ES2346317T3 - Derivados de indol para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme. - Google Patents

Derivados de indol para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme. Download PDF

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Abstract

Derivado de indol que corresponde a la fórmula I siguiente **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa: - un átomo de halógeno o un grupo -C=N-CH o -O-C(=O)(CH3) o -C ≡ N, o - un grupo -N-R6R7, en el que R6 y R7 representan independientemente entre sí: - un átomo de hidrógeno, - un ciclo en C6, saturado o insaturado, que comprende eventualmente un átomo de nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3, o - un grupo alquilo de C1 a C13 lineal o ramificado y/o insaturado, en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser sustituidos con un átomo de nitrógeno, siendo dicho grupo alquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos -OH y/o =O y/o con un grupo tal como: **(Ver fórmula)** siendo dicho grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo en C1 a C3 eventualmente sustituido a su vez con un grupo amina, - un grupo -NH-R8 en el que R8 representa un grupo alquilo -N-R9R10 en el que el grupo alquilo representa un grupo de C1 a C13 lineal o ramificado, eventualmente insaturado y/o sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3 y/o grupos hidroxilo, R9 y R10 representan cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C4 eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo y/o oxo, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo -NH-(CH2)3-N(CH3)2, R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, amina o metoximetilo o -NH-R8 tal como se ha definido anteriormente, R4 representa un grupo alquilo en C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi eventualmente sustituido con un grupo fenilo, R11 y R12 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C3, R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y/o sus mezclas.

Description

Derivados de indol para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de indol y a su utilización para la preparación de un medicamento útil para tratar enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme.
Algunos compuestos derivados de indol tales como los derivados de elipticina y de azaelipticina ya son conocidos como moléculas intercalantes para corregir el mal funcionamiento de la expresión genética, a nivel de la replicación. Se describen más específicamente para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, la leucemia y el SIDA (FR 2 627 493, FR 2 645 861, FR 2 436 786).
El proceso de corte y empalme intracelular consiste en eliminar los intrones de los ARN pre-mensajeros de manera que produzcan un ARN mensajero maduro explotable por la maquinaria de traducción de la célula (Sharp, P.A. (1994). Split gènes and RNA splicing. Cell 77. 805-815). En el caso de cortes y empalmes alternativos, un mismo precursor puede ser el origen de ARN mensajeros que codifican para unas proteínas que tienen unas funciones distintas (Black, D.L Mechanisms of Alternative Pre-Messenger RNA Splicing. Annu. Rev. Biochem. 2003. 72, 291-336). La selección precisa de los sitios de corte y empalme 5' y 3' es por lo tanto un mecanismo generador de diversidad y puede conducir a una regulación de la expresión de los genes en función del tipo de tejido o durante el desarrollo de un organismo. Entre los factores implicados en esta selección, se encuentra una familia de proteínas denominadas SR (Serine Arginine Rich protéine) caracterizadas por la presencia de uno o dos dominio(s) de unión al ARN de tipo RRM (RNA Recognation Motif) y un dominio rico en residuos de arginina y de serina denominado dominio RS (Argenine Serine) (Manley, J.L. y Tacke, R. (1996). SR proteins and splicing control. Genes Dev. 10, 1569-1579). Al fijarse sobre unas secuencias exónicas o intrónicas, cortas, del pre-mRNA, denominadas ESE (Exonic Splicing Enhancer) o ISE (Intronic Splicing Enhancer), las proteínas SR son capaces de activar, de manera dependiente de la dosis, unos sitios de corte y empalme suboptimales y permitir la inclusión de exones (Graveley, B.R. Sorting out the complexity of SR protein functions. RNA. 2000. 6, 1197-1211). La actividad de una proteína SR en el corte y empalme alternativo es específica en la medida en la que la desactivación del gen correspondiente es letal (Wang, H.Y. et al., SC35 plays a role in T cell development and alternative splicing of CD45. Mol. Cell 2001. 7, 31-342).
La secuenciación del genoma humano y el análisis de los bancos de EST (Expressed Sequence Tag) han mostrado que 35 a 65% de los genes se expresan en forma de variantes de corte y empalme alternativo (Ewing, B. y Green, P. Analysis of expressed sequence tags indicates 35.000 human genes. Nat. Genet. 2000. 25, 232-234). Este mecanismo es por lo tanto una diana privilegiada de alteraciones que pueden afectar a los factores implicados en la regulación del corte y empalme y de mutaciones que afectan a las secuencias necesarias para esta regulación. En la actualidad, se estima que aproximadamente el 50% de las mutaciones puntuales responsables de enfermedades genéticas inducen un corte y empalme aberrante. Estas mutaciones pueden interferir con el corte y empalme desactivando o creando unos sitios de corte y empalme, pero también modificando o generando unos elementos reguladores de tipo "Splicing Enhancer" o "Splicing Silencer" en un gen particular (Cartegni, L. et al., Listening to silence and understanding nonsense: exonic mutations that affect splicing. Nat. Rev. Genet. 2002. 3, 285-298).
Las estrategias desarrolladas actualmente para corregir estos fallos de corte y empalme se basan en la utilización de diferentes tipos de moléculas.
El documento de de TAZI J et al. (DNA topoisomerase I: customs office rat the border between DNA and RNA worlds?, Journal of Molecular Medecine (Berlin, Alemania) 1997 Nov-Dic, vol. 75, nº 11-12) describe que algunos derivados inhiben la ADN topoisomerasa I, la cual es una quinasa específica que fosforila los factores de corte y empalme SR.
El documento de PODDEVIN B et al. (Dual topoisomerase I and II inhibition by intoplicine (RP-60475), a new antitumor agent in early clinical trials, Molecular Pharmacology, Baltimore, MD, US, vol. 44. nº 4) describe que la intoplicina es una molécula que inhibe al mismo tiempo la topoisomerasa I y la topoisomerasa II, demostrando así que este compuesto puede ser activo contra los tumores.
El documento de Pilch B et al. (Specific inhibition of serine- and arginine-rich splicing factors phosphorylation, splicéosome assembly, and splicing by the antitumor drug NB-506, Cancer Research, 15 sep. 2001, US, vol. 61, nº 18) describe que unos medicamentos de tipo indolocarbazol inhiben la topoisomerasa I y pueden por lo tanto ser considerados como unos medicamentos anti-cancerígenos.
Una estrategia que prevé el desarrollo de nuevas moléculas que permiten corregir o eliminar los cortes y empalmes anormales se basa, por ejemplo, en la sobreexpresión de proteínas que interfieren con este tipo de corte y empalme (Nissim-Rafinia, M. et al., Cellular and viral splicing factors can modify the splicing pattern of CFTR transcrits canying splicing mutations. Hum. Mol. Genet. 2000. 9, 1771-1778; Hofmann, Y. et al., Htra2-beta 1 stimulates an exonic splicing enhancer and can restore full-length SMN expression to survival motor neuron 2 (SMN2). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000. 97, 9618-9623).
Otra estrategia se basa en la utilización de oligonucleótidos antisentido (Sazani, P. et al., Systemically delivered antisense oligomers upregulate gene expression in mouse tissues. Nat. Biotechnol. 2002. 20, 1228-1233; Sazani, P. y Kole, R. Modulation of alternative splicing by antisense oligonucleotides. Prog. Mol. Subcell. Biol. 2003. 31, 217-239) o de PNA (Peptidic Nucleic Acid) (Cartegni, L. et al., Correction of disease-associated exon skipping by synthetic exon-specific activators. Nat. Struct. Biol. 2003. 10, 120-125) que permiten respectivamente inhibir o activar un acontecimiento de corte y empalme.
Otra estrategia se basa asimismo en la identificación de compuestos que influyen en la eficacia de corte y empalme del pre-ARNm de interés (Andreassi, C. et al. Aclarubicin treatment restores SMN levels to cells derived from type I spinal muscular atrophy patients. Hum. Mol. Genet. 2001, 10, 2841-2849).
Por último, se ha descrito una estrategia basada en la utilización del corte y empalme en trans para sustituir unos exones mutados (Liu, X. et al., Partial correction of endogenous DeltaF508 CFTR in human cystic fibrosis airway epithelia by spliceosome-mediated RNA trans-splicing. Nat. Biotechnol. 2002. 20, 47-52).
Uno de los inconvenientes de las estrategias desarrolladas y citadas anteriormente para corregir o eliminar los cortes y empalmes anormales es su coste de producción. En efecto, el coste de producción de los oligonucleótidos antisentido que deben ser modificados para mejorar su estabilidad o también el de las moléculas de tipo PNA es elevado.
Otro inconveniente de las estrategias desarrolladas y citadas anteriormente es que requieren la utilización de vectores de expresión, como por ejemplo para la estrategia basada en la utilización del corte y empalme en trans.
Los inventores se han fijado como objetivo encontrar una nueva estrategia y en particular mediante la utilización de moléculas que tienen la capacidad de inhibir los procesos de corte y empalme de los ARN pre-mensajeros, y que no adolezca de los inconvenientes de las moléculas de la técnica anterior.
Así, la presente invención se refiere a unos derivados de indol que corresponden a la fórmula I siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R1 representa:
\bullet
un átomo de halógeno o un grupo -C=N-CH o -O-C(=O)(CH_{3}) o -C = N, o
\bullet
un grupo -N-R6R7,
en el que R6 y R7 representan independientemente entre sí:
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un ciclo en C6, saturado o insaturado, que comprende eventualmente un átomo de nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3, o
\bullet
un grupo alquilo de C1 a C13 lineal o ramificado y/o insaturado, en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser sustituidos con un átomo de nitrógeno, siendo dicho grupo alquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos -OH y/o =O y/o con un grupo tal como:
\vskip1.000000\baselineskip
2
3
siendo dicho grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo en C1 a C3 eventualmente sustituido a su vez con un grupo amina,
\bullet
un grupo -NH-R8
en el que R8 representa un grupo alquilo -N-R9R10
en el que el grupo alquilo representa un grupo de C1 a C13 lineal o ramificado eventualmente insaturado y/o sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3 y/o grupos hidroxilo,
R9 y R10 representan cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C4 eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo y/o oxo,
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo -NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2},
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, amina o metoximetilo o -NH-R8 tal como se ha definido anteriormente,
R4 representa un grupo hidroxilo o alquilo en C1-C6 o un grupo metoxi eventualmente sustituido con un grupo fenilo,
R11 y R12 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C3,
R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y/o sus mezclas.
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Mediante la expresión "enfermedades relacionadas con el corte y empalme de los ARN pre-mensajeros en la célula" se entienden todas las enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme, es decir, las enfermedades cuya causa es una alteración del proceso de corte y empalme y las enfermedades cuya aparición necesita que el proceso de corte y empalme de las células esté activado. En particular, se entienden las enfermedades genéticas que resultan de la alteración de los procesos de corte y empalme como, por ejemplo, el síndrome de Frasier, la demencia fronto-temporal relacionada con el cromosoma 17 (una forma de Parkinson), el síndrome de Leigh (un tipo de encepalopatía), la mucoviscidosis atípica, ciertas neuropatologías incluyendo en particular el Alzheimer relacionado con una mutación de la proteína Tau, la amiotrofia que afecta al gen SMN (Survival of Motor Neuron), la depresión relacionada con un desajuste del corte y empalme de la serotonina, y ciertos cánceres en los que el proceso global del corte y empalme está afectado (en particular el cáncer de mama, del colon y algunos linfomas).
Se entienden asimismo las enfermedades de origen viral o que se deben a la intrusión de virus en el organismo humano o animal, denominadas enfermedades virales, y para las cuales unas secuencias ESE están identificadas para el corte y empalme. En particular, se puede citar el SIDA para el cual las secuencias ESE están identificadas en el corte y empalme de ciertos ARN pre-mensajeros de genes clave implicados en la replicación del virus responsable del SIDA.
Mediante la expresión "átomo de halógeno", se entiende el grupo F, Cl, Br y I, y más particularmente el Cl.
Mediante la expresión "anhidro base" se entiende un compuesto que resulta de la neutralización ácido-básica interna (con pérdida de agua) de los hidróxidos iminio que contienen un sitio ácido conjugado con la función iminio (véase IUPAC). En el caso de la presente invención, en el anhidro base, el hidróxido está sustituido por el amino.
La primera ventaja relacionada con la utilización de derivados de indol tales como derivados de benzo-indol o de pirido-indol según la invención para tratar unas enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme es de orden financiero. En efecto, el coste de producción de estas moléculas es muy inferior al de los oligonucleótidos antisentido o también al de las moléculas híbridas de tipo PNA.
La segunda ventaja de los derivados de indol según la invención consiste en su facilidad de administración y en el hecho de que esta estrategia de tratamiento no requiere la utilización de vectores de expresión.
La penetración de las moléculas según la invención en el interior de las células y su direccionamiento hacia unos tejidos particulares se pueden llevar a cabo o bien utilizando unos polímeros (Uekama, K. et al., Cyclodextrins in drug carrier systems. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier. Syst. 1987. 3, 1-40), o bien unos vectores tales como péptidos o lípidos (Prochientz, A. Getting hydrophilic compounds into cells: lessons from homeopeptides. Curr. Opin. Neurobiol. 1996. 6, 629-634 y Vives, E. et al., A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus. J. Biol. Chem. 1997. 272, 16010-16017), o también unas partículas tales como las nanopartículas y los liposomas (Douglas, S.J. et al., Nanoparticles in drug delivery. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier, Syst, 1987. 3, 233-261 y Gregoriadis, G. et al., Liposomes in drug delivery. Clinical, diagnostic and ophthalmic potential. Drugs 1993. 45, 15-28).
En otro modo de realización preferido, en la fórmula I,
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo amina, -N-R_{6}R_{7} o -NH-R_{8},
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NH-R8,
R4 representa un grupo metilo,
R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
R6, R7, R8, R9, R10, R12 y R13 son tal como se han definido anteriormente.
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El compuesto preferido es:
\bullet
la 10-cloro-2,6-dimetil-2H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina,
\bullet
la N,N-dietil-N'-(6-metil-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolin-10-il)-étan-1,2-diamina,
\bullet
la N'-(5,6-dimetil-5H-pirido[3'4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolin-10-il)-N,N-dimetil-propan-1,3-diamina,
Otro objeto de la invención son los compuestos tal como se han descrito anteriormente como medicamento.
Los compuestos según la invención tienen la capacidad de inhibir los procesos de corte y empalme de los ARN pre-mensajeros que son o bien constitutivos, o bien, de manera más específica, dependientes de secuencias reguladoras denominadas ESE (Exonic Splicing Enhancer), ISE (Intronic Splicing Enhancer), ESS (Exonic Splicing Silencer) y ISS (Intronic Splicing Silencer).
Los procesos de corte y empalme son o bien constitutivos y/o dependientes de secuencias reguladoras ESE. Otro objeto de la invención son los compuestos tal como se han descrito anteriormente para tratar las enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme de los ARN pre-mensajeros en la célula, en particular las enfermedades genéticas que resultan de la alteración de los procesos de corte y empalme, en particular el síndrome de Frasier, la demencia fronto-temporal relacionada con el cromosoma 17 (una forma de Parkinson), el síndrome de Leigh (un tipo de encepalopatía), la mucoviscidosis atípica, ciertas neuropatologías incluyendo en particular el Alzheimer relacionado con una mutación de la proteína Tau, la amiotrofia que afecta al gen SMN (Survival of Motor Neuron), la depresión relacionada con un desajuste del corte y empalme de la serotonina, las enfermedades de origen viral y para las cuales unas secuencia ESE están identificadas para el corte y empalme.
De manera preferida, la enfermedad viral es el SIDA.
En un modo de realización según la invención, dicho medicamento comprende asimismo un excipiente que permite formular los compuestos según la fórmula I y dicho medicamento se presenta en forma sólida o líquida para ser preparado y administrado por vía intravenosa.
Los compuestos según la invención se administrarán preferentemente por vía intravenosa a una concentración de 80-100 mg/m^{2} (véase Paoletti C. et al., Antitumor activity, pharmacology, and toxicity of ellipticine, ellipticinium, and 9-hydroxy derivatives: preliminary clinical trials of 2-methyl-9-hydroxy ellipticinium (NSC 264-137) in recent results in Cancer Research, vol 74, p. 108-123, 1980, G. Mathé y F.M. Muggia, Ed. (Springer-Verlag Pbl). La concentración será seleccionada por el experto en la materia según el órgano o tejido a tratar, el estado de avance de la enfermedad, y el modo de determinación utilizado.
Descripción de las figuras
Figura 1: análisis de los productos de corte y empalme del ARN pre-mensajero Minx obtenidos in vitro en presencia de diferentes compuestos. Se indica la estructura de los diferentes productos de corte y empalme. El trazo representa el intrón o bien en forma lineal, o en lazo (*). Los rectángulos representan los dos exones del Minx.
Figura 2: análisis de los productos de corte y empalme del ARN pre-mensajero M3S1 obtenidos in vitro en presencia de diferentes compuestos. Se indica la estructura de los diferentes productos de corte y empalme. Los rectángulos son los exones. La parte negra del rectángulo representa la ESE. El trazo representa el intrón o bien en forma lineal, o en lazo (*).
Figura 3: análisis de la formación de los complejos de corte y empalme en el ARN pre-mensajero M3S1 en presencia de diferentes compuestos.
Figura 4:
(A)
Estructura de dos tipos de transcritos producidos por corte y empalme del exón 7-intrón 7-exón 8 del gen que codifica para la sub-unidad E1\alpha de la piruvato deshidrogenasa mutada.
(B)
Análisis de los productos de corte y empalme del ARN pre-mensajero M3S1-PDH obtenidos in vitro en presencia de diferentes compuestos. Se indica la estructura de los diferentes productos de corte y empalme. El trazo representa los intrones, y los rectángulos representan los tres exones.
Figura 5:
(A)
Estructura del transgén y los dos tipos de transcritos producidos por corte y empalme alternativo. Las flechas indican la posición de los cebadores utilizados para la PCR.
(B)
Análisis en gel de agarosa al 2% de los productos de PCR. M indica los marcadores ADN que corresponden a unos múltiplos de 100 pares de bases (pistas 1 y 6). Las PCR se efectúan en unos ARN procedentes de células no tratadas (pistas 2 y 3), tratadas mediante 1 \muM del compuesto C_{27} (pista 4) o mediante 1 \muM del compuesto C_{14} (pista 5).
Figura 6: Análisis de los productos de amplificación mediante RT-PCR de los ARNm virales procedentes de células U1 estimuladas por el PMA (pista 1, 3-27) en ausencia (pista 1) o en presencia (pistas 3-27) de los diferentes compuestos. La pista 2 representa los productos de amplificación a partir de células no estimuladas por el PMA. La nomenclatura de RT-PCR está de acuerdo con Purcell D.F. y Martin M.A. (1993, Alternative splicing of human immunodeficiency virus type 1 mRNA modulates viral protein expression, replication, and infectivity. J Virol. 67:6365-78).
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Ejemplo 1 Inhibición in vitro del corte y empalme de dos tipos de pre-ARNm modelos
Los compuestos presentados en las tablas 1 y 2 siguientes han sido ensayados en unos intervalos de concentración de 1 \muM, 10 \muM y 100 \muM, y se seleccionan en un primer tiempo sobre la base de su capacidad de inhibir, in vitro, el corte y empalme de dos tipos de pre-ARNm modelos.
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TABLA 1
4
TABLA 2 Compuestos de referencia
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8
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17
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21
22
La tabla 1 representa el compuesto según la invención y la tabla 2 los compuestos ensayados que tienen una estructura química diferente de los compuestos según la invención.
El primer tipo de pre-mensajero corresponde al Minx derivado de un transcrito de adenovirus y cuyo corte y empalme es constitutivo (Zillmann, M. et al. (1988), Gel electrophoretic isolation of splicing complexes containing U1 small nuclear ribonucleoprotein particles. Mol. Cell Biol. 8, 814-821). Este pre-mensajero se obtiene en forma radioactiva mediante transcripción in vitro según un protocolo suministrado por la compañía Promega utilizando 1 \mug de plásmido linealizado, 20 unidades de la polimerasa SP6 y 5 \mu; [\alpha-32P] UTP en un volumen de reacción de 25 \mul.
Se utilizan 50 fmoles de este transcrito para unas reacciones de corte y empalme estándar que contienen en 20 \mul: 10 mM de trietanolamina pH 7,9; 50 mM de KCl, 0,1 mM de EDTA; 10% de glicerol; 0,5 mM de DTT; 20 mM de creatina fosfato; 2,5 mM de ATP; 2,5 mM de MgCl_{2} y 6% de polivinilalcohol. Se dejan incubar las reacciones durante 1 h a 30ºC.
Para ensayar el efecto del compuesto según la invención, se añade 1 \mul de la dilución adecuada del compuesto al principio de la reacción en forma de una disolución soluble en DMSO al 10%.
Los ARN producidos durante la reacción de corte y empalme se extraen, se analizan sobre gel desnaturalizante de poliacrilamida al 7% y después se revelan mediante autorradiografía. Un ejemplo de la inhibición del corte y empalme del transcrito Minx obtenido con 10 \muM del compuesto C_{2} (pista 4) se presenta en la figura 1.
El segundo tipo de pre-mensajero M3S1 se deriva del gen de la beta-globina humana (Labourier, E. et al. (1999), Antagonism between RSF1 and SR proteins for both splice-site recognition in vitro and Drosophila development. Genes Dev. 13, 740-753) y su corte y empalme es estrictamente dependiente de una secuencia auxiliar ESE reconocida de manera específica por la proteína SR ASF/SF2. Las condiciones de transcripción, de corte y empalme y de análisis de los productos de este pre-mensajero son idénticas a las utilizadas para el pre-mensajero Minx.
Un ejemplo de la inhibición del corte y empalme de M3S1 obtenido con 10 \muM de los compuestos C_{2}, C_{3} y C_{14} (pistas 4, 5 y 12) se presenta en la figura 12.
La actividad de los productos ha sido ensayada asimismo en unas reacciones de formación de complejos de corte y empalme in vitro (figura 3) tal como se ha descrito en Pilch B. et al. (Specific inhibition of serine- and arginine-rich splicing factors phosphorylation, spliceosome assembly, and splicing by the antitumor drug NB-506. Cancer Res. 2001. 61, 6876-6884).
Las reacciones de corte y empalme del transcrito M3S1 en presencia de los diferentes compuestos según la invención realizadas en las mismas condiciones que las descritas para la figura 1 se detienen después de 30 minutos de incubación mediante la adición de heparina y de glicerol a una concentración final de 1 mg/ml y 15%, respectivamente. Los complejos de corte y empalme se separan sobre un gel de acrilamida al 5% no desnaturalizante y se revelan mediante autorradiografía.
La figura 3 muestra un ejemplo de inhibición de la formación de los complejos de corte y empalme A y B en detrimento de la aparición de complejos abortivos para los compuestos C_{2}, C_{3} y C_{14} (pistas 3, 4 y 9), utilizados a una concentración de 50 \muM.
El compuesto representado en la tabla 1 es capaz de inhibir la formación de los complejos de corte y empalme del transcrito M3S1 a una concentración comprendida entre 10 \muM y 50 \muM.
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Ejemplo 2 Inhibición in vivo del corte y empalme dependiente de ESE del ARNm de la GFP (Green Fluorescent Protein)
Con el fin de ensayar la eficacia de los derivados de indol ex vivo, se han establecido unas líneas celulares HeLa de fibroblastos que expresan de manera estable un transgén que corresponde a la GFP cuya secuencia ha sido interrumpida por una secuencia ESE flanqueada por dos intrones idénticos del gen de la beta-globina humana descrito en el ejemplo 1 (véase la figura 5A).
Para detectar los ARN mensajeros procedentes del corte y empalme de este gen, se ha utilizado la técnica de RT-PCR con unos cebadores en la secuencia GFP a ambos lados de la ESE, y se han analizado los productos de PCR sobre gel de agarosa.
En prácticamente todas las líneas establecidas, un único fragmento de 250 pares de bases (pb) se amplifica por PCR (figura 5A, pistas 2 y 3) y corresponde a un ARN mensajero que ha incluido la ESE entre las dos secuencias-GFP.
El resultado indica que la ESE tiene un efecto dominante y el ARN mensajero producido después del corte y empalme contiene las dos partes de la GFP interrumpidas por la ESE (figura 5A, GFP-ESE-GFP).
A la inversa, el tratamiento de las células por unos derivados de indol C_{28} (pista 4) y C_{14} (pista 5) hace aparecer un fragmento de 194 pb, en detrimento del fragmento 250 pb, que ya no contiene más secuencias ESE entre las secuencias GFP, demostrando así que ciertos derivados de indol según la invención pueden suprimir el efecto de las ESE en las células.
Algunos compuestos representados en la tabla 2 han sido ensayados a una concentración por lo menos igual a 1 \muM y han resultado ineficaces en este ensayo a esta concentración puesto que no han inducido un cambio en el perfil de corte y empalme del transgén GFP-ESE.
Sin embargo, se puede señalar que la ESE del transgén GFP-ESE utilizado en los experimentos descritos anteriormente es específica de la proteína SR SF2/ASF y es muy probable que el compuesto según la invención representado en la tabla 1 sea capaz de influir en el corte y empalme controlado por otros tipos de ESE específicos de las demás proteínas SR (SC35, 9G8, SRp55, SRp40 o SRp75).
TABLA 3
23
TABLA 3 (continuación)
24
TABLA 3 (continuación)
25 
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Ejemplo 3 Inhibición in vivo del corte y empalme dependiente de ESE del ARNm de la sub-unidad E1\alpha de la piruvato deshidrogenasa (Ejemplo de referencia)
Con el fin de demostrar la selectividad de la acción de los compuestos según la invención sobre las secuencias ESE, se ha decidido utilizar otro sustrato modelo que comprende dos intrones y cuyo corte y empalme depende de dos secuencias ESE diferentes. En este sustrato, las secuencias que corresponden al exón 7-intrón 7-exón 8 del gen que codifica para la sub-unidad E1\alpha de la piruvato deshidrogenasa (PDH E1\alpha) son insertados corriente abajo de la secuencia de M3S1 (M3S1-PDH, véase la figura 4A). El intrón 7 de este transcrito contiene una mutación puntual que crea un sitio de alta afinidad para la fijación de la proteína SR hSC35. Esta mutación que está en el origen de la extinción de la expresión de PDH E1\alpha en un paciente que padece el síndrome de Leigh (una encefalopatía del niño) provoca la aparición de un sitio críptico 46 nucleótidos corriente abajo del sitio 5' de corte y empalme auténtico (figura 4A). Este sustrato, susceptible de dar lugar a dos productos, incluyendo o no los 46 nucleótidos del intrón 7 de la PDH, es ideal para determinar la especificidad de los compuestos frente a secuencias ESE diferentes presentes en el seno del mismo transcrito. El compuesto C_{2} que inhibe M3S1 anula completamente el corte y empalme de M3S1-PDH (figura 4B, comparación pistas 1 y 2). Una inhibición de M3S1-PDH se observa asimismo con el compuesto C_{8} (figura 4B, pista 5), lo cual indica que se necesita la secuencia ESE contenida en M3S1 para iniciar el primer acontecimiento de corte y empalme que sirve para eliminar el intrón 1. A la inversa, el compuesto C_{4}, inactivo en M3S1, no tiene ningún efecto (figura 4B, pista 3). Sin embargo, el cribado de otros compuestos que no alteran el corte y empalme de M3S1 ha revelado de manera sorprendente que el compuesto C_{7} bloquea la formación de las especies de ARN procedentes del corte y empalme PDH que incluyen los 46 nucleótidos del intrón 7, pero no tiene ningún efecto sobre las derivadas de un corte y empalme normal PDH (figura 4B, pista 4). El compuesto C_{7} es por lo tanto un excelente inhibidor del corte y empalme aberrante que depende de la ESE hSC35 pero no del corte y empalme auténtico. Este compuesto puede por lo tanto estar previsto para tratar al enfermo que padece esta encefalopatía.
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Ejemplo 4 Inhibición de la multiplicación del VIH por los compuestos de la invención (Ejemplo de referencia)
El virus del SIDA, como prácticamente todos los retrovirus, recurre al corte y empalme alternativo para expresar unos genes esenciales para su replicación. En efecto, la versión del virus que se integra en el genoma de las células humanas está transcrita en forma de un precursor único que, mediante corte y empalme alternativo, genera 40 ARN mensajeros diferentes que codifican para unas proteínas virales esenciales para su replicación (Furtado et al., 1991. Analysis of alternatively spliced human immunodeficiency virus type-1 mRNA species, one of which encodes a novel tat-env fusion protein. Virology, 185: 258-270; Purcell y Martin, 1993. Alternative splicing of human immunodeficiency virus type 1 mRNA modulates viral protein expression, replication, and infectivity. J. Virol., 67: 6365-78). Estos acontecimientos de corte y empalme están controlados por varias secuencias reguladoras de tipo ESE, algunas de las cuales están localizadas corriente abajo de los sitios de corte y empalme responsables de la expresión de las proteínas claves de la replicación viral tal como tat, rev, vpu, env y nef (Caputi et al., 2004. A bidirectional SF2/ASF- and SRp40-dependent splicing enhancer regulates human immunodeficiency virus type 1 rev, env, vpu, and nef gene expression. J. Virol. 78: 6517-26; Pongoski et al., 2002. Positive and negative modulation of human immunodeficiency virus type 1 Rev function by cis and trans regulators of viral RNA splicing. J. Virol,
76: 5108-20).
Puesto que unos compuestos inhiben la utilización de sitios de corte y empalme dependientes de secuencias ESE, se ha ensayado su eficacia para bloquear la replicación viral. Para ello, se ha utilizado la línea linfocitaria humana U1, infectada crónicamente por el VIH (Folks et al., 1988. Characterization of a promonocyte clone chronically infected with HIV and inducible by 13-phorbol-12-myristate acetate. J. Immunol., 140: 1117-1122), y que produce unas cantidades importantes de virus tras la estimulación por el PMA (Phorbol Myristate Acetate). Esta línea celular constituye por ello, un excelente modelo para imitar la transición entre la fase de latencia y la fase de producción viral observada en pacientes infectados por el VIH.
Los resultados de este experimento se presentan en la figura 6 en la que las células U1 (5 x 10^{5}) han sido tratadas mediante 50 nM de PMA en ausencia (figura 6, pista 1) o en presencia de 2,5 \muM de los compuestos C_{47}, C_{97}, C_{58}, C_{57}, C_{92}, C_{91}, C_{90}, C_{83}, C_{73}, C_{34}, C_{51}, C_{45}, C_{13}, C_{10}, C_{44}, C_{6}, C_{7}, C_{41}, C_{50}, C_{32}, C_{2}, C_{1}, C_{29}, C_{35} y C_{99} (figura 6, pistas 3-27, respectivamente). Después de 24 h de tratamiento, los transcritos del virus han sido amplificados mediante RT-PCR utilizando unos cebadores específicos del VIH, BSS y SJ4.7A (Jacquenet et al., 2001, A second exon splicing silencer within human immunodeficiency virus type 1 tat exon 2 represses splicing of Tat mRNA and binds protein hnRNP H. J. Biol. Chem. 276: 40464-75) y un trazador radioactivo (\alpha-32P) CTP. Los productos de amplificación se analizan sobre gel desnaturalizante de poliacrilamida al 7% y después se revelan mediante autorradiografía. Entre los 29 compuestos ensayados, los compuestos C_{47}, C_{97}, C_{57}, C_{92}, C_{91}, C_{83}, C_{51}, C_{13}, C_{10}, C_{44}, C_{41}, C_{50}, C_{32}, C_{2}, C_{1}, C_{29}, C_{35} y C_{99} (pistas 3, 4, 6-8, 10, 13, 15-17, 20-27, respectivamente) han resultado ser excelentes inhibidores de la multiplicación del VIH debido a que no se ha detectado ninguna amplificación del virus en las células tratadas por estos compuestos.
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Ejemplo 5 La 10-cloro-2,6-dimetil-2Hpirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina
A la disolución enfriada a -10ºC de 10-cloro-6-metil-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina (400 mg; producto conocido, ya publicado) en N,N-dimetilacetamida (20 ml) se añade NaH al 50% (90 mg). La mezcla se agita durante 30 minutos y después se introduce CH_{3}I (0,11 ml) y la mezcla se agita todavía a -10ºC durante 2,5 h. Se añaden agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta sequedad). El residuo obtenido se cromatografía sobre columna de sílice eluyendo sucesivamente mediante CH_{2}Cl_{2}-EtOH (9-1: v/v) y después mediante EtOH-NEt_{3} (95-5: v/v) para dar respectivamente la 10-cloro-5,6-dimetil-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina (66 mg, 16% de rendimiento) y la 10-cloro-2,6-dimetil-2H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina esperada (138 mg, 32% de rendimiento) en forma de microcristales amarillos (punto de fusión > 260ºC). RMN en concordancia.
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Ejemplo 6 La (9-metoxi-5-metil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina (Ejemplo de referencia)
La mezcla de 1-cloro-9-metoxi-5-metil-6H-pirido[4,3-b]carbazol (1,0 g; producto conocido, ya publicado) y de 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,0 g) se calienta a 150ºC durante 21 h. El exceso de amina se elimina mediante evaporación a presión reducida. Se añade agua al residuo obtenido para formar un sólido. Este último se filtra, se lava con agua, y después se recristaliza con xileno para dar la 9-metoxi-5-metil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-il)-(2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-il)-amina esperada (1,0 g, 71% de rendimiento) en forma de microcristales amarillos (punto de fusión: 223-5ºC). RMN en concordancia.
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Ejemplo 7 El ácido N-etil-N-[3-9-metoxi-5,11-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-ilamino)-propil]-succinímico (Ejemplo de referencia)
Una disolución de 100 mg de anhídrido succínico (1 mM) y de 376 mg (1 mM) de N-etil-N'-(9-metoxi-5,11-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-il)-propano-1,3-diamina en 100 ml de tolueno seco se lleva a reflujo durante 5 h. El precipitado obtenido después del enfriamiento se escurre y se recristaliza con acetona. Se obtienen 270 mg (54,6%) del producto deseado en forma de sólido F \sim 150º. Análisis centesimal para C_{27}H_{32}N_{4}O_{4} + H_{2}O; Calc.: C, 65,57; H, 6,93; N, 11,33; Enc.: C, 65,18; H, 6,88; N, 10,95. RMN y SM en concordancia.
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Ejemplo 8 El ácido N-etil-N-[3-(6-metil-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolin-10-ilamino)-propil]-succinámico (Ejemplo de referencia)
Una disolución de 75 mg de anhídrido succínico (0,75 mM) y de 250 mg (0,75 mM) de N-etil-N'-(6-metil-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinoleina-10-il)propano-1,3-diamina en 80 ml de tolueno seco se lleva a reflujo durante 4 h. El precipitado obtenido después del enfriamiento se escurre y se recristaliza con acetona. Se obtienen 240 mg (65,6%) en forma de sólido F \sim 150º. Análisis centesimal para C_{24}H_{27}N_{5}O_{3} + 3H_{2}O; Calc.: C, 59,12; H, 6,82; N, 14,37; Enc.: C, 59,14; H, 6,88; N, 14,17. RMN y SM en concordancia.
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Ejemplo 9 El 9-metoxi-5-metil-4,6-dihidro-3H-pirido[4,3-b]carbazol (Ejemplo de referencia)
Una suspensión de 1,5 g de 2-(-6-metoxi-1-metil-9H-carbazol-2-il)-etilamina en 15 ml de formiato de etilo se lleva a reflujo durante 20 h. La disolución obtenida se concentra al vacío y la pasta obtenida se recoge en diclorometano. Después de la evaporación completa a presión reducida, el sólido obtenido se tritura y después se lava con pentano para dar 1,6 g (98%) del derivado intermedio N-formilado.
Los 1,6 g de este intermedio se disuelven en 120 ml de tolueno seco y el conjunto se lleva a reflujo en un matraz de tres bocas equipado con un Dean Stark. Se añaden gota a gota en 10 minutos 12 ml de POCl_{3}, y el reflujo se mantiene durante 24 h. Después del enfriamiento y de la evaporación del tolueno y del POCl_{3}, a presión reducida, el sólido se recoge en 500 ml de HCl 2N en ebullición. Un ligero insoluble se filtra y, de la disolución enfriada, se escurre el clorhidrato. Éste se recoge en NH_{4}OH 2 N (hasta pH 12). El precipitado amarillo escurrido después del secado da 1,4 g (92%) del producto deseado. RMN en concordancia.
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Ejemplo 10 La N-(3-amino-propil)N'-[3-(3-metoxi-8-metil-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol-11-ilamino)-propil]butano-1,4-diamina (Ejemplo de referencia)
La mezcla de 11-cloro-8-metil-3-metoxi-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol (210 mg; producto conocido, ya publicado) y de espermina (1,0 g) se calienta a 170ºC durante 18 h. El exceso de amina se elimina mediante evaporación a presión reducida y el residuo obtenido se recoge en CH_{2}Cl_{2} y después se lava con agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta sequedad. La base libre obtenida se disuelve después en etanol absoluto hirviendo (15 ml) y después se vierte en una disolución que contiene ácido maleico (410 mg) y etanol (10 ml). El precipitado obtenido se filtra a 20ºC, se lava con etanol y se seca al abrigo de la humedad para dar 270 mg (39% de rendimiento) de sal tetramaleato del producto esperado. Análisis centesimal para C_{43}H_{54}N_{6}O_{17} + 2H_{2}O; Calc.: C, 53,64; H, 6,03; N, 8,73; Enc.: C, 53,83; H, 6,01; N, 8,79. RMN en concordancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 La N-(3-metoxi-8-metil-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol-11-il)-hexano-1,6-diamina (Ejemplo de referencia)
La mezcla de 11-cloro-8-metil-3-metoxi-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol (360 mg; producto conocido, ya publicado) y hexano-1,6-diamina (5 ml) se calienta a 170ºC durante 18 h. El exceso de amina se elimina mediante evaporación a presión reducida, y el residuo obtenido se recoge en CH_{2}Cl_{2} y después se lava con agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta sequedad. La base libre obtenida se disuelve a continuación en etanol absoluto hirviendo (15 ml) y después se vierte en una disolución que contiene ácido maleico (658 mg) y etanol (10 ml). El precipitado obtenido se filtra a 20ºC, se lava con etanol y se seca al abrigo de la humedad para dar 700 mg (89% de rendimiento) de sal bimaleato del producto esperado. Análisis centesimal para C_{31}H_{36}N_{4}O_{9} + 2H_{2}O; Calc.: C, 57,76; H, 6,21; N, 8,69; Enc.: C, 58,22; H, 9,91; N, 8,47. RMN en concordancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 La N-[3-(3-metoxi-10-metil-11H-benzo[g]pirido[4,3-b]indol-7-ilamino)-propil]-propano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia)
La mezcla de 7-cloro-10-metil-3-metoxi-11H-benzo[g]pirido[4,3-b]indol (335 mg; producto conocido, ya publicado) y N-(3-aminopropil)-1,3-propandiamina (8 ml) se calienta a 170ºC durante 18 h. El exceso de amina se elimina mediante evaporación a presión reducida, y el residuo obtenido se recoge en CH_{2}Cl_{2} y después se lava con agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta sequedad. La base libre obtenida se disuelve a continuación en etanol absoluto hirviendo (15 ml) y después se vierte en una disolución que contiene ácido maleico (620 mg) y etanol (10 ml). El precipitado obtenido se filtra a 20ºC, se lava con etanol y se seca al abrigo de la humedad para dar 460 mg (53% de rendimiento) de sal trimaleato del producto esperado. Análisis centesimal para C_{35}H_{41}N_{5}O_{13} + H_{2}O; Calc.: C, 55,48; H, 5,68; N, 9,25; Enc.: C, 55,01; H, 5,68; N, 9,14. RMN en concordancia.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 La N-[3-(3-metoxi-8-metil-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol-11-ilamino)-propil]-propano-1,3-diamina (Ejemplo de referencia)
La mezcla de 11-cloro-8-metil-3-metoxi-7H-benzo[e]pirido[4,3-b]indol (290 mg; producto conocido, ya publicado) y N-(3-aminopropil)-1,3-propandiamina (5 ml) se calienta a 170ºC durante 30 h. El exceso de amina se elimina mediante evaporación a presión reducida, y el residuo obtenido se recoge en CH_{2}Cl_{2} y después se lava con agua. La fase orgánica se seca (MgSO_{4}) y se evapora hasta sequedad. La base libre obtenida se disuelve a continuación en etanol absoluto hirviendo (15 ml) y después se vierte en una disolución que contiene ácido maleico (620 mg) y etanol (10 ml). El precipitado obtenido se filtra a 20ºC, se lava con etanol y se seca al abrigo de la humedad para dar 360 mg (48% de rendimiento) de sal trimaleato del producto esperado. Análisis centesimal para C_{35}H_{41}N_{5}O_{13} + 1,5 H_{2}O; Calc.: C, 54,83; H, 5,74; N, 9,14; Enc.: C, 54,98; H, 5,91; N, 8,76. RMN en concordancia.

Claims (7)

1. Derivado de indol que corresponde a la fórmula I siguiente
\vskip1.000000\baselineskip
26
en la que:
R1 representa:
\bullet
un átomo de halógeno o un grupo -C=N-CH o -O-C(=O)(CH_{3}) o -C \equiv N, o
\bullet
un grupo -N-R6R7,
en el que R6 y R7 representan independientemente entre sí:
\bullet
un átomo de hidrógeno,
\bullet
un ciclo en C6, saturado o insaturado, que comprende eventualmente un átomo de nitrógeno, y eventualmente sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3, o
\bullet
un grupo alquilo de C1 a C13 lineal o ramificado y/o insaturado, en el que uno o varios átomos de carbono pueden ser sustituidos con un átomo de nitrógeno, siendo dicho grupo alquilo eventualmente sustituido con uno o varios grupos -OH y/o =O y/o con un grupo tal como:
27
siendo dicho grupo eventualmente sustituido con un grupo alquilo en C1 a C3 eventualmente sustituido a su vez con un grupo amina,
\bullet
un grupo -NH-R8
en el que R8 representa un grupo alquilo -N-R9R10
en el que el grupo alquilo representa un grupo de C1 a C13 lineal o ramificado, eventualmente insaturado y/o sustituido con uno o varios grupos alquilo en C1 a C3 y/o grupos hidroxilo,
R9 y R10 representan cada uno independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 a C4 eventualmente sustituido con uno o varios grupos hidroxilo y/o oxo,
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo -NH-(CH_{2})_{3}-N(CH_{3})_{2},
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, amina o metoximetilo o -NH-R8 tal como se ha definido anteriormente,
R4 representa un grupo alquilo en C1-C6, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi eventualmente sustituido con un grupo fenilo,
R11 y R12 representan independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1-C3,
R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, y/o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de indol según la reivindicación 1, de fórmula I, en la que:
R1 representa un átomo de halógeno, un grupo amina, -N-R_{6}R_{7} o -NH-R_{8},
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo NH-R8,
R4 representa un grupo metilo,
R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y
R6, R7, R8, R9, R10, R12 y R13 son tal como los definidos en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados según la reivindicación 1, en los que el compuesto I es el compuesto 10-cloro-2,6-dimetil-2H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[2,3-g]isoquinolina:
28
4. Derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su utilización como medicamento.
5. Derivados según la reivindicación 4, caracterizados porque el medicamento está destinado a tratar las enfermedades relacionadas con el proceso de corte y empalme de los ARN pre-mensajeros en la célula,
(a)
en particular las enfermedades genéticas que resultan de la alteración de los procesos de corte y empalme, en particular el síndrome de Frasier, la demencia fronto-temporal relacionada con el cromosoma 17 (una forma de Parkinson), el síndrome de Leigh (un tipo de encepalopatía), la mucoviscidosis atípica, las neuropatologías incluyendo en particular el Alzheimer relacionado con una mutación de la proteína Tau, la amiotrofia que afecta al gen SMN (Survival of Motor Neuron), la depresión relacionada con un desajuste del corte y empalme de la serotonina,
(b)
las enfermedades de origen viral y para las cuales unas secuencias ESE están identificadas par el corte y empalme, tales como el SIDA.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivados según la reivindicación 4 ó 5, caracterizados porque dicho medicamento comprende asimismo un excipiente que permite formular los compuestos según la fórmula I.
7. Derivados según una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizados porque dicho medicamento se presenta en forma sólida o líquida para ser preparado y administrado por vía intravenosa.
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