自：乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和子宫癌。
32.实施方案29的应用，其特征在于所述疾病与老化一起出现，所述疾病选自：动脉粥样硬化、胰岛素抵抗的II型糖尿病、白内障、骨质疏松症和皮肤老化。
33.实施方案29的应用，其特征在于所述疾病是病毒起源的疾病，优选AIDS。
34.实施方案1-27中任一项的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与基因突变有关的疾病，该疾病可以通过外显子跳跃进行治疗,例如假肥大性肌营养不良(DMD)。

Claims (10)

1.一种化合物，所述化合物具有下式(IX):
其中,
·X1代表氮原子或CR10基团，其中R10是OR11基团，其中R11代表C1-C3烷基；
·R1代表氢原子；
Y2代表CR11基团，其中R11是基团；
·R8代表氢原子和R8’代表氢；R4代表氢原子或C1-C3烷基；
·R5代表氢原子、C(＝O)NR14R15基团或基团，当R4或R6不是氢原子时，R5代表氢原子；
·R6代表氢原子或C(＝O)NR14R15基团或基团,且当R5不是氢原子时，R6代表氢原子；
·R14和R15彼此独立地代表:
氢原子，或
直链的或支链的C1-C10烷基，其中一个或多个碳原子可以被氮原子置换，所述烷基被一个或多个-OH任选地取代；
·R21和R22代表氢原子；
所述化合物的药学上可接受的盐。
2.一种化合物，所述化合物选自:
·2-(1-{4-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-2-醇；
·N-(4-羟基-丁基)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-甲基-N-(3-甲基-丁基)-4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·3-(1-{4-[4-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·4-甲基-N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·(N-二乙氨基)-3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-甲胺；
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-2-吡啶-4-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-4-[3-((E)-(4-甲氧基-苯乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-二乙氨基-丙基)-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；
·N-(3-甲基-丁基)-3-甲基-4-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-苯基氨基]-苯甲酰胺；和
·3-(1-{3-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)-苯基氨基]-苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)-丙-1-醇。
3.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含权利要求1的至少一种化合物，和任选的药学上可接受的载体。
4.权利要求1的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与细胞中前信使RNA的剪接过程有关的疾病，所述疾病是由剪接过程的改变引起的遗传疾病，所述疾病选自：Frasier综合征，与染色体17有关的额颞叶痴呆，利氏综合征，非典型囊性纤维化病，与Tau蛋白突变有关的阿尔茨海默病，影响活运动神经元基因的肌萎缩，与血清素剪接的失调有关的抑郁症，和乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、子宫癌。
5.权利要求4的应用，其中所述疾病是癌症，该癌症选自：乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和子宫癌。
6.权利要求1的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与细胞中前信使RNA的剪接过程有关的疾病，其中所述疾病与老化一起出现，所述疾病选自：动脉粥样硬化、胰岛素抵抗的II型糖尿病、白内障、骨质疏松症和皮肤老化。
7.权利要求1的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与细胞中前信使RNA的剪接过程有关的疾病，其中所述疾病是病毒起源的疾病。
8.权利要求1的至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与细胞中前信使RNA的剪接过程有关的疾病，其中所述疾病是AIDS。
9.权利要求1中至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与基因突变有关的疾病，该疾病可以通过外显子跳跃进行治疗。
10.权利要求1中至少一种化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在受试者中治疗与基因突变有关的疾病，该疾病是假肥大性肌营养不良。
CN201410301260.2A 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子 Active CN104130242B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0850144 2008-01-10
FR0850144A FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2008-01-10 Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
CN200980106361.1A CN101965341B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980106361.1A Division CN101965341B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104130242A CN104130242A (zh) 2014-11-05
CN104130242B true CN104130242B (zh) 2016-10-05

Family

ID=39720243

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410301260.2A Active CN104130242B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子
CN200980106361.1A Active CN101965341B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子
CN201410299552.7A Active CN104086482B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980106361.1A Active CN101965341B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子
CN201410299552.7A Active CN104086482B (zh) 2008-01-10 2009-01-12 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子

Country Status (12)

Country Link
US (4) US8604063B2 (zh)
EP (2) EP3536691B1 (zh)
JP (1) JP5784909B2 (zh)
CN (3) CN104130242B (zh)
CA (5) CA2946329C (zh)
DK (1) DK2235000T3 (zh)
ES (2) ES2816178T3 (zh)
FR (4) FR2926297B1 (zh)
HR (1) HRP20201369T1 (zh)
PL (1) PL2235000T3 (zh)
PT (1) PT2235000T (zh)
WO (1) WO2009087238A2 (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8367669B2 (en) 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
AR077033A1 (es) 2009-06-11 2011-07-27 Hoffmann La Roche Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
KR101982461B1 (ko) 2009-06-12 2019-05-24 아비박스 조기 노화, 구체적으로 조로증을 치료하는데 유용한 화합물
EP2266972A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-29 Splicos New chemical molecules that inhibit the splicing mechanism for treating diseases resulting from splicing anomalies
JP5819305B2 (ja) 2009-10-13 2015-11-24 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 造血成長因子模倣小分子化合物およびそれらの使用
US9241929B2 (en) 2010-06-28 2016-01-26 Masatoshi Hagiwara Prophylactic or ameliorating agent for genetic diseases
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
EP2505198A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-03 Société Splicos Compounds for use as therapeutic agents affecting p53 expression and/or activity
FR2987627B1 (fr) 2012-03-05 2016-03-18 Splicos Utilisation de rbm39 comme biomarqueur
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
ITMI20130444A1 (it) * 2013-03-22 2014-09-23 S B M Science Of Biology In Medici Ne Srl Composto di inclusione comprendente adjudin [1-(2,4-diclorobenzil) - 1h-indazolo-3-carboidrazide] e ciclodestrina, sua preparazione e utilizzo.
CN109776525B (zh) 2013-04-19 2022-01-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
HRP20211839T1 (hr) 2013-07-05 2022-03-04 Abivax Biciklički spojevi korisni za liječenje bolesti uzrokovanih retrovirusima
WO2015100322A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Oncotartis, Inc. Benzamide and nicotinamide compounds and methods of using same
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
JP2017523211A (ja) 2014-08-04 2017-08-17 ドレクセル ユニバーシティ 新規化合物およびそれを用いてｉｌ−１ｒ媒介性の疾患または障害を処置するかまたは寛解させる方法
EP3180034B1 (en) * 2014-08-11 2022-04-20 The Board of Regents of The University of Texas System Prevention of muscular dystrophy by crispr/cas9-mediated gene editing
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
JPWO2018179578A1 (ja) 2017-03-30 2020-02-06 国立大学法人京都大学 ゲノム編集によるエクソンスキッピング誘導方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200142039A (ko) * 2018-04-10 2020-12-21 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 암 치료용 화합물
BR112020022392A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation formas sólidas de um inibidor de fgfr e processos para preparação das mesmas
MX2020011639A (es) 2018-05-04 2021-02-15 Incyte Corp Sales de un inhibidor de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
EP3669873A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Quinoline derivatives for use ine the traeatment of inflammation diseases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN110172037A (zh) * 2019-07-01 2019-08-27 华北理工大学 一种含吡啶结构的苯乙烯基吡啶化合物、制备方法及其制备抗肿瘤药物的应用
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP3848356A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-14 Abivax Aryl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
MX2022000278A (es) * 2019-07-19 2022-02-03 Abivax Derivados de aril-n-arilo para tratar una infeccion por virus de acido ribonucleico (arn).
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3215903A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2024005890A (es) 2021-11-15 2024-05-30 Pi Industries Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos y su uso como agentes de control de plagas.
WO2023173081A2 (en) * 2022-03-11 2023-09-14 The Johns Hopkins University Targeting an eukaryotic initiation factor 2 alpha kinase to regulate translation under stress
WO2023218245A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Voronoi Inc. Heteroaryl derivative compounds, and pharmaceutical composition comprising thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR400973A (fr) 1909-03-19 1909-08-13 Jean Victor Massillon Nouveau sertisseur à main pour la fabrication des cartouches
DE374291C (de) * 1914-03-24 1923-04-21 Alexei Ewgenjewitsch Tschitsch Verfahren zur Darstellung von Aminosubstitutionsprodukten der Pyridin- und Chinolinreihe
US2274620A (en) * 1940-01-02 1942-02-24 S M A Corp Substituted aryl amides of pyridine carboxylic acid
US2671805A (en) 1952-07-02 1954-03-09 Searle & Co Basically substituted o-arylamino-benzamides
DE1168435B (de) * 1961-12-09 1964-04-23 Kali Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-3, 4-dihydrochinazolinen
NL132603C (zh) 1964-08-29
US3409668A (en) 1964-11-07 1968-11-05 Palazzo Giuseppe Substituted anthranilamides and process for the preparation thereof
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
JPS5095285A (zh) 1973-12-26 1975-07-29
DE2417216A1 (de) * 1974-04-09 1975-11-06 Basf Ag Fungizide
JPS52133939A (en) * 1976-04-30 1977-11-09 Ihara Chem Ind Co Ltd Preparation of 2-substituted benzanilides
FR2436786A1 (fr) 1978-09-21 1980-04-18 Anvar Nouveaux derives des pyrido (4,3-b) carbazoles (ellipticines), substitues en position 1 par une chaine polyaminee, leur obtention et leur application a titre de medicaments
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
JPS62158252A (ja) * 1985-12-28 1987-07-14 Kirin Brewery Co Ltd ４−アミノピリジンベンズアミド誘導体
DE3819025A1 (de) * 1987-09-01 1989-05-24 Fuji Photo Film Co Ltd Verfahren zur herstellung von alkoxybenzolverbindungen
US4855308A (en) * 1987-12-04 1989-08-08 Warner-Lambert Company Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents
FR2627493B1 (fr) 1988-02-23 1991-10-31 Sanofi Sa Procede de preparation de derives d'isoquinoleine
FR2645861A1 (fr) 1989-04-17 1990-10-19 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de dipyrido (4,3-b) (3,4-f) indoles pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement du sida
US5579033A (en) 1992-05-20 1996-11-26 International Business Machines Corporation Pointing device for retrofitting onto the keyboard of an existing computer system
GB9715584D0 (en) 1997-07-23 1997-10-01 Eisai Co Ltd Compounds
EP1042276B1 (en) * 1997-12-23 2004-11-17 Warner-Lambert Company Llc Thiourea compounds, compositions and methods of treating or preventing inflammatory diseases and atherosclerosis
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US7223879B2 (en) * 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
FR2787444B1 (fr) 1998-12-22 2001-02-09 Rhodia Chimie Sa Composition et procede d'inhibition de la polymerisation radicalaire de monomeres aliphatiques a insaturation ethylenique
DE69931393T2 (de) * 1998-12-23 2007-03-29 Eli Lilly And Co., Indianapolis Antithrombotische amide
FR2789576B1 (fr) 1999-02-16 2002-04-26 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7101948B2 (en) 2001-12-21 2006-09-05 Air Products And Chemicals, Inc. Stabilizers to inhibit the polymerization of substituted cyclotetrasiloxane
FR2836917B1 (fr) 2002-03-11 2006-02-24 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant en tant que medicaments utilisables dans le traitement des pathologies caracterisees par une situation de stress oxydatif
CN1735603A (zh) * 2002-12-06 2006-02-15 东丽株式会社 苯并吗啉衍生物
DK1581467T3 (en) * 2002-12-09 2016-11-28 Massachusetts Inst Technology LIGANDS FOR METALS AND IMPROVED METAL CATALYZED PROCEDURES BASED ON THERE
US7125997B2 (en) 2002-12-20 2006-10-24 Irm Llc Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
FR2859475A1 (fr) * 2003-09-04 2005-03-11 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'ellipticine et d'aza-ellipticine pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
FR2859474B1 (fr) 2003-09-04 2006-01-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage
WO2005025498A2 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Corus Pharma Substituted acetanilides and benzamides for the treatment of asthma and pulmonary inflammation
FR2862965B1 (fr) * 2003-11-27 2007-09-07 Merck Sante Sas Nouveaux derives de phenoxyacetamides et leur utilisation pour la preparation de diphenylamides.
FR2862964B1 (fr) 2003-11-27 2006-12-29 Merck Sante Sas Derives de la diphenylamine.
TWI380975B (zh) 2004-03-25 2013-01-01 Otsuka Pharma Co Ltd 製造胺基酚類化合物的方法
JP2008528697A (ja) 2005-02-02 2008-07-31 ネクサスファーマ・インコーポレイテッド 癌の病因に関連するウィルス感染症を治療するためのアミン誘導体含有組成物および方法
EA014021B1 (ru) 2005-06-13 2010-08-30 ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. Способ получения высокопривитого многофункционального сополимера олефина, полученный сополимер, композиция смазочного масла и способы ее использования
CA2643670A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Sterix Limited Diaryl compounds as non-steroidal inhibitors of 17-beta hydroxysteroid dehydrogenase and/or steroid sulphatase for the treatment of oestrogen-related diseases such as hormone dependent breast cancer
WO2008154207A1 (en) 2007-06-08 2008-12-18 The Burnham Institute For Medical Research Methods and compounds for regulating apoptosis
FR2926297B1 (fr) 2008-01-10 2013-03-08 Centre Nat Rech Scient Molecules chimiques inhibitrices du mecanisme d'epissage pour traiter des maladies resultant d'anomalies d'epissage.
EP2712862A1 (en) 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RN103-30-0;CAS;《STN registry 数据库》;19841116 *
RN410097-25-5;CAS;《STN registry数据库》;20020502 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104130242A (zh) 2014-11-05
US10130595B2 (en) 2018-11-20
FR2983196A1 (fr) 2013-05-31
FR2983200A1 (fr) 2013-05-31
CA3072245C (en) 2022-10-04
CN101965341B (zh) 2014-07-16
PL2235000T3 (pl) 2021-05-17
DK2235000T3 (da) 2020-09-07
US8604063B2 (en) 2013-12-10
US9233931B2 (en) 2016-01-12
ES2934810T3 (es) 2023-02-27
FR2983196B1 (fr) 2015-12-11
US20160166519A1 (en) 2016-06-16
EP2235000B1 (en) 2020-06-17
US10654813B2 (en) 2020-05-19
FR2983200B1 (fr) 2015-09-25
WO2009087238A3 (en) 2010-09-16
JP2011509280A (ja) 2011-03-24
CA2946326A1 (en) 2009-07-16
US20190022037A1 (en) 2019-01-24
CA2946329C (en) 2020-09-01
CA2946326C (en) 2019-02-19
FR2983199B1 (fr) 2015-09-25
FR2926297A1 (fr) 2009-07-17
CA3072245A1 (en) 2009-07-16
PT2235000T (pt) 2020-09-03
CN104086482A (zh) 2014-10-08
CA2711652A1 (en) 2009-07-16
CA2946336C (en) 2019-02-19
WO2009087238A2 (en) 2009-07-16
FR2983199A1 (fr) 2013-05-31
US20110053975A1 (en) 2011-03-03
CN104086482B (zh) 2017-10-13
JP5784909B2 (ja) 2015-09-24
WO2009087238A9 (en) 2010-02-25
ES2816178T3 (es) 2021-03-31
HRP20201369T1 (hr) 2020-11-27
EP3536691A1 (en) 2019-09-11
EP3536691B1 (en) 2022-10-05
US20140155436A1 (en) 2014-06-05
FR2926297B1 (fr) 2013-03-08
CA2946336A1 (en) 2009-07-16
CA2946329A1 (en) 2009-07-16
CN101965341A (zh) 2011-02-02
CA2711652C (en) 2016-12-06
EP2235000A2 (en) 2010-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104130242B (zh) 用于治疗由剪接异常引起的疾病的抑制剪接机理的化学分子
JP7042245B2 (ja) Ａｉｄｓを治療する為に有用な化合物
JP6049630B2 (ja) Ａｉｄｓを処置する為に有用な化合物
EA012505B1 (ru) Триазолофталазины в качестве ингибиторов pde-2
AU2022235533A1 (en) Compounds useful as inhibitors of alcat 1
JP6987125B2 (ja) 新規２，４，６−三置換ｓ−トリアジン化合物並びにその製造方法および使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170224

Address after: France

Patentee after: National Research Center

Patentee after: Institut Curie

Patentee after: Universite De Montpellier

Address before: France

Patentee before: National Research Center

Patentee before: Institut Curie

Patentee before: Universite Montpellier 2 Sciences et Techniques