TW202400170A - 氮雜－四環氧氮呯化合物及其用途 - Google Patents

氮雜－四環氧氮呯化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202400170A
TW202400170A TW112118800A TW112118800A TW202400170A TW 202400170 A TW202400170 A TW 202400170A TW 112118800 A TW112118800 A TW 112118800A TW 112118800 A TW112118800 A TW 112118800A TW 202400170 A TW202400170 A TW 202400170A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
alkyl
pharmaceutically acceptable
stereoisomer
Prior art date
Application number
TW112118800A
Other languages
English (en)
Inventor
馬修 里歐 蘭德瑞
克莉斯蒂安 尼勒夫斯基
麥可 蕭
艾莉西亞 維勒木
王涌
斌清 魏
梅麗莎 安 艾希莉
史蒂芬 杜
李維斯 約翰 賈亞德
莎曼莎 艾利森 格林
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW202400170A publication Critical patent/TW202400170A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本文提供用於治療癌症之氮雜-四環氧氮呯基化合物。

Description

氮雜-四環氧氮呯化合物及其用途
本發明涉及用於治療癌症之氮雜-四環氧氮呯基化合物。
Ras 是一種小 GTP 結合蛋白，可用作中心生長訊號傳遞途徑之核苷酸依賴性開關。響應於細胞外訊號，Ras 在鳥嘌呤核苷酸交換因子 (GEF)、特別是 SOS1 蛋白質之催化下由 GDP 結合態 (Ras GDP) 轉化為 GTP 結合態 (Ras GTP)。活性 Ras GTP透過與效應子 (包括 Raf、PI3K 及 Ral 鳥嘌呤核苷酸解離刺激物) 之直接交互作用媒介其多樣化之生長刺激功能。然後，Ras 之內在 GTPase 活性將 GTP 水解為 GDP 以終止 Ras 訊號傳遞。Ras GTPase 活性可藉由其與 GTPase 活化蛋白 (GAP) (包括神經纖維瘤蛋白 1 腫瘤抑制因子) 之交互作用而進一步加速。
突變體 Ras 具有降低之 GTPase 活性，由此延長其活化狀態，從而促進 Ras 依賴性訊號傳遞及癌細胞存活或生長。Ras 中之影響其與 GAP 之交互作用或將 GTP 轉化回 GDP 的能力的突變將導致蛋白質之延長時間的活化，從而向細胞傳送延長訊號，使其繼續生長和分裂。由於這些訊號導致細胞生長和分裂，因此過度活化之 RAS 訊號傳遞可能最終導致癌症。RAS 基因之三種主要同功型（HRas、NRas 或 KRas）中任一者之突變為人類腫瘤形成中的常見事件。在三種 Ras 同功型（K、N 和 H）中，KRas 最常發生突變。
最常見之 KRas 突變位於 P 環中之殘基 G12 和 G13 處以及殘基 Q61 處。G12D 為 KRas 基因之常見突變 (甘胺酸-12 到天門冬胺酸)。癌症中之 Ras 突變與不良預後有關。小鼠中致癌 Ras 之去活化導致腫瘤縮小。因此，Ras 被廣泛視為非常重要之腫瘤學標靶。
因此，迫切需要用於 G12D 突變體 KRas 媒介之癌症的療法。
本文提供上述問題及本領域中其他問題之解決手段。
在第一態樣中，本文提供一種如本文所述之式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在第二態樣中，本文提供一種如本文所述之式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種如表 1 中所列之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療包含 KRas 突變的癌症之方法，該方法包含向患有此類癌症之患者投予如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種調控 KRas 突變蛋白質的活性之方法，該方法包含使該突變蛋白質與如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應。
在另一態樣中，本文提供一種抑制細胞群體的增生之方法，該方法包含使該細胞群體與如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸。
在另一態樣中，本文提供一種抑制腫瘤轉移之方法，該方法包含向有需要之受試者 (individual) 投予治療有效量之如本文所述之化合物、或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或如本文所述之醫藥組成物至有需要之個體 (subject)。 在另一態樣中，本文提供一種製備經標記的 KRas G12D 突變蛋白質之方法，該方法包含使 KRas G12D 突變蛋白質與如本文所述之經標記的化合物、或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應，以產生該經標記的 KRas G12D 突變蛋白質。
定義
本文揭示如本文所述之 6-氮雜-四環氧氮呯化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及其醫藥組成物，其在某些實施例中為突變體 KRas 的抑制劑或調節物。在某些情況下，此類化合物及組成物為如本文所提供之突變體 G12D KRas 的抑制劑或調節物。本文所述之化合物及組成物可用於治療由突變體 KRas (包括 KRas G12D突變) 所媒介之疾病及病症。
雖然本文之揭露提供了所列舉實施例，但應理解它們並非旨在將本文所述之化合物及方法限制於那些實施例。相反，本揭露旨在涵蓋可包括在由申請專利範圍所限定之本揭露之範圍內的所有替代、修改及等同形式。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟習本技術領域者所通常理解之含義相同之含義。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。除非另有說明，否則本申請中使用的命名法基於 IUPAC 系統命名法。
提供以下定義以便於理解本文中頻繁使用的某些術語，但非意圖限制本揭露之範疇。本文中參考之全部參考文獻皆藉由引用以其整體併入。
術語「鹵素」與「鹵代」可互換使用，並且是指 F、Cl、Br 或 I。此外，術語諸如「鹵烷基」意在包括單鹵烷基、多鹵烷基及全鹵烷基。
術語「烷基」係指飽和直鏈或支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一至十八個碳原子 (C 1-18)。在其他實例中，烷基為 C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或 C 1-3。烷基的實例包括甲基 (Me，–CH 3)、乙基 (Et，–CH 2CH 3)、1-丙基 (n-Pr，正丙基，–CH 2CH 2CH 3)、2-丙基 (i-Pr，異丙基，–CH(CH 3) 2)、1-丁基 (n-Bu，正丁基，–CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-甲基-1-丙基 (i-Bu，異丁基，–CH 2CH(CH 3) 2)、2-丁基 (s-Bu，二級丁基，–CH(CH 3)CH 2CH 3)、2-甲基-2-丙基 (t-Bu，三級丁基，–C(CH 3) 3)、1-戊基 (正戊基，–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 3)、3-戊基 (–CH(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-2-丁基 (-C(CH 3) 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)CH(CH 3) 2)、3-甲基-1-丁基 (–CH 2CH 2CH(CH 3) 2)、2-甲基-1-丁基 (–CH 2CH(CH 3)CH 2CH 3)、1-己基 (–CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 3)、2-己基 (–CH(CH 3)CH 2CH 2CH 2CH 3)、3-己基 (–CH(CH 2CH 3)(CH 2CH 2CH 3))、2-甲基-2-戊基 (–C(CH 3) 2CH 2CH 2CH 3)、3-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH(CH 3)CH 2CH 3)、4-甲基-2-戊基 (–CH(CH 3)CH 2CH(CH 3) 2)、3-甲基-3-戊基 (–C(CH 3)(CH 2CH 3) 2)、2-甲基-3-戊基 (–CH(CH 2CH 3)CH(CH 3) 2)、2,3-二甲基-2-丁基 (–C(CH 3) 2CH(CH 3) 2)、3,3-二甲基-2-丁基 (–CH(CH 3)C(CH 3) 3、1-庚基及 1-辛基。
術語「側氧」是指 =O。
術語「烷氧基」係指 –O–烷基。
術語「氰基」或「腈」是指 –C≡N 或 –CN。
術語「鹵烷氧基」係指 –O–鹵烷基。
術語「羥」及「羥基」係指 –OH。
術語「亞烷基」係指具有式 =CR'R'' 的直鏈或支鏈一價烴基，其中 R' 與 R'' 可以相同或不同。在一個實例中，亞烷基為 1 至 6 個碳 (C 1-6)。在另一實例中，亞烷基為 C 1-3、C 1-2或 C 1。示例性亞烷基包括但不限於亞甲基 (=CH 2)、亞乙基 (=CHCH 3) 及亞丙基 (=CH-CH 2-CH 3)。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈一價烴基，並且包括具有「順式」及「反式」取向或者「E」及「Z」取向的自由基。在一個實例中，烯基為二至十八個碳原子 (C 2-18)。在其他實例中，烯基為 C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6或 C 2-3。實例包括但不限於乙烯基 (–CH=CH 2)、丙-1-烯基 (–CH=CHCH 3)、丙-2-烯基 (–CH 2CH=CH 2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈一價烴基。在一個實例中，炔基為二至十八個碳原子 (C 2-18)。在其他實例中，炔基為 C 2-12、C 2-10、C 2-8、C 2-6或 C 2-3。實例包括但不限於乙炔基 (–C≡CH)、丙-1-炔基 (–C≡CCH 3)、丙-2-炔基 (炔丙基，–CH 2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。
術語「伸烷基」是指具有兩個單價自由基中心的飽和、支鏈或直鏈烴基，藉由從母體烷烴的相同或兩個不同碳原子上去除兩個氫原子而得到該等自由基中心。在一個實例中，二價伸烷基為一至十八個碳原子 (C 1-18)。在其他實例中，二價伸烷基為 C 1-12、C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-5、C 1-4或 C 1-3。例示之伸烷基包括亞甲基 (–CH 2–)、1,1-乙基 (–CH(CH 3)–)、(1,2-乙基 (–CH 2CH 2–)、1,1-丙基 (–CH(CH 2CH 3)–)、2,2-丙基 (–C(CH 3) 2–)、1,2-丙基 (–CH(CH 3)CH 2–)、1,3-丙基 (–CH 2CH 2CH 2–)、1,1-二甲基乙-1,2-基 (–C(CH 3) 2CH 2–)、1,4-丁基 (–CH 2CH 2CH 2CH 2–) 等。
術語「環烷基」是指飽和烴環基團。環烷基包括單環、雙環、三環、螺環及橋聯的飽和環系統。在一個實例中，環烷基為 3 至 12 個碳原子 (C 3-12)。在其他實例中，環烷基為 C 3-4、C 3-5、C 3-7、C 3-8、C 3-10或 C 5-10。在其他實例中，作為單環的環烷基為 C 3-4、C 3-8、C 3-6或 C 5-6。在另一實例中，作為雙環的環烷基為 C 7-C 12。在另一實例中，作為螺環系統的環烷基為 C 5-12。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基和環十二烷基。具有 7 至 12 個環原子的雙環環烷基的例示性排列包括，但不限於 [4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6] 或 [6,6] 環系統.例示性的橋聯雙環環烷基包括，但不限於雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基的實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。
術語「雜環基團」、「雜環的」、「雜環」、「雜環基」或「雜環并」可互換使用，是指任何單-、雙-、三環、螺或橋聯、飽和、部分飽和或不飽和、非芳族環系，具有 3 至 20 個環原子，其中環原子為碳，且環或環系中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。如果環系統的任何環原子為雜原子，則該系統為雜環，無論環狀系統與分子其餘部分的連接點如何。在一個實例中，雜環基包括 3 至 10 個環原子 (「員」) 並包括單環、雙環、三環、螺環和橋聯環系統，其中環原子為碳，其中環或環系統中的至少一個原子選自氮、硫或氧的雜原子。在其他實例中，雜環基包括 4 至 10 或 5 至 10 個環原子。在一個實例中，雜環基包括 1 至 4 個雜原子。在一個實例中，雜環基包括 1 至 3 個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有 1 至 2、1 至 3 或 1 至 4 個選自氮、硫或氧之雜原子的 3 至 7 員單環。在另一實例中，雜環基包括具有 1 至 2、1 至 3 或 1 至 4 個選自氮、硫或氧之雜原子的 4 至 6 員單環。在另一實例中，雜環基包括 3 員單環。在另一實例中，雜環基包括 4 員單環。在另一實例中，雜環基包括 5 至 6 員單環。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括 0 至 3 個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況地被氧化 (例如，NO、SO、SO 2)，且任何氮雜原子可視情況地被四級銨化 (例如，[NR 4] +Cl -、[NR 4] +OH -)。例示之雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙烷基、四氫吖唉基、氧雜環丁烷基、硫呾基、1,2-二硫呾基、1,3-二硫呾基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、㗁嗪基、噻嗪烷基、噻㗁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基 (oxazepinyl)、氧氮雜環庚烷基 (oxazepanyl)、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮雜卓基 (diazepinyl)、硫氮雜卓基 (thiazepinyl)、硫氮雜環庚烷基、四氫硫代哌喃基、㗁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、1,1-二側氧基異噻唑基、㗁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、噻嗪基、㗁嗪基、噻二嗪基、㗁二嗪基、二噻嗪基、二㗁嗪基、㗁噻嗪基、噻三嗪基、㗁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫戊環基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、氮雜雙環[2.2.2]己基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[2.5]辛基、氮雜螺[4.5]癸基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。
在特定實施例中，雜環基或雜芳基接附於雜環基或雜芳基之碳原子。舉例而言，碳鍵結之雜環基包括以下鍵結排列：在吡啶環之位置 2、3、4、5 或 6；嗒嗪環之位置 3、4、5 或 6；嘧啶環之位置 2、4、5 或 6；吡嗪環之位置 2、3、5 或 6；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置 2、3、4 或 5；㗁唑、咪唑或噻唑環之位置 2、4 或 5；異㗁唑、吡唑、或異噻唑環之位置 3、4 或 5；氮丙啶環之位置 2 或 3；四氫吖唉環之位置 2、3 或 4；喹啉環之位置 2、3、4、5、6、7 或 8；或異喹啉環之位置 1、3、4、5、6、7 或 8。
在某些實施例中，雜環基或雜芳基為 N 接附的。舉例而言，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括以下鍵結排列：在氮丙啶、四氫吖唉、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置 1；異吲哚或異吲哚啉之位置 2；嗎啉之位置 4；及咔唑或 β-咔啉之位置 9。
「稠合」是指與本文所述之化合物中之現有環結構共有一或多個原子（例如碳或氮原子）的本文所述之任何環結構。
術語「醯基」是係含有由式 –C(=O)-R 表示之取代基的羰基，其中 R 為取代基諸如氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基如本文所定義。醯基包括烷醯基 (例如，乙醯基)、芳醯基 (例如，苯甲醯基) 及雜芳醯基 (例如，吡啶醯基)。
術語「鹵烷基」是指其中一個或多個氫已被鹵素替換的烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。經取代之鹵烷基是指具有除鹵素以外的部分的鹵烷基。未經取代之鹵烷基係指如本文所述之未經除氫或鹵素以外的部分取代之鹵烷基。
如本文所用，與化學結構中的鍵相交的波浪線「 」表示化學結構中波浪鍵所連接之原子與分子的其餘部分或與分子片段的其餘部分的接附點。
在某些實施例中，二價基團通常在沒有具體鍵結組態之情況下描述。除非另外指定，否則應理解一般描述意謂包括兩種鍵結組態。例如，除非另外指定，否則在基團 R 1–R 2–R 3中，若基團 R 2描述為 -CH 2C(O)-，則應理解此基團可呈 R 1–CH 2C(O)–R 3及呈 R 1–C(O)CH 2–R 3鍵結。
術語「醫藥上可接受之」是指當向動物諸如例如人類 (適當時) 投予時不產生不良、過敏性、或其他不良反應的分子實體及組成物。
本文所述之化合物可以呈鹽的形式，諸如醫藥上可接受之鹽。「醫藥上可接受之鹽」包括酸及鹼加成鹽。「醫藥上可接受之酸加成鹽」是指與無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物形成之保留游離鹼之生物有效性及性質且非為生物學或其他方面非所要的鹽，且有機酸可選自脂肪族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類的有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
術語「醫藥上可接受之鹼加成鹽」包括衍生自無機鹼之鹼加成鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自醫藥上可接受之有機非毒性鹼之鹽包括一級、二級及三級胺、取代的胺包括天然存在之取代的胺、環狀胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂及其類似物。特定有機非毒性鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、昔奈酸鹽 (xinafoate)、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、棕櫚酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽 (napadisylate) (萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥基乙基磺酸鹽 (isothionate) (2-羥基乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-苦杏仁酸鹽、L-苦杏仁酸鹽、桂皮酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽 (esylate)、丙二酸鹽、三甲苯磺酸鹽 (mesitylate) (2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽 (napsylate) (2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽 (camsylate) (樟腦-10-磺酸鹽，例如 (1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽 (2-(苯甲醯基胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽 (orotate)、二甲苯酸鹽 (xylate) (對二甲苯-2-磺酸鹽) 及撲酸鹽 (2,2’-二羥基-1,1’-二萘基甲烷-3,3’二羧酸鹽)。
「無菌」調配物係無菌的或不含所有活的微生物及其孢子。
術語「立體異構物」是指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。立體異構物包括非鏡像異構物、鏡像異構物、阻轉異構物、構形異構物等。
術語「手性」是指具有鏡像配偶體之不可重疊性的分子，而術語「非手性」是指可疊合在其鏡像配偶體上的分子。
術語「非鏡像異構物」是指具有兩個或更多個手性中心且其分子不為彼此之鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質或生物活性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析法 (諸如 HPLC) 之高解析度分析程序下分離。
術語「鏡像異構物」是指化合物之為彼此之不可重疊鏡像之兩個立體異構物。
術語「阻轉異構體」係指由圍繞單鍵的受阻旋轉所形成之兩種構形異構物，其中旋轉的空間應變勢壘可足夠高以允許分離各構形異構物。
本文所使用之立體化學定義及慣例通常遵循：S. P. Parker 主編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及 Eliel, E. 及 Wilen, S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。多種有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其具有使平面-偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴 D 及 L 或者 R及 S用於表示分子關於其手性中心的絕對組態。前綴 d 及 l 或者 (+) 及 (-) 用於表示該化合物對平面偏振光的旋轉符號，其中 (-) 或 1 表示該化合物為左旋。帶有 (+) 或 d 前綴之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物為相同的，但它們為彼此之鏡像。特定之立體異構物也可以稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之 50:50 混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可能發生在化學反應或製程中沒有立體選擇或立體特異性的情況下。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」指代兩種鏡像物物質的等莫耳混合物，其不具旋光性。
術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指具有不同能量的結構異構物，它們可以經由低能壘相互轉化。例如，質子互變異構物 (亦稱為質子轉移互變異構物) 包括經由質子之遷移發生之相互轉化，諸如酮基-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構物包括藉由一些鍵結電子之重組實現之互變。
本文所述之某些化合物可以非溶劑化形式存在，亦可以溶劑化形式（包括水合形式）存在。「溶劑化物」是指一種或多種溶劑分子與本文所述之化合物的結合物或複合物。形成溶劑化物的溶劑的實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。本文所述之某些化合物可以多種結晶或無定形形式存在。一般而言，本文考慮到所有物理形式。術語「水合物」是指其中溶劑分子為水的複合物。
本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽亦包括經同位素標記的化合物，其與本文所述的那些化合物及其醫藥上可接受之鹽相同，但一個或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。本文考慮到所指定的任何特定原子或元素的所有同位素及其用途。可摻入本文所述化合物及其醫藥上可接受之鹽的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、氯之同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I 及 125I。本文所述之某些經同位素標記的化合物或其醫藥上可接受之鹽（例如，經 3H 及 14C 標記的那些）可用於化合物和/或受質組織分佈測定中。氚同位素 ( 3H) 及碳-14 同位素 ( 14C) 因其易於製備和可偵測性而得到普遍使用。進一步地，用諸如氘（亦即 2H）之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢（例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求），因此在某些情況下可能是較佳的。正電子發射同位素（例如 15O、 13N、 11C 及 18F）適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究以檢查受質受體佔有率。本文所述之經同位素標記之化合物或其醫藥上可接受之鹽通常可藉由按照與下文之實例中所揭露之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。
本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽可含有一個或多個不對稱碳原子。據此，該等化合物可以作為非鏡像異構物、鏡像異構物或其混合物存在。合成該等化合物可採用外消旋物、非鏡像異構物、或鏡像異構物作為起始物質或作為中間體。特定非鏡像異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法來分離或以一種或多種特定非鏡像異構物之形式富集。類似地，可以使用相同的技術或本領域已知的其他技術來分離或鏡像異構地富集鏡像異構混合物。各不對稱碳或氮原子可以呈 R 或 S 組態之形式，且本文考慮到這兩種組態。
在本文所示之結構中，在未特定任一特定對手性原子之立體化學的情況下，考慮到所有立體異構物並將其包括在內。在藉由表示特定組態之實心楔形或虛線來指定立體化學的情況下，該立體異構物係以此方式來指定及定義。除非另外指定，否則使用實心楔形或虛線時意指相對立體化學。
「受試者」、「個體」或「患者」為脊椎動物且在本文中可互換使用。在某些實施例中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於農場動物（諸如乳牛）、競賽動物、寵物（諸如豚鼠、貓、犬、兔及馬）、靈長類動物、小鼠及大鼠。在某些實施例中，哺乳動物為人。在包括向患者投予化合物的實施例中，患者通常有此需要。
術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變型包括實現所需結果之任何可測量的減低或完全抑制。例如，與正常活性相比之活性減少可為減低約、至多約、或至少約 5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多，或其中可導出之任何範圍。
術語「治療 (treatment)」是指經設計以於臨床病理學進程期間改變被治療之患者或細胞之天然進程的臨床干預。所需治療效應包括降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態及緩解或改善預後。例如，若與本文所述之癌症相關之一種或多種症狀得到減輕或消除，包括但不限於減少癌細胞增生（或破壞癌細胞）、減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長患者之存活期，則患者得以成功「治療」。
術語「遲滯疾病之進展」是指延遲、阻滯、減緩、延緩、穩定及/或推遲本文所述之癌症的發展。該遲滯可具有不同之時間長度，取決於癌症及/或被治療之患者的病史。如本領域技術人員所顯而易見者，充分或顯著之遲滯實際上可涵蓋預防，蓋因該患者未發展出癌症或未復發。
「突變體 KRas 所媒介之疾病」等是指本文所述之具有症狀或需要如本文所述之治療的疾病（例如本文所述之癌症），其完全或部分地與如本文所述之突變體 KRas 活性之結果、功能或其他方式相關。在一個此類實施例中，突變體 KRas 為 KRas G12D。
「有效量」或「治療有效量」至少為實現本文所述之癌症之可量測改進或預防所需的最小量。本文之有效量可根據諸如疾病狀態、患者年齡、性別及體重、以及該藥劑於該患者體內引起所需反應之因素而改變。有效量亦為該治療之任意毒性或有害效應被治療有益效應超過的量。有益或所需之結果包含下列結果，諸如消除或減少風險、縮減嚴重程度、遲滯疾病之發作 (包含該疾病之生化、組織及/或行為症狀，其併發症及該疾病發展過程中呈現之中間病理表型)、減低該疾病所致之一種或多種症狀、增加彼等受累於該疾病者之生命品質、減低治療該疾病所需之其他藥物治療劑量、諸如經由靶向提升另一藥物治療之療效、遲滯該疾病之進展、及/或延長存活期。在一些實施例中，有效量之藥物可具有以下效果：減少癌細胞數；減小腫瘤尺寸；抑制 (亦即，減緩或終止) 癌細胞浸潤入周邊器官中；抑制 (亦即，減緩或終止) 腫瘤轉移；抑制 (亦即，減緩或終止) 腫瘤生長；及/或減輕與該病變相關之症狀中的一者或多者。有效量可於一次或多次投予中投予。
如本文所用，術語「共同投予」、「與……聯合投予」及其語法上的等同內容涵蓋向動物（包括人）投予兩種或更多種藥劑，使得這兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於受試者中。聯合投予包括在單獨之組成物中同時投予、在單獨之組成物中於不同時間投予（亦即依次投予）或在兩種藥劑皆存在的組成物中投予。
術語「藥品說明書」用於指涉通常包含在治療性產品的商業包裝中的說明，該說明包含有關使用此等治療性產品的適應症、用法、劑量、投予途徑、禁忌症及/或警告等資訊。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其是指具有抑制靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論是藉由抑制該蛋白質諸如 KRas 之突變形式之活性抑或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」定義於標靶蛋白質之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳拮抗劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與靶標結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來抑制靶蛋白質之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該標靶蛋白質為該訊息轉導途徑中之一員。藉由拮抗劑抑制的較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文所用，術語「促效劑」是指具有引發或增強標靶蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論係藉由抑制該標靶蛋白質之活性或表現。因此，術語「促效劑」定義於標靶多肽之生物作用之上下文中。雖然本文之較佳促效劑特異性地與靶標相互作用 (例如，與標靶結合)，但藉由與訊息轉導途徑之其他成員相互作用來引發或增強標靶多肽之生物活性的化合物亦明確包括於該定義內，該標靶多肽為該訊息轉導途徑中之一員。
術語「癌症」及「癌性」、「贅瘤」及「腫瘤」及相關術語在本文中可互換使用，並且是指或描述哺乳動物中之生理病況，其特徵通常在於不受調控之細胞生長。「腫瘤」包含一個或多個癌細胞。癌症之實例包括上皮癌、母細胞瘤、肉瘤、精細胞瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、白血病及髓樣或淋巴樣惡性腫瘤。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌 (例如，上皮鱗狀細胞癌) 及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌 (「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌。其他癌症包括皮膚癌、角質棘皮瘤、濾泡癌、毛細胞白血病、頰腔癌、咽 (口腔) 癌、唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃癌、胃臟癌、胃腸癌、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、大腸癌、直腸癌、大腸直腸癌、生殖泌尿癌、膽道癌、甲狀腺癌、乳突狀癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、睾丸癌、陰門癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B 細胞淋巴瘤、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)、中樞神經系統癌、腦癌、頭頸癌、何杰金氏 (Hodgkin) 癌及相關轉移。贅瘤性病症之其他實例包括骨髓增生病症諸如真性多血症 (polycythemia vera)、自發性血小板增多症、骨髓纖維化例如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病 (CML)。
「化療劑」為適用於治療給定病症例如癌症或發炎性病症之藥劑。化療劑之實例為本領域所熟知。另外，化療劑包括任意化療劑之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物以及其兩者或更多者之組合。
除非另外指出，否則本文描繪之結構亦旨在包括區別僅在於存在一或多個同位素濃化原子之化合物。可摻入本文所述化合物及其醫藥上可接受之鹽的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I 及 125I。經同位素標記之化合物(例如，用 3H 及 14C 標記之彼等化合物)可適用於化合物或受質組織分佈測定。氚化 (亦即， 3H) 及碳-14 (亦即， 14C) 同位素可由於其易於製備及可偵測性而適用。進一步，用例如氘 (亦即， 2H) 之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性 (例如，活體內半衰期增加或劑量需求減少) 所致之某些治療性優勢。在一些實施例中，在本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽中，一個或多個碳原子經 13C- 或 14C-濃化之碳替換。正電子發射同位素 (例如 15O、 13N、 11C 及 18F) 適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之化合物通常可藉由按照與本文之方案或實例中所揭露之程序類似的程序，藉由用經同位素標記之試劑取代非經同位素標記之試劑來製備。
特別考慮到關於本文所提供之一個實施例所討論之任何限制可應用於本文所提供之任何其他實施例。此外，本文所述之任何化合物及其醫藥上可接受之鹽或本文所述之組成物皆可用於本文所提供之任何方法中，並且本文所提供之任何方法皆可用於生產或利用本文所述之任何化合物及其醫藥上可接受之鹽或本文所述之組成物。
在本申請通篇，術語「約」用於指示，值包括用於確定該值之裝置或方法之誤差之標準偏差。
本文所述之化合物可具有如下所描繪之立體化學： 應理解，如本文所述，以上所有三種立體化學圖式皆等同。 化合物
本文提供具有下式之化合物：一種式 (I) 化合物： (I)， 其中 X 為 O 或 NR 6m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 R 7-取代之或未經取代之萘基、R 7-取代之或未經取代之異喹啉基、R 7-取代之或未經取代之吲唑基、R 7-取代之或未經取代之二氫茚基、R 7-取代之或未經取代之苯并噻唑基、R 7A-取代之苯基、或 R 7A-取代之吡啶基； 每個 R 7獨立地為鹵素、OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3炔基、未經取代之 C 1-3烷氧基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基 R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基；或 R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環 R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基；R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環 R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環，並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，本文又進一步提供式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 R 7A-取代之苯基、或 R 7A-取代之吡啶基 (pyridinyl)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在另一實施例中，為式 (I-1) 化合物： (I-1)， 其中 R 1、R 3、R 4、R 5、X、m 及 n 係如本文所述。
在一個實施例中，每個 R 4為氫。在另一實施例中，一個 R 4為氫且一個 R 4為甲基。在另一實施例中，一個 R 4為氫且一個 R 4為 CF 3。
在一個實施例中，R 1為 R 7-取代之或未經取代之萘基、R 7-取代之或未經取代之異喹啉基、R 7-取代之或未經取代之吲唑基、R 7-取代之或未經取代之二氫茚基、或 R 7-取代之或未經取代之苯并噻唑基。在一個實施例中，R 1為 R 7-取代之或未經取代之萘基、R 7-取代之或未經取代之異喹啉基、或 R 7-取代之或未經取代之吲唑基。在另一實施例中，R 1為 R 7-取代之或未經取代之萘基。在另一實施例中，R 1為 R 7-取代之或未經取代之異喹啉基。在另一實施例中，R 1為 R 7A-取代之苯基或 R 7A-取代之吡啶基。在一個實施例中，R 1為 R 7-取代之萘基。在一個此類實施例中，R 1為 R 7-取代之異喹啉基且每個 R 4為氫。在另一實施例中，R 1為 R 7-取代之萘基、R 7-取代之異喹啉基、R 7-取代之吲唑基、R 7-取代之二氫茚基、R 7-取代之苯并噻唑基、或 R 7A-取代之苯基。在此類實施例中，每個 R 4為氫，或一個 R 4為氫且一個 R 4為甲基。
在一個實施例中，每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基。在另一實施例中，每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在又一實施例中，至少一個 R 7A為 NH 2。在一個此類實施例中，其中至少一個 R 7A為 NH2，至少一個其他 R 7A為未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或鹵素。
在一個實施例中，每個 R 7獨立地為鹵素、OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3炔基、未經取代之 C 1-3烷氧基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個實施例中，每個 R 7獨立地為鹵素、OH、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3炔基。在又一實施例中，至少一個 R 7為 NH 2。在另一實施例中，至少一個 R 7為 OH。
在一個實施例中，R 1為： (E) 其中 X 1為 N 或 CR 7C。
在一個此類實施例中，X 1為 N 或 CF，且每個 R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，每個 R 7A獨立地為氫、Cl、甲基、乙基或 CF 3，其中不超過一個 R 7A為氫。在一個實施例中，至少一個 R 7A為 NH 2。在一個實施例中，每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個實施例中，一個 R 7A為環丙基。在一個此類實施例中，一個 R 7A為環丙基且處於胺基之 對位。在另一此類實施例中，一個 R 7A為環丙基且處於胺基之 間位。在一個實施例中，X 1為 N。在一個實施例中，X 1為 CR 7C。在一個此類實施例中，R 7C為氫或鹵素。
在另一實施例中，本文提供一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為式 (E)，其中 X 1為 N 或 CR 7C且 R 7C為氫或鹵素； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在一個此類實施例中，X 1為 N，且 R 7A為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在另一此類實施例中，至少一個 R 7A為未經取代之 C 1-3鹵烷基 (例如 CF 3)。在一些實施例中，其中 X 1為 N，R 1包含具有式 (E1) 之部分； (E1)
在另一實施例中，為一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1具有式 (E1)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，其中 R 1包含具有式 E1 之部分，每個 R 7A獨立地為氫、Cl、甲基或 CF 3。在另一此類實施例中，每個 R 7A獨立地為氫、甲基或 CF 3。
在一個實施例中，其中 R 1為具有式 (E) 之部分，且 X 1為 N，R 1為： 、 或 。
在另一實施例中，R 1包含具有式 (E2) 之部分； (E2) 或 (E3) 其中每個 R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，不超過一個 R 7A為氫。在另一此類實施例中，R 7A並非氫。在部分 (E2) 及 (3) 的一個實施例中，至少一個 R 7A為鹵素。在部分 (E2) 及 (E3) 的一個實施例中，至少一個 R 7A為未經取代之 C1-3 鹵烷基 (例如 CF 3、CHF 2、CF 2CF 3、CHCF 3或 CH 2CF 3)。
在另一實施例中，為一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 (E2) 或 (E3) (E2) 或 (E3)； 每個 R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，R 1為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一實施例中，為一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在一個實施例中，R 1為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一實施例中，R 1為： 。
在另一實施例中，為一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
在另一實施例中，R 1為： (F)、 (F1)、 (F2)、 (F3)、 (F4)、或 (F5)、或其立體異構物，其中 t 為 0、1、2 或 3。在一個實施例中，t 為 1 或 2。在另一實施例中，t 為 3。在本文所述之化合物的一個實施例中，R 1不為式 F、F1、F2、F3、F4 或 F5，而為單環狀環。
在另一實施例中，R 1為具有式 (F)、(F1)、(F2) 或 (F3) 之部分，其中 t 為 0、1、2 或 3。在一個實施例中，t 為 1 或 2。在另一實施例中，t 為 3。
在一個實施例中，R 1為： ， 或其立體異構物，其中 R 7係如本文所述。
在另一實施例中，R 1為： 、 、 、 、或 、或其立體異構物。
在另一實施例中，R 1為： 或 、或其立體異構物， 其中 t 為 0、1、2 或 3。在一個實施例中，t 為 1 或 2。在一個實施例中，R 7為鹵素、NH 2、OH、C 1-3烷基或 C 2-3炔基。
在本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一個實施例中，R 2為包含一個或多個選自 N 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環。在本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的另一實施例中，R 2為包含一個或多個氮雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環。在另一實施例中，R 2為包含一個或多個氮雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 5 員至 8 員雜環。
在一個實施例中，每個 R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環。在一個實施例中，每個 R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2或 OCH 2F。在另一此類實施例中，每個 R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F,R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基。在又一實施例中，每個 R 9獨立地為 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基。在另一實施例中，每個 R 9獨立地為鹵素、R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環。
在另一實施例中，兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環。在一個此類實施例中，兩個 R 9一起形成未經取代之環丙基部分。在另一實施例中，兩個 R 9一起形成未經取代之氧雜環丁烷基或四氫吖唉基。
在另一實施例中，兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳。在一個此類實施例中，該橋包含一個碳原子。在另一此類實施例中，該橋包含 2 個碳原子。
在一個實施例中，R 9為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基。
在一個實施例中，R 2為 (A)， 或其立體異構物，其中， R 9為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基 r 為 0 至 12 之整數； j 為 1、2 或 3；並且 k 為 1 或 2。
在一個實施例中，R 2為具有下式之部分： (A-1)、 (A-2) 或 (A-3)， 或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基； 每個 R 10獨立地為氫或鹵素；並且 r 為 1 或 2。
在一個實施例中，R 2為具有下式之部分： 、 或 、或其立體異構物。
在一個實施例中，R 2為具有下式之部分： 、 、 、 、 或 、或其立體異構物。
在一個實施例中，R 2為具有下式之部分： (A-4)， 或其立體異構物，其中 R 9及 r 係如本文所述。在一個此類實施例中，r 為 1 或 2。在一個實施例中，每個 R 9獨立地為鹵素或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
在一個實施例中，R 2為具有下式之部分： 或 、或其立體異構物。
在另一實施例中，R 2為 (B)， 或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、側氧基或未經取代之 C 1-3烷基；並且 r 為 1 或 2。
在另一實施例中，R 2為 或其立體異構物。
在另一實施例中，R 2為 或 、或其立體異構物。
在又一實施例中，R 2為 、 、 或 、或其立體異構物。
在另一實施例中，R 2為 (C)， 或其立體異構物，在此處 X 2為 CR 9或 O。在一個實施例中，X 2為 O。在一個此類實施例中，X 2為 O 且 r 為 0。
在另一實施例中，R 2為 (D) 或 (D1)， 或其立體異構物，其中 X 3為 CR 9、NR 9或 O。
在一個實施例中，R 2為具有式 (D) 之部分，其中 X 3為 CR 9，其中 R 9係如本文所述。在一個此類實施例中，X 3為 CH 2或 CF 2。在另一此類實施例中，R 2為具有式 (D) 或 (D1) 之部分，且 X 3為 O。在一個實施例中，R 2為具有式 (D) 之部分，X 3為 O，且 R 9為未經取代之 C 1-3烷基或鹵素。在另一實施例中，R 2為具有式 (D) 之部分，X 3為 NR 9，且 R 9為側氧基或未經取代之 C 1-3烷基。
在一個實施例中，R 2為 、 、 、 、 或 ， 或其立體異構物。在一個實施例中，r 為 0 或 1。
在一個實施例中，L 1為亞甲基。在一個實施例中，R 2係如本文所述，且 L 1為亞甲基。在另一實施例中，L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 2-3伸烷基。在一個此類實施例中，L 1為未經取代之 C 2-3伸烷基。在另一此類實施例中，L 1為 R L1-取代之 C 2-3伸烷基，其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基。在一個此類實施例中，L 1具有下式： 。
在本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一個實施例中，R 3為鹵素。在另一實施例中，R 3為 -CN。
在本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一個實施例中，每個 R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，每個 R 5獨立地為未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。在一些實施例中，p 為 0 或 1。
在另一實施例中，兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子。在一個此類實施例中，兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳。在一個此類實施例中，該橋包含 1 個或 2 個碳原子。在另一此類實施例中，該橋包含 1 個碳原子。在另一此類實施例中，該橋包含 2 個碳原子。
在一個實施例中，兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者。在一個實施例中，該橋包含 O 雜原子。在另一實施例中，該橋包含 NR 11，其中 R 11為氫或甲基。
在一些實施例中，環 A 為 6 員環 (亦即其中 m 及 n 兩者皆為 1)。在一個實施例中，環 A 為 7 員環，其中 m 為 2 且 n 為 1。在另一實施例中，環 A 為 7 員環，其中 m 為 1 且 n 為 2。在一個實施例中，X 為 NR 6，其中 R 6係如本文所述。
在一個實施例中，R 6為氫或 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在一個實施例中，R 6為 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。在一個實施例中，R 6為氫。在一個實施例中，R 6為甲基。
在一些實施例中，R 6為 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基；R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基。
在此類實施例中，R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環。在另一此類實施例中，R 6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF 3、SO 2Me、未經取代之 C 1-3烷基、或 4 員雜環。
在一個實施例中，每個 R 6B各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。在一個此類實施例中，R 6B獨立地為 C 1-3烷基。
本文進一步提供如本文所述之式 (I) 化合物，其具有下式： 、 、 或 ， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X、L 1及 p 係如本文所述。
本文進一步提供如本文所述之式 (I) 化合物，其具有下式： (IIa)、 (IIb)、 (IIc) 或 (IId)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 及 p 係如本文所述。
本文進一步提供如本文所述之式 (I) 化合物，其具有下式： 、 、 或 ， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 1、R 3、R 4、R 5、X 及 p 係如本文所述。
在一個實施例中，式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含式 (IId-1)， 其中 R 2、R 3、R 4、R 5、R 7A、X、X 1及 p 係如本文所述。
在一個實施例中，式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含式 (IId-2)， 其中 R 2、R 3、R 4、R 5、R 7A、X 及 p 係如本文所述。
在一個實施例中，式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含式 (IId-3)， 其中 R 2、R 3、R 4、R 5、R 7A、X 及 p 係如本文所述。
在一個實施例中，式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含式 (IId-4)， 其中 R 2、R 3、R 4、R 5、R 7A、X 及 p 係如本文所述。
在一個實施例中，式 (IId) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含式 (IId-5)， 其中 R 2、R 3、R 4、R 5、X 及 p 係如本文所述
在一個實施例中，X 為 NH 或 N(CH 3)。在一個實施例中，R 1為具有如本文所述之式 (E)、(E1)、(E2)、(E3)、(F)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4) 或 (F5) 之部分。在一個實施例中，R 2為具有如本文所述之式 (A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(B)、(C)、(D) 或 (D1) 之部分。
在本文所述之具有式 (IIa)、(IIb)、(IIc) 或 (IId) 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一個實施例中，R 2包含具有下式之部分： 或 、或其立體異構物。在一個此類實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含如本文所述之式 (IId)。在另一此類實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含如本文所述之式 (IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4) 或 (IId-5)。
在一個此類實施例中，在本文所述之具有式 (IIa)、(IIb)、(IIc) 或 (IId) 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽的一個實施例中，R 2包含具有下式之部分： 、 或 。
在一個此類實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含如本文所述之式 (IId)。在另一此類實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽包含如本文所述之式 (IId-1)、(IId-2)、(IId-3)、(IId-4) 或 (IId-5)。
在另一實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物具有下式： (IIIa) 或 (IIIb)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、X 及 p 係如本文所述。在一個此類實施例中，X 為 N R 6，其中 R 6為氫或 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
表 1：
化合物編號 化學結構
1 5-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
2 (5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
3 5-乙炔基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
4 (5aS,6S,9R)-1-氟-2-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-7-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
5 5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
6 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
7 5-乙炔基-6-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
8 (5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
9 5-氟-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
10 5-乙基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
11 5-乙炔基-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
12 2-氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)苯胺
13 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
14 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
15 2,3-二氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
16 3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
17 3-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
18 2,6-二氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
19 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇
20 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇
21 、 (5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
22 (5S,5aS,6S,9R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
23 3-((5S,5aS,6S,9R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基苯胺
24 5-((5S,5aS,6S,9R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
25 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
26 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
27 (5S,5aS,6S,9R)-2-(8-氯萘-1-基)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
28 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙基萘-2-醇
29 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((3R)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
30 (5S,5aS,6S,9R)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(異喹啉-4-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
31 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
32 4'-((((2R,7aS)-7a-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)六氫-1H-吡咯𠯤-2-基)氧)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
33 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
34 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
35 2-氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
36 2-氟-3-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
38 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
39 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
40 (5S,5aS,6S,9R)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
41 1-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-3-胺
42 6-((5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
43 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
44 6-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
45 6-((5S,5aS,6S,9R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
47 6-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
48 6-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-(((S)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
49 5-氟-4-(1-氟-12-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
50 5-乙炔基-4-((5a S,6 R,9 R)-1-氟-14-(3-氟丙基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
51 5-乙炔基-4-((5aS,6R,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-14-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
52 6-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
53 (5a S,6 S,9 R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
54 5-乙炔基-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
55 7-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
56 (5S,5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
57 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基) 苯胺
58 4-(二氟甲基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
59 4-胺基-3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛
60 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
61 2-氟-5-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
62 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a 'S)-2,2-二氟二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5 'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8 -ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
64 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
65 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
66 5-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((R)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
67 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-1-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
68 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
69 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
70 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
71 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯胺
72 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
73 4-(1,1-二氟乙基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)苯胺
74 4-氯-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
75 4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
76 4-氯-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
77 3-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
78 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
79 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)喹啉-2-胺
80 5-乙基-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
81 5-乙炔基-6-氟-4-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
82 5,6-二氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
83 7-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-胺
84 3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
85 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
86 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺 [環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
87 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
88 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯
89 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(3-甲氧基異喹啉-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
90 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
91 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
92 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( S)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
93 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 阻轉異構物的混合物)
94 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
95 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
96 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
97 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
98 4-環丙基-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
99 4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1 -c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
100 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(全氟乙基)苯胺
101 4-氯-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
102 2-氯-6-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
103 2-氯-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺及 2-氯-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
104 3-氯-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
105 1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-3(2 H)-酮
106 2-氯-5,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種阻轉異構物)
107 2-胺基-3,4-二氟-6-((5 S,5a S,6 S,9R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)苄腈
108 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-碘-5-甲基苯胺
110 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺
111 4-氯-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
112 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
113 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
114 8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)喹啉-2-胺
115 3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4,5-雙(三氟甲基)苯胺
116 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺
117 4-(三級-丁基)-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)苯胺
118 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
119 5-((5S,5aS,6S,9R)-12-(((3S)-7,7-二氟八氫吲嗪-3-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
120 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((3S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
121 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((8aR)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
122 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟-5-甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
123 6-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-1(2 H)-酮
124 6-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮
125 3-((5S,5aS,6S,9R)-12-((3,3-二甲基六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺
126 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a- 基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 四種異構物)
127 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((2-(2-氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
128 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-3-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
129 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
130 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3-(二氟甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
131 6-((((5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-3(4H)-酮 ( 四種異構物)
132 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((5-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物的混合物)
133 (3 S)-3-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)- N, N-二甲基八氫吲嗪-7-甲醯胺 ( 四種異構物)
134 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-6a(6 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
135 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((1 R,2 S,5 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
136 5-((5 S,5 aS,6 S,9 R)-12-(((5 S,8 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
137 8a-((((5 S,5 aS,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1(2 H)-酮 ( 兩種異構物)
138 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(3-N-嗎啉基丙氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
139 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 S,6 S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
140 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 R,6 R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
141 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 R,6 S,7 ar)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
142 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 R,6 S,7as)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
143 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 三種異構物)
144 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
145 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( R)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
146 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( R)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
149 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(2-(3-N-嗎啉基氧雜環丁烷-3-基)乙氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
150 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((2-(2,2-二氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
151 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((1 R,5 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
152 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
153 5-((5 S, 5aS,6 S,9 R)-12-((6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 三種異構物)
154 2-氟-5-((5 S,5 aS,6 S,9 R)-1-氟-12-(2-((6 S, 8aS)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c] [1,4]㗁嗪-6-基)乙氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
155 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2,3-二氟-4-(三氟甲基)苯胺
156 4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
157 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1,1-二甲基六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-氟-4-(三氟甲基)苯胺 ( 異構物的混合物)
158 4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-13-(((6 S,8a S)-六氫-1H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-6,9-橋亞胺基氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7- ij][2,7]㖠啶-2-基)苯胺
159 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物)
160 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物)
161 (2 R,3 R)-2-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-甲腈
162 (2 S,3 S)-2-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-醇
163 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
164 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(3-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
165 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物)
166 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物的混合物)
167 5-((5 S,5 aS,6 S,9 R)-12-((2,2-二氟-1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
168 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
169 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
170 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
171 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
172 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( R)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
173 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((3-氟四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
174 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
175 4-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
176 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯-6-甲基-1 H-吲唑-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
177 3-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7°(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基吡啶-2-胺
178 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
179 5-乙基-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)喹啉-2-胺
180 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯胺
181 4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)苯胺 ( 兩種異構物)
182 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7°(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
183 2,3-二氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫 -1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14 -五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基) 苯胺
184 3-胺基-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-1-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
185 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺
186 3-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)苯胺
187 4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)苯胺 ( 實例 186 的副產物)
188 5-(二氟甲氧基)-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基吡啶-2-胺
189 5-(2,2-二氟乙基)-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基吡啶-2-胺
190 4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)苯胺
191 3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
192 6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
193 4-氟- N 1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)- N 1-甲基苯-1,3-二胺
194 3-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7°(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
195 4-氯-2,6-二氟-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7°(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
196 7-氟-8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7°(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-1(2 H)-酮
197 3-氯-4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
198 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3,6-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
199 2-氯-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
200 2-氯-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
201 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-胺
202 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯酚
203 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
204 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-碘-5-甲基苯胺
205 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
206 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
207 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
208 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
209 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
210 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
211 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
212 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
213 4-(( 5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
214 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
215 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7°(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5°,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10°,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
216 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
217 4-((5 S, 5aS,6 S,9 R)-12-((( R)-2,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
218 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((2 R,6 S)-2,6-二甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
219 3-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
220 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
221 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
222 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
223 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
224 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
225 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2,6-二氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
226 2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
227 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺 [環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
228 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
229 2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((( S, Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
230 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
231 4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
232 3-乙基-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
233 3-環丙基-2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
234 2-氟-5-(1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 四種異構物)
235 2-氟-5-((5a S)-1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
236 2-氟-5-((5a S,6 S,9 S)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,15-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
237 2-氟-5-((5a R,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
238 5-((6 S,9 R)-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
239 2-氟-5-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-(氟甲基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
240 2-氯-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種阻轉異構物)
241 2-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
242 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]吡啶-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
243 4-((6R,9S)-1-氟-12-(((2S,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
244 5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物的混合物)
245 2-氟-5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
246 2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
247 2-氟-5-((5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
248 2-氟-5-((5 S, 5a R,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
249 2-氟-5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
250 4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺
251 5-乙炔基-4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
252 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 兩種異構物)
253 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
254 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
255 5-((5R,5aS,6S,9R)-12-(((R)-1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 混合物及兩種單獨的非鏡像異構物)
256 3-氟-4-((5R,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
257 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
258 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種異構物)
259 5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2,2-二甲基氮丙啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
260 6-(二氟甲基)-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
261 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 R,6 R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
262 4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 四種異構物)
263 5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 ( 兩種非鏡像異構物)
264 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
265 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
266 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((9,9-二氟-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
267 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((2-(三氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
268 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((3aR,6aR)-六氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
269 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-(((3S,5R)-3,5-二氟哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
270 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((3-氟-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
271 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲基)-3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
272 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((3-(氟甲基)-3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
273 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((3-甲氧基-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
274 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲基)四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
275 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
276 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
277 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
278 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
279 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
280 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
281 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
282 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((7-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
283 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
284 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
285 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((5,5-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
286 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
287 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 ( 非鏡像異構物的混合物)
288 4-((5S,5aS,6S,9R)-12-((1-((3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
289 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((3-氟-3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
290 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
291 4-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((3S,4S)-3-氟-4-甲氧基吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108、110 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108 及 110 至 125 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 126 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 6、15、24、26、29、31 至 32、57 至 59、61 至 62、64 至 66、75 至 76、91、96、104、106、111、113、118 至 124、126 至 146、149 至 156、158 至 175、181、183、186、190 至 192、195、200、204、224 至 225、228 至 229、232 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、57 至 58、60 至 62、64 至 77、90 至 97、100 至 102、104、108、111、113、115、118 至 146、149 至 175、181 至 183、186 至 187、190、195、200、204、224 至 232、234 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、57 至 62、64 至 72、74、76、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 58、60 至 78、84 至 88、90 至 97、100 至 104、106、108、111 至 113、115、118 至 146、149 至 175、177 至 178、181 至 183、185 至 187、189 至 192、194 至 195、197 至 200、203 至 232、234 至 250 及 252 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 62、64 至 72、74、76、84 至 88、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 42 至 45、47 至 48 及 52 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，為一種選自表 1 中的化合物 112、205 至 218、242 至 243、252 至 254、261 至 262 及 264 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。 化合物之合成
如本文所述之本揭露之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可藉由下文所示及描述的例示性合成反應方案中所述之多種方法來製備。用於製備這些化合物的起始材料及試劑通常可從商業供應商（例如 Aldrich Chemical Co.）處獲得，或藉由本領域技術人員已知的方法按照以下文獻中所述之程序來製備，該等參考文獻例如：Fieser 及 Fieser 之 Reagents for Organic Synthesis，Wiley & Sons：New York，第 1-21 卷；R. C. LaRock， Comprehensive Organic Transformations，第 2 版 Wiley-VCH，New York 1999； Comprehensive Organic Synthesis，B. Trost 及 I. Fleming (編) 第 1-9 卷 Pergamon，Oxford，1991； Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A. R. Katritzky 及 C. W. Rees (編)Pergamon，Oxford，1984，第 1-9 卷； Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. Katritzky 及 C. W. Rees（編），Pergamon，Oxford，1996，第 1-11 卷；及 Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，1991，第 1-40 卷。以下合成反應方案僅說明可合成本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的一些方法，可對這些合成反應方案進行各種修改，並且將由參考本文所包含之本揭露之本領域技術人員想到。
可用於合成本文所述之化合物及必要的試劑和中間體的合成化學轉化及保護基方法學（保護及去保護）包括例如以下文獻中所述的那些：R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T. W. Greene 及 P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 3 版，John Wiley and Sons (1999)；及 L. Paquette 主編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995) 及其後續版本。
如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可單獨製備或製備為包含至少 2 種（例如 5 至 1,000 種化合物、或 10 至 100 種化合物）的化合物庫。如本文所述之具有本文所述之式的化合物庫或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可藉由組合拆分及混合方法或藉由使用例如溶液相或固相化學的多種平行合成來製備。因此，根據進一步之態樣，本文提供包含如本文所述之至少 2 種化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之化合物。
實例提供用於製備如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之示例性方法。本領域技術人員將理解其他合成路線可用於合成如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。儘管在實例中描述並討論了具體之起始材料及試劑，但是可替換為其他起始材料及試劑以提供各種衍生物及/或反應條件。此外，根據本揭露，可使習用之化學方法進一步修飾藉由所述方法所製備之許多示例性化合物。
在製備如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽時，可能需要保護中間體之遠端官能基（例如，一級胺或二級胺）。對該等保護之需求將根據遠端官能團之性質和製備方法的條件而有所不同。合適之胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基 (BOC)、芐氧羰基 (CBz) 及 9-茀基亞甲基氧羰基 (Fmoc)。可易於確定對此類保護之需要。有關保護基團及其使用的一般說明，參見：T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
在製備如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之方法中，將反應產物彼此分離及/或與起始材料分離可能是有利的。藉由本領域常用之技術將每個步驟或一系列步驟之所需產物分離及/或純化至所需之均勻度。通常此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任意數量的方法，例如：逆相及正相；粒徑篩析；離子交換；高、中、低壓液相層析方法及裝置；小規模分析；模擬移動床 (SMB) 及製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層及快速層析技術。
另一類分離方法涉及用試劑處理混合物，該試劑選擇為結合或使所需產物、未反應之起始材料、反應副產物等以其他方式可分離。此類試劑包括吸附劑或吸收劑，諸如活性碳、分子篩、離子交換介質等。可替代地，試劑可以是酸（在鹼性材料的情況下）、鹼（在酸性材料的情況下）、結合試劑（諸如抗體、結合蛋白）、選擇性螯合劑（諸如冠醚）、液/液離子提取試劑 (LIX) 等。適當之分離方法之選擇取決於所涉及之材料之性質，諸如蒸餾及昇華中的沸點及分子量、層析中極性官能基之存在與否、多相萃取中材料在酸性和鹼性介質中之穩定性等。
非鏡像異構混合物可藉由其物理化學差異藉由層析法和/或分級結晶等方法分離成其各自的非鏡像異構物。鏡像異構物可藉由與合適之光學活性化合物（例如，手性助劑諸如手性醇或 Mosher 醯氯）反應而對鏡像異構混合物轉化為非鏡像異構混合物，分離非鏡像異構物並將單個非鏡像異構物轉化（例如水解）為對應的純鏡像異構物。此外，如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可以是阻轉異構物（例如，經取代之聯芳基）。鏡像異構物亦可藉由使用手性 HPLC 柱進行分離。
可藉由使用諸如使用旋光拆分劑形成非鏡像異構物的方法拆分外消旋混合物來獲得基本上不含其立體異構物的單一立體異構物 (例如鏡像異構物) (Eliel, E. 及 Wilen, S.「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons, Inc.，New York，1994；Lochmuller, C. H. (1975) J. Chromatogr.，113(3):283-302)。本文所述之手性化合物或其醫藥上可接受之鹽之外消旋混合物可藉由任何合適的方法拆分並分離，該方法包括：(1) 與手性化合物形成離子型非鏡像異構物並藉由分級結晶或其他方法分離，(2) 與手性衍生試劑形成非鏡像異構化合物，分離非鏡像異構物，並轉化為純立體異構物，及 (3) 直接在手性條件下分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」，Irving W. Wainer 主編，Marcel Dekker, Inc.，New York (1993)。
在方法 (1) 中，非鏡像異構鹽可藉由使鏡像異構性純的手性鹼 (諸如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鼈鹼、a-甲基-b-苯乙胺 (安非他命) 等) 與帶有酸性官能基的不對稱化合物 (諸如羧酸及磺酸) 反應而形成。非鏡像異構鹽可藉由分段結晶或離子層析法進行分離。為分離胺基化合物之光學異構物，添加手性羧酸或磺酸，諸如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可導致非鏡像異構鹽之形成。
可替代地，藉由方法 (2)，使待拆分之受質與手性化合物之一種鏡像異構物反應以形成非鏡像異構物對（E. 及 Wilen, S.「Stereochemistry of Organic Compounds」，John Wiley & Sons, Inc.，1994，第 322 頁）。非鏡像異構化合物可藉由以下方法形成：使不對稱化合物與鏡像異構純的手性衍生試劑（諸如薄荷腦基衍生物）反應，然後分離非鏡像異構物並水解以得到純的或富集的鏡像異構物。一種測定光學純度之方法包括在鹼存在下製備外消旋混合物之手性酯 (諸如薄荷腦基酯，例如 (-) 氯甲酸薄荷腦基酯) 或 Mosher 酯、a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基酯 (Jacob III.J. Org.Chem. (1982) 47:4165)，以及在存在兩種阻轉異構鏡像異構物或非鏡像異構物的情況下分析 1H NMR 譜。阻轉異構化合物之穩定的非鏡像異構物可按照分離阻轉異構萘基-異喹啉之方法 (WO 96/15111) 藉由正相及逆相層析法拆分並分離。藉由方法 (3)，可使用手性固定相藉由層析分離兩種鏡像異構物之外消旋混合物 (「Chiral Liquid Chromatography」(1989) W. J. Lough 編，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J. Chromatogr.，(1990) 513:375-378)。經富集或純化之鏡像異構物可藉由用於區分具有不對稱碳原子的其他手性分子的方法來區分，諸如旋光性及圓二色性。
本文所述之化學反應可容易地適用於製備本文所述之其他化合物及其醫藥上可接受之鹽。例如，本文所述之非示例性化合物及其醫藥上可接受之鹽之合成可藉由對本領域技術人員顯而易見的修改來成功實施，例如，藉由適當地保護干擾基團，藉由利用所述的那些試劑之外的本領域已知的其他合適之試劑，或藉由對反應條件進行常規修改。可替代地，本文所揭示或本領域已知之其他反應將被認為具有製備本文所述之其他化合物及其醫藥上可接受之鹽的適用性。 醫藥製劑
本文亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可根據標準藥物實踐配製為醫藥組成物。因此，本文進一步提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
藉由將如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及賦形劑混合來製備典型調配物。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑包括但不限於諸如碳水化合物、蠟、水溶性聚合物及/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及類似者的材料。所用的具體賦形劑將取決於應用本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的方式及目的。溶劑的選擇基於一般認為安全 (generally recognized as safe，GRAS) 以向哺乳動物投予的溶劑。一般而言，安全溶劑是無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於或混溶於水中的無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇 (例如，PEG 400、PEG 300) 等及其混合物。調配物亦可包括一種或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑及其他已知的添加劑，以提供藥物（即，本文所述之化合物或其醫藥組成物）的精美呈現或有助於藥品（即，藥物）的製造。
可以使用習用溶解及混合程序來製備調配物。例如，在如上所述之賦形劑中之一者或多者存在下，將散裝原料藥（亦即，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其穩定形式（例如，與環糊精衍生物或其他已知之錯合劑的複合物）溶解於合適溶劑中。如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽通常配製成藥物劑型，以提供易於控制的藥物劑量並使患者順應規定之方案。
用於施用的醫藥組成物（或調配物）可以根據用於投予藥物的方法以多種方式包裝。一般而言，用於分發之製品包括容器，該容器中存放有適當形式的醫藥調配物。適合的容器包括諸如瓶（塑料瓶和玻璃瓶）、藥囊 (sachet)、安瓿、塑料袋、金屬圓筒及類似者的材料。容器亦可包括干預防護組合，以防止不慎進入包裝內容。此外，容器上亦貼有描述容器內容物的標籤。該標籤亦可以包括適當的警告。
如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之醫藥調配物可製備成用於各種投予途徑及類型。例如，具有所需純度之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可視情況與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑混合 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)，第 16 版，Osol, A. 編)，呈用於復溶之凍乾調配物、經研磨之粉末或水溶液的形式。可以藉由在環境溫度下以適合的 pH 以及以所需的純度與生理上可接受之載劑（即在所用劑量及濃度下對受體無毒的載劑）混合來進行調配。調配物的 pH 主要取決於化合物的特定用途和濃度，但可以在約 3 至約 8 的範圍內。例如，在 pH 5的醋酸鹽緩衝液中調配可以是適合的實施例。
醫藥組成物通常可以作為固體組成物、凍乾調配物或水溶液儲存。
本文所述之醫藥組成物可以以與良好醫療實踐一致的方式（即投予量、濃度、時間表、療程、媒液及途徑）來配製、給藥及投予。在這種情況下，考慮的因素包括待治療的具體障礙、待治療的具體哺乳動物、個別患者的臨床病症、障礙的原因、遞送藥物的部位、投予方法、投予日程及醫療從業者已知的其他因素。待投予之或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之有效量將由此類考慮因素來決定，並且改善或治療過度增生性疾病所需之最小量。
作為一般性建議，經腸胃外投予之每劑化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之初始醫藥上有效量將在約 0.01 至 100 mg/kg 的範圍內，即每天約 0.1 至 20 mg/kg 患者體重，其中所用化合物之典型初始範圍為 0.3 至 15 mg/kg/天。在另一實施例中，本文所述之醫藥組成物包含有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其量為約：1 mg 至 10 mg；10 mg 至 25 mg；20 mg 至 50 mg；50 mg 至 75 mg；70 mg 至 100mg；100 mg 至 150 mg；100 mg 至 200 mg；100 mg 至 500 mg；200 mg 至 500 mg；250 mg 至 500 mg；500 mg 至 1000 mg；或 750 mg 至 1000 mg。
醫藥上可接受之賦形劑在採用的劑量和濃度下對受體無毒，並且包括：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫胺酸；防腐劑 (諸如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六甲雙銨；氯化苯銨；氯化本索寧；苯酚、丁醇或芐醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇及間甲酚)；低分子量 (小於約 10 個殘基) 多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑 (諸如 EDTA)；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物 (例如，鋅蛋白錯合物)；及/或非離子界面活性劑，諸如 TWEENÔ、PLURONICSÔ 或聚乙二醇 (PEG)。活性醫藥成分亦可包埋在例如透過凝聚技術或透過介面聚合製備的微囊（例如，分別為羥甲基纖維素微囊或明膠微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊）中、膠體藥物遞送系統（例如脂質體、白蛋白微球、微乳、奈米顆粒和奈米膠囊）中或粗滴乳狀液中。此類技術揭示於 Remington's Pharmaceutical Sciences 第 16 版，Osol, A. 編撰 (1980)。
可以製備如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的緩釋製劑。緩釋製劑之合適的實例包括含有如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的固體疏水聚合物的半透性基質，該等基質是成形物品的形式，例如膜或微膠囊。緩釋基質的實例包括聚酯、水凝膠 (例如，聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯) 或聚(乙烯醇))、聚乳酸 (US 3773919)、L-谷胺酸和 γ-L-谷胺酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物諸如 LUPRON DEPOTÔ (由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸柳普林組成的可注射微球) 及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適用於本文詳述的投予途徑的調配物。調配物可以方便地以單位劑量形式存在且可以通過任何方法製備。技術及調配物通常見於 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)。此類方法包括使活性成分與構成一種或多種輔助成分的載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細分的固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，然後（必要時）使產品成型來製備調配物。
適用於經口投予之如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之調配物可製備成離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或片劑，其各自含有預定量之此類化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。壓製式錠劑可以藉由在適合的機器中壓製呈自由流動形式（諸如粉劑或顆粒劑）的活性成分來製備，視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或分散劑混合。模製式錠劑可以藉由在適合的機器中模製濕潤的粉末狀活性成分與惰性液體稀釋劑的混合物來製備。錠劑可以視情況被包衣或刻痕並且視情況被調配以便提供對活性成分的緩慢或受控釋放。可以製備錠劑、喉錠、口含錠、水性或油懸浮液、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊 (例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑以供口服使用。意欲口服使用的如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的調配物可以根據用於製造醫藥組成物的任何方法來製備，並且此類組成物可以含有一種或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口的製劑。含有與無毒的醫藥上可接受之賦形劑混合的活性成分且適合於製造錠劑的錠劑是可接受的。此等賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可以不包衣或可以通過已知技術包衣，該等技術包括微膠囊化以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續作用。例如，可以單獨使用或與蠟一起使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
為了治療眼睛或其他外部組織，例如口腔及皮膚，該調配物較佳作為含有例如 0.075% 至 20% W/W 的量的活性成分的局部軟膏或乳膏施用。當於軟膏中調配時，活性成分可以與石蠟或與水混溶的軟膏基質一起使用。或者，可以將活性成分調配在具有水包油乳膏基質的乳膏中。如果需要，乳膏基質的水相可包括多元醇，即具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇 (包括 PEG 400) 及其混合物。局部調配物可理想地包括促進活性成分透過皮膚或其他受影響區域的吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透促進劑的實例包括二甲基亞碸及相關類似物。本文提供之組成物的乳劑的油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者的混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑的親脂性乳化劑一起被包括。較佳的是亦包括油及脂肪兩者。乳化劑與或不與穩定劑一起構成所謂的乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂的乳化軟膏基質，該乳化軟膏基質形成乳膏調配物的油性分散相。適用於本文所述之調配物的乳化劑及乳化穩定劑包括 Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、芐醇、肉荳蔻醇、單硬脂酸甘油酯及硫酸月桂酯鈉。
包含如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之水性懸浮液可含有與適合於製造水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素、普維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠，以及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂（例如卵磷脂）、環氧伸烷與脂肪酸（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）的縮合產物，環氧乙烷與長鏈脂肪醇（例如十七烷乙氧基鯨蠟醇）的縮合產物、環氧乙烷與衍生自脂肪酸的偏酯的縮合產物及己糖醇酐（例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯）。水性懸浮液亦可含有一種或多種防腐劑（諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯）、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑（諸如蔗糖或糖精）。
如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之醫藥組成物可以為無菌可注射製劑的形式，諸如無菌可注射之水性或油性懸浮液。該懸浮液可以使用適合的上述分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌注射製劑亦可以是無毒腸胃道外可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，諸如 1,3-丁二醇中的溶液，或製備為凍乾粉末。可使用的可接受的媒劑和溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油慣常可用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或雙甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可用於製備注射劑。
可與載體材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將根據所治療的宿主及特定投予模式而變化。例如，意欲人類口服的緩釋製劑可含有約 1 mg 至 1000 mg 活性物質，該活性物質與合適且方便的量的載劑物質混合，該載劑物質可佔總組成物的約 5% 至約 95% (重量:重量 (w/w))。醫藥組成物可製成提供易於量測之投予量。例如，意欲用於靜脈內輸注的水溶液每毫升溶液可含有約 3 至 500 μg 的活性成分，以便可以約 30 mL/hr 的速率輸注適合的體積。
適用於腸胃道外投予的調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使製劑與預期受體的血液等滲的溶質；水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
適用於向眼睛局部投予的調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合的載劑中，尤其是活性成分的水性溶劑中。活性成分較佳以約 0.5% 至 20% w/w，例如約 0.5% 至 10% w/w，例如約 1.5% w/w 的濃度存在於此類調配物中。
適用於在口腔中局部投予的調配物包括在調味基礎上包含活性成分的口含錠，通常是蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠；在惰性基礎上包含活性成分的軟錠劑 (pastille)，諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯樹膠；以在適合的液體載劑中包含活性成分的漱口水。
用於直腸投予的調配物可以作為具有適合基質的栓劑提供，該基質包含例如可可脂或水楊酸鹽。
適用於肺內或鼻內投予的調配物具有例如在 0.1 至 500 微米範圍內的粒徑（包括以微米（諸如 0.5、1、30 微米、35 微米等）為增量在 0.1 至 500 微米範圍內的粒徑），該調配物藉由通過鼻道快速吸入或藉由通過口腔吸入以到達肺泡囊來投予。合適之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適用於氣溶膠劑或粉劑投予的調配物可以根據習用方法來製備並且可以與其他治療劑如迄今為止用於治療或預防如下所述之病症的化合物一起遞送。
適用於陰道投予的調配物可以作為子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物提供，除了活性成分外，還含有被認為合適的此類載劑。
該等調配物可包裝在單位劑量或多劑量容器 (例如密封安瓿及小瓶) 中，且可以儲存於冷凍乾燥 (凍乾) 條件下，在即將使用前添加注射用無菌液體載劑 (例如水) 即可。即時的注射液和懸浮液由前文所述類型之無菌粉末、顆粒劑及片劑製備。較佳之單位劑量調配物為那些包含每日劑量或單位每日亞劑量 (如上文所引述) 或其適當比例的活性成分的調配物。
在一個實施例中，化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽被配製成前藥。如本文所用的術語「前藥」是指化合物之衍生物，其可在生物條件下水解、氧化或裂解以提供該化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。如本文所定義之前藥包括包含一個或多個部分的衍生物，其調節或改善一種或多種物理、生理或醫藥性質，諸如但不限於溶解度、滲透性、攝取、生物分佈、代謝穩定性、起效及一些其他藥樣性質，並轉化為如本文所提供之生物活性物質或生物活性更強之物質。在一個實施例中，本文之前藥在化合物或其醫藥上可接受之鹽釋放之前無生物活性。 投予方法
本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可藉由適用於待治療之病症的任何途徑投予。合適的途徑包括經口、腸胃外 (包括皮下、肌肉內、靜脈內 (IV)、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、透皮、直腸、鼻腔、局部 (包括口腔及舌下)、陰道、腹膜內、肺內及鼻內。在一個實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽係口服投予或藉由 IV 投予。對於局部免疫抑制治療，化合物可藉由病灶內投予來投予，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物與抑制劑接觸。應當理解的是，較佳之途經可隨著例如接受者之病況而變化。在化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽經口投予的情況下，其可與醫藥上可接受之載劑或賦形劑調配成丸劑、膠囊劑、片劑等。在化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽經腸胃外投予的情況下，其可與醫藥上可接受之腸胃外媒劑調配成單位劑量之可注射形式，如下文所詳述。
因此，在一個態樣中，本文提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。在一個實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽作為醫藥組成物投予，該醫藥組成物能夠經口或腸胃外投予至受試者。本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可調配用於局部或腸胃外使用，其中化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽溶解或以其他方式懸浮在合適的溶液中以用於注射劑、懸液劑、糖漿、乳膏、軟膏、凝膠、噴霧劑、溶液及乳劑。
口服投予可促進患者服用該化合物的順應性 (例如調配成醫藥組成物)，從而提高順應性和功效。包含本文所述之化合物的口服醫藥組成物包括但不限於片劑（例如包衣的、非包衣的及可咀嚼的）及膠囊（例如硬明膠膠囊、軟明膠膠囊、腸衣膠囊及緩釋膠囊）。錠劑可藉由直接壓製、藉由濕性製粒或藉由乾性製粒製備。包含本文所述之化合物的口服醫藥組成物可調配用於延遲或延長釋放。
治療人類患者之劑量可在約 10 mg 至約 1000 mg 本文所述之化合物的範圍內。典型劑量可為約 100 mg 至約 300 mg 化合物。劑量可每天投予一次 (QID)、每天投予兩次 (BID) 或更頻繁地投予，其取決於藥物動力學及藥效學特性，包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及排泄。如本文所用之「投予」是指給藥頻率，而非例如本文所述之患者在一劑中必須服用的單個單位的數量。因此，在一些實施例中，患者可按 QD 之方式服用兩個或更多個劑量單位（例如兩個或更多個丸劑/片劑/膠囊）。此外，毒性因素可影響劑量及投予方案。當經口投予時，丸劑、膠囊或片劑可在指定時間段內每天攝入或以更低之頻率攝入。該方案可重複多個治療週期。 治療方法及用途
本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用作 Ras 抑制劑。在一個態樣中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用作 Kras 抑制劑。在另一態樣中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用作 Nras 抑制劑。在另一態樣中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用作 Hras 抑制劑。在一個實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用作 G12D Ras 抑制劑並用作 G12D KRas 抑制劑。
本文提供使細胞 (諸如 離體細胞) 與本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸以抑制細胞中 Ras 活性 (例如，KRas 活性) 之方法。在另一實施例中，活性為突變體 G12D KRas 活性。
本文進一步提供治療包含 KRas 突變之癌症之方法，該方法包含向患有此類 癌症之患者投予有效量之如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物。在一個實施例中，Kras 突變為 KRas G12D突變。
在一個實施例中，該等方法進一步包含在投予本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之前測試來自患者之樣品（例如，如本文所述）不存在還是不存在 KRas G12D突變。在一個此類實施例中，在確定患者樣品對 KRas G12D突變呈陽性 (例如存在) 之後，向該患者投予本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物。
本文所述之治療癌症之方法涉及對癌症之治療，該癌症為諸如急性骨髓性白血病、青少年之癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS 相關之癌症 (例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma))、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型類畸胎瘤橫紋肌瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、Burkitt 淋巴瘤、類癌瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞白血病 (CLL)、慢性粒細胞性白血病 (CML)、慢性骨髓增生性疾病、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚 T 細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌 (DCIS)、胚胎腫瘤、CNS 癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、感覺神經母細胞瘤、尤恩氏肉瘤 (Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道間質瘤 (GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠滋胚層細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、唇癌及口腔癌、小葉原位癌 (LCIS)、肺癌、淋巴瘤、具有隱匿性原發性之轉移性鱗狀頸部癌、中線道癌、口部癌症、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓增生異常症候群、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤、多發性骨髓瘤、Merkel 氏細胞癌、惡性間皮瘤、惡性骨纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌 (NSCLC)、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統 (CNS) 淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T 細胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋胚層細胞腫瘤、兒童不常見之癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導之癌症。
在一些實施例中，癌症為血液癌症、胰腺癌、MYH 相關息肉病、大腸直腸癌或肺癌。在一個實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌、闌尾癌或胰臟癌。在一個實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌或大腸癌。肺癌可為腺癌、非小細胞肺癌 (NSCLC) 或小細胞肺癌 (SCLC)。在一個實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為胰臟癌。在一個實施例中，癌症為肺腺癌。
本文所提供之方法亦可包含在投予本文所述之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之前測試來自患者之樣品不存在還是存在 KRas G12D突變。在一個實施例中，在患者樣品顯示存在 KRas G12D突變後，向該患者投予化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物。在一個實施例中，除非患者樣品包含 KRas G12D突變，否則不向該患者投予本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為組織未定性的 (tissue agnostic) (包含 KRas G12D突變)。在一個此類實施例中，胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌包含 KRas G12D突變。
本文進一步提供治療患有包含 KRas G12D突變之肺癌的患者的此類肺癌之方法。在一個此類實施例中，為一種治療患有包含 KRas G12D突變之肺癌的患者之此類肺癌之方法 (M1)，該方法包含向該患者投予有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽 (或包含其的醫藥組成物)。在一個實施例中，肺癌為非小細胞肺癌 (NSCLC)。在一個實施例中，肺癌為腺癌、NSCLC、鱗狀細胞肺癌 (SCLC) 或大細胞肺癌。在一個實施例中，肺癌為腺癌、NSCLC 或 SCLC。在另一實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在又一實施例中，肺癌為腺瘤、類癌瘤或未分化癌。肺癌可為 I 期或 II 期肺癌。在一個實施例中，肺癌為 III 期或 IV 期肺癌。本文提供的方法包括投予化合物作為 1L 療法。
本文又進一步提供治療患有包含 KRas G12D突變之胰臟癌的患者的此類胰臟癌之方法。在一個此類實施例中，為一種治療患有包含 KRas G12D突變之胰臟癌的患者之此類胰臟癌之方法 (M2)，該方法包含向該患者投予有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，病患先前已經接受過放射治療和一種或多種化療藥物的治療。在一個實施例中，胰腺癌為 0 期、I 期或 II 期。在另一實施例中，胰腺癌是 III 期或 IV 期。
本文又進一步提供治療患有包含 KRas G12D突變之大腸癌的患者的此類大腸癌之方法。在一個此類實施例中，為一種治療患有包含 KRas G12D突變之大腸癌的患者之此類大腸癌之方法 (M3)，該方法包含向該患者投予有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，大腸癌是 I 期或 II 期。在另一實施例中，大腸癌是 III 期或 IV 期。
在如本文所述之方法 M1、M2 及 M3 的一個實施例中，該方法進一步包含： (a)  從疑似確診癌症患者所採集之樣品中確定是否存在 KRas G12D突變；及 (b)  向該患者投予有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
本文進一步提供治療包含 KRas G12D突變之組織未定性的癌症之方法。在此類方法的一個實施例中，該方法包含： (a)  從疑似確診癌症患者所採集之樣品中確定是否存在 KRas G12D突變；及 (b)  向該患者投予有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
在此類方法的一個實施例中，病患被診斷患有本文所述的癌症。在此類方法的另一實施例中，樣品是取自受試者的腫瘤樣品。在一個此類實施例中，在投予任何治療之前採集樣品。在另一此類實施例中，在投予本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之前及投予另一種化療劑之後採集樣品。在此類方法的另一實施例中，本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽按本文提供之方式投予 (例如，口服或 IV)。
本文亦提供用作治療活性物質之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個此類實施例中，化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可用於治療性治療包含 Kras G12D突變之癌症。
本文進一步提供者為一種化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療包含 KRas G12D突變之癌症。在一個實施例中，該化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽係用於製備藥物，該藥物用於治療性治療包含 KRas G12D突變之癌症。本文又進一步提供如本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。
本文進一步提供用於抑制腫瘤轉移之方法，該方法包含向患有腫瘤的患者投予治療有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，抑制係針對包含 KRas G12D突變之腫瘤。在另一實施例中，抑制本文所述之患者之腫瘤轉移導致腫瘤大小減小。在另一實施例中，抑制本文所述之患者之腫瘤轉移導致腫瘤大小穩定（例如，不進一步增大）。在另一實施例中，抑制本文所述之患者之腫瘤轉移導致癌症及/或其症狀緩解。
本文進一步提供用於抑制細胞群體的增生之方法，該方法包含使該細胞群體與本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸。在一個實施例中，細胞群體在人類患者中。在另一實施例中，細胞群體包含 KRas G12D突變。
本文進一步提供在需要治療的患者中抑制 KRas 之方法，該方法包含向該患者投予治療有效量之本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，所抑制之 KRas 為 KRas G12D。在另一實施例中，抑制 KRas 導致腫瘤大小減小。在另一實施例中，抑制 KRas 導致癌症及/或其症狀緩解。
本文進一步提供調控 KRas 突變蛋白質的活性之方法，該方法包含使該突變蛋白質與本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應。在一個實施例中，突變蛋白質包含 KRas G12D突變。在一個實施例中，與本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸後，KRas 之活性下降。在另一實施例中，下調 Kras 突變蛋白質之活性，以治療本文所述之患者的本文所述之癌症。在另一實施例中，下調 Kras 突變蛋白質之活性，導致腫瘤大小減小。在另一實施例中，下調 Kras 突變蛋白質之活性，導致本文所述之癌症及/或其症狀緩解。
在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使細胞與足以抑制該等細胞中 Kras G12D之活性之量的本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸以抑制該等細胞中之 KRas G12D活性。在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使組織與足以抑制該等組織中 KRas G12D之活性之量的本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸以抑制該等組織中之 KRas G12D活性。在一些實施例中，本文所提供之方法包含藉由使本文所述之患者與足以抑制該等患者中 KRas G12D之活性之量的本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸以抑制該等患者中之 KRas G12D活性。
本文進一步提供用於製備經標記的 KRas G12D突變蛋白質之方法，該方法包含使 KRas G12D突變蛋白質與本文所述之經標記的化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應，以產生該經標記的 KRas G12D突變蛋白質。在一個實施例中，標記為顯像劑。在一個實施例中，經標記的 KRas G12D可用於檢測患者樣品中不存在還是存在 G12D 突變 KRas，從而檢測不存在還是存在由突變體 KRas 所媒介之癌症。
本文又進一步提供抑制 Ras 所媒介之細胞訊號傳遞的方法。在一個實施例中，該等方法包含使細胞與有效量之本文所揭示之一種或多種化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸。Ras 所媒介之訊號傳導之抑制可藉由本領域中已知的多種方式來評估和證明。非限制性實例包括顯示 (a) Ras 之 GTPase 活性降低；(b) GTP 結合親和力降低或 GDP 結合親和力升高；(c) GTP 之 Koff 增加或 GDP 之 Koff 減小；(d) Ras 路徑下游之訊號傳遞分子含量降低，諸如 pMEK 含量降低；及/或 (e) Ras 複合物與下游訊號傳遞分子 (包括但不限於 Raf) 之結合減少。可利用套組及市售測定確定上述一者或多者。
亦已在血液系統惡性腫瘤 (例如，影響血液、骨髓及/或淋巴結的癌症) 中鑑定出 KRas 突變 (包括 G12D 突變體)。因此，某些實施例涉及向需要治療血液惡性腫瘤的患者投予如本文所揭示之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽（例如，呈醫藥組成物的形式）。此類惡性腫瘤包括但不限於白血病及淋巴瘤。例如，本文所揭示之化合物可用於治療以下疾病，諸如急性淋巴母細胞性白血病 (ALL)、急性骨髓性白血病 (AML)、慢性淋巴母細胞性白血病 (CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤 (SLL)、慢性骨髓性白血病 (CML)、急性單核球白血病 (AMoL) 及/或其他白血病。在其他實施例中，本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療淋巴瘤，諸如何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤之所有亞型。
可以藉由評估編碼 KRas 蛋白的核苷酸序列、藉由評估 KRas 蛋白的胺基酸序列或藉由評估推定的 KRas 突變蛋白之特徵來確定腫瘤或癌症是否包含 KRas G12D突變。野生型人類 KRas 的序列（例如登錄號 NP203524）是本領域已知的。
檢測 KRas 核苷酸序列中之突變的方法是本領域技術人員已知的。此等方法包括但不限於聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性 (PCR-RFLP) 測定法、聚合酶鏈反應-單股構形多態性 (PCR-SSCP) 測定法、即時 PCR 測定法、PCR 定序、突變型等位基因特異性 PCR 擴增 (MASA) 測定法、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接測定法、雜交測定法、TaqMan 測定法、SNP 基因分型測定法、高解析度熔解測定法及微陣列分析。在一些實施例中，藉由實時 PCR 針對 G12d KRas 突變來評估樣品。在實時 PCR 中，使用針對 KRas G12D 突變的特異性螢光探針。當存在突變時，探針結合並檢測到螢光。在一些實施例中，使用 KRas 基因中之特定區域 (例如外顯子 2 及/或外顯子 3) 的直接定序方法來鑑定 KRas G12D 突變。該技術將鑑定經測序區域中所有可能的突變。
確定腫瘤或癌症是否包含 KRas G12D突變的方法可以使用多種樣本。在一些實施例中，樣品取自患有腫瘤或癌症的受試者。在一些實施例中，樣品是新鮮腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品是冷凍腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為福馬林固定的、石蠟包埋的樣品。在一些實施例中，將樣品處理成細胞自溶物。在一些實施例中，將樣品處理成 DNA 或 RNA。
本文進一步提供本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於治療癌症。在一些實施例中，藥物被調配用於經口投予。在一些實施例中，藥物被調配用於注射 (例如 IV 投予)。在一些實施例中，癌症包含 KRas G12D突變。在一些實施例中，癌症為血液癌症、胰腺癌、MYH 相關息肉病、大腸直腸癌或肺癌。在一個實施例中，癌症為肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌。在一個實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為胰臟癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。在一些實施例中，提供本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。 組合療法
本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽可單獨使用或與其他治療劑組合使用，以治療本文所述之疾病或病症。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳的是具有與本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽互補之活性，使得它們彼此不產生不利影響。組合療法可提供「協同作用」並證明是「協同的」， 亦即，當活性成分一起使用時所達到的效果大於單獨使用化合物所產生的效果之總和。
組合療法可作為同時或依次方案投予。當順序投予時，組合可用兩次或更多次來投予。合併投予包括共同投予、使用單獨的製劑或單一的藥物製劑、以及以任何順序連續投予，其中，較佳地，有一個時間段，兩種 (或所有) 活性劑同時發揮其生物活性。
本文之組合療法包含投予本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，以及使用至少一種其他治療方法。將選擇本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽與其他醫藥活性劑的量以及投予之相對時間，以實現所需的組合治療效果。
在該方法之各種實施例中，額外治療劑為上皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑、磷脂酸肌醇激酶 (PI3K) 抑制劑、類胰島素生長因子受體 (IGF1R) 抑制劑、Janus 激酶 (JAK) 抑制劑、Met 激酶抑制劑、SRC 家族激酶 抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑、細胞外訊號調節激酶 (ERK) 抑制劑、拓樸異構酶 (topoisomerase) 抑制劑（諸如伊立替康 (irinotecan)，或諸如依託泊苷 (etoposide)，或諸如阿黴素 (doxorubicin)）、紫杉烷 (taxane)（諸如抗微管劑，包括紫杉醇及多西紫杉醇）、抗代謝劑 (anti-metabolite agent)（諸如 5-FU 或諸如吉西他濱 (gemcitabine)）或烷化劑（諸如順鉑或諸如環磷醯胺）、或紫杉烷 (taxane)。
在一些實施例中，額外治療劑為上皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑，諸如厄洛替尼 (Erlotinib) 或諸如阿法替尼 (Afatinib)。在一些實施例中，額外治療劑為吉非替尼 (gefitinib)、奧希替尼 (osimertinib) 或達克替尼 (dacomitinib)。在一些實施例中，額外治療劑為單株抗體，例如西妥昔單抗 (cetuximab)(Erbitux) 或帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix)。在一些實施例中，GFR 抑制劑雙重或泛 HER 抑制劑。在其他實施例中，額外治療劑為磷脂酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 抑制劑，諸如 GDC-0077、GDC-0941、MLN1117、BYL719（阿培利司 (Alpelisib)）或 BKM120（布帕尼西 (Buparlisib)）。GDC-0941 是指 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-4-𠰌啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶或其鹽（例如，雙甲磺酸鹽）。
在另一些其他實施例中，額外治療劑為類胰島素生長因子受體 (IGF1R) 抑制劑。例如，在一些實施例中，類胰島素生長因子受體 (IGF1R) 抑制劑為 NVP-AEW541。在其他實施例中，額外治療劑為 IGOSI-906 (Linsitinib)、BMS-754807，或者在其他實施例中，額外治療劑為針對 IGF1R 之特異性中和單株抗體，諸如 AMG-479（加尼妥單抗 (ganitumab)）、CP-751,871（非吉單抗 (figitumumab)）、IMC-A12（西妥尤單抗 (cixutumumab)）、MK-0646（達洛珠單抗 (dalotuzumab)）或 R-1507（羅巴木單抗 (robatumumab)）。
在一些其他實施例中，額外治療劑為 Janus 激酶 (JAK) 抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑為 CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼 (Baricitinib)、來他替尼 (Lestaurtinib)、莫羅替尼 (momelotinib)、帕克替尼 (Pacritinib)、魯索替尼 (Ruxolitinib) 或 TG101348。
在一些其他實施例中，額外治療劑為抗磷脂肌醇聚糖 3 抗體。在一些實施例中，抗磷脂肌醇聚糖 3 抗體為考曲妥珠單抗 (codrituzumab)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為抗體藥物結合物 (ADC)。在一些實施例中，ADC 為帕羅托珠單抗 (polatuzumab vedotin)、RG7986、RG7882、RG6109 或 RO7172369。
在一些其他實施例中，額外治療劑為 MDM2 拮抗劑。在一些實施例中，MDM2 拮抗劑為依達奴林 (idasanutlin)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為針對 CD40 之促效抗體。在一些實施例中，針對 CD40 之促效抗體為塞魯單抗 (selicrelumab) (RG7876)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為雙特異性抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體為 RG7828 (BTCT4465A)、RG7802、RG7386 (FAP-DR5)、RG6160、RG6026、ERY974 或 抗 HER2/CD3。
在一些其他實施例中，額外治療劑為靶向免疫細胞激素。在一些實施例中，靶向免疫細胞激素為 RG7813 或 RG7461。
在一些其他實施例中，額外治療劑為靶向集落刺激因子-1 受體 (CSF-1R) 之抗體。在一些實施例中，CSF-1R 抗體為依米妥珠單抗 (emactuzumab)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為個性化癌症疫苗。在一些實施例中，個性化癌症疫苗為 RG6180。
在一些其他實施例中，額外治療劑為 BET（溴區結構域及末端外家族）蛋白質 (BRD2/3/4/T) 之抑制劑。在一些實施例中，BET 抑制劑為 RG6146。
在一些其他實施例中，額外治療劑為設計用於與 TIGIT 結合之抗體。在一些實施例中，抗 TIGIT 抗體為 RG6058 (MTIG7192A)。
在一些其他實施例中，額外治療劑為選擇性雌激素受體降解劑 (SERD)。在一些其他實施例中，SERD 為 RG6047 (GDC-0927) 或 RG6171 (GDC-9545，吉瑞地群 (giredestrant))。
在一些其他實施例中，額外治療劑為 MET 激酶抑制劑，諸如克唑替尼(Crizotinib)、替凡替尼 (tivantinib)、AMG337、卡博替尼 (cabozantinib) 或福替尼 (foretinib)。在其他實施例中，額外治療劑為針對 MET 之中和單株抗體，諸如奧那圖珠單抗 (onartuzumab)。
在更多實施例中，額外治療劑為 SRC 家族非受體酪胺酸激酶抑制劑。例如，在一些實施例中，額外治療劑為 SRC 家族非受體酪胺酸激酶亞家族之抑制劑。在這方面的示例性抑制劑包括達沙替尼 (Dasatinib)。這方面的其他實例包括普納替尼 (Ponatinib)、薩拉卡替尼 (saracatinib) 及博舒替尼 (bosutinib)。
在又一些其他實施例中，額外治療劑為促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑。在這些實施例中之一些實施例中，促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑為曲美替尼 (trametinib)、司美替尼 (selumetinib)、COTELLIC®（考比替尼 (cobimetinib)）、PD0325901 或 RO5126766。在其他實施例中，MEK 抑制劑為 GSK-1120212，亦稱為曲美替尼。
在又一些其他實施例中，額外治療劑為細胞外訊號調節激酶 (ERK) 抑制劑。在這些實施例中之一些實施例中，促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑為 SCH722984 或 GDC-0994。
在其他實施例中，蛋白激酶抑制劑為塔西利司 (taselisib)、伊帕塔色替 (ipatasertib)、GDC-0575、GDC-5573 (HM95573)、RG6114 (GDC-0077)、CKI27、阿法替尼 (Afatinib)、阿西替尼 (Axitinib)、阿特珠單抗 (Atezolizumab)、貝伐單抗 (Bevacizumab)、博舒替尼 (Bostutinib)、西妥昔單抗 (Cetuximab)、克唑替尼 (Crizotinib)、達沙替尼 (Dasatinib)、厄洛替尼 (Erlotinib)、福馬替尼 (Fostamatinib)、吉非替尼 (gefitinib)、伊馬替尼 (Imatinib)、拉帕替尼 (Lapatinib)、樂伐替尼 (Lenvatinib)、依魯替尼 (Ibrutinib)、尼羅替尼 (Nilotinib)、帕尼單抗 (Panitumumab)、帕唑帕尼 (Pazopanib)、培格他尼 (Pegaptanib)、雷珠單抗 (ranibizumab)、魯索替尼 (Ruxolitinib)、索拉非尼 (Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、SU6656、曲妥珠單抗 (Trastuzumab)、托法替尼 (Tofacitinib)、凡德他尼 (Caprelsa) 或威羅非尼 (Vemurafenib)。在又一些更多實施例中，額外治療劑為拓樸異構酶 (topoisomerase) 抑制劑。在這些實施例中之一些實施例中，拓樸異構酶 (topoisomerase) 抑制劑為伊立替康 (irinotecan)。在一些更多實施例中，額外治療劑為紫杉烷 (taxane)。示例性紫杉烷 (taxane) 包括紫杉醇及多西紫杉醇。
除了上述額外治療劑以外，其他化療劑目前在本領域中是已知的並且可與本文所述之化合物及其醫藥上可接受之鹽組合使用。在一些實施例中，化療劑選自由以下所組成之群組：有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、插層抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
非限制性實例為化療劑、細胞毒劑及非肽小分子，諸如 Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼 (Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米 (bortezomib))、Casodex (比卡魯胺 (bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼 (gefitinib)) 及 Adriamycin，以及許多化療劑。化療劑之非限制性實例包括：烷化劑，諸如噻替派 (thiotepa) 及環磷醯胺(cyclosphosphamide ) (CYTOXAN™)；烷基磺酸鹽 (alkyl sulfonates)，諸如硫酸布他卡因 (busulfan)、英丙舒凡 (improsulfan) 及哌泊舒凡 (piposulfan)；氮丙啶 (aziridines)，諸如苯并多巴 (benzodopa)、卡波醌 (carboquone)、美妥多巴 (meturedopa) 及烏瑞多巴 (uredopa)；伸乙基亞胺 (ethylenimines) 及甲基蜜胺 (methylamelamines)，包括六甲蜜胺 (altretamine)、三伸乙基蜜胺 (triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺 (triethylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺 (triethylenethiophosphoramide) 及三羥甲基蜜胺 (trimethylomelamine)；氮芥類 (nitrogen mustards)，諸如氮芥苯丁酸 (chlorambucil)、萘氮芥 (chlornaphazine)、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、雌氮芥 (estramustine)、異環磷醯胺 (ifosfamide)、甲氮芥 (mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽 (mechlorethamine oxide hydrochlorid)、黴法蘭 (melphalan)、新恩比興 (novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥 (phenesterine)、潑尼氮芥 (prednimustine)、曲洛磷胺 (trofosfamide)、尿嘧啶氮芥 (uracil mustard)；亞硝基脲 (nitrosoureas)，諸如卡莫司汀 (carmustine)、氯脲菌素 (chlorozotocin)、福莫司汀 (fotemustine)、洛莫司汀 (lomustine)、尼莫司汀 (nimustine) 及雷莫司汀 (ranimnustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素 (aclacinomysins)、放線菌素 (actinomycin)、安麯黴素 (authramycin)、重氮絲胺酸 (azaserine)、爭光黴素 (bleomycins)、放線菌素 C (cactinomycin)、加利車黴素 (calicheamicin)、卡柔比星 (carabicin)、洋紅黴素 (caminomycin)、嗜癌菌素 (carzinophilin)、Casodex™、色黴素 (chromomycins)、放線菌素 D (dactinomycin)、道諾黴素 (daunorubicin)、地托比星 (detorubicin)、6-重氮-5-側氧-L-正白胺酸、阿黴素 (doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、依索比星 (esorubicin)、伊達比星 (idarubicin)、麻西羅黴素 (marcellomycin)、絲裂黴素 (mitomycins)、黴酚酸 (mycophenolic acid)、諾加黴素 (nogalamycin)、橄欖黴素 (olivomycins)、培洛黴素 (peplomycin)、泊非黴素 (porfiromycin)、嘌呤黴素 (puromycin)、三鐵阿黴素 (quelamycin)、羅多比星 (rodorubicin)、鏈黑菌素 (streptonigrin)、鏈脲黴素 (streptozocin)、殺結核菌素 (tubercidin)、烏苯美司 (ubenimex)、淨司他丁 (zinostatin)、佐柔比星 (zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤 (methotrexate) 及 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸 (denopterin)、胺甲喋呤 (methotrexate)、蝶羅呤 (pteropterin)、曲美沙特 (trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱 (fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤 (thiamiprine)、硫鳥嘌呤 (thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷 (ancitabine)、阿紮胞苷 (azacitidine)、6-氮尿苷 (6-azauridine)、卡莫氟 (carmofur)、阿糖胞苷 (cytarabine)、二去氧尿苷 (dideoxyuridine)、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、依諾他濱 (enocitabine)、氟尿苷 (floxuridine)；雄激素 (androgens)，諸如卡魯睪酮 (calusterone)、丙酸屈他雄酮 (dromostanolone propionate)、環硫雄醇 (epitiostanol)、美雄烷 (mepitiostane)、睪內酯 (testolactone)；抗腎上腺，諸如胺魯米特 (aminoglutethimide)、米托坦 (mitotane)、曲洛司坦 (trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸 (frolinic acid)；醋葡內酯 (aceglatone)；醛磷醯胺糖苷 (aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸 (minolevulinic acid)；安吖啶 (amsacrine)；貝斯布希 (bestrabucil)；比生群 (bisantrene)； 依達曲沙 (edatraxate)；地磷醯胺 (defofamine)；脫羰秋水仙鹼 (demecolcine)；地吖醌 (diaziquone)；依洛尼塞 (elfomithine)；依利醋銨 (elliptinium acetate)；依託格魯 (etoglucid)；硝酸鎵 (gallium nitrate)；羥基脲 (hydroxyurea)；香菇多糖 (lentinan)；氯尼達明 (lonidainine)；米托胍腙 (mitoguazone)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；莫哌達醇 (mopidamol)；硝呋旦 (nitraerine)；噴司他丁 (pentostatin)；苯來美特 (phenamet)；吡柔比星 (pirarubicin)；鬼臼毒酸 (podophyllinic acid)；2-乙基醯肼 (2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼 (procarbazine)；多醣 K；雷佐生 (razoxane)；西索菲蘭 (sizofiran)；鍺螺胺 (spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸 (tenuazonic acid)；三亞胺醌 (triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺 (2,2',2''-trichlorotriethylamine)；尿烷 (urethan)；長春地辛 (vindesine)；達卡巴嗪 (dacarbazine)；甘露醇氮芥 (mannomustine)；二溴甘露醇 (mitobronitol)；二溴衛矛醇 (mitolactol)；哌泊溴烷 (pipobroman)；加西托辛 (gacytosine)；阿拉伯糖苷 (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派 (thiotepa)；紫杉烷 (taxane)，例如紫杉醇 (paclitaxel) (TAXOL TM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) 及多西紫杉醇 (TAXOTERE TM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；維甲酸(retinoic acid)；埃斯帕黴素 (esperamicin)；卡培他濱 (capecitabine)；及上述任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括作為合適的化學治療性細胞調節劑的是：抗激素劑，其用於調控或抑制激素對腫瘤的作用，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬 (tamoxifen) (Nolvadex™)、雷洛昔芬 (raloxifene)、芳香酶抑制劑 4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲昔芬 (trioxifene)、雷洛昔芬 (keoxifene)、LY 117018、奧那司酮 (onapristone) 及托瑞米芬 (toremifene) (Fareston)；抗雄激素，諸如氟他胺 (flutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、比卡魯胺 (bicalutamide)、亮丙瑞林 (leuprolide) 及戈舍瑞林 (goserelin)；氮芥苯丁酸 (chlorambucil)；吉西他濱 (gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤 (6-thioguanine)；巰基嘌呤 (mercaptopurine)；胺甲喋呤 (methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑 (cisplatin) 及卡鉑 (carboplatin)；長春鹼 (vinblastine)；鉑；依託泊苷 (etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺 (ifosfamide)；絲裂黴素 C (mitomycin C)；米托蒽醌 (mitoxantrone)；長春新鹼 (vincristine)；長春瑞濱 (vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷 (teniposide)；道諾黴素 (daunomycin)；胺喋呤 (aminopterin)；Xeloda®；伊班膦酸鹽 (ibandronate)；喜樹鹼-11 (camptothecin-11) (CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；及二氟甲基鳥胺酸 (difluoromethylornithine) (DMFO)。當需要時，如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或醫藥組成物可與常用處方抗癌藥組合使用，該等處方抗癌藥為諸如 Herceptin®、Avastin®、Gazyva®、Tecentriq®、Alecensa®、Perjeta®、Venclexta™、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗 (Abagovomab)、吖啶甲醯胺、阿德木單抗 (Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(demethoxygeldanamycin)、Alpharadin、阿伏西地(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡腙、胺萘非特 (Amonafide)、蒽二酮 (Anthracenedione)、抗 CD22 免疫毒素、抗腫瘤藥、抗腫瘤藥草、阿帕齊醌 (Apaziquone)、阿替莫司汀 (Atiprimod)、硫唑嘌呤 (Azathioprine)、貝洛替康 (Belotecan)、苯達莫司汀 (Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達 (Biricodar)、羅列黴素 (Brostallicin)、苔蘚抑素 (Bryostatin)、丁硫胺酸亞碸胺 (Buthionine sulfoximine)、CBV（化療）、花萼素 (Calyculin)、細胞週期非特異性抗腫瘤藥、二氯乙酸、圓皮海綿內酯 (Discodermolide)、依沙蘆星 (Elsamitrucin)、依諾他濱 (Enocitabine)、埃博黴素 (Epothilone)、艾瑞布林 (Eribulin)、依維莫司 (Everolimus)、依地加康 (Exatecan)、依昔舒林 (Exisulind)、鐵銹醇 (Ferruginol)、福地辛 (Forodesine)、磷雌酚 (Fosfestrol)、ICE 化療方案、IT-101、伊美克森 (Imexon)、咪喹莫特 (Imiquimod)、吲哚咔唑 (Indolocarbazole)、伊羅氟芬 (Irofulven)、拉尼奎達 (Laniquidar)、拉羅他賽 (Larotaxel)、來那度胺 (Lenalidomide)、硫蒽酮 (Lucanthone)、盧托替康 (Lurtotecan)、馬磷醯胺 (Mafosfamide)、米托唑胺 (Mitozolomide)、萘福西定 (Nafoxidine)、奈達鉑 (Nedaplatin)、奧拉帕利 (Olaparib)、奧塔他賽(Ortataxel)、PAC-1、泡泡果(Pawpaw)、匹杉瓊 (Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、瑞貝卡黴素 (Rebeccamycin)、雷西莫德 (Resiquimod)、魯比替康 (Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌胺 A (Salinosporamide A)、沙帕他濱 (Sapacitabine)、Stanford V、苦馬豆素 (Swainsonine)、他拉泊芬 (Talaporfin)、他立喹達 (Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶 (Tegafur-uracil)、泰莫達 (Temodar)、替司他賽 (Tesetaxel)、三核鉑四硝酸鹽、三(2-氯乙基)胺、曲沙他濱 (Troxacitabine)、烏拉莫司汀 (Uramustine)、瓦迪梅贊 (Vadimezan)、長春氟寧 (Vinflunine)、ZD6126 或唑喹達 (Zosuquidar)。
投予化合物及額外治療劑之確切方法對於本領域普通技術人員而言為顯而易見的。在一些示例性實施例中，化合物及額外治療劑係聯合投予。在其他實施例中，化合物及額外治療劑係單獨投予。
在一些實施例中，化合物及額外治療劑與第二藥劑係同時或單獨投予。該組合投予可包括兩種藥劑在同一劑型中同時投予、在不同劑型中同時投予、以及單獨投予。即，化合物及本文所述之額外治療劑中之任一者可一起調配在同一劑型中並同時投予。可替代地，化合物及本文所述之額外治療劑中之任一者可同時投予，其中兩種藥劑皆存在於單獨之調配物中。在另一個替代方案中，化合物可僅在本文所述之額外治療劑中之任一者之後投予，或反之亦然。在單獨投予方案之一些實施例中，化合物及本文所述之額外治療劑中之任一者間隔幾分鐘、或間隔幾小時、或間隔幾天投予。 製成品
本文亦提供含有可用於治療本文所提供之癌症之材料的製品或「套組」。在一個實施例中，該套組包含容器，該容器包含本文所述之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。該套組可進一步包含在容器上或與容器相關聯的標簽或藥品仿單。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡型包等。容器可以由多種材料諸如玻璃或塑膠形成。容器可容納本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或其調配物（其有效治療病況）並且可具有無菌接入口（例如，容器可為具有可藉由皮下注射針頭穿孔之塞子的靜脈輸液袋或小瓶）。組成物中之至少一種活性劑為本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽。可替代地或另外地，製品可進一步包含第二容器，該容器包含醫藥稀釋劑，諸如抑菌注射用水 (BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)或右旋糖溶液。從商業和使用者的角度來看，它可以進一步包含其他材料，其中包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針頭和注射器。
在另一實施例中，套組為適用於遞送本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的固體口服形式，諸如片劑或膠囊。此類套組可包括多個單位劑量。此類套組之一個實例為「泡型包」。泡型包在包裝行業中為人所熟知，且廣泛用於包裝藥品單位劑型。 實施例
以下為提供本文之發明的示例性實施例。
實施例 0.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 R 7-取代之或未經取代之萘基、R 7-取代之或未經取代之異喹啉基、R 7-取代之或未經取代之吲唑基、R 7-取代之或未經取代之二氫茚基、R 7-取代之或未經取代之苯并噻唑基、R 7A-取代之苯基、或 R 7A-取代之吡啶基； 每個 R 7獨立地為鹵素、OH、NH 2、N(Me) 2、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3炔基、未經取代之 C 1-3烷氧基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基 R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基；R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環 R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環，並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 1.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為式 (E)，其中 X 1為 N 或 CR 7C且 R 7C為氫或鹵素； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 2.如實施例 1 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 CR 7C且 R 7C為氫或鹵素。
實施例 3.如實施例 1 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 N。
實施例 4.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為具有式 (E2) 或 (E3) 之部分 每個 R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 5.如實施例 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中不多於一個 R 7A為氫。
實施例 6.如實施例 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 7A不為氫。
實施例 7.如實施例 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為鹵素。
實施例 8.如實施例 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 9.一種式 (I) 化合物：或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 10.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 R 7A-取代之苯基、或 R 7A-取代之吡啶基 (pyridinyl)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 11.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 12.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1具有式 (E1)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 13.一種式 (I) 化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
實施例 14.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中每個 R 4為氫。
實施例 15.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中一個 R 4為氫且一個 R 4為甲基。
實施例 16.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫且一個 R 4為 -CF 3。
實施例 17.如實施例 1 至 3 及 12 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
實施例 18.如實施例 1 至 3、10、12 及 14 至 17 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為 NH 2。
實施例 19.如實施例 1 至 18 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 L 1為亞甲基。
實施例 20.如實施例 1 至 18 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 2-3伸烷基。
實施例 21.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為具有式 (A) 之部分或其立體異構物，其中， R 9為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基 r 為 0 至 12 之整數； j 為 1、2 或 3；並且 k 為 1 或 2。
實施例 22.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為具有式 (B) 之部分或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基；並且 r 為 1 或 2。
實施例 23.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 或 、或其立體異構物。
實施例 24.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 或 或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基； 每個 R 10獨立地為氫或鹵素；並且 r 為 1 或 2。
實施例 25.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 、 、 或 、或其立體異構物。
實施例 26.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為具有式 (C) 之部分或其立體異構物，其中 X 2為 CR 9或 O。
實施例 27.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為具有式 (D) 或 (D1) 之部分或其立體異構物，其中 X 3為 CR 9、NR 9或 O。
實施例 28.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 、 、 或 、或其立體異構物。
實施例 29.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 。
實施例 30.如實施例 1 至 29 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為鹵素。
實施例 31.如實施例 1 至 30 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳。
實施例 32.如實施例 31 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該橋包含 2 個碳原子。
實施例 33.如實施例 31 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，該橋包含 1 個碳原子。
實施例 34.如實施例 1 至 33 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 NR 6。
實施例 35.如實施例 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫、或 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 36.如實施例 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
實施例 37.如實施例 34 至 36 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF 3、SO 2Me、未經取代之 C 1-3烷基、或 4 員雜環。
實施例 38.如實施例 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫。
實施例 39.如實施例 1 至 38 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為四氫吖唉基 (azetidinyl)、氧雜環丁烷基 (oxetanyl) 或硫雜環丁烷二氧化物 (thietanedioxide)。
實施例 40.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物包含式 (IIa)、(IIb)、(IIc) 或 (IId)、或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 41.如實施例 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物包含式 (IIIa) 或 (IIIb)、或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 42.一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108、110 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 43.一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108 及 110 至 125 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 44.一種選自表 1 中的化合物 126 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 45.一種選自表 1 中的化合物 6、15、24、26、29、31 至 32、57 至 59、61 至 62、64 至 66、75 至 76、91、96、104、106、111、113、118 至 124、126 至 146、149 至 156、158 至 175、181、183、186、190 至 192、195、200、204、224 至 225、228 至 229、232 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 46.一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、57 至 58、60 至 62、64 至 77、90 至 97、100 至 102、104、108、111、113、115、118 至 146、149 至 175、181 至 183、186 至 187、190、195、200、204、224 至 232、234 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 47.一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、57 至 62、64 至 72、74、76、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 48.一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 58、60 至 78、84 至 88、90 至 97、100 至 104、106、108、111 至 113、115、118 至 146、149 至 175、177 至 178、181 至 183、185 至 187、189 至 192、194 至 195、197 至 200、203 至 232、234 至 250 及 252 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 49.一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 62、64 至 72、74、76、84 至 88、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 50.一種選自表 1 中的化合物 42 至 45、47 至 48 及 52 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 51.一種選自表 1 中的化合物 112、205 至 218、242 至 243、252 至 254、261 至 262 及 264 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
實施例 52.一種醫藥組成物，其包含如實施例 1 至 51 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
實施例 53.一種治療癌症之方法，該方法包含投予有效量之如實施例 1 至 51 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、或如實施例 52 之醫藥組成物。
實施例 54.如實施例 53 之方法，其中該癌症的特徵在於包含 KRas 突變。
實施例 55.如實施例 54 之方法，其中該 KRas 突變對應於 KRas G12D突變。
實施例 56.如實施例 53 至 55 中任一項之方法，其進一步包含在投予之前測試來自患者之樣品不存在或存在 KRas G12D突變。
實施例 57.如實施例 56 之方法，其中在患者樣品顯示存在 KRas G12D突變之後，向該患者投予該化合物、其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
實施例 58.如實施例 53 至 57 中任一者之方法，其中該癌症係組織未定性的 (tissue agnostic)。
實施例 59.如實施例 53 至 57 中任一者之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。
實施例 60.如實施例 59 之方法，其中該肺癌為肺腺癌、NSCLC 或 SCLC。
實施例 61.如實施例 59 之方法，其中該癌症為胰臟癌。
實施例 62.如實施例 59 之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
實施例 63.如實施例 53 至 62 中任一者之方法，其進一步包含投予至少一種額外治療劑。
實施例 64.如實施例 63 之方法，其中該額外治療劑包含上皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑、磷脂酸肌醇激酶 (PI3K) 抑制劑、類胰島素生長因子受體 (IGF1R) 抑制劑、Janus 激酶 (JAK) 抑制劑、Met 激酶抑制劑、SRC 家族激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑、細胞外訊號調節激酶 (ERK) 抑制劑、拓樸異構酶 (topoisomerase) 抑制劑、紫杉烷 (taxane)、抗代謝劑 (anti-metabolite agent) 或烷化劑。
實施例 65.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
實施例 66.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療性治療包含 KRas G12D突變之癌症之用途。
實施例 67.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。
實施例 68.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療性治療包含 KRas G12D突變之癌症。
實施例 69.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上之鹽，其用於治療性及/或預防性治療包含 KRas G12D突變之癌症。
實施例 70.一種調控 KRas 突變蛋白質的活性之方法，該方法包含使該突變蛋白質與如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應。
實施例 71.一種抑制細胞群體的增生之方法，該方法包含使該細胞群體與如實施例 1 至 51 中任一者之化合物、或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸。
實施例 72.如實施例 71 之方法，其中增生之抑制被測量為該細胞群體之細胞生存力的降低。
實施例 73.一種抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之受試者 (individual) 投予治療有效量之如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽至有需要之個體 (subject)。
實施例 74.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於調控 KRas 突變蛋白質的活性。
實施例 75.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於抑制細胞群體的增生。
實施例 76.如實施例 75 之化合物、立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中增生之抑制被測量為該細胞群體之細胞生存力的降低。
實施例 77.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於抑制腫瘤轉移。
實施例 78.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於調控 KRas 突變蛋白質的活性。
實施例 79.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制細胞群體的增生。
實施例 80.如實施例 79 之用途，其中增生之抑制被測量為該細胞群體之細胞生存力的降低。
實施例 81.一種如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。 實例
以下實例係藉由說明而非限制性的方式呈現。
中間體
中間體 1 ：4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸
步驟 1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺
在氮氣下，將 2,6-二氯吡啶-4-胺 (9.01 g, 55.3 mmol) 及氟試劑 (SelectFlour) (23.6 g, 66.6 mmol) 於 DMF (90 mL) 及乙腈 (90 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% 甲酸) 中之 0% 至 40% 乙腈) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (4.62 g，產率 46.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 181。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.99 (s, 2H), 6.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
步驟 2： N- 三級-丁氧基羰基- N-(2,6-二氯-3-氟-4-吡啶基)胺甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺 (4.82 g, 26.6 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 NaHMDS (53.1 mL，2 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加含有 Boc 2O (29.0 g, 133 mmol) 的 THF (450 mL)，並於室溫攪拌過夜。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅。在真空下去除大部分 THF，並將所得溶液用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (9.11 g，粗物)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 381。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.13 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J = 2.4 Hz, 9H)。
步驟 3：4-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 N- 三級-丁氧基羰基- N-(2,6-二氯-3-氟-4-吡啶基)胺甲酸 三級-丁酯 (9.11 g, 23.9 mmol) 於 THF (180 mL) 中之溶液中添加 LDA (41.9 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 0.5 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，並用 EtOAc (300 mL*2) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (4.18 g，產率 45.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 381。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 10.07 (s, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 4：4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸
將 4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸三級-丁酯 (4.18 g, 11.0 mmol) 於 TFA (15 mL) 及 DCM (15 mL) 中之溶液於 40℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (2.86 g，粗物)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 225。
中間體 2 ：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮
步驟 1：5,7-二氯-8-氟-2-硫基-2,3-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮
向 4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸 (2.01 g，8.92 mmol， 中間體 1) 於 MeCN (60 mL)/吡啶 (20 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯 (4.20 mL, 35.6 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% 甲酸) 中之 0% 至 40% 乙腈) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 1.58 g (產率 46.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 13.30 (s, 1H), 12.86 (s, 1H)。
步驟 2：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 5,7-二氯-8-氟-2-硫基-2,3-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(1 H)-酮 (1.58 g, 5.93 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 Ch 3ONa (320 mg, 5.93 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 10 分鐘。然後於室溫緩慢添加 CH 3I (842 mg, 5.93 mmol)。於室溫攪拌過夜。將反應溶液在攪拌下緩慢添加至冷水中。藉由過濾收集固體，並於烘箱中乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.07 g，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 280。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 13.35 (br, 1H), 2.61 (s, 3H)。
中間體 3 ：(1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 R,5 S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級-丁酯
向 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級-丁酯 (50.0 g, 236 mmol) 於 DMF (800 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(65.1 g, 472 mmol) 及 BnBr (60.1 g, 353.53 mmol)。於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機相用水 (500 mL×3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色油狀標題化合物 (69 g，產率 96.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 303。
步驟 2：(1 R,2 S,5 S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-( 三級-丁基)2-甲酯及 (1 R,2 R,5 S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-( 三級-丁基)2-甲酯
在 N 2下，於 -78℃ 向 8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級-丁酯 (23.0 g, 76.06 mmol) 及 TMEDA (17.7 g, 152.59 mmol) 於乙醚 (500 mL) 中之溶液中逐滴添加 s-BuLi (117 mL，1.3 M，於己烷中)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 1.5 小時。然後於 -78℃ 逐滴添加含有氯甲酸甲酯 (17.9 g, 189 mmol) 的 40 mL Et 2O。將反應逐漸溫熱至室溫並再攪拌 16 小時。將反應用飽和 NaHCO 3(水溶液) 淬滅，用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 16 g 黃色油狀外消旋混合物 (順式異構物的混合物)。將該混合物藉由手性 SFC (管柱：Lux® 5 µm Cellulose-2，5×25 cm，5 um；移動相 A：CO 2，移動相 B：MeOH (0.1% 2 M NH 3-MeOH)；流速：180 mL/min；梯度：18% B；220 nm；RT 1：5.07；RT 2：5.57) 分離，以得到黃色油狀 5.9 g 較快之峰及 5.6 g 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 361。
步驟 3：(1 R,2 S,5 S)-8-苄基-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1R,2S,5S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,3-二甲酸3-(三級-丁基)2-甲酯 (20.0 g，55.5 mmol，先前操作的較快之峰) 於 THF (300 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(4.20 g, 111 mmol)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘，並用 Na 2SO 4.10H 2O 淬滅。濾出固體，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 20%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (14.3 g，產率 77.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 333。
步驟 4：(6 S,9 R,9 aS)-10-苄基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 8-苄基-4-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級-丁酯 (5.1 g, 15.34 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 NaH (1.35 g，33.75 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時，用 NH 4Cl (水溶液) 淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 40%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (3.5 g，產率 88.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 259。
步驟 5：(6 S,9 R,9 aS)-六氫-1H,3H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
將 (6 S,9 R,9 aS)-10-苄基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮 (10.0 g, 38.7 mmol) 及 Pd/C (3.0 g，10%，乾燥) 於甲醇 (200 mL) 中之混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌 2 小時。濾出催化劑。將濾液在減壓下濃縮，以得到 6 g 粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 169。
步驟 6：(6 S,9 R,9 aS)-3-側氧六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯
將 (6 S,9 R,9 aS)-六氫-1H,3H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮 (6.00 g, 35.7 mmol)、(Boc) 2O (12.6 g, 57.8 mmol) 及 DIPEA (10.0 g, 77.5 mmol) 於二氯甲烷 (100 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 40%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 7.50 g (產率 78.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。
步驟 7：(1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
將 (6 S,9 R,9 aS)-3-側氧六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯 (7.50 g, 28.0 mmol) 及 NaOH (16.8 g, 420 mmol) 於乙醇 (200 mL) 及水 (70 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 16 小時。在減壓下剝離大部分 EtOH。將殘餘溶液用 HCl 水溶液 (1 M) 調節至 pH = 8 並用 EtOAc 萃取。將合併的有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由以 DCM/MeOH (5/1) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (5 g，產率 73.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 243。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.72 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.85 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
中間體 4 ：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (5.00 g, 23.5 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(6.51 g, 47.1 mmol) 及 (溴甲基)苯 (6.01 g, 35.1 mmol)。於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物倒入冰水中並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 7 g (產率 98.3%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 303。
步驟 2：(1 S,6 S,9 R,9a S)-10-苄基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，於 -78℃ 向 8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (7.0 g, 23.1 mmol) 及 TMEDA (5.38 g, 46.3 mmol) 於乙醚 (70 mL) 中之溶液中逐滴添加 s-BuLi (35.6 mL，46.3 mmol，1.3 M，於己烷中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1.5 小時。然後於 -78℃ 添加乙醛 (2.55 g, 57.8 mmol)。使反應逐漸溫熱至室溫，並攪拌過夜。將混合物用 NH 4Cl (水溶液) 淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到 5.1 g 4 種非鏡像異構物的混合物。將混合物藉由製備型 SFC (管柱：CHIRALPAK IH，3*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA (0.5% 2 M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：等度 35% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1 (分鐘) ：6.31；RT2 (分鐘) ：8.33；樣品溶劑：MeOH-----製備；進樣體積：1.9 mL；運行次數：50) 分離，以得到化合物 a (1.39 g，產率 22%) (第一峰) 及化合物 d (1.47 g，產率 23.3%) (第三峰) 以及化合物 b 與 c 的混合物 (第二峰)。將化合物 b 與 c 的混合物藉由製備型 SFC (管柱：CHIRALPAK IH，5*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA (0.5% 2 M NH 3-MeOH)；流速：200 mL/min；梯度：等度 50% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1 (分鐘) ：5.73；RT2 (分鐘) ：8.44；樣品溶劑：MeOH-----製備；進樣體積：10 mL；運行次數：6) 再分離，以得到黃色固體狀化合物 b (0.500 g，產率 7.9%) (較快之峰) 及化合物 c (0.430 g，產率 6.8%) (較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 273。
步驟 3：(1 S,6 S,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
將 (1 S,6 S,9 R,9a S)-10-苄基-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮 (1.00 g, 3.67 mmol) (前一步驟之化合物 a) 及 Pd/C (500 mg, 10%) 於甲醇 (15 mL) 中之溶液在氫氣氣氛下於室溫攪拌 1 小時。濾出催化劑。將濾液在真空下濃縮，以得到 658 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 183。
步驟 4：(1 S,6 S,9R,9a S)-1-甲基-3-側氧六氫-1H,3H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,6 S,9 R,9a S)-1-甲基六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮 (658 mg, 3.61 mmol)、(Boc) 2O (1.18 g, 5.41 mmol) 及 DIPEA (1.4 g, 10.8 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將反應系統用水淬滅，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (920 mg，產率 90.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 283。
步驟 5：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,6 S,9R,9a S)-1-甲基-3-側氧六氫-1H,3H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯 (900 mg, 3.19 mmol) 及 NaOH (1.28 g, 32.0 mmol) 於乙醇 (12 mL) 及水 (4 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將反應溶液冷卻至室溫並用水稀釋，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到 815 mg (粗物) 油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.54 (s, 1H), 3.94 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 1H), 179 – 1.67 (m, 3H), 1.56 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
中間體 5 ：((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇
步驟 1：( S)-2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯及 ( R)-2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯
將 20.0 g 2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (20.0 g, 94.6 mmol) 藉由 SFC (管柱：AD 2.12*25 cm，5 um；移動相 A：CO 2，移動相 B：EtOH:ACN = 1:1；流速：200 mL/min；梯度：50% B；220 nm；RT1：2.44；RT2：3.58；進樣體積：10 ml；運行次數：15) 分離，以得到黃色油狀 ( S)-2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (8.21 g，較快之峰) 及黃色油狀 ( R)-2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (7.92 g，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 212。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 – 4.05 (m, 1H), 3.54 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 3.02 – 2.91 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 1H), 2.60 – 2.38 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz,3H)。
步驟 2：(7a S)-2-羥基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ( S)-2,5-二側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (1.22 g, 5.68 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(70.3 mg, 1.85 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將反應用水淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (0.631 g，產率 62%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 214。
步驟 3：(2 R,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯及 (2 S,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯
在氮氣下，於 -15℃ 向 (7a S)-2-羥基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (809 mg, 3.80 mmol) 之溶液中添加 DAST (923 mg，5.74 mmol，溶解於 20 mL DCM 中)。將混合物在室溫攪拌 3 小時。將混合物用 EtOH 淬滅。將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 425 mg (產率 52%) 無色油狀 (2 R,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯及 219 mg (產率 26.9%) 白色固體狀 (2 S,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。
(2 R,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 ( 較快之峰 )。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 5.32 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 4.26 – 4.11 (m, 3H), 3.25 – 3.12 (m, 1H), 2.85 – 2.59 (m, 3H), 2.48 – 2.39 (m, 1H), 2.37 – 2.07 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
(2 S,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 ( 較慢之峰 )。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 5.47 – 5.32 (m, 1H), 4.29 – 4.24 (m, 2H), 4.08 – 3.96 (m, 1H), 3.46 – 3.35 (m, 1H), 2.98 – 2.78 (m, 2H), 2.53 – 2.42 (m, 2H), 2.20 – 2.12 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 1H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 4：((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 R,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (310 mg, 1.44 mmol) 於四氫呋喃 (7 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(3.1 mL，1 M，於 THF 中)。於 70 oC 攪拌混合物 0.5 小時。將混合物用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將溶劑藉由吹 N 2去除，並得到黃色油狀標題化合物 124 mg (粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 160。
中間體 6 ：(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟 1.2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (2S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級-丁基2-甲酯 (2.0 g, 7.54 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (10 mL, 10 mmol)，並於 -78℃ 攪拌 0.5 小時。然後添加 1-氯-2-碘乙烷 (2.87 g, 15.1 mmol)，並於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl (水溶液) 淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 NaSO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 60%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 900 mg (產率 36.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 328
步驟 2.2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
在氮氣下，於室溫向 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-甲酯 (470 mg, 1.43 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (1 mL)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 300 mg (粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 228
步驟 3.3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
在氮氣下，於室溫向 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸甲酯 (300 mg, 1.32 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加 Et 3N (1 mL) 並於 85℃ 攪拌 12 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 DCM/MeOH (0% 至 6%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 150 mg (產率 59.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192
步驟 4.(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯 (150 mg, 0.780 mmol) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(2.4 mL, 2.4 mmol，1 M，於 THF 中)。將溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將溶劑藉由吹氮去除，以得到 110 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
中間體 6A ：(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟 1.2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (2S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級-丁基2-甲酯 (2.0 g, 7.54 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (10 mL, 10 mmol)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 0.5 小時。然後添加 1-氯-2-碘乙烷 (2.87 g, 15.1 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl (水溶液) 淬滅，然後用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 NaSO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 60%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 900 mg (產率 36.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 328
步驟 2.2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
在氮氣下，於室溫向 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-甲酯 (470 mg, 1.43 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (1 mL)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 300 mg (粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 228
步驟 3.3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
在氮氣下，於室溫向 2-(2-氯乙基)-4,4-二氟-吡咯啶-2-甲酸甲酯 (300 mg, 1.32 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加 Et 3N (1 mL)，並將混合物於 85℃ 攪拌 12 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 DCM/MeOH (0% 至 6%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 150 mg (產率 59.5 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192
步驟 4.(3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯 (150 mg, 0.780 mmol) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(2.4 mL，2.4 mmol，1 M，於 THF 中)。將溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將溶劑藉由將氮氣吹過該溶劑以去除，以得到 110 mg 黃色油狀粗製標題化合物，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
中間體 7 ：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (289 mg，1.19 mmol， 中間體 3) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 NaH (191 mg，4.78 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫下攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (803 mg，1.43 mmol， 中間體 2)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (1.05 g 粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 486。
步驟 2：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (1 S,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.05 g, 2.15 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (4.16 g, 32.3 mmol) 及 BOPCl (2.20 g, 8.61 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 40%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (381 mg，產率 37.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 469
中間體 8 ：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (381 mg，0.816 mmol， 中間體 7) 於 EtOAc (5 mL) 中之溶液中添加 mCPBA (423 mg, 2.45 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時，用飽和 NaHCO 3溶液 (20 mL) 稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 60%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 372 mg (產率 91.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 4.99 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 13.5, 1.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.86 – 1.64 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
中間體 9 ：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (201 mg，0.401 mmol， 中間體 8) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (128 mg，0.802 mmol， 中間體 5) 於甲苯 (2 mL) 中之混合物中添加 t-BuONa (77.1 mg, 0.802 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時，用水 (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL*2) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (151 mg，產率 64.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 579。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 5.29 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.72 – 4.62 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 4.40 – 4.25 (m, 2H), 4.19 – 3.95 (m, 3H), 3.15 – 2.97 (m, 4H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.62 (m, 8H), 1.45 (s, 9H)。
中間體 10 ：(5 S,5 aS,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (769 mg，3.00 mmol， 中間體 4) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (480 mg，12.0 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫下攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (1.01 g，3.60 mmol， 中間體 2)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (1.61 g 粗物)，其不經進一步純化即在下一步驟中使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.61 g, 3.21 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (6.22 g, 48.2 mmol) 及 BOPCl (3.28 g, 12.9 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 55%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.21 g，產率 77.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 482。
中間體 11 ：(5 S,5 aS,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.21 g，2.5 mmol， 中間體 10) 於 EtOAc (20 mL) 中之溶液中添加 mCPBA (1.30 g, 7.52 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，用 NaHCO 3稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 60%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (931 mg，產率 72.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 514。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 5.32 – 5.16 (m, 1H), 4.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 – 4.10 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.93 – 1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間體 12 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (37.5 mg，0.240 mmol， 中間體 5) 及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.6 mg，0.120 mmol， 中間體 11) 於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (22.6 mg, 0.240 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (40.6 mg，產率 58.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 593。
中間體 13 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (3.50 g，6.81 mmol， 中間體 11) 及 (3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇 (1.30 g，7.97 mmol， 中間體 6) 於甲苯 (35 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (1.30 g, 13.5 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時，用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到白色固體狀 2.06 g (產率 50.7%) 兩種非鏡像異構物的混合物。將非鏡像異構物藉由手性製備型 HPLC (管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6 × 50 mm，3 μm；移動相 A：Hex (0.1% DEA)：EtOH=50:50；流速：1 mL/min；梯度：0% B 至 0% B；進樣體積：5 mL) 分離，以得到白色固體狀 643 mg 較快之峰及 676 mg 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 597。
較快之峰 (所需之異構物)： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 5.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.33 – 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.13 – 2.98 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.50 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
較慢之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm):δ 5.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.33 – 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.13 – 2.98 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.50 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
中間體 14 ：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺
將 4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼酸 (2.86 g, 12.7 mmol)、NH 4Cl (3.38 g, 63.8 mmol)、HATU (7.25 g, 19.1 mmol) 及 DIPEA (16.5 g, 127 mmol) 於 DMA (28 mL) 中之溶液於室溫攪拌 0.5 小時。將所得溶液用 EtOAc (80 mL) 稀釋並用水 (60 mL*4) 洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 5%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.61 g，產率 56.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 224。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.87 (s, 2H)。
步驟 2：5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮
將 4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸鹼醯胺 (1.51 g, 6.74 mmol) 於三乙氧基甲烷 (30 mL) 中之溶液於 150℃ 攪拌 3 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物與 EtOAc/石油醚 (1:1, 10 mL) 一起研製。藉由過濾收集固體，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.04 g，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 234。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 13.02 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H)。
步驟 3：(1 S,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (624 mg，2.58 mmol，中間體 3) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加 NaH (134 mg，3.35 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (601 mg, 2.57 mmol)，並於 80℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋並用鹽水 (50 mL*4) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (452 mg，產率 40%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 440。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.32 (s, 1H), 4.25 – 4.05 (m, 3H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.20 -3.11 (m, 1H), 2.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H), 2.03 -1.92 (m, 1H), 1.82 – 1.57 (m, 3H), 1.37 (t, J = 9.6 Hz, 9H)。
步驟 4：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (1 S,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (452 mg, 1.03 mmol)、BOP-Cl (1.05 g, 4.12 mmol) 及 DIPEA (1.99 g, 15.5 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 40%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (315 mg，產率 72.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 422。
中間體 15 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1R,2S,5S)-2-((S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯 (229 mg，0.890 mmol， 中間體 4) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加 NaH (71.6 mg，1.79 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (251 mg，1.07 mmol， 中間體 14 ，步驟 2)，並於 80℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 EtOAc (20 mL) 稀釋並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (476 mg，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 454。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (1 R,2 R,5 S)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (476 mg, 1.05 mmol) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (2.03 g, 15.71 mmol) 及 BOPCl (1.07 g, 4.19 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 50%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (221 mg，產率 48.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 436。
中間體 16 ：6-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑
步驟 1：7-溴-6-氟-1-甲基-1 H-吲唑
在氮氣下，將 3-溴-2,4-二氟-苯甲醛 (500 mg, 2.26 mmol)、1-甲肼 硫酸 salt (1.63 g, 11.3 mmol) 及 K 2CO 3(3.12 g, 22.6 mmol) 於 NMP (15 mL) 中之溶液在微波照射下於 200℃ 攪拌 2 小時。將反應系統冷卻至室溫，用水 (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (100 mL) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀 7-溴-6-氟-1-甲基-吲唑 (333.2 mg，產率 64.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 229/231； 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H)。
步驟 2：6-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1 H-吲唑
在氮氣下，將 7 7-溴-6-氟-1-甲基-1 H-吲唑 (150 mg, 0.660 mmol)、Pin 2B 2(836 mg, 3.29 mmol)、Pd(dppf)Cl (48.2 mg, 0.0700 mmol) 及 KOAc (258 mg, 2.63 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌過夜。將所得溶液藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% 乙腈) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (49.9 mg，產率 27.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 277。 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 8.07 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.5, 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)
中間體 17 ：6-(烯丙基磺醯基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-(烯丙基硫代)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，向烯丙硫醇 (3.74 g, 50.5 mmol) 及 K 2CO 3(2.79 g, 20.2 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 6-溴- N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (5.01 g, 10.1 mmol)。將溶液於室溫攪拌過夜並用乙腈 (20 ml) 稀釋。濾出固體。將濾液在減壓下濃縮，以得到 5.05 g (粗物) 深紅色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 489。
步驟 2：6-(烯丙基磺醯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向 6-烯丙基氫硫基- N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (5.05 g, 10.3 mmol) 於 DCM (150 mL) 中之溶液中添加 mCPBA (14.3 g, 82.7 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過夜，用飽和 NaHCO 3水溶液 (100 mL) 淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠 (梯度：0% 至 65% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 1.70 g (產率 31.6%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+ H] += 521。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.61 (ddt, J = 18.8, 9.4, 7.1 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 6.0, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.38 (s, 3H)。
中間體 18 ：((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷
步驟 1：7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-醇
在氮氣下，向 7-氟萘-1-醇 (2.50 g, 15.4 mmol) 及 (溴乙炔基)三異丙基矽烷 (4.82 g, 18.4 mmol) 於 DCE (24 mL) 中之溶液中添加二氯(對異丙基甲苯)釕(II)二聚體 (1.42 g, 2.31 mmol)、K 2CO 3(2.13 g, 15.4 mmol) 及 NaOAc (253 mg, 3.09 mmol)。將混合物於 40℃ 攪拌過夜並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 15%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 5.01 g (產率 94.7%) 黃色油狀標題化合物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 9.00 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 2H), 7.18 – 7.06 (m, 1H), 6.96 – 6.88 (m, 1H), 1.13 – 1.06 (m, 21H)。
步驟 2：7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
在氮氣下，於 -40℃ 在 15 分鐘內向 7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-醇 (8.95 g, 26.1 mmol) 及 DIPEA (6.75 g, 52.3 mmol) 於 DCM (90 mL) 中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐 (11.1 g, 39.2 mmol)。將溶液於 -40℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 15%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 10.4 g (產率 83.5%) 黃色油狀物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.90 – 7.81 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 1H), 1.33 – 1.15 (m, 21H)。
步驟 3：((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷
在氮氣下，將 7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯 (3.01 g, 6.32 mmol)、Pin 2B 2(3.22 g, 12.7 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(486 mg, 0.630 mmol) 及 KOAc (1.24 g, 12.7 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將所得反應混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用水 (50 mL) 及鹽水 (100 mL) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 13%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 1.61 g (產率 55.9%) 黃色固體狀標題化合物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.87 – 7.71 (m, 3H), 7.48 – 7.37 (m, 1H), 7.32 – 7.18 (m, 1H), 1.44 (s, 12H), 1.26 – 1.07 (m, 21H)。
中間體 19 ：2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：3-溴-2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-2-氟-5-甲基苯胺 (10.3 g, 50.4 mmol) 於 THF (90 mL) 中之溶液中添加 NaH (6.06 g，151 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 20 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMBCl (19.7 g, 125 mmol)，並於室溫攪拌 1.5 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc (100 mL) 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 9% EtOAc/DCM) 純化，以得到 20.4 g (產率 90.9%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 443。
步驟 2：2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (5.01 g, 11.2 mmol)、Pin 2B 2(5.72 g, 22.5 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.73 g, 2.25 mmol) 及 KOAc (3.31 g, 33.7 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (55 mL) 中之溶液於 120℃ 攪拌 5 小時。在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.81 g (產率 79.2%) 黃色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 492。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.28 (s, 6H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.80 (d, J = 30.0 Hz, 4H), 3.78 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 12H)。
中間體 20 ：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
步驟 1：5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2-氟-3-甲基苯胺 (4.81 g, 23.5 mmol) 於 DMF (40 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.82 g，70.5 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 20 分鐘。然後添加 PMBCl (7.42 g, 47.3 mmol)。於室溫攪拌 1 小時，並用 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用 H 2O (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (2*80 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用乙醇漿化，以得到 6.50 g (粗物) 灰白色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 444
步驟 2：5-溴-2-氟-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於室溫向 5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (5.70 g, 12.8 mmol) 於乙酸 (50 mL) 中之溶液中添加 NIS (3.20 g, 14.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌 20 分鐘。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並用 EtOAc (150 mL) 稀釋。分離各相。將有機層用水 (4*100 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 30%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 7.21 g (產率 98.5%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 570。
步驟 3：5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 5-溴-2-氟-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (7.08 g, 12.4 mmol) 於 DMF (80 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (15.2 mL, 119 mmol) 及 CuI (23.4 g, 123 mmol)。將反應混合物於 75℃ 攪拌 6 小時，用 H 2O (40 mL) 洗滌並用 EtOAc (70 mL* 2) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 50%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 3.47 g (產率 54.5%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 512。
步驟 4：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (2.40 g, 4.68 mmol) 及硼酸三異丙酯 (1.60 mL, 6.91 mmol) 於 THF (35 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (2.2 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 H 2O (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (50 mL*2) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc (0.1% TEA)/石油醚 (10% DCM) (0% 至 30%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 1.22 g (產率 54.4%) 黃色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 477。
中間體 21：5-氯-4-(三甲基錫烷基)異喹啉
在氮氣下，將 4-溴-5-氯異喹啉 (450 mg, 1.86 mmol)、Sn 2Me 6(2.00 g, 6.10 mmol) 及 Pd(PPh 3) 4(215 mg, 0.190 mmol) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 48 小時。將反應系統冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：0% 至 78% 乙腈/水 (0.1% FA)) 純化，以得到 341 mg (產率 56.3%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 328。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d, ppm) δ 9.22 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 – 7.88 (m, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 1H), 7.58 – 7.50 (m, 1H), 0.47 (s, 9H)。
中間體 22 ：2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 e
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2-氟-苯胺 (10.1 g, 53.2 mmol) 於 DMF (70 mL) 中之溶液中添加 NaH (6.40 g，160 mmol，60%，於礦物油中)。於室溫攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMBCl (18.2 g, 117 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液 (20 mL) 淬滅，用 EtOAc (250 mL) 稀釋並用水 (200 mL*4) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 17% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 24.1 g 黃色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 430。
步驟 2：5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (23.9 g, 55.5 mmol) 及 NIS (14.9 g, 66.5 mmol) 於乙酸 (150 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將反應用 Na 2S 2O 3(15 mL) 淬滅，用 EtOAc (300 mL) 稀釋並用水 (250 mL) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 22% EtOAc/石油醚) 純化，以產生 16.7 g (產率 54.0%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 556。
步驟 3：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (1.01 g, 1.82 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (3.46 g, 18.0 mmol) 及 CuI (3.42 g, 18.0 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋並用水 (35 mL* 4) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 85% ACN) 純化，以得到 460 mg (產率 51.3%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 498。
步驟 4：2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)苯胺 (321 mg, 0.640 mmol)、Pin 2B 2(327 mg, 1.29 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(99.1 mg, 0.131 mmol) 及 KOAc (189 mg, 1.93 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 1 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 12% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 160 mg (產率 45.5%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 546。
中間體 23 ：2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-3-甲基-苯胺 (101 mg, 0.493 mmol)、Pin 2B 2(253 mg, 0.996 mmol)、KOAc (145 mg, 1.48 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(38.4 mg, 0.0500 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用 H 2O (20 mL) 稀釋，用 EtOAc (2 *10 mL) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 8%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 184 mg (粗物，含有一些 Pin 2B 2) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 251。
中間體 24 ：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-2-醇
在氮氣下，將 4-溴萘-2-醇 (400 mg, 1.79 mmol)、Pin 2B 2(911 mg, 3.59 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(275 mg, 0.360 mmol) 及 KOAc (527 mg, 5.38 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 2 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 335 mg (產率 92%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 271。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 9.66 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.42-7.24 (m, 3H), 1.38 (s, 12H)。
中間體 25 ：2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
步驟 1： N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基- N-(三甲基矽烷基)矽烷胺
在氮氣下，於 -78℃ C向 5-溴萘-1-胺 (45.3 g, 204 mmol) 於 THF (500 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (451 mL，1 M，於 THF 中)，並於 20℃ 攪拌 3 小時。然後使溶液冷卻回 -78℃。於 -78℃ 添加 TMSCl (48.7 g, 448 mmol)。將混合物自然溫熱至 20℃ 並於 20℃ 攪拌 3 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用己烷處理。濾出固體。將濾液在真空下濃縮，以得到 87.1 g (粗物) 紅色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 443。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 8.21 – 8.16 (m, 1H), 7.97 – 7.84 (m, 2H), 7.63 – 7.55 (m, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 1H), 7.22 – 7.17 (m, 1H), 0.04 (s, 21H)。
步驟 2： N-(5-氟萘-1-基)-1,1,1-三甲基- N-(三甲基矽烷基)矽烷胺
在氮氣下，於 -78℃ 向 N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基- N-(三甲基矽烷基)矽烷胺 (87.2 g, 238 mmol) 於 THF (800 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (148 mL，2.5 M，於正己烷中)，並於 -78℃ 攪拌 20 分鐘。然後於該溫度添加 N-氟- N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺 (121 g, 382 mmol)。將反應混合物自然溫熱至室溫並於該溫度攪拌 1 小時。將反應混合物用水 (300 mL) 稀釋並用 EtOAc (500 mL*3) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：100% 石油醚) 純化，以得到 45.1 g (62.1%) 淺紅色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 203。
步驟 3：5-氟萘-1-胺
向 N-(5-氟萘-1-基)-1,1,1-三甲基- N-(三甲基矽烷基)矽烷胺 (45.1 g, 148 mmol) 於 MeOH (300 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (40 mL, 1 M) 並於室溫攪拌 10 分鐘。然後將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% TFA) 中之 0% 至 65% 乙腈) 純化，以得到 23.4 g (產率 98.4%) 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 162。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.69 – 7.55 (m, 2H), 7.47 – 7.26 (m, 2H), 7.20 – 7.11 (m, 1H), 6.88 – 6.83 (m, 1H), 4.20 (s, 2H)。
步驟 4：2,4-二溴-5-氟萘-1-胺
於 0℃ 向 5-氟萘-1-胺 (10.0 g, 62.0 mmol) 於 HOAc (100 mL) 中之溶液中添加溴 (21.4 g, 134 mmol) 於 HOAc (100 mL) 中之溶液。然後將混合物於 70℃ 攪拌 3 小時。冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，並用 HOAc (300 mL) 洗滌。然後將該固體懸浮於 NaOH (15%, 200 mL) 中並攪拌 20 分鐘。藉由過濾收集固體，並用水 (200 mL) 洗滌，在真空下乾燥，以得到 20.1 g (粗物) 黑色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 318。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 1H), 7.32 – 7.22 (m, 1H), 4.67 (br s, 2H)。
步驟 5：5-溴-6-氟萘并[1,2- d][1,2,3]㗁二唑
於 0℃ 向 2,4-二溴-5-氟萘-1-胺 (18.0 g, 56.4 mmol) 於丙酸 (45.0 mL, 603 mmol) 及 HOAc (360 mL) 中之溶液中添加 NaNO 2(5.84 g, 84.6 mmol)。然後將混合物於 0℃ 攪拌 50 分鐘，溫熱至 20℃ 並攪拌 1.5 小時。藉由過濾收集固體，用水 (200 mL) 洗滌，在真空下乾燥，以得到 10.9 g (粗物) 棕色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.59 – 7.50 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 – 6.99 (m, 2H)。
步驟 6：4-溴-5-氟萘-2-醇
於 0℃ 向 5-溴-6-氟萘并[1,2- d][1,2,3]㗁二唑 (10.9 g, 40.8 mmol) 於 EtOH (150 mL) 及 THF (75 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(3.15 g, 82.9 mmol)。然後將混合物於室溫攪拌 1.5 小時並用 NaHSO 4(125 mL，10%，於水中) 淬滅。在真空下剝離大部分 EtOH。將殘餘反應混合物用 EtOAc (3*150 mL) 萃取。將合併之有機相用水 (150 mL)、鹽水 (150 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 55% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.10 g (產率 51.8%) 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 241。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.56 – 7.43 (m, 2H), 7.42 – 7.33 (m, 1H), 7.22 – 7.02 (m, 2H)。
步驟 7：1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘
於 0℃ 向 4-溴-5-氟萘-2-醇 (4.11 g, 17.0 mmol) 於 DCM (42.0 mL) 中之溶液中添加 MOMBr (3.82 g, 30.6 mmol) 及 DIPEA (5.52 g, 42.7 mmol)。於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將反應混合物用水 (50 mL) 稀釋並用 DCM (3*50 mL) 萃取。合併之有機層用食鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.12 g (產率 84.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 299。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.64 – 7.50 (m, 2H), 7.45 – 7.34 (m, 2H), 7.15 – 7.05 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.54 (s, 3H)。
步驟 8：2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，將 1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘 (5.1 g, 17.9 mmol)、Pin 2B 2(11.4 g, 44.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.38 g, 1.80 mmol) 及 KOAc (5.28 g, 53.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (100 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 4 小時。冷卻至室溫。將所得反應混合物分配於水與 EtOAc 之間。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 25% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 7.60 g (含有 45% Pin 2B 2) 白色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 333。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.54 – 7.49 (m, 1H), 7.45 – 7.24 (m, 3H), 7.07 – 6.99 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.46 (s, 12H)。
中間體 26 ：三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷
步驟 1：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
於 0℃ 向 3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-醇 (1.00 g, 2.60 mmol) 及 N-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟- N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺 (1.23 g, 3.13 mmol) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH C(114.6 mg，2.86 mmol，60%，於油中)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得反應混合物用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (150 mL) 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.41 g，產率 92.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 580。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.81 – 7.70 (m, 2H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.27 – 1.13 (m, 21H)。
步驟 2：三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷
在氮氣下，將 3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯 (1.12 g, 2.17 mmol)、Pin 2B 2(1.65 g, 6.50 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(166.7 mg, 0.22 mmol) 及 KOAc (745 mg, 7.59 mmol) 於甲苯 (11 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將混合物分配於 EtOAc 與水之間。在真空下濃縮有機相。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 833 mg (產率 77.7%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 558。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.76 – 7.66 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.23 – 1.15 (m, 21H)。
中間體 27 ：2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
步驟 1：8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
在氮氣下，於 -40℃ 向 8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇 (1.00 g, 4.31 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (2.22 g, 17.2 mmol) 及 Tf 2O (1.82 g, 6.45 mmol)。將所得溶液於 -40℃ 攪拌 1 小時並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.41 g (產率 89.3%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 365。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.69 –7.63 (m, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 2H), 7.37 – 7.25 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.32 – 3.22 (m, 2H), 1.35 – 1.28 (m, 3H)。
步驟 2：2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，將 8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯 (1.41 g, 3.87 mmol)、Pin 2B 2(2.95 g, 11.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(298 mg, 0.390 mmol) 及 KOAc (949 mg, 9.67 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將混合物分配於 EtOAc 與水之間。在真空下濃縮有機相。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 872 mg (產率 65.8%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 343。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.46 – 7.34 (m, 3H), 7.30 – 7.25 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.26 – 3.16 (m, 2H), 1.46 (s, 12H), 1.42 – 1.34 (m, 3H)。
中間體 28 ： N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟 1：3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-5-甲基-苯胺 (500 mg, 2.69 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (324 mg，8.10 mmol，60%，於礦物油中)。攪拌 0.5 小時。然後添加 PMBCl (1.05 g, 6.69 mmol) 並於室溫攪拌 12 小時。將反應用 NH 4Cl 溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (441 mg，產率 87.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 426/428。
步驟 2：3-溴-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
於室溫向 3-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺 (2.00 g, 4.69 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中分批添加 NIS (1.58 g, 7.03 mmol) 及 TsOH (96.0 mg, 0.560 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 20 分鐘，然後用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將溶液用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 18% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.58 g，產率 50.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 552/554。
步驟 3：3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-4-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺 (1.58 g, 2.86 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.82 mL, 14.3 mmol) 及 CuI (547 mg, 2.86 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物分配於 EtOAc 與鹽水之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (695 mg，產率 43.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 494/496。
步驟 4： N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (100 mg, 0.2 mmol)、Pin 2B 2(153.6 mg, 0.600 mmol)、PdCl 2(dppf) (15.0 mg, 0.0200 mmol) 及 KOAc (59.3 mg, 0.610 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (33.0 mg，產率 22.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 542。
中間體 29 ：2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟 1：5-溴-2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2,3-二氟-苯胺 (500 mg, 2.40 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (384 mg，9.6 mmol，60%，於礦物油中)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。然後添加 PMBCl (1.13g, 7.21 mmol) 並於室溫攪拌 4 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到油狀標題化合物 (900 mg，產率 84.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 448。
步驟 2：5-溴-2,3-二氟-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
將 5-溴-2,3-二氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (900 mg, 2.01 mmol) 及 NIS (676 mg, 3.02 mmol) 於乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (800 mg，產率 69.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 574。
步驟 3：5-溴-2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 5-溴-2,3-二氟-4-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (900 mg, 1.57 mmol) 及 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基甲酯 (1.50 g, 7.85 mmol) 於 DMA (9 mL) 中之溶液中添加 CuI (300 mg, 1.57 mmol)。將反應於 90℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物分配於水與 EtOAc 之間。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (600 mg，產率 74.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 516。
步驟 4：2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2,3-二氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)苯胺 (500 mg, 0.970 mmol)、Pin 2B 2(739 mg, 2.91 mmol)、PdCl 2(dppf) (71.0 mg, 0.100 mmol) 及 KOAc (285 mg, 2.91 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 4 小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (260 mg，產率 47.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 564。
中間體 30 ：3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟 1：3-溴-5-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向 3-溴-5-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (600 mg, 1.39 mmol) 及 NIS (484 mg, 2.16 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 TsOH (29.0 mg, 0.170 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 25% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 200 mg (產率 25.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 556。
步驟 2：3-溴-5-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 3-溴-5-氟-4-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (100 mg, 0.180 mmol) 及 CuI (46.0 mg, 0.240 mmol) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (0.16 mL, 1.19 mmol)。將所得溶液於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用 EtOAc 稀釋並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 25% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 125 mg (粗物) 淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 498。
步驟 3：3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-5-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)苯胺 (129 mg, 0.260 mmol)、PdCl 2(dppf) (19.0 mg, 0.0300 mmol)、KOAc (76.0 mg, 0.780 mmol) 及 Pin 2B 2(198 mg, 0.780 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將所得溶液用 EtOAc 稀釋並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% ACN) 純化，以得到 50 mg (產率 35.4%) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 546。
中間體 31 ：2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：3-溴-2,6-二氟-5-甲基苯甲酸
在氮氣下，於 -85℃ 向 1-溴-2,4-二氟-5-甲基苯 (1.00 g, 4.83 mmol) 於 THF (25 mL) 中之攪拌溶液中添加 LDA (3.14 mL，6.28 mmol，2 mol/L，於 THF 中)。將溶液於 -85℃ 攪拌 2 小時。然後將反應混合物倒入乾冰 (250 g) 於 THF (25 mL) 中之溶液中。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 溶液 (100 mL) 淬滅。在減壓下剝離 THF，並將殘餘溶液用 1 mol/L HCl 溶液酸化至 pH = 1。藉由過濾收集固體，並用 H 2O 洗滌，以得到黃色固體狀標題化合物 (980 mg，產率 80.8%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ14.14 (s, 1H), 7.90 – 7.77 (m, 1H), 2.23 (s, 3H)。
步驟 2：(3-溴-2,6-二氟-5-甲基苯基)胺甲酸 三級-丁酯
將 3-溴-2,6-二氟-5-甲基-苯甲酸 (2.00 g, 7.97 mmol)、疊氮基磷酸二苯酯 (3.28 g, 11.9 mmol) 及三乙胺 (1.62 g, 16.0 mmol) 於 2-甲基-2-丙醇 (50 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 (2.00 g，產率 77.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-H] += 320。
步驟 3：3-溴-2,6-二氟-5-甲基苯胺
將 N-(3-溴-2,6-二氟-5-甲基-苯基)胺甲酸三級丁 三級-丁酯 (2.00 g, 6.21 mmol) 及 HCl (30 mL，4 mol/L，於二㗁烷中) 於二氯甲烷 (30 mL) 中之溶液於室溫攪拌 5 小時。然後將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物分配於飽和 NaHCO 3(水溶液) 與 EtOAc 之間。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 (1 g，產率 77.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+1+MeCN] += 263。
步驟 4：2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 3-溴-2,6-二氟-5-甲基-苯胺 (300 mg, 1.35 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (DME) (10 mL) 中之攪拌溶液中添加 Pin 2B 2(515 mg, 2.03 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(98.9 mg, 0.140 mmol) 及 KOAc (265 mg, 2.70 mmol)。將所得溶液於 90℃ 攪拌過夜。然後將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (310 mg，產率 85.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+1+MeCN] += 311。
中間體 32 ：((3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
步驟 1：(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (5.00 g, 20.2 mmol) 及 HMPA (10.9 g, 60.9 mmol) 於四氫呋喃 (70 mL) 中之溶液中添加含有 LiHMDS 的 THF (60.7 mL, 60.7 mmol, 1 M)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。然後添加 1-溴-2-氯乙烷 (8.36 mL, 100 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將混合物用 NH 4Cl (水溶液) 淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：0%-100% EtOAc/石油醚) 純化，以產生 1.26 g (產率 20.1%) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 310。
步驟 2：(4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
向 (4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (1.26 g, 3.87 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (5 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下蒸發，以得到 2 g (粗物) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 210。
步驟 3：(3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯
將 (4 R)-2-(2-氯乙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯 (2.00 g, 3.82 mmol) 及 K 2CO 3(1.60 g, 11.6 mmol) 於乙腈 (30 mL) 中之溶液於 85℃ 攪拌 1 小時。濾出固體。將濾液在真空下濃縮，以得到 2.9 g (粗物) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 174。
步驟 4：((3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (3 S)-3-氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯 (2.90 g, 16.7 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加含有 LiAlH 4的 THF (16.7 mL, 16.7 mmol, 1 M)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將溶劑藉由吹 N 2去除 (揮發物)，以得到 2 g (粗物) 黃色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 146。
中間體 33 ：((7a'S)-2,2-二氟二氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5'H)-基)甲醇。
步驟 1：( R)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯及 ( S)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯
將 2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯 (19.9 g) 藉由手性 SFC (管柱：CHIRALPAK IH，50*250 mm；移動相 A：CO2，移動相 B：EtOH；流速：150 mL/min；梯度：26% B；220 nm；RT1：4.8；RT2：6.43；進樣體積：1.8 ml；運行次數：122) 分離，以得到 ( R)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (7.61 g，較快之峰) 及 ( S)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (7.29 g，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 210。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ5.12 – 5.00 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.21 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.73 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.53 – 2.41 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。兩種異構物的 HNMR 係相同的。
步驟 2：(7 a' S)-2,2-二氟-5'-側氧二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-甲酸乙酯
在氮氣下，於室溫向 ( S)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7 a(5 H)-甲酸乙酯 (200 mg, 0.960 mmol) 及 NaI (71.7 mg, 0.480 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 TMSCF 3(476 mg, 3.35 mmol)。將所得溶液於 65℃ 攪拌 2.5 小時。將溶液用 DCM 稀釋，用硫代硫酸鈉溶液洗滌，並經 Na 2SO 4乾燥。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 35% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到較快之峰 95.0 mg (產率 38.3%)，並藉由 (梯度：35% 至 90% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀較慢之峰 108 mg (產率 43.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 260。較快之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.25-4.19 (m, 2H), 3.80 – 3.70 (m, 1H), 3.04 (d, J= 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.51 – 2.12 (m, 5H), 1.60 (t, J= 9.3 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。較慢之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.24 – 4.08 (m, 2H), 3.61 (d, J= 11.7, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.72 – 2.54 (m, 1H), 2.44 – 2.13 (m, 5H), 1.79-1.58 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2：((7 a'S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7 a'(5' H)-基)甲醇
在氮氣下，向 (7 a' S)-2,2-二氟-5'-側氧二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-甲酸乙酯 (95.0 mg，0.370 mmol，前一步驟之較快之峰) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.1 mL，1 M，於 THF 中)。將溶液於 65℃ 攪拌 1 小時。將反應冷卻至室溫並用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 42.0 mg (產率 56.4%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
中間體 34：(六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇 (反式異構物的混合物)
步驟 1：1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (反式異構物的混合物)
於 -35℃ 向 順式-1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (8.60 g, 28.2 mmol) 於四氫呋喃 (120 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (43.4 mL, 56.4 mmol)。1 小時後，將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 1.27 g (產率 14%) 淺黃色油狀標題化合物。回收 順式-異構物 (6.3 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 306.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.32 – 7.20 (m, 5H), 4.13 – 3.87 (m, 6H), 3.75 – 3.60 (m, 3H), 2.25 – 2.11 (m, 2H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.25 – 1.06 (m, 3H)。
步驟 2：(1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (反式異構物的混合物)
向氮氣下經冰冷卻的 反式-1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (2.30 g, 7.53 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中分若干批添加 LiAlH 4(716 mg, 18.8 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，將混合物用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。將固體過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 1.65 g (產率 99%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.38 – 7.15 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 2H), 3.46 – 3.36 (m, 2H), 3.28 – 3.20 (m, 2H), 3.01 – 2.90 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.71 – 1.58 (m, 2H)。
步驟 3：吡咯啶-2,5-二基二甲醇 (反式異構物的混合物)
在氫氣下 (1 atm)，將 (1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (0.60 g, 2.7 mmol) 及 Pd/C (180 mg, 10% w/w) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。過濾催化劑，並將濾液濃縮，以得到 405 mg (粗物) 淺黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 132.1。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 4：1-(2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-溴乙-1-酮 (反式異構物的混合物)
向經冰冷卻的吡咯啶-2,5-二基二甲醇 (355 mg, 2.71 mmol) 及 N-甲基嗎啉 (410 mg, 4.06 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 2-溴乙醯溴 (539 mg, 2.67 mmol)。1 小時後，將反應在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 130 mg (產率 19%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 252.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ5.03 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.24 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.09 – 3.99 (m, 1H), 3.92 – 3.87 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.04 – 1.72 (m, 4H)。
步驟 5：6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮 (反式異構物的混合物)
向經冰冷卻的 NaH (65.0 mg，1.63 mmol，60%，於礦物油中) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之懸浮液中添加含有 1-(2,5-雙(羥基甲基)吡咯啶-1-基)-2-溴乙-1-酮 (130 mg, 0.517 mmol) 的 1 mL THF。1 小時後，將所得溶液在 3 小時內溫熱至室溫。將反應用水稀釋並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到油狀標題化合物 (37.0 mg，產率 42%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ4.88 – 4.82 (m, 1H), 4.14 – 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 2H), 3.23 – 3.15 (m, 1H), 2.03 – 1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.66 (m, 1H), 1.39 – 1.19 (m, 1H)。
步驟 6：(六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇 (反式異構物的混合物)
向氮氣下經冰冷卻的 LiAlH 4(27.3 mg, 0.720 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之懸浮液中添加含有 6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮 (60.0 mg, 0.350 mmol) 的 0.5 mL THF。將所得溶液在 2 小時內溫熱至 60℃。將反應冷卻至室溫並用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。過濾固體，並將濾液濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (60 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158.1。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。
中間體 34A：((6 S,8a S)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇
步驟 1：1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (反式異構物的混合物)
於 -35℃ 向 順式-1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (8.60 g, 28.2 mmol) 於四氫呋喃 (120 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (43.4 mL, 56.4 mmol)。1 小時後，將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 1.27 g (產率 14%) 淺黃色油狀標題化合物。回收 順式-異構物 (6.3 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 306.2。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.32 – 7.20 (m, 5H), 4.13 – 3.87 (m, 6H), 3.75 – 3.60 (m, 3H), 2.25 – 2.11 (m, 2H), 1.91 – 1.75 (m, 2H), 1.25 – 1.06 (m, 3H)。
步驟 2：(1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (反式異構物的混合物)
向氮氣下經冰冷卻的 反式-1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (2.30 g, 7.53 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中分若干批添加 LiAlH 4(716 mg, 18.8 mmol)。將反應升溫至室溫。2 小時後，將混合物用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。將固體過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 1.65 g (產率 99%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222.1。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.38 – 7.15 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 2H), 3.46 – 3.36 (m, 2H), 3.28 – 3.20 (m, 2H), 3.01 – 2.90 (m, 2H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.71 – 1.58 (m, 2H)。
步驟 3：吡咯啶-2,5-二基二甲醇 (反式異構物的混合物)
在氫氣下 (1 atm)，將 (1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (0.60 g, 2.7 mmol) 及 Pd/C (180 mg, 10% w/w) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。過濾催化劑，並將濾液濃縮，以得到 405 mg (粗物) 淺黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 132.1。粗產物不經進一步純化即使用。
步驟 4：(6 R,8a R)-6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮及 (6 S,8a S)-6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮
於 0℃ 向吡咯啶-2,5-二基二甲醇 (7.9 g, 60.305 mmol) 於 IPA (300.0 mL) 中之溶液中添加三甲基矽醇鉀 (16.98 g, 132.671 mmol)。然後添加 2-溴乙醯溴 (13.27 g, 66.336 mmol)。將溶液於 0℃ 攪拌 1 分鐘。用 MeOH (20 mL) 淬滅反應。濾出固體，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/二氯甲烷) 純化，以得到 3.9 g (反式異構物的混合物) 黃色油狀標題化合物。將鏡像異構物藉由使用以下條件之手性 SFC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，3*25 cm，5 um；移動相：CO 2(70%) 及 MeOH (0.1% 2 M NH 3-MeOH) (30%)) 分離，以得到黃色油狀較快之峰 1.98 g 及較慢之峰 1.9 g (所需之異構物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。H-NMR-PH-GNE-VINT-073-0： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.85 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 3H), 3.84 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H)。
步驟 5：((6 S,8a S)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇
向氮氣下經冰冷卻的 LiAlH 4(27.3 mg, 0.720 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之懸浮液中添加含有 (6 S,8a S)-6-(羥基甲基)四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮 (60.0 mg, 0.350 mmol) 的 0.5 mL THF。將所得溶液在 2 小時內溫熱至 60℃。將反應冷卻至室溫並用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。過濾固體，並將濾液濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (60 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158.1。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。
中間體 35 ：((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S,4 R)-1-(三級-丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸 (60.0 g, 257 mmol) 於四氫呋喃 (1000 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(19.6 g, 515 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，然後於 60℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物經冰浴冷卻，並緩慢添加水 (20 mL)，之後添加 20% NaOH 水溶液 (20 mL) 及 20 mL 水以淬滅反應。濾出固體，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物復溶於 DCM 中，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM (0.1% TEA) 中之 0% 至 15% MeOH) 純化，以得到 12.4 g (產率 36%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 134。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 5.25 – 4.97 (m, 1H), 4.44 (dd, J= 6.0, 5.0 Hz, 1H), 3.50 – 3.22 (m, 3H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.46 – 2.31 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.87 (m, 1H), 1.87-1.60 (m, 1H)。
中間體 36 ：( R)-(2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇及 ( S)-(2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 ( S)-2-亞甲基-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (110 mg，0.510 mmol， 中間體 33 ，步驟 1) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.1 mL，1 M，於 THF 中)。將混合物於 70℃ 攪拌 0.5 小時。將混合物用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將溶劑藉由吹氮去除 (對於產物具有低沸點)，以得到標題化合物 (62.8 mg，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 154。
中間體 37 ：4'-((((2 R,7a S)-7a-(羥基甲基) 六氫-1 H-吡咯𠯤-2-基)氧)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
步驟 1：4'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
在氮氣下，將 2-溴苄腈 (1.25 g, 6.87 mmol)、Pd(PPh 3) 4(793 mg, 0.690 mmol)、4-(羥基甲基)苯基硼酸 (1.15 g, 7.55 mmol)、K 2CO 3(1.90 g, 13.8 mmol) 及水 (5 mL) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (50 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.26 g，產率 87.7%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ8.00 – 7.90 (m, 1H), 7.85 – 7.75 (m, 1H), 7.69 – 7.51 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 4.69 (s, 2H)。
步驟 2：甲磺酸(2'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基)甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2-[4-(羥基甲基)苯基]苄腈 (235 mg, 1.12 mmol)] 及 N, N-二異丙基乙胺 (0.58 mL, 3.36 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加甲磺酸酐 (254 mg, 1.46 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時，用 CH 2Cl 2稀釋並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (320 mg，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+Na] += 310。
步驟 3：4'-((((2 R,7a S)-7a-((三苯甲基氧)甲基)六氫-1 H-吡咯𠯤-2-基)氧)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 R,8 S)-8-(三苯甲基氧甲基)-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-2-醇 (448 mg, 1.12 mmol) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中添加 NaH (269 mg，6.73 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫下攪拌 0.5 小時。然後於室溫添加含有甲磺酸[4-(2-氰基苯基)苯基]甲酯 (322 mg, 1.12 mmol) 的四氫呋喃 (4 mL)，並於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 溶液 (20 mL) 淬滅，並用 EtOAc (100 mL x 3) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (440 mg，產率 66.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 591。
步驟 4：4'-((((2 R,7a S)-7a-(羥基甲基)六氫-1 H-吡咯𠯤-2-基)氧)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈
將 4'-((((2 R,7a S)-7a-((三苯甲基氧)甲基)六氫-1 H-吡咯𠯤-2-基)氧)甲基)-[1,1'-聯苯]-2-甲腈 (440 mg, 0.740 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時，然後在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 60% 乙腈) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (220 mg，產率 84.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 349。
中間體 38 ：5-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級-丁酯
將 1-三級-丁氧基羰基-1,4-二氮雜環庚烷-5-甲酸 (200 mg, 0.820 mmol) 及 BH 3·THF (4.91 mL，4.91 mmol，1 M，於 THF 中) 於 THF (5 mL) 中之溶液於 40℃ 攪拌 18 小時。將反應系統用 MeOH 淬滅並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 130 mg (粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 231。
中間體 39 ：(1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苄基6-( 三級-丁基)酯
在氮氣下，將 3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯 (500 mg, 2.21 mmol)、CbzCl (492 mg, 2.88 mmol) 及 DIPEA (1.42 g, 11.1 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 800 mg 無色油狀標題化合物。將兩種鏡像異構物藉由使用以下條件之製備型 SFC 分離：（管柱：CHIRALPAK IG，3*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA (0.5% 2 M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：30% B；管柱溫度：35 ℃；背壓：100 bar；215 nm；RT1：6.86；RT2：7.89；進樣體積：1.5 ml；運行次數：20)，以得到白色油狀 330 mg 較快之峰及 340 mg 較慢之峰。該較快之峰為所需之異構物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 361。
步驟 2：(1 R,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯
將 (1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苄基6-( 三級-丁基)酯 (10.0 g, 27.7 mmol) 於二氯甲烷 (60 mL) 及 4 M HCl/二㗁烷 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將混合物在真空下濃縮，以得到 11.2 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 261。
步驟 3：(1 R,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯
將 (1 R,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯 (11.4 g, 43.7 mmol)、溴甲苯 (8.99 g, 52.5 mmol) 及 DIPEA (11.3 g, 87.5 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (50 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物分配於 EtOAc 與水之間。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到 8.30 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 351
步驟 4：(1 S,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷 (2,2,2-三氟乙酸鹽)
將 (1 R,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯 (8.30 g, 23.6 mmol) 於 TFA (60 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 2 小時，然後在真空下濃縮，以得到 5.80 g (粗物) 黃色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 217。
步驟 5：(1 R,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷 (2,2,2-三氟乙酸鹽) (5.80 g，粗物)、Boc 2O (8.60 g, 39.4 mmol) 及 DIPEA (10.3 g, 79.8 mmol) 於二氯甲烷 (120 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% 乙腈) 純化，以得到 6.30 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 317。
步驟 6：(1 R,2 S,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2,3-二甲酸3-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (1 R,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯 (6.09 g, 19.2 mmol) 及 TMEDA (2.72 g, 23.4 mmol) 於乙醚 (46 mL) 中之溶液中添加 s-BuLi (18.8 mL，1.3 M，於己烷中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1.5 小時。然後添加含有氯甲酸甲酯 (1.77 mL, 22.8 mmol) 的乙醚 (4.5 mL) 並於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NaHCO 3溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到兩種級分：較快之峰：2.6 g (不需要之位置異構物) 及較慢之峰：1.50 g (所需之異構物，含有痕量內型異構物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 375。
步驟 7：(1 R,2 S,5 R)-6-苄基-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 R)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2,3-二甲酸3-( 三級-丁基)2-甲酯 (580 mg，1.54 mmol，前一步驟之較慢之峰) 中之溶液中添加 LiAlH 4(3.2 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 2 小時並用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。濾出固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到 520 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 347。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 – 7.16 (m, 5H), 4.59 (d, J= 42.8 Hz, 1H), 4.39 – 4.19 (m, 2H), 3.74 – 3.56 (m, 2H), 3.46 (dt, J= 28.9, 10.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.78 – 2.61 (m, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.89 (dq, J= 29.0, 15.0, 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 11H)。
步驟 8：(6 R,9 R,9a S)-11-苄基六氫-1 H,3 H-6,9-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 R)-6-苄基-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯 (480 mg, 1.39 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加 NaH (112 mg，2.82 mmol，60%，於礦物油中)。將反應於室溫攪拌 12 小時。添加 NH 4Cl 水溶液以淬滅反應。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到 360 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 273。
步驟 9：(6 R,9 R,9a S)-3-側氧六氫-1H,3H-6,9-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸 三級-丁酯
在 H 2下 (3 atm)，將 (6 R,9 R,9a S)-11-苄基六氫-1 H,3 H-6,9-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4-a]氮呯-3-酮 (330 mg, 1.20 mmol)、10% Pd/C (99.0 mg，乾燥) 及 Boc 2O (530 mg, 2.45 mmol) 於甲醇 (70 mL) 中之混合物於室溫攪拌 1 小時。濾出催化劑，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到 350 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 283。
步驟 10：(1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
將 (6 R,9 R,9a S)-3-側氧六氫-1 H,3 H-6,9-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4-a]氮呯-11-甲酸 三級-丁酯 (275 mg, 0.972 mmol) 及 NaOH (585 mg, 14.6 mmol) 於乙醇 (9 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 12 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 250 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 4.60 (br, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.40-3.01 (m, 4H), 3.00 – 2.90 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.00 (br, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.35(s, 9H), 1.30-1.20 (m, 1H)。
中間體 40 ：1-(三丁基錫烷基)異喹啉-3-胺
在氮氣下，將 1-溴異喹啉-3-胺 (100 mg, 0.450 mmol)、Sn 2(n-Bu) 6(286 mg, 0.500 mmol)、Pd 2(dba) 3(41.2 mg, 0.0500 mmol)、PCy 3(25.3 mg, 0.0900 mmol) 及 LiCl (94.6 mg, 2.25 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 中之溶液於 115℃ 攪拌 2 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由使用 EtOAc/石油醚 (0% 至 15%) 之急速層析在中性氧化鋁上純化，以得到黃色油狀標題化合物 (107 mg，產率 54.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 435。
中間體 41 ：2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，將 1-溴-8-氯萘 (2.99 g, 12.4 mmol)、Pin 2B 2(4.71 g, 18.5 mmol)、PdCl 2(dppf) (908 mg, 1.24 mmol) 及 KOAc (2.42 g, 24.7 mmol) 於 DMF (35 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌過夜。將反應混合物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，用水 (100 mL*4) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 20%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.01 g，產率 84.2%)。 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.04 (dd, J= 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 2H), 7.58 – 7.48 (m, 1H), 1.36 (s, 12H)
中間體 42 ： N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基錫烷基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1.51 g, 3.05 mmol)、Sn 2(n-Bu) 6(2.65 mg, 4.57 mmol)、Pd 2(dba) 3(279 mg, 0.300 mmol)、PCy 3(170 mg, 0.610 mmol) 及 LiCl (641 mg, 15.3 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 2 小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，用水 (35 mL) 稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 8%) 洗脫之急速層析在中性 Al 2O 3上純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.01 g，產率 46.8%)。該產物不太穩定。其不適於長期儲存。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 707。
中間體 43 ：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷
步驟 1：7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇
在氮氣下，將 7-氟萘-1,3-二醇 (10.1 g, 56.7 mmol)、2-溴乙炔基(三異丙基)矽烷 (17.8 g, 68.1 mmol)、二氯( 對異丙基甲苯)釕(II)二聚體 (3.50 g, 5.72 mmol) 及 KOAc (11.2 g, 114 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (110 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 25%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到深棕色固體狀標題化合物 (16.1 g，產率 79.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 359。
步驟 2：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-醇
於 0℃ 向 7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇 (16.1 g, 44.9 mmol) 及 DIPEA (17.5 g, 136 mmol) 於 DCM (160 mL) 中之溶液中添加 MOMBr (6.70 g, 54.0 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 15%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (9.90 g，產率 54.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 403。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 9.01 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 9.1, 5.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 2.5, 0.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.18 – 0.98 (m, 21H)。
步驟 3：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
在氮氣下，於 0℃ 向 7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-醇 (5.01 g, 12.4 mmol) 及 N-(4-氯苯基)-1,1,1-三氟- N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺 (5.85 g, 14.9 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH C(547 mg，13.7 mmol，60%，於礦物油中)。將所得反應混合物於室溫攪拌 1 小時，用水 (30 mL) 稀釋並用 EtOAc (150 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 8% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.11 g (產率 76.8%) 黃色油狀標題化合物。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.81 – 7.65 (m, 1H), 7.49 – 7.30 (m, 3H), 5.30 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.35 – 1.01 (m, 21H)。
步驟 4：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷
在氮氣下，將 7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯 (1.51 g, 2.81 mmol)、Pin 2B 2(1.43 g, 5.62 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(216 mg, 0.280 mmol) 及 KOAc (826 mg, 8.43 mmol) 於甲苯 (12 mL)中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將所得反應混合物冷卻至室溫並濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 981 mg (產率 68.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 513。 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.66 (dd, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.48 (m, 1H), 7.40 – 7.35 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.43 (s, 12H), 1.19 – 1.12 (m, 21H)。
中間體 44 ：2-氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-2-氟- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (12.6 g, 29.3 mmol)、Pin 2B 2(22.4 g, 88.1 mmol)、PdCl 2(dppf) (2.15 g, 2.94 mmol) 及 KOAc (8.64 g, 88.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將所得溶液用水稀釋並用石油醚萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (10.4 g，產率 74.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 478。Z
中間體 45 ：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶
步驟 1：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺
向 2-氯-3-氟吡啶-4-胺 (20.0 g, 136 mmol) 及 NIS (37.0 g, 164 mmol) 於 CH 3CN (260 mL) 中之溶液中添加 對甲苯磺酸一水合物 (1.30 g, 6.83 mmol)。將溶液於 70℃ 攪拌 16 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物用 EtOAc (600 mL) 稀釋，用飽和 Na 2CO 3溶液 (2 x 300 mL)、飽和 Na 2SO 3溶液 (300 mL) 及鹽水 (300 mL) 洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 35%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 37.0 g (產率 99.5%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 273。 1H-NMR: (400 MHz，甲醇- d 4, ppm) δ 8.08 (s, 1H)。
步驟 2：4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼酸乙酯
於室溫向 2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺 (15.0 g, 55.1 mmol) 於 EtOH (260 mL) 中之溶液中添加 Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.87 g, 5.51 mmol) 及 Et 3N (20.1 g, 199 mmol)。將混合物在 CO 下 (2 atm) 於 80℃ 攪拌 15 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/DCM (0% 至 36%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 13.6 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 219。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 8.37 (s, 1H), 7.59 (br, 2H), 4.32 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
步驟 3：6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)菸鹼酸乙酯
在氮氣下，於 25℃ 向 4-胺基-6-氯-5-氟菸鹼酸乙酯 (12.6 g, 57.5 mmol) 於 THF (150 mL) 中之溶液中添加三氯乙醯異氰酸酯 (10.3 mL, 86.3 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 20 分鐘。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用 MTBE (250 mL) 洗滌。收集固體並將其乾燥，以得到 17.1 g (粗物) 淺粉色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 406。
步驟 4：7-氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-2,4-二醇
向 6-氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)菸鹼酸乙酯 (16.1 g, 39.6 mmol) 於 MeOH (160 mL) 中之溶液中添加氨 MeOH 溶液 (29 mL, 7 M)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物用 MTBE (200 mL) 洗滌，以得到 9.72 g (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。 1H-NMR: (400 MHz, DMSO- d 6, ppm):δ 8.33 (br, 1H)。
步驟 5：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶
在氮氣下，將 7-氯-8-氟吡啶并[4,3- d]嘧啶-2,4-二醇 (7.01 g, 32.5 mmol) 及 DIPEA (21.0 g, 162.8 mmol) 於 POCl 3(70 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 2 小時。將混合物緩慢添加至冰水中，將該系統維持在 ＜ 10℃。藉由過濾收集固體，並用水 (300 mL) 洗滌。將固體在真空下乾燥，以得到 6.20 g (粗物) 紅棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 252。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 46 ：5,7,8-三氯吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮
步驟 1：2,3,6-三氯吡啶-4-胺
將 2,6-二氯吡啶-4-胺 (20.0 g, 123 mmol) 及 NCS (16.4 g, 123 mmol) 於四氫呋喃 (500 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 24 小時。將反應系統冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在真空下蒸發。將殘餘物用石油醚: EtOAc = 10:1 漿化並過濾，以得到 21 g 白色固體狀標題化合物 (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 197。
步驟 2：2,3,6-三氯-5-碘吡啶-4-胺
於室溫向 2,3,6-三氯吡啶-4-胺 (22.0 g, 111 mmol) 於 ACN (200 mL) 中之溶液中添加 NIS (30 g, 134 mmol) 及 TsOH (2.18 g, 11 mmol)。將溶液於 70℃ 攪拌 2 小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用 Na 2HSO 3水溶液稀釋，用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用 Na 2CO 3水溶液洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 35 g (產率 97.1%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 323。
步驟 3：4-胺基-2,5,6-三氯菸鹼酸乙酯
在一氧化碳下，將 2,3,6-三氯-5-碘-吡啶-4-胺 (8.0 g, 24.7 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.74 g, 2.47 mmol) 及三乙胺 (7.51 g, 74。2 mmol) 於乙醇 (80 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 48 小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/DCM) 純化，以得到 3.7 g (產率 55.5%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。
步驟 4：4-胺基-2,5,6-三氯菸鹼酸
向 4-胺基-2,5,6-三氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (3.0 g, 11.3 mmol) 於 EtOH (20 mL) 中之溶液中添加 NaOH (890 mg, 22.3 mmol) 及水 (60 mL)。將所得混合物於室溫攪拌 2 小時。過濾所得混合物。將濾液用 HCl 酸化至 pH 3。藉由過濾收集所沉澱的固體，並將其在烘箱中乾燥，以得到 1.5 g 黃色固體狀標題化合物 (產率 55.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 241。
步驟 5：4-胺基-2,5,6-三氯菸鹼醯胺
將 4-胺基-2,5,6-三氯-吡啶-3-甲酸 (300 mg, 1.24 mmol)、NH 4Cl (332 mg, 6.21 mmol)、HATU (709 mg, 1.86 mmol) 及 DIPEA (1.6 g, 12.4 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得溶液用 EtOAc (8 mL) 稀釋，用水洗滌。將所分離之有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% MeOH/DCM) 純化，以得到 200 mg (產率 66.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 6：5,7,8-三氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮
將 4-胺基-2,5,6-三氯-吡啶-3-甲醯胺 (200 mg, 0.83 mmol) 於三乙氧基甲烷 (3 mL) 於 140℃ 攪拌 5 小時。在真空下去除溶劑。將殘餘物用 EtOAc/DCM (1/5, 3 mL) 稀釋。過濾後，收集固體並在真空下乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (120 mg，粗物)，其不經進一步純化即用於下一反應。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 250。
中間體 47 ：(5 S,5 aS,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7,8-二氯-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向外消旋-(1 S,2 S,5 R)-2-[外消旋-(1S)-1-羥基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯 (112 mg，0.44 mmol，中間體 4) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加 NaH (69 mg，1.74 mmol，60% 於油中之懸浮液)。將所得溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 5,7,8-三氯-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (120 mg，0.480 mmol，中間體 46)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 155 mg (產率 68.8 %) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將外消旋-(1S,2S,5R)-2-[外消旋-(1S)-1-[(7,8-二氯-4-側氧-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧]乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級-丁酯 (20.0 mg, 0.04 mmol)、BOPCl (32.5 mg, 0.130 mmol) 及 DIPEA (32.9 mg, 0.260 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 15 mg (產率 78%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 452。
中間體 49 ：(5 aR,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-4-甲基-12-(甲基磺醯基)-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,4,10a,11,13,14-六氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 R,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (1 R,2 R,5 S)-2-((甲基胺基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (2.25 g，8.81 mmol，中間體 48) 及 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮 (2.78 g，9.93 mmol，中間體 2) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (30 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.71 g, 13.2 mmol)。將溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用水及鹽水洗滌。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.16 g，產率 49.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 499。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 4.78 – 4.53 (m, 1H), 4.47 – 4.29 (m, 1H), 4.08 – 3.87 (m, 1H), 3.83 – 3.59 (m, 2H), 3.59 – 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.27 – 1.91 (m, 5H), 1.49 (d, J = 10.1 Hz, 9H)。
步驟 2：(5a R,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-4-甲基-12-(甲硫基)-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,4,10a,11,13,14-六氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (1 S,2 R,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (2.16 g, 4.33 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 BOPCl (4.41 g, 17.3 mmol) 及 DIPEA (8.39 g, 64.9 mmol)。將溶液於室溫攪拌 3 小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.70 g，產率 81.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 481。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 5.07 – 4.93 (m, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 1H), 4.58 – 4.27 (m, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.28 – 3.11 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.15 – 1.93 (m, 2H), 1.78 – 1.58 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
步驟 3：(5a R,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-4-甲基-12-(甲基磺醯基)-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,4,10a,11,13,14-六氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5a R,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-4-甲基-12-(甲硫基)-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,4,10a,11,13,14-六氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.70 g, 3.53 mmol) 於 EtOAc (20 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (1.83 g, 10.6 mmol)。將所得溶液於 0 ℃ 下攪拌 3 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (937 mg，產率 51.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 513。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 5.07 – 4.93 (m, 1H), 4.82 – 4.60 (m, 1H), 4.58 – 4.27 (m, 2H), 3.77 – 3.62 (m, 1H), 3.49 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.28 – 3.11 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.15 – 1.93 (m, 2H), 1.78 – 1.58 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。
中間體 50 ：( S,Z/E)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (Z/E 的混合物)
步驟 1：(S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯
在 N 2下，於 -78℃ 向 2-((氟甲基)磺醯基)吡啶 (177 mg, 1.01 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 KHMDS (1.2 mL, 1.20 mmol)。將反應系統於 -78℃ 攪拌 30 分鐘，於 -78℃ 緩慢添加含有 ( S)-2,5-二側氧四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯 (200 mg，0.950 mmol，中間體 5，步驟 1，較快之峰) 的 THF (5 mL)。於 -78℃ 攪拌 3 小時後，將反應系統溫熱至室溫並於室溫再攪拌 1 小時。將反應用飽和氯化銨水溶液 (1 mL) 及之後的 3 M HCl (2 mL) 淬滅。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到 65.0 mg (產率 30%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ES, m/z)：[M+1] += 228.1。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d 1 , ppm) δ6.75 – 6.65 (m, 1H), 6.55 – 6.44 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 2H), 4.27 – 4.20 (m, 4H), 3.90 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.32 (d, J= 16 Hz, 1H), 3.04 (d, J= 16 Hz, 1H), 2.89 – 2.75 (m, 2H), 2.72 – 2.56 (m, 2H), 2.53 – 2.35 (m, 4H), 2.25 – 2.08 (m, 2H), 1.33 – 1.28 (m, 6H)。(由於其為 Z/E 的混合物，因此為雙倍 H)
步驟 2：( S,Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇及 ( S,E)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯 (60.0 mg, 0.260 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加 DIBAL-H (2.64 mL, 2.64 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM (0.1% Et 3N)) 純化，以得到 26.0 mg (Z/E 的混合物，正相管柱上的兩個峰，但一起收集) (57%，產率 ) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172.1。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d 1, ppm ) δ6.79 – 6.38 (m, 2H), 3.92 – 3.70 (m, 2H), 3.61 – 3.20 (m, 8H), 2.79 – 2.44 (m, 5H), 2.36 – 2.26 (m, 1H), 2.14 – 1.66 (m, 8H)。(由於其為 Z/E 的混合物，因此為雙倍 H)。
將兩種異構物 (Z/E) 藉由正相管柱使用如上所述之相同條件分離。在如上所述之相同程序及純化方法之後，由 9.7 g (S,Z/E)-2-(氟亞甲基)-5-側氧四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙酯獲得 2.20 g ( Z，所需之異構物) 及 2.70 g ( E，非所需之異構物)。兩者皆為黃色油狀物。
Z異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d 1, ppm ) δ6.64 – 6.29 (m, 1H), 3.79 – 3.65 (m, 1H), 3.48 – 3.37 (m, 1H), 3.35 – 3.23 (m, 2H), 3.14 – 3.03 (m, 1H), 2.69 – 2.58 (m, 1H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.30 – 2.17 (m, 1H), 2.03 – 1.59 (m, 4H)。
E 異構物：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。 1H NMR (300 MHz，氯仿- d 1, ppm ) δ6.76 – 6.42 (m, 1H), 3.75 – 3.65 (m, 1H), 3.48 – 3.34 (m, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 2H), 2.73 – 2.40 (m, 3H), 2.09 – 1.65 (m, 4H)。
中間體 51 ：( S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
於 0℃ 向 ( S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (300 mg, 1.13 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(107 mg, 2.82 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 14% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (95.0 mg，產率 55.6%， 異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 152。
類似於如上所述之方法，另一種鏡像異構物 ( R)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇 (96.6 mg，產率 56.5%) 係由 ( R)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-甲酯 (300 mg, 1.13 mmol) 製備。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 152。
中間體 52 ：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
步驟 1：3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-5-甲基-苯胺 (500 mg, 2.69 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (324 mg，8.10 mmol，60%，於礦物油中)，並將混合物攪拌 0.5 小時。然後添加 PMBCl (1.05 g, 6.69 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 12 小時。將反應用 NH 4Cl 溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (441 mg，產率 87.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 426/428。
步驟 2：3-溴-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
於室溫向 3-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺 (2.00 g, 4.69 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中分批添加 NIS (1.58 g, 7.03 mmol) 及 TsOH (96.0 mg, 0.560 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 20 分鐘，然後用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將溶液用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 18% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.58 g，產率 50.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 552/554。
步驟 3：3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-4-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺 (1.58 g, 2.86 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.82 mL, 14.3 mmol) 及 CuI (547 mg, 2.86 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物分配於 EtOAc 與鹽水之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (695 mg，產率 43.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 494/496。
步驟 4：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
在氮氣下，於 -65℃ 向 3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (2.43 g, 4.92 mmol) 及硼酸三異丙酯 (1.39 g, 7.37 mmol) 於四氫呋喃 (25 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (3.69 mL，5.90 mmol，1.6 M，於己烷中)。將反應於 -65℃ 攪拌 1 小時。然後將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.5% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 70% 乙腈) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.16 g，產率 51.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 460。
中間體 53 ： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟 1：3-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-4-(三氟甲基)苯胺 (1.00 g, 2.52 mmol) 於 DMF (14 mL) 中之溶液中添加 NaH (0.500 g, 12.5 mmol, 60%)。將所得溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 PMB-Cl (1.60 g, 10.2 mmol)，並將溶液於室溫攪拌過夜。將反應用冰水淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 2.20 g (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 480。
步驟 2： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 3-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺 (2.20 g, 4.58 mmol) 及 Pin 2B 2(3.22 g, 12.7 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之溶液中添加 KOAc (1.24 g, 12.7 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(0.620 g, 0.850 mmol)。將所得溶液於 110℃ 攪拌過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到 900 mg (產率 37.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 528。
中間體 54 ：4-(1,1-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-4-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (5.00 g, 8.99 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷 (4.57 mL, 13.5 mmol) 及 Pd(Ph 3) 2Cl 2(0.500 g, 0.710 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 16 小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 7.0 g 黃色油狀粗製標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500/502。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟 2：1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮
於室溫向 5-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (7.0 g，粗物) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加濃鹽酸 (2.0 mL, 36%)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% CH 3CN) 純化，以得到 3.0 g (產率 45%) 淺棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 472,474。
步驟 3：5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，將 1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮 (970 mg, 2.05 mmol) 於 BAST (5.0 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 16 小時。將反應冷卻至室溫，用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 3% EtOAc) 純化，以得到 150 mg (產率 24%) 棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 494/496。
步驟 4：4-(1,1-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-(1,1-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (415 mg, 0.840 mmol)、PdCl 2(dppf) (122 mg, 0.170 mmol)、Pin 2B 2(640 mg, 2.52 mmol) 及 KOAc (247 mg, 2.52 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 16 小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 120 mg (產率 26%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 542。
中間體 55 ：4-氯-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：1-溴-2-氯-3-甲基-5-硝基苯
向 2-溴-6-甲基-4-硝基苯胺 (500 mg, 2.16 mmol) 及 CuCl 2(486 mg, 3.61 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之溶液中添加亞硝酸 三級-丁酯 (0.510 mL, 4.33 mmol)。將所得溶液於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到 530 mg (產率 97.8%) 白色固體狀標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6,ppm ) δ 6.82 (d, J= 2.4, 0.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 2.4, 0.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。
步驟 2：3-溴-4-氯-5-甲基苯胺
於室溫向 1-溴-2-氯-3-甲基-5-硝基苯 (500 mg, 2.00 mmol) 及鉄粉 (559 mg, 9.98 mmol) 於乙醇 (14 mL) 及 H 2O (6 mL) 中之混合物中添加 NH 4Cl (1.07 g, 20.0 mmol)。將所得溶液在氮氣下於 80℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到 338 mg (產率 76.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 220。
步驟 3：4-氯-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，向 3-溴-4-氯-5-甲基苯胺 (600 mg, 2.72 mmol) 及 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (2.07 g, 8.16 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(199 mg, 0.270 mmol) 及 KOAc (800 mg, 8.16 mmol)。將所得混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到 556 mg (產率 76.4%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 268。
中間體 56 ：4-(二氟甲基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2-氟-3-甲基苯胺 (5.00 g, 24.5 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (60 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.94 g，73.5 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMB-Cl (8.06 g, 51.5 mmol)，將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。向殘餘物中添加 EtOH (30 mL)。藉由過濾收集固體，以得到 10.1 g (產率 93%) 灰白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 444,446。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.21 – 7.17 (m, 4H), 6.88 – 6.81 (m, 6H), 4.21 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)。
步驟 2：5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
於室溫向 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (7.00 g, 15.7 mmol) 於乙酸 (70 mL) 中之溶液中添加 NIS (4.15 g, 18.4 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將所得溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 7.73 g (產率 64%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 570,572。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.22 – 7.16 (m, 4H), 7.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 – 6.84 (m, 4H), 4.21 (s, 4H), 3.83 (s, 6H), 2.50 (s, 3H)。
步驟 3：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛
在氮氣下，於 -60℃ 向 5-溴-2-氟-4-碘-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (6.93 g, 12.2 mmol) 於四氫呋喃 (80 mL) 中之溶液中添加 i-PrMgCl (6.80 mL，13.6 mmol，2 M，於 THF 中)。將溶液於 -60℃ 攪拌 1 小時。然後於 -60℃ 添加 DMF (8.89 g, 122 mmol)。將溶液溫熱至室溫，並攪拌 0.5 小時。然後將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 2.12 g (產率 37%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 472,474。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 10.30 (s, 1H), 7.19 – 7.17 (m, 4H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.91 – 6.87 (m, 4H), 4.46 (s, 4H), 3.82 (s, 6H), 2.55 (s, 3H)。
步驟 4：5-溴-4-(二氟甲基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 -15℃ 向 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛 (700 mg, 1.48 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 DAST (4.80 mL, 39.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 6% EtOAc) 純化，以得到 647 mg (產率 88%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 494,496。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.22 – 7.17 (m, 4H), 7.12 – 6.83 (m, 6H), 4.34 (s, 4H), 3.82 (s, 6H), 2.46 (s, 3H)。
步驟 5：4-(二氟甲基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-(二氟甲基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (647 mg, 1.31 mmol)、PdCl 2(dppf) (180 mg, 0.230 mmol)、Pin 2B 2(998 mg, 3.93 mmol) 及 KOAc (385 mg, 3.92 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 5 小時。濾出固體。將濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 11% EtOAc) 純化，以得到 412 mg (產率 58%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 542。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.52 – 7.26 (m, 6H), 6.76 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 4.59 - 4.55 (m, 4H), 3.74 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)。
中間體 57 ：4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 (甲氧基甲基)三苯基氯化鏻 (2.04 g, 5.95 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加 t-BuOK (7.40 mL，7.40 mmol，1 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 添加 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛 (1.41 g，2.99 mmol，中間體 56，步驟 3)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 11% EtOAc) 純化，以得到 1.44 g (產率 96%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500/502。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.26 – 7.22 (m, 4H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 6.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 5.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.23 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.71 – 3.67 (m, 3H), 2.28 – 2.21 (m, 3H)。
步驟 2：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙醛
於 -15℃ 向 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-3-甲基苯胺 (1.29 g, 2.58 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加濃鹽酸 (1.5 mL, 36%)。將溶液於 -15℃ 攪拌 1 小時。然後將溶液於室溫攪拌 5 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 11% EtOAc) 純化，以得到 890 mg (產率 71%) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 486/488。
步驟 3：5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 -10℃ 向 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙醛 (500 mg, 1.03 mmol) 於二氯甲烷 (15 mL) 中之溶液中添加 DAST (3.20 mL, 26.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 7% EtOAc) 純化，以得到 518 mg (產率 99%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 508/510。
步驟 4：4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (518 mg, 1.02 mmol)、PdCl 2(dppf) (140 mg, 0.180 mmol)、Pin 2B 2(712 mg, 2.80 mmol) 及 KOAc (300 mg, 3.07 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中之溶液於 85℃ 攪拌 7 小時。濾出固體。將濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% EtOAc) 純化，以得到 504 mg (產率 89%) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 556。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.44 – 7.29 (m, 4H), 6.81 – 6.76 (m, 4H), 6.01 – 5.72 (m, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.50 – 3.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.27 – 2.26 (m, 12H)。
中間體 58 ：4-氯-2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：1-溴-2-氯-4-氟-3-甲基-5-硝基苯
於 0℃ 向 1-溴-2-氯-4-氟-3-甲基苯 (500 mg, 2.24 mmol) 於 H 2SO 4(3.8 mL) 中之溶液中添加 HNO 3(0.200 mL, 2.68 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用冰水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 TLC (石油醚: EtOAc = 5:1) 純化，以得到 450 mg (產率  74.8%) 黃色油狀標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 8.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 2.9 Hz, 3H)。
步驟 2：5-溴-4-氯-2-氟-3-甲基苯胺
於室溫向 1-溴-2-氯-4-氟-3-甲基-5-硝基苯 (450 mg, 1.68 mmol) 及鉄粉 (472 mg, 8.45 mmol) 於乙醇 (4.8 mL) 及水 (0.8 mL) 中之溶液中添加 NH 4Cl (467 mg, 8.80 mmol)。將溶液加熱至 80℃ 持續 2 小時。將反應系統冷卻至室溫。濾出固體。將 EtOH 在真空下蒸發。將殘餘物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到 277 mg (產率 69.3%) 黃色固體狀標題化合物。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.96 (dd, J= 13.8, 7.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 30.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J= 2.8 Hz, 3H)。
步驟 3：4-氯-2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-氯-2-氟-3-甲基苯胺 (277 mg, 1.16 mmol)、Pin 2B 2(594 mg, 2.34 mmol)、KOAc (229 mg, 2.34 mmol) 及 PdCl 2(dppf) (85.4 mg, 0.120 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 2 小時。將反應系統冷卻至室溫。濾出固體並用 EtOAc 洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮，將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 120 mg (產率 36.2%) 黃色固體狀標題化合物。LCMS：(ESI)：[M+H] += 286。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.96 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.18 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H)。
中間體 59 ：(2-胺基喹啉-4-基)硼酸
在氮氣下，將 4-溴喹啉-2-胺 (100 mg, 0.450 mmol)、KOAc (132 mg, 1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(32.7 mg, 0.0400 mmol) 及 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (342 mg, 1.34 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 30% CH 3CN) 純化，以得到 29.5 mg (產率 24.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 189。
中間體 60 ：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
步驟 1：5,6-二氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘
在氮氣下，於 -15℃ 向 1-溴-2,3,4-三氟苯 (24.0 g, 113 mmol) 及呋喃 (19.9 g, 293 mmol) 於甲苯 (240 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (54.8 mL，2.5 M，於己烷中)。將混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅並過濾。將濾液用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% FA) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到 6.1 g (產率 29.8%) 黃色油狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.16 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.64 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.74 (s, 1H)。
步驟 2：7,8-二氟萘-1-醇
將 5,6-二氟-1,4-二氫-1,4-環氧萘 (6.01 g, 33.3 mmol) 及 HCl (38.8 mL, 12 M) 於 EtOH (60 mL) 於 80℃ 攪拌 3 小時。將 EtOH 在真空下濃縮。將殘餘物用 NaOH 固體調節至 pH 為 7 並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。於室溫將粗產物用石油醚漿化 1 小時。藉由過濾收集固體，以得到 4.50 g (產率 75%) 粉色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.64 – 7.54 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 2H), 7.33 – 7.28 (m, 1H), 7.07 – 6.96 (m, 1H), 6.67 (d, 1H)。
步驟 3：1,2-二氟-8-(甲氧基甲氧基)萘
於 0℃ 向 7,8-二氟萘-1-醇 (4.41 g, 24.4 mmol) 於 DCM (45 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (9.46 g, 73.4 mmol) 及 MOMBr (6.11 g, 48.9 mmol)。將混合物於室溫攪拌 2 小時。將混合物用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.51 g (產率 82.3%) 無色油狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.59 – 7.51 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 1H), 7.39 – 7.30 (m, 2H), 7.20 – 7.13 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。
步驟 4：2-(5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，向 1,2-二氟-8-(甲氧基甲氧基)萘 (1.01 g, 4.46 mmol) 及 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.43 g, 11.2 mmol) 於 THF (12 mL) 中之溶液中添加 (Ir(OMe)(cod)) 2(292 mg, 0.450 mmol) 及 dtbbpy (144 mg, 0.540 mmol)。將混合物於 70℃ 攪拌 2 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.20 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。
步驟 5：5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇
於 0℃ 向 2-(5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (8.41 g, 9.60 mmol) 於 THF (85 mL) 中之溶液中添加 HOAc (95 mL) 及 H 2O 2(8.8 mL，30%，於 H 2O 中)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應溶液用飽和 NaHSO 3水溶液稀釋並用 EtOAc 萃取。將有機層藉由無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 493 mg (產率 21.4%) 黃色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.35 – 7.30 (m, 2H), 7.16 – 7.09 (m, 1H), 7.07 – 6.99 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.63 (s, 3H)。
步驟 6：5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基乙酸酯
於 0℃ 向 5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-醇 (494 mg, 2.06 mmol)、Et 3N (415 mg, 4.11 mmol) 及 DMAP (25.1 mg, 0.210 mmol) 於 DCM (6.5 mL) 中之溶液中添加乙醯氯 (320 mg, 4.08 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將該溶液用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 543 mg (產率 93.6%) 無色油狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.46 – 7.34 (m, 3H), 7.21 – 7.11 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。
步驟 7：5,6-二氟-4-羥基萘-2-基乙酸酯
向 5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)萘-2-基乙酸酯 (523 mg, 1.85 mmol) 於 EtOAc (6 mL) 中之溶液中添加 HCl (2 mL，4 M，於 1,4-二㗁烷中)，並將混合物於 -40℃ 攪拌 0.5 小時。然後將溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將該溶液用飽和 NaHCO 3水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 302 mg (產率 51.9%) 白色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.47 – 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.52 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。
步驟 8：5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)萘-2-基乙酸酯
於 -78℃ 向 5,6-二氟-4-羥基萘-2-基乙酸酯 (250 mg, 1.05 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (407 mg, 3.15 mmol) 及 Tf 2O (356 mg, 1.26 mmol)。將溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。將該溶液溫熱至室溫，用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 25% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 115 mg (產率 29.6%) 白色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.88 – 7.77 (m, 1H), 7.62 – 7.47 (m, 3H), 2.44 (s, 3H)。
步驟 9：7,8-二氟-3-羥基萘-1-基三氟甲磺酸酯
於 0℃ 向 5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)萘-2-基乙酸酯 (120 mg, 0.320 mmol) 於 THF (1.5 mL) 及 H 2O (0.5 mL) 中之溶液中添加 LiOH (9.4 mg, 0.390 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將該溶液用 AcOH 調節至 pH 為 6。將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 112 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟 10：7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯
於 0℃ 向 7,8-二氟-3-羥基萘-1-基三氟甲磺酸酯 (105 mg, 0.320 mmol) 於 DCM (1.5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (124 mg, 0.960 mmol) 及 MOMBr (80.1 mg, 0.640 mmol)。將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶液用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 96.6 mg (產率 81.0%) 黃色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)。
步驟 11：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
在氮氣下，將 7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯 (90.1 mg, 0.240 mmol)、Pin 2B 2(122.9 mg, 0.4800 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(18.6 mg, 0.0200 mmol) 及 KOAc (119 mg, 1.21 mmol) 於 DMF (1.5 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 59.6 mg (產率 70.3%) 白色固體狀標題化合物。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ 7.82 – 7.71 (m, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 1H), 7.37 – 7.31 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.46 (s, 12H)。
中間體 61 ：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-胺
步驟 1：5-硝基-2,3-二氫-1 H-茚
於 0℃ 向 6-硝基-2,3-二氫-1 H-茚-1-酮 (3.00 g, 16.9 mmol) 於 Et 3SiH (8 mL) 中之溶液中添加 TFA (16 mL)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 7% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.37 g，產率 49.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
步驟 2：4-溴-6-硝基-2,3-二氫-1 H-茚
於室溫向 5-硝基-2,3-二氫-1 H-茚 (300 mg, 1.84 mmol) 於硫酸 (3 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液中添加 NBS (327 mg, 1.84 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 350 mg 棕色固體狀標題化合物 (粗物)。將粗產物不經純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 243。
步驟 3：7-溴-2,3-二氫-1 H-茚-5-胺
將 4-溴-6-硝基-2,3-二氫-1 H-茚 (350 mg, 1.45 mmol)、NH 4Cl (781 mg, 14.6 mmol) 及鉄粉 (409 mg, 7.30 mmol) 於水 (1.5 mL) 及 EtOAc (3.5 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 6% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (300 mg，產率 63.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222。
步驟 4：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1 H-茚-5-胺
在氮氣下，將 7-溴-2,3-二氫-1 H-茚-5-胺 (250 mg, 1.18 mmol)、Pin 2B 2(902 mg, 3.55 mmol)、PdCl 2(dppf) (86.7 mg, 0.120 mmol) 及 KOAc (348 mg, 3.55 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 94% 二氯甲烷) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (150 mg，產率 43.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 260。
中間體 62 ：2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-2,6-二氟苯胺 (1.00 g, 4.81 mmol)、B 2Pin 2(1.83 g, 7.21 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(703 mg, 0.960 mmol) 及 KOAc (942 mg, 9.62 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌過夜。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (497 mg，產率 40.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 256。
中間體 63：6-(烯丙基磺醯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1.81 g, 7.49 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (18 mL) 中之溶液中添加 NaH (902 mg，22.6 mmol，60% 於油中之懸浮液)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMB-Cl (2932.1 mg, 18.8 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 15%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (3.56 g，產率 98.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 481。
步驟 2：6-(烯丙基硫代)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向 6-溴- N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (500 mg, 1.04 mmol)、K 2CO 3(287 mg, 2.08 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加丙-2-烯-1-硫醇 (0.41 mL, 5.19 mmol)。將所得混合物於 50℃ 攪拌過夜。將所得混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 350 mg (產率 70.4%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 475。
步驟 3：6-(烯丙基磺醯基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 6-烯丙基氫硫基-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (165 mg, 0.35 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (240 mg, 1.39 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO4 乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 60 mg (產率 34.1%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 507。
中間體 64 ：6-(烯丙基磺醯基)-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-溴-3-氟-5-碘吡啶-2-胺
將 6-溴-3-氟-吡啶-2-胺 (200 mg, 1.05 mmol) 及 NIS (282 mg, 1.26 mmol) 於 AcOH (10 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (270 mg，產率 81.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 317/319。
步驟 2：6-溴-3-氟-5-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 6-溴-3-氟-5-碘-吡啶-2-胺 (100 mg, 0.320 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加 NaH (50.5 mg，1.26 mmol，60% 於油中之懸浮液)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (98.8 mg, 0.63 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得混合物用 NH 4Cl 淬滅，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (145 mg，產率 82.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 557。
步驟 3：6-((2 R, 5aS,6 R,9 R)-3-氯-1-氟-13-((( S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-15-(3-氟丙基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-9,6-(橋亞胺基甲橋)氮呯并[2',1':3,4][1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，於 25℃ 向 6-溴-3-氟-5-碘-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺 (2.0 g, 3.59 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (4.57 mL, 35.9 mmol) 及 CuI (6.82 g, 35.9 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。將所得混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.7 g，產率 94.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 499。
步驟 4：6-(烯丙基硫代)-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
於 0℃ 向 6-溴-3-氟- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (500 mg, 1.00 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加異丙基氯化鎂-氯化鋰 (1 mL, 1.3 mmol) 及烯丙基二硫化物 (146 mg, 1.00 mmol)。將溶液溫熱至室溫並攪拌過夜。將反應用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 95% 乙腈) 純化，以得到 350 mg (產率 71%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 493。
步驟 5：6-(烯丙基磺醯基)-3-氟-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 6-烯丙基氫硫基-3-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (50.0 mg, 0.10 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (52.6 mg, 0.30 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 18 小時。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 20 mg (產率 37.6 %) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 525。
中間體 65 ：1-(烯丙基磺醯基)-3-甲氧基異喹啉
步驟 1：3-甲氧基異喹啉-1(2 H)-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯 (2.00 g, 11.4 mmol) 於甲醇 (30 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaOMe (1.23 g, 22.8 mmol)。將所得溶液於 70℃ 攪拌 3 小時。反應系統冷卻至室溫後，將混合物用 1 mol/L HCl 酸化直至溶液從黃色變為綠色，然後冷卻至 0℃，直至沉澱出白色固體。藉由過濾收集固體，用水洗滌，並在烘箱中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 600 mg (產率 30.0%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 176。
步驟 2：1-氯-3-甲氧基異喹啉
在氮氣下，向 3-甲氧基異喹啉-1(2 H)-酮 (450 mg, 2.57 mmol) 於乙腈 (20 mL) 中之攪拌溶液中添加 POCl 3(1.97 mg, 12.8 mmol)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 3 小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由飽和 NaHCO 3溶液中和並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到 240 mg (產率 48.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 194。
步驟 3：1-(烯丙基硫代)-3-甲氧基異喹啉
向 1-氯-3-甲氧基-異喹啉 (200 mg, 1.03 mmol) 及 K 2CO 3(286 mg, 2.07 mmol) 於 DMF (2.5 mL) 中之攪拌溶液中添加丙-2-烯-1-硫醇 (0.39 mL, 4.85 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌過夜。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% 乙腈) 純化，以得到 180 mg (產率 75.6%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 232。
步驟 4：1-(烯丙基磺醯基)-3-甲氧基異喹啉
於 0℃ 向 1-(烯丙基硫代)-3-甲氧基異喹啉 (211 mg, 0.912 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (472 mg, 2.74 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 CH 2Cl 2萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到 200 mg (產率 83.2%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。
中間體 66 ：2-(烯丙基磺醯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
步驟 1：2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
在氮氣下，於 0℃ 向 2-氯-3-碘-4-甲基吡啶 (1.00 g, 3.95 mmol) 及 CuI (755 mg, 3.95 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (2.51 mL, 19.8 mmol)。將混合物於 90℃ 攪拌 1 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 300 mg (產率 38.8%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 196。
步驟 2：2-(烯丙基硫代)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
將 丙-2-烯-1-硫醇 (1.95 mL, 24.5 mmol)、K 2CO 3(1.35 g, 9.81 mmol) 及 2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (956 mg, 4.89 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% 乙酸乙酯) 純化，以得到 (1.02 g，產率 88.5%) 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 234。
步驟 3：2-(烯丙基磺醯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶
於 0℃ 向 2-(烯丙基硫代)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (700 mg, 3.00 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (1.56 g, 9.01 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將反應用飽和 NaHCO 3溶液淬滅並用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到 (370 mg，產率 43.7%) 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 266。
中間體 67 ：8-氯- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(三甲基錫烷基)異喹啉-3-胺
步驟 1：2-(3-氯-2-氰基苯基)-2-氰基乙酸甲酯
將 2-氯-6-氟苄腈 (5.00 g, 32.1 mmol)、K 2CO 3(8.87 g, 64.3 mmol) 及 2-氰基乙酸甲酯 (3.69 mL, 41.8 mmol) 於二甲基亞碸 (50 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 6 小時。將溶液冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由 EtOAc/DCM (1:30) 漿化並藉由過濾收集固體，以得到黃色固體狀標題化合物 (3.30 g，產率 43.8%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 – 7.57 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H)。
步驟 2：2-氯-6-(氰基甲基)苄腈
向 2-(3-氯-2-氰基苯基)-2-氰基乙酸甲酯 (3.00 g, 12.8 mmol) 於二甲基亞碸 (24 mL) 中之溶液中添加 HCl (6.0 mL，36.0 mmol，6 M，於水中)。將反應系統於 70℃ 攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由 DCM/石油醚 (1:30) 漿化，以得到綠色固體狀標題化合物 (1.64 g，產率 50.3%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 – 7.70 (m, 2H), 7.70 – 7.58 (m, 1H), 4.33 (s, 2H)。
步驟 3：1-溴-8-氯異喹啉-3-胺
將 2-氯-6-(氰基甲基)苄腈 (1.54 g, 8.72 mmol) 於 40% HBr/HOAc 中之溶液於 0℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物用飽和 Na 2CO 3溶液調節至 pH 為 8。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 80% DCM) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (714 mg，產率 31.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。
步驟 4：1-溴-8-氯- N, N-雙(4-甲氧基苄基)異喹啉-3-胺
於 0℃ 向 1-溴-8-氯異喹啉-3-胺 (600 mg, 2.33 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (8 mL) 中之溶液中添加 NaH (223 mg，5.83 mmol，60% 於油中之懸浮液)。將混合物攪拌 30 分鐘。添加 PMBCl (804 mg, 5.13 mmol)，並將混合物溫熱至室溫並攪拌 1 小時。將反應混合物用水淬滅。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (388 mg，產率 32.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 497。
步驟 5：8-氯- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-1-(三甲基錫烷基)異喹啉-3-胺
在氮氣下，將 1-溴-8-氯- N, N-雙(4-甲氧基苄基)異喹啉-3-胺 (60.0 mg, 0.120 mmol)、Sn 2Me 6(128 mg, 0.390 mmol) 及 Pd(PPh 3) 4(13.9 mg, 0.0100 mmol) 於甲苯 (1 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並蒸發，以得到 139 mg 綠色油狀粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 583。
中間體 68 ：(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苄基6-( 三級-丁基)酯
在氮氣下，將 3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯 (500 mg, 2.21 mmol)、CbzCl (492 mg, 2.88 mmol) 及 DIPEA (1.42 g, 11.1 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用 DCM 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 800 mg 無色油狀標題化合物。將兩種鏡像異構物藉由使用以下條件之製備型 SFC 分離：（管柱：CHIRALPAK IG，3*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA (0.5% 2 M NH 3-MeOH)；流速：70 mL/min；梯度：30% B；管柱溫度：35 ℃；背壓：100 bar；215 nm；RT1：6.86；RT2：7.89；進樣體積：1.5 ml；運行次數：20)，以得到白色油狀 330 mg 較快之峰及 340 mg 較慢之峰。該較快之峰為所需之異構物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 361。
步驟 2：(1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
在氫氣下，將 (1 S,5 R)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苄基6-( 三級-丁基)酯 (500 mg, 1.39 mmol) 及 Pd/C (150.0 mg，10%，濕) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌過夜。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以得到 300 mg (粗物) 無色油狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。
中間體 69 ：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯-4-氟-3-甲基苯基)硼酸
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2-氟-3-甲基-苯胺 (1.00 g, 4.90 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (788 mg，19.7 mmol，60% 油懸浮液)。將溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMBCl (1.92 g, 12.3 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (2.15 g，產率 98.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 444。
步驟 2：5-溴-4-氯-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
將 5-溴-2-氟- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-苯胺 (1.00 g, 2.25 mmol) 及 NCS (300 mg, 2.26 mmol) 於 1-甲基-2-吡咯啶酮 (10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。添加 EtOAc 以稀釋反應混合物，然後將其用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.01 g，產率 93.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 478。
步驟 3：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯-4-氟-3-甲基苯基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 5-溴-4-氯-2-氟- N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-苯胺 (500 mg, 1.04 mmol) 及硼酸三異丙酯 (985 mg, 5.24 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M，於 Hex 中) (0.63 mL, 1.58 mmol)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。於 -78℃ 添加 MeOH 以淬滅反應。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚 (10% DCM) 中之 0% 至 30% EtOAC (0.01% Et 3N)) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (244 mg，產率 52.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 444。
中間體 70 ：(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸
步驟 1：4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 4-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (1.0 g, 5.35 mmol) 中之溶液中添加 NaH (535 mg，13.4 mmol，60% 油懸浮液)。將混合物攪拌 20 分鐘。添加 PMBCl (1.85 g, 11.8 mmol)，並將混合物溫熱至室溫並再攪拌 1 小時。用水淬滅反應。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.20 g，產率 94.7 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 427。
步驟 2：4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
將 4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (2.10 g, 4.91 mmol) 及 NIS (1.11 g, 4.91 mmol) 於乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將反應用水淬滅。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.60 g，產率 88.9 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 553。
步驟 3：4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (2.58 g, 4.66 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (5.94 mL, 46.6 mmol) 及 CuI (8.86 g, 46.6 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (25 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 1 小時。將溶液冷卻至室溫。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用 EtOAc 稀釋，然後用水洗滌。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.92 g，產率 70.5 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 495。
步驟 4：(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1.83 g, 3.69 mmol) 及硼酸三異丙酯 (1.28 mL, 5.54 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi 溶液 (2.77 mL，1.6 M，於己烷中)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 1 小時。用水淬滅反應。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到白色油狀標題化合物 (562 mg，產率 31.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 461。
中間體 71 ：2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
步驟 1：5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
將 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (4.11 g，9.25 mmol，中間體 69，步驟 1) 及 NIS (2.71 g, 12.0 mmol) 於乙酸 (40 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 8% EtOAc) 純化，以得到 4.22 g (產率 80%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 570,572。
步驟 2：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛
在氮氣下，於 -60℃ 向 5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (4.17 g, 7.31 mmol) 於四氫呋喃 (45 mL) 中之溶液中添加 i-PrMgCl (4.10 mL，2 M，於 THF 中)。將溶液於 -60℃ 攪拌 1 小時。然後於 -60℃ 添加 DMF (5.34 g, 73.2 mmol)。將溶液溫熱至室溫，並攪拌 0.5 小時。然後將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到 1.72 g (產率 50%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 472,474。
步驟 3：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
將 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛 (660 mg, 1.40 mmol) 及 2,2-二氟-2-(三苯基膦基)乙酸酯 (998 mg, 2.80 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (16 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2.5 小時。向反應溶液中添加 TBAF (12.0 mL，1 M，於 THF 中)，並將混合物於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應冷卻至室溫，用鹽水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% EtOAc) 純化，以得到 424 mg (產率 58%) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 526/528。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.21 (d, J= 8.7 Hz, 4H), 7.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 4H), 4.25 (s, 4H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)。
步驟 4：2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺 (510 mg, 0.970 mmol)、PdCl 2(dppf) (149 mg, 0.190 mmol)、Pin 2B 2(738 mg, 2.91 mmol) 及 KOAc (286 mg, 2.91 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 4 小時。將反應系統冷卻至室溫，用鹽水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 7% EtOAc) 純化，以得到 330 mg (產率 59%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 574。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.33 – 7.23 (m, 5H), 6.84 – 6.81 (m, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.93 – 3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (s, 12H)。
中間體 72 ：(2-胺基喹啉-8-基)硼酸
在氮氣下，將 8-溴喹啉-2-胺 (100 mg, 0.450 mmol)、Pin 2B 2(342 mg, 1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(32.7 mg, 0.0400 mmol) 及 KOAc (132 mg, 1.34 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 30% CH 3CN) 純化，以得到 55.0 mg (產率 45.4 %) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 189。
中間體 73 ：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,3-雙(三氟甲基)苯基)硼酸
步驟 1：3-溴-4-碘-5-(三氟甲基)苯胺及 3-溴-2-碘-5-(三氟甲基)苯胺
將 3-溴-5-(三氟甲基)苯胺 (1.00 g, 4.17 mmol) 及 NIS (937 mg, 4.17 mmol) 於乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用水淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 1(185 mg，產率 12.0%) 以及黃色油狀副產物 2(980 mg，產率 63.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 366。
步驟 2：3-溴-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯胺
於 0℃ 向 3-溴-4-碘-5-(三氟甲基)苯胺 (165 mg, 0.450 mmol) 中之溶液中添加 NaH (45.1 mg, 1.13 mmol)。將混合物攪拌 20 分鐘。添加 PMBCl (156 mg, 0.990 mmol)，並將混合物溫熱至室溫並再攪拌 1 小時。將反應用水淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (238 mg，產率 81.0%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 606。
步驟 3：3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4,5-雙(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯胺 (200 mg, 0.330 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (0.42 mL, 3.30 mmol) 及 CuI (627 mg, 3.30 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (3 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將溶液冷卻至室溫。將所得混合物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。將所分離之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (108 mg，產率 57.9 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 548。
步驟 4：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,3-雙(三氟甲基)苯基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 3-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4,5-雙(三氟甲基)苯胺 (95.0 mg, 0.170 mmol) 及硼酸三異丙酯 (0.06 mL, 0.260 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 n-Buli 溶液 (0.13 mL，1.6 M，於己烷中)。將反應於 -78℃ 攪拌 1 小時。將反應用水淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (25.0 mg，產率 28.1 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 514。
中間體 74 ：(2-胺基苯并[ d]噻唑-4-基)硼酸
在氮氣下，將 4-溴苯并[ d]噻唑-2-胺 (200 mg, 0.873 mmol)、Pin 2B 2(665 mg, 2.62 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(63.8 mg, 0.0873 mmol) 及 KOAc (257 mg, 2.62 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 30% CH 3CN) 純化，以得到 90.0 mg (產率 53.1%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 195。
中間體 75 ：4-( 三級-丁基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：3-溴-4-( 三級-丁基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-4-( 三級-丁基)苯胺 (190 mg, 0.833 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液中添加 NaH (200 mg, 8.33 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (325 mg, 2.08 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 12 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 12% 乙酸乙酯/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (290 mg，產率 74.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470。
步驟 2：4-( 三級-丁基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 3-溴-4-( 三級-丁基)- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (280 mg, 0.598 mmol)、Pin 2B 2(228 mg, 0.898 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(44.0 mg, 0.0600 mmol) 及 KOAc (117 mg, 1.19 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之混合物於 90℃ 攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (300 mg，產率 97%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 516。
中間體 76 ：3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-3-氯-2-氟苯胺
向 5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯 (2.00 g, 7.86 mmol) 於乙醇 (70 mL) 中之攪拌溶液中添加 NH 4Cl (4.20 g, 78.6 mmol)、Fe (2.19 g, 39.3 mmol) 及 H 2O (30 mL)。將所得溶液於 80℃ 攪拌過夜。將反應系統冷卻至室溫並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用飽和 NaCl 溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到 1.5 g (產率 85%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+MeCN] += 265。
步驟 2：3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-3-氯-2-氟苯胺 (200 mg, 0.890 mmol)、Pin 2B 2(339 mg, 1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(65.2 mg, 0.0900 mmol) 及 KOAc (175 mg, 1.78 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (8 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到 230 mg (產率 95.1%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 272。
中間體 77 ：1-(烯丙基磺醯基)-3-甲氧基異喹啉
步驟 1：3-甲氧基異喹啉-1(2 H)-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(氰基甲基)苯甲酸甲酯 (2.00 g, 11.4 mmol) 於甲醇 (30 mL) 中之溶液中添加 NaOMe (1.23 g, 22.8 mmol)。將所得溶液於 70℃ 攪拌 3 小時。將混合物冷卻至室溫，並用 1 mol/L HCl 酸化，直至溶液從綠色變為黃色。然後將該溶液冷卻至 0℃，並沉澱出白色固體。藉由過濾收集固體，並在真空下乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 600 mg (產率 30.0%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 176。
步驟 2：1-氯-3-甲氧基異喹啉
在氮氣下，向 3-甲氧基異喹啉-1(2 H)-酮 (500 mg, 2.85 mmol) 於乙腈 (50 mL) 中之攪拌溶液中添加 POCl 3(1.31 g, 8.56 mmol)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 3 小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由 CH 2Cl 2(50 mL) 溶解，並將 pH 用飽和 NaHCO 3調節至 pH = 7，並將混合物用 CH 2Cl 2萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到 240 mg (產率 43.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 194。
步驟 3：1-(烯丙基硫代)-3-甲氧基異喹啉
在氮氣下，向 1-氯-3-甲氧基異喹啉 (200 mg, 1.03 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之攪拌溶液中添加 K 2CO 3(285 mg, 2.07 mmol) 及烯丙硫醇 (0.39 mL, 4.85 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌過夜。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 200 mg (產率 83.7%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 232。
步驟 4：1-(烯丙基磺醯基)-3-甲氧基異喹啉
於 0℃ 在 1 小時期間向 1-(烯丙基硫代)-3-甲氧基異喹啉 (211 mg, 0.910 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之攪拌溶液中分批添加 m-CPBA (472 mg, 2.74 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到 200 mg (產率 83.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。
中間體 78 ：((8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-基)甲醇
步驟 1：(8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-甲酸甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ( R)-吡咯啶-2-基甲醇 (1.01 g, 9.99 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中之溶液中添加 2,3-二氯丙酸甲酯 (1.56 g, 9.94 mmol)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 2 小時並於室溫攪拌 1 小時。將溶液冷卻至 0℃，並添加 NaH (1.04 g，26.0 mmol，60%，於礦物油中)。將溶液於 40℃ 攪拌 5 小時。然後將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 70% EtOAc) 純化，以得到 871 mg (產率 47%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。
步驟 2：((8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (8a R)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-甲酸甲酯 (125 mg, 0.680 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.30 mL，1.30 mmol，1 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 Na 2SO 4-10H 2O 淬滅。濾出固體。將濾液之溶劑藉由氮吹去除，以得到 90 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。
中間體 79 ：((3 S)-7,7-二氟八氫吲嗪-3-基)甲醇及 ((3 S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲醇 及((3S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲醇
步驟 1：丁-3-炔-1-基- L-脯胺酸甲酯
向 L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽 (3.99 g, 24.1 mmol) 於乙腈 (500 mL) 中之溶液中添加 4-甲基苯磺酸丁-3-炔-1-基酯 (13.6 g, 60.7 mmol)、NaI (1.80 g, 12.0 mmol) 及 Cs 2CO 3(54.9 g, 168 mmol)。將溶液於 80℃ 攪拌 6 小時。將該系統冷卻至室溫並濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到 3.41 g (產率 78%) 棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 182。
步驟 2：(3 S)-7-側氧八氫吲嗪-3-甲酸甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向丁-3-炔-1-基- L-脯胺酸甲酯 (3.41 g, 18.8 mmol) 及 4 Å MS (10 g) 於二氯甲烷 (100 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (4.35 g, 21.4 mmol)。將溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。然後將所得溶液冷卻至 -78℃ 並添加三苯基膦金(I)雙(三氟甲磺醯基)亞胺鹽 (616 mg, 0.830 mmol)。將溶液於 -78℃ 攪拌 5 小時。將溶液用 DCM 稀釋，用 Na 2CO 3水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到 1.73 g (產率 47%) 棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 3.93 – 3.88 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 – 3.23 (m, 2H), 2.99 – 2.88 (m, 1H), 2.62 – 2.44 (m, 2H), 2.40 – 2.148 (m, 4H), 2.09 – 1.97 (m, 1H),1.65 – 1.52 (m, 1H)。
步驟 3：((3 S)-7,7-二氟八氫吲嗪-3-基)甲醇及 ((3 S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲醇 及((3S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲醇
在氮氣下，於 -5℃ 向 (3 S)-7-側氧八氫吲嗪-3-甲酸甲酯 (1.73 g, 8.77 mmol) 於二氯甲烷 (30 mL) 中之溶液中添加 DAST (3.0 mL, 24.4 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 26% EtOAc) 純化，以得到 90 mg (產率 5%) 棕色油狀兩種標題化合物的混合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 220 及 200。
步驟 4：((3 S)-7,7-二氟八氫吲嗪-3-基)甲醇及 ((3 S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (3 S)-7,7-二氟八氫吲嗪-3-甲酸酸酯與 (3 S)-7-氟-1,2,3,5,6,8a-六氫吲嗪-3-甲酸酸酯 (90.2 mg, 0.410 mmol) 的混合物於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.84 mL，0.84 mmol，1 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。濾出固體。將濾液藉由氮吹濃縮，以得到 80 mg 粗製棕色油狀標題化合物之混合物。將粗製混合物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192 及 172。
中間體 80 ：((2 R,7a S)-2-氟-5-甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (單一未知立體異構物)
步驟 1：(6 R,7a S)-6-氟-7a-(羥基甲基)六氫-3 H-吡咯𠯤-3-酮
於 0℃ 向 (2 R,7a S)-2-氟-5-側氧四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙酯 (1.08 g, 5.02 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(284 mg, 7.50 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物復溶於二氯甲烷中，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (636 mg，產率 73.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 174。
步驟 2：(6 R,7a S)-7a-((苄氧基)甲基)-6-氟六氫-3 H-吡咯𠯤-3-酮
於 0℃ 向 (6 R,7a S)-6-氟-7a-(羥基甲基)六氫-3 H-吡咯𠯤-3-酮於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，340 mg，8.50 mmol)。然後於 0℃ 添加溴甲苯 (1.16 g, 6.80 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 6 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (696 mg，產率 77.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.43 – 7.29 (m, 5H), 5.44 – 5.16 (m, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 2H), 4.23 – 4.02 (m, 1H), 3.41 (d, J = 614.8 Hz, 2H), 3.28 – 3.06 (m, 1H), 2.88 – 2.70 (m, 1H), 2.49 – 2.34 (m, 1H), 2.33 – 2.14 (m, 1H), 2.12 – 1.94 (m, 2H), 1.60 (s, 1H)。
步驟 3：(2 R,7a S)-7a-((苄氧基)甲基)-2-氟-5-亞甲基六氫-1 H-吡咯𠯤
在氮氣下，於 -40℃ 在 30 分鐘內向 (6 R,7a S)-7a-((苄氧基)甲基)-6-氟六氫-3 H-吡咯𠯤-3-酮 (298 mg, 1.13 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中逐滴添加泰伯試劑 (0.5 M 於甲苯中之溶液，6.60 mL，3.30 mmol)。將該溫度溫熱至室溫，並將混合物攪拌 2 小時。於 0℃ 將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，直至停止起泡。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1.06 g，粗物)。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 262。
步驟 4：((2 R,7a S)-2-氟-5-甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (單一未知立體異構物)
在氫氣下，於室溫向 (2 R,7a S)-7a-((苄氧基)甲基)-2-氟-5-亞甲基六氫-1 H-吡咯𠯤(261 mg, 1.00 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (106 mg，濕) 及 20% Pd(OH) 2/C (140 mg)。將溶液於 50℃ 攪拌 2 小時。過濾所得混合物，將濾餅用甲醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到橙色油狀標題化合物 (單一未知立體異構物，140 mg，粗物)。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 174。
中間體 81 ：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-1(2 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
步驟 1：吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物)
在氫氣下，於室溫向 1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，730 mg，2.39 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (255 mg) 及 20% Pd(OH) 2/C (440 mg)。將所得混合物於室溫下攪拌 2 小時。過濾所得混合物。將濾餅用甲醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，507 mg，產率 98.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.06 – 3.93 (m, 2H), 2.31 – 2.10 (m, 2H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步驟 2：1-(2-(( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，300 mg，1.39 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加甲基(2-側氧乙基)胺甲酸 三級-丁酯 (1.21 g, 6.99 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 NaBH(OAc) 3(1.48 g, 6.98 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。反應物以水淬滅並以二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，488 mg，產率 94.0%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 373。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.48 – 3.20 (m, 2H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 – 2.21 (m, 2H), 2.03 – 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步驟 3：2-甲基-1-側氧八氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-6-甲酸乙酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 1-(2-((三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，438 mg，1.18 mmol) 於乙酸乙酯 (5 mL) 中之溶液中添加氯化氫 (4 M 於乙酸乙酯中之溶液，6 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，並添加 DIPEA (2 mL)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，157 mg，產率 58.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。
步驟 4：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-1(2 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於室溫向 2-甲基-1-側氧八氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-6-甲酸乙酯 ( 反式異構物的混合物，134 mg，0.592 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之混合物中添加 LiBH 4(64.5 mg, 2.96 mmol)。將溶液於 60℃ 攪拌 6 小時。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到無色固體狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，84.9 mg，粗物)。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。
中間體 82 ：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
步驟 1：(1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於 0℃ 向 1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，1.00 g，3.28 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加 LiALH 4(311 mg, 8.2 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 7% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，700 mg，產率 96.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222。
步驟 2：(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲醇 ( 反式異構物的混合物)
向 (1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 ( 反式異構物的混合物，720 mg，2.36 mmol) 及 DMAP (40.0 mg, 0.330 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中之溶液中添加 TBDMSCl (896 mg, 3.26 mmol) 及 DIPEA (841 mg, 6.52 mmol)。將溶液於室溫攪拌 5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 13% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，370 mg，產率 56.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 460。
步驟 3：1-(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)- N-甲基甲胺 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於 -78℃ 向 (1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲醇 ( 反式異構物的混合物，370 mg，0.806 mmol) 及 DIPEA (208 mg, 1.61 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加三氟甲磺酸酐 (364 mg, 1.29 mmol)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 15 分鐘。然後於 -78℃ 添加 CH 3NH 2(1 mL，2 M 於 THF 中之溶液)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，300 mg，產率 78.9 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 473。
步驟 4：((1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 1-(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)-N-甲基甲胺 ( 反式異構物的混合物，612 mg，1.30 mmol) 及 DIPEA (201 mg, 1.56 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 Boc 2O (311 mg, 1.43 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，270 mg，產率 36.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 573。
步驟 5：((5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物)
在氫氣下，於室溫向 ((1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物，290 mg，0.507 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (54.0 mg) 及 20% Pd(OH) 2/C (71.0 mg)。將所得混合物於室溫攪拌 2 小時，然後過濾。將濾餅用甲醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，210 mg，粗物)。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 483。
步驟 6：2-(2-((( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯 ( 反式異構物的混合物)
於室溫向 ((5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物，200 mg，0.415 mmol) 及 K 2CO 3(170 mg, 1.23 mmol) 於乙腈 (10 mL) 中之溶液中添加 2-溴乙酸甲酯 (100 mg, 0.654 mmol)。將溶液於 50℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 18% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，215 mg，產率 93.5 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 555。
步驟 7：6-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 2-(2-((( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-(((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯 ( 反式異構物的混合物，185 mg，0.334 mmol) 於乙酸乙酯 (5 mL) 中之溶液中添加氯化氫 (6 mL，4 M 於乙酸乙酯中之溶液)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物溶解於甲醇中，並添加 DIPEA (1 mL, 6.00 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，130 mg，產率 92.2 %)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 423。
步驟 8：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
將 6-(( ( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物，100 mg，0.237 mmol) 及氯化氫 (1 mL，4 M 於甲醇中之溶液) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到無色固體狀標題化合物 ( 反式異構物的混合物，35.0 mg，粗物)。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。
中間體 83 ：((6 S,8a S)-3,3-二甲基六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇
步驟 1：((2 S,5 S)-吡咯啶-2,5-二基)二甲醇
在氫氣下，於室溫向 ((2 S,5 S)-1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (305 mg, 1.38 mmol) 於甲醇 (5 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (200 mg)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。過濾所得混合物。將濾液在減壓下濃縮，以得到 194 mg (粗物) 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 132。
步驟 2：(6 S,8a S)-6-(羥基甲基)-3,3-二甲基四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 S,5 S)-吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (180 mg, 1.37 mmol) 及 TMSOK (351 mg, 2.74 mmol) 於 IPA (5 mL) 中之溶液中添加 2-溴-2-甲基丙醯溴 (0.2 mL, 1.65 mmol)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (67 mg，產率 24.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 200。
步驟 3：((6 S,8a S)-3,3-二甲基六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (6 S,8a S)-6-(羥基甲基)-3,3-二甲基四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4(3 H)-酮 (57.0 mg, 0.290 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4於 THF 中之溶液 (0.29 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於 70℃ 攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 添加 Na 2SO 4·10H 2O。過濾固體並用四氫呋喃洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到 65 mg (粗物) 白色油狀標題化合物。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。
中間體 84 ：(2-(2-氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
步驟 1：吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲2-(2-氟乙基)酯
在氮氣下，於 -15℃ 向 ( S)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (1.0 g, 4.36 mmol) 於四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (1 M，於 THF 中，9 mL)。將溶液於 -15℃ 攪拌 1 小時。然後添加 1-氟-2-碘乙烷 (1.89 g, 10.9 mmol)，並將溶液於 -15℃ 再攪拌 0.5 小時。然後將混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.01 g 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 276。
步驟 2：2-(2-氟乙基)吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽
向吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲基2-(2-氟乙基)酯 (750 mg, 2.72 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加 HCl (4 M，於 1,4-二㗁烷中，6 mL)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。然後將溶液在真空下濃縮，以得到 561 mg (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 176。
步驟 3：2-(2-氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
將吡咯啶-2-甲酸甲基甲基2-(2-氟乙基)酯鹽酸鹽 (560 mg, 2.65 mmol)、(HCHO)n (676 mg, 22.5 mmol) 及 NaOAc (440 mg, 5.37 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 及甲醇 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後添加 NaBH(OAc) 3(1.13 g, 5.33 mmol)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用鹽水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0-35% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 421 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 190。
步驟 4：(2-(2-氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(2-氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯 (470 mg, 2.48 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1 M，於 THF 中，5 mL)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。濾出固體。將濾液在真空下濃縮，以得到 390 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 162。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 85 ：(1-(2,2-二氟乙基)四氫吖唉-3-基)甲醇
於室溫向四氫吖唉-3-基甲醇鹽酸鹽 (500 mg, 4.05 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.57 g, 12.2 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯 (870 mg, 4.06 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（2.00 g，粗製）。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 152。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 86 ：( R)-(1-((3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：( R)-1-((3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
在氮氣下，於 -10℃ 向 1-(羥基甲基) 環丙烷-1-甲酸乙酯 (500 mg, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.84 mL, 10.4 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (1.2 mL, 7.1 mmol)，並將溶液攪拌 5 分鐘。然後於 -10℃ 添加 ( R)-3-甲基嗎啉 (351 mg, 3.47 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.80 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 228。
步驟 2：( R)-(1-((3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 ( R)-1-((3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.80 g，粗物) 於 THF (20 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(600 mg, 15.8 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (714 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 87 ：(3-(二氟甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
步驟 1：5-(二氟甲基)-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯
在氮氣下，將 5-甲醯基-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯 (5.00 g, 29.9 mmol) 及 BAST (19.9 g, 89.7 mmol) 於 1,2-二氯苯 (300 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (5.00 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 190。
步驟 2：5-(二氟甲基)-1 H-吡咯-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯
於 0℃ 向 5-(二氟甲基)-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯 (5.00 g, 26.3 mmol)、DMAP (650 mg, 5.30 mmol) 及 DIPEA (10.2 g, 79.0 mmol) 於二氯甲烷 (300 mL) 中之溶液中逐滴添加 (Boc) 2O (46.2 g, 212 mmol) 於二氯甲烷 (200 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (5.40 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-56+H] += 234。
步驟 3：5-(二氟甲基) 吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯
在氫氣下 (1 atm)，將 5-(二氟甲基)-1 H-吡咯-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯 (5.40 g, 18.7 mmol) 及 10% Pd/C (2.45 g) 於乙醇 (100 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。過濾所得混合物。將濾餅用乙醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (4.6 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 194。
步驟 4：2-(3-氯丙基)-5-(二氟甲基) 吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 5-(二氟甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯 (3.80 g, 13.0 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中逐滴添加 LDA (2 M 於四氫呋喃中之溶液，32.5 mL)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 1 小時。然後於 -78℃ 逐滴添加 1-氯-3-碘丙烷 (18.6 g, 91.0 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液，並將該溶液溫熱至室溫，並再攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (2.54 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 270。
步驟 5：四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙基3-(二氟甲基)酯
於室溫向吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙基2-(3-氯丙基)-5-(二氟甲基)酯 (2.54 g, 6.88 mmol) 於 HFIP (100 mL) 中之溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL)，並將混合物攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物復溶於乙醇 (100 mL) 中，並用 K 2CO 3(2.85 g, 20.6 mmol) 及 KI (114 mg, 0.688 mmol) 處理。將所得混合物於 40℃ 攪拌 1 小時。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (3.20 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 234。
步驟 6：(3-(二氟甲基)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸乙基3-(二氟甲基)酯 (3.20 g，粗物) 於四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(779 mg, 20.5 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (600 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 88 ：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
步驟 1：(1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於 0℃ 向 1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，1.00 g，3.28 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中緩慢添加 LiAlH 4(311 mg, 8.18 mmol)，並於室溫攪拌 2 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (700 mg， 反式異構物的混合物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 222。
步驟 2：(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲醇 ( 反式異構物的混合物)
於室溫向 (1-苄基吡咯啶-2,5-二基)二甲醇 (700 mg, 3.17 mmol)、DIPEA (818 mg, 6.34 mmol) 及 DMAP (38.7 mg, 0.317 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 TBDPSCl (959 mg, 3.49 mmol)。將溶液於室溫攪拌 5 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (370 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 460。
步驟 3：1-(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)- N-甲基甲胺 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於 -78℃ 向 (1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲醇 (370 mg, 0.806 mmol) 及 DIPEA (208 mg,1.61 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中添加三氟甲磺酸酐 (364 mg, 1.29 mmol)，並將混合物攪拌 15 分鐘。然後於 -78℃ 添加 CH 3NH 2(2 M 於 THF 中之溶液，1 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (300 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 473。
步驟 4：((1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 1-(1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)- N-甲基甲胺 (300 mg, 0.634 mmol) 及 DIPEA (98.2 mg, 0.761 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 (Boc) 2O (152 mg, 0.697 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (270 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 573。
步驟 5：((5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 ( 反式異構物的混合物)
在氫氣下 (1 atm)，於室溫向 ((1-苄基-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 (270 mg, 0.471 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (49.9 mg) 及 20% Pd(OH) 2/C (含有 61.7% 水，87.9 mg)。將所得混合物於室溫攪拌 2 小時。過濾所得混合物。將濾餅用甲醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (210 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 483。
步驟 6：2-(2-((( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯 ( 反式異構物的混合物)
將 ((5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-2-基)-甲基)(甲基)胺甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.414 mmol)、2-溴乙酸甲酯 (95.2 mg, 0.623 mmol) 及 K 2CO 3(172 mg, 1.23 mmol) 於乙腈 (10 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 5 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (215 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 555。
步驟 7：6-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 2-(2-((( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-(((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯 (185 mg, 0.334 mmol) 於二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加氯化氫 (4 M 於乙酸乙酯中之溶液，6 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物復溶於甲醇中並用 DIPEA (1 mL) 處理。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (130 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 423。
步驟 8：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於室溫向 6-(( ( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-3(4 H)-酮 (100 mg, 0.237 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加氯化氫 (4 M 於甲醇中之溶液，1 mL，4.00 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (65.0 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 89 ：(5-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)甲醇
步驟 1：2-烯丙基-2-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯 (10.0 g, 36.3 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.90 g，72.5 mmol，60%，於礦物油中) 及 3-溴丙-1-烯 (5.18 g, 43.2 mmol)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。然後冷卻至室溫，用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.18 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 316。
步驟 2：2-烯丙基-2-胺基丙二酸二乙酯
向 2-烯丙基-2-(( 三級-丁氧基羰基)胺基)丙二酸二乙酯 (4.68 g, 14.8 mmol) 於二氯甲烷 (27.9 mL) 中之溶液中添加 TFA (9.30 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發，以得到 6.5 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物 (TFA 鹽)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。
步驟 3：2-烯丙基-2-(甲基胺基)丙二酸二乙酯
將來自步驟 2 的 2-烯丙基-2-胺基丙二酸二乙酯 (6.5 g)、甲醛 (1.11 g，14.8 mmol，40%，於水中) 及 NaOAc (2.44 g, 29.8 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後於室溫添加 NaBH(OAc) 3(6.30 g, 29.7 mmol)，並將混合物攪拌 1 小時。添加水以淬滅反應，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.09 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 230。
步驟 4：2-烯丙基-2-(甲基胺基)丙烷-1,3-二醇
在氮氣下，於 0℃ 向 2-烯丙基-2-(甲基胺基)丙二酸二乙酯 (990 mg, 4.32 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(3.46 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘，將反應藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將溶劑在真空下蒸發，以得到 491 mg (粗物) 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 146。
步驟 5：6-烯丙基- N,2,2,3,3,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽雜十一烷-6-胺
於 0℃ 向2-烯丙基-2-(甲基胺基)丙烷-1,3-二醇 (491 mg, 3.38 mmol) 及三乙胺 (1.71 g, 16.9 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 三級-丁基氯二甲基矽烷 (1.52 g, 10.1 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 960 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 374。
步驟 6：4-溴-2,2-雙((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯啶
於室溫向 6-烯丙基- N,2,2,3,3,9,9,10,10-九甲基-4,8-二氧雜-3,9-二矽雜十一烷-6-胺 (760 mg, 2.03 mmol) 於乙腈 (10.0 mL) 中之溶液中添加 1-溴吡咯啶-2,5-二酮 (361 mg, 2.04 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 15 分鐘。將溶劑在真空下蒸發，以得到 240 mg (粗物) 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 452。
步驟 7：(4-溴-1-甲基吡咯啶-2,2-二基)二甲醇
向 4-溴-2,2-雙((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)-1-甲基吡咯啶 (240 mg, 0.530 mmol) 於甲醇 (2.00 mL) 及四氫呋喃 (2.00 mL) 中之溶液中添加 HCl (6.00 mL，4 M，於水中)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下蒸發，以得到 200 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 224。
步驟 8：(5-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-4-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (4-溴-1-甲基吡咯啶-2,2-二基)二甲醇 (200 mg, 0.890 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (71.4 mg，1.79 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由 DCM 洗滌並過濾。將溶劑在真空下蒸發，以得到 90 mg 黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 144。
中間體 90 ：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-1(2 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
步驟 1：吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物)
在氮氣下，於室溫向 1-苄基吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物，730 mg，2.39 mmol) 於乙醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (255 mg) 及 20% Pd(OH) 2/C (含有 61.7% 水，440 mg)。將燒瓶抽真空並用氫氣回充三次。將所得混合物在氫氣下 (1 atm) 於室溫攪拌 2 小時。所得混合物經矽藻土過濾，並將濾餅用乙醇洗滌。將合併之濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (507 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.06 – 3.93 (m, 2H), 2.31 – 2.10 (m, 2H), 2.04 – 1.88 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步驟 2：1-(2-(( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (300 mg, 1.39 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加甲基(2-側氧乙基)胺甲酸 三級-丁酯 (1.21 g, 6.99 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 NaBH(OAc) 3(1.48 g, 6.98 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。反應物以水淬滅並以二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (488 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 373。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.97 – 3.89 (m, 2H), 3.48 – 3.20 (m, 2H), 3.04 – 2.93 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.43 – 2.21 (m, 2H), 2.03 – 1.86 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步驟 3：2-甲基-1-側氧八氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-6-甲酸乙酯 ( 反式異構物的混合物)
於 0℃ 向 1-(2-(( 三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-2,5-二甲酸二乙酯 (438 mg, 1.18 mmol) 於乙酸乙酯 (5 mL) 中之溶液中添加氯化氫 (4 M 於乙酸乙酯中之溶液，6 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物復溶於乙醇 (20 mL) 中並用 DIPEA (2 mL, 12.0 mmol) 處理。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (157 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。
步驟 4：6-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-1(2 H)-酮 ( 反式異構物的混合物)
於室溫向 2-甲基-1-側氧八氫吡咯并[1,2- a]吡𠯤-6-甲酸乙酯 (134 mg, 0.592 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 LiBH 4(64.5 mg, 2.96 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 6 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到無色固體狀標題化合物 (84.9 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 91 ：(3 S)-3-(羥基甲基)- N, N-二甲基八氫吲嗪-7-甲醯胺 (四種異構物)
步驟 1：丁-3-炔-1-基- L-脯胺酸甲酯
將 L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽 (10.1 g, 60.7 mmol)、4-甲基苯磺酸丁-3-炔-1-基酯 (32.4 g, 145 mmol)、NaI (4.58 g, 30.5 mmol) 及 NaHCO 3(20.5 g, 243 mmol) 於乙腈 (500 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 16 小時。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用 DCM 稀釋，用 NaOH 水溶液 (5%)、水及鹽水洗滌。在真空下濃縮有機相。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 11.1 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 182。
步驟 2：(3 S)-7-側氧八氫吲嗪-3-甲酸甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向丁-3-炔-1-基- L-脯胺酸甲酯 (9.48 g, 52.3 mmol) 及 4 Å MS (10 g) 於二氯甲烷 (300 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (12.9 g, 63.3 mmol)。將溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。然後將溶液冷卻至 -78℃，於 -78℃ 添加 PPh 3AuNTf 2(1.95 g, 2.64 mmol) 於 DCM 中之溶液。將溶液於 -78℃ 攪拌 5 小時。將溶液用 DCM 稀釋，並濾出分子篩。將濾液用 NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 60% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.58 g 棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。
步驟 3：(3 S)-7-氰基八氫吲嗪-3-甲酸甲酯 (兩種異構物)
在氮氣下，於 0℃ 向 (3 S)-7-側氧八氫吲嗪-3-甲酸甲酯 (2.01 g, 10.2 mmol) 及 1-((異氰基甲基)磺醯基)-4-甲基苯 (3.3 g, 16.9 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (100 mL) 及甲醇 (0.4 mL) 中之溶液中添加 t-BuOK (1 M，於 THF 中，25 mL)。將溶液於室溫攪拌 3 小時。濾出固體。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 60% EtOAc/石油醚) 純化，以得到棕色油狀 361 mg 較快之峰 (異構物 1) 及 362 mg 較慢之峰 (異構物 2)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 209。
步驟 4：(3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲腈 (兩種異構物)
在氮氣下，於 0℃ 向 (3 S)-7-氰基八氫吲嗪-3-甲酸甲酯 (500 mg, 2.4 mmol) (上一步驟之異構物 1) 於四氫呋喃 (14 mL) 中之溶液中添加 LiBH 4(2 M，於 THF 中，2.5 mL)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將反應藉由 EtOAc 淬滅。將溶液藉由離子交換樹脂 (Si-丙基磺酸) 純化並在真空下濃縮，以得到 433 mg (粗物) 棕色油狀標題化合物 (異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 181。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 2) 441 mg (粗物) 係由 (3 S)-7-氰基八氫吲嗪-3-甲酸甲酯 (800 mg, 3.84 mmol) (上一步驟之異構物 2) 製備為粗製棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 181。
步驟 5：(3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲酸 (兩種異構物)
將 (3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲腈 (181 mg, 1 mmol) (上一步驟之異構物 1) 於鹽酸 (6 mL, 12 M) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將溶液在真空下濃縮，以得到 270 mg (粗物) 棕色油狀標題化合物 (異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 200。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 2) 1.03 g (粗物) 係由 (3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲腈 (440 mg, 2.44 mmol) (上一步驟之異構物 2) 製備為棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 200。
步驟 6：苯甲酸(3 S)-3-((苯甲醯基氧基)甲基)八氫吲嗪-7-甲酸酐 (兩種異構物)
於 0℃ 向 (3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲酸 (271 mg，粗物) (上一步驟之異構物 1) 於二氯甲烷 (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.19 g, 9.22 mmol) 及苯甲醯氯 (585 mg, 4.16 mmol)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將溶液藉由水淬滅，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 810 mg (粗物) 棕色油狀標題化合物 (異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 408。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 2) 4.31 g (粗物) 係由(3 S)-3-(羥基甲基)八氫吲嗪-7-甲酸 (1.03 g，粗物) (上一步驟之異構物 2) 製備為粗製棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 408。
步驟 7：苯甲酸((3 S)-7-(二甲基胺甲醯基)八氫吲嗪-3-基)甲基酯 (四種異構物)
將苯甲酸(3 S)-3-((苯甲醯基氧基)甲基)八氫吲嗪-7-甲酸酐 (810 mg，粗物) (上一步驟之異構物 1) 及二甲胺 (2 M，於 THF 中，12 mL) 於室溫攪拌 4 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 40% ACN) 純化，以得到棕色油狀 95 mg 較快之峰 (異構物 1) 及 67 mg 較慢之峰 (異構物 2)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 331。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 3 與異構物 4 的混合物) 277 mg 係由 (3 S)-3-((苯甲醯基氧基)甲基)八氫吲嗪-7-甲酸酐 (4.31 g，粗物，2.44 mmol) (上一步驟之異構物 2) 製備為棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 331。
步驟 8：(3 S)-3-(羥基甲基)- N, N-二甲基八氫吲嗪-7-甲醯胺 (四種異構物)
向 ((3 S)-7-(二甲基胺甲醯基)八氫吲嗪-3-基)甲基苯甲酸酯 (65.1 mg, 0.200 mmol) (上一步驟之異構物 1) 於乙醇 (1.5 mL) 中之溶液中添加 NaOH (24.8 mg, 0.620 mmol) 於水 (0.5 mL) 中之溶液。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應溶液用 2 N HCl 水溶液調節至 pH = 7。然後將溶液藉由離子交換樹脂 (Si-丙基磺酸) 純化並在真空下濃縮，以得到 43 mg (粗物) 棕色油狀標題化合物 (異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 2) 46 mg (粗物) 係由 ((3 S)-7-(二甲基胺甲醯基)八氫吲嗪-3-基)甲基苯甲酸酯 (66.5 mg, 0.200 mmol) (上一步驟之異構物 2) 製備為棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。
類似於如上所述之方法，其他異構物 (異構物 3 與異構物 4 的混合物) 145 mg (粗物) 係由 ((3 S)-7-(二甲基胺甲醯基)八氫吲嗪-3-基)甲基苯甲酸酯 (277 mg, 0.840 mmol) (異構物 3 與異構物 4 的混合物) 製備為棕色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 227。這兩種異構物在標靶化合物處分離。
中間體 92 ：(1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-6a(6 H)-基)甲醇
步驟 1：2-胺基丙二酸二乙酯
於室溫向 2-胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽 (25.0 g, 118 mmol) 於乙醇 (10 mL) 中之溶液中分批添加 NaHCO 3(19.8 g, 236 mmol)，並將混合物攪拌 1 小時。過濾所得混合物，並將濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (20.0 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 176。
步驟 2：吡咯啶-2,2,3-三甲酸三乙酯及吡咯啶-2,2,4-三甲酸三乙酯 (約 3:1 混合物)
將 2-胺基丙二酸二乙酯 (20.0 g, 114 mmol)、丙烯酸乙酯 (11.4 g, 114 mmol) 及聚甲醛 (3.42 g, 38.0 mmol) 於甲苯 (500 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (25.0 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 288。
步驟 3：1-甲基吡咯啶-2,2,3-三甲酸三乙酯
於室溫向吡咯啶-2,2,3-三甲酸三乙酯及吡咯啶-2,2,4-三甲酸三乙酯 (約 3:1 混合物，25.0 g，87.1 mmol) 及聚甲醛 (13.1 g, 145 mmol) 於二氯甲烷 (500 mL) 中之溶液中分批添加 NaBH(OAc) 3(92.3 g, 436 mmol)，並將混合物攪拌過夜。將反應用水淬滅於 0℃ 並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (15.7 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 302。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 4.33 – 4.07 (m, 6H), 3.72 – 3.61 (m, 1H), 3.16 – 3.05 (m, 1H), 2.95 – 2.82 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 – 2.11 (m, 2H), 1.36 – 1.20 (m, 9H)。
步驟 4：(1-甲基吡咯啶-2,2,3-三基)三甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 1-甲基吡咯啶-2,2,3-三甲酸三乙酯 (9.00 g, 30.0 mmol) 於四氫呋喃 (200 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiAlH 4(2 M 於四氫呋喃中之溶液，30 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (5.10 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 176。
步驟 5：(1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-6a(6 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 -10℃ 向 (1-甲基吡咯啶-2,2,3-三基) 三甲醇 (175 mg, 1.00 mmol) 及 TEA (0.4 mL) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (0.3 mL, 1.78 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮，以得到棕色油狀標題化合物 (300 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 93 ：((2 R,5 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)甲醇
步驟 1：( S)-3-(( R)-3-(苄氧基)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ( S)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (5.00 g, 26.7 mmol) 於 THF (80 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.67 g, 66.7 mmol)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 20 分鐘。然後添加 ( S)-2-((苄氧基)甲基)環氧乙烷 (4.38 g, 26.7 mmol)。將溶液於 50℃ 攪拌過夜。將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：0% 至 60% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3)) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (2.55 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 352。
步驟 2：( S)-3-(( R)-3-(苄氧基)-2-(甲苯磺醯基氧基)丙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ( S)-3-(( R)-3-(苄氧基)-2-羥基丙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (2.65 g, 7.54 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 Et 3N (2.84 g, 28.0 mmol)、TsCl (1.75 g, 9.18 mmol) 及 4-DMAP (46.0 mg, 0.38 mmol)。所產生的溶液於室溫攪拌隔夜。將反應用水淬滅，用 0.1 M HCl 及鹽水洗滌。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (2.57 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 506。
步驟 3：( R)-1-(苄氧基)-3-((( S)-吡咯啶-3-基)氧)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯 (TFA 鹽)
將 ( S)-3-(( R)-3-(苄氧基)-2-(甲苯磺醯基氧基)丙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (2.57 g, 5.08 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (3 mL) 及二氯甲烷 (9 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將混合物在真空下濃縮，以得到黃色油狀粗產物 (3.30 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 406。
步驟 4：(2 R,5 S)-2-((苄氧基)甲基)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷
將 ( R)-1-(苄氧基)-3-((( S)-吡咯啶-3-基)氧)丙-2-基4-甲基苯磺酸酯 (TFA 鹽) (3.30 g, 6.35 mmol) 及 K 2CO 3(3.37 g, 24.4 mmol) 於乙腈 (30 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌過夜。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (890 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 234。
步驟 5：((2 R,5 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)甲醇
在氫氣下 (1 atm)，將 ((2 R,5 S)-2-((苄氧基)甲基)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (139 mg, 0.600 mmol) 及 10% Pd/C (180 mg) 於甲醇 (4 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。過濾所得混合物。將濾液在減壓下濃縮，以得到白色油狀標題化合物 (51 mg 粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 144。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 94 ：((5 S,8 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲醇
步驟 1：(2 S,3 S)-3-(2-( 三級-丁氧基)-2-側氧乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S,3 S)-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (1.01 g, 4.12 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加 NaH (247 mg，6.18 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。然後添加 2-氯乙酸 三級-丁酯 (1.22 mL, 8.25 mmol)，並將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到 351 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 360。
步驟 2：2-(((2 S,3 S)-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧)乙酸
向 (2 S,3 S)-3-(2-( 三級-丁氧基)-2-側氧乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (351 mg, 0.970 mmol) 於乙腈 (3 mL) 中之溶液中添加 HCl/1,4-二㗁烷 (1 mL, 4 mol/L)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 298 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
步驟 3：2-(((2 S,3 S)-1-( 三級-丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧)乙酸
向 2-(((2 S,3 S)-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧)乙酸 (261 mg, 1.28 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.30 g, 10.1 mmol) 及 (Boc) 2O (837 mg, 3.84 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物用 DCM 稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮，以得到 319 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 304。
步驟 4：(2 S,3 S)-3-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(((2 S,3 S)-1-( 三級-丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-基)氧)乙酸 (262 mg, 0.860 mmol) 於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 BH 3(1.6 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 3 小時。將反應用 MeOH 淬滅。將反應混合物在真空下濃縮，以得到 349 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 290。
步驟 5：(2 S,3 S)-3-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於室溫向 (2 S,3 S)-3-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (301 mg, 1.04 mmol)、Et 3N (207 mg, 2.05 mmol) 及 4-DMAP (12.7 mg, 0.100 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TsCl (217 mg, 1.14 mmol)。將溶液於室溫攪拌 8 小時。將所得混合物用 EtOAc 稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 128 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 444。
步驟 6：(2 S,3 S)-3-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯
向 (2 S,3 S)-3-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (111 mg, 0.250 mmol) 於乙腈 (4.5 mL) 中之溶液中添加 HCl/1,4-二㗁烷 (1.5 mL, 4 mol/L)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 103 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 344。
步驟 7：(5 S,8 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯
向 (2 S,3 S)-3-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-2-甲酸甲酯 (103 mg, 0.300 mmol) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(227 mg, 1.64 mmol)，並將混合物於 70℃ 攪拌 3 小時。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 110 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。
步驟 8：((5 S,8 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,8 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯 (110 mg，粗物) 於 THF (3 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.3 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將反應藉由Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 63.1 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 144。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 95 ：(1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a- 基)甲醇
步驟 1：1-(3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丙基)-2-側氧環戊烷-1-甲酸乙酯
於 0℃ 向 2-側氧環戊烷-1-甲酸乙酯 (10.0 g, 64.1 mmol) 於四氫呋喃 (50 mL) 及 DMF (50 mL) 中之溶液中分 3 批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，3.08 g，76.9 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加含有 2-(3-溴丙基)異吲哚啉-1,3-二酮 (18.9 g, 70.5 mmol) 的四氫呋喃 (50 mL)，並將混合物於 65℃ 攪拌過夜。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (13.5 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 344。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.88 – 7.77 (m, 2H), 7.76 – 7.65 (m, 2H), 4.23 – 4.04 (m, 2H), 3.88 – 3.56 (m, 2H), 2.60 – 2.13 (m, 4H), 2.06 – 1.70 (m, 4H), 1.70 – 1.50 (m, 2H), 1.32 – 1.15 (m, 3H)。
步驟 2：2,3,4,5,6,7-六氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-甲酸乙酯
於室溫向 1-(3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丙基)-2-側氧環戊烷-1-甲酸乙酯 (13.5 g, 39.2 mmol) 於乙醇 (200 mL) 中之溶液中添加水合肼 (80%, 7.2 mL)，並將混合物於 80℃ 攪拌 1 小時。將混合物冷卻至室溫，並過濾固體。將濾液在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (4.40 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 196。
步驟 3：1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-甲酸乙酯
於室溫向 2,3,4,5,6,7-六氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-甲酸乙酯 (4.40 g, 22.4 mmol) 及聚甲醛 (3.36 g, 37.3 mmol) 於二氯甲烷 (300 mL) 中之溶液中分批添加 NaBH(OAc) 3(23.7 g, 112 mmol)，並將混合物攪拌過夜。將反應用水淬滅於 0℃ 並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到淺色無色油狀標題化合物 (1.50 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 212。
步驟 4：(1-甲基八氫-4aH-環戊[b]吡啶-4a-基)甲醇
於 0℃ 向 1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-甲酸乙酯 (1.50 g, 7.08 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiAlH 4(2 M 於四氫呋喃中之溶液，7.1 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (600 mg 粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 170。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 96 ：8 a-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1(2 H)-酮
步驟 1：2-((苄氧基)甲基) 吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯
在氮氣下，於 -40℃ 向吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-乙酯 (10.0 g, 41.1 mmol) 於四氫呋喃 (100 mL) 中之溶液中添加 LiHMDS (1 M，於 THF 中，100 mL，100 mmol)。將所得溶液於 -40℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 -40℃ 添加 BOMCl (9.62 g, 61.7 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 12 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 364。
步驟 2：2-((苄氧基)甲基)吡咯啶-2-甲酸乙酯
將 2-(苄氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-乙酯 (5.0 g, 13.8 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 及 TFA (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 3.4 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。
步驟 3：2-((苄氧基)甲基)-1-(2-((三級-丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)吡咯啶-2-甲酸乙酯
於 0℃ 向 2-(苄氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸乙酯 (2.5 g, 9.49 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 中之溶液中添加 N-甲基-N-(2-側氧乙基)胺甲酸 三級-丁酯 (8.2 g, 47.5 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 NaBH(OAc) 3(10 g, 48 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。反應物以水淬滅並以二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 3.9 g 淺黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 421。
步驟 4：2-((苄氧基)甲基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)吡咯啶-2-甲酸乙酯
將 2-(苄氧基甲基)-1-[2-[ 三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]乙基]吡咯啶-2-甲酸乙酯 (100 mg, 0.24 mmol) 於 HCl (1 M) 的 EtOAc 水溶液 (1.5 mL) 及二氯甲烷 (3 mL) 中之水溶液於 25℃ 攪拌 4 小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到 50 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 321。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟 5：8 a-((苄氧基)甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1(2 H)-酮
將 2-(苄氧基甲基)-1-[2-(甲基胺基)乙基]吡咯啶-2-甲酸乙酯 (1.0 g, 3.12 mmol) 及 DIPEA (4.02 g, 31.2 mmol) 於 MeOH 中之溶液於 25℃ 攪拌 72 小時。將所得混合物用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 200 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 275。
步驟 6：8 a-(羥基甲基)-2-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1(2 H)-酮
在氮氣下，於 25℃ 向 8a-(苄氧基甲基)-2-甲基-4,6,7,8-四氫-3 H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1-酮 (300 mg, 1.09 mmol) 於甲醇 (5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (10%, 20.0 mg)。將所得溶液於室溫攪拌 18 小時。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 250 mg 粗製標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。將粗產物用於下一步驟而不經進一步純化。
中間體 97 ：(1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
步驟 1：2-(3-氯丙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -30℃ 向 ( S)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (10.8 g, 47.5 mmol) 於 THF (50 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS (95.3 mL，1 M，於 THF 中)，並將混合物於 -30℃ 攪拌 1 小時。然後於 -30℃ 逐滴添加 1-溴-3-氯丙烷 (22.4 g, 142 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。將混合物溫熱至室溫並攪拌 1.5 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 10.7 g 淺黃色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 304。
步驟 2：2-(3-氯丙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
將 2-(3-氯丙基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (10.7 g, 35.2 mmol)、NMMO (10.2 g, 88.3 mmol) 及 K 2OsO 2(OH) 4(1.62 g, 4.40 mmol) 於丙酮 (60 mL) 及水 (40 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 4% MeOH/DCM) 純化，以得到 10.4 g 棕色糖漿狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 338。
步驟 3：2-(3-氯丙基)-3,4-二羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯
將 2-(3-氯丙基)-3,4-二羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (10.4 g, 30.7 mmol) 及 TFA (25 mL) 於 DCM (75 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 8.26 g 棕色糖漿狀粗製標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 238。
步驟 4：1,2-二羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
將 2-(3-氯丙基)-3,4-二羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯 (8.26 g, 34.8 mmol) 及 K 2CO 3(14.2 g, 103 mmol) 於乙腈 (60 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 70% ACN) 純化，以得到 13.0 g (粗物) 黃色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 202。
步驟 5：1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
在氮氣下，將 1,2-二羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (13.0 g, 64.7 mmol) (粗物) 於 DAST (65 mL) 中之溶液於 40℃ 攪拌 2 天，藉由 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物用 CH 3OH (30 mL) 溶解。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 3.91 g 棕色糖漿狀粗製標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 206。
步驟 6：(1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (2.65 g，粗物) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(8.1 mL，2.4 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 1.19 g 棕色糖漿狀粗製標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。
步驟 7：(1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲基苯甲酸酯
於 0℃ 向 (1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (1.19 g, 6.72 mmol) 及 Et 3N (1.36 g, 13.5 mmol) 於 DCM (12 mL) 中之溶液中添加苯甲醯氯 (1.42 g, 10.1 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 4% MeOH/DCM) 純化，以得到混合產物。將該混合物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% ACN) 純化，以得到 633.3 mg 黃色糖漿狀異構物 1 與異構物 2 的混合物 (較快之峰) 以及 295.1 mg 黃色糖漿狀異構物 3 與異構物 4 的混合物 (較慢之峰)。將異構物 1 與異構物 2 藉由手性製備型 HPLC (條件：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25 cm，5 um；移動相 A：– (0.5% 2 M NH 3-MeOH) -- –C，移動相 B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：於 15 分鐘內，30 B 至 30 B；220/254 nm；RT 1：8.505；RT 2：10.259) 分離，以得到 229 mg 無色糖漿狀 異構物 1(單一順式異構物，未確定完整組態) 及 223 mg 無色糖漿狀 異構物 2(單一順式異構物，未確定完整組態)。將 異構物 3與 異構物 4藉由手性製備型 HPLC (條件：管柱：LUX 5 um Cellulose-2，2.12*25 cm；移動相 A：–x (0.5% 2 M NH 3-MeOH) -- H–，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：於 15 分鐘內，5 B 至 5 B；220/254 nm；RT 1：9.533；RT 2：13.438) 分離，以得到 117 mg 無色糖漿狀 異構物 3(單一反式異構物，確切結構不確定) 及 108 mg 無色糖漿狀 異構物 4(單一反式異構物，確切結構不確定)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 282。
步驟 8：(1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
將 (1,2-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲基苯甲酸酯 (50.3 mg, 0.180 mmol) (來自上一步驟之異構物 1) 及 LiOH·H 2O (45.3 mg, 1.08 mmol) 於 THF (1 mL) 及水 (0.25 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將溶液用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色油狀 30.6 mg (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。
類似於如上所述之方法，製備另外 3 種異構物。
中間體 100 ：2-(3-N-嗎啉基氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇
步驟 1：2-(3-N-嗎啉基氧雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯
將 2-(氧雜環丁烷-3-亞基)乙酸甲酯 (1.01 g, 7.11 mmol) 與嗎啉 (2.25 g, 25.8 mmol) 的混合物於室溫攪拌 3 小時。將溶液用 EtOAc 稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.01 g 淺棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 216。
步驟 2：2-(3-N-嗎啉基氧雜環丁烷-3-基)乙-1-醇
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(3-N-嗎啉基氧雜環丁烷-3-基)乙酸甲酯 (600 mg, 2.79 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(2 mL，2.5 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅，並濾出固體。將濾液在真空下濃縮，以得到 487 mg (粗物) 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 188。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 103 ：(2-(2,2-二氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
步驟 1：2-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
於 -40℃ 向 ( S)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (2.50 g, 10.9 mmol) 於四氫呋喃 (50 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS (1 M，於 THF 中，22 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。然後於 -40℃ 逐滴添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯 (3.50 g, 16.4 mmol) 於四氫呋喃 (50 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫再攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (1.50 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 294。
步驟 2：(2-(2,2-二氟乙基)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
於 0℃ 向 2-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (1.50 g, 5.11 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(389 mg, 10.3 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 2 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 15% 乙酸乙酯) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (700 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 180。
中間體 104 ：((1 R,5 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基)甲醇
步驟 1：(2 S,4 R)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S,4 R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-甲酯 (20.0 g, 81.6 mmol) 於 DMF (200 mL) 中之溶液中添加 NaI (1.22 g, 8.16 mmol) 及 NaH (3.92 g，98.0 mmol，60%，分散於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 20 分鐘。然後添加 ((2-溴乙氧基)甲基)苯 (19.2 g, 89.4 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應藉由 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 12.8 g 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 280。
步驟 2：(2 S,4 R)-4-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氫氣下 (1 atm)，將 Pd/C (1.68 g, 10%) 及 (2 S,4 R)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (6.70 g, 17.7 mmol) 於 MeOH (700 mL) 中之懸浮液於室溫攪拌 2 天。過濾溶液並將濾液在真空下濃縮，以得到 4.89 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 190。
步驟 3：(2 S,4 R)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
於 0℃ 向 (2 S,4 R)-4-(2-羥基乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (5.01 g, 17.3 mmol)、DIPEA (2.46 g, 19.0 mmol) 及 4-DMAP (211 mg, 1.73 mmol) 於 DCM (55 mL) 中之溶液中添加 TsCl (3.64 g, 19.0 mmol)。將溶液於室溫攪拌過夜。將所得溶液分配於水與 DCM 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.76 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 344。
步驟 4：(2 S,4 R)-2-(羥基甲基)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S,4 R)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (9.46 g, 21.3 mmol) 於 THF (100 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(8.54 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將溶液於 0℃ 用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅，並過濾。將溶劑在真空下濃縮，以得到 7.50 g (粗物) 黃色粗製油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 316。
步驟 5：(2 S,4 R)-2-((苯甲醯基氧基)甲基)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (2 S,4 R)-2-(羥基甲基)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (7.50 g, 18.1 mmol) 及 Et 3N (48 g, 54.2 mmol) 於 DCM (80 mL) 中之溶液中添加苯甲醯氯 (3.82 g, 27.2 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 60% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.84 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 420。
步驟 6：((2 S,4 R)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-2-基)甲基苯甲酸酯
將 (2 S,4 R)-2-((苯甲醯基氧基)甲基)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (6.70 g, 12.9 mmol) 於 DCM (80 mL) 及 TFA (40 mL) 中之溶液於室溫攪拌 0.5 小時。將溶液在真空下濃縮，以得到 9.40 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 420。
步驟 7：((1 R,5 R,7 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基)甲基苯甲酸酯
向 ((2 S,4 R)-4-(2-(甲苯磺醯基氧基)乙氧基)吡咯啶-2-基)甲基苯甲酸酯 (9.40 g, 22.4 mmol) 於 DMA (285 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(21.7 g, 157 mmol)。將溶液於 40℃ 攪拌過夜。過濾後，將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到 1.80 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 248。
步驟 8：((1 R,5 R)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 ((1 R,5 R,7 S)-4-氧雜-1-氮雜雙環[3.2.1]辛-7-基)甲基苯甲酸酯 (500 mg, 2.02 mmol) 於 THF (5.5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(3.04 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液於 0℃ 用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅，並過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到 188 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 144。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 105 ：((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇
步驟 1：(4 R)-2-(3-(苄氧基)丙基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S,4 R)-1-( 三級-丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸 (1.53 g, 6.56 mmol)、(Ir[dF(CF3) ppy]2(dtbpy)) PF6 (89.0 mg, 0.0900 mmol)、4,4-dOMe-bpy (94.0 mg, 0.430 mmol)、NiCl 2-甘醇二甲醚 (96.1 mg, 0.431 mmol) 及 K 2CO 3(1.19 g, 8.70 mmol) 於 ACN (2.5 mL) 中之溶液中添加 ((3-溴丙氧基)甲基)苯 (1.00 g, 4.36 mmol) 及 H 2O (1.58 mL)。將所得溶液在藍色 LED 燈照射下於室溫攪拌過夜。過濾後，將濾液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 525 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-100+H] += 238。
步驟 2：(4 R)-4-氟-2-(3-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下 (1 atm)，於室溫向 (4 R)-2-(3-(苄氧基)丙基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (2.60 g, 7.71 mmol) 於 MeOH (25 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (801 mg, 10%)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以得到 2.01 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 248。
步驟 3：(4 R)-4-氟-2-(3-側氧丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (4 R)-4-氟-2-(3-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (400 mg, 1.62 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 Dess-Martin (1.03 g, 2.43 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。過濾後，將濾液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 132 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 246。
步驟 4：(4 R)-2-(丁-3-烯-1-基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向溴化甲基三苯基鏻 (2.71 g, 7.60 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 t-BuOK (9.53 mL，1 M，於 THF 中)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘，然後於 0℃ 添加含有 (4 R)-4-氟-2-(3-側氧丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (934 mg, 3.81 mmol) 的 THF (8 mL)。將混合物溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 792 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 244。
步驟 5：(4 R)-4-氟-2-(2-(環氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (4 R)-2-(丁-3-烯-1-基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (792 mg, 3.26 mmol) 於 DCM (9 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (959 mg, 5.54 mmol)。混合物於室溫攪拌隔夜。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 781 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M-56+H] += 204。
步驟 6：((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇
將 (4 R)-4-氟-2-(2-(環氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (500 mg, 1.93 mmol) 於 TFA (1.5 mL) 及 DCM (6 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，以得到 568 mg (粗物) 棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 160。
步驟 7：((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲基苯甲酸酯
於 0℃ 向 ((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇 (200 mg, 1.26 mmol) 及 Et 3N (381 mg, 3.77 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 BzCl (213 mg, 1.51 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將該溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到黃色油狀 35.2 mg 較快之峰及 49.3 mg 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。
步驟 8：((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 ((6 R)-6-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲基苯甲酸酯 (35.1 mg, 0.130 mmol) (來自上一步驟之較快之峰) 於 THF (1.5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.2 mL，1 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將混合物藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅，並過濾。將溶劑藉由氮吹去除，以得到 27.1 mg (粗物) 黃色粗製油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 160。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 106 ：(6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇
步驟 1：2-(3-(苄氧基)丙基)-4,4-二氟吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (2S)-1-(三級-丁氧基羰基)-4,4-二氟-2-吡咯啶甲酸 (164 mg, 0.65 mmol)、NiCl 2-甘醇二甲醚 (9.59 mg, 0.04 mmol)、4,4-dOMe-bpy (9.44 mg, 0.04 mmol)、((3-溴丙氧基)甲基)苯 (0.08 mL, 0.44 mmol)、(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (8.83 mg, 0.01 mmol)、K 2CO 3(120 mg, 0.87 mmol)、水 (0.16 mL, 8.73 mmol) 及乙腈 (5 mL) 之溶液在用 34 W 藍色 LED 照射下攪拌 48 小時。將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 23 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 356。
步驟 2：4,4-二氟-2-(3-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
在氫氣下 (1 atm)，於 25℃ 向 2-(3-苄氧基)-4,4-二氟-吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (1.9 g, 5.35 mmol) 於甲醇 (10 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (200 mg)。將所得溶液於室溫攪拌 24 小時。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到粗產物 1.09 g。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 266。
步驟 3：4,4-二氟-2-(3-側氧丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯
於 -78℃ 向 DMSO (2.12 g, 27.2 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加草醯氯 (2 M，於 DCM 中，11.3 mL，22.6 mmol)。攪拌 10 分鐘後添加溶解於 CH 2Cl 2(5 mL) 中之 4,4-二氟-2-(3-羥基丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (1.2 g, 4.52 mmol)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 45 分鐘。然後逐滴添加 Et 3N (4.58 g, 45.2 mmol)。將溶液於 -78℃ 攪拌 15 分鐘，然後在 30 分鐘內溫熱至室溫。將所得混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 0.83 g 黃色油狀粗產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 264。
步驟 4：3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)丙醛
在氮氣下，於 0℃ 向 4,4-二氟-2-(3-側氧丙基)吡咯啶-1-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.38 mmol) 於乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加 TMSI (380 mg, 1.9 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物 53 mg 不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
步驟 5：6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-甲腈
於 0℃ 向 3-(4,4-二氟吡咯啶-2-基)丙醛 (100 mg, 0.61 mmol) 於乙腈 (2 mL) 中之溶液中添加 TMSCN (303 mg, 3.06 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，以得到標題化合物 91 mg (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 173。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟 6：6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-甲酸甲酯
將 6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-甲腈 (150 mg, 0.87 mmol) 於鹽酸溶液 (2 mL) 及甲醇 (2 mL) 中之溶液於 40℃ 攪拌18 小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到粗產物 129 mg。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 206。
步驟 7：(6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 6,6-二氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-甲酸甲酯 (50.0 mg, 0.24 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.32 mL，1.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 30 mg 黃色油狀粗產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 107 ：2-((6 S, 8aS)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)乙-1-醇
步驟 1：((6 S, 8aS)-4-側氧六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
於 0℃ 向 外消旋-(6 S,8 aS)-6-(羥基甲基)-6,7,8,8a-四氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-4-酮 (500 mg, 2.92 mmol)、Et 3N (886 mg, 8.76 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 TsCl (835 mg, 4.38 mmol) 及 DMAP (17.8 mg, 0.15 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將所得混合物用水稀釋，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 650 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 326。
步驟 2：2-((6 S,8 aS)-4-側氧六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)乙腈
於 0℃ 向 [ 外消旋-(6S,8aS)-4-側氧-6,7,8,8a-四氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基]甲基4-甲基苯磺酸酯 (50.0 mg, 0.15 mmol)、TBAF (161 mg, 0.61 mmol) 於乙腈 (3 mL) 中之溶液中添加 TMSCN (91 mg, 0.92 mmol)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 6 小時。將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 20 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 181。
步驟 3：2-((6 S,8 aS)-4-側氧六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)乙酸甲酯
將 2-[外消旋-(6 S,8 aS)-4-側氧六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基]乙腈 (50 mg, 0.3 mmol) 於甲醇 (1 mL) 及鹽酸溶液 (1 ml) 中之溶液於 40℃ 攪拌 72 小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到 40 mg 黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 214。
步驟 4：2-((6 S, 8aS)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)乙-1-醇
在氮氣下，於 0℃ 向 2-[外消旋(6 S,8 aS)-4-側氧六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基]乙酸甲酯 (100 mg, 0.47 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.5 M，於 THF 中，0.46 mL)。將所得溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到 60 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 108 ：((2 S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
步驟 1：(2 S,4 S)-2-烯丙基-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (2 S,4 S)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (5.00 g, 20.2 mmol) 於四氫呋喃 (45.0 mL) 中之溶液中添加 LHMDS (40.5 mL，1 M，於 THF 中)，並將混合物於 -50℃ 攪拌 1 小時。然後添加溴化烯丙基 (4.90 g, 40.5 mmol)，並將混合物於 -50℃ 攪拌。將混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 1 小時。將反應藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 25% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 5.30 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 288。
步驟 2：(2 S,4 S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
向 (2 S,4 S)-2-烯丙基-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (4.07 g, 14.2 mmol) 於 DMSO (30 mL) 及水 (10 mL) 中之溶液中添加 NBS (5.83 g, 32.9 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.1% TFA) 中之 0% 至 75% ACN) 純化，以得到 1.29 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 384。
步驟 3：(2 S,4 S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
將 (2 S,4 S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (730 mg, 1.90 mmol) 於 DCM (10 mL) 及 TFA (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 1.11 g (粗物) 紅色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 284。
步驟 4：(2 S,7a S)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
向 (2 S,4 S)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯 (1.11 g, 3.89 mmol)] 於 ACN (5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(2.69 g, 19.5 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 8% MeOH/DCM) 純化，以得到 307 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
步驟 5：(2 S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
在氮氣下，於 -20℃ 向 (2 S,7a S)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (307 mg, 1.51 mmol)] 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 DAST (365 mg, 2.27 mmol)。將溶液於 -20℃ 攪拌 1 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 165 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 206。
步驟 6：((2 S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (165 mg, 0.800 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.32 mL，2.5 M，於 THF 中)，並將混合物於室溫攪拌 0.5 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到 70.1 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 109 ：((2 R,7a R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
步驟 1：(2 R,4 R)-2-烯丙基-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -30℃ 向 (2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (10.0 g, 40.4 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 LHMDS (80.8 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 -30℃ 攪拌 1 小時。然後添加 3-溴丙-1-烯 (7.0 mL, 80.8 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：0% 至 60% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3)) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (5.27g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 288。
步驟 2：(2 R,4 R)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
於室溫向 (2 R,4 R)-2-烯丙基-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (5.27 g, 18.3 mmol) 於二甲基亞碸 (21 mL) 及水 (6 mL) 中之溶液中添加 NBS (6.53 g, 36.7 mmol)。將反應於室溫下攪拌 2 小時。將粗物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.46g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 384。
步驟 3：(2 R,4 R)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯
將 (2 R,4 R)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (1.46 g, 3.8 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (7.5 mL) 及二氯甲烷 (7.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 0.5 小時。將溶液在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1.88 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 284。
步驟 4：(2 R,7a R)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
將 (2 R,4 R)-2-(3-溴-2-羥基丙基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲酯 (1.88 g, 6.62 mmol) 及 K 2CO 3(4.56 g, 33.1 mmol) 於乙腈 (15 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 10% ACN) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (673 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
步驟 5：(2 R,7a R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
於 -20℃ 向 (2 R,7a R)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (600 mg, 2.95 mmol) 於二氯甲烷 (6 mL) 中之溶液中添加 DAST (950 mg, 5.91 mmol)，並於室溫攪拌過夜。將反應藉由 MeOH 淬滅。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM (0.1% 7 M NH 3/MeOH) 中之 0% 至 2% MeOH) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (120 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 206。
步驟 6：((2 R,7a R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 R,7a R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (90.0 mg, 0.440 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.18 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。然後添加 200 mg Na 2SO 4·10H 2O，並將混合物於室溫攪拌 10 分鐘。過濾後，將濾液在減壓下濃縮，以得到棕色油狀標題化合物 (80 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 110 ：((2 R,6 S,7a S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
步驟 1：(2 S,4 R)-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
於 0℃ 向 (2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級-丁基)2-甲酯 (20 g, 81.6 mmol) 中之溶液中添加 NaH (3.92 g，98.0 mmol，60%，分散於礦物油中)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加 PMBCl (14.1 g, 89.8 mmol)，並將混合物溫熱至室溫並攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅。將所得溶液用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (11.0 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 366。
步驟 2：(2 S,4 R)-2-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (2 S,4 R)-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (18 g, 49.3 mmol) 於四氫呋喃 (150 mL) 中之溶液中添加 LHMDS (98.6 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。然後添加 3-溴丙-1-烯 (11.8 g, 98.6 mmol)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅。在真空下去除有機溶劑。將殘餘物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 18.4 g 黃色油狀兩種異構物的混合物。將異構物藉由使用以下條件之製備型手性 SFC 分離：(管柱：移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA；流速：100 mL/min；梯度：等度 10% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT 1(min)：4.37；RT 2(min)：5.73)，以得到黃色油狀較快之峰 (12.6 g) 及較慢之峰 (6.06 g) (LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 406)。
步驟 3：(2 R,4 R)-2-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-2-甲酸甲酯
在氮氣下，於室溫向 (2 S,4 R)-2-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (12.0 g，29.6 mmol，上一步驟之較快之峰) 及 2,6-二-三級-丁基吡啶 (13.3 mL, 59.3 mmol) 於二氯甲烷 (120 mL) 中之溶液中添加 TMSOTf (13.2 g, 59.3 mmol)。所產生的溶液於室溫攪拌隔夜。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：0% 至 60% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3)) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (5.1 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 306。
步驟 4：(6 R,7a R)-2-羥基-6-((4-甲氧基苄基)氧)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
將 (2 R,4 R)-2-烯丙基-4-((4-甲氧基苄基)氧)吡咯啶-2-甲酸甲酯 (3.5 g, 11.5 mmol)、TFA (1.44 g, 12.6 mmol) 及 NBS (2.45 mg, 13.7 mmol) 於丙酮 (28 mL) 及水 (7 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。然後添加 K 2CO 3(1.58 mg, 11.4 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 25% ACN) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (1.99g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 322。
步驟 5：(2 R,6 R,7a S)-2-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
在氮氣下，於 -40℃ 向 (6 R,7a R)-2-羥基-6-((4-甲氧基苄基)氧)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (1.99 g, 6.19 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.50 g, 9.29 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將反應用 MeOH 淬滅。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 25% ACN) 純化，以得到黃色油狀較快之峰 (253 mg) 及較慢之峰 (425 mg) (LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 324。
步驟 6：(2 R,6 R,7a S)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
將 (2 R,6 R,7a S)-2-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧)四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (420 mg，1.30 mmol，上一步驟之較慢之峰) 於二氯甲烷 (1 mL) 及 2,2,2-三氟乙酸 (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM (0.1% 7 M NH 3/MeOH) 中之 0% 至 4% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (182 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 204。
步驟 7：(2 R,6 S,7a s)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯
在氮氣下，於 -30℃ 向 (2 R,6 R,7a S)-2-氟-6-羥基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (182 mg, 0.900 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加 DAST (288 mg, 1.79 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 3 小時。將反應用 MeOH 淬滅。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM (0.1% NH 3-MeOH) 中之 0% 至 2% MeOH) 純化，以得到棕色油狀標題化合物 (61 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 206。
步驟 8：((2 R,6 S,7a S)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 (2 R,6 S,7a s)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-甲酸甲酯 (60 mg, 0.292 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(0.12 mL，2.4 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。然後添加 Na 2SO 4·10H 2O，並將混合物於室溫攪拌 5 分鐘。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以得到棕色油狀標題化合物 (65 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 178。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 111 ：8-(羥基甲基)-4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-酮 (反式異構物的混合物)
步驟 1：((2 S,4 S)-四氫吖唉-2,4-二基)二甲醇
在氮氣下，於室溫向外消旋-(2 S,4 S)-2,4-雙(羥基甲基)四氫吖唉-1-甲酸三級-丁酯 (700 mg, 3.22 mmol) 於 DCM (3.2 mL) 中之溶液中添加 TFA (0.8 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。將所得溶液在真空下濃縮，以得到 1.20 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 118。
步驟 2：8-(羥基甲基)-4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-酮
於 0℃ 向 ((2 S,4 S)-四氫吖唉-2,4-二基)二甲醇 (1.20 g, 10.2 mmol) 於 i-PrOH (60 mL) 中之溶液中添加 TMSOK (9.81 g, 76.4 mmol) 及氯乙醯氯 (3.17 mL, 39.84 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 210 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。
中間體 112 ：3-(羥基甲基)六氫-1 H-吡咯𠯤-1-醇
步驟 1：2-(1-羥基丁-3-烯-1-基)吡咯啶-1-甲酸苄酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2-甲醯基吡咯啶-1-甲酸苄酯 (6.50 g, 27.9 mmol) 於 THF (65 mL) 中之溶液中添加烯丙基溴化鎂 (44.7 mL，1 M，於 Et 2O 中)，並將混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.20 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 276。
步驟 2：2-(1-羥基-2-(環氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啶-1-甲酸苄酯
於 0℃ 向 2-(1-羥基丁-3-烯-1-基)吡咯啶-1-甲酸苄酯 (4.11 g, 14.9 mmol) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (4.4 g, 25.43 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 35% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 2.60 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 292。
步驟 3：3-(羥基甲基)六氫-1 H-吡咯𠯤-1-醇
在氫氣下 (1 atm)，向 2-(1-羥基-2-(環氧乙烷-2-基)乙基)吡咯啶-1-甲酸苄酯 (2.60 g, 8.92 mmol) 於 MeOH (25 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (780 mg, 10%)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以得到 1.41 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 113 ：((2 S,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
步驟 1：(2 R,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯
於室溫向 (2 R,3 S)-3-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (2.10 g, 8.56 mmol) 及咪唑 (1.75 g, 25.7 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (20 mL) 中之溶液中添加 TBDPSCl (4.71 g, 17.1 mmol)。所產生的溶液於室溫攪拌隔夜。剩餘一些起始物質。然後添加額外的咪唑 (1.75 g, 25.7 mmol) 及 TBDPSCl (4.71 g, 17.1 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將所得混合物用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% DCM/石油醚) 純化，以得到粉色油狀標題化合物 (2.74 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 484。
步驟 2：(2 R,3 S)-3-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-2-甲酸甲酯
將 (2 R,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (2.74 g, 5.67 mmol) 於二氯甲烷 (15 mL) 及 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用 NaHCO 3水溶液調節至 pH 為 8。將所得溶液用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (2.39 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 384。
步驟 3：(2 R,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯
將 (2 R,3 S)-3-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)吡咯啶-2-甲酸甲酯 (2.39 g, 6.23 mmol)、多聚甲醛 (935 mg, 31.2 mmol) 及 AcOH (374 mg, 6.23 mmol) 於甲醇 (21 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後添加 NaBH 3CN (1.57 g, 24.9 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到白色油狀標題化合物 (2.71 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 398。
步驟 4：((2 S,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇
將 (2 R,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-甲酸甲酯 (900 mg, 2.26 mmol)、KBH 4(733 mg, 13.5 mmol) 及 ZnCl 2(924 mg, 6.79 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 2 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (515 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 370。
中間體 114 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (701 mg, 1.45 mmol) 及 (5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (1.73 g, 3.63 mmol) 於 THF (9 mL) 中之溶液中添加 cataCXium A Pd G 3(317 mg, 0.440 mmol) 及 K 3PO 4(1.8 mL，1.5 M，於 H 2O 中)。將所得溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 941 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 879。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (910 mg, 1.04 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (537 mg, 3.11 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 2 小時。將溶液用 NaHCO 3溶液稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 51% EtOAc) 純化，以得到 378 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 911。
中間體 115 及 116 ：3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙-1-醇及 (3-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基) 丙-1-醇)
在氮氣下，將 (1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 (100 mg, 0.740 mmol)、3-碘丙-1-醇 (276 mg, 1.48 mmol) 及 K 2CO 3(287 mg, 2.08 mmol) 於 ACN (1.5 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 SCX-2 管柱 (離子交換樹脂) 純化，以得到 15 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。
類似於如上所述之方法，製備 (3-((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙-1-醇)。
中間體 117 ：(1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇
於 0℃ 向 (2,2-二氟環丙烷-1,1-二基)二甲醇 (200 mg, 1.45 mmol) 及咪唑 (197 mg, 2.90 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 TBDPSCl (398 mg, 1.45 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (320 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 377。
中間體 118 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇 (800 mg，2.12 mmol，中間體 117) 於四氫呋喃 (40 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，424 mg，10.6 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (546 mg, 1.06 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (566 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 811。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.70 g, 2.10 mmol)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (3.01 g, 6.30 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，7 mL，10.5 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (320 mg, 0.440 mmol) 於四氫呋喃 (35 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀異構物的混合物 (2.40 g)。將兩種非鏡像異構物藉由使用以下條件之手性製備型 SFC 分離：（管柱：(S, S)-Whelk-O 1 5 μm Kromasil 3*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA (0.1% 2 M NH 3-MEOH)；流速：100 mL/min；梯度：等度 50% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1 (分鐘) ：5.53；RT2 (分鐘) ：6.6；樣品溶劑：ACN；進樣體積：1.9 mL；運行次數：7)，以得到白色固體狀 異構物 1(1.10 g，較快之峰) 及 異構物 2(1.04 g，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1208。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.10 g，0.911 mmol， 上一步驟之異構物 1) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1 M 於四氫呋喃中之溶液，3 mL，3.00 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (810 mg，中間體 118)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 969。看起來異構化發生於 TBDPS 去保護步驟中，以得到關於二氟環丙基部分之立構中心的標題化合物之非鏡像異構物的混合物。將該混合物原樣用於以下步驟中。
中間體 119 ：( R)-(1-((2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：( R)-1-((2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
在氮氣下，於 -10℃ 向 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (500 mg, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.84 mL, 10.4 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (1.2 mL, 6.94 mmol)，並將混合物攪拌 5 分鐘。然後於 -10℃ 添加 ( R)-2-甲基嗎啉於二氯甲烷 (5 mL) (用 DIPEA (1.23 mL, 6.94 mmol) 預處理之 ( R)-2-甲基嗎啉鹽酸鹽 (477 mg, 3.47 mmol)) 之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.90 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 228。
步驟 2：( R)-(1-((2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲醇
於 0℃ 向 ( R)-1-((2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.90 g，粗物) 於 THF (20 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(600 mg, 15.8 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1.00 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 120 及 121 ：(1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲醇及 (1-(((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
在氮氣下，於 -10℃ 向 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (500 mg, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.84 mL, 10.4 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (1.2 mL, 6.94 mmol)，並將混合物攪拌 5 分鐘。然後於 -10℃ 添加 (1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷於二氯甲烷 (5 mL) (用 DIPEA (1.23 mL, 6.94 mmol) 預處理之 (1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 (490 mg, 3.47 mmol)) 之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (1.50 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 226。
類似於如上所述之方法，鏡像異構物 (1.30 g，粗物) 係由 (1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 (490 mg, 3.47 mmol) 製備為棕色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 226。
步驟 2：(1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙基)甲醇
於 0℃ 向 1-(((1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.50 g，粗物) 於 THF (20 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(505 mg, 13.3 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在減壓下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (2.50 g，粗物，中間體 120)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 184。
類似於如上所述之方法，其他異構物中間體 121 (2.40 g，粗物) 係由 1-(((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.30 g，粗物) 製備為棕色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 184。
中間體 122 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲醇 (842 mg, 3.89 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中分 3 批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，390 mg，9.75 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.00 g, 1.95 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (800 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(((三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (800 mg, 1.23 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (1.17 g, 2.45 mmol)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，4 mL，6.00 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (179 mg, 0.246 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (1.20 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1047。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-(((三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.20 g, 1.15 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1 M 於四氫呋喃中之溶液，2.3 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.00 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 933。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.78 – 6.46 (m, 1H), 5.15 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.71 – 4.48 (m, 2H), 4.48 – 4.20 (m, 5H), 4.19 – 3.85 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.49 – 3.34 (m, 2H), 3.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.96 – 1.61 (m, 4H), 1.54 – 1.39 (m, 12H), 0.62 – 0.40 (m, 4H)。
中間體 123 ：5-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑
步驟 1：4-溴-5-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑
在氮氣下，於 0℃ 向 4-溴-5-氯-6-甲基-1 H-吲唑 (300 mg, 1.22 mmol) 於 DMF (3.00 mL) 中之溶液中添加 NaH (59.0 mg，1.48 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 SEMCl (266 mg, 1.60 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將混合物冷卻至 0℃，用水淬滅並用 EtOAc 萃取。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 317 mg 白色固體狀標題化合物。LCMS：(ESI, m/z)：[M+H] += 375。
步驟 2：5-氯-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑
在氮氣下，將 4-溴-5-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1 H-吲唑 (267 mg, 0.714 mmol)、Pd(dppf)Cl 2。DCM (58.3 mg, 0.0710 mmol)、Pin 2B 2(274 mg, 1.08 mmol) 及 KOAc (212 mg, 2.16 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3.00 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，並用 EtOAc 洗滌。將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 166 mg 白色固體狀標題化合物。LCMS：(ESI, m/z)：[M+H] += 423。
中間體 124 ：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氟-5-甲基苯基)硼酸
步驟 1：3-溴-2,6-二氟-4-碘-5-甲基苯胺
將 3-溴-2,6-二氟-5-甲基-苯胺 (2.01 g, 9.02 mmol) 及 NIS (2.42 g, 10.8 mmol) 於 AcOH (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶液藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 2.15 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 348。
步驟 2：3-溴-2,6-二氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 3-溴-2,6-二氟-4-碘-5-甲基苯胺 (2.13 g, 6.13 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 NaH (0.980 g, 24.5 mmol)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 PMB-Cl (2.39 g, 15.3 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶液用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 8% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 3.73g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 588。
步驟 3：( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，將 3-溴-2,6-二氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (3.77 g, 6.41 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.40 g, 7.05 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.980 g, 1.28 mmol) 及 K 2CO 3(1.77 g, 12.8 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (38 mL) 及水 (7.6 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 5 小時。將所得反應冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.62 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 532。
步驟 4：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-3,5-二氟-6-甲基苯基)乙醛
在氮氣下，向 ( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (1.61 g, 3.01 mmol) 於 THF (16 mL) 中之溶液中添加 HCl (3.2 mL, 36%)，並於室溫攪拌 2 小時。將溶液藉由 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 1.51 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 504。
步驟 5：3-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，於 -10℃ 向 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-3,5-二氟-6-甲基苯基)乙醛 (1.51 g, 2.99 mmol) 於 DCM (16 mL) 中之溶液中添加 DAST (4.83 g, 29.9 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶液用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 9% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.01 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 526。
步驟 6：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氟-5-甲基苯基)硼酸
在氮氣下，於 -60℃ 向 3-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (500 mg, 0.950 mmol) 及硼酸三異丙酯 (893 mg, 4.75 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (1.9 mL，2.5 M，於 THF 中)，並將混合物於 -60℃ 攪拌 2 小時。將溶液藉由 MeOH 淬滅並將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 29% EtOAc (0.1% TEA)/石油醚 (10% DCM)) 純化，以得到 201 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 492。
中間體 125 ：3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步驟 1：4-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺
於室溫向 4-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (1.00 g, 5.35 mmol) 於 CHCl 3(6 mL) 及水 (6 mL) 中之溶液中添加氟試劑 (946 mg, 2.67 mmol)。於室溫攪拌反應隔夜。在真空下濃縮反應混合物。添加 EtOAc 並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 較快之峰(112 mg) 及 較慢之峰(215 mg)。
較快之峰：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 205。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.64 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 2.21 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。
較慢之峰：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 205。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.54 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.25 (d, J= 3.2 Hz, 3H)。
步驟 2：4-溴-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
於 0℃ 向 4-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺 (110 mg，0.540 mmol，上一步驟之較快之峰) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加 NaH (53.6 mg，1.34 mmol，60%，分散於礦物油中)。將混合物於 0℃ 攪拌 20 分鐘。添加 PMBCl (185mg, 1.18mmol)，並將混合物溫熱至室溫並攪拌 1 小時。反應藉由水淬滅。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (175mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 445。
步驟 3：3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 4-溴-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (150 mg, 0.340 mmol), B 2Pin 2(128 mg, 0.510 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(49.3 mg, 0.0700 mmol) 及 KOAc (66.0 mg, 0.670 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 4 小時。將溶液冷卻至室溫。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (150 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 411 (硼酸之質量數)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.20 – 7.11 (m, 4H), 6.91 – 6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)。
中間體 126 ： N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-(三氟甲基)吡啶-3-胺
步驟 1：3-溴-2-碘-5-硝基吡啶
將 3-溴-2-氯-5-硝基吡啶 (2.0 g, 8.42 mmol) 及 NaI (12.9 g, 86 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 24 小時。將反應藉由 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 990 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 329；331。
步驟 2：5-溴-6-碘吡啶-3-胺
將 3-溴-2-碘-5-硝基吡啶 (700 mg, 2.13 mmol), NH 4Cl (577 mg, 10.9 mmol) 及鐵粉 (605 mg, 10.8 mmol) 於乙醇 (30 mL) 及水 (10 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2.5 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用鹽水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 570 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 299；301。
步驟 3：5-溴-6-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-6-碘吡啶-3-胺 (570 mg, 1.91 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (18 mL) 中之溶液中添加 NaH (392 mg，9.81 mmol，60%，分散於礦物油中)。將溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 PMB-Cl (906 mg, 5.78 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 925 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 539；541。
步驟 4：5-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
將 5-溴-6-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺 (1.05 g, 1.95 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.89 g, 9.84 mmol) 及 CuI (1.97 g, 10.4 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (14 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 7 小時。將該溶液用鹽水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 802 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 481；483。
步驟 5： N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在氮氣下，將 5-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 (800 mg, 1.66 mmol)、Pin 2B 2(1.28 g, 5.04 mmol)、PdCl 2(dppf) (263 mg, 0.359 mmol) 及 KOAc (498 mg, 5.08 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (25 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 6 小時。向該溶液中添加鹽水，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 392 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 529。
中間體 127 ：5-乙基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺
步驟 1：4-氯-5-乙基喹啉
在氮氣下，將 5-溴-4-氯-喹啉 (2.01 g, 8.29 mmol)、乙基硼酸 (798 mg, 10.8 mmol)、二氯[9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基) 二苯并哌喃(xanthene)]鈀(II) (603 mg, 0.800 mmol) 及 Cs 2CO 3(5.69 g, 17.5 mmol) 於甲苯 (64 mL) 及水 (8 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 16 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.12 g 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 192。
步驟 2：4-氯-5-乙基喹啉 1-氧化物
在氮氣下，於 0℃ 向 4-氯-5-乙基喹啉 (1.11 g, 5.79 mmol) 於二氯甲烷 (35 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (2.12 g, 12.3 mmol)。將溶液於室溫攪拌 5 小時。將反應用飽和 NaS 2O 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 1.21 g (粗物) 粗製棕色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 208。
步驟 3：4-氯-5-乙基喹啉-2-胺
將 4-氯-5-乙基喹啉 1-氧化物 (1.21 g, 5.83 mmol) 及 TsCl (1.86 g, 9.76 mmol) 於二氯甲烷 (60 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後將上述溶液添加至 Et 3N (9.89 g, 97.9 mmol) 及 NH 4Cl (5.27 g, 98.5 mmol) 於二氯甲烷 (60 mL) 中之溶液中。將溶液於室溫攪拌 16 小時。濾出固體，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 45% ACN) 純化，以得到 520 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 207。
步驟 4：4-氯-5-乙基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 4-氯-5-乙基喹啉-2-胺 (520 mg, 2.52 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (12 mL) 中之溶液中添加 NaH (401 mg，10.0 mmol，60%，分散於礦物油中)。將溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 PMB-Cl (1.17 g, 7.45 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 993 mg 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 447。
步驟 5：5-乙基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺
在氮氣下，將 4-氯-5-乙基- N, N-雙(4-甲氧基苄基)喹啉-2-胺 (990 mg, 2.22 mmol)、Pin 2B 2(1.72 g, 6.77 mmol)、PdCl 2(dppf) (345 mg, 0.472 mmol) 及 KOAc (659 mg, 6.72 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (25 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 3 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 651 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 539。
中間體 128 ：2-氟-3-甲基-4-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯胺
將 5-溴-2-氟-3-甲基苯胺 (2.00 g, 9.80 mmol) 及 NIS (2.65 g, 11.8 mmol) 於 AcOH (50 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (1.90 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 330。
步驟 2：5-溴-2-氟-3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯胺 (1.90 g, 5.76 mmol)、甲烷亞磺酸鈉 (705 mg, 6.91 mmol)、L-脯胺酸鈉鹽 (158 mg, 1.15 mmol) 及 CuI (110 mg, 0.578 mmol) 於 DMSO (30 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到灰白色固體狀標題化合物 (320 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 282。
步驟 3：2-氟-3-甲基-4-(甲基磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-3-甲基-4-(甲基磺醯基)苯胺 (320 mg, 1.13 mmol)、B 2Pin 2(432 mg, 1.70 mmol)、KOAc (334 mg, 3.40 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(277 mg, 0.342 mmol) 於二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (140 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 330。
中間體 129 ：6-(烯丙基磺醯基)-3-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-(烯丙基硫代)-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
於室溫向丙-2-烯-1-硫醇 (0.190 mL, 2.44 mmol) 於 DMF (2.5 mL) 中之溶液中添加 K 2CO 3(134 mg, 0.970 mmol) 及 6-溴-3-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (250 mg, 0.490 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將所得反應用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 16% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 234 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 507。
步驟 2：6-(烯丙基磺醯基)-3-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 6-(烯丙基硫代)-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (234 mg, 0.460 mmol) 及 m-CPBA (240 mg, 1.39 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 43% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 99.7 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 539。
中間體 130 ：4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (3.01 g, 5.41 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷 (2.74 mL, 8.11 mmol) 及 PdCl 2(PPh 3) 2(406 mg, 0.578 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 6 小時。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層在真空下濃縮，以得到 2.98 g (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500。
步驟 2：1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮
向 5-溴-4-(1-乙氧基乙烯基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (2.98 g, 5.96 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之溶液中添加 HCl (3 mL, 12 M)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.71 g 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 472。
步驟 3：( E)-5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基)乙-1-酮 (1.69 g, 3.58 mmol) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 t-BuOK (10.6 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 0.5 小時。然後添加 (甲氧基甲基)三苯基氯化鏻 (4.01 g, 11.7 mmol)，並將混合物於 0℃ 攪拌 1.5 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.31 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500。
步驟 4：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基丙醛
向 ( E)-5-溴-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(1-甲氧基丙-1-烯-2-基)苯胺 (1.31 g, 2.62 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液中添加 HCl (1 mL, 12 M)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：0% 至 70% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 763 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 486。
步驟 5：5-溴-4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-5-氟苯基)丙醛 (763 mg, 1.56 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.26 g, 7.83 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 716 mg 黃色固體狀標題化合物。將混合產物藉由手性製備型 HPLC (管柱：Lux 5 um Celluloes-3 5 x 25 cm，5 μm；移動相– Hex (0.1% 2 M NH 3-MeOH)--H–，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度；波長：220/254 nm；RT 1(min)：14.182；RT 2(min)：20–；樣品溶劑：EtOH--HPLC) 純化，得到白色固體狀 191 mg 較快之峰及 175 mg 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 508。
步驟 6：4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (171 mg，0.340 mmol，來自上一步驟之較快之峰)、Pin 2B 2(256 mg, 1.01 mmol)、KOAc (99.2 mg, 1.01 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(49.6 mg, 0.0700 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將所分離之有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 132 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 556。
類似於如上所述之方法，鏡像異構物 113 mg 係由 5-溴-4-(1,1-二氟丙-2-基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (來自上一步驟之較慢之峰) 製備
中間體 131 ：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基)硼酸。
步驟 1：4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-3-氟-6-甲基苯甲醛
在氮氣下，於 -20℃ 向 3-溴-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (500 mg, 0.880 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加含有 2 M iPrMgCl 的 THF (1.32 mL, 2.63 mmol)。將所得溶液於 -20℃ 下攪拌 1 小時。然後添加 DMF (640 mg, 8.77 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (202 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 472。
步驟 2：3-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-3-氟-6-甲基苯甲醛 (200 mg, 0.420 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (2 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(三苯基膦基)乙酸酯 (301 mg, 0.850 mmol)。將所得溶液於 60℃ 攪拌過夜。然後添加 TBAF (6.35 mL, 6.35 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得溶液用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (85mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 526。
步驟 3：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)苯基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 3-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺 (65.0 mg, 0.123 mmol) 及硼酸三異丙酯 (0.04 mL, 0.190 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 中之溶液中添加 n-Buli (1.6 M，於己烷中，0.09 mL，0.150 mmol)。將溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。將反應藉由 MeOH 淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 25% EtOAc) 純化，以得到白色油狀標題化合物 (23mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 492。
中間體 132 ：2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
步驟 1：5-溴-2,3-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2,3-二氟苯胺 (5.01 g, 24.1 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH (3.69 g，92.3 mmol，60%，分散於礦物油中)。將溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 PMB-Cl (9.39 g, 60.2 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將溶液藉由飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 9.70 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 448。
步驟 2：5-溴-2,3-二氟-4-碘- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向 5-溴-2,3-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (4.51 g, 10.1 mmol) 於 AcOH (45 mL) 中之溶液中添加 NIS (3.37 g, 15.1 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。將反應藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 4.74 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 574。
步驟 3：4-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2,3-二氟苯甲醛
在氮氣下，於 -60℃ 向 5-溴-2,3-二氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (2.62 g, 4.56 mmol) 於 THF (26 mL) 中之溶液中添加含有 2 M iPr-MgCl (2.74 mL, 5.48 mmol) 的 THF。將所得溶液於 -60 ℃ 攪拌 1 小時。然後於 -60℃ 添加 DMF (3.33 g, 45.6 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。將反應藉由 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.11 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 476;478。
步驟 4：5-溴-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
在氮氣下，將 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2,3-二氟苯甲醛 (1.41 g, 2.95 mmol) 及 2,2-二氟-2-三苯基鏻根離子乙酸鹽 (2.10 g, 5.91 mmol) 於 DMF (18 mL) 於 60℃ 攪拌 2.5 小時。然後添加 TBAF (26.6 mL，1 M，於 THF 中)，並將混合物於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得反應用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 940 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 530。
步驟 5：2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-2,3-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺 (810 mg, 1.53 mmol)、Pin 2B 2(776 mg, 3.06 mmol)、KOAc (449 mg, 4.58 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(234 mg, 0.310 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 8 小時。將溶液冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 741 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 578。
中間體 133 ：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-1-甲基-6-側氧-2-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸
步驟 1：5-溴-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺 (2.01 g, 9.90 mmol) 於 DMF (25 mL) 中之溶液中添加 NaH (1.19 g, 29.7 mmol)。30 分鐘後，添加 PMBCl (3.86 g, 24.7 mmol)，並將反應混合物在 1.5 小時內溫熱至室溫。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，得到白色固體狀標題化合物 (4.81 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 443。
步驟 2：5-溴-6-碘-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺
於室溫向 5-溴-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺 (2.47 g, 5.57 mmol) 於 AcOH (15 mL) 中之溶液中添加 NIS (2.51 g, 11.1 mmol)。1.5 小時後，將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 2.21 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 569。
步驟 3：5-溴-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 5-溴-6-碘-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)吡啶-3-胺 (2.01 g, 3.53 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(14.6 g, 35.0 mmol) 及 Cu 粉 (2.25 g, 35.2 mmol) 中之混合物中添加 DMF (20 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1.5 小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，並將所得混合物用水及鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.35 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 511。
步驟 4：3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
將 5-溴-2-甲氧基- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺 (1.21 g, 2.35 mmol)、LiCl (492 mg, 11.7 mmol) 及 PTSA (2.13 g, 12.4 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液於 120℃ 加熱 16 小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，並將所得混合物用水及鹽水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 570 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 497。
步驟 5：3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮
將 3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 (516 mg, 1.04 mmol)、CH 3I (728 mg, 5.13 mmol) 及 K 2CO 3(732 mg, 5.30 mmol) 於 MeOH (8 mL) 中之溶液於 65℃ 攪拌 2 小時。將反應冷卻至室溫，並將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 136 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 511。
步驟 6：(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-1-甲基-6-側氧-2-(三氟甲基)-1,6-二氫吡啶-3-基)硼酸
在氮氣下，於 -78℃ 向 3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-溴-1-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1 H)-酮 (136 mg, 0.270 mmol) 及硼酸三異丙酯 (249 mg, 1.32 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (0.5 mL, 1.25 mmol)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1 小時。將反應於 -78℃ 用 MeOH 淬滅並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc (0.1% Et 3N)/石油醚 (10% DCM)) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (32.1 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 476。
中間體 134 ： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-溴-2-甲基菸鹼醛
在氮氣下，向 -15℃ 之 4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (1.00 g，1.80 mmol，中間體 138，步驟 2) 於 THF (10.0 mL) 中之溶液中添加 iPrMgCl (2.72 mL，2 M，於 THF 中)。1 小時後，添加 DMF (2.00 mL)，並將反應混合物在 1 小時內溫熱至室溫。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (576 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509。
步驟 2：4-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺
將 2,2-二氟-2-(三苯基膦基)乙酸鹽 (530 mg, 1.49 mmol) 及 6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-溴-2-甲基菸鹼醛 (339 mg, 0.740 mmol) 於 DMF (3.00 mL) 在氮氣氣氛下於室溫攪拌 2.5 小時。然後添加 TBAF (11.2 mL，1 M，於 THF 中)，並將所得混合物於 60℃ 加熱。12 小時後，將反應冷卻至室溫，並添加 EtOAc。將所得溶液用水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體狀標題化合物 (506 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509。
步驟 3： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺
將 4-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺 (100 mg, 0.200 mmol)、雙(品納可合)二硼 (149 mg, 0.590 mmol)、PdCl 2(dppf) (28.5 mg, 0.0400 mmol) 及 KOAc (57.7 mg, 0.590 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.00 mL) 中之溶液在氮氣下於 90℃ 加熱。18 小時後，將反應在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到無色油狀標題化合物 (97.8 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 557。
中間體 135 ：3-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-3-氯-2-氟苯胺
將 5-溴-1-氯-2-氟-3-硝基苯 (10.1 g, 39.7 mmol)、Fe (11.1 g, 198 mmol) 及 NH 4Cl (21.2 g, 399 mmol) 於 EtOH (70 mL) 及水 (30 mL) 中之溶液於 80℃ 加熱 2 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (7.22 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 224。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.92 – 6.85 (m, 1H), 6.85 – 6.78 (m, 1H), 5.82 (s, 2H)。
步驟 2：5-溴-3-氯-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向經冰冷卻的 5-溴-3-氯-2-氟苯胺 (7.81 g, 34.8 mmol) 於 DMF (80 mL) 中之溶液中添加 NaH (4.20 g, 105 mmol)。30 分鐘後，於 0℃ 添加 PMBCl (11.5 g, 73.5 mmol)，並將混合物在 2 小時內溫熱至室溫。將反應藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (14.3 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 464。
步驟 3：5-溴-3-氯-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
於室溫向 5-5-溴-3-氯-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (13.1 g, 28.1 mmol) 於 AcOH (150 mL) 中之溶液中添加 NIS (7.31 g, 32.5 mmol)。2 小時後，將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (11.0 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 590。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.29 – 7.13 (m, 5H), 6.94 – 6.82 (m, 4H), 4.31 (s, 4H), 3.72 (s, 6H)。
步驟 4：( E)-5-溴-3-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
將 5-溴-3-氯-2-氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (4.01 g, 6.77 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (2.69 g, 13.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.04 g, 1.36 mmol) 及 K 2CO 3(2.81 g, 20.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 及水 (8 mL) 中之溶液在氮氣下於 60℃ 加熱。48 小時後，將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% DCM) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (976 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 534。
步驟 5：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2-氯-3-氟苯基)乙醛
於室溫向 ( E)-5-溴-3-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (1.22 g, 2.28 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (1.5 mL, 12 M)。3 小時後，將溶液冷卻至 0℃，並將 pH 用飽和 NaHCO 3水溶液調節至 7。將所得混合物分配於水與 EtOAc 之間。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (568 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 506。
步驟 6：5-溴-3-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
於 -10℃ 向 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2-氯-3-氟苯基)乙醛 (558 mg, 1.10 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 DAST (3.56 g, 22.1 mmol)。將反應混合物在 2.5 小時內溫熱至室溫。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，並將所得混合物用 DCM 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (542 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 528。
步驟 7：3-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
將 5-溴-3-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (1.42 g, 3.19 mmol)、雙(品納可合)二硼 (1.22 g, 4.8 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(491 mg, 0.640 mmol) 及 KOAc (614 mg, 6.4 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (14 mL) 中之溶液在氮氣下於 80℃ 加熱過夜。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 80% EtOAc) 純化，得到黃色油狀標題化合物 (1.73 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 576。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3, ppm): δ 7.29 – 7.11 (m, 5H), 6.96 – 6.78 (m, 4H), 6.35 – 5.85 (m, 1H), 4.24 (s, 4H), 3.71 (s, 6H), 3.65 – 3.44 (m, 2H), 1.26 (s, 12H)。
中間體 136 ：5-(二氟甲氧基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步驟 1：4-溴-6-碘-2-甲基吡啶-3-醇
於室溫向 6-碘-2-甲基吡啶-3-醇 (1.90 g, 8.09 mmol) 於 ACN (20 mL) 中之溶液中添加 NBS (2.16 g, 12.1 mmol)。2 小時後，將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀標題化合物 (1.35 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 314。
步驟 2：4-溴-3-(二氟甲氧基)-6-碘-2-甲基吡啶
將 4-溴-6-碘-2-甲基吡啶-3-醇 (600 mg, 1.91 mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸鈉 (728 mg, 4.78 mmol) 及 Cs 2CO 3(1.56 g, 4.79 mmol) 於 DMF (8 mL) 中之溶液在氮氣下於 100℃ 加熱 2 小時。將反應冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到白色固體 (583 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 364。
步驟 3： N-(4-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺
將 4-溴-3-(二氟甲氧基)-6-碘-2-甲基吡啶 (500 mg, 1.37 mmol)、二苯基甲亞胺 (274 mg, 1.51 mmol)、Xantphos (160 mg, 0.280 mmol)、Pd 2(dba) 3(126 mg, 0.140 mmol) 及 Cs 2CO 3(1.23 g, 3.76 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液在氮氣下於 80℃ 加熱過夜。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色油狀物 (138 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 417。
步驟 4：4-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-胺
於室溫向 N-(4-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺 (613 mg, 1.47 mmol) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中添加 TFA (3 mL)。1 小時後，將溶液在真空下濃縮。將所得混合物冷卻至 0℃，並添加飽和 NaHCO 3水溶液，直至所量測之 pH 為 7。將所得溶液分配於水與 DCM 之間。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體 (191 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 253。
步驟 5：4-溴-5-(二氟甲氧基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下向經冰冷卻的 4-溴-5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-2-胺 (207 mg, 0.820 mmol) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加 NaH (82.2 mg, 2.06 mmol)。30 分鐘後，於 0℃ 添加 PMBCl (219 mg, 1.40 mmol)，並將懸浮液於室溫攪拌 1.5 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (313 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 493。
步驟 6：5-(二氟甲氧基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
將 4-溴-5-(二氟甲氧基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (319 mg, 0.650 mmol)、雙(品納可合)二硼 (823 mg, 3.24 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(99.6 mg, 0.130 mmol) 及 KOAc (190 mg, 1.94 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中溶液在氮氣下於 100℃ 加熱過夜。將反應冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 25% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (211 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 541。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.23 – 6.44 (m, 10H), 4.63 (s, 4H), 3.70 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.22 (s, 12H)。
中間體 137 ：4-氟- N 3 ,N 3-雙(4-甲氧基苄基)- N 1-甲基苯-1,3-二胺
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向經冰冷卻的 5-溴-2-氟苯胺 (2.00 g, 10.5 mmol) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (2.11 g，52.6 mmol，60%，分散於礦物油中)。將懸浮液溫熱至室溫。30 分鐘後，添加 PMBCl (4.11 g, 26.3 mmol)。再經過一小時後，將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用水稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，得到黃色油狀物 (3.40 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 430。
步驟 2：(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 5-溴-2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (1.00 g, 2.33 mmol)、BocNH 2(760 mg, 6.50 mmol)、Cs 2CO 3(3.04 g, 9.32 mmol)、Pd(OAc) 2(125 mg, 0.560 mmol) 及 Xantphos (269 mg, 0.466 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 中之溶液於 110℃ 加熱 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，得到黃色固體 (570 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 467。
步驟 3：4-氟- N 3 ,N 3-雙(4-甲氧基苄基)- N 1-甲基苯-1,3-二胺
向經冰冷卻的 (3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟苯基)胺甲酸 三級-丁酯 (0.550 g, 1.18 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(112 mg, 2.95 mmol)。將懸浮液加熱至 60℃ 持續 1 小時。將反應冷卻至室溫並用 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅。過濾後，收集濾液並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (490 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 381。粗製材料未經進一步純化即使用。
中間體 138 ：5-(2,2-二氟乙基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步驟 1：4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，向經冰冷卻的 4-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (4.00 g, 21.4 mmol) 於 DMF (40.0 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.57 g，64.1 mmol，60%，於礦物油中)。將所得懸浮液溫熱至室溫。30 分鐘後，添加 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯 (7.03 g, 44.9 mmol)。經過額外 2 小時後，將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體 (8.00 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 427。
步驟 2：4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，於室溫向 4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (6.80 g, 15.9 mmol) 於 AcOH (68.0 mL) 中之溶液中添加 NIS (3.58 g, 15.9 mmol)。30 分鐘後，將反應用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。所收集之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體 (7.20 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 553。
步驟 3：( Z)-4-溴-5-(2-乙氧基乙烯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
將 4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (1.30 g, 2.35 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (0.470 g, 2.35 mmol)、Cs 2CO 3(1.53 g, 4.70 mmol) 及 PdCl 2(dppf) (170 mg, 0.23 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 及 H 2O (0.6 mL) 中之溶液在氮氣下於 72℃ 加熱 4 小時。將反應冷卻至室溫並用 EtOAc 萃取。將有機提取物合併並經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到無色油狀物 (408 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 497。
步驟 4：2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醛
於室溫向 ( Z)-4-溴-5-(2-乙氧基乙烯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (0.400 g, 0.800 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (1.00 mL，12 M，於水中)。3 小時後，將反應用飽和 NaHCO 3水溶液中和並用 EtOAc 萃取。收集有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體 (218 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 469。
步驟 5：4-溴-5-(2,2-二氟乙基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
於室溫向 2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醛 (218 mg, 0.470 mmol) 於 DCM (10.0 mL) 中之溶液中添加 DAST (764 mg, 4.75 mmol)。2 小時後，將反應用 EtOH 淬滅，並分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體 (215 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 491。
步驟 6：5-(2,2-二氟乙基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
將 4-溴-5-(2,2-二氟乙基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (215 mg, 0.440 mmol)、雙(品納可合)二硼 (333 mg, 1.31 mmol)、PdCl 2(dppf) (63.5 mg, 0.0900 mmol) 及 KOAc (128 mg, 1.31 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10.0 mL) 中之溶液在氮氣下於 90℃ 加熱r 12 小時。將所得溶液冷卻至室溫並分配於水與 EtOAc 之間。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到無色油狀物 (0.10 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 539。
中間體 139 ：4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-2,3-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向經冰冷卻的 5-溴-2,3-二氟苯胺 (5.01 g, 24.1 mmol) 於 DMF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH (3.69 g, 96.3 mmol)。30 分鐘後，添加 PMB-Cl (9.39 g, 60.2 mmol)，並將反應在 1 小時內逐漸溫熱至室溫。將過量氫化鈉藉由緩慢添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (9.70 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 448。
步驟 2：5-溴-2,3-二氟-4-碘- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺
於室溫向 5-溴-2,3-二氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (4.51 g, 10.1 mmol) 於 AcOH (45 mL) 中之溶液中添加 NIS (3.37 g, 15.1 mmol)。30 分鐘後，將過量 NIS 藉由飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 6% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (4.74 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 574。
步驟 3：( E)-5-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
將 5-溴-2,3-二氟-4-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (2.01 g, 3.48 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.38 g, 6.97 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(535 mg, 0.700 mmol) 及 K 2CO 3(961 mg, 6.97 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 及水 (4 mL) 中之溶液在氮氣下於 60℃ 加熱。4 小時後，將所得溶液冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 37% DCM) 純化，得到黃色固體 (1.23 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 518。
步驟 4：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2,3-二氟苯基)乙醛
於室溫向 ( E)-5-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (1.23 g, 2.55 mmol) 於 THF (12 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (2.00 mL, 12 M)。2 小時後，將反應用飽和 NaHCO 3水溶液中和，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，得到黃色油狀物 (0.20 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 490。
步驟 5：5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
在氮氣下，於 -10℃ 向 2-(4-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-2,3-二氟苯基)乙醛 (190 mg, 0.390 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.25 g, 7.75 mmol)。將反應在 2 小時內逐漸溫熱至室溫。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液稀釋，並將所得混合物用 DCM 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 13% EtOAc) 純化，得到黃色油狀物 (130 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 512。
步驟 6：4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
將 5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺 (110 mg, 0.21 mmol)、雙(品納可合)二硼 (109 mg, 0.430 mmol)、KOAc (63.2 mg, 0.640 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(33 mg, 0.040 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中之溶液在氮氣下於 90℃ 加熱。2 小時後，將反應冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 18% EtOAc) 純化，得到黃色油狀物 (60.1 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 560。
中間體 140 ：7-氟-1-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基) 異喹啉
步驟 1：8-溴-7-氟異喹啉2-氧化物
將 3-氯過氧苯甲酸 (839 mg, 4.87 mmol) 及 8-溴-7-氟異喹啉 (1.00 g, 4.42 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 DCM 稀釋並用鹽水洗滌。將收集之有機相在真空下濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (1.89 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 242。
步驟 2：8-溴-7-氟-1-甲氧基異喹啉
於室溫向 8-溴-7-氟異喹啉 2-氧化物 (2.20 g, 9.09 mmol) 及 Et 3N (1.73 g, 17.1 mmol) 於甲醇 (20 mL) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯 (1.3 mL, 13.6 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將所得混合物用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到白色固體 (586 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 256。
步驟 3：7-氟-1-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉
將 8-溴-7-氟-1-甲氧基異喹啉 (0.450 g, 1.76 mmol)、雙(品納可合)二硼 (669 mg, 2.64 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(257 mg, 0.350 mmol) 及 KOAc (344 mg, 3.51 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液在氮氣下於 80℃ 加熱。2 小時後，將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液 在真空中濃縮。將所得殘餘物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。所收集之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到白色固體 (270 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 304。
中間體 141 ：(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基吡啶-4-基)硼酸
步驟 1： N-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
將 4-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (5.01 g, 26.9 mmol)、乙酸酐 (7.50 mL, 72.7 mmol) 及 Et 3N (2.99 g, 29.6 mmol) 於 THF (30 mL) 中之溶液於 65℃ 加熱。15 小時後，將混合物冷卻至室溫。藉由過濾收集所沉澱之固體，並用石油醚沖洗，以得到白色固體 (5.41 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 229。
步驟 2： N-(4-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺
在氮氣下，將 N-(4-溴-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 (2.08 g, 7.89 mmol)、NaCl (1.01 g, 17.3 mmol) 及過一硫酸氫鉀複合鹽 (oxone) (6.91 g, 11.2 mmol) 於 H 2O (4.0 mL) 及 ACN (28 mL) 中之溶液於室溫攪拌 15 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% 甲酸) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到白色固體 (502 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 263。
步驟 3：4-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺
將 N-(4-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺 (0.800 g, 3.04 mmol) 及 NaOH (1.22 g, 30.5 mmol) 於 MeOH (10 mL) 中之溶液在氮氣下於 60℃ 加熱。50 分鐘後，將溶液冷卻至室溫並 在真空中濃縮。將所得殘餘物分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到白色固體 (650 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 221。
步驟 4：4-溴-3-氯- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
向經冰冷卻的 4-溴-3-氯-6-甲基吡啶-2-胺 (0.600 g, 2.71 mmol) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中添加 NaH (273 mg, 6.82 mmol)。將反應溫熱至室溫。0.5 小時後，將反應冷卻至 0℃，然後添加 PMBCl (936 mg, 6.00 mmol)。將反應在 3 小時內再次逐漸溫熱至室溫。將過量 NaH 藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將混合物用 DCM 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，得到白色固體 (1.21 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 461。
步驟 5：(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基吡啶-4-基)硼酸
於 -78℃ 向 4-溴-3-氯- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (0.300 g, 0.650 mmol) 及硼酸三異丙酯 (613 mg, 3.31 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (1.1 mL，2.5 M，於 THF 中)。1 小時後，將反應用 MeOH 淬滅並在真空下濃縮，以得到黃色油狀物 (672 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 427。粗產物不經進一步純化即使用。
中間體 142 ： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步驟 1：4-溴-2,5-二甲基吡啶1-氧化物
向經冰冷卻的 4-溴-2,5-二甲基吡啶 (1.01 g, 5.43 mmol) 於 EtOAc (20 mL) 中之溶液中添加 3-氯過氧苯甲酸 (1.88 g, 10.8 mmol)。將反應逐漸在 2 小時內溫熱至室溫。將過量 3-氯過氧苯甲酸用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (932 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 202。
步驟 2：4-溴-3,6-二甲基吡啶-2-胺
向 4-溴-2,5-二甲基吡啶 1-氧化物 (491 mg, 2.43 mmol) 及吡啶 (962 mg, 12.2 mmol) 於 ACN (15 mL) 中之溶液中添加 TFAA (1.02 g, 4.86 mmol)。將所得溶液於 70℃ 加熱 1.5 小時，然後添加 NH 2-NH 2•H 2O (1.23 g, 24.6 mmol)。2 小時後，將所得混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並用水洗滌。將所收集之有機相在真空下濃縮，以得到黃色固體 (359 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 201。
步驟 3：4-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基吡啶-2-胺
向經冰冷卻的 4-溴-3,6-二甲基吡啶-2-胺 (341 mg, 1.7 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (205 mg, 5.13 mmol, 60%)。將懸浮液在 0.5 小時內溫熱至室溫。將 PMBCl (559 mg, 3.58 mmol) 添加至反應中。經過額外 1.5 小時後，將過量氫化鈉用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 45% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (507 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 441。
步驟 4： N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 4-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基吡啶-2-胺 (507 mg, 1.15 mmol)、雙(品納可合)二硼 (875 mg, 3.44 mmol)、KOAc (338 mg, 3.45 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(168 mg, 0.230 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液於 80℃ 加熱。4 小時後，將所得混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，得到黃色固體 (417 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 489。
中間體 143 ： N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將 3-溴- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (1.50 g, 3.03 mmol)、雙(品納可合)二硼 (1.16 g, 4.56 mmol)、KOAc (895 mg, 9.13 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(497 mg, 0.610 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 在氮氣下於 110℃ 加熱。4 小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。所收集之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 二氯甲烷) 純化，以得到黃色油狀物 (0.50 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 542。
中間體 144 ：4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
步驟 1：3-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯
於 5℃ 至 10℃ 向預冷卻之 H 2SO 4(3.00 mL, 98.0%) 與 HNO 3(3.78 mL, 68.0%) 混合物中添加雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯 (3.00 g, 28.8 mmol)。將混合物於 10℃ 攪拌 2 小時。將溶液倒入冰水中並用水萃取。將合併之有機提取物用 5% NaHCO 3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀物 (1.50 g)。
步驟 2：2-溴-4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯
向 3-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯 (1.00 g, 6.70 mmol) 於 H 2SO 4(10 mL, 98%) 及 H 2O (10 mL) 中之溶液中添加 NBS (1.19 g, 6.70 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 12 小時。將反應用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀物 (0.50 g)。
步驟 3：4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷
將 2-溴-4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯 (0.500 g, 2.19 mmol)、雙(品納可合)二硼 (835 mg, 3.28 mmol)、PdCl 2(dppf) (168 mg, 0.218 mmol) 及 KOAc (644 mg, 6.56 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液在氮氣下於 100℃ 加熱。2 小時後，將反應冷卻至室溫，並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (87.5 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 276。
中間體 145 ：(1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
於 -10℃ 向氮氣下之 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (0.300 g, 2.08 mmol) 及 DIPEA (1.03 mL, 6.24 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (0.70 mL, 4.16 mmol)。5 分鐘後，於 -10℃ 添加六氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯 (311 mg, 2.08 mmol) 及 DIPEA (0.74 mL, 4.16 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL)  中之溶液，並將反應溫熱至室溫。一小時後，將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀粗製標題化合物 (1.00 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 2：(1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲醇
向經冰冷卻的 1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.00 g，粗物) 於 THF (40 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(336 g, 8.85 mmol)，並將反應溫熱至室溫。一小時後，添加 Na 2SO 4•10H 2O，並過濾所得懸浮液。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (1.50 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。粗製材料未經進一步純化即使用。
中間體 146 ：(1-((3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-((3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
於 -10℃ 向氮氣下之 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (0.500 g, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.84 mL, 10.4 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (1.2 mL, 6.94 mmol)。5 分鐘後，於 -10℃ 添加 3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷 (518 mg, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.23 mL, 6.94 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) ) 中之溶液，並將反應混合物溫熱至室溫。1 小時後，將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (3 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 2：(1-((3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環丙基)甲醇
向經冰冷卻的 1-((3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (3.0 g，粗物) 於 THF (40 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(1.00 g, 25.0 mmol)，並將反應溫熱至室溫。1 小時後，添加 Na 2SO 4•10H 2O，並過濾所得懸浮液。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (2 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。粗製品不經進一步純化即使用。
中間體 147 ：(1-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基環丙烷-1-甲酸乙酯
於 -78℃ 向氮氣下之 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (0.600 g, 4.16 mmol) 及 DIPEA (1.61 g, 12.5 mmol) 於 DCM (6.0 mL) 中之溶液中添加 Tf 2O (1.76 g, 6.24 mmol)。5 分鐘後，於 -78℃ 添加 8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 (621 mg, 4.15 mmol)。1 小時後，將反應逐漸溫熱至室溫並在真空下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (4 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 2：(1-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)環丙基)甲醇
向經冰冷卻的 1-((8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1.0 g, 4.2 mmol) 於 THF (10.0 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.67 mL，2.5 M，於 THF 中)，並將反應溫熱至室溫。1 小時後，添加 Na 2SO 4•10H 2O，並過濾所得懸浮液。將濾液在減壓下濃縮，以得到無色油狀標題化合物 (0.9 g，粗物)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。
中間體 148 ：(1-((2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-((2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
於 -10℃ 向氮氣下之 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (0.500 g, 3.47 mmol) 及 DIPEA (1.84 mL, 10.4 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (1.2 mL, 6.9 mmol)。5 分鐘後，添加 2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (393 mg, 3.47 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) (用離子交換樹脂管柱預處理 2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷半草酸酯以去除草酸) 中之溶液，並將反應溫熱至室溫。1 小時後，將反應在真空下濃縮，以得到黃色固體狀粗製標題化合物 (2 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 2：(1-((2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)甲基)環丙基)甲醇
向經冰冷卻的 1-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基甲基)環丙烷甲酸乙酯 (2 g，粗物) 於 THF (30 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(627 mg, 16.5 mmol)。將反應在 1 小時內溫熱至室溫。將 Na 2SO 4•10H 2O 添加至反應中，並過濾所得懸浮液。將濾液在減壓下濃縮，以得到無色油狀粗製標題化合物 (580 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。粗產物不經進一步純化即使用。
中間體 149 ：(1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲醇
步驟 1：1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯
於 -10℃ 向氮氣下之 1-(羥基甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (300 mg, 2.08 mmol) 及 DIPEA (1.03 mL, 6.24 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液中逐滴添加 Tf 2O (0.70 mL, 4.16 mmol)。5 分鐘後，添加 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 (311 mg, 2.08 mmol) 及 DIPEA (0.74 mL, 4.16 mmol) 於二氯甲烷 (3 mL) 中之溶液，並將反應溫熱至室溫。1 小時後，將溶劑在真空下濃縮，以得到黃色固體狀粗製標題化合物 (1 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 240。
步驟 2：(1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙基)甲醇
向經冰冷卻的 1-((4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)甲基)環丙烷-1-甲酸乙酯 (1 g，粗物) 於 THF (40 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH 4(316 g, 8.85 mmol)。將反應混合物在 1 小時內溫熱至室溫。將 Na 2SO 4•10H 2O 添加至反應中，並過濾所得懸浮液。將濾液在減壓下濃縮，以得到黃色油狀粗產物 (1.4 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 198。粗製品不經進一步純化即使用。
中間體 150 ：(5S,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向經冰冷卻的 (1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲醇 (784 mg, 3.63 mmol) 於四氫呋喃 (12.5 mL) 中之溶液中添加 NaH (435 mg，10.9 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液溫熱至室溫。30 分鐘後，添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (931 mg, 1.81 mmol)。經過額外一小時後，將過量 NaH 用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到白色固體狀產物 (826 mg)。LCMS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((1-(((三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (826 mg, 1.27 mmol)、(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸 (1.56 g, 3.39 mmol)、cataCXium A Pd G 3(185 mg, 0.254 mmol) 及 K 3PO 4(2.54 mL，1.5 M，於水中) 於四氫呋喃 (12.7 mL) 中之溶液在氮氣下於 60℃ 加熱。1 小時後，將反應冷卻至室溫，並將溶液分配於水與 EtOAc 之間。所收集之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 20% MeOH)，得到棕色固體狀產物 (1.30 g)。LCMS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1030。
步驟 3：: (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((1-((( 三級-丁基二甲基矽烷基)氧)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.30 g, 1.27 mmol) 於四氫呋喃 (12.0 mL) 中之溶液中添加 TBAF (2.60 mL，1 M，於 THF 中)。5 小時後，將反應 在真空中濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：0% 至 55% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃褐色固體狀產物 (926 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 916。
中間體 151 ：4-(2,2-二氟乙基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：3-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
在氮氣下，向經冰冷卻的 3-溴-5-甲基苯胺 (3.51 g, 18.8 mmol) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.27 g，56.7 mmol，60%，於礦物油中)。0.5 小時後，添加 PMBCl (6.23 g, 39.6 mmol)，並將所得混合物在 3 小時內溫熱至室溫。將過量 NaH 用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀產物 (3.81 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 426。
步驟 2：3-溴-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
將 3-溴- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (3.81 g, 8.96 mmol) 及 NIS (2.11 g, 9.33 mmol) 於 AcOH (30 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將過量 NIS 用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀產物 (2.61 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 552。
步驟 3：( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
將 ( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.87 g, 9.44 mmol)、K 2CO 3(1.31 g, 9.49 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(351 mg, 0.480 mmol) 及 3-溴-4-碘- N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺 (2.61 g, 4.71 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (1 mL) 中之溶液在氮氣下於 90℃ 加熱。2 小時後，將反應冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋，並用水洗滌。將有機層在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀產物 (893 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 496。
步驟 4：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-6-甲基苯基)乙醛
於室溫向 ( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (891 mg, 1.79 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (1.4 mL, 12 M)。1 小時後，添加 NaHCO 3溶液，直至溶液達到中性 pH。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將有機提取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀產物 (311 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 468。
步驟 5：3-溴-4-(2,2-二氟乙基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
向經冰冷卻的 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-6-甲基苯基)乙醛 (450 mg, 0.960 mmol) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.24 g, 7.70 mmol)。於 0℃ 反應 1 小時後，添加飽和 NaHCO 3水溶液，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。將有機提取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀產物 (215 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 490。
步驟 6：4-(2,2-二氟乙基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
將 3-溴-4-(2,2-二氟乙基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (215 mg, 0.440 mmol)、Pin 2B 2(224 mg, 0.880 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(32.3 mg, 0.0400 mmol) 及 K 2CO 3(129 mg, 1.32 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液在氮氣下於 110℃ 加熱。3 小時後，將反應冷卻至室溫並用 EtOAc 稀釋。將所得混合物用水洗滌。將有機層在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀產物 (168 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 538。
中間體 152 ：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-甲基苯基)硼酸
步驟 1：( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
將 3-溴-2-氟-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (5.03 g, 8.82 mmol)、( E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (4.37 g, 22.1 mmol)、K 2CO 3(2.42 g, 17.5 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(642 mg, 0.880 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 及水 (10 mL) 中之溶液在氮氣下於 90℃ 加熱。4 小時後，將反應冷卻至室溫並用 EtOAc 稀釋。將混合物用水洗滌，並將有機相在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，得到黃色固體狀產物 (3.36 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 514。
步驟 2：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-溴-3-氟-6-甲基苯基)乙醛
向氮氣下之經冰冷卻的 ( E)-3-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (2.12 g, 4.12 mmol) 於 THF (12 mL) 中之溶液中添加 HCl 水溶液 (3 mL, 12 M)。將反應在 2 小時內逐漸溫熱至室溫。將所得混合物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。將有機層在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，得到黃色油狀產物 (667 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 486。
步驟 3：3-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺
向氮氣下之經冰冷卻的 2-[4-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-溴-3-氟-6-甲基-苯基]乙醛 (667 mg, 1.37 mmol) 於 DCM (8 mL) 中之溶液中添加 DAST (1.55 g, 9.63 mmol)。將反應在 30 分鐘內逐漸溫熱至室溫。添加飽和 NH 4Cl 水溶液，並將混合物用 EtOAc 萃取。將有機提取物合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到黃色油狀產物 (574 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 508。
步驟 4：(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-甲基苯基)硼酸
於 -60℃ 向 3-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺 (1.21 g, 2.38 mmol) 及 (iPrO) 3B (2.23 g, 11.8 mmol) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi (4.84 mL, 12.1 mmol)。30 分鐘後，添加 MeOH，並將反應溫熱至室溫。將混合物在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，得到黃色固體狀產物 (821 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 474。
中間體 153 ：2,3-二氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
步驟 1：5-溴-2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
向經冰冷卻的 5-溴-2,3-二氟-苯胺 (0.50 g, 2.4 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (384 mg，9.6 mmol，60%，於礦物油中)。將溶液在 1 小時內溫熱至室溫。然後添加 PMBCl (1.13 g, 7.21 mmol)。4 小時後，將過量 NaH 藉由添加飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。將有機提取物合併，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% 乙酸乙酯) 純化，得到油狀產物 (0.90 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 448。
步驟 2：5-溴-2,3-二氟-4-碘- N,N-雙(4-甲氧基苄基)苯胺
將 5-溴-2,3-二氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (0.90 g, 2.0 mmol) 及 NIS (676 mg, 3.02 mmol) 於乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應在真空下濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠管柱急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色油狀物 (0.80 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 574。
步驟 3：5-溴-2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，於室溫向 5-溴-2,3-二氟-4-碘- N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺 (0.900 g, 1.57 mmol) 及 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.50 g, 7.85 mmol) 於 DMA (9 mL) 中之溶液中添加 CuI (0.30 g, 1.6 mmol)。將反應在 4 小時內加熱至 90℃。將反應混合物冷卻至室溫並分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，得到棕色油狀產物 (0.60 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 516。
步驟 4：2,3-二氟- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將 5-溴-2,3-二氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-(三氟甲基)苯胺 (0.50 mg, 0.97 mmol)、Pin 2B 2(739 mg, 2.91 mmol)、PdCl 2(dppf) (71 mg, 0.10 mmol) 及 KOAc (285 mg, 2.91 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液在氮氣下於 100℃ 加熱 4 小時。將反應冷卻至室溫，用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。有機提取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 10% 乙酸乙酯) 純化，得到白色固體狀產物 (260 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 564。
中間體 154 ：4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
步驟 1：5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-3-甲基苯胺
向經冰冷卻的 (甲氧基甲基)三苯基氯化鏻 (2.04 g, 5.95 mmol) 於四氫呋喃 (30 mL) 中之溶液中添加 t-BuOK (7.40 mL，7.40 mmol，1 M，於 THF 中)。將反應在 0.5 小時內溫熱至室溫。將反應冷卻至 0℃，然後添加 4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯甲醛 (1.41 g，2.99 mmol，中間體 114，步驟 3)。然後將溶液在 2 小時內溫熱至室溫。添加飽和 NH 4Cl 水溶液，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 11% EtOAc) 純化，得到黃色油狀產物 (1.44 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500/502。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.26 – 7.22 (m, 4H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 6.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 6.8 Hz, 0.5H), 5.55 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, –= 6.8 Hz, 0.5H), 4.27 - 4.23 (m, 4H), 3.78 (s, 6H), 3.71 – 3.67 (m, 3H), 2.28 – 2.21 (m, 3H)。
步驟 2：2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙醛
於 -15℃ 向 5-溴-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-(2-甲氧基乙烯基)-3-甲基苯胺 (1.29 g, 2.58 mmol) 於四氫呋喃 (15 mL) 中之溶液中添加濃鹽酸 (1.5 mL, 36%)。1 小時後，將溶液在 5 小時內溫熱至室溫。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 11% EtOAc) 純化，得到無色油狀產物 (890 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 486/488。
步驟 3：5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺
於 -10℃ 向氮氣下之 2-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-溴-3-氟-2-甲基苯基)乙醛 (0.50 g, 1.0 mmol) 於二氯甲烷 (15 mL) 中之溶液中添加 DAST (3.20 mL, 26.2 mmol)。將溶液在 3 小時內溫熱至室溫。添加飽和 NaHCO 3水溶液，並將所得混合物用 DCM 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 7% EtOAc) 純化，得到白色固體狀產物 (518 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 508/510。
步驟 4：4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-4-(2,2-二氟乙基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺 (518 mg, 1.02 mmol)、PdCl 2(dppf) (140 mg, 0.18 mmol)、Pin 2B 2(712 mg, 2.80 mmol) 及 KOAc (0.30 g, 3.1 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中之溶液於 85℃ 攪拌。7 小時後，將反應冷卻至室溫並過濾。將濾液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 5% EtOAc) 純化，得到無色油狀產物 (504 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 556。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 7.44 – 7.29 (m, 4H), 6.81 – 6.76 (m, 4H), 6.–1 – 5.72 (m, 2H), 4.47 - 4.26 (m, 4H), 3.77 (s, 6H), 3.50 – 3.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.27 – 2.26 (m, 12H)。
中間體 155 ：3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺
在氮氣下，將 5-溴-3-氯-2-氟苯胺 (0.20 g, 0.89 mmol，中間體 135，步驟 1)、Pin 2B 2(339 mg, 1.34 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(65 mg, 0.090 mmol) 及 KOAc (175 mg, 1.78 mmol) 於 1,2-二甲氧基乙烷 (8 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，得到黃色油狀產物 (230 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 272。
中間體 156 ：3-(1-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：1-(3-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇
在氫氣下 (20 atm)，將 1-(3-甲基吡𠯤-2-基)乙-1-酮 (10.0 g, 73.5 mmol) 及 PtO 2(3.34 g, 14.7 mmol) 於甲醇 (150 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。將濾餅用甲醇洗滌，並將濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀粗製標題化合物 (10 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 145。
步驟 2：2-(1-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯
向經冰冷卻的 1-(3-甲基哌嗪-2-基) 乙-1-醇 (10.0 g, 69.4 mmol) 及 DIPEA (57.2 mL, 347 mmol) 於二氯甲烷 (200 mL) 中之溶液中逐滴添加 (Boc) 2O (45.4 g, 208 mmol) 於二氯甲烷 (100 mL) 中之溶液。將溶液在 2 小時內溫熱至室溫。將反應混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，得到淺黃色油狀產物 (15 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 345。
步驟 3：1,8-二甲基-3-側氧四氫-3 H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-7(1 H)-甲酸 三級-丁酯
向經冰冷卻的 2-(1-羥基乙基)-3-甲基哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯 (5.00 g, 14.5 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中分 3 批添加 NaH (1.16 g，29.0 mmol，60%，分散於礦物油中)。將反應升溫至室溫。3 小時後，添加飽和 NH 4Cl 水溶液。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到棕色固體狀粗產物 (3.5 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 271。
步驟 4：3-(1-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 1,8-二甲基-3-側氧四氫-3 H-㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-7(1 H)-甲酸 三級-丁酯 (3.5 g，粗物) 於乙醇 (60 mL) 中之溶液中添加 NaOH (2.60 g, 65.0 mmol) 於水 (20 mL) 中之溶液。將反應於 80℃ 加熱 3 小時。在減壓下去除乙醇，並將所得殘餘物用水稀釋。將溶液用 HCl (1 M) 中和至 pH = 8，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到灰白色固體狀粗產物 (2.6 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 245。
中間體 157 ：( S)-3-(( S)-1-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：( S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌嗪-1,4-二甲酸而- 三級-丁酯
在氮氣下，將 ( S)-1,4-雙(三級-丁氧基羰基)哌嗪-2-甲酸 (5.01 g, 15.2 mmol)、 N, O-二甲基羥胺 (1.63 g, 16.7 mmol)、HATU (7.50 g, 19.7 mmol) 及 DIPEA (3.91 g, 30.3 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將飽和 NH 4Cl 水溶液添加至反應中，並將所得混合物用 DCM 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 70% EtOAc) 純化，得到白色固體狀產物 (5.41 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 374。
步驟 2：( S)-2-乙醯基哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯
在氮氣下，向經冰冷卻的 ( S)-2-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯 (5.41 g, 14.5 mmol) 於 Et 2O (50 mL) 中之溶液中添加 MeMgBr (24.2 mL，3 M，於 Et 2O 中)。2 小時後，將反應藉由飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，得到白色固體狀產物 (2.24 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 329。
步驟 3：( S) -2-(( R)-1-羥基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯
向經冰冷卻的 ( S)-2-乙醯基哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯 (2.21 g, 6.70 mmol) 於 CH 3OH (22 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(380 mg, 10.1 mmol)。將反應在 1 小時內逐漸溫熱至室溫。將水添加至反應中，並將反應在真空下濃縮以去除 CH 3OH。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠急速管柱層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.21 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 331。
步驟 4：(1 S,8a S)-1-甲基-3-側氧四氫-3 H-㗁唑并[3,4- a]吡𠯤-7(1 H)-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向經冰冷卻的 ( S)-2-(( R)-1-羥基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二- 三級-丁酯 (2.28 g, 6.90 mmol) 於 THF (25 mL) 中之溶液中添加 NaH (553 mg, 13.8 mmol)。將溶液在 1 小時內溫熱至室溫，然後添加飽和 NH 4Cl 水溶液並用 EtOAc 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% ACN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.46 g)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 201。
步驟 5：(3S)-3-(1-羥基乙基)哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,8a S)-1-甲基-3-側氧四氫-3 H-㗁唑并[3,4- a]吡𠯤-7(1 H)-甲酸 三級-丁酯 (1.45 g, 5.67 mmol) 及 NaOH (2.27 g, 56.8 mmol) 於 EtOH (15 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應冷卻至室溫，並將所得溶液在真空下濃縮，並過濾。將固體用 DCM 洗滌，並將濾液在真空下濃縮，以得到白色油狀粗產物 (1.48 g)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 231。
中間體 158 ：(1 R,4 S,5 S)-4-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,5 S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯鹽酸鹽
向 (1 R,5 S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,6-二甲酸3-苄基6-(三級-丁基)酯 (40.0 g, 111 mmol) 於二氯甲烷 (40 mL) 中之溶液中添加 HCl (40 mL，4 M，於 1,4-二㗁烷中)。將所得溶液於室溫下攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 43 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 261。
步驟 2：(1 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯
將 (1 S,5 S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯鹽酸鹽 (43 g, 146 mmol)、溴甲苯 (23.6 mL, 198 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (42.0 g, 326 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (40 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將反應冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 50 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 351。
步驟 3：(1 R,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷
將 (1 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸苄酯 (30.0 g, 85.6 mmol) 於 TFA (300 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 27 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 217。
步驟 4：(1 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯
向 (1 R,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷 (27 g, 125 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (95.2 g, 437 mmol) 於二氯甲烷 (270 mL) 中之溶液中添加 (Boc) 2O (24.2 g, 187 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 16 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 317。
步驟 5：(1 S,4 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,4-二甲酸3-( 三級-丁基)4-甲酯、(1 S,4 R,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,4-二甲酸3-( 三級-丁基)4-甲酯及 (1 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-2,3-二甲酸3-( 三級-丁基)2-甲酯 (兩種異構物的混合物)
在氮氣下，於 -78℃ 向 (1 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯 (15 g, 47 mmol) 及 N 1, N 1, N 2, N 2-四甲基乙烷-1,2-二胺 (11.0 g, 94.9 mmol) 於乙醚 (150 mL) 中之溶液中添加 s-BuLi (73.1 mL，1.3 M，於 cHex 中)。將所得溶液於 -55℃ 攪拌 1.5 小時。將反應系統重新冷卻至 -78℃ 並添加含有氯甲酸甲酯 (11.2 g, 118 mmol) 的乙醚 (100 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀 1.2 g 異構物 1 (第一峰)、1.7 g 異構物 2 (第二峰) 及 2.0 g 異構物 3 (第三峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 375。
異構物 1： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.37 – 7.01 (m, 5H), 4.82 – 4.66 (m, 1H), 4.25 – 3.95 (m, 1H), 3.71 – 3.57 (m, 5H), 3.52 – 3.47 (m, 1H), 3.24 – 3.12 (m, 1H), 2.61 – 2.49 (m, 1H), 2.20 – 1.98 (m, 2H), 1.99 – 1.94 (m, 1H), 1.77 – 1.43 (m, 3H), 1.37 (d, J= 15.0 Hz, 9H)。
異構物 2： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.52 – 7.09 (m, 5H), 5.13 – 4.94 (m, 1H), 4.28 – 4.13 (m, 1H), 3.76 – 3.70 (m, 1H), 3.64 – 3.52 (m, 4H), 3.30 – 3.25 (m, 1H), 3.15 – 2.99 (m, 1H), 2.84 – 2.80 (m, 1H), 2.46 – 2.38 (m, 1H), 2.22 – 2.16 (m, 1H), 2.02 – 1.84 (m, 1H), 1.59 – 1.46 (m, 3H), 1.41 (d, J= 7.1 Hz, 9H)。
異構物 3： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41 – 7.12 (m, 5H), 4.99 – 4.65 (m, 1H), 4.19 – 3.80 (m, 1H), 3.77 – 3.68 (m, 1H), 3.67 – 3.57 (m, 4H), 3.52 – 3.29 (m, 1H), 3.06 – 2.60 (m, 3H), 2.55 – 2.40 (m, 1H), 1.93 – 1.50 (m, 4H), 1.45 – 1.34 (m, 9H)。
步驟 6：(1 S,4 S,5 S)-6-苄基-4-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,4 S,5 S)-6-苄基-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3,4-二甲酸3-( 三級-丁基)4-甲酯 (異構物 2，1.6 g，4.3 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.7 mL，2.5 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在真空下蒸發，以得到 1.4 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 347。
步驟 7：(6 S,9 S,9a S)-10-苄基六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4- a]氮呯-3-酮
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,4 S,5 S)-6-苄基-4-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-3-甲酸 三級-丁酯 (1.4 g, 4.0 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 NaH (324 mg, 8.09 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫下攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% MeOH) 純化，以得到 781 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 273。
步驟 8：(6 S,9 S,9a S)-六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4- a]氮呯-3-酮
在氫氣下 (1 atm)，向 (6 S,9 S,9a S)-10-苄基六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4- a]氮呯-3-酮 (680 mg, 2.50 mmol) 於甲醇 (20.0 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (136 mg)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。過濾固體。將溶劑在真空下蒸發，以得到 475 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LCMS：(ESI)：[M+H] += 183。
步驟 9：(6 S,9 S,9a S)-3-側氧六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯
將 (6 S,9 S,9a S)-六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋)㗁唑并[3,4- a]氮呯-3-酮 (475 mg, 2.61 mmol)、(Boc) 2O (853 mg, 3.91 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (1.01 g, 7.83 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將反應用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 706 mg (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 283。
步驟 10：(1 R,4 S,5 S)-4-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
向 (6 S,9 S,9a S)-3-側氧六氫-1 H,3 H-9,6-(橋亞胺基甲橋) 㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯 (173 mg, 0.610 mmol) 於乙醇 (5.0 mL) 中之溶液中添加含有 NaOH (244 mg, 6.10 mmol) 的水 (1.0 mL)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將固體用 DCM 洗滌若干次。將合併之 DCM 層在真空下蒸發，以得到 85 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體 159 ：(1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(環氧乙烷-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (兩種異構物)
於室溫向三甲基碘化鋶 (12.0 g, 58.9 mmol) 於二甲基亞碸 (100 mL) 及四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.17 g，54.3 mmol，60%，於礦物油中)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。然後於室溫添加 (1 S,2 S,5 R)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (5.01 g，13.4 mmol，中間體 163，步驟 2 之較快之峰) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液，並將混合物額外攪拌 2 小時。將反應藉由 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到淺黃色油狀 0.83 g 異構物 1 (較快之峰) 及 2.01 g 異構物 2 (較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 389。
步驟 2：(1 S,2 S,5 R)-2-(1,2-二羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (異構物 2)
向 (1 S,2 S,5 R)-2-(環氧乙烷-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (1.96 g, 5.05 mmol) (上一步驟之異構物 2) 於四氫呋喃 (18 mL) 中之溶液中添加 H 2SO 4水溶液 (10%, 2 mL)。將溶液於 50℃ 攪拌 16 小時。將溶液冷卻至室溫，並藉由 NaOH 水溶液 (10%) 調節至 pH 為約 10。然後添加 DIPEA (2.31 g, 17.9 mmol) 及 (Boc) 2O (1.64 g, 7.59 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 4% MeOH/DCM) 純化，以得到 1.52 g 淺黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 407。
步驟 3：(1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (異構物 2)
向 (1 S,2 S,5 R)-2-(1,2-二羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (1.51 g, 3.71 mmol)、DMAP (0.91 g, 7.46 mmol) 及 DIPEA (2.45 g, 19.0 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (20 mL) 中之溶液中添加 三級-丁基氯二苯基矽烷 (2.24 g, 8.15 mmol)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 25% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 2.22 g 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 645。
步驟 4：(1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氫氣下 (1 atm)，將 (1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (2.22 g, 3.44 mmol) 及 Pd/C (10%, 517 mg, 0.490 mmol) 於甲醇 (50 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將反應過濾，將濾液在真空下濃縮，以得到 1.57 g (粗物) 粗製白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 511。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 160 ：(1 R,2 R,5 S)-2-(1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 R,2 R,5 S)-2-(1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯
在氮氣下，於 -40℃ 向 (1 R,2 R,5 S)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (1.51 g，4.01 mmol，中間體 159，步驟 1，較慢之峰) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 MeMgBr (10 mL，3 M，於 Et 2O 中)，並將混合物於 -40℃攪拌 2 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：0% 至 45% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀 780 mg 較快之峰及 488 mg 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 391。
步驟 2：(1 R,2 R,5 S)-2-(1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氫氣下，向 (1 R,2 R,5 S)-2-(1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (2.74 g, 7.02 mmol) (來自上一步驟之較快之峰) 於 MeOH (18 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (880 mg, 10%)，並將混合物於室溫攪拌 2.5 小時。過濾後，將濾液在真空下濃縮，以得到 1.64 g (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 257。
類似於如上所述之方法，其他異構物係由步驟 1 之較慢之峰製備。
中間體 161 ：(1 R,5 S)-8-苄基-2-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 R,5 S)-8-苄基-2-(2,2-二氟乙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (1 R,5 S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (2.00 g, 6.61 mmol) 及 TMEDA (1.54 g, 13.3 mmol) 於乙醚 (20.0 mL) 中之溶液中添加 s-BuLi (10.2 mL，1.3 M，於 Hex 中)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 1.5 小時。然後於 -78℃ 添加含有 2,2-二氟乙酸酐 (2.88 g, 16.5 mmol) 的乙醚 (5.00 mL)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到 1.3 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 381。
步驟 2：(1 R,5 S)-8-苄基-2-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,5 S)-8-苄基-2-(2,2-二氟乙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (6.0 g, 15.7 mmol) 於四氫呋喃 (60 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(4.7 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 1 小時。將混合物藉由 Na 2SO 4•10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到 4.6 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：M+H] += 383。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
中間體 162 ：(5 S, 5aS,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：2,3,6-三氯吡啶-4-胺
將 2,6-二氯吡啶-4-胺 (20.0 g, 123 mmol) 及 NCS (16.4 g, 123 mmol) 於四氫呋喃 (500 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 24 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物用水稀釋，並將所得溶液用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在真空下濃縮。將粗產物用醚/EtOAc (10:1) 漿化冰過濾，以得到 21 g 灰白色固體狀標題化合物 (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 197。
步驟 2：2,3,6-三氯-5-碘吡啶-4-胺
於室溫向 2,3,6-三氯吡啶-4-胺 (22 g, 111 mmol) 於 ACN (200 mL) 中之攪拌混合物中添加 NIS (30 g, 134 mmol) 及 TsOH (2.18 g, 11 mmol)。將溶液於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應系統冷卻至室溫，用 Na 2HSO 3水溶液稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層依次水及鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 35 g 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 323。
步驟 3：4-胺基-2,5,6-三氯菸鹼酸乙酯
在一氧化碳氣氛下，將 2,3,6-三氯-5-碘-吡啶-4-胺 (8.0 g, 24.7 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.74 g, 2.47 mmol) 及三乙胺 (7.51 g, 74.2 mmol) 於乙醇 (80 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 48 小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/DCM) 純化，以得到 3.7 g 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 269。
步驟 4：4-胺基-2,5,6-三氯菸鹼酸
將 4-胺基-2,5,6-三氯-吡啶-3-甲酸乙酯 (3.0 g, 11 mmol) 及 NaOH (890 mg, 22 mmol) 於 EtOH (20 mL) 及水 (60 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。過濾所得混合物。將濾液用 HCl 酸化至 pH 約 3。藉由過濾收集所沉澱之固體，以得到 1.5 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 241。
步驟 5：5,7,8-三氯-2-硫基-2,3-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(1 H)-酮
向 4-胺基-2,5,6-三氯吡啶-3-甲酸 (8.5 g, 35 mmol) 及吡啶 (20 mL) 於 ACN (100 mL) 中之溶液中添加異硫氰酸乙氧基羰基酯 (18.5 g, 141 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物用水稀釋，並藉由過濾收集所沉澱之固體，以得到 8.7 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 282。
步驟 6：5,7,8-三氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3 H)-酮
於 0℃ 向 5,7,8-三氯-2-氫亞硫基-1H,3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (8.7 g, 31 mmol) 及 NaOMe (4.99 g, 92.4 mmol) 於 DMF (100 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 CH 3I (3.06 g, 21.6 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物用水稀釋，並將所得溶液用 CH 2Cl 2萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，以得到 6.3 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 296。
步驟 7： (1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7,8-二氯-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1S,2S,5R)-2-((S)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (156 mg, 0.610 mmol) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中添加 NaH (81 mg，2.02 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 5,7,8-三氯-2-甲基氫硫基-3H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-酮 (0.20 g, 0.67 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用水淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 60% EA/PE) 純化，以得到 180 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 516。
步驟 8： (5 S, 5aS,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7,8-二氯-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (2.0 g, 3.87 mmol) 及 DIPEA (2.5 g, 19 mmol) 於二氯甲烷 (20 mL) 中之溶液中添加 BOPCl (2.95 g, 11.6 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.5 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 498。
步驟 9：(5 S, 5aS,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S, 5aS,6 S,9 R)-1,2-二氯-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (0.050 g, 0.10 mmol) 於乙酸乙酯 (2 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (17.3 mg, 0.10 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 45 mg 黃色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 530。
中間體 163 ：(1R,2S,5S)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯
於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (5.00 g, 20.6 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (5.33 g, 41.3 mmol) 於二氯甲烷 (50 mL) 中之溶液中添加 CbzCl (4.57 g, 26.9 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用水淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 7.7 g 無色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 377。
步驟 2：(1 R,2 S,5 S)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯及 (1 R,2 R,5 S)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯
在氮氣下，於 -78℃ 向草醯氯 (18.4 mL，2 M，於 DCM 中) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加含有 DMSO (5.73 g, 73.5 mmol) 的二氯甲烷 (10.0 mL)。將所得溶液於 -78℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 -78℃ 添加含有 (1 R,2 S,5 S)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (6.9 g, 18 mmol) 的二氯甲烷 (70 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。於 -78℃ 添加三乙胺 (11.1 g, 110 mmol)。將反應系統溫熱至室溫，並再攪拌 1 小時。將反應用水稀釋並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到無色油狀 1.46 g 較快之峰及 2.9 g 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 375。注：粗產物未差向異構化。
較快之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 (d– J= 3.8 Hz, 1H), 7.38 - 736 (s, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.57 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.16 – 3.20 (m, 1H), 2.00 – 1.86 (m, 2H), 1.79 – 1.73 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
較慢之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.58 (s, 1H), 7.45 – 7.23 (m, 5H), 5.15 – 5.00 (m, 2H), 4.76 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.60 -4.64 (m, 1H), 4.22 – 3.98 (m, 1H), 3.75 – 3.58 (m, 1H), 3.18 – 3.06 (m, 1H), 2.09 – 1.80 (m, 2H), 1.82 – 1.52 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步驟 3：(1 R,2 S,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯及 (1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯
將 (1 R,2 S,5 S)-2-甲醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (步驟 2 之較快之峰) (1.46 g, 3.90 mmol)、三甲基(三氟甲基)矽烷 (1.11 g, 7.82 mmol) 及 LiOAc (258 mg, 3.90 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (15.0 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 2 g (粗物) 黃色油狀化合物 A。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 517。
類似於如上所述之方法，3.80 g 粗製 化合物 B係由 2.80 g 步驟 2 之較慢之峰製備。
步驟 4：(1 R,2 S,5 S)-2-(( S)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯及 (1 R,2 S,5 S)-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯
將 (1 R,2 S,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯的非鏡像異構物的混合物 (6.5 g 粗物，上一步驟之化合物 A) 藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 15% EtOAc) 分離，以得到黃色油狀 3.2 g 化合物 A1 (較快之峰) 及 810 mg 化合物 A2 (較慢之峰，所需之異構物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 517。
化合物 A1： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.46 – 7.11 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.38 (d, J= 46.1 Hz, 1H), 4.24 – 3.93 (m, 3H), 3.17 – 2.83 (m, 1H), 2.43 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.09 (s, 9H)。
化合物 A2： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.49 – 7.19 (m, 5H), 4.99 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J= 29.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.69 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J= 27.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.31 (d, J= 9.6 Hz, 9H), 0.07 (s, 9H)。
步驟 5：(1 R,6 S,9 R,9a S)-3-側氧-1-(三氟甲基)六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯
將 (1 R,2 S,5 S)-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級 -丁基)酯 (上一步驟之化合物 A2) (0.80 g, 1.6 mmol) 及 TBAF (1.60 mL，1 M，於 THF 中) 於四氫呋喃 (10.0 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將反應系統用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到 480 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 337。
步驟 6：(1 R,2 S,5 S)-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
向 (1 R,6 S,9 R,9a S)-3-側氧-1-(三氟甲基)六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯 (480 mg, 1.4 mmol) 於乙醇 (5.0 mL) 中之溶液中添加含有 NaOH (571 mg, 14.3 mmol) 的水 (1.0 mL)。將所得溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物溶解於 DCM 中，並過濾懸浮液。將溶劑在真空下蒸發，以得到 460 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 311。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 3.95 (br, 2H), 3.67 (br, 1H), 2.90-2.80 (br, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.25 (br, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 3H), 1.40 (s, 9H)。
中間體 164 ：(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(( R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 S)-2-(( R)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (460 mg, 1.5 mmol，中間體 163) 於四氫呋喃 (10.0 mL) 中之溶液中添加 NaH (356 mg，8.90 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (621 mg, 2.22 mmol)。將溶液於室溫攪拌過夜。將混合物用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 1.10 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 554。
步驟 2：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,2 S,5 R)-2-(( R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (0.70 g, 1.3 mmol)、BOPCl (1.2 g, 5.06 mmol) 及 DIPEA (2.46 g, 19.0 mmol) 於二氯甲烷 (15.0 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 25% EtOAc) 純化，以得到 548 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 536。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 5.74 – 5.69 (m, 1H), 5.24 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 18.1 Hz, 2H), 3.20 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.89 (s, 4H), 1.46 (s, 9H)。
中間體 165 ：(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.0 mg，0.150 mmol，中間體 164) 於乙酸乙酯 (2.0 mL) 中之溶液中添加 3-氯苯并過氧酸 (77.2 mg, 0.450 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 51.0 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 568。
中間體 166 ：(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
步驟 1：(6S,9R,9aS)-3-側氧-1-(三氟甲基)六氫-1H,3H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4-a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (1 R,2 S,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (2.00 g，3.87 mmol，中間體 163，步驟 3, 化合物 A) 於四氫呋喃 (15.0 mL) 中之溶液中添加四丁基氟化銨 (3.90 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將反應系統用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到 1.80 g (少量 TBAF 污染物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 337。
步驟 2：(1 R,2 S,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
將 (6 S,9 R,9a S)-3-側氧-1-(三氟甲基)六氫-1 H,3 H-6,9-橋亞胺基㗁唑并[3,4- a]氮呯-10-甲酸 三級-丁酯 (1.70 g, 5.05 mmol) 及 NaOH (2.01 g, 50.2 mmol) 於乙醇 (25.0 mL) 及水 (5.0 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。過濾固體，並將濾液在真空下蒸發，以得到 850 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 311。將粗物不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟 3：(1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 及(1 S,2 S,5 R)-2-(( R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (0.30 g, 0.97 mmol) 於四氫呋喃 (10.0 mL) 中之溶液中添加 NaH (232 mg，5.81 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (405 mg, 1.45 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時，將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚及之後的 10% MeOH/DCM) 純化，以得到黃色固體狀 0.40 g 較快之峰(EtOAc/石油醚級分) 及 0.17 g 較慢之峰(MeOH/DCM 級分)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 554。
較快之峰： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 5.41 (s, 1H), 4.15 – 3.91 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.64 – 2.58 (m, 1H), 2.39 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 1.75 – 1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
較慢之峰： 1H NMR (3–0 MHz, DMSO- d 6) δ 6.06 - 5.63 (m, 1H), 4.13 – 3.94 (m, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.59 (d, J= 2.7 Hz, 3H), 2.28 – 2.05 (m, 1H), 1.85 – 1.61 (m, 3H), 1.41 (d, J= 9.7 Hz, 9H)。
步驟 4：(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,2 S,5 R)-2-(( S)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯及 (1 S,2 S,5 R)-2-(( R)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (上一步驟之較快之峰) (400 mg, 0.724 mmol)、雙(2-側氧㗁唑啶-3-基)氯化膦 (735 mg, 2.89 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (1.40 g, 10.8 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (10.0 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 8 小時。過濾固體，並將濾液在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 0.080 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 536。
中間體 167 ：(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (0.080 g, 0.15 mmol) 於乙酸乙酯 (2.0 mL) 中之溶液中添加 3-氯苯并過氧酸 (77.2 mg, 0.450 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 51.0 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 568。
中間體 168 ：(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
步驟 1：(1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (兩種異構物的混合物，藉由 FNMR 確定為約 1:15)
於室溫向 (1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-((三甲基矽烷基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (中間體 163，步驟 3，化合物 B) (3.80 g, 7.36 mmol) 於四氫呋喃 (40.0 mL) 中之溶液中添加四丁基氟化銨 (7.4 mL，1 M，於 THF 中)。將溶液於室溫攪拌過夜。將反應系統用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到 2.4 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 445。
步驟 2：(1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氫氣下 (1 atm)，向 (1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二甲酸3-苄基8-( 三級-丁基)酯 (2.35 g, 5.29 mmol) 於甲醇 (30.0 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (522 mg, 10%)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。過濾固體，並將濾液在真空下蒸發，以得到 1.6 g (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 311。
步驟 3：(1 S,2 R,5 R)-2-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,2 R,5 S)-2-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.0 g, 3.2 mmol) 於四氫呋喃 (20.0 mL) 中之溶液中添加 NaH (774 mg，19.4 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并 [4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮 (1.35 g, 4.82 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應系統用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 1.5 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 554。
步驟 4：(5a R,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,2 R,5 R)-2-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3- d]嘧啶-5-基)氧)-2,2,2-三氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.5 g, 2.7 mmol)、雙(2-側氧㗁唑啶-3-基)氯化膦 (2.76 g, 10.9 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (5.25 g, 40.7 mmol) 於二氯甲烷 (30 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 764 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 536。注：僅獲得一種異構物。
中間體 169 ：(5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5aR,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (0.70 g, 1.3 mmol) 於乙酸乙酯 (15 mL) 中之溶液中添加 3-氯苯并過氧酸 (679 mg, 3.93 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 430 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 568。
中間體 170 及 171 ：(1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲醇 (兩種異構物)
步驟 1：3-烯丙基-4-側氧四氫呋喃-3-甲酸甲酯
在氮氣下，將 4-側氧四氫呋喃-3-甲酸甲酯 (25.0 g, 173 mmol)、3-溴丙-1-烯 (45.0 mL, 520 mmol) 及 K 2CO 3(47.9 g, 347 mmol) 於四氫呋喃 (600 mL) 中之混合物於 60℃ 攪拌過夜。將所得混合物過濾並在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (20.3 g，產率 63.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 185。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 5.80 – 5.61 (m, 1H), 5.18 – 5.03 (m, 2H), 4.48 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.16 – 3.95 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.69 – 2.56 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 1H)。 13C NMR (101 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 210.45, 169.08, 132.80, 119.79, 73.40, 70.75, 59.20, 53.17, 36.08。
步驟 2：3-(2,3-二羥基丙基)-4-側氧四氫呋喃-3-甲酸甲酯
於 0℃ 向 3-烯丙基-4-側氧四氫呋喃-3-甲酸甲酯 (5.00 g, 27.2 mmol) 及 NMO (6.36 g, 54.3 mmol) 於丙酮 (40 mL) 及水 (5 mL) 中之溶液中添加 K 2OsO 4.2H 2O (500 mg, 1.36 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 6 小時。將反應用固體 Na 2S 2O 3淬滅。將所得混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (6.50 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 219。
步驟 3：4-側氧-3-(2-側氧乙基)四氫呋喃-3-甲酸甲酯
於 0℃ 向 3-(2,3-二羥基丙基)-4-側氧四氫呋喃-3-甲酸甲酯 (6.50 g，粗物) 於丙酮 (54 mL) 及水 (6 mL) 中之混合物中添加 NaIO 4(8.82 g, 41.2 mmol)，並於 50℃ 攪拌 3 小時。將所得混合物過濾並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物復溶於二氯甲烷中，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (4.20 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 187。
步驟 4：1-(4-甲氧基苄基)四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸甲酯 (兩種異構物)
於 0℃ 向 4-側氧-3-(2-側氧乙基) 四氫呋喃-3-甲酸甲酯 (2.00 g，粗物) 及 (4-甲氧基苯基)甲胺 (1.47 g, 10.7 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中分批添加 NaBH 3CN (2.03 g, 32.2 mmol) 並於室溫攪拌 1 小時。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到無色油狀異構物的混合物 (990 mg，產率 31.7%)。將兩種異構物藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC 分離：（管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相 A：Hex (0.1% DEA) -H–C，移動相 B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 70；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：6.443；RT2 (分鐘)：8.6–；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：0.5 mL；運行次數：21)，以得到無色油狀 異構物 1(340 mg，產率 10.9%，較快之峰) 及 異構物 2(300 mg，產率 9.60%，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 292。
步驟 5：四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸甲酯 (兩種異構物)
在氫氣下，將 1-(4-甲氧基苄基)四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸甲酯 (340 mg，1.16 mmol， 上一步驟之異構物 1) 及 10% Pd/C (124. mg, 0.120 mmol) 於甲醇 (30 mL) 中之混合物於室溫攪拌過夜。將所得混合物經矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (230 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。
類似於如上所述之方法， 異構物 2(200 mg，粗物) 係由 上一步驟之異構物 2(300 mg, 1.03 mmol) 製備為淺黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 172。
步驟 6：1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸甲酯 (兩種異構物)
於 0℃ 向四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸甲酯 (100 mg，粗物， 上一步驟之異構物 1) 及聚甲醛 (87.2 mg, 0.968 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中分批添加 NaBH(OAc) 3(618 mg, 2.92 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (140 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。
類似於如上所述之方法， 異構物 2(150 mg，粗物) 係由 上一步驟之異構物 2(100 mg，粗物) 製備為淺黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 186。
步驟 7：(1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲醇 (兩種異構物)
於 0℃ 向甲基-1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-甲酸酯 (140 mg，粗物， 上一步驟之異構物 1) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(2.5 M 於四氫呋喃中之溶液，0.3 mL，0.750 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並經矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，以得到淺黃色油狀 中間體 170(90.0 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。
類似於如上所述之方法， 中間體 171(100 mg，粗物) 係由 上一步驟之異構物 2(150 mg，粗物) 製備為淺黃色油狀物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 158。
中間體 172 、 173 、 174 及 175 ：(1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.3] 己-4-基)甲醇 (4 種異構物)
步驟 1：1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-4,5-二甲酸5-( 三級-丁基)4-甲酯
將 3-亞甲基四氫吖唉-1,2-二甲酸1-( 三級-丁基)2-甲酯 (750 mg, 3.30 mmol)、TMSCF 3(1.88 g, 13.2 mmol) 及 NaI (248 mg, 1.65 mmol) 於四氫呋喃 (5.00 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌過夜。將反應冷卻至室溫，用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到 541 mg (產率 59.1%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 278。
步驟 2：(1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲醇
在氮氣下，於 0℃ 向 1,1-二氟-5-氮雜螺[2.3]己烷-4,5-二甲酸5-( 三級-丁基)4-甲酯 (541 mg, 1.95 mmol) 於四氫呋喃 (5.00 mL) 中之溶液中添加 LiAlH 4(1.9 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將混合物藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅並過濾。將溶劑藉由吹 N 2去除，以得到 259 mg (產率 81.3%) 黃色粗製油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。
步驟 3：1,1-二氟-5-甲基-4-((三苯甲基氧)甲基)-5-氮雜螺[2.3]己烷
向 (1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲醇 (259 mg, 1.59 mmol) 及 Et 3N (482 mg, 4.77 mmol) 於二氯甲烷 (5.00 mL) 中之溶液中添加 (氯甲烷三基)三苯 (663 mg, 2.38 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌過夜。將反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 61.0 mg 較快之峰(兩種異構物的混合物) 及 326 mg 較慢之峰(兩種異構物的混合物)。將較快之峰藉由手性製備型 HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相 – Hex (0.5% 2 M NH 3-MeOH)--HP–，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 99；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：5.907；RT2 (分鐘)：6.8–；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：0.3 mL；運行次數：24) 分離，以得到 20.0 mg (產率 3.10%) 異構物 1 及 23 mg (產率 3.60%) 異構物 2。將較慢之峰藉由手性製備型 HPLC (管柱：SB 2 cm Hex (0.05% DEA): IPA = 1000:1；移動相 A：Hex (0.1% DEA)--H–C，移動相 B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 1000:1；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：12.27；RT2 (分鐘)：16.–；樣品溶劑：EtOH--HPLC；運行次數：10) 分離，以得到 113 mg (產率 17.6%) 異構物 3 及 105 mg (產率 16.3%) 異構物 4。
異構物 1： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.42 – 7.36 (m, 6H), 7.35 – 7.33 (m, 6H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.90 – 2.83 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.47 – 1.42 (m, 2H)。
異構物 2： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.41 – 7.37 (m, 6H), 7.35 – 7.33 (m, 6H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.44 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.15 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 2.90 – 2.84 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.47 – 1.42 (m, 2H)。
異構物 3： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.40 – 7.32 (m, 12H), 7.32 – 7.24 (m, 3H), 3.39 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 3.35 – 3.29 (m, 1H), 3.16 – 3.12 (m, 1H), 3.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.84 – 2.81 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.40 – 1.33 (m, 2H)。
異構物 4： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.40 – 7.32 (m, 12H), 7.32 – 7.24 (m, 3H), 3.39 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.16 – 3.12 (m, 1H), 3.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.84 – 2.81 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.42 – 1.29 (m, 2H)。
步驟 4：(1,1-二氟-5-甲基-5-氮雜螺[2.3]己-4-基)甲醇
向 1,1-二氟-5-甲基-4-((三苯甲基氧)甲基)-5-氮雜螺[2.3]己烷 (20.0 mg, 0.0500 mmol) (步驟 3 之異構物 1) 於二氯甲烷 (1.50 mL) 中之溶液中添加 TFA (0.500 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發，以得到 44.0 mg (粗物) 黃色固體狀 中間體 172。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 164。粗物無需進一步純化即可用於下一步驟。
類似於如上所述之方法， 中間體 173 、 174 及 175係分別由步驟 3 之異構物 2、3 及 4 製備。
中間體 176：6-(二氟甲基)- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
步驟 1：6-(二氟甲基)- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺
於 0℃ 向 6-(二氟甲基)吡啶-2-胺 (200 mg, 1.39 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，278 mg，6.94 mmol)，並於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (541 mg, 3.47 mmol)，並於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (500 mg，產率 93.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 385。
步驟 2：6-(二氟甲基)- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 Pin 2B 2(661 mg, 2.60 mmol)、4,4'-二- 三級-丁基-2,2'-聯吡啶 (69.8 mg, 0.260 mmol) 及甲氧基(環辛二烯)銥(I)二聚體 (86.2 mg, 0.130 mmol) 於己烷 (30 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 10 分鐘，以得到深紅色溶液。然後添加 6-(二氟甲基)- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺 (500 mg, 1.3 mmol) 於己烷 (10 mL) 中之懸浮液，並將混合物於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (370 mg，產率 55.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 511。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 7.23 – 7.12 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 6.98 – 6.55 (m, 6H), 4.70 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 1.26 (s, 12H)。 中間體 177 ：(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸
步驟 1：4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
在氮氣下，於 0℃ 向 4-溴-6-甲基吡啶-2-胺 (1.0 g, 5.35mmol) 中之溶液中添加 NaH (535mg，13.4mmol，60% 油懸浮液)。將混合物攪拌 20 分鐘。添加 PMBCl (1.85 g, 11.8 mmol)，並將混合物溫熱至室溫，並額外攪拌 1 小時。用水淬滅反應。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.20g，產率 94.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 427。
步驟 2：4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺
將 4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (2.10 g, 4.91 mmol) 及 NIS (1.11 g, 4.91 mmol) 於乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將反應藉由水淬滅。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (2.60g，產率 89%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 553。
步驟 3：4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在氮氣下，將 4-溴-5-碘- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基吡啶-2-胺 (2.58 g, 4.66 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (5.94 mL, 46.6 mmol) 及 CuI (8.86 g, 46.6 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (25 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 1 小時。將溶液冷卻至室溫。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.92 g，產率 71%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 495。
步驟 4：(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸 在氮氣下，於 -78℃ 向 4-溴- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (1.83 g, 3.69 mmol) 及硼酸三異丙酯 (1.28 mL, 5.54 mmol) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 n-BuLi 溶液 (2.77 mL，1.6 M，於己烷中)，並將混合物於 -78℃ 攪拌 1 小時。用水淬滅反應。將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到白色油狀標題化合物 (562mg，產率 31.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 461。
化合物
實例 1 ：化合物 1
步驟 1：(5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (40.6 mg，0.0700 mmol， 中間體 9)、Pd(PPh 3) 4(39.5 mg, 0.0300 mmol)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (34.1 mg，0.100 mmol， 中間體 25)、Cs 2CO 3(66.9 mg, 0.210 mmol) 及 H 2O (0.5 mL) 於 1.4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 95℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物用水 (20 mL) 稀釋並用 EtOAc (30 mL*2) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到白色固體狀標題化合物 (40.6 mg,77.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 750。
步驟 2：5-氟-4-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (化合物 1)
將 (5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (40.6 mg, 0.0542 mmol) 於 TFA (1 mL) 及 DCM (4 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 7 分鐘內，14 B 至 48 B；254 nm；RT 1：6.7) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 12.3 mg (產率 37.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 604。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 10.18 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.49 – 7.30 (m, 2H), 7.22 – 6.86 (m, 2H), 5.50 – 5.08 (m, 1H), 4.86- 4.76 (m, 1H), 4.53 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.05 – 3.95 (m, 2H), 3.61 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.16 – 2.99 (m, 4H), 2.88 – 2.89 (m, 2H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.49 (m, 7H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 1中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
2 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.21 – 8.14 (m, 1H), 8.08 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.76 – 7.48 (m, 4H), 5.28 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.58 – 4.31(m, 2H), 4.16 – 3.96 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.16 – 3.01 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.15 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 2.07 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.50 (m, 7H)。 606
3 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 10.12 (s, 1H), 7.87 – 7.85 (m, 1H), 7.45 – 7.42 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 39.0, 2.6 Hz, 1H), 5.56 – 5.09 (m, 1H), 4.94 – 4.73 (m, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 1H), 4.48 – 4.34 (m, 1H), 4.09 (dd, J= 10.3, 5.6 Hz, 1H), 4.04 – 3.94 (m, 2H), 3.74 (d, J= 46.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.16 – 2.99 (m, 4H), 2.86 – 2.81 (m, 2H), 2.09 – 1.92 (m, 3H), 1.83 – 1.51 (m, 7H)。 611
4 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.24 – 7.11 (m, 1H), 5.27 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 4.51-4.35 (m, 2H), 4.21 – 4.17 (m, 1H), 4.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.51 – 3.59 (m, 3H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.82 (q, J = 8.5, 8.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 2H), 1.92– 1.66 (m, 7H)。 593
5 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 9.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 – 7.31 (m, 1H), 7.26 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.78 - 4.28 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 4H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.94-1.65 (m, 7H), 0.92 - 0.83 (m, 3H)。 615
實例 6 ：化合物 6
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (161 mg，0.338 mmol， 中間體 20)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (80.2 mg，0.131 mmol， 中間體 12)、K 3PO 4(1.6 mL，1.5 M，於水中) 及 cataCXium A Pd G3 (19.9 mg, 0.0300 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 6 小時。將反應混合物用 H 2O (5 mL) 稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 MeOH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到 130 mg (產率 77.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 990。
步驟 2：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 6)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (130 mg, 0.130 mmol) 於 TFA (4 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 33% 增加至 59%，保持 59% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：7.35) 純化，以得到 29.1 mg (產率 33.4%) 淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.59 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.28 (d, J= 55.5 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.10 – 3.93 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.08 – 2.99 (m, 4H), 2.88 – 2.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.70 – 1.50 (m, 3H), 1.42 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
實例 7 ：化合物 7
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (280 mg，0.470 mmol， 中間體 12)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷 (363 mg，0.710 mmol， 中間體 43)、cataCXium A Pd G3 (68.9 mg, 0.0900 mmol) 及 K 3PO 4(0.6 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 於 THF (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水 (15 mL) 稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 7% MeOH/DCM) 純化，以得到 315 mg (產率 70.7%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 943。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (315 mg, 0.334 mmol) 及 CsF (257 mg, 1.69 mmol) 於 DMF (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得溶液用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (320 mg，粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 787。
步驟 3：5-乙炔基-6-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (化合物 7)
將(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (311 mg, 0.390 mmol) 及 HCl/1,4 -二㗁烷 (1.0 mL, 4 M) 於 ACN (3 mL) 中之溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用固體 NaHCO 3調節至 pH 為約 8。濾出固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 70% CH 3OH) 純化，以得到 116.1 mg (產率 45.9%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 643。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 10.13 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.23 – 5.09 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.04 – 3.93 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.15-3.09 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.53 – 1.41 (m, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 6及 7中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
8 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.22 – 8.14 (m, 1H), 8.13 – 8.04 (m, 1H), 7.76 – 7.47 (m, 4H), 5.43 – 5.05 (m, 2H), 4.64 – 4.64 (m, 1H), 4.17 – 3.91 (m, 3H), 3.65 – 3.41 (m, 2H), 3.19 – 2.93 (m, 4H), 2.91 – 2.75 (m, 1H), 2.24 – 1.92 (m, 3H), 1.92 – 1.34 (m, 5H)。 619
9 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 10.22 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 8.4, 4.9 Hz, 1H), 7.47- 7.38 (m, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 7.21 – 6.91 (m, 2H), 5.28 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 1H), 4.11 (dd, J= 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.05 – 3.93 (m, 2H), 3.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.15 – 3.02 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.92 – 2.74 (m, 2H), 2.21 – 2.08 (m, 1H), 2.15 – 2.01 (m, 2H), 1.81 (dd, J= 22.8, 11.2 Hz, 4H), 1.69 – 1.63 (m, 1H), 1.63 – 1.52 (m, 2H), 1.44 (dd, J= 6.4, 2.7 Hz, 3H)。   
10 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.95 – 9.79 (m, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 1H), 7.42 – 7.28 (m, 1H), 7.27 – 7.20 (m, 1H), 7.18 – 7.04 (m, 1H), 7.03 – 6.78 (m, 1H), 5.45 – 5.00 (m, 2H), 4.64 – 4.39 (m, 1H), 4.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05 – 3.90 (m, 2H), 3.63 – 3.40 (m, 2H), 3.16 – 2.94 (m, 4H), 2.89 – 2.74 (m, 1H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.32 – 2.09 (m, 2H), 2.07 – 1.92 (m, 2H), 1.91 – 1.73 (m, 4H), 1.72 – 1.49 (m, 3H), 1.46 – 1.35 (m, 3H), 1.22 (s, 1H), 1.00 – 0.89 (m, 1H), 0.86 – 0.71 (m, 2H)。 629
11 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.11 (s, 1H), 7.93 – 7.82 (m, 1H), 7.52 – 7.36 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 1H), 7.16 – 6.95 (m, 1H), 5.39 – 5.08 (m, 2H), 4.56 – 4.39 (m, 1H), 4.16 – 4.04 (m, 1H), 4.03 – 3.93 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.67 – 3.55 (m, 2H), 3.53 – 3.44 (m, 1H), 3.16 – 2.95 (m, 4H), 2.88 – 2.78 (m, 1H), 2.19 – 1.94 (m, 3H), 1.90 – 1.51 (m, 7H), 1.49 – 1.37 (m, 3H)。 625
12 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.71-6.63 (m, 1H), 5.56-5.27 (m, 3H), 5.07 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 4H),2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.18 – 2.01 (m, 3H),1.88 – 1.72 (m, 4H), 1.79 -1.61 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 568
13 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 5.37 – 5.19 (m, 3H), 5.00 – 4.89 (m, 1H), 4.54 – 4.49 (m, 1H), 4.00 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.34 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.88 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.12 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.04 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.80 – 1.73 (m, 4H), 1.50 (d, J= 14.3 Hz, 3H), 1.34 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 582
14 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.36- 5.18 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 – 3.90 (m, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.17 – 2.96 (m, 4H), 2.86 – 2.74 (m, 1H), 2.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.11-1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.71 (m, 4H), 1.72 – 1.50 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 636
15 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.67 – 6.48 (m, 3H), 5.37 – 5.19 (m, 1H), 5.10 – 5.01 (m, 1H), 4.58 – 4.46 (m, 1H), 4.11 – 3.95 (m, 3H), 3.60 – 3.51 (m, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.12 – 2.94 (m, 4H), 2.87 – 2.68 (m, 2H), 2.16 – 1.90 (m, 3H), 1.88 – 1.70 (m, 4H), 1.68 – 1.50 (m, 3H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H) 654
16 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.57 (s, 1H), 6.41 – 6.16 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.41 – 5.16 (m, 1H), 5.08 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.57 – 4.44 (m, 1H), 4.13 – 3.86 (m, 3H), 3.61 – 3.53 (m, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 1H), 3.16 – 2.93 (m, 4H), 2.88 – 2.68 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 – 1.90 (m, 3H), 1.89 – 1.71 (m, 4H), 1.69 – 1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J= 6.3 H z, 3H)。 632
17 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.55 (d, J= 14.4 H z, 1H), 6.45 – 6.30 (m, 3H), 5.41 – 5.29 (m, 1H), 5.12 – 5.03 (m, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.14 – 3.92 (m, 3H), 3.62 – 3.52 (m, 1H), 3.50 – 3.42 (m, 1H), 3.17 – 3.06 (m, 2H), 3.05 – 2.97 (m, 2H), 2.89 – 2.77 (m, 1H), 2.19 – 2.11 (m, 1H), 2.08 – 1.94 (m, 2H), 1.90 – 1.73 (m, 4H), 1.71 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 H z, 3H)。 636
18 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ6.53 – 6.30 (m, 1H), 5.45 – 5.15 (m, 3H), 5.15 – 5.00 (m, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.11 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.05 – 3.87 (m, 2H), 3.61 – 3.55 (m, 1H), 3.50 – 3.41 (m, 1H), 3.13 – 3.05 (m, 4H), 2.92 – 2.67 (m, 2H), 2.32 – 2.11 (m, 4H), 2.07 –2.02 (m, 2H), 1.89 – 1.71 (m, 4H), 1.70 – 1.57 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 600
實例 19 ：化合物 19
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg，0.250 mmol， 中間體 13 ，較快之峰)、三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷 (311 mg，0.630 mmol， 中間體 26)、cataCXium A Pd G3 (36.6 mg, 0.0500 mmol) 及 K 3PO 4(0.5 mL，1.5 M，於水中) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌過夜。濾出固體，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 215 mg (產率 92.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 929。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (215 mg, 0.230 mmol) 及 CsF (341 mg, 2.24 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將所得反應混合物直接藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 181 mg (產率 96.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 773。
步驟 3：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙炔基萘-2-醇 (化合物 19)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.220 mmol) 於 HCl/1,4 -二㗁烷 (0.8 mL, 4 M) 及 ACN (2.5 mL) 中之溶液於 0℃ 攪拌 1 小時，然後於 0℃ 在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到 83.1 mg (產率 59.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 629。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.09 (s, 1H), 7.90 – 7.81 (m, 1H), 7.51 – 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 – 6.95 (m, 1H), 5.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.57 – 4.40 (m, 1H), 4.39 – 4.24 (m, 2H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 3.75 (d, J = 87.3 Hz, 1H), 3.59 – 3.41 (m, 3H), 3.27 – 2.76 (m, 5H), 2.74 – 2.52 (m, 1H), 2.46 – 2.23 (m, 3H), 1.92 – 1.49 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
實例 20 ：化合物 20
類似於針對 實例 19所述之方法，84.4 mg 實例 20係由 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg，0.250 mmol， 中間體 13 ，較慢之峰) 製備。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 629。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ10.10 (s, 1H), 7.91 – 7.81 (m, 1H), 7.51 – 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.15 – 6.97 (m, 1H), 5.21 – 5.10 (m, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 1H), 4.40 – 4.22 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 – 3.59 (m, 2H), 3.59 – 3.42 (m, 2H), 3.27 – 2.97 (m, 4H), 2.74 – 2.52 (m, 1H), 2.46 – 2.23 (m, 3H), 1.95 – 1.50 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.0 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 19及 20中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
21 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.23 – 8.14 (m, 1H), 8.12 – 8.04 (m, 1H), 7.76 – 7.47 (m, 4H), 5.21 – 5.08 (m, 1H), 4.65 – 4.47 (m, 1H), 4.39 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.35 – 4.26 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 – 3.43 (m, 3H), 3.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.12 – 3.00 (m, 2H), 2.75 – 2.57 (m, 1H), 2.47 – 2.24 (m, 3H), 1.93 – 1.79 (m, 1H), 1.78 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H)。 623
21 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ8.23 – 8.14 (m, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.77 – 7.47 (m, 4H), 5.22 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.75 – 4.57 (m, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 2H), 4.26 – 4.15 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 – 3.72 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.28 – 2.99 (m, 4H), 2.75 – 2.54 (m, 1H), 2.48 – 2.24 (m, 3H), 2.05 – 1.62 (m, 4H), 1.46 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H)。 623
22 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.29 – 8.14 (m, 2H), 7.74 – 7.50 (m, 3H), 5.21 – 5.11 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 4.51 – 4.24 (m, 2H), 4.08 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 22.5, 15.5 Hz, 1H), 2.98-2.78 (m, 2H),2.72-2.61 (m, 2H),2.43 – 2.30 (m, 3H), 1.85 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.68 – 1.59 (m, 3H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 630
23 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.69 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.5, 6.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2H), 3.49 – 3.16 (m, 2H), 3.10 – 2.98 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.74 – 2.53 (m, 1H), 2.51 – 2.35 (m, 2H), 2.31-2.29(m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.60 (dd, J = 23.7, 8.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 586
23 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.69 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 5.7, 2.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.47 (m, 1H), 4.40 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.30 – 3.18 (m, 2H), 3.12 – 2.98 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.74 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.2-2.1 (m, 3H),1.85-1.74 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 23.7, 8.2 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 586
24 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.25 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.36 – 4.29 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 – 3.44 (m, 3H), 3.28 – 3.03 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 2.71 – 2.50 (m, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 1.81 (s, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 654
25 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm): δ 9.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 12 Hz, J =4 Hz, 1H), 4.66 – 4.54 (m, 1H), 4.43 – 4.22 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.11 – 3.02 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.46 – 2.33 (m, 3H), 1.84 (m 1H), 1.67 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 605
實例 26 ：化合物 26
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg，0.190 mmol， 中間體 11) 及 ((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇 (31.1 mg，0.230 mmol， 中間體 35) 於甲苯 (1 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (37.4 mg, 0.390 mmol)。將反應物於室溫下攪拌 1 小時。添加水，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水 Na 2SO 4洗滌。將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 4% MeOH) 純化，以得到 112 mg (產率 85.7%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 567。
步驟 2：(5S,5aS,6S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (25.3 mg, 0.0400 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (50.0 mg，0.105 mmol， 中間體 20)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，0.2 mL) 及 cataCXium A Pd G3 (6.5 mg, 0.0100 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 中之混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。添加水，並將所得混合物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 12 mg (產率 23.8%) 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 965。
步驟 3：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 26)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (12.0 mg, 0.0100 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 8 分鐘內，31% B 至 53% B；53% B；波長：254/220 nm；R T(分鐘)：8) 純化，以得到 2.5 mg (產率 32.2%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 624。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.54 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.32 – 5.07 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.59 – 3.50 (m, 1H), 3.49 – 3.36 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 2H), 1.59 (m, 3H), 1.44 (m, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 26中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
27 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.22 – 8.15 (m, 1H), 8.12 – 8.05 (m, 1H), 7.76 – 7.47 (m, 4H), 5.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.8, 7.7, 6.8 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.15 – 3.00 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.72 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 6H), 1.44-1.26 (m, 4H)。 663
28 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.88 (s, 1H), 7.63 – 7.63 (m, 1H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.26 – 7.24 (m, 1H), 7.18 – 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.16 – 5.11 (m, 1H), 4.66 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.54 – 4.51 (m, 2H), 3.96 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.04 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.32 – 2.04 (m, 1H), 1.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.73 – 1.61 (m, 3H), 1.60 (s, 2H), 1.56 – 1.36 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 585
29 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.61 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.05-3.01 (m, 3H), 2.99 – 2.84 (m, 2H), 2.45 – 2.40 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 2.28 – 2.06 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.44 (dd, J = 6.3 Hz, 3H)。 636
30 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.46 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.30 – 8.23 (m, 1H), 7.90 – 7.71 (m, 3H), 5.21 – 5.07 (m, 1H), 4.68 – 4.54 (m, 1H), 4.27 – 4.14 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.53 – 3.43 (m, 1H), 3.17 – 2.97 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.73 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 1H), 1.96 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.54 (m, 8H), 1.53 – 1.42 (m, 4H)。 630
31 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 6.60 (m, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.61 (m. 6H), 3.50 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.14 – 2.01 (m, 1H), 1.84 – 1.69 (m, 6H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.31 (m, 1H)。 648
32 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.99 – 7.90 (m, 1H), 7.85 – 7.73 (m, 1H), 7.65 – 7.51 (m, 4H), 7.46 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.68 – 6.40 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.16 – 5.00 (m, 1H), 4.59 – 4.45 (m, 3H), 4.28 – 4.18 (m, 1H), 4.11 – 4.00 (m, 2H), 3.97 – 3.87 (m, 1H), 3.60 – 3.54 (m, 1H), 3.50 – 3.41 (m, 1H), 3.20 – 3.12 (m, 1H), 3.08 – 2.95 (m, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 – 2.14 (m, 1H), 1.97 – 1.70 (m, 6H), 1.70-1.51 (m, 3H), 1.42 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 839
實例 33：化合物 33
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg，0.620 mmol， 中間體 10)、2-氟- N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (612 mg，0.124 mmol， 中間體 19)、K 3PO 4(0.5 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 及 cataCXium A Pd G3 (90.8 mg, 0.120 mmol) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 219 mg (產率 43.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 811。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (206 mg, 0.250 mmol) 於 AcOH (2.5 mL) 中之溶液中添加 NIS (63.9 mg, 0.280 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1.5 小時，用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 203 mg (產率 85.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 937。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (195 mg, 0.210 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(1.30 g, 3.12 mmol) 及 Cu 粉 (200 mg, 3.14 mmol) 於 90℃ 攪拌 30 分鐘。將所得反應物冷卻至室溫，用 EtOAc (30 mL) 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 149 mg (產率 81.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 879。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (129 mg, 0.150 mmol) 及 m-CPBA (76.1 mg, 0.440 mmol) 於 EtOAc (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 NaHCO 3水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 120 mg (產率 89.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 911。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (101 mg, 0.110 mmol) 及 ((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇 (21.0 mg，0.130 mmol， 中間體 6) 於 PhMe (2.5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (21.0 mg, 0.220 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。向所得溶液中添加水 (10 mL)，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 7% MeOH/DCM) 純化，以得到 88.0 mg (產率 80.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 994。
步驟 6：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 33)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (88.0 mg, 0.0900 mmol) 於 TFA (2.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：0-90% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中) 純化，以得到 23.5 mg (40.6%，產率) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 654。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.19 – 5.07 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.53 (d, J = 5.9, 5.3 Hz, 2H), 3.23 -3.07 (m, 4H), 2.73 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.24 (m, 6H),1.85 (s, 1H), 1.72-1.67 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 3H)
該化合物經評估為非鏡像異構物的混合物。
實例 34 ：化合物 34
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (410 mg，0.690 mmol， 中間體 12)、2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (680 mg，1.39 mmol， 中間體 19)、K 3PO 4水溶液 (0.5 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 及 cata CXium A Pd G3 (102 mg, 0.140 mmol) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得溶液冷卻至室溫，用水 (10 mL) 稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 383 mg (產率 59.7%) 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 922。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (371 mg, 0.400 mmol) 及 NIS (90.7 mg, 0.400 mmol) 於乙酸 (2.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得溶液用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 9% MeOH/DCM) 純化，以得到 144 mg (產率 34.2%) 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1048。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (133 mg, 0.130 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(794 mg, 1.90 mmol) 及 Cu (123 mg, 1.92 mmol) 於 DMF (2.5 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 30 分鐘。將所得溶液冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法 (溶劑梯度：在水 (0.05% NH 4HCO 3) 中的 0-100% MeOH) 純化，以產生 86.0 mg (產率 68.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 990。
步驟 4：2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 34)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (72.1 mg, 0.0729 mmol) 於 TFA (3.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法 (溶劑梯度：於水 (0.1% FA) 中之 0% 至 40% MeOH) 純化，以得到 1.2 mg (產率 2.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 8.22 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.18-5.05 (m, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.05 – 3.90 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.12 – 3.02 (m, 4H), 2.99 (s, 1H), 2.35-2.31 (m, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.00 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.88-1.46 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 34中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
35 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.37 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.16-5.03 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.17 – 3.96 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 3H), 3.01 – 2.93 (m, 1H), 2.91 – 2.83 (m, 1H),2.29 – 2.23 (m, 1H),2.01 (s, 2H), 1.93 – 1.73 (m, 4H), 1.65 – 1.52 (m, 3H), 1.59 – 1.42 (m, 3H)。 636
36 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.41 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.44 – 4.11 (m, 5H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.25 – 2.11 (m, 2H), 2.07 – 1.75 (m, 8H)。 636
實例 38 及 39 ：化合物 38 及 39
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg，0.250 mmol， 中間體 12)、5-氯-4-(三甲基錫烷基)異喹啉 (301 mg，0.920 mmol， 中間體 21)、BINAP (31.6 mg, 0.0500 mmol)、CuI (14.4 mg, 0.0800 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(19.5 mg, 0.0300 mmol) 於甲苯 (2 mL) 中之於 90℃ 攪拌過夜。將所得反應混合物用 EtOAc (20 mL) 萃取，用水 (2*20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% FA) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到 145 mg (產率 79.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 720。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯 (化合物 38)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (20.0 mg, 0.0300 mmol) 於 HCl/1,4-二㗁烷 (0.3 mL, 4M) 及 ACN (1 mL) 中之溶液於 0℃ 攪拌 1.5 小時。然後將混合物於 0℃ 在真空下濃縮。將殘餘物用 NaHCO 3(水溶液) 調節至 pH 為約 8，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 7.4 mg (產率 42.3%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 36.9 Hz, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 1H), 7.80 – 7.70 (m, 1H), 5.41 – 5.03 (m, 2H), 4.64 – 4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 – 3.90 (m, 2H), 3.70 – 3.53 (m, 1H), 3.51 – 3.41 (m, 1H), 3.16 – 2.91 (m, 4H), 2.89 – 2.75 (m, 1H), 2.22 – 2.09 (m, 1H), 2.08 – 1.92 (m, 2H), 1.90 – 1.50 (m, 7H), 1.43 (t, J = 5.7 Hz, 3H)。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-氯異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (110 mg，0.150 mmol， 來自步驟 1)、乙炔基三異丙基矽烷 (139 mg, 0.760 mmol)、Pd(CH 3CN) 2Cl 2(7.90 mg, 0.0300 mmol)、X-Phos (43.8 mg, 0.0900 mmol) 及 Cs 2CO 3(99.7 mg, 0.310 mmol) 於 ACN (2 mL) 中之溶液於 95℃ 攪拌過夜，然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0-18% MeOH/DCM) 純化，以得到 40.0 mg (產率 30.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 866。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)異喹啉-4-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (37.1 mg, 0.0400 mmol) 及 CsF (64.9 mg, 0.424 mmol) 於 DMF (1.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物直接藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 29.2 mg (產率 74.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 710。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯 (化合物 39)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-乙炔基異喹啉-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (21.3 mg, 0.0300 mmol) 於 HCl/1,4-二㗁烷 (0.5 mL, 4M) 及 ACN (1.5 mL) 中之溶液於 0℃ 攪拌 1.5 小時。然後將混合物於 0℃ 在真空下濃縮。將混合物用 NaHCO 3(水溶液) 調節至 pH 為約 8，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% ACN) 純化，以得到 7.9 mg (產率 42.7%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 610。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 8.36 – 8.28 (m, 1H), 8.03 – 7.92 (m, 1H), 7.84 – 7.70 (m, 1H), 5.46 – 5.00 (m, 2H), 4.61 – 4.37 (m, 1H), 4.16 – 3.80 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.25 – 2.94 (m, 4H), 2.90 – 2.69 (m, 1H), 2.21 – 2.10 (m, 1H), 2.09 – 1.92 (m, 2H), 1.91 – 1.50 (m, 7H), 1.43 (t, J = 6.1 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 38及 39中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
40 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ9.49 (s, 1H), 8.49 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 8.37 – 8.29 (m, 1H), 8.04 – 7.91 (m, 1H), 7.80 – 7.68 (m, 1H), 5.24 – 5.13 (m, 1H), 4.64 – 4.43 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 4.12 – 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.70 – 3.61 (m, 1H), 3.22 – 2.96 (m, 3H), 2.77 – 2.67 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 1H), 2.14 – 1.49 (m, 12H), 1.48 – 1.37 (m, 3H)。 654
41 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 – 7.39 (m, 2H), 7.12 – 7.03 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.45 – 5.04 (m, 2H), 4.64 – 4.47 (m, 1H), 4.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.64 – 3.42 (m, 2H), 3.11 -3.05 (m, 3H), 3.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.92 – 2.81 (m, 1H), 2.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.07 – 1.95 (m, 2H), 1.93 – 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 601
實例 42 ：化合物 42
步驟 1：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲醇 (163 mg，0.800 mmol， 中間體 33)、(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (201 mg，0.400 mmol， 中間體 8) 於甲苯 (2 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (77.1 mg, 0.800 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，用水 (20 mL) 稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析法純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (301 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 624。
步驟 2：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 6-(烯丙基磺醯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (501 mg，0.0300 mmol， 中間體 17)、Pd(OAc) 2(5.60 mg, 0.0250 mmol)、Pt-Bu 2MeHBF 4(35.6 mg, 0.144 mmol)、Cs 2CO 3(357 mg, 0.0400 mmol) 及 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (301 mg, 0.0200 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 120℃ 攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水 (20 mL) 稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (206 mg，產率 48.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1003。
步驟 3：6-((5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 42)
將 (5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (70.6 mg, 0.0700 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 7 分鐘內，14 B 至 47 B；254 nm；RT 1：6.8) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (21.5 mg，產率 46.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 663。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.76 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.77 (dd, J= 13.1, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J= 13.3, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 13.3, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 1H), 3.14 – 2.93 (m, 3H), 2.75 – 2.65 (m, 2H), 2.59 – 2.50 (m, 1H), 2.33 (d, J= 2.2 Hz, 3H), 2.12 – 1.38 (m, 11H)。
實例 43 ：化合物 43
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg，0.510 mmol， 中間體 12)、6-(烯丙基磺醯基)- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (395 mg，0.760 mmol， 中間體 17)、Pd(OAc) 2(11.4 mg, 0.0500 mmol)、P(t-Bu) 2MeHBF 4(25.1 mg, 0.100 mmol) 及 Cs 2CO 3(330 mg, 1.01 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3.5 mL) 中之溶液於 120℃ 攪拌過夜。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到 158 mg (產率 32.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 973。
步驟 2：6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 43)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (153 mg, 0.160 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 23% 增加至 48%，保持 48% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 58.8 mg (產率 56.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 633。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.82 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.15 – 5.03 (m, 1H), 4.56 – 4.43 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.04 – 3.90 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.17 – 3.03 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.92 – 2.75 (m, 1H), 2.40 – 2.31 (m, 3H), 2.18 – 2.12 (m, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 2H), 1.93 – 1.72 (m, 4H), 1.71 – 1.51 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 42及 43中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
44 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.79 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.39 – 5.18 (m, 1H), 4.78 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 13.3, 2.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.59 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.53 – 3.47 (m, 1H), 3.12 – 2.93 (m, 4H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.37 – 2.32 (m, 3H), 2.12 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.11 – 1.90 (m, 2H), 1.87 – 1.51 (m, 7H)。 619
45 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.68 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.78 – 2.86 (m, 1H), 2.62 – 2.40 (m, 2H), 2.38 – 2.16 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 1H) 1.68-1.58 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 637
45 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.86 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.33-3.02 (m, 4H), 2.78 – 2.86 (m, 1H), 2.52 – 2.30 (m, 6H), 1.88-1.78 (m, 1H) 1.78-1.58 (m, 3H), 1.46-1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 637
47 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.80 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.21 – 4.10 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 3H), 2.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 13.4, 5.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 1.51 (m, 6H), 1.59 – 1.40 (m, 3H)。 677
48 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.80 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.07 – 3.91 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 2.30 – 2.24 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.88-1.57 (m, 7H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 627
實例 49 ：化合物 49 (兩種未知單一異構物)
步驟 1：5-(((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-4-吡啶并[3,4-e]嘧啶-5-基)氧)甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 5-(羥基甲基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級-丁酯 (280 mg，1.22 mmol， 中間體 38) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 NaH (316 mg，4.86 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 5,7-二氯-8-氟-2-甲基氫硫基-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (409 mg，1.46 mmol， 中間體 2)。將所得混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 480mg (產率 83.6%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 473。
步驟 2：2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5,5a,6,7,9,10-六氫-8 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-8-甲酸 三級-丁酯
將外消旋-(5 S)-5-[(7-氯-8-氟-2-甲基氫硫基-4-側氧-3 H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧甲基]-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.210 mmol)、BOPCl (80.6 mg, 0.320 mmol) 及 DIEPA (136 mg, 1.05 mmol) 於 DCE (2 mL) 中之混合物於室溫攪拌過夜。將所得混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮，以得到 120 mg (粗物) 棕色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 456。
步驟 3：2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5,5a,6,7,9,10-六氫-8 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-8-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 13-氯-14-氟-17-甲基氫硫基-10-氧雜-2,5,12,16,18-五氮雜四環[9.7.1.02,8.015,19]十九-1(18),11(19),12,14,16-五烯-5-甲酸 三級-丁酯 (104 mg, 0.230 mmol) 於 EtOAc (3 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (118 mg, 0.680 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 61 mg (產率 54 %) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 488。
步驟 4：2-氯-1-氟-12-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,5a,6,7,9,10-六氫-8 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-8-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 13-氯-14-氟-17-甲基磺醯基-10-氧雜-2,5,12,16,18-五氮雜四環[9.7.1.02,8.015,19]十九-1(18),11(19),12,14,16-五烯-5-甲酸 三級-丁酯 (105 mg, 0.220 mmol)、[ 外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲醇 (68.5 mg，0.430 mmol， 中間體 5) 於甲苯 (3 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (41.4 mg, 0.430 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 40 mg (產率 32.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 567。
步驟 5：1-氟-2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2 R, 7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,5a,6,7,9,10-六氫-8 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-8-甲酸 三級-丁酯
將 13-氯-14-氟-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,5,12,16,18-五氮雜四環[9.7.1.02,8.015,19]十九-1(18),11(19),12,14,16-五烯-5-甲酸 三級-丁酯 (50 mg, 0.09 mmol)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (44 mg，0.13 mmol， 中間體 25)、Cs 2CO 3(86.2 mg, 0.260 mmol)、Pd(PPh 3) 4(51 mg, 0.040 mmol) 於 1.4-二㗁烷 (2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之溶液於 95℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物分配於水與 EtOAc 之間。將有機層用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 45 mg (產率 69.3 %) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 737。
步驟 6：5-氟-4-(1-氟-12-(((2 R, 7aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
將 14-氟-13-[8-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,5,12,16,18-五氮雜四環[9.7.1.02,8.015,19]十九-1(18),11(19),12,14,16-五烯-5-甲酸 三級-丁酯 (80 mg, 0.110 mmol) 及 HCl (1 mL，4 M，於二㗁烷中) 於 DCE (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將所得混合物在減壓下濃縮，以得到 60 mg (粗物)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 593。
步驟 7：5-氟-4-(1-氟-12-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,8,10a,11,13-五氮雜萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (兩種未知的單一異構物)
將 5-氟-4-[14-氟-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,5,12,16,18-五氮雜四環[9.7.1.02,8.015,19]十九-1(18),11(19),12,14,16-五烯-13-基]萘-2-醇 (60.0 mg, 0.1 mmol)、HCHO (0.1 mL，40%，於水中) 及 NaOAc (8.3 mg, 0.1 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後添加 NaBH(AcO) 3(32.2 mg, 0.150 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物分配於水與 DCM 之間。有機層經硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由使用以下條件的製備型手性 HPLC 分離：（管柱：CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25 cm，5 μm；移動相 A：Hex: DCM=3: 1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：21 分鐘內 15% B 至 15% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：12.52；RT2(min)：17.38；樣品溶劑：EtOH-HPLC；進樣體積：1 mL；運行次數：1)，以得到白色固體狀 5.7 mg (產率 9.3%) 化合物 49a及 7.8 mg (產率 12.7%) 化合物 49b。
化合物 49a ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 607。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 10.22 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.29 (d, J= 54.5 Hz, 1H), 4.84 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.54 – 3.41 (m, 1H), 3.10 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.82 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.67 (d, J= 11.5 Hz, 3H), 2.30 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.15 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 2.10 – 1.93 (m, 3H), 1.93 – 1.63 (m, 4H)。
化合物 49b ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 607。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 10.22 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.28 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.93 – 4.80 (m, 1H), 4.65 – 4.41 (m, 2H), 4.26 – 4.09 (m, 2H), 4.04 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 3.54 – 3.41 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.89 – 2.75 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.06 – 1.89 (m, 3H), 1.89 – 1.61 (m, 4H)。
50 之實例：化合物 50
步驟 1：(1 R,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (1 R,2 S,5 R)-2-(羥基甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯 (460 mg，1.79 mmol， 中間體 39) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (431 mg，10.8 mmol，60%，於礦物油中)。將混合物於室溫攪拌 20 分鐘。然後添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇 (600 mg，2.15 mmol， 中間體 2)，並將混合物溫熱至室溫並於室溫攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅。藉由過濾收集所沉澱之固體，將其用水洗滌並在烘箱中乾燥，以得到 1.20 g (粗物) 黃色固體狀標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 500。
步驟 2：(5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (1 R,2 S,5 R)-2-(((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷-6-甲酸 三級-丁酯 (1.17 g, 2.34 mmol)、BOPCl (2.97 g, 11.7 mmol) 及 DIPEA (3.02 g, 23.4 mmol) 於 DCE (12 mL) 中之溶液於室溫攪拌 4 小時。將所得混合物分配於水與 EtOAc 之間。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 600 mg (產率 46.9%) 淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 482
步驟 3：(5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (430 mg, 0.894 mmol) 於乙酸乙酯 (10 mL) 中之溶液中分批添加 mCPBA (308 mg, 1.79 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 422 mg (產率 92.0%) 淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 514。
步驟 4：(5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (400 mg, 0.780 mmol) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (149 mg，0.930 mmol， 中間體 5) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (149 mg, 1.56 mmol)。將反應物於室溫下攪拌 1 小時。將所得混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到 370 mg (產率 78.4%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 593。
步驟 5：(5a S,6 R,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 R,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (180 mg, 0.300 mmol)、三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷 (300 mg, 0.610 mmol)、K 3PO 4(1.5 M，於水中，0.4 ml) 及 cataCXium A Pd G3 (44.2 mg, 0.0600 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。濾出固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水與 EtOAc 之間。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到 259 mg (產率 91.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 926。
步驟 6：(5a S,6 R,9 R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5a S,6 R,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (249 mg, 0.270 mmol) 及 CsF (409 mg, 2.69 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。濾出固體。將濾液藉由逆相層析在預填充之 C18 管柱上 (溶劑梯度：0-100% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中) 純化，以得到 198 mg (95.7%，產率) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 769。
步驟 7：5-乙炔基-4-((5a S,6 R,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇
於 0℃ 向 (5a S,6 R,9 R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (188 mg, 0.250 mmol) 於乙腈 (1.5 mL) 忠之溶液中添加 4 M HCl/二㗁烷 (0.5 mL)。將反應於 0℃ 攪拌 3 小時並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析在預填充之 C18 管柱上 (溶劑梯度：0-50% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之溶液），以得到 147 mg（產率 89.7%）黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 625。
步驟 8：5-乙炔基-4-((5a S,6 R,9 R)-1-氟-14-(3-氟丙基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (化合物 50)
將 5-乙炔基-4-((5a S,6 R,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-乙橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (75.0 mg, 0.120 mmol)、1-碘-3-氟丙烷 (45.1 mg, 0.240 mmol) 及 DIPEA (77.4 mg, 0.600 mmol) 於乙腈 (1.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌過夜。然後將混合物在真空下濃縮。將粗物藉由製備型 HPLC (XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 9 分鐘內，32% B 至 57% B；57% B；波長：254/220 nm；R T(分鐘)：7.9) 純化，以得到 24.4mg (產率 29.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 685。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.12 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.51 – 7.35 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.10 – 4.93 (m, 1H), 4.66 – 4.41 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.07 (m, 5H), 2.88 – 2.69 (m, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.17 – 1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.51 (m, 3H)。
下表中之化合物係按照類似於針對實例 49及 50中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
51 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.10 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.48 – 7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.07 – 4.92 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.56 – 4.37 (m, 2H), 4.28 m, 2H), 4.24 – 4.05 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.24 – 2.67 (m, 10H), 2.35 (s, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.94 – 1.65 (m, 4H), 1.65 – 1.30 (m, 3H)。 695
實例 52 ：化合物 52
步驟 1：(5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (55.1 mg，0.130 mmol， 中間體 14)、 N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基錫烷基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (168 mg，0.240 mmol， 中間體 42)、Pd(PPh 3) 4(30.1 mg, 0.0300 mmol)、LiCl (14.1 mg, 0.340 mmol) 及 CuI (3.20 mg, 0.0200 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 2 天。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 65%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (63.9 mg, 產率 42.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 802。
步驟 2：6-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 52)
將 (5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (63.9 mg,0.0558 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 7 分鐘內，12 B 至 42 B；254 nm；RT 1：6.5) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (9.7mg，產率 26.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 462。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.63 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 13.1, 2.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.3, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.37 – 2.30 (m, 3H), 1.67 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.64 – 1.41 (m, 2H)。
實例 53 ：化合物 53
步驟 1：(5a S,6 S,9 R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.2 mg，0.140 mmol， 中間體 14)、2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (103 mg，0.360 mmol， 中間體 41)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(20.1 mg, 0.0300 mmol) 及 KF (24.8 mg, 0.430 mmol) 於乙腈 (1.5 mL) 及水 (0.3 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌過夜。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 75%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (37.3 mg，產率 47.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 548。
步驟 2：(5a S,6 S,9 R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯 (化合物 53)
將 (5a S,6 S,9 R)-2-(8-氯萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (37.3 mg, 0.0700 mmol) 及 TFA (0.5 mL) 於 DCM (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Xselect CSH F-苯基 OBD 管柱，19*250，5 um；移動相 A：水 (0.05% FA)，移動相 B：ACN；流速：25 mL/min；梯度：在 9 分鐘內，3 B 至 20 B；254 nm；RT 1：7.55) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (11.3 mg，產率 33.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 448。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 – 8.14 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.50 (m, 4H), 5.04 – 4.94 (m, 1H), 4.63 – 4.37 (m, 2H), 4.08 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.16 – 3.03 (m, 1H), 1.80 – 1.54 (m, 4H)。
實例 54 ：化合物 54
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (90.6 mg，0.210 mmol， 中間體 15)、Pd(dppf)Cl 2(15.9 mg, 0.0200 mmol)、三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷 (133 mg，0.270 mmol， 中間體 26) 及 Cs 2CO 3(230 mg, 0.710 mmol) 於 1.4-二㗁烷 (1.5 mL) 及 H 2O (0.4 mL) 中之溶液於 95℃ 攪拌 1.5 小時。將反應混合物分配於水與 EtOAc 之間。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 65%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (131 mg，產率 81.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 768。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (111 mg, 0.140 mmol) 及 CsF (219 mg, 1.44 mmol) 於 DMF (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用 EtOAc (15 mL) 稀釋並用 H 2O 稀釋。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 EtOAc/石油醚 (0% 至 75%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (80.6 mg，產率 91.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 612。
步驟 3：5-乙炔基-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)萘-2-醇 (化合物 54)
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.6 mg, 0.130 mmol) 於 ACN (2 mL) 中之溶液中添加 HCl (1 mL，4 M，於二㗁烷中)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD 管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 10% 增加至 40%，保持 40% B；波長：220/254 nm；RT 1(分鐘)：11.93) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (14.1 mg，產率 22.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 468。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 10.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.88- 7.86 (m, 1H), 7.53 – 7.37 (m, 2H), 7.33 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 54.9, 2.6 Hz, 1H), 5.29 – 5.27 (m, 1H), 4.60 – 4.46 (m, 1H), 4.04 – 3.96 (m, 1H), 3.72 (d, J= 136.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.04 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 1.84 – 1.80 (m, 1H), 1.78 – 1.62 (m, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 1H), 1.45 (dd, J= 8.0, 6.3 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 53及 54中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
55 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.66 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 – 3.59 (m, 2H), 3.18 – 3.03 (m, 1H), 1.85 – 1.48 (m, 4H)。 454
56 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.69 (s, 1H), 8.28 – 8.15 (m, 2H), 7.73 – 7.52 (m, 3H), 5.31 – 5.21 (m, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.36 – 3.91 (m, 2H), 3.56 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.47 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 12.6 Hz, 1H), 2.81 – 2.76 (m, 1H), 1.91 – 1.51 (m, 4H), 1.46 (dd, J= 9.9, 6.3 Hz, 3H)。 470
實例 57 ：化合物 57
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并 [1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (701 mg，1.45 mmol，中間體 46) 及 (5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (1.73 g，3.63 mmol，中間體 20) 於 THF (9 mL) 中之溶液中添加 cataCXium A Pd G 3(317 mg, 0.440 mmol) 及 K 3PO 4(1.8 mL，1.5 M，於 H 2O 中)。將所得溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 941 mg (產率 73.7%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 879。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (910 mg, 1.04 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (537 mg, 3.11 mmol)。將所得溶液於室溫下攪拌 2 小時。將溶液用 NaHCO 3溶液稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 51% EtOAc) 純化，以得到 378 mg (產率 33.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 911。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7, 8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.110 mmol) 及 ( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (20.2 mg，0.130 mmol，中間體 36) 於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (21.1 mg, 0.220 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 8% MeOH) 純化，以得到 91 mg (產率 84.1%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 984。
步驟 4：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 57) 在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (90.8 mg, 0.0900 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。在真空下濃縮所得溶液。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 30% 增加至 55%，保持 55% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.6) 純化，以得到 20.1 mg (產率 33.1%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 634。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.61 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.23 (s, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98-1.33 (m, 8H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 58 及 59 ：化合物 58 及 59
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (37.5 mg，0.240 mmol，中間體 5) 及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.6 mg，0.120 mmol，中間體 11) 於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (22.6 mg, 0.240 mmol)。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (40.6 mg，產率 58.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 593。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.170 mmol)、4-(二氟甲基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (201 mg，0.370 mmol，中間體 56)、cataCXium A Pd G3 (28.7 mg, 0.0400 mmol) 及 K 3PO 4(313 mg, 1.47 mmol) 於四氫呋喃 (6 mL) 中之溶液中添加水 (1 mL) 並於 60℃ 攪拌 3 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 7% MeOH) 純化，以得到 136 mg (產率 83%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 972。
步驟 3：4-(二氟甲基)-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺 (化合物 58) 及 4-胺基-3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛 (化合物 59)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-4-氟-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.3 mg, 0.0800 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液在真空下於冷水中濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 55% CH 3CN) 純化。將含有所需產物 (化合物 58) 的級分用 DCM 萃取，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮 (於冷水中)，以得到 10.2 mg (產率 20%) 淺黃色固體狀標題化合物。
當溶劑在逆相管柱後直接在減壓下濃縮時，化合物 58水解為 59。
58:LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 632。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.71 - 6.45 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.29 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.10 (m, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.88 - 1.61 (m, 7H), 1.46 - 1.44 (m, 3H)。
59:LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 610。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9.63 (s, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H), 5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.08 (m, 1H), 4.54 - 4.51 (m, 1H), 4.13 - 3.94 (m, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 4H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.91 - 1.58 (m, 7H), 1.48 - 1.46 (m, 3H)。
實例 60 ：化合物 60
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (3.50 g，6.81 mmol，中間體 11) 及 (3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇 (1.30 g，7.97 mmol，中間體 6A) 於甲苯 (35 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (1.30 g, 13.5 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時，將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到白色固體狀 2.06 g (產率 50.7%) 兩種非鏡像異構物的混合物。將非鏡像異構物藉由手性製備型 HPLC (管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6 × 50 mm，3 μm；移動相 A：Hex (0.1% DEA)：EtOH=50:50；流速：1 mL/min；梯度：0% B 至 0% B；進樣體積：5 mL) 分離，以得到白色固體狀 643 mg 較快之峰及 676 mg 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 597。
較快之峰 (所需之異構物)： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 5.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.33 – 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.13 – 2.98 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.50 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
較慢之峰： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm):δ 5.18 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44 – 4.29 (m, 3H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.33 – 3.15 (m, 1H), 3.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.13 – 2.98 (m, 2H), 2.75 – 2.52 (m, 1H), 2.50 – 2.38 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.50 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H)。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (84.6 mg，0.180 mmol，中間體 52)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (55.0 mg，0.0900 mmol，來自步驟 1 之較快之峰)、cataCXium A Pd G 3(13.4 mg, 0.0200 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中) (0.2 mL) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 90% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (75 mg，產率 82.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 976。
步驟 3：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 60)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (75.0 mg, 0.0800 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗物藉由使用以下條件之製備型 HPLC：(管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 26% 增加至 51%，保持 51% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.18) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (28.1 mg，產率 57.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 636。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 43.8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.13 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.48 – 4.24 (m, 2H), 4.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 – 3.03 (m, 3H), 2.78 – 2.56 (m, 2H), 2.39 (d, J = 23.0 Hz, 6H), 1.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 61 ：化合物 61
步驟 1：(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向(5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (201 mg，0.401 mmol，中間體 11) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (128 mg，0.802 mmol，中間體 5) 於甲苯 (2 mL) 中之混合物中添加 t-BuONa (77.1 mg, 0.802 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應系統用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由以 CH 3OH/DCM (0% 至 10%) 洗脫之矽膠急速層析純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (151 mg，產率 64.8%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 579。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 5.29 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.72 – 4.62 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 4.40 – 4.25 (m, 2H), 4.19 – 3.95 (m, 3H), 3.15 – 2.97 (m, 4H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.62 (m, 8H), 1.45 (s, 9H)。
步驟 2：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg, 0.260 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (371 mg，0.780 mmol，中間體 20)、cataCXium A Pd G3 (37.8 mg, 0.0500 mmol) 及 K 3PO 4(0.4 mL，1.5 M，於水中) 於 THF (2 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% FA) 中之 0% 至 100% 乙腈) 純化，以得到 202 mg (產率 79.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 956。
步驟 3：2-氟-5-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 61)
將 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (201 mg, 0.210 mmol) 於 TFA (9.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 27% 增加至 45%，保持 45% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 50.3 mg (產率 37.7%) 淺黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 636。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.57 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.44 – 5.11 (m, 1H), 4.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.59 – 4.44 (m, 1H), 4.42 – 4.27 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.65 – 3.54 (m, 1H), 3.54 – 3.43 (m, 1H), 3.18 – 2.93 (m, 4H), 2.90 – 2.68 (m, 2H), 2.39 – 2.23 (m, 3H), 2.19 – 2.08 (m, 1H), 2.07 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.40 (m, 7H)。
實例 62 ：化合物 62
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (301 mg，0.590 mmol，中間體 11) 及 [外消旋-(8S)-1',1'-二氟螺[2,3,5,7-四氫-1 H-吡咯𠯤-6,2'-環丙烷]-8-基]甲醇 (238 mg，1.17 mmol，中間體 33) 於甲苯 (3 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (111 mg, 1.16 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 231 mg (產率 61.9%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 637。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((7a 'S)-2,2-二氟二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5 'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8 -ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，將 (5S,5aS,6S,9R)-2-氯-12-(((7a'S)-2,2-二氟二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5 'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8 -ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (121 mg, 0.190 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (217 mg，0.450 mmol，中間體 20)、cataCXium A Pd G3 (29.2 mg, 0.0400 mmol) 及 K 3PO 4(0.4 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 於 THF (2 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 141 mg (產率 71.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1034。
步驟 3：5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a 'S)-2,2-二氟二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5 'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8 -ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 62)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((7a 'S)-2,2-二氟二氫-1 'H,3 'H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5 'H)-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8 -ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (141 mg, 0.140 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Shield RP18 OBD 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 39% 增加至 59%，保持 59% B；波長：254/220 nm；RT1(分鐘)：10.0) 純化，以得到 17.8 mg (產率 18.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 694。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.53 (d, J= 56.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.13 – 5.03 (m, 1H), 4.59 – 4.47 (m, 1H), 4.22 – 4.10 (m, 2H), 3.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.01 (s, 2H), 2.72 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 3.3 Hz, 3H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 2.02 – 1.93 (m, 1H), 1.90 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.86 – 1.71 (m, 3H), 1.70 – 1.51 (m, 5H), 1.50 – 1.39 (m, 4H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 60、 61及 62中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
64 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.86 – 6.39 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 4.54 – 4.51 (m, 1H), 4.13 – 3.89 (m, 3H), 3.70 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.60 – 3.52 (m, 1H), 3.45 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.09 – 2.85 (m, 3H), 2.62 – 2.53 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.52 (m, 7H), 1.43 (m, 3H)。 662
65 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.70 – 6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.18 – 5.01 (m, 1H), 4.60 – 4.28 (m, 3H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 – 3.51 (m, 1H), 3.49 – 3.43 (m, 1H), 3.42 – 3.35 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.76 – 2.62 (m, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 2.29 – 2.07 (m, 1H), 1.89 – 1.75 (m, 1H), 1.68 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, 3H)。 642
66 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.53 (d, J = 58.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.17 – 5.04 (m, 1H), 4.57 – 4.50 (m, 1H), 4.47 – 4.29 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.79 (m, 1H), 2.74 – 2.59 (m, 1H), 2.59 – 2.53 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.27 – 2.12 (m, 1H), 1.87 – 1.74 (m, 1H), 1.73 – 1.48 (m, 3H), 1.43 (d, 3H)。 642
67 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.57 (s, 1H), 6.35-6.16 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.08 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61-.40 (m, 6H), 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.06-2.81 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.83-1.50 (m, 6H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35-1.19 (m, 1H), 1.13 (s, 1H)。 630
68 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 6.63 – 6.56 (s, 1H), 6.37-6.23 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.17 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.15 – 1.85 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.69 – 1.54 (m, 6H), 1.58 – 1.40 (m, 4H)。 676
69 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.64 – 6.51 (m, 1H), 6.28 (d, J = 45.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.16 – 4.99 (m, 1H), 4.62 – 4.44 (m, 1H), 4.19 – 4.02 (m, 2H), 4.00 – 3.89 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.53 – 3.43 (m, 1H), 3.41 – 3.34 (m, 1H), 3.30 – 3.23 (m, 1H), 3.17 – 2.96 (m, 3H), 2.78 – 2.62 (m, 1H), 2.46 – 2.22 (m, 5H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.93 – 1.50 (m, 7H), 1.48 – 1.36 (m, 3H)。 650
70 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65-3.40 (m, 6H), 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.06-2.83 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 6H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.34-1.22 (m, 1H)。 634
71 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.42 – 4.26 (m, 2H), 4.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.54 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.19 – 3.13 (m, 1H), 3.13 – 3.02 (m, 2H), 2.75 – 2.56 (m, 2H), 2.47 – 2.22 (m, 3H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.77 – 1.54 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 640
72 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3, ppm) δ 7.50 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.46 – 5.35 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.41 – 4.14 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.8 – 3.53 (m, 2H), 3.46 – 3.17 (m, 3H), 3.16 – 2.93 (m, 2H), 2.43 – 2.13 (m, 3H), 2.11 – 1.87 (m, 4H), 1.85 – 1.65 (m, 3H), 1.57 (d, J= 6Hz, 3H)。 618
73 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.23 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.40 – 5.15 (m, 2H), 4.66 – 4.61 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 3H), 3.89 - 3.74 (m, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 6H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.19 – 1.69 (m, 9H), 1.53 - 1.47 (m, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)。 632
74 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.62 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.40 – 5.17 (m, 3H), 5.08 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 1H), 4.14 – 3.91 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 2H), 2.86 – 2.74 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.93 – 1.75 (m, 4H), 1.72 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 598
75 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.65 - 6.62 (m, 1H), 6.30 - 5.92 (m, 1H), 5.38 - 5.09 (m, 4H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 3H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.18 - 3.01 (m, 6H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.21 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.60 (m, 7H), 1.45 - 1.43 (m, 3H)。 646
76 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.71 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (dd, J= 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.47 (m, 1H), 4.16 – 3.98 (m, 2H), 3.95 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 2H), 2.89 – 2.80 (m, 2H), 2.26 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 2.16 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 2.02 (dd, J= 14.4, 4.9 Hz, 2H), 1.91 – 1.69 (m, 4H), 1.73 – 1.50 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 616
77 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.55 (d, J = 14.3, 1H), 6.37 (s, 3H), 5.09 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 – 3.41 (m, 6H), 3.15 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.08 – 2.78 (m, 4H), 2.14 – 1.99 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37-1.24 (m, 1H)。 634
78 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9.01 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J= 9 Hz, 1H), 4.65 – 4.52 (m, 1H), 4.48 – 4.25 (m, 2H), 3.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.62 – 3.50 (m, 2H), 3.46 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 3.27 – 3.17 (m, 1H), 3.15 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J= 13.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.75 – 2.58 (m, 2H), 2.44 – 2.30 (m, 2H), 1.81 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.73 – 1.52 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 608
79 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.60 – 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.28 – 7.15(m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 5.19 – 5.08 (m, 1H), 4.66 – 4.52 (m, 1H), 4.45 – 4.28 (m, 2H), 3.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.46 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.05 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 2.69 – 2.57 (m, 1H), 2.47 – 2.21 (m, 3H), 1.92 – 1.78 (m, 1H), 1.74 – 1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 605
80 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 9.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.30 (m, 1H), 7.26 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 3H), 3.56 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.12 – 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.67 – 2.53 (m, 1H), 2.47 – 2.31 (m, 2H), 2.29 – 2.09 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.43 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H),0.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。 623
81 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 10.15 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.40 – 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 54 Hz,1H), 4.83 (dd, J = 18.4, 13.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 14.2, 12.1 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.17 – 4.05 (m, 2H), 4.05 – 3.94 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.11-3.01 (m, 4H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.03 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.90 – 1.61 (m, 7H)。 629
82 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 – 7.48 (m, 1H), 7.47 – 7.19 (m, 2H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.16 – 5.05 (m, 1H), 4.65 – 4.47 (m, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.06 – 3.91 (m, 2H), 3.64 – 3.53 (m, 1H), 3.51 – 3.42 (m, 1H), 3.17 – 3.03 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.91 – 2.77 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 1.93 (m, 2H), 1.91 – 1.73 (m, 4H), 1.72 – 1.51 (m, 3H), 1.50 – 1.37 (m, 3H)。 637
83 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.57 (s, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.14 – 5.04 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.60 – 4.43 (m, 1H), 4.17 – 3.98 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 – 3.53 (m, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 2H), 3.07 – 2.95 (m, 2H), 2.90 – 2.72 (m, 4H), 2.72 – 2.55 (m, 2H), 2.30 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 1.98 (m, 2H), 1.97 – 1.73 (m, 6H), 1.72 – 1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 590
實例 84：化合物 84
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13-氯-14-氟-9-甲基-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (10.0 mg, 0.02 mmol)、Pd(OAc) 2(1.89 mg，0.01 mmol，實例 58，步驟 1)、6-烯丙基磺醯基-3-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (13.3 mg，0.03 mmol，中間體 64)、P(t-Bu) 2Me.HBF 4(0.42 mg) 及 Cs 2CO 3(10.9 mg, 0.03 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液於 120℃ 攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% MeOH/DCM) 純化，以得到 12 mg (產率 72.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 977。
步驟 2：3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (化合物 84)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (12.0 mg, 0.01 mmol) 於 TFA (2 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (條件：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30×150 mm，5 um；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：在 7 分鐘內，12 B 至 42 B；254 nm；RT1：6.5) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.5 mg，產率 19.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 637。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 7.86 (m, 1H), 7.26 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.17 – 5.06 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.05 – 3.89 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 3.02 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 2.82 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 2.25 – 1.94 (m, 3H), 1.81 (m, 4H), 1.64 (s, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.43 (m, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 84中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
85 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 7.76 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.42 – 7.20 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.43 – 5.19 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.09 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.06 – 3.93 (m, 2H), 3.50 – 3.37 (m, 1H), 3.18 – 3.04 (m, 1H), 3.03 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.91 – 2.75 (m, 2H), 2.22 – 2.10 (m, 2H), 2.10 – 2.02 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.91 – 1.72 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 619
86 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.87-7.78 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.74-1.71(m, 1H), 1.66-1.45 (m, 5H), 1.48-1.45 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。 681
87 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.17 – 5.07 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.35 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02 – 3.93 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.25- 3.17 (m, 1H), 3.14-2.99 (m, 3H), 2.77 – 2.60 (m, 2H), 2.46 – 2.29 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.75-1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 641
88 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 8.79 (dd, J= 6.5, 5.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.8, 5.0 Hz, 1H), 5.32 – 5.06 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (q, J = 11.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 2H), 3.60 – 3.51 (m, 1H), 3.45 – 3.37 (m, 1H), 3.23 – 3.03 (m, 3H), 3.03 – 2.90 (m, 2H), 2.84 – 2.64 (m, 2H), 2.59 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.48 – 2.26 (m, 2H), 1.99 – 1.78 (m, 1H), 1.75 – 1.53 (m, 4H), 1.45 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 3H)。 622
89 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.83 – 7.59 (m, 2H), 7.50 – 7.29 (m, 2H), 5.15 (dd, J= 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.72 – 4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.10 – 3.90 (m, 4H), 3.60 – 3.45 (m, 4H), 3.26 – 3.00 (m, 4H), 2.82 – 2.59 (m, 2H), 2.42 – 2.25 (m, 2H), 1.83 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.64 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 620
實例 90 ：化合物 90
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 2,6-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (305 mg，1.19 mmol，中間體 62)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (354 mg，0.597 mmol，實例 58，步驟 1)、cataCXium A Pd G 3(86.9 mg, 0.120 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中) (1.2 mL) 於四氫呋喃 (6 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (390 mg，產率 95.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 686。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (390 mg, 0.570 mmol)、NIS (384 mg, 1.71 mmol) 及 TsOH (78.3 mg, 0.460 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (6 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。添加額外的 NIS (384 mg, 1.71 mmol) 及 TsOH (78.3 mg, 0.460 mmol)，並將混合物於室溫再攪拌 1 小時。將溶液直接上樣至逆相管柱上，並用含有 0% 至 90% 乙腈的水 (0.5% NH 4HCO 3) 洗脫，以得到黃色固體狀標題化合物 (486 mg，產率 94.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 812。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (580 mg, 0.710 mmol) 中之溶液中添加 NaH (71.5 mg，1.79 mmol，60% 於油中之懸浮液)。將混合物攪拌 15 分鐘，然後添加 PMBCl (247 mg, 1.57 mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌 3 小時。將反應混合物用水淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (320 mg，產率 39.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1052。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (320 mg, 0.300 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸銅 (1.90 g, 4.56 mmol) 及 Cu (292 mg, 4.56 mmol)。將反應於 90℃ 攪拌 30 分鐘。將溶液冷卻至室溫。將反應混合物用 EtOAc 萃取並用水洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (200 mg，產率 58.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 994。
步驟 5：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 90)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (120 mg, 0.120 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗物藉由使用以下條件之製備型 HPLC：(管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，19 × 250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：MeOH；流速：25 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 60% 增加至 85%，保持 85% B；波長：220/254 nm；RT 1(分鐘)：9.03) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (24.1 mg，產率 30.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 654。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 – 7.39 (m, 1H), 6.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.14 – 5.00 (m, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 4.14 – 3.90 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.16 – 2.92 (m, 4H), 2.92 – 2.67 (m, 2H), 2.28 – 1.93 (m, 3H), 1.93 – 1.48 (m, 7H) , 1.42 (dd, J = 6.4, 3.1 Hz, 3H)。
實例 91 ：化合物 91
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (280 mg，1.04 mmol，中間體 31)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (501 mg，1.04 mmol，中間體 46) 及 cataCXium A Pd G3 (75.7 mg, 0.100 mmol) 於四氫呋喃 (5.4 mL) 及水 (1.1 mL) 中之溶液中添加 K 3PO 4(1.5 M 於 H 2O 中之溶液，1.1 mL，1.65 mmol)。將所得混合物於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 26% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (260 mg，產率 42.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 589。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (260 mg, 0.440 mmol)、TsOH (9.2 mg, 0.0500 mmol) 及 NIS (130 mg, 0.580 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 14% EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (320 mg，產率 98.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 715。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (320 mg, 0.448 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (90.0 mg，2.25 mmol，60% 於油中之懸浮液)，並將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (175 mg, 1.12 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 5 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 14% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (400 mg，產率 65.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 955。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (370 mg, 0.390 mmol) 及 CuI (74.0 mg, 0.390 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (0.25 mL, 1.93 mmol)。將所得溶液於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (280 mg，產率 74.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 897。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg, 0.330 mmol) 於 EtOAc (5 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (174 mg, 1.01 mmol)。將溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 NaHCO 3溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以含有 0% 至 54% EtOAc 的石油醚洗脫之矽膠急速層析純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (192 mg，產率 49.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 929。
步驟 6：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (42.8 mg，0.270 mmol，中間體 14) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液中添加 NaH (30.0 mg，0.75 mmol，60% 於油中之懸浮液)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (192 mg, 0.210 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應系統用 NH 4Cl 水溶液淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 55% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (120 mg，產率 57.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1008。
步驟 7：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (120 mg, 0.120 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 30% 增加至 55%，保持 55% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.8) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (18.2 mg，產率 22.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 668。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.16 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.16 – 5.01 (m, 1H), 4.66 – 4.50 (m, 1H), 4.18 – 3.94 (m, 3H), 3.71 – 3.46 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 24.1, 9.1 Hz, 4H), 2.92 – 2.71 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.52 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 91中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
92 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, CD 3OD- d6, ppm) δ 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.79 – 3.67 (m, 2H), 3.63-3.55 (s, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.79 – 2.49 (m, 4H), 2.53 – 2.38 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.59 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 1H) 654
92 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, CD 3OD- d6, ppm) δ 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44-5.39 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.83 – 3.63 (m, 3H), 3.52-3.35 (m, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.74-2.46 (m, 4H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.98 -1.73 (m, 3H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.31 (s, 1H)。 654
實例 93 、 94 及 95：化合物 93、94 及 95
步驟 1：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 2-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (217 mg，0.44 mmol，中間體 19)、外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13,14-二氯-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸三級-丁酯 (100 mg，0.22 mmol，中間體 47)、Cs 2CO 3(216 mg, 0.66 mmol) 及 Pd(PPh 3) 4(128 mg, 0.11 mmol) 於二㗁烷及水 (0.5 mL) 中之溶液於 95℃ 攪拌 1 小時。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 160 mg (產率 92.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 781。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-14-氯-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸三級-丁酯 (200 mg, 0.26 mmol) 於乙酸 (3 mL) 中之溶液中添加 NIS (57.6 mg, 0.26 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應系統用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 165 mg (產率 71.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 907。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (1.1 g, 26.5 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (6 mL) 中之溶液中添加外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘-5-甲基-苯基]-14-氯-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸三級-丁酯 (160 mg, 0.18 mmol) 及 CuI (34.2 mg, 0.18 mmol)。將所得溶液於 90℃ 攪拌 30 分鐘。將所得混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.1% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 60% 乙腈) 純化，以得到 120 mg (產率 80.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 849。
步驟 4：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種阻轉異構物的混合物) (化合物 93)
將外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-14-氯-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.04 mmol) 於 TFA (1.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將溶劑在真空下濃縮，並將殘餘物藉由製備型 HPLC ((管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30*150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH4HCO3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9.5 分鐘內由 30% 增加至 55%，保持 55% B；波長：254/220 nm；RT1（分鐘）：7.98；運行次數：0) 純化，以得到 8.2 mg (產率 45.6%) 白色固體狀化合物 93(阻轉異構物的混合物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.71 (s, 1H), 6.89 – 6.64 (m, 1H), 5.95 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 5.24 – 5.08 (m, 1H), 4.75 – 4.51 (m, 1H), 4.00 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.02 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.38 – 2.21 (m, 3H), 1.79 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
步驟 5：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氯-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種單一阻轉異構物)
將 60 mg 來自步驟 4 之產物藉由手性製備型 HPLC 管柱：(CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相 A：Hex (0.5% 2 M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：20 分鐘內 30% B 至 30% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：10.613；RT2(min)：16.407；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：0.8 mL；運行次數：4) 分離，以得到白色固體狀 18.5 mg (產率 17.2%) 較快之峰及 20.5 mg (產率 19%) 較慢之峰。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509。
94: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.73 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.97 (d, J= 17.4 Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.02 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 3.64 – 3.42 (m, 2H), 3.05 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.34 (m, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.79 – 1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
95: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.73 (s, 1H), 6.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.21 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (dd, J= 8.7, 1.5 Hz, 1H), 3.51 (m, 5.9 Hz, 2H), 3.04 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.36 (m, 3H), 1.93 – 1.79 (m, 1H), 1.74 – 1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
實例 96 ：化合物 96
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (280 mg, 1.04 mmol)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (501 mg, 1.04 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (75.7 mg, 0.100 mmol) 於四氫呋喃 (5.4 mL) 及水 (1.1 mL) 中之混合物中添加 K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，1.1 mL)。將所得混合物於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 26% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (260 mg，產率 42.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 589。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (260 mg, 0.440 mmol)、TsOH (9.2 mg, 0.0500 mmol) 及 NIS (130 mg, 0.580 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 14% EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (320 mg，產率 98.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 715。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (320 mg, 0.448 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (90.0 mg，2.25 mmol，60% 於礦物油中之懸浮液)，並將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (175 mg, 1.12 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 5 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 14% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (400 mg，產率 65.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 955。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (370 mg, 0.390 mmol) 及 CuI (74.0 mg, 0.390 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (0.25 mL, 1.93 mmol)，並將混合物於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (280 mg，產率 74.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 897。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg, 0.330 mmol) 於 EtOAc (5 mL) 中之溶液中分批添加 m-CPBA (174 mg, 1.01 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 NaHCO 3溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 54% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (192 mg，產率 49.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 929。
步驟 6：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲醇 (55.0 mg, 0.350 mmol) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液中添加 NaH (65.0 mg，1.63 mmol，60% 於礦物油中之懸浮液)。將溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (192 mg, 0.210 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 55% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (190 mg，產率 37.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1009。
步驟 7：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 96)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (190 mg, 0.120 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (32.5 mg，產率 30.2%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 668。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.14 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.13 – 5.01 (m, 1H), 4.61 – 4.47 (m, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 1H), 4.18 – 4.08 (m, 1H), 4.00 – 3.90 (m, 1H), 3.65 – 3.38 (m, 6H), 3.19 – 2.64 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.87 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.36 – 1.17 (m, 1H)。
實例 97 ：化合物 97
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (700 mg, 1.18 mmol)、2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (1.16 g, 2.37 mmol)、cataCXium A Pd G3 (173 mg, 0.240 mmol) 及 K 3PO 4(2.5 mL，1.5 M，於水中) 於 THF (10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 1.18 g (產率 93.1%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 920。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.08 g, 1.01 mmol) 於 AcOH (10 mL) 中之溶液中添加 NIS (239 mg, 1.06 mmol)。將混合物於室溫攪拌 0.5 小時。將溶液冷卻至 0℃ 並用飽和 Na 2S 2O 3溶液淬滅。將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 845 mg (產率 71.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1046。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg, 0.140 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(898 mg, 1.46 mmol) 及 Cu (138 mg, 2.15 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% 酸式碳酸銨) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到 129 mg (產率 91%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 988。
步驟 4：2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 97)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (129 mg, 0.130 mmol) 於 TFA (5.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將該溶液在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：Xselect CSH C18 OBD 管柱 30 × 150 mm 5 μm，n；移動相 A：水 (0.1% FA)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 8 分鐘內由 7% 增加至 20%，保持 20% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8；運行次數：0) 純化，以得到 37.7 mg (產率 44.3%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 648。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.17 – 4.98 (m, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 1H), 4.19 – 4.06 (m, 1H), 4.01 – 3.88 (m, 1H), 3.68 – 3.38 (m, 6H), 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.08 – 2.91 (m, 2H), 2.90 – 2.77 (m, 2H), 2.39 – 2.28 (m, 3H), 2.15 – 1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.48 (m, 6H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 – 1.24 (m, 1H)。
實例 98 ：化合物 98
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (112 mg，0.110 mmol，實例 97，步驟 2)、2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (26.6 mg, 0.160 mmol)、K 2CO 3(14.6 mg, 0.110 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(3.9 mg, 0.0100 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 16 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 43.1 mg (產率 25.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 960。
步驟 2：4-環丙基-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺 (化合物 98)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-環丙基-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (34.8 mg, 0.0100 mmol) 於 TFA (4 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 2.8 mg (產率 12.4 %) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.67 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 4.65 – 4.31 (m, 2H), 4.15– 4.13 (m, 1H), 3.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.64 – 3.82 (m, 1H), 3.54 (d, J= 12.7 Hz, 3H), 3.45 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.09 – 2.79 (m, 5H), 2.28 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.91 – 1.74 (m, 2H), 1.72 – 1.48 (m, 5H), 1.44 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.31 – 1.24 (m, 1H), 0.53 (t, J= 8.2 Hz, 1H), 0.40 – 0.18 (m, 1H), 0.17 – 0.01 (m, 1H), -0.18 (d, J= 5.5 Hz, 1H)。
實例 99 ：化合物 99
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙烯基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (112 mg，0.110 mmol，實例 97，步驟 2)、2-(2,2-二氟乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (40.6 mg, 0.210 mmol)、K 2CO 3(29.6 mg, 0.210 mmol) 及 Pd(dppf)Cl 2(7.83 mg, 0.0100 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 及水 (0.2 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 2 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 104 mg (產率 85.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 982。
步驟 2：4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1 -c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺 (化合物 99)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙烯基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (30.1 mg, 0.0305 mmol) 於 TFA (4 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep Phenyl OBD 管柱，19 x 250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：B 於 7 分鐘內由 40% 增加至 70%，保持 70% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：6.5) 純化，以得到 4.6 mg (產率 23.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 642。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.76 – 6.73 (m, 1H), 5.48 – 5.27 (m, 3H), 5.10 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 28.9 Hz, 1H), 4.41 – 4.39 (m, 1H), 4.15 – 4.12 (m, 1H), 3.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.52 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.49 – 3.40 (m, 2H), 3.15 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.07 – 2.94 (m, 2H), 2.88 (d, J= 14.1 Hz, 2H), 2.36 – 2.18 (m, 1H), 2.14 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 1.78 – 1.73 (m, 2H), 1.64 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 1.51 – 1.39 (m, 3H), 1.38 – 1.20 (m, 1H)。
實例 100 ：化合物 100
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(全氟乙基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (143 mg，0.140 mmol，實例 97，步驟 2), 三甲基(全氟乙基)矽烷 (525 mg, 2.73 mmol)、KF (15.9 mg, 0.270 mmol) 及 CuI (143 mg, 0.750 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將所分離之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 15% MeOH) 純化，以得到 152 mg (產率 84.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1038。
步驟 2：2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(全氟乙基)苯胺 (化合物 100)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(全氟乙基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (136 mg, 0.130 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Shield RP18 OBD 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 32% 增加至 44%，保持 44% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：10) 純化，以得到 11.2 mg (產率 12.3%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 698。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.82 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.04 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 5.09 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 4.69 – 4.30 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.96 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 3.59 – 3.50 (m, 6H), 3.22 – 2.78 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.91 – 1.49 (m, 6H), 1.50 – 1.36 (m, 3H), 1.31 (s, 1H)。
實例 101 及 102 ：化合物 101 及 102
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg，0.110 mmol，實例 97，步驟 1) 於 AcOH (1.5 mL) 中之溶液中添加 NCS (17.5 mg, 0.130 mmol)。混合物於室溫攪拌隔夜。將溶液冷卻至 0℃ 並用飽和 Na 2S 2O 3溶液淬滅。將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 78.9 mg (產率 76.1%) 黃色固體狀混合物標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 955。
步驟 2：4-氯-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺 (化合物 101) 及2-氯-6-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺 (化合物 102)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯與 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯混合物 (78.9 mg, 0.0827 mmol) 於 TFA (3.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將該溶液在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀 14.5 mg (產率 28.5%) 101 及 1.0 mg (產率 1.7%) 102。
101：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 614。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.84 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.20 – 5.01 (m, 1H), 4.67 – 4.52 (m, 1H), 4.50 – 4.33 (m, 1H), 4.24 – 4.08 (m, 1H), 4.03 – 3.91 (m, 1H), 3.70 – 3.39 (m, 6H), 3.15 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 3.08 – 2.92 (m, 2H), 2.92 – 2.78 (m, 2H), 2.24 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 2.16 – 1.99 (m, 1H), 1.91 – 1.50 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 – 1.26 (m, 1H)。
102：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 614。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ6.70 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.17 – 5.03 (m, 1H), 4.68 – 4.49 (m, 1H), 4.48 – 4.37 (m, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 1H), 4.03 – 3.92 (m, 1H), 3.68 – 3.41 (m, 6H), 3.15 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 3.09 – 2.93 (m, 2H), 2.93 – 2.80 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.52 (m, 6H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.39 – 1.26 (m, 1H)。
實例 103 ：化合物 103
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 N, N- 雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (90.0 mg, 0.170 mmol)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (39.3 mg, 0.0700 mmol)、cataCXium A Pd G3 (9.70 mg, 0.0100 mmol) 及 K 3PO 4(70.6 mg, 0.330 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 及水 (0.2 mL) 中之混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% 乙酸乙酯) 純化，以得到 70.5 mg (產率 42.8%) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 970。
步驟 2：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.5 mg, 0.0600 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由飽和 NaHCO 3水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 33.5 mg (產率 76.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 630。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (33.5 mg, 0.0500 mmol)、Boc 2O (13.9 mg, 0.0600 mmol) 及 DIPEA (13.7 mg, 0.110 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到 25.0 mg (產率 64.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 730。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 及(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (14.6 mg, 0.0200 mmol) 及 NCS (4.0 mg, 0.0300 mmol) 於乙酸 (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 36 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到 12.9 mg (混合物，產率 85.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 764。
步驟 5：2-氯-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 及2-氯-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (混合物，12.9 mg，0.0169 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (0.2 mL)。將所得溶液於室溫下攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由飽和 NaHCO 3水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9；RT2 (分鐘)：9.0) 純化，以得到白色固體狀 1.2 mg (產率 10.7%，較快之峰) 103a及 1.2 mg (產率 10.7%，較慢之峰) 103b。
103a ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 664。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm,) δ 6.86 (s, 1H), 6.16 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.37 (m, 1H), 4.18 – 4.10 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.59 (m, 1H), 3.57 – 3.45 (m, 4H), 3.15 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.07 – 2.94 (m, 2H), 2.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.44 – 2.30 (m, 3H), 2.14 – 2.02 (m, 1H), 1.82 – 1.57 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 – 1.27 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。
103b ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 664。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm,) δ 6.68 – 6.53 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 1H), 4.18 – 4.09 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.44 (m, 5H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 3.07 – 2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.78 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 – 1.29 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。
實例 104 ：化合物 104
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (220 mg，0.810 mmol，中間體 76)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (400 mg, 0.670 mmol)、catacxium A Pd G 3(98.2 mg, 0.130 mmol) 及 K 3PO 4水溶液 (2.25 mL，1.5 mol/L，於水中) 於四氫呋喃 (11.2 mL) 中之攪拌溶液於 60℃ 攪拌過夜。將反應系統冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 CH 2Cl 2中之 0% 至 20% MeOH) 純化，以得到 250 mg (產率 52.8%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 702。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg, 0.360 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaH (42.7 mg，1.78 mmol，60% 於礦物油中之懸浮液)。將溶液於 25℃ 攪拌 0.5 小時，然後添加 PMB-Cl (126 mg, 0.800 mmol)，並將所得溶液於 25℃ 攪拌 5 小時。將所得溶液用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 170 mg (產率 50.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 942。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.180 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之攪拌溶液中添加 I 2(183 mg, 0.720 mmol) 及 AgOAc (120 mg, 0.720 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用飽和 NaCl 溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 88.0 mg (產率 45.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1068。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 Cu(FSO 2CF 2COO) 2(297 mg, 1.24 mmol)、Cu (78.5 mg, 1.24 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL) 中之攪拌溶液中添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (88.0 mg, 0.0800 mmol)。將溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液用 H 2O 稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用飽和 NaCl 溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 32.0 mg (產率 38.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1010。
步驟 5：3-氯-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 104)
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (32.0 mg, 0.0300 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (3 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 7 分鐘內由 11% 增加至 41%，保持 41% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：5.72) 純化，以得到 4.7 mg (產率 22.1%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 670。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.66 (d, J= 39.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.17 – 3.86 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.16 – 2.95 (m, 4H), 2.90 – 2.55 (m, 2H), 2.15 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.02 (d, J= 13.5 Hz, 2H), 1.90 – 1.70 (m, 4H), 1.69 – 1.5 (m, 3H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 105 ：化合物 105
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(3-甲氧基異喹啉-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 1-(烯丙基磺醯基)-3-甲氧基異喹啉 (82.0 mg，0.310 mmol，中間體 77)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.210 mmol)、Pd(OAc) 2(4.7 mg, 0.0200 mmol)、P(t-Bu) 2Me.HBF 4(10.3 mg, 0.0400 mmol)、Cs 2CO 3(135 mg, 0.410 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之溶液於 120℃ 攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到 58.0 mg (產率 46.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 605。
步驟 2：1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-3(2 H)-酮
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(3-甲氧基異喹啉-1-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.332 mmol) 於 HBr/AcOH (8 mL，36%，於 AcOH 中) 中之攪拌溶液於 80℃ 攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% TFA) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 110 mg (產率 67.9%) 黃色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 491。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 三級-丁氧基羰基)-3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-3(2 H)-酮 (90.0 mg, 0.183 mmol) 於 DMF (3 mL) 中之攪拌溶液中添加 DMAP (2.3 mg, 0.0180 mmol) 及二碳酸二- 三級-丁酯 (80.1 mg, 0.365 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 5 小時。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到 120 mg (產率 87.4%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 691。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 三級-丁氧基羰基)-3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 三級-丁氧基羰基)-3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.169 mmol) 於 CH 2Cl 2(8 mL) 中之溶液中分批添加 m-CPBA (87.6 mg, 0.507 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc ) 純化，以得到 90 mg (產率 85.4%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 723。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 三級-丁氧基羰基)-3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (75.0 mg, 0.104 mmol) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (19.9 mg, 0.208 mmol) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (24.8 mg, 0.156 mmol)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 CH 2Cl 2中之 0% 至 60% MeOH) 純化，以得到 82.0 mg (產率 95.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 702。
步驟 6：1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-3(2 H)-酮 (化合物 105)
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(3-側氧-2,3-二氫異喹啉-1-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (82.0 mg, 0.117 mmol) 於 CH 2Cl 2(3 mL) 中之攪拌溶液中添加 TFA (0.6 mL)。將所得溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep C18 OBD 管柱，30 × 100 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 30% 增加至 60%，保持 60% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：7.5) 純化，以得到 9.4 mg (產率 0.120%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 602。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 11.5 – 10.5 (m, 1H), 7.92 – 7.78 (m, 1H), 7.62 (dd, J= 8.3, 6.5 Hz, 2H), 7.39 – 7.21 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.45 – 5.03 (m, 2H), 4.66 – 4.49 (m, 1H), 4.13 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.09 – 3.86 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.19 – 2.96 (m, 4H), 2.92 – 2.79 (m, 1H), 2.16 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 2.13 – 1.97 (m, 2H), 1.97 – 1.75 (m, 4H), 1.75 – 1.54 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 106 ：化合物 106
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (308 mg, 0.520 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (500 mg, 1.04 mmol)、cataCXium A Pd G 3(75.7 mg, 0.100 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中) (1.1 mL, 1.65 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將該溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (299 mg，產率 57.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 994。
步驟 2：2,3-二氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.200 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1.5 小時。將溶劑在真空下蒸發，以得到黃色固體狀標題化合物 (150 mg，粗物)。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 654。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 2,3-二氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (150 mg, 0.230 mmol)、Boc 2O (75.0 mg, 0.340 mmol) 及 DIPEA (88.9 mg, 0.690 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：0% 至 100% MeOH 於水 (0.05% NH 4HCO 3)) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (75.0 mg，產率 43.4%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 754。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-4,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (50.0 mg, 0.0700 mmol) 及 NCS (53.0 mg, 0.400 mmol) 於 1-甲基-2-吡咯啶酮 (1 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將所得混合物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (49.0 mg，產率 93.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 788。
步驟 5：2-氯-5,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-4,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (49.0 mg, 0.0600 mmol) 於二氯甲烷 (1.5 mL) 中之溶液中添加 TFA (0.5 mL)。將溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由使用以下條件之製備型 HPLC 純化：（管柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD 管柱，19*150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 33% B 至 50% B；波長：254 nm；RT 1(分鐘)：8.4，RT 2(分鐘)：9.1；運行次數：2)，以得到白色固體狀 106a(7.30 mg，產率 17.1%) (較快之峰，阻轉異構物 1) 及 106b(5.00 mg，產率 11.7%) (較慢之峰，阻轉異構物 2)s。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 688。
106a： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.86 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54 Hz, 1H), 5.09 – 5.05 (m, 1H), 4.57 – 4.53 (m, 1H), 4.14 – 3.89 (m, 3H), 3.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.20 – 2.99 (m, 4H), 2.84 – 2.82 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.20 – 1.93 (m, 3H), 1.91 – 1.73 (m, 4H), 1.74 – 1.64 (m, 2H), 1.56 – 1.53 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
106b： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.83 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54 Hz, 1H), 5.09 – 5.06 (m, 1H), 4.57 – 4.53 (m, 1H), 4.14 – 3.92 (m, 3H), 3.58 – 3.44 (m, 2H), 3.16 – 2.97 (m, 4H), 2.84 – 2.80 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.19 – 1.95 (m, 3H), 1.90 – 1.73 (m, 4H), 1.75 – 1.61 (m, 2H), 1.61 – 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 107 ：化合物 107
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-4,5-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3,4-二氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg，0.200 mmol，實例 97，步驟 1) 及 NIS (537.8 mg, 2.39 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液中於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中。將產物用 DCM 萃取，並將合併之有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (91.0 mg，產率 52%)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 880。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氰基-4,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-4,5-二氟-2-碘-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.0 mg, 0.0900 mmol) 於 1-甲基-2-吡咯啶酮 (1.5 mL) 中之溶液中添加 Zn(CN) 2(46.4 mg, 0.400 mmol) 及 Pd(PPh 3) 4(20.1 mg, 0.0200 mmol)。將溶液在微波照射下於 100℃ 反應 2 小時。將所得混合物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (46.0 mg，產率 64.9 %)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 779。
步驟 3：2-胺基-3,4-二氟-6-((5 S,5a S,6 S,9R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)苄腈
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氰基-4,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (46.0 mg, 0.0600 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 TFA (1 mL)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (5.80 mg，產率 14.5%)。LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 679。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.55 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.18 – 3.88 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.04 (d, J= 24.9 Hz, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.79 – 1.53 (m, 7H), 1.44 (s, 3H)。
實例 108 ：化合物 108
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (71.0 mg, 0.0700 mmol) 於 TFA (2.5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。在真空下濃縮反應物。藉由製備型 HPLC 純化粗產物，其中使用下列條件（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 27% 增加至 47%，保持 47% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：9.13) 純化，以得到 17.0 mg (產率 35.5%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 623。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm ) δ 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.19 – 3.02 (m, 4H), 2.99-2.82 (m, 2H),2.32 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.05 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H),1.71-1.52 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz)。
實例 109 ：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (130.5 mg, 0.274 mmol)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.7 mg, 0.136 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (20.1 mg, 0.0276 mmol) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加 K 3PO 4(1.6 mL，1.5 M，於水中)。將所得溶液於 60 ℃ 下攪拌 4 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 95% 乙腈) 純化，以得到 118 mg (產率 87.5%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H]+ = 990。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.16 (d, J= 8.1 Hz, 4H), 6.86 (d, J= 8.1 Hz, 4H), 6.71 (d, J= 29.2 Hz, 1H), 5.44 – 5.04 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.33 (d, J= 19.3 Hz, 5H), 4.17 – 3.98 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.71 (s, 6H),–3.16 – 2.92 (m, 4H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.07 – 1.94 (m, 2H), 1.92 – 1.62 (m, 7H), 1.45 (s, 12H)。
實例 110 ：化合物 110
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.168 mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷 (215 mg, 0.420 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (24.1 mg, 0.0331 mmol) 於 THF (2 mL) 中之溶液中添加 K 3PO 4(0.4 mL，1.5 M，於 H 2O 中)。將所得溶液於 60 ℃ 下攪拌 16 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 141 mg (產率 88.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 947。
步驟 2：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-氟-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-2-醇
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (141 mg, 0.149 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加含有 HCl 的 1,4-二㗁烷 (1 mL, 4 M)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% 乙腈) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 102 mg (產率 85.9%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 803。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-氟-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-2-醇 (102 mg, 0.125 mmol) 及 DIPEA (48.1 mg, 0.372 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 (Boc) 2O (41.2 mg, 0.190 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將溶液用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 70% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 81.0 mg (產率 72.0%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 903。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 -60℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (50.2 mg, 0.0554 mmol) 及 DIPEA (42.6 mg, 0.222 mmol) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 Tf 2O (15.6 mg, 0.0554 mmol)，並將混合物於 -60℃ 攪拌 1 小時。將溶液溫熱至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 23.4 mg (產率 40.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1035。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (21.5 mg, 0.0208 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.5 mg, 0.546 μmol)、Xantphos (1.0 mg, 1.73 μmol)、Cs 2CO 3(20.3 mg, 0.0623 mmol) 及 BocNH 2(3.7 mg, 0.0316 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。將溶液冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到 15.3 mg (產率 73.5%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1002。
步驟 6：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (15.3 mg, 0.0153 mmol) 於 DMF (1.5 mL) 中之溶液中添加 CsF (11.3 mg, 0.0745 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶液用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將所分離之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 11 mg (粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 846。
步驟 7：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺 (化合物 110)
向 TFA (0.05 mL) 於 HFIP (1 mL) 中之溶液中添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-12-((( R)-3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (9.1 mg, 0.0106 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。在真空下濃縮反應混合物。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9.5 分鐘內由 23% 增加至 48%，保持 48% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.2) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 4.9 mg (產率 69.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 646。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.77 – 7.72 (m, 1H), 7.35 – 7.29 (m, 1H), 7.11 – 6.90 (m, 2H), 5.63 (d, J= 12.1 Hz, 2H), 5.17 – 5.13 (m, 1H), 4.49 – 4.43 (m, 1H), 4.40 – 4.27 (m, 2H), 4.20 – 3.87 (m, 2H), 3.56 (d, J= 15.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.32 – 3.21 (m, 1H), 3.17 – 3.00 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.71 – 2.59 (m, 1H), 2.48 – 2.28 (m, 3H), 1.84 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.79 – 1.52 (m, 3H), 1.45 (t, J= 6.9 Hz, 3H)。
實例 111 ：化合物 111
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg, 0.250 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯-4-氟-3-甲基苯基)硼酸 (224 mg，0.500 mmol，中間體 69)、cataCXium A Pd G 3(36.8 mg, 0.0500 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中) (0.5 mL, 0.750 mmol) 於四氫呋喃 (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到 290 mg 標題化合物 (純度 60%)。將粗產物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% EtOAc，於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 再純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (180 mg，產率 74.3%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 954。
步驟 2：4-氯-2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基苯胺 (化合物 111)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (175 mg, 0.180 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge BEH C18 OBD Prep 管柱，19*250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：B 於 7 分鐘內由 50% 增加至 80%，保持 80% B；波長：254/220 nm；R T(分鐘)：6.4)，以得到白色固體狀標題化合物 (19.3 mg，產率 17.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 614。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.70 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.10 – 5.06 (m, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 1H), 4.43 – 4.38 (m, 1H), 4.16 – 4.10 (m, 1H), 3.94 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.60 (m, 1H), 3.59 – 3.43 (m, 5H), 3.14 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 3.04 – 2.86 (m, 5H), 2.26 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 2.17 – 1.99 (m, 1H), 1.90 – 1.70 (m, 2H), 1.64 – 1.58 (m, 4H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.37 – 1.24 (m, 1H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 111中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
112 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.82 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.21 – 3.15 (m, 1H), 3.09 – 2.92 (m, 2H), 2.94 – 2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.49 – 2.43 (m, 3H), 2.19 – 1.99 (m, 1H), 1.90 – 1.73 (m, 2H), 1.76 – 1.54 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35-1.20 (m, 1H)。 631
113 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.37 (br, 2H), 5.12 - 5.08 (m, 1H), 4.54 – 4.52 (m, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 1H), 4.16 – 4.13 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.77 - 3.43 (m, 8H), 3.19 - 2.86 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.17 – 2.08 (m, 1H), 1.83 - 1.55 (m, 6H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 1H)。 662
實例 114 ：化合物 114
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-胺基喹啉-8-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (62.7 mg, 0.110 mmol)、(2-胺基喹啉-8-基)硼酸 (40.0 mg，0.210 mmol，中間體 72) 及 cataCXium A Pd G3 (15.4 mg, 0.0200 mmol) 於四氫呋喃 (2.5 mL) 中之混合物中添加 K 3PO 4(67.4 mg, 0.320 mmol) 於水 (0.5 mL) 中之溶液。將溶液於 60℃ 攪拌 5 小時。將所得溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 70% CH 3CN) 純化，以得到 21.0 mg (產率 28.3%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 701。
步驟 2：8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)喹啉-2-胺 (化合物 114)
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-胺基喹啉-8-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (20.0 mg, 0.0500 mmol) 於二氯甲烷中之溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (3 mL)。將溶液攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：7 分鐘內 20% B 至 45% B；波長：254 nm；RT1（分鐘）：8.3；運行次數：2) 純化，以得到 4.4 mg (產率 25.7%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 601。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.58 – 4.45 (m, 1H), 4.13 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 – 3.93 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.15 – 2.98 (m, 4H), 2.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.21 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 2H), 1.89 – 1.59 (m, 7H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 114中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
115 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.4, 9.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.51 – 3.40 (m, 1H), 3.18 – 2.89 (m, 4H), 2.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.95 – 1.44 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 686
116 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.79 – 7.76 (m, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.31 – 7.26 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.39 – 5.20 (m, 1H), 5.13 – 5.05 (m, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.97 – 3.93 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.15 – 3.07 (m, 2H), 3.06 – 2.99 (m, 2H), 2.88 – 2.79 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 2.04 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.89 – 1.73 (m, 4H), 1.70 – 1.54 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 607
117 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 – 6.56 (m, 1H), 6.36 – 6.09 (m, 1H), 5.42 – 5.30 (m, 1H), 5.24 – 4.92 (m, 3H), 4.58 – 4.44 (m, 1H), 4.16 – 3.89 (m, 3H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.19 – 2.95 (m, 4H), 2.92 – 2.71 (m, 1H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.51 (m, 6H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.04 (s, 9H)。 606
實例 118 ：化合物 118
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.389 mmol) 及 (1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲醇 (80.0 mg, 0.467 mmol) 於甲苯 (10 mL) 中之溶液中添加 三級-丁氧基鈉 (75.0 mg, 0.780 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到 176 mg (產率 74.7%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 605。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (136 mg, 0.225 mmol)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (214 mg, 0.449 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (32.8 mg, 0.0451 mmol) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中添加 K 3PO 4(143 mg, 0.674 mmol) 於 水 (0.8 mL) 中之溶液。將該溶液於 60℃ 攪拌 5 小時。將所得溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到 186 mg (產率 82.6 %) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1002。
步驟 3：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (化合物 118)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.170 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.5) 純化，以得到 47.7 mg (產率 42.5%) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 662。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.64 – 6.40 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.11 – 5.04 (m, 1H), 4.58 – 4.43 (m, 1H), 4.34 – 4.18 (m, 2H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 – 3.39 (m, 6H), 3.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.44 – 2.20 (m, 9H), 1.80 (s, 1H), 1.57 (d, J = 26.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.63 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.41 (t, J = 2.9 Hz, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 118中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
119 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.67 – 6.45 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 3.98 – 3.95 (m, 1H), 3.59 - 3.57 (m, 1H), 3.48 - 3.46 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.83 – 2.78 (m, 1H), 2.32 – 2.28 (m, 4H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.08 – 1.53 (m, 11H), 1.45 - 1.39 (m, 4H)。 682
119 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.45 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.11 - 5.06 (m, 1H), 4.55 – 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 – 3.94 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.10 – 3.00 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 – 1.45 (m, 12H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 682
120 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.67 – 6.46 (m, 1H), 6.01 (br, 2H), 5.27 - 5.21 (m, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 4.55 – 4.39 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.75 - 3.18 (m, 6H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 – 1.94 (m, 4H), 1.82 - 1.46 (m, 6H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 662
121 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.61 – 6.47 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.55 – 4.51 (m, 1H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 3.96 – 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.55 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.06 – 2.99 (m, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08 – 1.95 (m, 3H), 1.87 - 1.54 (m, 7H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 1H)。 648
121 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.65 – 6.44 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 4.84 – 4.79 (m, 1H), 4.55 – 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 1H), 4.05 – 3.94 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.44 - 3.43 (m, 1H), 3.03 – 2.77 (m, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 4H), 2.21 – 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.55 (m, 7H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.38 - 1.34 (m, 1H)。 648
122 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.40 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.36 – 4.99 (m, 2H), 4.61 – 4.44 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 – 3.41 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.11 – 2.96 (m, 3H), 2.46 – 2.25 (m, 5H), 1.99 – 1.71 (m, 4H), 1.70 – 1.51 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。 664
123 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.74 – 6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.19 – 5.00 (m, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 4.41 – 4.28 (m, 1H), 4.23 – 4.10 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.69 – 3.53 (m, 3H), 3.50 – 3.35 (m, 2H), 3.20 – 3.09 (m, 2H), 3.09 – 2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13 – 1.76 (m, 4H), 1.74 – 1.52 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 67
124 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.67 – 6.39 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.60 – 4.47 (m, 1H), 4.44 – 4.19 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.50 – 3.41 (m, 3H), 3.40 – 3.35 (m, 1H), 3.31 – 3.27 (m, 1H), 3.27 – 3.14 (m, 2H), 3.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 – 2.04 (m, 1H), 2.02 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.48 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 675
125 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 5.07 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.62 – 4.32 (m, 2H), 4.23 – 4.07 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 – 3.39 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.86 – 2.65 (m, 3H), 2.14 – 1.94 (m, 1H), 1.78 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.73 – 1.46 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.38 – 1.26 (m, 1H), 1.19 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H)。 662
實例 126 ：化合物 126 (四種異構物)
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
於 0℃ 向 (1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a- 基)甲醇 (0.60 g，3.5 mmol，中間體 95) 於四氫呋喃 (20 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，425 mg，10.6 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後於室溫添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (907 mg, 1.77 mmol)，並將混合物攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 溶液淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到兩種黃色固體狀級分。較快之峰 (80 mg， 異構物 1與 異構物 2的混合物)。較慢之峰 (380 mg， 異構物 3與 異構物 4的混合物)。將 異構物 1與 異構物 2藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC (管柱：CHI–LPAK ID，2*25 cm，5 μm，移動相 A：Hex(0.1% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 15；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：13.88；RT2 (分鐘)：17.661；進樣體積：0.4 mL；運行次數：11) 分離，以得到白色固體狀 異構物 1(35 mg，較快之峰) 及 異構物 2(30 mg，較慢之峰)。將 異構物 3與 異構物 4藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC 分離：（管柱：CHI–LPAK ID，2*25 cm，5 μm，移動相 A：Hex(0.1% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 10；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：12.978；RT2 (分鐘)：15.578；進樣體積：0.8 mL；運行次數：16)，以得到白色固體狀 異構物 3(150 mg，較快之峰) 及 異構物 4(150 mg，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 603。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (35 mg，0.058 mmol， 上一步驟之異構物 1)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (55.4 mg, 0.116 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，0.2 mL，0.300 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (8.50 mg, 0.0116 mmol) 於四氫呋喃 (1 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (31 mg，53%， 異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1000。
類似於如上所述之方法，獲得棕色固體狀 異構物 2(42 mg)、 異構物 3(185 mg) 及 異構物 4(180 mg)。
步驟 3：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a- 基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (四種異構物)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基八氫-4a H-環戊[ b]吡啶-4a-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (31 mg，0.031 mmol， 上一步驟之異構物 1) 於 TFA (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 43% B 至 67% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8) 純化，以得到白色固體狀 異構物 1(6.4 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 660。
類似於如上所述之方法，獲得白色固體狀 異構物 2(5.9 mg)、 異構物 3(116 mg) 及 異構物 4(62.9 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 660。
異構物 1 ： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD , ppm) δ 6.74 – 6.47 (m, 1H), 5.68 – 5.53 (m, 1H), 4.81 – 4.69 (m, 1H), 4.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.43 – 4.30 (m, 3H), 4.30 – 4.20 (m, 1H), 3.58 – 3.40 (m, 2H), 3.30 – 3.15 (m, 1H), 2.99 – 2.83 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 – 2.28 (m, 1H), 2.27 – 2.02 (m, 6H), 2.02 – 1.83 (m, 5H), 1.83 – 1.70 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
異構物 2： 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.71 – 6.38 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (d, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 1H), 4.40 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.61 – 3.50 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.71 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 – 2.11 (s, 4H), 1.90 – 1.75 (m, 2H), 1.74 – 1.47 (m, 10H), 1.47 – 1.33 (m, 4H)。
異構物 3： 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.67 – 6.41 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.80 – 4.62 (m, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.20 – 3.99 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.63 – 3.50 (m, 1H), 3.50 – 3.40 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.97 – 2.76 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 – 2.01 (m, 4H), 1.98 – 1.88 (m, 1H), 1.87 – 1.51 (m, 10H), 1.51 – 1.32 (m, 5H), 1.28 – 1.09 (m, 1H), 1.08 – 0.91 (m, 1H)。 異構物 4： 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.71 – 6.38 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.16 – 4.99 (m, 1H), 4.70 – 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.62 – 3.40 (m, 2H), 3.11 – 2.76 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 – 2.02 (m, 4H), 1.99 – 1.87 (m, 1H), 1.87 – 1.51 (m, 10H), 1.51 – 1.32 (m, 5H), 1.29 – 0.91 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對實例 126中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
127 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.65 – 6.44 (m, 1H), 6.04 (br, 2H), 5.12 – 5.08 (m, 1H), 4.72 – 4.51 (m, 3H), 4.27 – 4.25 (m, 2H), 4.00 – 3.97 (m, 1H), 3.62 –3.61 (m, 1H), 3.50 – 3.48 (m, 1H), 3.08 – 3.04 (m, 1H), 2.82 – 2.76 (m, 2H), 2.34 – 2.32 (m, 6H), 2.03 – 1.58 (m, 10H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 652
127 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.65 – 6.43 (m, 1H), 6.04 (br, 2H), 5.13 – 5.08 (m, 1H), 4.72 – 4.51 (m, 3H), 4.29 – 4.27 (m, 2H), 4.02 – 3.99 (m, 1H), 3.65 – 3.63 (m, 1H), 3.53 – 3.49 (m, 1H), 3.10 – 3.06 (m, 1H), 2.83 – 2.77 (m, 2H), 2.34 – 2.32 (m, 6H), 2.03 – 1.60 (m, 10H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 652
128 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.70 – 6.40 (m, 1H), 6.30 – 5.79 (m, 3H), 5.15 – 4.94 (m, 1H), 4.64 – 4.33 (m, 3H), 4.33 – 4.05 (m, 1H), 3.99 – 3.89 (m, 1H), 3.69 – 3.48 (m, 3H), 3.16 – 2.99 (m, 3H), 2.89 – 2.79 (m, 2H), 2.79 – 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 – 1.56 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 642
129 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.67 – 6.43 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.17 – 5.06 (m, 1H), 4.61 – 4.45 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 – 3.48 (m, 2H), 3.47 – 3.42 (m, 1H), 3.26 – 3.20 (m, 3H), 3.10 – 2.89 (m, 4H), 2.37 – 2.21 (m, 4H), 2.17 – 2.05 (m, 1H), 1.94 – 1.73 (m, 1H), 1.65 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.72 – 0.63 (m, 1H), 0.60 – 0.45 (m, 2H), 0.40 – 0.30 (m, 1H)。 676
130 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.76 – 6.38 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.77 – 5.52 (m, 1H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.60 – 4.46 (m, 1H), 4.15 – 4.01 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 – 3.53 (m, 1H), 3.46 – 3.42 (m, 1H), 3.08 – 2.88 (m, 3H), 2.77 – 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.74 (m, 5H), 1.74 – 1.50 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。    682
130 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.69 – 6.38 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.78 – 5.51 (m, 1H), 5.15 – 5.02 (m, 1H), 4.59 – 4.46 (m, 1H), 4.13 – 4.01 (m, 2H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.61 – 3.50 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.09 – 2.92 (m, 3H), 2.75 – 2.64 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12 – 1.93 (m, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 5H), 1.73 – 1.51 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 682
131 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.71 – 6.38 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.16 – 5.03 (m, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 4.44 – 4.32 (m, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.49 – 3.41 (m, 3H), 3.41 – 3.36 (m, 1H), 3.30 – 3.16 (m, 3H), 3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.88 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.60 (m, 3H), 1.60 – 1.46 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 675
131 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.67 – 6.42 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.14 – 5.03 (m, 1H), 4.61 – 4.48 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 1H), 4.31 – 4.17 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 – 3.54 (m, 1H), 3.46 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.44 – 3.36 (m, 3H), 3.31 – 3.29 (m, 1H), 3.29 – 3.15 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.18 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.89 (m, 1H), 1.89 – 1.77 (m, 1H), 1.75 – 1.61 (m, 3H), 1.61 – 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 675
131 (異構物 3) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.70 – 6.38 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 4.42 – 4.28 (m, 1H), 4.22 – 4.07 (m, 1H), 4.03 – 3.86 (m, 1H), 3.69 – 3.50 (m, 3H), 3.50 – 3.36 (m, 2H), 3.22 – 2.96 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.09 – 1.95 (m, 1H), 1.95 – 1.76 (m, 3H), 1.74 – 1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 675
131 (異構物 4) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.74 – 6.37 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.22 – 5.00 (m, 1H), 4.66 – 4.47 (m, 1H), 4.44 – 4.28 (m, 1H), 4.25 – 4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 – 3.35 (m, 5H), 3.22 – 2.97 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 – 1.75 (m, 4H), 1.75 – 1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 675
132 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.52 (d, J= 40.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.65 – 4.54 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.08 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.62 – 3.51 (m, 3H), 3.44 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.17 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.88 – 1.75 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.3 Hz, 3H) 634
133 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.72 – 6.46 (m, 1H), 6.03 (br, 2H), 5.11 – 5.07 (m, 1H), 4.55 – 4.53 (m, 1H), 4.41 – 4.38 (m, 1H), 4.11 – 4.07 (m, 1H), 3.97 – 3.95 (m, 1H), 3.58 – 3.57 (m, 1H), 3.47 – 3.41 (m, 2H), 3.13 – 3.11 (m, 1H), 3.07 – 3.05 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.90 – 2.88 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.80 – 2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08 – 2.05 (m, 1H), 1.90 – 1.82 (m, 2H), 1.66 – 1.33 (m, 8H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.22 – 1.18 (m, 1H)。 717
133 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.71 – 6.46 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.11 – 5.08 (m, 1H), 4.55 – 4.53 (m, 1H), 4.40 – 4.38 (m, 1H), 4.27 – 4.24 (m, 1H), 3.96 – 3.94 (m, 1H), 3.58 – 3.57 (m, 1H), 3.44 – 3.43 (m, 1H), 3.29 – 3.27 (m, 1H), 3.13 – 3.11 (m, 1H), 3.04 – 3.02 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.67 – 2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 – 2.07 (m, 2H), 1.89 – 1.50 (m, 10H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.35 – 1.26 (m, 2H)。 717
133 (異構物 3) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.66 – 6.42 (m, 1H), 6.05 (br, 2H), 5.11 – 5.09 (m, 1H), 4.55 – 4.53 (m, 1H), 4.39 – 4.37 (m, 1H), 4.24 – 4.21 (m, 1H), 3.97 – 3.95 (m, 1H), 3.57 – 3.56 (m, 1H), 3.46 – 3.45 (m, 1H), 3.05 – 2.97 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.83 – 2.79 (m, 4H), 2.65 – 2.62 (m, 1H), 2.50 – 2.46 (m, 1H), 2.38 – 2.32 (m, 4H), 1.88 – 1.51 (m, 10H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.41 – 1.35 (m, 1H), 1.26 – 1.22 (m, 1H)。 717
133 (異構物 4) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.64 – 6.46 (m, 1H), 6.02 (br, 2H), 5.10 – 5.06 (m, 1H), 4.55 – 4.53 (m, 1H), 4.36 – 4.34 (m, 1H), 4.05 – 4.03 (m, 1H), 3.96 – 3.94 (m, 1H), 3.55 – 3.53 (m, 1H), 3.44 – 3.42 (m, 1H), 3.21 – 3.19 (m, 1H), 3.03 – 2.98 (m, 4H), 2.90 – 2.87 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.80 – 2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.06 – 2.03 (m, 1H), 1.85 – 1.43 (m, 11H), 1.43 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 717
134 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.73 – 6.34 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.16 – 5.01 (m, 1H), 4.62 – 4.40 (m, 2H), 4.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.99 – 3.76 (m, 3H), 3.62 – 3.51 (m, 1H), 3.51 – 3.35 (m, 3H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.86 – 2.77 (m, 1H), 2.73 – 2.57 (m, 2H), 2.39 – 2.24 (m, 5H), 1.96 – 1.72 (m, 3H), 1.71 – 1.46 (m, 4H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。 648
134 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.69 – 6.36 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.64 – 4.24 (m, 3H), 4.01 – 3.73 (m, 3H), 3.59 – 3.51 (m, 1H), 3.50 – 3.36 (m, 3H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.87 – 2.76 (m, 1H), 2.73 – 2.58 (m, 2H), 2.39 – 2.23 (m, 6H), 2.00 – 1.72 (m, 2H), 1.72 – 1.45 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 648
135 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (d, J = 39.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.09 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.37 (m, 3H), 4.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.43 – 3.39 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.92 – 2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 – 1.96 (m, 2H), 1.86 – 1.48 (m, 5H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 634
136 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.52 (d, J= 39.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.07 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 4.23 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 3.76 – 3.68 (m, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.46 – 3.36 (m, 3H), 3.1– – 2.85 (m, 4H), 2.56 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 32.3 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 634
137 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.70 – 6.39 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.15 – 5.01 (m, 1H), 4.61 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 – 3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.99 – 2.89 (m, 5H), 2.86 – 2.77 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.78 – 1.51 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 675
137 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.72 – 6.42 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.14 – 5.01 (m, 1H), 4.61– 4.55 (m, 2H), 4.25 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 – 3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.98 – 2.89 (m, 5H), 2.85 – 2.76 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 1.78 – 1.52 (m, 5H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 675
138 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.32 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.16 – 5.04 (m, 1H), 4.61 – 4.46 (m, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 – 3.50 (m, 5H), 3.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 – 2.68 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 2H), 2.42 – 2.35 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.98 – 1.86 (m, 2H), 1.84 – 1.75 (m, 1H), 1.71 – 1.50 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 636
139 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.54 (d, J= 60.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.35 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J= 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 5.4 Hz, 2H),3.44 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.03 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 12.5, 4.0 Hz, 1H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.43 – 2.28 (m, 5H), 2.05 (dd, J= 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.00 – 1.88 (m, 1H), 1.79 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.54 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 668
140 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (d, J = 40.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.27 – 4.08 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 – 3.38 (m, 2H), 3.25 – 3.06 (m, 2H), 3.06 – 2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.35 (d, J = 18.0 Hz, 4H), 2.26 – 2.12 (m, 2H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.78 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.72 – 1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
141 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.53 (d, J = 60.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.55 – 5.25 (m 2H), 5.20 – 5.01 (m, 1H), 4.64 – 4.41 (m, 1H), 4.28 – 4.06 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 2H), 3.22 – 3.15 (m, 1H), 3.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 2H), 2.67 (s,1H), 2.43 – 2.25 (m, 4H), 2.19 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.12 – 1.99 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.59 (d, J = 40.5 Hz, 3H), 1.43 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 3H)。 668
142 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.53 (d, J = 38.0 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.08 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.19 – 2.97 (m, 3H), 2.32 (s, 4H), 2.22 (d, J = 22.5 Hz, 3H), 1.88 – 1.73 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H)。 668
143 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 41.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.50 – 5.19 (m, 1H), 5.19 – 4.80 (m, 2H), 4.71 – 4.49 (m, 1H), 4.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.24 – 3.07 (m, 2H), 3.08-2.84 (m, 3H), 2.68 – 2.55 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.89 – 1.73 (m, 3H), 1.72 – 1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
143 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.55 – 5.04 (m, 3H), 4.56 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 4.27 – 4.12 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.29 – 3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.02 – 2.89 (m, 1H), 2.82 – 2.69 (m, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.93 – 1.76 (m, 4H), 1.75 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
143 (異構物 3) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 40.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.53 – 5.01 (m, 3H), 4.62 – 4.46 (m, 1H), 4.26 – 4.18 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.52 – 3.41 (m, 1H), 3.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.86 – 2.68 (m, 1H), 2.30 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.92 – 1.73 (m, 4H), 1.72 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
144 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.80 – 6.25 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.16 – 5.00 (m, 1H), 4.93 – 4.69 (m, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.57 – 4.36 (m, 3H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58 – 3.50 (m, 1H), 3.48 – 3.38 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.87 – 2.70 (m, 1H), 2.70 – 2.62 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.73 – 1.50 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 666
145 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.68 – 6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.06 (d, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.94 – 4.67 (m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.55 – 4.35 (m, 3H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 – 3.48 (m, 1H), 3.48 – 3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H), 1.82 – 1.71 (m, 1H), 1.71 – 1.48 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 666
146 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) 6.67 – 6.37 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.07 (m, 1H), 4.95 – 4.68 (m, 1H), 4.66 – 4.35 (m, 5H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 – 3.40 (m, 6H), 3.09 – 2.91 (m, 5H), 2.86 – 2.65 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.87 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.49 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 684
149 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.67 – 6.46 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.10 – 5.06 (m, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 5H), 4.36 – 4.35 (m, 2H), 3.96 – 3.94 (m, 1H), 3.60 – 3.43 (m, 6H), 3.03 – 3.00 (m, 1H), 2.76 – 2.75 (m, 1H), 2.54 – 2.51 (m, 4H), 2.35 – 2.23 (m, 5H), 1.88 – 1.84 (m, 1H), 1.72 – 1.55 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 678
150 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.68 – 6.38 (m, 1H), 6.37 – 6.15 (m, 1H), 6.14 – 5.91 (m, 2H), 5.17 – 5.03 (m, 1H), 4.64 – 4.46 (m, 1H), 4.39 – 4.20 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 – 3.40 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91 – 2.64 (m, 3H), 2.41 – 2.27 (m, 6H), 2.24 – 1.99 (m, 2H), 1.96 – 1.77 (m, 2H), 1.76 – 1.68 (m, 3H), 1.68 – 1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 670
150 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.68 – 6.40 (m, 1H), 6.38 – 6.13 (m, 1H), 6.09 – 5.91 (m, 2H), 5.16 – 4.99 (m, 1H), 4.60 – 4.44 (m, 1H), 4.39 – 4.17 (m, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.91 – 2.66 (m, 3H), 2.41 – 2.23 (m, 6H), 2.21 – 1.97 (m, 2H), 1.95 – 1.48 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 670
151 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 57.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.18 – 5.03 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.59 – 4.50 (m, 1H), 4.31 – 4.22 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 – 3.71 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.53 – 3.38 (m, 4H), 3.11 – 2.92 (m, 3H), 2.81 – 2.65 (m, 1H), 2.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.38 – 2.28 (m, 3H), 2.12 – 1.98 (m, 1H), 1.93 – 1.74 (m, 2H), 1.73 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 634
151 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.52 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.43 (m, 1H), 4.37 – 4.16 (m, 2H), 4.07 – 3.88 (m, 2H), 3.85 – 3.68 (m, 1H), 3.66 – 3.49 (m, 2H), 3.47 – 3.36 (m, 2H), 3.08 – 2.89 (m, 2H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 – 2.14 (m, 1H), 1.93 – 1.71 (m, 1H), 1.70 – 1.48 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 634
152 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 56.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.40 – 5.17 (m, 1H), 5.14 – 5.01 (m, 1H), 4.64 – 4.37 (m, 3H), 4.02 – 3.89 (m, 1H), 3.62 – 3.49 (m, 2H), 3.48 – 3.41 (m, 1H), 3.09 – 2.95 (m, 2H), 2.94 – 2.82 (m, 2H), 2.39 – 2.27 (m, 3H), 2.24 – 2.07 (m, 1H), 1.93 – 1.75 (m, 4H), 1.74 – 1.60 (m, 3H), 1.60 – 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 650
152 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 58.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.39 – 5.15 (m, 1H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.61 – 4.49 (m, 1H), 4.48 – 4.35 (m, 2H), 4.02 – 3.86 (m, 1H), 3.60 – 3.49 (m, 1H), 3.47 – 3.41 (m, 1H), 3.30 – 3.23 (m, 1H), 3.22 – 3.14 (m, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 2H), 2.84 – 2.80 (m, 1H), 2.37 – 2.30 (m, 3H), 2.29 – 2.20 (m, 1H), 1.93 – 1.71 (m, 4H), 1.71 – 1.50 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 650
153 (異構物 1) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.53 (d, J = 57.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.31 – 3.14 (m, 3H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.48 – 2.28 (m, 4H), 2.23 – 2.01 (m, 3H), 1.80 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.76 – 1.49 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
153 (異構物 2) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.55 (d, J = 57.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.31 – 3.15 (m, 3H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.48 – 2.29 (m, 4H), 2.23 – 2.02 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.76 – 1.47 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
153 (異構物 3) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.54 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.65 – 4.32 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 – 3.41 (m, 2H), 3.32 – 3.15 (m, 2H), 3.06 – 2.86 (m, 2H), 2.84 – 2.72 (m, 1H), 2.30 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 2.15 – 1.98 (m, 3H), 1.97 – 1.72 (m, 4H), 1.80 – 1.47 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
154 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.53 (d, J = 55.9 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.48 – 4.29 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 4H), 3.52 – 3.40 (m, 2H), 3.32 – 3.13 (m, 3H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.84 – 2.66 (m, 2H), 2.32 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.11 – 1.93 (m, 1H), 1.89 – 1.48 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 – 1.17 (m, 3H)。    662
155 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.58 (d, J = 20.7 Hz, 3H), 5.11 – 5.08 (m, 1H), 4.64 – 4.48 (m, 1H), 4.44 – 4.23 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 – 3.52 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.25 – 3.21(m, 1H), 3.15 – 2.99 (m, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.71 – 2.58 (m, 1H), 2.49 – 2.26 (m, 3H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.74 – 1.52 (m, 3H), .1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 658
156 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.70 – 6.55 (m, 1H), 6.28 – 5.83 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.05 – 5.17 (m, 1H), 4.61 – 4.44 (m, 1H), 4.36 – 4.16 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.67 – 3.60 (m, 1H), 3.54 – 3.49 (m, 6H), 3.13 – 2.91 (m, 3H), 2.45 – 2.32 (m, 4H), 2.32 – 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.92 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.52 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 – 0.59 (m, 2H), 0.48 – 0.38 (m, 2H)。 658
157 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.62 – 6.50 (m, 2H), 6.37 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.62 – 4.40 (m, 2H), 4.27 – 4.17 (m, 1H), 4.01 – 3.92 (m, 1H), 3.66 – 3.39 (m, 5H), 3.14 – 2.80 (m, 3H), 2.67 – 2.52 (m, 2H), 2.15 – 1.70 (m, 4H), 1.70 – 1.47 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。 662
158 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.78 – 6.58 (m, 1H), 6.41 – 5.91 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.64 – 4.50 (m, 1H), 4.48 – 4.36 (m, 1H), 4.21 – 4.09 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.74 – 3.41 (m, 7H), 3.22 – 2.93 (m, 5H), 2.92 – 2.81 (m, 2H), 2.20 – 1.99 (m, 1H), 1.94 – 1.52 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.39 – 1.20 (m, 1H)。 648
實例 159 ：化合物 159 (兩種非鏡像異構物)
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((2-側氧-4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃向外消旋-(4 R,7 S,8 S,9 S)-13-氯-14-氟-9-甲基-17-甲基磺醯基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19] 二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (300 mg, 0.580 mmol) 及 8-(羥基甲基)-4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-酮 (175 mg，1.11 mmol，中間體 111) 於甲苯 (3 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (112 mg, 1.17 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得溶液用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到 257 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 591。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -20℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((2-側氧-4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (257 mg, 0.430 mmol) 於 THF (6 mL) 中之溶液中添加 DIBAL-H (6.0 mL，1 M，於 THF 中)。將所得溶液緩慢溫熱至室溫並於室溫攪拌 1 小時。將反應藉由 Na 2SO 4·10H 2O 淬滅。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到 83.0 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 577。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (83.0 mg, 0.140 mmol)、[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸 (137 mg, 0.290 mmol)、cataCXium A Pd G3 (21.0 mg, 0.0300 mmol) 及 K 3PO 4(0.5 mL，1.5 M，於 H 2O) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得溶液用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 70% ACN) 純化，以得到 94.1 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 974。
步驟 4：5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種非鏡像異構物)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((4-氧雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-8-基)甲氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (94.1 mg, 0.100 mmol) 於 TFA (3.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10.5 分鐘內 21% B 至 41% B；波長：220 nm；RT 1(分鐘)：10) 純化，以得到白色固體狀產物 18.1 mg (兩種非鏡像異構物的混合物)。將兩種非鏡像異構物藉由手性製備型 HPLC (條件：管柱：CHIR–PAK IE，2*25 cm，5 μm；移動相 A：MtBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；25% B；波長：220/–4 nm；RT 1(分鐘)：9.377；RT 2(分鐘)：11.805；樣品溶劑：EtOH--HPLC) 純化，以得到白色固體狀 3.1 mg 159 ( 非鏡像異構物 1)及 2.8 mg 159 ( 非鏡像異構物 2)。
159 ( 非鏡像異構物 1) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 634。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.60 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.40 – 4.17 (m, 3H),3.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.74 – 3.57 (m, 2H), 3.57 – 3.42 (m, 4H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.83 – 2.67 (m, 2H), 2.32 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.10 (dt, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 1.81 (s, 1H), 1.75 – 1.44 (m, 8H)。
159 ( 非鏡像異構物 2) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 634。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.61 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 4.41 – 4.18 (m, 3H),3.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.74 – 3.41 (m, 6H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.81 – 2.68 (m, 2H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.10 (dt, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.74 – 1.43 (m, 8H)。
實例 160 ：化合物 160 (兩種非鏡像異構物)
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-((1-羥基六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 3-(羥基甲基)-2,3,5,6,7,8-六氫-1 H-吡咯𠯤-1-醇 (459 mg，2.92 mmol，中間體 112) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 NaH (312 mg, 7.80 mmol)，並將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.00 g, 1.95 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 246 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 591
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-((1-羥基六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (246 mg, 0.420 mmol) 於 DCM (2.5 mL) 中之溶液中添加 DAST (408 mg, 2.53 mmol)。將所得溶液緩慢溫熱至室溫並於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：在水 (0.05% NH 4HCO 3) 中的 0-95% MeOH) 純化，以得到 54.2 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 592。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (54.2 mg, 0.0900 mmol)、[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸 (87.5 mg, 0.180 mmol)、cataCXium A Pd G3 (13.4 mg, 0.0200 mmol) 及 K 3PO 4(0.2 mL，1.5 M，於 H 2O) 於 THF (0.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1.5 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 63.3 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 990。
步驟 7：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種非鏡像異構物)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-氟六氫-1 H-吡咯𠯤-3-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (63.3 mg, 0.0600 mmol) 於 TFA (2.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 40 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 85% CH 3OH) 純化，以得到 35.6 mg 兩種非鏡像異構物的混合物。將非鏡像異構物混合物藉由手性製備型 HPLC (條件：管柱：CHIRALPAK IE，–25 cm，5 μm；移動相 – Hex：DCM = 3:1 (0.5% 2 M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；在 24 分鐘，20%；波長：220/2– nm；RT 1(分鐘)：16.594；RT 2(分鐘)：19.762；樣品溶劑：EtOH--HPLC) 分離，以得到白色固體狀 6.9 mg 160 ( 非鏡像異構物 1)及 6.8 mg 160 ( 非鏡像異構物 2)。
160 ( 非鏡像異構物 1) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.51 (d, J = 41.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.18 – 4.77 (m, 2H), 4.60 – 4.46 (m, 1H), 4.39 – 4.28 (m, 1H), 4.12 – 4.01 (m, 1H), 3.9– (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95 – 2.83 (m, 1H), 2.79 – 2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.99 – 1.76 (m, 3H), 1.74 – 1.49 (m, 5H), 1.51 – 1.30 (m, 4H)。
160 ( 非鏡像異構物 2) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 650。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.52 (d, J = 40.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.16 – 4.80 (m, 2H), 4.61 – 4.43 (m, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 1H), 4.17 – 4.03 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 – 3.46 (m, 1H), 3.48 – 3.37–(m, 2H), 3.23 – 3.09 (m, 1H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.84 – 2.63 (m, 1H), 2.44 – 2.19 (m, 4H), 1.99 – 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 5H), 1.50 – 1.29 (m, 4H)。
實例 161 ：化合物 161
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 S,3 S)-3-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 S,3 S)-3-(( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇 (400 mg，1.08 mmol，中間體 113) 及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (463 mg, 0.900 mmol) 於甲苯 (1 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (173 mg, 1.80 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 80% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (413 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 803。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 S,3 S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 S,3 S)-3-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (390 mg, 0.490 mmol) 及 TBAF (2.43 mL, 2.43 mmol) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應藉由水淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 5% MeOH/DCM) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (190 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 565。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,3 S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 S,3 S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.300 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (287.18 mg, 0.6000 mmol)、cataCXium A Pd G 3(43.8 mg, 0.0600 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中) (0.1 mL) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (224 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 962。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2 S,3 S)-1-甲基-3-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,3 S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (180 mg, 0.190 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加 Et 3N (56.7 mg, 0.560 mmol)、TsCl (39.1 mg, 0.210 mmol) 及 4-DMAP (1.1 mg, 0.0090 mmol)。於室溫攪拌反應隔夜。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (126 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1116。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((2 R,3 R)-3-氰基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(((2 S,3 S)-1-甲基-3-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.103 mmol) 於二甲基亞碸 (1 mL) 中之溶液中添加 NaCN (21.9 mg, 0.450 mmol)。將所得溶液於 55 ℃ 下攪拌 2 小時。然後額外的 NaCN (219 mg, 4.50 mmol)，並將混合物於 55℃ 攪拌過夜。將反應用水淬滅，用 Et 2O 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 70% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (28 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 971。
步驟 6：(2 R,3 R)-2-((((5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-12-基)氧)甲基)-1-甲基吡咯啶-3-甲腈
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((2 R,3 R)-3-氰基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (31.0 mg, 0.0300 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD 管柱，30 × 250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 39% 增加至 61%，保持 61% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.5) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (3.8 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 631。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (d, J = 37.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.59 – 4.29 (m, 3H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.10 – 2.99 (m, 2H), 2.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.24 – 2.08 (m, 1H), 2.05 – 1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.62 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 162 ：化合物 162
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2S,3S)-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (20.0 mg，0.0208 mmol，來自 化合物 161) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 26% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.2 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 622。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (d, J = 40.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.20 – 5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 – 4.47 (m, 2H), 4.35 – 4.18 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.09 – 2.93 (m, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.32 (d, J = 3.7 Hz, 6H), 2.16 – 1.98 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.74 – 1.51 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 163 ：化合物 163
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙-1-醇 (62.1 mg，0.400 mmol，中間體 114) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液中添加 NaH (35.2 mg, 0.880 mmol)，並將混合物攪拌 20 分鐘。然後於 0℃ 添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.1 mg，0.0900 mmol，中間體 113)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應系統用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 52.5 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 988。
步驟 2：5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-(3-((1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)丙氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (52.5 mg, 0.0500 mmol) 於 TFA (2.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。然後將該溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 26% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：9) 純化，以得到 10.4 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 648。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.52 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.17 – 5.01 (m, 1H), 4.59 – 4.44 (m, 1H), 4.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.33 – 4.26 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.49 – 3.39 (m, 3H), 3.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.84 – 2.70 (m, 2H), 2.70 – 2.54 (m, 2H), 2.37 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.90 – 1.49 (m, 8H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 164：化合物 164 係按照類似於針對 實例 163所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
164: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.54 (d, J = 40.3 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.19 – 5.03 (m, 1H), 4.67 – 4.48 (m, 1H), 4.46 – 4.26 (m, 3H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.55 – 3.45 (m, 3H), 3.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.77 – 2.58 (m, 2H), 2.44 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.37 – 2.28 (m, 3H), 1.93 – 1.78 (m, 3H), 1.77 – 1.50 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 165：化合物 165 (混合物及兩種單獨的非鏡像異構物)
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (240 mg，0.248 mmol，中間體 118) 及 NMO (58.0 mg, 0.496 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 TPAP (43.6 mg, 0.124 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物過濾，並將濾餅用二氯甲烷洗滌。於室溫向合併之濾液中添加 NaOAc (305 mg, 3.72 mmol) 及 2-氧雜-6-氮雜螺 [3.3]庚烷 (369 mg, 3.72 mmol)，並將混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。然後將混合物冷卻至環境溫度並添加 NaBH 3CN (234 mg, 3.72 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (200 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1050。
步驟 2：((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種異構物)
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg，0.190 mmol，非鏡像異構物的混合物) 於 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：9.6) 純化，以得到 165 (關於二氟環丙基立構中心的 非鏡像異構物的混合物) (25.1 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 710。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.37 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.14 – 5.02 (m, 1H), 4.70 – 4.42 (m, 6H), 4.32 – 4.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.38 – 3.35 (m, 1H), 3.33 – 3.30 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91 – 2.69 (m, 1H), 2.67 – 2.52 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.58 (m, 3H), 1.58 – 1.47 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 165中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
166 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 39.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.17 – 5.02 (m, 1H), 4.66 – 4.48 (m, 2H), 4.42 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 – 3.54 (m, 1H), 3.53 – 3.38 (m, 3H), 3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.92 – 2.68 (m, 3H), 2.48 – 2.40 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.90 – 1.48 (m, 8H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 710
167 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.54 (d, J = 59.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.72 – 4.35 (m, 3H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 – 3.44 (m, 6H), 3.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.79 – 2.65 (m, 1H), 2.47 – 2.23 (m, 8H), 1.88 – 1.49 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 698
實例 168：化合物 168
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ( R)-(1-((3-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲醇 (360 mg，粗物) 於 THF (5 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，156 mg，3.90 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.390 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (139 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 619。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (139 mg, 0.225 mmol)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (215 mg, 0.450 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，0.8 mL, 1.20 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (32.8 mg, 0.0450 mmol) 於 THF (4 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (210 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1016。
步驟 3：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((( R)-2-甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (210 mg, 0.207 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，19 × 250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 62% 增加至 84%，保持 84% B；波長：220/254 nm；RT1 (分鐘)：6.77) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (20.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 676。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.64 – 6.38 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.16 – 4.99 (m, 1H), 4.56 – 4.44 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 – 3.63 (m, 1H), 3.57 – 3.50 (m, 1H), 3.50 – 3.39 (m, 4H), 3.00 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.84 – 2.68 (m, 2H), 2.35 – 2.17 (m, 5H), 1.97 – 1.85 (m, 1H), 1.85 – 1.73 (m, 1H), 1.69 – 1.50 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.70 – 0.54 (m, 2H), 0.51 – 0.29 (m, 2H)。 下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 168中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
169 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.68 – 6.41 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.45 (m, 1H), 4.40 – 4.26 (m, 2H), 4.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 – 3.52 (m, 1H), 3.52 – 3.40 (m, 3H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.91 – 2.73 (m, 2H), 2.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.50 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 – 0.54 (m, 2H), 0.54 – 0.34 (m, 2H)。 674
170 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.75 – 6.30 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.13 – 5.02 (m, 1H), 4.58 – 4.43 (m, 1H), 4.38 – 4.10 (m, 3H), 3.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.50 – 3.38 (m, 4H), 3.00 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.88 – 2.78 (m, 2H), 2.60 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.54 – 2.48 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.90 – 1.75 (m, 1H), 1.74 – 1.48 (m, 5H), 1.51 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 0.65 – 0.50 (m, 2H), 0.50 – 0.34 (m, 2H)。 674
實例 171 ：化合物 171
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(羥基甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg，0.214 mmol，中間體 122) 及 NMO (50.2 mg, 0.428 mmol) 於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液中添加 TPAP (37.6 mg, 0.107 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物過濾，並將濾餅用二氯甲烷洗滌。於室溫向合併之濾液中添加 NaOAc (264 mg, 3.22 mmol)、及 ( S)-嗎啉-2-基甲醇於二氯甲烷 (4 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 1 小時。然後於室溫添加 NaBH 3CN (202 mg, 3.22 mmol)，並將混合物攪拌過夜。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 及逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% CH 3CN) 純化兩次，以得到白色固體狀標題化合物 (85.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1032。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -60℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(羥基甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (85.0 mg, 0.0824 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中逐滴添加 DAST (66.4 mg, 0.412 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應於 0℃ 藉由飽和 NaHCO 3溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 及逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% CH 3CN) 純化兩次，以得到白色固體狀標題化合物 (32.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1034。
步驟 3：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-((1-((( S)-2-(氟甲基)N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (32.0 mg, 0.0309 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (7.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 694。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.70 – 6.40 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.56 – 4.49 (m, 1H), 4.49 – 4.43 (m, 1H), 4.34 – 4.22 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70 – 3.59 (m, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 2H), 3.48 – 3.40 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.92 – 2.76 (m, 2H), 2.30 – 2.23 (m, 5H), 2.06 – 1.93 (m, 1H), 1.90 – 1.74 (m, 2H), 1.73 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 – 0.61 (m, 2H), 0.48 – 0.38 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 171中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
172 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.71 – 6.39 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.60 – 4.49 (m, 1H), 4.48 – 4.42 (m, 1H), 4.38 – 4.16 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.69 – 3.40 (m, 5H), 3.02 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.34 – 2.28 (m, 5H), 2.06 – 1.92 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 2H), 1.72 – 1.52 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.70 – 0.62 (m, 2H), 0.49 – 0.39 (m, 2H)。 694
173 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.38 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.36 – 4.94 (m, 2H), 4.62 – 4.44 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 – 3.52 (m, 3H), 3.46 – 3.42 (m, 1H), 3.17 – 3.08 (m, 1H), 3.07 – 2.96 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.60 – 0.39 (m, 4H)。 650
174 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 – 6.34 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.06 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.66 – 4.41 (m, 6H), 4.14 (s, 2H), 3.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 4H), 2.99 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.38 – 2.24 (m, 5H), 1.86 – 1.72 (m, 1H), 1.72 – 1.48 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.55 – 0.46 (m, 2H), 0.44 – 0.35 (m, 2H)。 674
實例 175 ：化合物 175
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (75.1 mg, 0.130 mmol)、(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氟-5-甲基苯基)硼酸 (155 mg，0.321 mmol，中間體 124)、K 3PO 4(0.19 mL，1.5 M，於 H 2O) 及 Xphos Pd G3 (21.4 mg，0.0300 mmol) 於 2-甲基-2-丁醇 (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 3 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 84.1 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 764。
步驟 2：4-(2,2-二氟乙基)-2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)- 2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.1 mg, 0.0800 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。在真空下濃縮所得溶液。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 40.5 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 664。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 5.80-6.47 (m, 1H), 5.41-5.21 (m, 3H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.78-4.57 (m, 1H), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.25-3.04 (m, 4H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.85-2.73 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 3H), 1.52-1.44 (m, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 175中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
176 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 13.30 (s, 1H), 7.78 – 7.63 (m, 2H), 5.29 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.15 – 3.98 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.12 – 3.01 (m, 4H), 2.87 -2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.06 – 1.95 (m, 2H), 1.91 – 1.74 (m, 4H), 1.77 – 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 3H)。 623
177 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.48 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.17 – 5.00 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18.2, 9.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.14 – 2.92 (m, 4H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 – 1.93 (m, 3H), 1.93 – 1.72 (m, 4H), 1.58 (dd, J = 25.2, 7.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 583
178 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 8.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 5.28 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.09 – 5.06 (m, 1H), 4.56 – 4.52 (m, 1H), 4.11 – 4.08 (m, 1H), 4.02 – 3.95 (m, 2H), 3.57 – 3.56 (m, 1H), 3.45 – 3.43 (m, 1H), 3.13 – 3.01 (m, 4H), 2.84 – 2.79 (m, 2H), 2.14 – 1.98 (m, 3H), 1.86 – 1.54 (m, 7H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 619
179 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.44 – 7.42 (m, 2H), 7.01 – 6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.54 – 6.48 (m, 2H), 5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.14 – 5.11 (m, 1H), 4.57 – 4.55 (m, 1H), 4.13 – 3.97 (m, 3H), 3.59 – 3.44 (m, 2H), 3.10 – 3.01 (m, 4H), 2.84 – 2.82 (m, 1H), 2.38 – 2.36 (m, 1H), 2.28 – 2.06 (m, 4H), 1.87 – 1.56 (m, 7H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 0.78 (t, J= 7.6 Hz, 2H)。 629
180 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.73 – 6.46 (m, 1H), 6.38 – 6.18 (m, 2H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.02 – 5.18 (m, 1H), 4.60 – 4.31 (m, 1H), 4.19 – 3.86 (m, 3H), 3.61 – 3.52 (m, 1H), 3.50 – 3.35 (m, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.14 – 2.95 (m, 4H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.92 – 1.72 (m, 4H), 1.70 – 1.50 (m, 3H), 1.49 – 1.36 (m, 3H)。 660
181 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.66 (m, 1H), 6.06 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 – 5.20 (s, 3H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 – 3.91 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.11 – 3.02 (m, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.82 – 1.69 (m, 4H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.51 –1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27– 1.15 (m, 3H)。 646
181 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.15 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 6.82 – 6.66 (m, 1H), 6.06 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.38 – 5.20 (s, 3H), 5.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.61 – 4.52 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 1H), 4.00 – 3.92 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.11 – 3.06 (m, 2H), 3.14 – 2.92 (m, 3H), 2.85 – 2.82 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.16 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.82 – 1.69 (m, 4H), 1.62 –1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27– 1.15 (m, 3H)。 646
182 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 5.44 – 5.18 (m, 3H), 5.18 – 5.03 (m, 1H), 4.66 – 4.48 (m, 1H), 4.15 – 3.92 (m, 3H), 3.66 – 3.43 (m, 4H), 3.14 – 2.97 (m, 4H), 2.91 – 2.77 (m, 1H), 2.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.20 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 1.96 (m, 2H), 1.90 – 1.73 (m, 5.3 Hz, 4H), 1.70 – 1.50 (m, 3H), 1.44 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 3H)。 664
183 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.36-5.21 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.73-3.54 (m, 3H), 3.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.14-2.99 (m, 4H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.73-1.53 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 668
184 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 , ppm) δ 6.28 (d, J = 35.8 Hz, 3H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.12 – 5.06 (m, 1H), 4.58 – 4.51 (m, 1H), 4.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.99 – 3.93 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 3.02 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.98 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.87 – 1.81 (m, 4H), 1.71 – 1.50 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 649
185 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.32 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.30 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.62 – 4.57 (m, 1H), 4.19 – 3.98 (m, 3H), 3.75 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 3.69 – 3.60 (m, 2H), 3.54 (d, J= 15.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.85 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 2.04 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.91 – 1.70 (m, 7H), 1.68 – 1.42 (m, 3H)。 647
186 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.84 – 6.69 (m 1H), 6.37 – 5.83 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.48 – 5.08 (m, 2H), 4.74 – 4.57 (m, 1H), 4.22 – 4.12 (m, 2H), 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.90 – 3.78 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.21 – 3.07 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 2.94 – 2.80 (m, 1H), 2.22 – 2.15 (m, 1H), 2.14 – 1.99 (m, 2H), 1.98 – 1.60 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 666
187 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.92 – 6.74 (m, 1H), 6.43 – 5.82 (m, 1H), 5.62 – 5.16 (m, 4H), 4.84 – 4.60 (m, 1H), 4.47 – 4.16 (m, 4H), 4.15 – 4.02 (m, 1H), 3.44 – 3.31 (m, 4H), 3.15 – 2.81 (m, 3H), 2.42 – 2.11 (m, 3H), 2.09 – 1.69 (m, 8H), 1.49 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 632
188 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.67 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.14 – 5.02 (m, 1H), 4.61 – 4.44 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06 – 3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.49 – 3.42 (m, 1H), 3.19 – 2.97 (m, 4H), 2.92 – 2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 – 2.12 (m, 1H), 2.11 – 2.93 (m, 2H), 1.92 – 1.73 (m, 4H), 1.72 – 1.51 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 631
189 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.30 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.12 – 5.81 (m, 3H), 5.43 – 5.14 (m, 1H), 5.12 – 5.07 (m, 1H), 4.56 – 4.51 (m, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 2H), 3.99 – 3.94 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 3.19 – 3.03 (m, 4H), 3.03 – 2.86 (m, 3H), 2.84 – 2.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.04 – 1.98 (m, 2H), 1.91 – 1.67 (m, 4H), 1.62 (d, J= 9.3 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。 629
190 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.71-6.62 (m, 1H), 6.36-5.95 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.36-5.18 (m, 1H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.62-4.44 (m, 1H), 4.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.42-3.59 (m, 3H), 3.13-2.92 (m, 6H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.71-1.49 (m, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 650
實例 191：化合物 191
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.2 mg, 0.100 mmol)、6-(烯丙基磺醯基)-3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺 (82.0 mg，0.150 mmol，中間體 129)、Pd(OAc) 2(1.14 mg, 0.010 mmol)、P(t-Bu) 2MeHBF 4(2.52 mg, 0.0100 mmol) 及 Cs 2CO 3(66.2 mg, 0.200 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 於 120℃ 攪拌 2 小時。將所得反應冷卻至室溫並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 90% ACN) 純化，以得到 35.1 mg 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 991。
步驟 2：3-氟-6-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (35.1 mg, 0.0400 mmol) 於 TFA (2 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：8.5 分鐘內 31% B 至 47% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：6.5) 純化，以得到 9.30 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 651。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.15 (s, 2H), 5.36-5.18 (m, 1H), 5.07 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 192：化合物 192係按照類似於針對 實例 191所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.18 (s, 2H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 3H), 2.83-2.85 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.78-1.56 (m, 5H), 1.48-1.38 (m, 4H)。MS (M+H) +695。
實例 193：化合物 193
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-((3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟苯基)(甲基)胺基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg, 0.250 mmol)、4-氟- N 3, N 3- 雙(4-甲氧基苄基)- N 1-甲基苯-1,3-二胺 (190 mg，粗物，中間體 137), Cs 2CO 3(326 mg, 1.00 mmol)、Pd(OAc) 2(28.0 mg, 0.125 mmol) 及 Xantphos (57.8 mg, 0.100 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (110 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 938。
步驟 2：4-氟- N 1-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)- N 1-甲基苯-1,3-二胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-((3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟苯基)(甲基)胺基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.110 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (23.3 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 597。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 7.04 – 6.82 (m, 1H), 6.58 – 6.41 (m, 1H), 6.38 – 6.26 (m, 1H), 5.35 (d, J= 53.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.07 – 4.96 (m, 1H), 4.53 – 4.41 (m, 1H), 4.07 – 3.84 (m, 3H), 3.62 – 3.54 (m, 1H), 3.54 – 3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.14 – 3.02 (m, 2H), 3.01 – 2.92 (m, 2H), 2.87 – 2.73 (m, 1H), 2.15 – 2.04 (m, 1H), 2.04 – 1.92 (m, 2H), 1.88 – 1.69 (m, 4H), 1.68 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 194 ：化合物 194
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (93.9 mg, 0.160 mmol)、3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (130 mg，0.263 mmol，中間體 125)、cataCXium A Pd G 3(23.1 mg, 0.0300 mmol) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中，0.3 mL) 於四氫呋喃 (1.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (180 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 923。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.180 mmol) 及 NIS (41.4 mg, 0.180 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (141 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1049。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (120 mg, 0.110 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸銅(II) (716 mg, 1.72 mmol) 及 Cu (110 mg, 1.72 mmol) 中之溶液中添加 N, N-二甲基乙醯胺 (2 mL)。將反應物於室溫下攪拌 1 小時。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將粗產物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (75 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 991。
步驟 4：3-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (70.0 mg, 0.0700 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 22% B 至 42% B；波長：220 nm；RT 1(分鐘)：9.7) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (17.1 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 651。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.11 – 5.03 (m, 1H), 4.63 – 4.50 (m, 1H), 4.16 – 3.88 (m, 3H), 3.53 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.16 – 2.92 (m, 4H), 2.86 – 2.76 (m, 1H), 2.46 – 2.38 (m, 3H), 2.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.92 – 1.48 (m, 7H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 195 ：化合物 195
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.169 mmol)、2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (68.1 mg, 0.253 mmol)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，0.6 mL，0.900 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (24.6 mg, 0.0338 mmol) 於四氫呋喃 (3 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (77.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 700。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-6-氯-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (110 mg, 0.157 mmol) 於 AcOH (10 mL) 中之溶液中添加 NCS (41.9 mg, 0.314 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 24 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (110 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 734。
步驟 3：4-氯-2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-6-氯-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (110 mg, 0.149 mmol) 於二氯甲烷 (10 mL) 中之溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (29.5 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 635。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 5.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.67 – 4.50 (m, 1H), 4.17 – 3.91 (m, 3H), 3.63 – 3.41 (m, 2H), 3.18 – 2.94 (m, 4H), 2.91 – 2.68 (m, 2H), 2.32 – 2.19 (m, 3H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.73 (m, 4H), 1.73 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 196 ：化合物 196
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 7-氟-1-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異喹啉 (269 mg，0.890 mmol，中間體 140)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (357 mg, 0.740 mmol) 及 cataCXium A Pd G 3(107 mg, 0.150 mmol) 於四氫呋喃 (7.5 mL) 及 K 3PO 4(1.5 M，於水中，1.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌過夜。過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於 EtOAc 中，用水洗滌並經無水 Na 2SO 4乾燥。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 70% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (255mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 623。
步驟 2：7-氟-8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-1-醇
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (255 mg, 0.410 mmol) 於 40% HBr/AcOH (5 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。蒸發溶劑，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於 DCM 中之 0% 至 20% MeOH) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (175 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 509。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-羥基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 7-氟-8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-2-基)異喹啉-1-醇 (230 mg, 0.450 mmol)、Boc 2O (197 mg, 0.900 mmol) 及 DIPEA (875 mg, 6.78 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物用 EtOAc 稀釋，用鹽水洗滌並經無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (148 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 609。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-羥基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-羥基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (135 mg, 0.220 mmol) 於乙酸乙酯 (2 mL) 中之溶液中添加含有 3-氯苯并過氧酸 (38.3 mg, 0.220 mmol) 的 EtOAc (0.5 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，得到粉色固體狀標題化合物 (136 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 641。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-8-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-羥基異喹啉-8-基)-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (125 mg, 0.200 mmol) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (37.2 mg, 0.230 mmol) 於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (37.4 mg, 0.390 mmol)。將反應於室溫攪拌 2 小時。然後蒸發溶劑並將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (62 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 720。
步驟 6：7-氟-8-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)異喹啉-1(2 H)-酮
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(7-氟-1-側氧-1,2-二氫異喹啉-8-基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (62.0 mg, 0.0900 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (2 mL) 及 DCM (4 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (19.9 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 620。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 – 11.04 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.61 (m, 1H), 7.24 – 7.09 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 5.38 – 5.02 (m, 2H), 4.57 – 4.41 (m, 1H), 4.18 – 3.86 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.44 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.21 – 2.93 (m, 4H), 2.81 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.16 (dd, J = 12.2, 8.2 Hz, 1H), 2.10 – 1.95 (m, 2H), 1.99 – 1.46 (m, 7H), 1.41 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 197 ：化合物 197
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg, 0.620 mmol)、(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基吡啶-4-基)硼酸 (1.01 g，2.34 mmol，中間體 141)、K 3PO 4(1.0 mL，1.5 M，於 H 2O) 及 cataCXium A Pd G3 (50.1 mg, 0.0700 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1.5 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 12% MeOH/DCM) 純化，以得到 280 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 939。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (270 mg, 0.290 mmol) 及 NIS (97.0 mg, 0.430 mmol) 於 AcOH (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 25 分鐘。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 13% MeOH/DCM) 純化，以得到 281 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1065。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (270 mg, 0.250 mmol)、Cu 粉 (162 mg, 2.53 mmol) 及 Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(1.06 g, 2.54 mmol) 中之混合物中添加 DMF (4 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 13% MeOH/DCM) 純化，以得到 196 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1007。
步驟 4：3-氯-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氯-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (180 mg, 0.180 mmol) 於 TFA (4 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (條件：管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 11.1 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 668。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 668。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.28 (s, 2H), 5.29 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 5.15 – 4.91 (m, 1H) , 4.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 53.3 Hz, 2H), 3.29 – 2.91 (m, 4H), 2.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 30.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.93 – 1.69 (m, 4H), 1.61 (d, J = 54.3 Hz, 2H), 1.52 – 1.46 (m, 1H) , 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 198 ：化合物 198
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,6-二甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (417 mg，0.850 mmol，中間體 142)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (251 mg, 0.420 mmol)、cataCXium A Pd G3 (69.2 mg, 0.0900 mmol) 及 K 3PO 4(3 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 於 THF (15 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 286 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 919。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-碘-3,6-二甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,6-二甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (356 mg, 0.390 mmol) 及 NIS (123 mg, 0.550 mmol) 於 AcOH (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 0.5 小時。將溶液藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 382 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1045。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,6-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-5-碘-3,6-二甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (305 mg, 0.290 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(608 mg, 1.46 mmol) 及 Cu 粉 (149 mg, 2.33 mmol) 中之混合物中添加 DMF (15 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1.5 小時。將所得反應用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (於石油醚中之 0% 至 70% EtOAc，然後使用 0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 289 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 987。
步驟 4：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3,6-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3,6-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (286 mg, 0.290 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 23% B 至 48% B；波長：254 nm/220 nm；RT 1(分鐘)：8.7) 純化，以得到 25.8 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 647。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.63 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 5.42 – 5.18 (m, 1H), 5.12 –5.04 (m, 1H), 4.54 – 4.49 (m, 1H), 4.13 – 4.07(m, 1H), 4.06 – 3.87 (m, 2H), 3.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 3.16 – 2.98 (m, 4H), 2.89 – 2.77 (m, 2H), 2.45 – 2.37 (m, 3H), 2.18 – 1.93 (m, 3H), 1.91 – 1.85 (m, 3H), 1.79 (d, J= 22.4 Hz, 3H), 1.71 – 1.60 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.43 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 199 及 200：化合物 199 及 200
步驟 1：(5S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (190 mg, 0.320 mmol)、 N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺 (434 mg，0.800 mmol，中間體 143)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，1.1 mL，1.65 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (46.6 mg, 0.0640 mmol) 於四氫呋喃 (5.5 mL) 中之混合物於 60℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (354 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 972。
步驟 2：3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (354 mg, 0.364 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由飽和 NaHCO 3水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (240 mg，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 632。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (220 mg, 0.350 mmol) 及 DIPEA (90.0 mg, 0.700 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 (Boc) 2O (91.3 mg, 0.420 mmol) 於二氯甲烷 (1 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (181 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 732。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 ( 異構物 1) 與 ( 異構物 2)的混合物
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (160 mg, 0.220 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液中添加 NCS (35.1 mg, 0.260 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 48 小時。將反應藉由飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (136 mg， 異構物 1 與異構物 2 的混合物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 766。
步驟 5：2-氯-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (199)及 2-氯-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (200)
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (136 mg, 0.177 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 2,2,2-三氟乙酸 (1 mL)，並將混合物攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9；RT2 (分鐘)：9.0) 純化，以得到白色固體狀 199(19.0 mg，較快之峰) 及 200(24.2 mg，較慢之峰)。
199：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 666。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.86 (s, 1H), 6.18 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.69 – 4.49 (m, 1H), 4.14 – 3.99 (m, 3H), 3.72 – 3.68 (m, 1H), 3.59 – 3.53 (m, 1H), 3.15 – 3.05 (m, 3H), 3.04 – 2.99 (m, 1H), 2.92 – 2.77 (m, 2H), 2.42 – 2.32 (m, 3H), 2.20 – 2.15 (m, 1H), 2.10 – 2.00 (m, 2H), 1.96 – 1.56 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
200：LC-MS (ESI, m/z)：[M+H] += 666。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.71 – 6.50 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.29 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 5.15 – 5.03 (m, 1H), 4.59 – 4.49 (m, 1H), 4.15 – 3.91 (m, 3H), 3.61 – 3.54 (m, 1H), 3.48 – 3.42 (m, 1H), 3.18 – 2.98 (m, 4H), 2.90 – 2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 – 2.11 (m, 1H), 2.11 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.73 (m, 4H), 1.73 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 201：化合物 201
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 4,4,5,5-四甲基-2-(4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (87.5 mg，0.324 mmol，中間體 144)、(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯(76.3 mg, 0.131 mmol)、K 3PO 4(0.254 mL，1.5 M，於水中) 及 cataCXium A Pd G 3(18.6 mg, 0.0260 mmol) 於 THF (1.27 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 114 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 706。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(4-胺基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-2-(4-硝基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (50.0 mg, 0.0700 mmol)、Fe (19.8 mg, 0.350 mmol) 及 NH 4Cl (37.5 mg, 0.710 mmol) 於 EtOH (1.40 mL) 及 H 2O (0.600 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 1 小時。過濾後，在真空下濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 40.0 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 676。
步驟 3：5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-3-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(4-胺基雙環[4.2.0]八-1(6),2,4-三烯-2-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (30.0 mg, 0.0400 mmol) 於 DCM (1 mL) 及 TFA (1 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：9.6) 純化，以得到 3.10 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 576。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 54.9 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.52 (p, J= 6.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 3.19 – 3.07 (m, 4H), 3.00 (d, J= 9.3 Hz, 5H), 2.84 (q, J= 8.4, 7.9 Hz, 1H), 2.16 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 2.03 (d, J= 10.3 Hz, 2H), 1.80 (dd, J= 12.0, 7.2 Hz, 4H), 1.60 (q, J= 15.9, 12.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 202 及 203：化合物 202 及 203
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (200 mg，0.310 mmol，實例 6)、二碳酸二- 三級-丁酯 (100 mg, 0.460 mmol) 及 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺 (119 mg, 0.920 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下蒸發，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 181 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 750。 步驟 2：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯酚及 (5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-2-(4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
於 -5℃ 至 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-胺基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg, 0.200 mmol) 及 35% H 2SO 4(2.50 mL) 於水 (1.76 mL) 中之溶液中添加 NaNO 2(15.2 mg, 0.220 mmol)。然後添加含有 Cu(NO 3) 2·3H 2O (676 mg, 2.80 mmol) 的水 (1.80 mL) 及 Cu 2O (34.4 mg, 0.240 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 15 分鐘。將反應藉由 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge BEH C18 OBD Prep 管柱，19*250 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：MeOH--HPLC；流速：25 mL/min；梯度：B 於 10 分鐘內由 20% 增加至 54%，保持 54% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：9.68) 純化，以得到白色固體狀 2024.50 mg 及 2035.30 mg。
202：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 651。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.80 (d, J= 31.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 – 3.88 (m, 3H), 3.72 – 3.49 (m, 2H), 3.20 – 2.91 (m, 5H), 2.90 – 2.79 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.08 – 1.98 (m, 2H), 1.94 – 1.73 (m, 4H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
203：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 635。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 40.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.10 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.06 – 3.80 (m, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.17 – 2.95 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 3H), 2.15 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.12 – 1.97 (m, 2H), 1.90 – 1.72 (m, 4H), 1.63 (d, J= 14.4 Hz, 3H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實例 204：化合物 204
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (4 R,7 S,8 S,9 S)-13-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2,4-二氟-5-甲基-苯基]-14-氟-17-[[(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (90.5 mg, 0.100 mmol) 及 NIS (109 mg, 0.480 mmol) 於 AcOH (1.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 66.1 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 826。
步驟 2：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-4-碘-5-甲基苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (66.2 mg, 0.0800 mmol) 及 TFA (1 mL) 於 DCM (4 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (條件：管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.9) 純化，以得到 26.2 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 726。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 5.56 – 5.47 (m, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.16 – 5.03 (m, 1H), 4.66 – 4.49 (m, 1H), 4.21 – 3.94 (m, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.17 – 2.97 (m, 4H), 2.91- 2.79 (m, 1H), 2.32 – 2.25 (m, 3H), 2.20 – 2.13 (m, 1H), 2.09 – 1.95 (m, 2H), 1.92 – 1.57 (m, 7H), 1.45 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
實例 205：化合物 205
步驟1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲醇 (360 mg, crude，中間體 145) 於 THF (5 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，156 mg，3.90 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg, 0.390 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 90% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 632。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.158 mmol)、(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸 (190 mg, 0.412 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，0.5 mL，0.75 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (23.0 mg, 0.0316 mmol) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (140 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1011。
步驟 3：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-((四氫-1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-5(3 H)-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (140 mg, 0.138 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (20 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相層析 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 50% 乙腈) 及製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (8.20 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 671。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.17 – 5.02 (m, 1H), 4.60 – 4.46 (m, 1H), 4.36 – 4.20 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.62 –3.51 (m, 1H), 3.49 – 3.36 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.71 – 3.58 (m, 3H), 2.48 – 2.43 (m, 5H), 2.41 – 2.25 (m, 4H), 1.88 – 1.73 (m, 1H), 1.71 – 1.49 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.69 – 0.57 (m, 2H), 0.48 – 0.32 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 205中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
206 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.16 – 5.04 (m, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99 – 3.92 (m, 1H), 3.58 – 3.43 (m, 6H), 3.18 – 2.92 (m, 4H), 2.49 – 2.44 (m, 3H), 2.37 – 2.23 (m, 2H), 1.84 – 1.53 (m, 8H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 – 0.55 (m, 2H), 0.50 – 0.41 (m, 2H)。 671
207 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.11 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.40 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.52 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.02 (m, 1H),2.62 (t, J= 10.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.31 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 2.25 – 2.07 (m, 3H), 1.73 (d, J= 9.7 Hz, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 0.61 (s, 2H), 0.38 (s, 2H)。 671
208 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.16 – 5.04 (m, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.39 – 4.26 (m, 2H), 4.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 – 3.53 (m, 1H), 3.53 – 3.37 (m, 4H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.76 – 2.59 (m, 1H), 2.48 – 2.32 (m, 5H), 1.88 – 1.74 (m, 1H), 1.73 – 1.57 (m, 3H), 1.57 – 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 – 0.52 (m, 2H), 0.52 – 0.36 (m, 2H)。 657
209 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.19 – 4.97 (m, 1H), 4.61 – 4.45 (m, 1H), 4.37 – 4.16 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 3.52 – 3.41 (m, 3H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.51 – 2.43 (m, 4H), 2.42 – 2.37 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 1H), 1.76 – 1.45 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 – 0.53 (m, 2H), 0.51 – 0.45 (m, 1H), 0.45 – 0.37 (m, 1H)。 657
210 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.20 – 5.00 (m, 1H), 4.63 – 4.46 (m, 1H), 4.38 – 4.17 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.68 – 3.44 (m, 6H), 3.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.49 – 2.44 (m, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.90 – 1.77 (m, 1H), 1.75 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 – 0.60 (m, 2H), 0.48 – 0.37 (m, 2H)。 645
211 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.48 (m, 1H), 4.38 – 4.20 (m, 2H), 4.06 – 3.92 (m, 2H), 3.75 – 3.60 (m, 1H), 3.64 – 3.60 (m, 1H), 3.28 – 3.49 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 – 2.84 (m, 3H), 2.71 – 2.58 (m, 2H), 2.55 – 2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.90 – 1.77 (m, 3H), 1.70 – 1.52 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.67 – 0.55 (m, 2H), 0.52 – 0.38 (m, 2H)。 671
212 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 6.83 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.61 – 4.45 (m, 1H), 4.36 – 4.18 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.66 – 3.50 (m, 3H), 3.48 – 3.41 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.36 – 2.24 (m, 1H), 1.89 – 1.74 (m, 1H), 1.74 – 1.50 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.68 – 0.61 (m, 2H), 0.61 – 0.54 (m, 2H), 0.48 – 0.36 (m, 4H)。 671
213 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.13 – 5.04 (m, 1H), 4.57 – 4.49 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.44 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.88 – 2.67 (m, 3H), 2.47 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.35 – 2.20 (m, 2H), 1.99 – 1.88 (m, 1H), 1.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 0.43 (d, J = 4.5 Hz, 2H)。 659
214 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 4.41 – 4.27 (m, 2H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.27 – 3.17 (m, 1H), 3.15 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.75 – 2.57 (m, 1H), 2.49 – 2.44 (m, 3H), 2.36 (d, J = 33.4 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 28.5, 8.2 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 637
215 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.81 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.27 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 12.9, 2.5 Hz, 1H), 4.57 – 4.46 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.8, 9.5 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.43 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.18 – 2.89 (m, 4H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.48 – 2.40 (m, 3H), 2.19 – 2.05 (m, 1H), 2.00 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 2H), 1.90 – 1.70 (m, 4H), 1.70 – 1.46 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 633
216 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 6.84 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.16 – 4.99 (m, 1H), 4.63 – 4.45 (m, 1H), 4.24 – 4.09 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.18 – 2.94 (m, 3H), 2.80 – 2.66 (m, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.15 – 2.04 (m, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.86 – 1.74 (m, 3H), 1.74 – 1.49 (m, 6H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 677
217 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.14 – 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.16 – 3.06 (m, 1H), 3.03 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.50 – 2.42 (m, 4H), 2.42 – 2.27 (m, 2H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.85 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.65 (s, 2H), 1.60 – 1.51 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 651
實例 218：化合物 218
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((1-(((2R,6S)-2,6-二甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg，0.274 mmol，中間體 150) 於 DCM (3.00 mL) 中之溶液中添加含有 NMO (64.0 mg, 0.548 mmol) 的 DCM (1.00 mL) 及含有 TPAP (48.0 mg, 0.550 mmol) 的 DCM C(1.00 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。過濾後，於室溫向濾液中添加 (2 R,6 S)-2,6-二甲基嗎啉 (472 mg, 4.10 mmol) 及 NaOAc (336 mg, 4.10 mmol)，並將混合物攪拌 30 分鐘。然後添加 NaBH 3CN (257 mg, 4.10 mmol) 並將溶液攪拌過夜。將所得溶液用水淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% MeOH) 純化，以得到 144 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1013。
步驟 2：4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-(((2 R,6 S)-2,6-二甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((1-(((2 R,6 S)-2,6-二甲基-N-嗎啉基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (63.4 mg, 0.0626 mmol) 於 TFA (0.300 mL) 中之溶液於室溫攪拌過夜。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：0%-100% ACN 於水 (0.05% NH 4HCO 3)) 純化，以得到 2.6 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 673。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.84 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.09 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.60 – 4.44 (m, 1H), 4.27 (q, J= 10.9 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.60 – 3.38 (m, 5H), 3.01 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.87 – 2.69 (m, 3H), 2.49 – 2.44 (m, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.81 (s, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.55 (t, J= 10.7 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.02 (d, J= 6.2 Hz, 5H), 0.64 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 0.41 (d, J= 5.2 Hz, 2H)。
實例 219：化合物 219
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (150 mg，0.263 mmol，來自化合物 210)、3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (245 mg, 0.500 mmol)、cataCXium A Pd G3 (36.1 mg, 0.0500 mmol) 及 K 3PO 4(0.5 mL，1.5 M，於水中) 於 THF (2.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% ACN) 純化，以得到 159 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 935。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (147 mg, 0.157 mmol) 於 AcOH (1.5 mL) 中之溶液中添加 NIS (38.9 mg, 0.170 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將所得溶液藉由 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 142 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1061。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基) 環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (130.1 mg, 0.123 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(511 mg, 1.23 mmol) 及 Cu 粉 (78.5 mg, 1.23 mmol) 中之混合物中添加 DMF (3 mL)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得反應用 EtOAc 稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：在水 (0.05% NH 4HCO 3) 中的 0-90% MeOH) 純化，以得到 116 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1003。
步驟 4：3-氟-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (115 mg, 0.115 mmol) 於 TFA (6 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 4 小時。然後將該溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 26% 增加至 45%，保持 45% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：8.8) 純化，以得到 27.8 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 663。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.31 – 7.01 (m, 2H), 5.15 – 4.97 (m, 1H), 4.64 – 4.43 (m, 1H), 4.39 – 4.13 (m, 2H), 3.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.62 – 3.39 (m, 6H), 3.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.47 – 2.41 (m, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.89 – 1.72 (m, 1H), 1.71 – 1.48 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.69 – 0.57 (m, 2H), 0.45 – 0.35 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 219中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
220 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.32 – 7.08 (m, 2H), 5.17 – 4.98 (m, 1H), 4.66 – 4.47 (m, 1H), 4.44 – 4.24 (m, 2H), 4.03 – 3.88 (m, 1H), 3.61 – 3.40 (m, 3H), 3.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.15 – 2.97 (m, 3H), 2.73 – 2.52 (m, 1H), 2.47 – 2.24 (m, 6H), 1.71 (m, 4H), 1.92 – 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 655
221 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.19 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.69 – 4.44 (m, 1H), 4.27 – 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 40.1 Hz, 2H), 3.16 – 2.92 (m, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.70 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.52 (m, 1H), 2.47 – 2.39 (m, 3H), 2.12 – 1.89 (m, 3H), 1.87 – 1.45 (m, 9H), 1.42 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 695
222 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 7.32 – 7.02 (m, 2H), 5.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.65 – 4.42 (m, 1H), 4.39 – 4.12 (m, 3H), 4.02 – 3.87 (m, 1H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.59 – 3.49 (m, 1H), 3.50 – 3.33 (m, 3H), 3.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.74 – 2.58 (m, 1H), 2.47 – 2.22 (m, 5H), 1.85 – 1.71 (m, 1H), 1.70 – 1.58 (m, 3H), 1.55 – 1.46 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.62 – 0.34 (m, 4H)。 675
223 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 7.33 – 7.07 (m, 2H), 5.18 – 5.00 (m, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 1H), 4.40 – 4.18 (m, 3H), 3.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.64 – 3.54 (m, 1H), 3.54 – 3.39 (m, 4H), 3.04 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.49 – 2.30 (m, 4H), 1.90 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.59 (m, 3H), 1.59 – 1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.66 – 0.53 (m, 2H), 0.53 – 0.37 (m, 2H)。 675
實例 224 ：化合物 224
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg，0.496 mmol，來自化合物 210)、2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (266.8 mg, 0.990 mmol)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，2 mL，0.600 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (72.2 mg, 0.100 mmol) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (250 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 712。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基) 環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg, 0.352 mmol) 於乙酸 (10 mL) 中之溶液中添加 NIS (94.8 mg, 0.420 mmol)。將混合物於室溫下攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (180 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 838。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (180 mg, 0.215 mmol)] 於 N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中43.0 mg，1.08 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (86.5 mg, 0.550 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (150 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1078。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(551 mg, 1.32 mmol) 及銅 (84.3 mg, 1.32 mmol) 中之混合物中添加經冰冷卻的 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (142 mg, 0.132 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (105 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1020。
步驟 5：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(N-嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.098 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 26% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (9.5 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 680。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.28 – 6.10 (m, 2H), 5.10 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.60 – 4.50 (m, 1H), 4.37 – 4.19 (m, 2H), 4.01 – 3.90 (m, 1H), 3.61 – 3.49 (m, 5H), 3.48 – 3.41 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.90 – 2.75 (m, 1H), 2.42 – 2.32 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 1.90 – 1.74 (m, 1H), 1.72 – 1.51 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 – 0.59 (m, 2H), 0.47 – 0.32 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 224中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
225 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.18 – 6.14 (m, 1H), 5.16 – 5.12 (m, 1H), 4.67 – 4.62 (m, 1H), 4.22 – 4.04 (m, 3H), 3.81 – 3.62 (m, 2H), 3.19 – 3.03 (m, 3H), 2.77 – 2.72 (m, 1H), 2.38 – 2.31 (m, 4H), 2.10 – 1.46 (m, 15H)。 712
226 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.17 – 4.96 (m, 1H), 4.61 – 4.43 (m, 1H), 4.38 – 4.15 (m, 2H), 3.94 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 – 3.48 (m, 5H), 3.47 – 3.39 (m, 1H), 3.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.43 – 2.23 (m, 9H), 1.89 – 1.72 (m, 1H), 1.71 – 1.47 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.69 – 0.53 (m, 2H), 0.47 – 0.32 (m, 2H)。 662
227 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.54-5.38 (m, 1H), 4.66-4.48 (m, 2H), 4.37-4.23 (m, 2H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.73-3.42 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 3H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.28 (s, 2H)。 694
實例 228：化合物 228
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (501 mg, 1.04 mmol)、2,6-二氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (280 mg, 1.04 mmol)、K 3PO 4(1.5 M，於 H 2O 中，1.1 mL) 及 cataCXium A Pd G3 (75.7 mg, 0.100 mmol) 於四氫呋喃 (5.5 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (260 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 589。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於室溫向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (260 mg, 0.441 mmol) 及 TsOH·H 2O (9.2 mg, 0.050 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (3 mL) 中之溶液中添加 NIS (130 mg, 0.580 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (320 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 715。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-胺基-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (320 mg, 0.447 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，90.0 mg，2.25 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 PMBCl (175 mg, 1.12 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 5 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (400 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 955。
步驟 4：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-6-碘-5-甲基苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (370 mg, 0.387 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯 (0.25 mL, 1.93 mmol) 及 CuI (74.0 mg, 0.390 mmol) 於 N,N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液於 90℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到黃色油狀標題化合物 (280 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 897。
步驟 5：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg, 0.334 mmol) 於 EtOAc (5 mL) 中之溶液中分 3 批添加 mCPBA (174 mg, 1.01 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (192 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 929。
步驟 6：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇 (21.6 mg, 0.162 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，25.9 mg，0.648 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.108 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 982。
步驟 7：2,6-二氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2,4-二氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.102 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (8.9 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 642。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.56 – 6.11 (m, 2H), 5.38 – 4.70 (m, 2H), 4.49 – 4.25 (m, 1H), 4.25 – 4.10 (m, 1H), 4.09 – 3.87 (m, 1H), 3.84 – 3.61 (m, 1H), 3.59 – 3.34 (m, 4H), 3.06 – 2.70 (m, 2H), 2.42 – 2.35 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 – 2.00 (m, 2H), 2.00 – 1.89 (m, 1H), 1.89 – 1.75 (m, 1H), 1.75 – 1.50 (m, 2H), 1.39 – 1.13 (m, 3H)。
實例 229：化合物 229係按照類似於針對 實例 228所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
229 ： 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d6,ppm) δ 6.76 (d, J= 86.0 Hz, 1H), 6.18 – 6.15 (m, 2H), 5.09 –5.06 (m, 1H), 4.57 – 4.54 (m, 1H), 4.08 – 3.96 (m, 3H), 3.72 – 3.69 (m, 1H), 3.57 – 3.55 (m, 1H), 3.45 – 3.43 (m, 1H), 3.27 – 3.25 (m, 1H), 3.05 – 2.99 (m, 2H), 2.58 – 2.54 (m, 2H), 2.34 –2.30 (m, 4H), 1.96 – 1.54 (m, 8H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 MS (M+H) + ：680
實例 230：化合物 230
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (261 mg, 0.440 mmol)、4-(2,2-二氟乙基)- N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (220 mg，0.372 mmol，中間體 151)、cataCXium A Pd G3 (60.1 mg, 0.0800 mmol) 及 K 3PO 4(1 mL，1.5 M，於 H2O 中) 於 THF (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得混合物用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。將有機層在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 315 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 996。
步驟 2：4-(2,2-二氟乙基)-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2,2-二氟乙基)-3-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (20.1 mg, 0.0208 mmol) 於 TFA (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 90% ACN) 純化，以得到 9.8 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 626。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.60 – 6.47 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.26 – 5.79 (m, 1H), 5.29 – 5.00 (m, 3H), 4.63 – 4.47 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 3.59 – 3.48 (m, 3H), 3.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 19.2, 9.7 Hz, 4H), 2.95 – 2.80 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 – 1.97 (m, 1H), 1.90 – 1.71 (m, 2H), 1.70 – 1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.37 – 1.19 (m, 1H)。
實例 231：化合物 231
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (20.2 mg, 0.0342 mmol)、(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-甲基苯基)硼酸 (120 mg，0.203 mmol，中間體 152)、cataCXiun A Pd G3 (5.1 mg, 0.00700 mmol) 及 K 3PO 4(0.3 mL，1.5 M，於 H 2O) 於 THF (1.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 28.0 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 984。
步驟 2：4-(2,2-二氟乙基)-2-氟-3-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基苯胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(3-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(2,2-二氟乙基)-2-氟-5-甲基苯基)-1-氟-12-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯并[2,1- c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (28.0 mg, 0.0285 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。粗產物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 管柱，30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT 1(分鐘)：9) 純化，以得到 4.7 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 644。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 – 5.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.64 – 4.52 (m, 1H), 4.50 – 4.36 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.70 – 3.39 (m, 6H), 3.23 – 2.67 (m, 8H), 2.23 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 – 1.94 (m, 1H), 1.93 – 1.51 (m, 6H), 1.44 (dd, J = 6.4, 2.1 Hz, 3H), 1.39 – 1.25 (m, 1H)。
實例 232 ：化合物 232
步驟 1：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 3-氯-2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺 (55.0 mg，0.200 mmol，中間體 155)、(5S,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (120 mg, 0.203 mmol)、K 3PO 4(水溶液，1 mL，1.5 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (15.0 mg, 0.020 mmol) 於 THF (2 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌兩小時。將反應系統冷卻至室溫，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 12% 甲醇) 純化，以得到 130 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 700。
步驟 2：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-乙基-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將乙基硼酸 (264.0 mg, 3.57 mmol)、(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (500 mg, 0.714 mmol)、BI-DIME (47.0 mg, 0.140 mmol)、Pd 2(dba) 3(66.0 mg, 0.070 mmol) 及 K 3PO 4(1.52 g, 7.14 mmol) 中之溶液於甲苯 (8 mL) 於 110℃ 攪拌兩小時。將溶劑在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 12% 甲醇) 純化，以得到 537 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 694。
步驟 3：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-乙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-乙基-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (119.0 mg, 0.170 mmol) 及 NIS (42.0 mg, 0.190 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌兩小時。將反應用 Na 2S 2O 3淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到 30 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 820。
步驟 4：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-乙基-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸銅(II) (81.0 mg, 0.190 mmol) 及 Cu (12.0 mg, 0.190 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (1.5 mL) 中之溶液中添加 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-乙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.0366 mmol)。將反應逐漸溫熱至室溫並額外攪拌 1 小時。將溶液上樣至 C18 管柱上，並用含有 0.05% NH 4HCO 3的乙腈及水 (梯度：於水中之 0% 至 70% ACN) 洗脫，以得到 30 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 762。
步驟 5：3-乙基-2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-乙基-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.0394 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 10 分鐘。在真空下去除溶劑。將殘餘物藉由以含有 0.05% NH 4HCO 3(0% 至 60%) 的乙腈及水洗脫之逆相層析純化，以得到 30 mg 粗產物。將粗物藉由製備型 HPLC 進一步純化，以得到 1 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 662。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.69 – 6.39 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.58 – 4.42 (m, 1H), 4.43 – 4.31 (m, 1H), 4.17 – 4.04 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.71 – 3.63 (m, 2H), 3.64 – 3.59 (m, 2H), 3.59 – 3.55 (m, 1H), 3.55 – 3.50 (m, 1H), 3.50 – 3.45 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.07 – 2.88 (m, 2H), 2.89 – 2.79 (m, 2H), 2.79 – 2.66 (m, 2H), 2.16 – 1.94 (m, 2H), 1.87 – 1.69 (m, 2H), 1.68 – 1.49 (m, 4H), 1.48 – 1.37 (m, 3H), 1.19 – 1.17 (m, 3H)。
實例 233 ：化合物 233
步驟 1：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-環丙基-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將環丙基硼酸 (307 mg, 3.57 mmol)、(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-氯-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (500 mg，0.714 mmol，來自實例 235，步驟 1)、BI-DIME (47.0 mg, 0.140 mmol)、Pd 2(dba) 3(66.0 mg, 0.070 mmol) 及 K 3PO 4(1.52 g, 7.14 mmol) 於甲苯 (8 mL) 中之溶液於 110℃ 攪拌兩小時。將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 15% 甲醇) 純化，以得到 491 mg (粗物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 706。
步驟 2：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-環丙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-5-環丙基-4-氟苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (490 mg, 0.694 mmol)、NIS (187.7 mg, 0.830 mmol) 於乙酸 (2.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌兩小時。將反應用 Na 2S 2O 3淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析法 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 9% 甲醇) 純化，以得到 280 mg 白色固體狀粗產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 832。
步驟 3：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-環丙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (220.4 mg, 0.312 mmol) 於 N,N-二甲基甲醯胺 (8 mL) 中之溶液中添加 NaH (80.0 mg, 3.33 mmol)。將溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘，然後添加 PMBCl (230.0 mg, 1.47 mmol)。將溶液於室溫額外攪拌 1 小時。將反應用冰水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將濃縮之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 9% 甲醇) 純化，以得到 230 mg 棕色固體狀粗產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1072。
步驟 4：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 -78℃ 向 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸銅(II) (1.06 g, 2.54 mmol) 及 Cu (156.8 mg, 2.49 mmol) 於 N, N-二甲基甲醯胺 (5 mL) 中之溶液中添加 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-氟-2-碘苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (230.0 mg, 0.214 mmol)。將反應溫熱至室溫並額外攪拌 1 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到 220 mg 棕色固體狀粗產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1014。
步驟 5：3-環丙基-2-氟-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-環丙基-4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((6S,8aS)-六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁嗪-6-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸三級-丁酯 (220.0 mg, 0.217 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (5 mL) 中之溶液於室溫攪拌一小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到 10.3 mg 白色固體狀產物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 674。 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.11 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.07 (dd, J = 12.8, 2.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.9, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.58 – 3.47 (m, 3H), 3.47 – 3.38 (m, 1H), 3.14 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.07 – 2.76 (m, 5H), 2.23 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.50 (m, 6H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.39 – 1.15 (m, 2H), 1.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.73 (s, 2H)。
實例 234 ：化合物 234 (四種異構物)
步驟 1：3-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 3-(1-羥基乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯 (1.30 g，粗物，中間體 156) 於四氫呋喃 (50 mL) 中之溶液中分 3 批添加 NaH (60%，分散於礦物油中，1.28 g，32.0 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後於室溫添加 5,7-二氯-8-氟-2-甲基氫硫基-3 H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮 (2.24 g, 8.00 mmol)，並將混合物攪拌 2 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物 (1.65 g，粗物)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 488。
步驟 2：2-氯-1-氟-5,6-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
於室溫向 3-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸 三級-丁酯 (1.65 g，粗物) 及 DIPEA (9.00 mL, 54.5 mmol) 於二氯甲烷 (150 mL) 中之混合物中添加 BOPCl (3.44 g, 13.5 mmol)，並將混合物攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀 130 mg 較快之峰 ( 異構物 1與 異構物 2的混合物) 及 700 mg 較慢之峰 ( 異構物 3與 異構物 4的混合物)。將 異構物 1與 異構物 2藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC 分離：（管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相 A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：21 分鐘內 20% B 至 20% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：10.91；RT2(min)：15.006；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：0.8 mL；運行次數：9) 分離，以得到白色固體狀 異構物 1(50.0 mg，較快之峰) 及 異構物 2(50.0 mg，較慢之峰)。將 異構物 3與 異構物 4藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC 分離：（管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2 × 25 cm，5 μm；移動相 A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：16 分鐘內 15% B 至 15% B；波長：220/254 nm；RT1(min)：9.282；RT2(min)：10.762；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：0.3 mL；運行次數：54)，以得到白色固體狀 異構物 3(230 mg，較快之峰) 及 異構物 4(150 mg，較慢之峰)。
異構物 1：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) δ 5.39 – 5.14 (m, 1H), 4.93 – 4.52 (m, 2H), 4.17 – 3.87 (m, 1H), 3.85 – 3.61 (m, 1H), 3.21 – 2.88 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.75 – 1.59 (m, 3H), 1.50 (d, J = 4.9 Hz, 9H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
異構物 2：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 , ppm) 5.44 – 5.11 (m, 1H), 4.95 – 4.48 (m, 2H), 4.21 – 3.90 (m, 1H), 3.86 – 3.58 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.72 – 1.57 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
異構物 3：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470. 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 5.19 – 5.00 (m, 1H), 4.90 – 4.76 (m, 1H), 4.68 – 4.46 (m, 1H), 4.09 – 3.98 (m, 1H), 3.98 – 3.76 (m, 1H), 3.16 – 2.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16 – 1.02 (m, 3H)。
異構物 4：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 470。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 5.21 – 5.01 (m, 1H), 4.93 – 4.76 (m, 1H), 4.70 – 4.44 (m, 1H), 4.09 – 3.97 (m, 1H), 3.97 – 3.75 (m, 1H), 3.17 – 2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.18 – 0.99 (m, 3H)。
步驟 3：2-氯-1-氟-5,6-二甲基-11-(甲基磺醯基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de] 萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
於 0℃ 向 2-氯-1-氟-5,6-二甲基-11-(甲硫基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (50.0 mg，0.106 mmol， 上一步驟之異構物 1) 於乙酸乙酯 (3 mL) 中之溶液中添加 mCPBA (純度 85%，64.6 mg，0.318 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 3 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3溶液淬滅，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由以如下條件洗脫之矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 60% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (52.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 503。
類似於如上所述之方法，另外 3 種異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
步驟 4：2-氯-1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (32.9 mg, 0.207 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，24.7 mg，0.618 mmol)，並於室溫攪拌 30 分鐘。然後於室溫添加 2-氯-1-氟-5,6-二甲基-11-(甲基磺醯基)-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (52.0 mg，0.103 mmol， 上一步驟之第一異構物)，並攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 溶液淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (55.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 581。
類似於如上所述之方法，另外 3 種異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
步驟 5：2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (四種異構物)
在氮氣下，將 2-氯-1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (55.0 mg，0.0947 mmol， 上一步驟之第一異構物)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (90.8 mg, 0.190 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，0.3 mL，0.450 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (13.8 mg, 0.0189 mmol) 於四氫呋喃 (1.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (35.0 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 978。
類似於如上所述之方法，另外 3 種異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
步驟 6：2-氟-5-(1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5,5a,6,7,8,9-六氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (四種異構物)
將 2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-11-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二甲基-5a,6,8,9-四氫-4-氧雜-3,7,9a,10,12-五氮雜苯并[4,5]環庚[1,2,3- de]萘-7(5 H)-甲酸 三級-丁酯 (35.0 mg，0.0358 mmol， 上一步驟之第一異構物) 於 TFA (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 15% 增加至 45%，保持 45% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.6) 純化，以得到白色固體狀 234 ( 異構物 1)(2.0 mg)。
類似於如上所述之方法，另外 3 種異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
234 ( 異構物 1) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 638。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 6.72 – 6.44 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.28 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.80 – 4.70 (m, 1H), 4.15 – 3.95 (m, 3H), 3.60 – 3.49 (m, 1H), 3.20 – 2.91 (m, 4H), 2.90 – 2.71 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 1.94 (m, 2H), 1.92 – 1.70 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 – 1.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
234 ( 異構物 2) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 638。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 6.70 – 6.43 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.28 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.79 – 4.68 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.04 – 3.93 (m, 2H), 3.58 – 3.46 (m, 1H), 3.19 – 2.98 (m, 4H), 2.98 – 2.69 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 – 2.12 (m, 1H), 2.07 – 1.93 (m, 2H), 1.92 – 1.69 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28 – 1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
234 ( 異構物 3) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 638。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 6.66 – 6.46 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.46 – 4.77 (m, 2H), 4.77 – 4.62 (m, 1H), 4.14 – 3.93 (m, 2H), 3.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.16 – 2.74 (m, 7H), 2.71 – 2.57 (m, 1H), 2.51 – 2.50 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15 – 2.07 (m, 1H), 2.07 – 1.90 (m, 2H), 1.89 – 1.66 (m, 3H), 1.61 – 1.40 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
234 ( 異構物 4) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 638。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 6.70 – 6.41 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.49 – 4.83 (m, 2H), 4.78 – 4.62 (m, 1H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.18 – 2.76 (m, 7H), 2.70 – 2.52 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.21 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 1.92 (m, 2H), 1.92 – 1.66 (m, 3H), 1.60 – 1.39 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 234中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
235 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (d, J = 30.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.26 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.80 – 4.67 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.17 – 2.90 (m, 5H), 2.89 – 2.57 (m, 3H), 2.35 – 2.27 (m, 3H), 2.16 – 2.08 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.06 – 1.92 (m, 2H), 1.87 – 1.71 (m, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 624
235 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.56 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.27 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.59 – 4.41 (m, 1H), 4.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.17 – 2.92 (m, 6H), 2.89 – 2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.35 – 2.27 (m, 3H), 2.17 – 1.92 (m, 3H), 1.90 – 1.67 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 624
236 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.57 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.27 – 5.20 (m, 1H), 4.61 – 4.55 (m, 1H), 4.44 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.32 – 3.18 (m, 2H), 3.18 – 2.92 (m, 5H), 2.87 – 2.79 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 – 2.11 (m, 2H), 2.11 – 1.91 (m, 2H), 1.86 – 1.74 (m, 4H), 1.62 – 1.46 (m, 2H), 1.26 (d, J= 12.0 Hz, 1H)。 650
237 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.55 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.44 – 5.14 (m, 1H), 4.97 – 4.52 (m, 1H), 4.28 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 – 3.63 (m, 3H), 3.41 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 3.17 – 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.89 – 2.76 (m, 1H), 2.72 – 2.57 (m, 1H), 2.32 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 2.21 – 2.08 (m, 1H), 2.07 – 1.97 (m, 2H), 1.91 – 1.6 (m, 7H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 650
237 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.55 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.45 – 5.09 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.41 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.17 – 3.04 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.89 – 2.78 (m, 1H), 2.39 – 2.27 (m, 3H), 2.21 – 2.10 (m, 1H), 2.09 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.63 (m, 7H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 650
實例 238：化合物 238 (兩種異構物)
步驟 1：8-苄基-2-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 R,5 S)-8-苄基-2-(2,2-二氟-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (4.60 g，12.0 mmol，中間體 161) 於四氫呋喃 (50.0 mL) 中之溶液中添加 NaH (2.89 g，72.2 mmol，60%，於礦物油中)。將所得溶液於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後於 0℃ 添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4(3 H)-酮 (4.60 g, 12.0 mmol)。將溶液於室溫攪拌 3 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 2.90 g 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 626。
步驟 2：5-(1-(8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-2,2-二氟乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮
向 8-苄基-2-(1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d] 嘧啶-5-基)氧)-2,2-二氟乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸 三級-丁酯 (2.90 g, 4.63 mmol) 於二氯甲烷 (60.0 mL) 中之溶液中添加 TFA (20.0 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物溶解於 DCM 中，用 NaHCO 3水溶液洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮，以得到 2.60 g (粗產物) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 526。
步驟 3：14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
將 5-(1-(8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)-2,2-二氟乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4( 3H)-酮 (2.60 g, 4.94 mmol)、雙(2-側氧㗁唑啶-3-基)氯化膦 (5.04 g, 19.8 mmol) 及 DIPEA (9.60 g, 74.4 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (30.0 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 30% EtOAc/石油醚) 純化，以得到黃色固體狀 230 mg 較快之峰及 610 mg 較慢之峰。將較快之峰藉由製備型 SFC (管柱：Lux 3μ Cellulose-4 4.6*50 mm，3 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：MeOH：ACN = 1:1；流速：100 mL/min；梯度：等度 50% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1 (分鐘) ：3.42；RT2 (分鐘) ：4.43；樣品溶劑：MeOH；進樣體積：4 mL) 分離，以得到 174.0 mg 異構物 1 及 92.0 mg 異構物 2。將較慢之峰藉由製備型 SFC (管柱：CHIRALPAK IG 3*25 cm，5 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：MeOH：ACN = 2:1；流速：100 mL/min；梯度：等度 40% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1（分鐘）：3.87；RT2（分鐘）：5.27；樣品溶劑：MeOH；進樣體積：1.5 mL；運行次數：22) 分離，以得到 312 mg 異構物 3 及 310 mg 異構物 4。
步驟 4：14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯
於 0℃ 向 14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯 (上一步驟之異構物 3) (265 mg, 0.522 mmol) 於 EtOAc (2.00 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (269 mg, 1.57 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2O 3S 2水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到 501 mg (粗物) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 540。
類似於如上所述之方法，另一種異構物係用上一步驟之異構物 4 製備。
步驟 5：14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯 (兩種異構物)
於 0℃ 向 14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯 (501 mg, 0.930 mmol) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (178 mg, 1.86 mmol) 於甲苯 (5.00 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (178 mg, 1.86 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑於 0℃ 在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 225 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 619。
類似於如上所述之方法，其他異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
步驟 6：5-(14-苄基-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種異構物)
在氮氣下，將 14-苄基-2-氯-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab] 并環庚三烯 (256 mg, 0.414 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (493 mg, 1.03 mmol)、K 3PO 4(0.830 mL，1.5 M，於水中) 及 cataCXium A Pd G 3(60.2 mg, 0.0800 mmol) 於 THF (4.00 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 306 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1016。
類似於如上所述之方法，其他異構物係用上一步驟之相應異構物進行製備。
步驟 7：5-((6 S,9 R)-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種異構物)
向 5-(14-苄基-5-(二氟甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (240 mg, 0.236 mmol) 於 MeOH (30.0 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (240 mg) 及 HCl (0.300 ml，12 M，於水中)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18，管柱，30*150 mm：5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：CAN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 39% B 至 56% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.6) 純化，以得到 21.2 mg 白色固體 238 ( 異構物 1)(來自步驟 3 之異構物 3 的上部)。
類似於如上所述之方法，製備其他異構物 238 ( 異構物 2)(來自步驟 3 之異構物 4 的上部)。
238 ( 異構物 1) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 686。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.06 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 6.69 – 6.63 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.54 – 5.07 (m, 2H), 4.38 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.98 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.10 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.82 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.37 – 2.31 (m, 3H), 2.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.93 – 1.53 (m, 7H)。
238 ( 異構物 2)：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 686。 1H NMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 7.08 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 6.80 – 6.47 (m, 1H), 5.31 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 20.5, 9.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.50 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.28 – 3.10 (m, 3H), 3.09 – 2.90(m, 1H), 2.55– 2.31 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 3H), 2.13– 1.99 (m, 3H), 1.99– 1.70 (m, 4H)。
實例 239 ：化合物 239
步驟 1：(1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.56 g，3.05 mmol，中間體 159) 於四氫呋喃 (35 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%) (1.03 g, 25.8 mmol)。將溶液於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并 [4,3-d] 嘧啶-4(3 H)-酮 (2.11 g, 7.53 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 16 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 7% MeOH/DCM) 純化，以得到 1.44 g 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 754。
步驟 2：(5a S,6 S,9 R)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (1 S,2 S,5 R)-2-(2-((三級-丁基二苯基矽烷基)氧)-1-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧-3,4-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸 三級-丁酯 (1.44 g, 1.98 mmol)、BOPCl (1.11 g, 4.35 mmol) 及 DIPEA (1.49 g, 11.6 mmol) 於二氯甲烷 (40 mL) 中之溶液於室溫攪拌 16 小時。將反應用水淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.14 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 736。
步驟 3：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5a S,6 S,9 R)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (400 mg, 0.543 mmol)、(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (674 mg, 1.41 mmol)、cataCxium A Pd G3 (115 mg, 0.160 mmol) 及 K 3PO 4(2 mL，1.5 M，於 H 2O) 於四氫呋喃 (10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將溶液用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 497 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1133。
步驟 4：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(甲硫基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (497 mg, 0.439 mmol) 於二氯甲烷 (8 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (232 mg, 1.34 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 383 mg 棕色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1165。
步驟 5：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (95.3 mg, 0.600 mmol) 於四氫呋喃 (8 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%) (76.2 mg, 1.91 mmol) 並於室溫攪拌 0.5 小時。然後添加 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (370 mg, 0.318 mmol)。將溶液於室溫攪拌 2 小時。將反應用 NH 4Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 4% MeOH/DCM) 純化，以得到 251 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1244。
步驟 6：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(羥基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-5-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg, 0.201 mmol) 於四氫呋喃 (6 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1 M，於 THF 中，1.5 mL)，並將溶液於室溫攪拌 2 小時。然後將反應用水稀釋，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 5% MeOH/DCM) 純化，以得到 170 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1006。
步驟 7：(5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-(氟甲基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(羥基甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (170 mg, 0.169 mmol) 於二氯甲烷 (5 mL) 中之溶液中添加 DAST (854 mg, 5.30 mmol)。將溶液於室溫攪拌 16 小時。將反應用 NaHCO 3水溶液淬滅並用 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 6% MeOH/DCM) 純化，以得到 80 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1008。
步驟 8：2-氟-5-((5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-(氟甲基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-(氟甲基)-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (75.1 mg, 0.0745 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (4 mL) 中之溶液於室溫攪拌 2 小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，條件如下：（管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 36% B 至 55% B；波長：254/220 nm；RT1(分鐘)：8.2；運行次數：2) 純化，以得到 22.6 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 668。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.56 (d, J= 50.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.08 – 4.80 (m, 3H), 4.45 – 4.42 (m, 1H), 4.13 – 4.11 (m, 1H), 3.98 – 3.96 (m, 1H), 3.77 – 3.61 (m, 3H), 3.38 – 3.35 (m, 1H), 3.13 – 3.01 (m, 3H), 2.85 – 2.75 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 – 1.95 (m, 3H), 1.87 – 1.65 (m, 7H)。
實例 240 及 241 ：化合物 240 (兩種阻轉異構物) 及 241
步驟 1：(5S,5aS,6S,9R)-1,2-二氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (225 mg, 1.41 mmol) 於四氫呋喃 (2 mL) 中之溶液中添加 60% NaH (189 mg, 4.71 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加外消旋-(4R,7 S,8 S,9 S)-13,14-二氯-9-甲基-17-甲基磺醯基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁基酯 (500 mg，0.94 mmol，中間體 162)。將溶液於 25℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物分配於飽和 NH 4Cl 水溶液與 EtOAc 之間。將所分離之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 400 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 609。
步驟 2：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，將外消旋-(4R,7S,8S,9S)-13,14-二氯-9-甲基-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (257 mg, 0.42 mmol)、[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]硼酸 (490 mg, 0.53 mmol)、cataCxium A Pd G3 (61.4 mg, 0.08 mmol) 及 K 3PO 4(1 mL，1.5 M，於 H 2O) 於四氫呋喃 (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋，用 EtOAc 萃取。在真空下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 380 mg 黃色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 988。
步驟 3：3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將外消旋-(4 R,7 S, 8S,9 S)-13-[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-14-氯-9-甲基-17-[[外消旋-(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (260 mg, 0.30 mmol) 於 TFA (2.5 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 4 小時。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 100 mg 黃色液體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 648。
步驟 4：(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，向 3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (10 mg, 0.02 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (9.95 mg, 0.08 mmol) 及 (Boc) 2O (6.73 mg, 0.03 mmol)。將所得混合物於室溫攪拌 2 小時。將溶液用水稀釋，用 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 11 mg 黃色液體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 748。
步驟 5：(5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 及(5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-4-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
將外消旋-(4 R,7 S,8 S,9 S)-13-[5-胺基-3-甲基-2-(三氟甲基) 苯基]-14-氯-9-甲基-17-[[外消旋-(2 R,8 S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氫吡咯𠯤-8-基]甲氧基]-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環 [9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (160 mg, 0.21 mmol) 及 NCS (34 mg, 0.26 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 36 小時。蒸發溶劑，並將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 20% MeOH/DCM) 純化，以得到 110 mg ( 異構物 1) 及 25 mg ( 異構物 2) 黃色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 782。
步驟 6：2-氯-3-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種阻轉異構物)
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(3-胺基-2-氯-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (30 mg, 0.05 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將殘餘物藉由製備型 HPLC ((管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 7 分鐘內由 52% 增加至 82%，保持 82% B；波長：254 nm；RT1 (分鐘)：6.5) 純化，以得到 2.3 mg 240 ( 阻轉異構物 1)及 3.0 mg 240 ( 阻轉異構物 2)白色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 682。
240 ( 構型異構物 1) ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6,ppm) δ 6.84 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 5.41 – 4.96 (m, 2H), 4.64 – 4.46 (m, 1H), 4.21 – 3.93 (m, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.21 –2.93 (m, 5H), 2.34 (m, 3H), 2.21 – 1.95 (m, 3H), 1.94 – 1.52 (m, 7H), 1.52 – 1.43 (m, 3H)。
240 ( 構型異構物 2) ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6,ppm) δ 6.84 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.45 – 4.97 (m, 2H), 4.64 – 4.40 (m, 1H), 4.25 – 3.90 (m, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.24 –2.94 (m, 5H), 2.37 (m, 3H), 2.21 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.55 (m, 8H), 1.54 – 1.41 (m, 3H)。
步驟 7：2-氯-5-((5S,5aS,6S,9R)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5S,5aS,6S,9R)-2-(5-胺基-4-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (25 mg, 0.03 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在減壓下去除。將殘餘物藉由製備型 HPLC ((管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 7 分鐘內由 52% 增加至 82%，保持 82% B；波長：254 nm；RT1 (分鐘)：6.5) 純化，以得到 3.0 mg 白色固體狀化合物 241。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 682。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6,ppm) δ 6.56 (s, 1H), 6.30 (d, J = 41.4 Hz, 2H), 5.42 – 4.99 (m, 3H), 4.70 – 4.50 (m, 1H), 4.22 – 3.90 (m, 2H), 3.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.19 – 2.77 (m, 5H), 2.48 – 2.39 (m, 4H), 2.24 – 1.96 (m, 3H), 1.95 – 1.53 (m, 7H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 242：化合物 242
步驟 1：(5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab] 并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (40.0 mg，0.0704 mmol， 中間體 165) 及 ((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (12.3 mg, 0.0800 mmol) 於甲苯 (1.00 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (13.5 mg, 0.140 mmol)。將所得溶液於室溫攪拌 20 分鐘。將溶劑在真空下於 0℃ 蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 25.0 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 674。
步驟 2：(5R,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (73.0 mg, 0.112 mmol)、(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸 (104 mg, 0.230 mmol)、cataCXium A Pd G 3(16.4 mg, 0.0200 mmol) 及 K 3PO 4(0.230 mL，1.5 M，於水中) 於四氫呋喃 (1.10 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 89.0 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1027。
步驟 3：4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5R,5aS,6S,9R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (85.0 mg, 0.0828 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1.00 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：B 於 9 分鐘內由 17% 增加至 42%，保持 42% B；波長：254/220 nm；RT1 (分鐘)：8.9) 純化，以得到 16.2 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 687。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.88 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.66 – 5.61 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20 – 5.13 (m, 1H), 4.39 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.15 – 4.03 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 3.17 – 3.01 (m, 5H), 2.87 – 2.82 (m, 1H), 2.48 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.05 – 1.96 (m, 2H), 1.92 – 1.75 (m, 5H), 1.75 – 1.52 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 242中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
243 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.87 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 54 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.25 – 3.99 (m, 3H), 3.67 – 3.53 (m, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.16 – 3.00 (m, 4H), 2.84 – 2.82 (m, 1H), 2.48 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.15 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 2H), 1.86 – 1.62 (m, 6H), 1.40 (t, J= 9.5 Hz, 1H) 687
244 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , ppm): δ 6.70 – 6.43 (m, 1H), 6.25 – 5.93 (m, 2H), 5.80 – 5.58 (m, 1H), 5.19 (d, J= 13.1, 2.5 Hz, 1H), 4.52 – 4.25 (m, 3H), 3.66 – 3.49 (m, 3H), 3.27 – 3.19 (m, 1H), 3.18 – 3.03 (m, 3H), 2.72 – 2.60 (m, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 2H), 2.38 – 2.28 (m, 4H), 1.96 – 1.75 (m, 2H), 1.72 – 1.50 (m, 2H)。 708
245 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.56 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.52 – 4.29 (m, 2H), 4.24 – 4.08 (m, 1H), 3.70 – 3.39 (m, 6H), 3.21 – 3.06 (m, 2H), 3.05 – 2.92 (m, 1H), 2.92 – 2.78 (m, 2H), 2.39 – 2.26 (m, 3H), 2.19 – 1.98 (m, 1H), 1.96 – 1.71 (m, 3H), 1.70 – 1.48 (m, 3H), 1.40 – 1.19 (m, 1H)。 702
246 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.60 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.28 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.15 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.66 – 3.53 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 3.16 – 3.04 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.86 – 2.82 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.15 – 2.14 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.00 – 1.96 (m, 1H), 1.85 – 1.61 (m, 6H), 1.42 – 1.39 (s, 1H)。 704
247 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.55 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.37 – 5.13 (m, 2H), 4.37 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 4.14 – 3.05 (m, 2H), 3.59 – 3.51 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.87 – 1.77 (m, 5H), 1.68 – 1.56 (m, 2H)。 704
248 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.57 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.67 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 3.11 – 3.08 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.83 – 2.80 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.15 – 2.13 (m, 1H), 2.04 – 1.99 (m, 2H), 1.94 – 1.56 (m, 7H)。 704
249 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.56 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.25 – 5.08 (m, 1H), 4.45 – 4.31 (m, 2H), 4.25 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.64 – 3.47 (m, 6H), 3.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.45 – 2.20 (m, 9H), 1.86 (s, 2H), 1.73 – 1.49 (m, 2H), 0.73 – 0.55 (m, 2H), 0.49 – 0.33 (m, 2H)。 716
250 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 6.73 – 6.56 (m, 1H), 6.31 – 5.82 (m, 1H), 5.79-5.61 (m, 1H), 5.43 – 5.09 (m, 4H), 4.39 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.22 – 3.96 (m, 2H), 3.56 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 3.32 – 2.92 (m, 7H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.23 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.91 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 5H), 1.69 – 1.45 (m,2H)。 700
251 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 10.17 (s, 1H), 7.92 – 7.85 (m, 1H), 7.51 – 7.39 (m, 2H), 7.37 – 7.32 (m, 1H), 7.18 – 6.98 (m, 1H), 5.66 – 5.19 (m, 3H), 4.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.16 – 4.09 (m, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.58 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 3.17 – 2.99 (m, 5H), 2.91 – 2.78 (m, 1H), 2.23 – 2.13 (m, 1H), 2.10 – 1.99 (m, 2H), 1.94 – 1.64 (m, 7H)。 679
實例 252 ：化合物 252 (兩種異構物)
步驟 1：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (2.00 g，3.73 mmol，中間體 164)、[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-甲基-3-(三氟甲基)-4-吡啶基]硼酸 (3.11 g, 6.74 mmol)、cataCXium A Pd G3 (544 mg, 0.750 mmol) 及 K 3PO 4(7.5 mL，1.5 M，於 H 2O 中) 於 THF (37.4 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 2.80 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 916。
步驟 2：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (1.60 g, 1.75 mmol) 於 EtOAc (20 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (900 mg, 5.24 mmol)，並於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 55% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 1.29 g 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 948。
步驟 3：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 I)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (120 mg, 0.130 mmol) 及 (3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇 (42.0 mg, 0.260 mmol) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (24.0 mg, 0.250 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：在水 (0.05% NH 4HCO 3) 中的 0-89% MeOH) 純化，以得到 102 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1031。
步驟 4：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (90.0 mg, 0.0900 mmol) 於 TFA (5 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：CHIRALPAK SB 2 x 25 cm，5 μm；移動相 A：HEX (0.5% 2 M NH 3-MeOH)，移動相 B：ETOH；流速：20 mL/min；梯度：等度 20；波長：220/254 nm；RT 1(分鐘)：10.427；RT 2(分鐘)：12.233；樣品溶劑：EtOH) 純化，以得到白色固體狀 252 ( 異構物 1)10.4 mg (較快之峰) 及 252 ( 異構物 2)9.8 mg (較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 691。
252 ( 異構物 1) ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.88 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.53 – 4.23 (m, 3H), 3.67 – 3.47 (m, 3H), 3.30 – 3.18 (m, 1H), 3.18 – 3.00 (m, 3H), 2.80 – 2.58 (m, 1H), 2.48 – 2.41 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.88 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 1.77 – 1.46 (m, 2H)。 252 ( 異構物 2) ： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 6.87 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.01 – 5.63 (m, 1H), 5.18 (dd, J= 12.9, 2.6 Hz, 1H), 4.50 – 4.20 (m, 3H), 3.72 – 3.43 (m, 3H), 3.22 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 3.08 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 2.85 – 2.65 (m, 1H), 2.51 – 2.29 (m, 6H), 1.96 – 1.75 (m, 2H), 1.62 (dd, J= 15.2, 7.3 Hz, 2H)。 下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 252中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
253 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.87 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.36-1.29 (m, 1H)。 685
254 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.87 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.75 – 5.53 (m, 1H), 5.24 – 5.08 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.28 – 4.12 (m, 2H), 3.67 – 3.46 (m, 2H), 3.20 – 2.94 (m, 3H), 2.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.59 – 2.53 (m, 1H), 2.48 – 2.42 (m, 3H), 2.18 – 2.02 (m, 1H), 2.03 – 1.91 (m, 2H), 1.90 – 1.88 (m, 1H), 1.87 – 1.77 (m, 3H), 1.76 – 1.68 (m, 1H), 1.68 – 1.55 (m, 3H), 1.54 – 1.41 (m, 1H)。 731
實例 255：化合物 255 (混合物及兩種單獨的非鏡像異構物)
步驟 1：(5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (500 mg，0.880 mmol，中間體 165) 及 (1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇 (497 mg，1.32 mmol，中間體 117) 於甲苯 (3 mL) 中之溶液中添加 tBuONa (169 mg, 1.76 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (640 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 865。
步驟 2：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
在氮氣下，將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-氯-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (640 mg, 0.740 mmol)、(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸 (530 mg, 1.11 mmol)、K 3PO 4(1.5 M 水溶液，2.5 mL，3.75 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (108 mg, 0.148 mmol) 於 THF (12.5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺棕色固體狀兩種非鏡像異構物的混合物 (840 mg)。將兩種非鏡像異構物藉由使用以下條件之手性製備型 SFC 分離：(管柱：((S, S)-WHELK-O1-Kromasil，5*25 cm，10 μm；移動相 A：CO 2，移動相 B：IPA；流速：90 mL/min；梯度：等度 35% B；管柱溫度 (℃)：35；背壓 (bar)：100；波長：220 nm；RT1 (分鐘) ：18.95；RT2 (分鐘) ：21.17；樣品溶劑：MEOH；進樣體積：1 mL；運行次數：40)，以得到白色固體狀 異構物 1(270 mg，較快之峰) 及 異構物 2(250 mg，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1262。
步驟 3：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-((( 三級-丁基二苯基矽烷基)氧)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (200 mg，0.158 mmol， 上一步驟之異構物 1) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1 M 於四氫呋喃中之溶液，0.5 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (120 mg)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1023。看起來異構化發生於 TBDPS 去保護步驟中，以得到關於二氟環丙基部分之立構中心的標題化合物之非鏡像異構物的混合物。將該混合物原樣用於以下步驟中。
步驟 4：(5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (非鏡像異構物的混合物)
於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (50.0 mg，0.0489 mmol，非鏡像異構物的混合物) 及 NMO (11.5 mg, 0.0978 mmol) 於二氯甲烷 (2 mL) 中之溶液中添加 TPAP (3.44 mg, 0.00978 mmol)，並將溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物過濾，並將濾餅用二氯甲烷洗滌。於室溫向合併之濾液中添加 NaOAc (60.2 mg, 0.734 mmol) 及 2-氧雜-6-氮雜螺 [3.3]庚烷 (72.8 mg, 0.734 mmol)，並將溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。然後將混合物冷卻至環境溫度並添加 NaBH 3CN (46.1 mg, 0.734 mmol)，並將混合物於室溫攪拌過夜。將反應用水淬滅並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由逆相急速層析在預填充之 C18 管柱上 (梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 100% CH 3CN) 純化，以得到標題化合物 (30.0 mg)，其為關於二氟環丙基部分之立構中心的非鏡像異構物的混合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1105。
步驟 5：5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (30.0 mg，0.0271 mmol, 非鏡像異構物的混合物) 於 TFA (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 42% B 至 56% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8.5) 純化，以得到 255 ( 非鏡像異構物的混合物 )(3.00 mg)。
255 ( 非鏡像異構物的混合物 ) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 764。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6, ppm) δ 6.69 – 6.40 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.78 – 5.53 (m, 1H), 5.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.67 – 4.47 (m, 5H), 4.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.36 – 4.22 (m, 1H), 3.66 – 3.48 (m, 2H), 3.43 – 3.37 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.66 – 2.55 (m, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.92 – 1.79 (m, 2H), 1.79 – 1.41 (m, 4H)。
實例 256：化合物 256
步驟 1：(5R,5aS,6S,9R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5R,5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg，0.155 mmol，實例 245，步驟 1)、3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (153 mg, 0.312 mmol)、cataCxium A Pd G 3(22.5 mg, 0.0309 mmol) 及 K 3PO 4(0.310 mL，1.5 M，於水中) 於四氫呋喃 (1.55 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 1 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。所分離之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% 0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 140 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 977。
步驟 2：(5R,5aS,6S,9R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (140 mg, 0.140 mmol) 及 1-碘吡咯啶-2,5-二酮 (32.3 mg, 0.140 mmol) 於乙酸 (2.00 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 150 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1103。
步驟 3：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (184 mg, 0.170 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(1.05 g, 2.51 mmol) 及銅 (160 mg, 2.50 mmol) 中之溶液中添加 N, N-二甲基乙醯胺 (5.00 mL)。將所得溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 100% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 90.0 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1045。
步驟 4：3-氟-4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (85.0 mg, 0.0800 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (1.00 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下蒸發。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 17% B 至 42% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8.6) 純化，以得到 23.4 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 705。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.23 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 5.68 – 5.65 (m, 1H), 5.38 – 5.13 (m, 2H), 4.39 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.16 – 4.03 (m, 2H), 3.59 – 3.51 (m, 2H), 3.15 – 3.00 (m, 5H), 2.84 – 2.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.07 – 1.86 (m, 2H), 1.83 – 1.77 (m, 5H), 1.68 – 1.56 (m, 2H)。
實例 257：化合物 257
步驟 1：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg，0.470 mmol，中間體 164)、3-氟- N, N-雙(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (575 mg, 1.17 mmol)、cataCXium A Pd G3 (68.1 mg, 0.0900 mmol) 及 K 3PO 4(1 mL，1.5 M，於 H 2O) 於 THF (5 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 50% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 568 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 866。
步驟 2：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲硫基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (558 mg, 0.623 mmol) 於乙酸乙酯 (10 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (335 mg, 1.94 mmol)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 40% EtOAc/石油醚) 純化，以得到 355 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 898。
步驟 3：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (343 mg, 0.382 mmol) 及 ((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲醇 (93.1 mg, 0.460 mmol) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (73.4 mg, 0.760 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 80% ACN) 純化，以得到 163 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1021。
步驟 4：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (139 mg, 0.136 mmol) 於 AcOH (1.5 mL) 中之溶液中添加 NIS (30.6 mg, 0.140 mmol)。將溶液於室溫攪拌 20 分鐘。將反應用 Na 2S 2O 3水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：0% 至 10% MeOH/DCM) 純化，以得到 128 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1147。
步驟 5：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (115 mg, 0.100 mmol)、Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(419 mg, 1.00 mmol) 及 Cu (64.2 mg, 1.00 mmol) 中之混合物中添加 DMF (2.5 mL)。將溶液於室溫攪拌 1 小時。將所得反應用 EtOAc 稀釋並用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：在水 (0.05% NH 4HCO 3) 中的 0-80% MeOH) 純化，以得到 135 mg 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1088。
步驟 6：4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜[6,9]甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(2-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-3-氟-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-(((7a' S)-2,2-二氟二氫-1' H,3' H-螺[環丙烷-1,2'-吡咯𠯤]-7a'(5' H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (116 mg, 0.107 mmol) 於 TFA (6 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。然後將該溶液在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 31% B 至 53% B；波長：254 nm/220 nm；RT 1(分鐘)：8) 純化，以得到 54.4 mg 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 749。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 7.24 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 5.78 – 5.63 (m, 1H), 5.25 – 5.11 (m, 1H), 4.50 – 4.33 (m, 1H), 4.29 – 4.15 (m, 2H), 3.65 – 3.57 (m, 1H), 3.56 – 3.49 (m, 1H), 3.20 – 3.07 (m, 2H), 3.06 – 2.98 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.58 – 2.52 (m, 1H), 2.49 – 2.44 (m, 2.6 Hz, 3H), 2.14 – 2.04 (m, 1H), 2.03 – 1.96 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.88 – 1.79 (m, 3H), 1.78 – 1.53 (m, 5H), 1.54 – 1.44 (m, 1H)。
實例 258：化合物 258 (兩種異構物)
步驟1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (兩種異構物)
於 0℃ 向 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.0 mg，0.0659 mmol，程序已包括在先前的方案中) 及 (1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲醇 (90.0 mg，粗物，中間體 170) 於甲苯 (2 mL) 中之溶液中添加 tBuONa (12.7 mg, 0.132 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (60.0 mg，產率 92.2%， 異構物 1)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 989。
類似於如上所述之方法, 異構物 2(35.0 mg，產率 53.8%) 係由 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-(甲基磺醯基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.0 mg, 0.0659 mmol) 及中間體 171 (100 mg，粗物) 製備為淺黃色固體狀。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 989。
步驟 2：2-氟-5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺 (兩種異構物)。
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-甲基四氫-1 H-呋喃并[3,4- b]吡咯-3a(4 H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (60.0 mg，0.0607 mmol， 上一步驟之異構物 1) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於室溫攪拌 30 分鐘。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 27% B 至 50% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8.6) 純化，以得到白色固體狀 258 ( 異構物 1)(18.3 mg，產率 46.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 648。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 6.67 – 6.41 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.59 – 4.48 (m, 1H), 4.43 – 4.27 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.80 – 3.67 (m, 2H), 3.59 – 3.53 (m, 2H), 3.54 – 3.40 (m, 2H), 3.03 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.96 – 2.86 (m, 1H), 2.75 – 2.68 (m, 1H), 2.47 – 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.91 (m, 1H), 1.87 – 1.51 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
類似於如上所述之方法， 258 ( 異構物 2)(10.1 mg，產率 44.0%) 係由 (35.0 mg，0.0354 mmol， 上一步驟之異構物 2) 在藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 27% B 至 50% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8.1) 純化後製備為白色固體。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 648。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.68 – 6.43 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.60 – 4.48 (m, 1H), 4.45 – 4.25 (m, 2H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.62 – 3.43 (m, 4H), 3.03 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96 – 2.87 (m, 1H), 2.76 – 2.68 (m, 1H), 2.45 – 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00 – 1.90 (m, 1H), 1.83 – 1.53 (m, 5H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 259：化合物 259
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-5-甲基-12-((1-(((甲基磺醯基)氧)甲基) 環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，於室溫向 (4 R,7 S,8 S,9 S)-13-[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-14-氟-17-[[1-(羥基甲基)環丙基]甲氧基]-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (80.4 mg, 0.0900 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (55.3 mg, 0.430 mmol)。然後於 0℃ 添加 Ms 2O (29.8 mg, 0.170 mmol)，並於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，以得到 80.1 mg (粗物) 黃色油狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1011。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((1-((2,2-二甲基氮丙啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (4 R,7 S,8 S,9 S)-13-[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-14-氟-9-甲基-17-[[1-(甲基磺醯氧基甲基)環丙基]甲氧基]-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (80.1 mg, 0.0800 mmol)、2,2-二甲基氮丙啶 (123 mg, 1.74 mmol) 及 K 2CO 3(32.7 mg, 0.240 mmol) 於 DMF (3 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 12 小時。將所得溶液分配於水與 EtOAc 之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析洗脫 (梯度：0% 至 15% MeOH/DCM) 純化，以得到 44.7 mg (產率 57.2%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 986。
步驟 3：5-((5 S,5a S,6 S,9 R)-12-((1-((2,2-二甲基氮丙啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-1-氟-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (4 R,7 S,8 S,9 S)-13-[5-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-17-[[1-[(2,2-二甲基氮丙啶-1-基)甲基]環丙基]甲氧基]-14-氟-9-甲基-10-氧雜-2,12,16,18,20-五氮雜五環[9.7.1.14,7.02,8.015,19]二十-1(18),11(19),12,14,16-五烯-20-甲酸 三級-丁酯 (41.3 mg, 0.0400 mmol) 於 TFA (1.5 mL) 中之溶液於室溫攪拌 0.5 小時。將溶劑在真空下濃縮。將粗產物藉由使用以下條件之製備型 HPLC 純化：（管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl 30 x 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 14% B 至 38% B；波長：254 nm/220 nm；RT 1(分鐘)：9.3)，以得到 1.4 mg (產率 5.17 %) 白色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 646。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.73 – 6.36 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.62 – 4.47 (m, 1H), 4.45 – 4.32 (m, 1H), 4.31 – 4.15 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.48 – 3.41 (m, 1H), 3.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.82 – 2.64 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.22 – 2.06 (m, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.75 – 1.51 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.65 – 0.40 (m, 4H)。
實例 260 ：化合物 260
步驟 1：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-氯-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (390 mg, 0.724 mmol)、6-(二氟甲基)- N,N- 雙(4-甲氧基苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺 (370 mg。0.724 mmol，中間體 7)、K 3PO 4(1.5 M 於 H 2O 中之溶液，2.4 mL，3.60 mmol) 及 cataCXium A Pd G3 (105 mg, 0.145 mmol) 於四氫呋喃 (12 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：  於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (400 mg，產率 58.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 941。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 7.38 (s, 1H), 7.31 – 7.13 (m, 5H), 7.10 – 6.66 (m, 5H), 5.44 – 5.03 (m, 2H), 4.77 (s, 4H), 4.67 – 4.52 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 – 3.91 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.17 – 2.93 (m, 4H), 2.90 – 2.75 (m, 1H), 2.27 – 1.60 (m, 10H), 1.57 – 1.37 (m, 12H)。
步驟 2：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-3-碘吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(2-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-(二氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (100 mg, 0.106 mmol) 及 NIS (47.7 mg, 0.212 mmol) 於乙酸 (2 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 Na 2S 2O 3水溶液淬滅。將反應系統用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 5% 甲醇) 純化，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (80.0 mg，產率 70.6%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1067。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.12 – 6.71 (m, 6H), 5.43 – 5.05 (m, 2H), 4.86 – 4.65 (m, 4H), 4.65 – 4.48 (m, 1H), 4.36 – 4.27 (m, 1H), 4.22 – 3.90 (m, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.20 – 2.97 (m, 4H), 2.90 – 2.77 (m, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.07 – 1.96 (m, 2H), 1.96 – 1.65 (m, 7H), 1.55 – 1.37 (m, 12H)。
步驟 3：(5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 Cu(O 2CCF 2SO 2F) 2(313 mg, 0.750 mmol) 與 Cu 粉 (47.7 mg, 0.750 mmol) 的固體混合物中添加冰冷的 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-3-碘吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (80.0 mg, 0.0750 mmol) 於 N, N-二甲基乙醯胺 (5 mL) 中之溶液，並於室溫攪拌 1 小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於二氯甲烷中之 0% 至 10% 甲醇) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (50.0 mg，產率 66.1%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1009
步驟 4：6-(二氟甲基)-4-((5 S,5a S,6 S,9 R)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 S,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)- 基)甲氧基)-5-甲基-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級 -丁酯 (50.0 mg, 0.0496 mmol) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)；移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 27% B 至 50% B；波長：254 nm；RT1 (分鐘)：8.6) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (8.20 mg，產率 24.7%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 669。 1H NMR (300 MHz, DMSO -d6,ppm) δ 7.36 (s, 2H), 6.98 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.29 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.63 – 4.45 (m, 1H), 4.17 – 3.99 (m, 2H), 3.99 – 3.90 (m, 1H), 3.63 – 3.53 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.17 – 3.08 (m, 2H), 3.07 – 2.96 (m, 2H), 2.93 – 2.76 (m, 1H), 2.20 – 2.11 (m, 1H), 2.08 – 1.94 (m, 2H), 1.91 – 1.73 (m, 4H), 1.73 – 1.52 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
實例 261 ：化合物 261
步驟 1：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-(((2 R,6 S,7a r)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 及(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-(((2 R,6 R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
於 0℃ 向 ((2 R,7a R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲醇 (120 mg，0.677 mmol，程序已包括在先前的方案中) 於四氫呋喃 (4 mL) 中之溶液中添加 NaH (60%，分散於礦物油中，52.8 mg，1.32 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 30 分鐘。然後添加 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (250 mg, 0.264 mmol)，並將混合物於室溫攪拌 1 小時。將反應用飽和 NH 4Cl 水溶液淬滅。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠急速層析 (梯度：於石油醚中之 0% 至 50% 乙酸乙酯) 純化，以得到黃色固體狀非鏡像異構物的混合物 (90.0 mg，產率 32.6%)。將兩種非鏡像異構物藉由使用以下條件之手性製備型 HPLC 分離：（管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm, 5 μm；移動相 A：Hex (0.1% TFA)--HPLC，移動相 B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 20；波長：220/254 nm；RT1(min)：8.461；RT2(min)：10.449；樣品溶劑：EtOH--HPLC；進樣體積：1.0 mL；運行次數：6)，以得到白色固體狀 異構物 1(9.00 mg，3.26%，產率，較快之峰) 及 異構物 2(50.0 mg，產率 18.1%，較慢之峰)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1045。
步驟 2：4-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-(((2 R,6 R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(6-( 雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-12-(((2 R,6 R)-2,6-二氟四氫-1 H-吡咯𠯤-7a(5 H)-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (50.0 mg，0.0478 mmol， 上一步驟之異構物 2) 於 2,2,2-三氟乙酸 (10 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 3 小時。將溶劑在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18 柱，30 × 150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：9 分鐘內 28% B 至 51% B；波長：254 nm/220 nm；RT1 (分鐘)：8) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (12.3 mg，產率 36.5%)。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 705。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 6.87 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.73 – 5.56 (m, 1H), 5.51 – 5.41 (m, 1H), 5.33 – 5.23 (m, 1H), 5.23 – 5.11 (m, 1H), 4.40 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.30 – 4.12 (m, 2H), 3.64 – 3.49 (m, 2H), 3.49 – 3.34 (m, 1H), 3.26 – 2.93 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.44 – 2.29 (m, 1H), 2.29 – 2.13 (m, 2H), 2.11 – 2.00 (m, 1H), 1.91 – 1.76 (m, 2H), 1.74 – 1.49 (m, 2H)。
下表中之各化合物係按照類似於針對 實例 261中所述之實驗程序 (使用經適當替代之試劑) 進行製備。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
262 (異構物 1) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.88 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.70 – 5.61 (m, 1H), 5.17 – 5.13 (m, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 3H), 3.75 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 3.12 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.73 – 1.52 (m, 4H)。 691
262 (異構物 2) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.88 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.70 – 5.61 (m, 1H), 5.17 – 5.13 (m, 1H), 4.44 – 4.31 (m, 3H), 3.77 – 3.74 (m, 1H), 3.57 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 3.58 – 3.48 (m, 2H), 3.12 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.84 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 1.73 – 1.52 (m, 4H)。 691
262 (異構物 3) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.86 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.67 – 5.62 (m, 1H), 5.17 – 5.12 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 3H), 3.67 – 3.52 (m, 3H), 3.44 – 3.40 (m, 1H), 3.18 – 3.08 (m, 2H), 2.46 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.85 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 1.81 – 1.49 (m, 4H)。 691
262 (異構物 4) 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6, ppm) δ 6.86 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.63 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 5.16 – 5.12 (m, 1H), 4.47 – 4.29 (m, 3H), 3.65 – 3.47 (m, 3H), 3.44 – 3.40 (m, 1H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 2.46 (d, J= 2.3 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.90 – 1.48 (m, 6H)。 691
實例 263 ：化合物 263 (兩種非鏡像異構物)
步驟 1：(5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯
在氮氣下，於 0℃ 向 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (300 mg，0.310 mmol，程序已包括在先前的方案中) 及 (3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲醇 (127 mg，0.780 mmol，程序已包括在先前的方案中) 於甲苯 (5 mL) 中之溶液中添加 t-BuONa (74.7 mg, 0.780 mmol)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後將溶液用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由 C18 管柱 (溶劑梯度：於水 (0.05% NH 4HCO 3) 中之 0% 至 95% ACN) 純化，以得到 198 mg (產率 41.6%) 黃色固體狀標題化合物。LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 1048。
步驟 2：5-((5 R,5a S,6 S,9 R)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-2-基)-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
將 (5 R,5a S,6 S,9 R)-2-(5-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-12-((3,3-二氟-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-5-基)甲氧基)-1-氟-5-(三氟甲基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5 H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8- ab]并環庚三烯-14-甲酸 三級-丁酯 (364 mg, 0.230 mmol) 於 TFA (3 mL) 中之溶液於室溫攪拌 1 小時。將溶劑在真空下濃縮，並將粗產物藉由製備型 HPLC (管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl 30*150 mm，5 μm；移動相 A：水 (10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相 B：ACN；流速：60 mL/min；梯度：10 分鐘內 29% B 至 54% B；波長：254 nm/220 nm；RT 1(分鐘)：8.6) 純化，以得到 83.2 mg 白色固體狀混合產物。將該混合產物藉由手性製備型 HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2*25 cm，5 μm；移動相 A：Hex: DCM = 3:1 (0.5% 2 M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相 B：IPA--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：等度 5；波長：220/254 nm；RT 1(分鐘)：13.123；RT 2(分鐘)：18.513；樣品溶劑：EtOH--HPLC) 純化，以得到白色固體狀 25.3 mg (產率 15.6%) 263 ( 非鏡像異構物 1)及 26.4 mg (產率 16.3%) 263 ( 非鏡像異構物 2)s。
263 ( 非鏡像異構物 1) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 708。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.28 – 5.09 (m, 1H), 4.51 – 4.24 (m, 3H), 3.67 – 3.42 (m, 3H), 3.29 – 3.18 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 3.12 – 2.95 (m, 2H), 2.77 – 2.58 (m, 1H), 2.46 – 2.37 (m, 2H), 2.37 – 2.25 (m, 4H), 1.95 – 1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.51 (m, 2H)。
263 ( 非鏡像異構物 2) ：LC-MS：(ESI, m/z)：[M+H] += 708。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6, ppm): δ 6.54 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 5.31 – 5.08 (m, 1H), 4.53 – 4.26 (m, 3H), 3.70 – 3.45 (m, 3H), 3.29 – 3.19 (m, 1H), 3.19 – 3.06 (m, 3H), 3.05 – 2.83 (m, 1H) 2.76 – 2.57 (m, 1H), 2.48 – 2.37 (m, 2H), 2.36 – 2.25 (m, 4H), 1.95 – 1.76 (m, 2H), 1.75 – 1.48 (m, 2H)。
實例 264 至 291：化合物 264 至 291
一般程序
步驟 1 ：在氮氣下向含有 中間體 150(0.050 mmol, 1.0 eq) 於 DCM (0.50 mL) 中之溶液的小瓶中添加 TPAP (0.030 mmol, 0.50 eq) 及 NMO (0.10 mmol, 2.0 eq)。將該小瓶加蓋並於 25℃ 攪拌 1 小時。將溶液直接用於下一步驟 ( 溶液 A)。
步驟 2 ：向 溶液 A中添加胺 I- 3(0.50 mmol, 10 eq)、 N, N-二異丙基乙胺 (0.35 mmol, 7.0 eq) 及 NaBH(OAc) 3(0.25 mmol, 5.0 eq)。然後將反應於 30℃ 攪拌 16 小時。將溶劑在氮氣流下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE: EA = 2:1，Rf = 2/3) 純化，以得到經保護之還原胺化產物 I-4，其直接用於下一步驟。
步驟 3 ：向含有 I-4之殘餘物 (0.030 mmol, 1.0 eq) 的小瓶中添加 TFA (0.15 mL)。將反應混合物於 40℃ 攪拌 5 小時。將溶液在氮氣流下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到最終產物 I-5，其為 TFA 鹽 ( 實例 264 至 291)。
化合物編號 1 H NMR MS (M+H) +
264 N/A 691
265 N/A 657
266 N/A 721
267 N/A 713
268 N/A 671
269 N/A 679
270 N/A 691
271 N/A 695
272 N/A 677
273 1H NMR (甲醇-d4，400 MHz) δ 6.5-6.6 (m, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 7H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 2H), 3.38 (br s, 1H), 3.2-3.3 (m, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.60 (d, 3H, J=2.0 Hz), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.3-1.4 (m, 3H), 0.90 (br s, 4H) 659
274 1H NMR (甲醇-d4，400 MHz) δ 6.5-6.7 (m, 1H), 6.0-6.4 (m, 1H), 5.5-5.6 (m, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H), 4.5-4.6 (m, 2H), 4.1-4.5 (m, 8H), 3.4-3.5 (m, 4H), 2.6-2.7 (m, 4H), 2.2-2.4 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 1.61 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 0.9-0.9 (m, 4H) 665
275 N/A 691
276 N/A 679
277 N/A 677
278 N/A 657
279 N/A 691
280 N/A 671
281 N/A 671
282 N/A 685
283 N/A 647
284 N/A 647
285 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.0-10.3 (m, 1H), 9.3-9.5 (m, 2H), 6.9-6.9 (m, 1H), 6.1-6.3 (m, 1H), 5.2-5.4 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.49 (br dd, 1H, J=6.3, 11.3 Hz), 4.1-4.3 (m, 7H), 3.3-3.4 (m, 6H), 2.47 (br d, 4H, J=2.0 Hz), 1.8-2.2 (m, 6H), 1.4-1.5 (m, 3H), 0.6-0.9 (m, 4H) 691
286 N/A 685
287 N/A 685
288 N/A 665
289 N/A 647
290 N/A 677
291 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.1-10.3 (m, 1H), 9.2-9.5 (m, 2H), 6.8-7.0 (m, 2H), 6.2-6.3 (m, 1H), 5.2-5.5 (m, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.0-4.3 (m, 8H), 3.38 (br s, 5H), 2.46 (br d, 5H, J=2.0 Hz), 1.8-2.1 (m, 5H), 1.5-1.5 (m, 3H), 1.0-1.1 (m, 1H), 0.7-1.0 (m, 4H) 677
實例 500：KRAS G12D LoEnz 生化測定，BODIPY-GDP 交換 TR-FRET。藉由評估 KRAS G12D 中 SOS1 所媒介之核苷酸交換之抑制作用來評定生化化合物的效力。在該測定中，藉由時間分辨螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 監測 SOS1 所促進之螢光標記之 GDP (BOPIDY-GDP) 交換。將溶解於 DMSO 中之化合物作為濃度系列分配於 384 孔白色測定板中。添加於 10 uL/孔測定緩衝液 (20 mM HEPES (pH 7.5)、50 mM NaCl、10 mM MgCl 2、0.01% 吐溫 20 及 1 mM 二硫蘇糖醇) 中製備的預形成之生物素標記之重組人類 KRAS (0.06 nM 突變體 G12D) 與 0.06 nM 铽標記之卵白素 (CisBIO) 之複合物，並於室溫孵育 10 分鐘。向測定緩衝劑中添加 5 uL 300 nM 重組人類 SOS1 及 300 nM BODIPY-GDP，開始反應。孵育 120 分鐘後，用 337 nm 之激發波長以及 490 nm 及 520 nm 之發射波長測量螢光。將 TR-FRET 比率確定為 520 nm 下之螢光除以 490 nm 下之螢光乘以 10,000。基於對照樣品將結果標準化為抑制百分比：DMSO（0% 抑制）及完全抑制（100% 抑制）濃度下的對照化合物。將標準化之 TR-FRET 結果對化合物濃度作圖，並將資料擬合至 4 參數 Hill 方程以確定 IC 50值。
實例 501：KRAS WT 生化測定，BODIPY-GDP 交換 TR-FRET。藉由評估 KRAS WT 中 SOS1 所媒介之核苷酸交換之抑制作用來評定生化化合物的效力。在該測定中，藉由時間分辨螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 監測 SOS1 所促進之螢光標記之 GDP (BOPIDY-GDP) 交換。將溶解於 DMSO 中之化合物作為濃度系列分配於 384 孔白色測定板中，並在臨測定開始前添加 5 uL 測定緩衝液 (20 mM HEPES (pH 7.5)、50 mM NaCl、10 mM MgCl 2、0.01% 吐溫 20 及 1 mM 二硫蘇糖醇)。添加於 5 uL/孔測定緩衝液中製備的預形成之 3 nM 生物素標記之重組人類 KRAS WT 與 0.3 nM 铽標記之卵白素 (CisBIO) 之複合物，並於室溫孵育 10 分鐘。向測定緩衝劑中添加 5 uL 3 nM 重組人類 SOS1 及 300 nM BODIPY-GDP，開始反應。孵育 60 分鐘後，用 337 nm 之激發波長以及 490 nm 及 520 nm 之發射波長測量螢光。將 TR-FRET 比率確定為 520 nm 下之螢光除以 490 nm 下之螢光乘以 10,000。基於對照樣品將結果標準化為抑制百分比：DMSO（0% 抑制）及完全抑制（100% 抑制）濃度下的對照化合物。將標準化之 TR-FRET 結果對化合物濃度作圖，並將資料擬合至 4 參數 Hill 方程以確定 IC 50值。
實例 502：KRAS WT 生化測定，BODIPY-GDP 交換 TR-FRET。藉由評估 KRAS WT 中 SOS1 所媒介之核苷酸交換之抑制作用來評定生化化合物的效力。在該測定中，藉由時間分辨螢光共振能量轉移 (TR-FRET) 監測 SOS1 所促進之螢光標記之 GDP (BOPIDY-GDP) 交換。將溶解於 DMSO 中之化合物作為濃度系列分配於 384 孔白色測定板中。添加於 10 uL/孔測定緩衝液 (20 mM HEPES (pH 7.5)、50 mM NaCl、10 mM MgCl 2、0.01% 吐溫 20 及 1 mM 二硫蘇糖醇) 中製備的預形成之 0.06 nM 生物素標記之重組人類 KRAS WT、15 nM GDP 與 0.06 nM 铽標記之卵白素 (CisBIO) 之複合物，並於室溫孵育 10 分鐘。向測定緩衝劑中添加 5 uL 300 nM 重組人類 SOS1 及 300 nM BODIPY-GDP，開始反應。孵育 120 分鐘後，用 337 nm 之激發波長以及 490 nm 及 520 nm 之發射波長測量螢光。將 TR-FRET 比率確定為 520 nm 下之螢光除以 490 nm 下之螢光乘以 10,000。基於對照樣品將結果標準化為抑制百分比：DMSO（0% 抑制）及完全抑制（100% 抑制）濃度下的對照化合物。將標準化之 TR-FRET 結果對化合物濃度作圖，並將資料擬合至 4 參數 Hill 方程以確定 IC 50值。
實例 503：KRAS 3D 細胞增生測定。藉由評估與 KRAS 野生型人類肺腺癌細胞株 (PC-9 及/或 H1975) 相比，異型合子突變 KRAS G12D 人類胰腺細胞株 (AsPC-1 及 HPAC) 於 3D 培養基中之增生之抑制，對化合物之細胞效力進行評定。將細胞接種至 384 孔黑色圓底超低附著測定板中之 50 uL 細胞生長培養基 (包含 10% 胎牛血清及 2 mM L-麩醯胺酸之 RPMI-1640) 中。於 37℃ 及 5% CO 2下孵育過夜後，將溶解於 DMSO 中之化合物作為稀釋系列添加至孔中，總體積為 150 nL (最終含 0.3% DMSO)。將細胞於 37℃ 及 5% CO 2下孵育 7 天。藉由添加 40 uL/孔之 CellTiter-GloÒ 3D (Promega) 來量化細胞增生，並使用液體處理自動化工作站 (Bravo，帶 384 孔頭) 將孔內容物高速混合 20 次，並以 1500 rpm 離心 2 分鐘以消除氣泡。該試劑與機械破壞結合，釋放出細胞 ATP 以促進基於螢光素酶之酶/受質化學發光偵測系統之活性。在環境條件下振蕩孵育 30 分鐘后並在不振蕩的情況下額外孵育 10 分鐘後，在酶標儀 (例如 EnVision [PerkinElmer]) 上讀取發光。基於以下對照樣品將結果標準化為抑制百分比：DMSO（0% 抑制）及 1 uM 星形孢菌素（100% 抑制）。將標準化之發光結果對化合物濃度作圖，並將資料擬合至 4 參數 Hill 方程以確定 IC 50值。
示例性化合物效力表。
化合物編號 KRas(wt) GDP HTRF IC50 KRas (G12D) GDP HTRF IC50 增生 PC9 3D ATP IC50 增生 AsPC-1 3D ATP IC50 KRas HTRF IC50 [uM] 增生 HPAC 3D ATP IC50 [uM] 增生 H1975 3D ATP IC50 [uM]
1 0.008120 0.000120 16.900000 0.226000 NT NT NT
2 0.922000 0.015200 4.680000 0.565000 NT NT NT
3 0.000517 0.000058 20.000000 0.006720 0.000757 0.0112000 0.2020
4 9.570000 0.899000 13.300000 9.750000 NT NT NT
5 0.002120 0.000060 9.050000 0.006280 NT 0.0070600 1.4000
6 0.000480 0.000074 4.210000 0.000561 0.000548 0.0002470 0.6920
7 0.000296 0.000059 10.200000 0.001920 0.000288 0.0013600 0.1300
8 0.146000 0.001780 3.920000 0.072000 NT 0.0873000 4.3100
9 0.006510 0.000057 7.790000 0.019300 NT 0.0116000 2.0200
10 0.006460 0.000082 6.670000 0.004930 0.013300 0.0059600 2.2700
11 0.000380 0.000060 20.000000 0.002300 NT 0.0024100 0.1690
12 37.400000 0.379000 13.900000 16.600000 NT NT NT
13 1.540000 0.030700 3.530000 1.870000 1.770000 NT NT
14 0.006580 0.000260 6.210000 0.005620 NT 0.0113000 2.5100
15 0.000448 0.000070 2.900000 0.001570 NT NT NT
16 0.000668 0.000138 20.000000 0.001300 0.000484 0.0007000 0.2550
17 0.000559 0.000133 7.910000 0.001710 0.001050 0.0006200 1.3400
18 7.850000 0.175000 7.910000 5.590000 NT 5.2200000 20.0000
19 0.001830 0.000080 8.800000 0.005050 NT 0.0033100 0.2170
20 0.006550 0.000120 8.680000 0.028700 NT 0.0077800 2.2200
21 3.890000 0.069900 7.700000 1.090000 NT 0.6980000 12.2000
21 1.400000 0.020300 8.130000 0.330000 NT NT NT
22 0.145000 0.002990 7.410000 0.060300 NT 0.1390000 20.0000
23 39.500000 0.725000 9.400000 14.000000 NT NT NT
23 94.500000 2.500000 20.000000 20.000000 NT NT NT
24 0.003280 0.000290 7.870000 0.004290 NT 0.0018900 6.7100
25 0.126000 0.002040 11.000000 0.464000 NT 0.0788000 10.7000
26 0.006010 0.000260 7.640000 0.005190 NT 0.0032400 1.5400
27 0.065200 0.000720 2.780000 0.032100 NT 0.0681000 2.3900
28 0.751000 0.009380 11.000000 0.363000 NT 0.2570000 20.0000
29 0.002930 0.000086 8.190000 0.004980 NT 0.0077600 6.1100
30 0.598000 0.019400 3.810000 0.166000 NT 0.1540000 2.8900
31 0.001550 0.000087 3.790000 0.001640 0.007110 0.0008080 0.4230
32 0.000579 0.000200 0.821000 0.003380 NT NT NT
33 0.007530 0.000230 3.920000 0.003720 NT 0.0012900 1.8500
34 0.002130 0.000235 6.950000 0.000692 0.004290 0.0005400 0.3400
35 0.015800 0.000570 9.170000 0.010600 NT 0.0074000 5.8700
36 0.046500 0.000980 6.110000 0.052400 NT 0.0314000 1.1300
38 0.697000 0.013900 7.380000 0.270000 NT 0.0961000 2.8300
39 0.076100 0.001780 20.000000 0.055800 NT 0.0358000 3.9700
40 0.086800 0.001300 15.700000 0.027700 NT 0.0360000 20.0000
41 0.296000 0.006350 20.000000 0.980000 NT NT NT
42 0.045200 0.000470 7.040000 0.122000 NT NT NT
43 0.016600 0.000598 20.000000 0.043400 NT 0.0168000 4.2900
44 0.059000 0.000680 20.000000 0.337000 NT NT NT
45 0.069400 0.000730 20.000000 0.112000 NT NT NT
45 0.319000 0.003160 20.000000 0.345000 NT NT NT
47 0.004430 0.000443 8.840000 0.003970 NT 0.0029500 1.5300
48 0.010500 0.000491 20.000000 0.008240 0.028500 0.0055200 5.7600
49 0.561000 0.808000 2.370000 20.000000 NT NT NT
49 0.331000 3.460000 4.240000 20.000000 NT NT NT
50 0.001690 0.000240 4.910000 0.013000 NT 0.0258000 0.4550
51 0.005600 0.000300 19.500000 0.051200 NT 0.0730000 1.8200
52 194.00000 2.140000 NT NT NT NT NT
53 200.00000 22.20000 NT NT NT NT NT
54 1.980000 0.017800 20.000000 2.090000 NT 3.4200000 20.0000
55 200.00000 22.20000 12.800000 20.000000 NT NT NT
56 46.500000 0.942000 20.000000 5.740000 NT NT NT
57 NT 0.000160 3.110000 0.000361 0.000633 0.0025900 0.2510
59 NT 0.000310 NT NT 0.051400 0.1170000 10.5000
60 NT 0.000180 16.500000 0.003480 0.004550 0.0025900 0.7200
61 NT 0.000210 NT 0.044500 0.030500 0.0213000 2.6100
62 NT 0.000083 NT 0.000300 0.000290 0.0002610 0.1110
63 NT 0.000150 NT NT 0.021700 0.0824000 20.8000
64 NT 0.000120 NT 0.000900 0.000738 0.0004600 0.2350
65 NT 0.001720 7.530000 0.064300 0.377000 0.0196000 7.9600
66 NT 0.002290 4.780000 0.041400 0.274000 0.0276000 7.1500
67 NT 0.000170 NT NT 0.007530 0.0027900 0.6390
68 NT 0.000070 NT NT 0.000112 0.0002050 0.1460
69 NT 0.000310 NT 0.021300 0.040900 0.0064200 1.2800
70 NT 0.000710 NT 0.044100 0.169000 0.0110000 1.7000
71 NT 0.003510 20.000000 0.132000 0.313000 NT NT
72 NT 0.000280 NT NT 0.012900 0.0031600 1.0600
73 NT 0.002600 NT NT 0.036300 0.0163000 4.0900
74 NT 0.000330 NT NT 0.030800 0.0057000 2.0400
75 NT 0.000130 NT 0.005200 0.011800 0.0027700 0.7970
76 NT 0.000130 5.710000 0.014100 0.014300 0.0046200 0.2480
77 NT 0.000240 NT 0.011900 0.021100 0.0027900 0.3580
78 NT 0.867000 20.000000 15.900000 200.0000 NT NT
79 0.954000 0.022700 20.000000 4.040000 1.530000 NT NT
80 0.003390 0.000068 4.050000 0.005080 0.003480 0.0027600 0.9240
81 NT 0.000085 20.000000 0.014700 0.000448 0.0124000 4.7800
82 NT 0.360000 NT NT 23.50000 20.000000 20.0000
83 NT 0.001150 NT NT 0.123000 0.0237000 2.2300
84 NT 0.024900 20.000000 1.160000 4.310000 NT NT
85 NT 0.003280 20.000000 0.975000 0.678000 NT NT
86 NT 0.004670 8.750000 0.144000 0.248000 0.1260000 5.4300
87 NT 0.068900 20.000000 4.030000 16.10000 1.4000000 20.0000
88 NT 1.470000 20.000000 20.000000 1.620000 NT NT
89 NT 0.912000 NT NT 1.650000 NT NT
90 NT 0.000470 NT 0.018900 0.071600 0.0073000 1.1400
91 NT 0.000182 NT 0.001300 0.005710 0.0012500 0.9530
92 NT 0.001010 8.130000 0.017300 0.148000 0.0126000 20.0000
92 NT 0.000760 11.200000 0.006040 0.034900 0.0031000 0.3830
93 NT 0.073400 NT NT 14.40000 0.8360000 20.0000
94 NT 2.300000 NT NT 200.0000 2.2300000 15.2000
95 NT 0.026600 NT 0.200000 3.570000 0.2470000 6.7000
96 NT 0.000433 NT 0.005800 0.075800 0.0036900 0.9820
97 NT 0.000370 NT 0.010100 0.043700 0.0032100 0.5730
98 NT 0.004250 NT NT 0.553000 0.0262000 2.7500
99 NT 0.002090 NT NT 0.506000 0.0400000 5.0600
100 NT 0.001490 NT NT 0.495000 0.0218000 3.9700
101 NT 0.003190 NT NT 0.906000 0.0415000 8.4900
103 NT 0.000860 NT NT 0.224000 0.0092900 3.4600
104 NT 0.000050 NT 0.001400 0.000710 0.0006500 0.2210
105 NT 0.141000 NT NT 9.700000 2.0000000 20.0000
106 NT 0.001890 NT NT 0.210000 0.0314000 0.7700
106 NT 0.000180 NT 0.005400 0.031100 0.0041900 0.6220
107 NT 0.001390 NT NT 0.167000 0.0435000 4.8700
108 NT 0.000325 NT NT 0.037600 0.0028500 0.7720
110 NT 0.000150 NT NT 0.007750 0.0025800 0.5870
111 NT 0.000310 NT NT 0.108000 0.0141000 1.8400
112 NT 0.000480 NT 0.031600 0.062800 0.0075900 1.4700
113 NT 0.000310 NT NT 0.065600 0.0029100 1.1700
114 NT 0.135000 NT NT 36.70000 2.0000000 20.0000
115 NT 0.000390 NT NT 0.034100 0.0157000 2.7100
116 NT 0.002410 NT NT 0.213000 0.5130000 20.0000
117 NT 0.004840 NT NT 0.638000 0.1480000 4.7400
118 NT 0.000090 NT 0.000600 0.001760 0.0004300 0.5190
119 (異構物 1) NT 0.004380 NT NT 0.787000 0.0767000 3.1500
119 (異構物 2) NT 0.000370 NT NT 0.075000 0.0079500 1.7000
120 NT 0.000240 NT NT 0.044500 0.0106000 1.5300
121 (異構物 1) NT 0.000680 NT NT 0.108000 0.0125000 1.3400
121 (異構物 2) NT 0.000270 NT 0.041000 0.049300 0.0175000 0.5330
122 NT 0.000110 NT NT 0.003720 0.0018400 0.4870
123 NT 0.000700 NT NT 0.181000 0.0630000 13.9000
124 NT 0.001740 NT NT 0.619000 0.2930000 12.2000
125 NT 0.000230 NT 0.010200 0.014700 0.0021400 1.2200
126 (異構物 1) NT 0.000100 NT 0.000600 0.000420 0.0005100 0.7700
126 (異構物 2) NT 0.000090 NT NT 0.008080 0.0051500 1.7700
126 (異構物 3) NT 0.000090 NT NT 0.006310 0.0032800 1.4300
126 (異構物 4) NT 0.000370 NT NT 0.090300 0.0249000 2.2500
127 (異構物 1) NT 0.000140 NT NT 0.017900 0.0501000 6.0800
127 (異構物 2) NT 0.000190 NT NT 0.037700 0.0575000 7.9700
128 NT 0.000480 NT NT 0.156000 0.0515000 5.0600
129 NT 0.000180 NT 0.001000 0.003870 0.0011000 1.1500
130 (異構物 1) NT 0.002260 NT NT 0.460000 0.0447000 2.8300
130 (異構物 2) NT 0.000920 NT NT 0.174000 0.0158000 2.9000
131 (異構物 1) NT 0.013900 NT NT 2.530000 1.4300000 20.0000
131 (異構物 2) NT 0.001310 NT NT 0.293000 0.3420000 20.0000
131 (異構物 3) NT 0.002070 NT NT 0.249000 0.0774000 8.8500
131 (異構物 4) NT 0.001140 NT NT 0.195000 0.0900000 6.8100
132 NT 0.001470 NT NT 0.291000 0.0704000 14.2000
133 (異構物 1) NT 0.000120 NT NT 0.013600 0.0267000 2.6300
133 (異構物 2) NT 0.000150 NT NT 0.014400 0.0224000 1.6000
133 (異構物 3) NT 0.000140 NT NT 0.023300 0.0363000 0.6590
133 (異構物 4) NT 0.000080 NT NT 0.002300 0.0141000 2.0800
134 (異構物 1) NT 0.000190 NT NT 0.039400 0.0085900 2.5500
134 (異構物 2) NT 0.000190 NT NT 0.038100 0.0074500 1.9400
135 NT 0.000710 NT NT 0.143000 0.0956000 20.0000
136 NT 0.000380 NT 0.200000 0.090800 0.0675000 12.3000
137 (異構物 1) NT 0.002310 NT NT 0.283000 0.1270000 20.0000
137 (異構物 2) NT 0.002340 NT NT 0.454000 0.1930000 20.0000
138 NT 0.000420 NT NT 0.115000 0.0151000 2.5500
139 NT 0.002410 NT NT 0.780000 0.1180000 8.5700
140 NT 0.000140 NT 0.004400 0.018400 0.0025300 2.0600
141 NT 0.000260 NT NT 0.085000 0.0069200 6.2400
142 NT 0.000200 NT NT 0.033200 0.0054500 3.5600
143 (異構物 1) NT 0.000220 NT NT 0.028100 0.0047200 0.9720
143 (異構物 2) NT 0.000260 NT 0.004100 0.033500 0.0035200 1.1300
143 (異構物 3) NT 0.000430 NT NT 0.047300 0.0047700 1.0900
144 NT 0.000500 NT NT 0.099500 0.0212000 7.5100
145 NT 0.000670 NT NT 0.171000 0.0687000 5.1200
146 NT 0.000760 NT NT 0.114000 1.7400000 20.0000
                       
149 NT 0.018400 NT NT 5.450000 0.1860000 20.0000
150 (異構物 1) NT 0.000180 NT NT 0.027500 0.0137000 3.7700
150 (異構物 2) NT 0.000250 NT NT 0.064500 0.0239000 2.8500
151 (異構物 1) NT 0.001840 NT NT 0.398000 0.3230000 20.0000
151 (異構物 2) NT 0.000120 NT NT 0.025500 0.0080400 1.6900
152 (異構物 1) NT 0.000100 NT NT 0.015700 0.0174000 0.7870
152 (異構物 2) NT 0.003230 NT NT 0.526000 0.2990000 6.3300
153 (異構物 1) NT 0.000370 NT NT 0.090900 0.0190000 4.7400
153 (異構物 2) NT 0.000320 NT NT 0.087600 0.0134000 4.1800
153 (異構物 3) NT 0.000550 NT NT 0.125000 0.0329000 4.4900
154 NT 0.000470 NT NT 0.118000 0.0205000 4.1000
155 NT 0.000220 NT NT 0.031500 0.0088400 4.7500
156 NT NT NT 0.009400 NT 0.0029400 0.7760
157 NT 0.000550 NT NT 0.045600 0.0128000 2.1400
158 NT 0.003390 NT NT 0.121000 0.0099400 13.8000
159 (非鏡像異構物 1) NT 0.000280 NT NT 0.064000 0.0369000 4.3100
159 (非鏡像異構物 2) NT 0.000230 NT NT 0.048100 0.0238000 1.2400
159 (混合物) NT 0.000230 NT NT 0.045200 0.0179000 3.7400
160 (非鏡像異構物 1) NT 0.000140 NT NT 0.031300 0.0080700 1.0000
160 (非鏡像異構物 2) NT 0.000120 NT NT 0.022500 0.0069700 0.7550
161 NT 0.007610 NT NT 1.330000 0.0689000 13.0000
162 NT 0.000130 NT 0.200000 0.041300 0.0487000 9.4500
163 NT 0.000110 NT NT 0.019600 0.0102000 1.1400
164 NT 0.000150 NT NT 0.030600 0.0438000 7.1100
165 a NT 0.000080 NT 0.000600 0.001140 0.0006300 0.3740
165 b NT 0.000100 NT 0.000849 0.001430 0.0006600 0.4990
165 c NT 0.000090 NT 0.001100 0.002190 0.0010900 0.4810
166 a NT 0.000100 NT NT 0.003680 0.0014400 1.2700
166 b NT 0.000150 NT NT 0.005380 0.0014900 0.4020
167 a NT 0.000170 NT NT 0.013600 0.0015800 1.1400
167 b NT 0.000190 NT NT 0.013800 0.0018200 1.0600
168 NT 0.000120 NT 0.000700 0.001680 0.0004720 0.6560
169 NT 0.000100 NT NT 0.002310 0.0009200 0.4540
170 NT 0.000090 NT 0.000800 0.002160 0.0009200 0.5060
171 NT 0.000253 NT NT 0.013700 0.0013300 0.9040
172 NT 0.000240 NT NT 0.011100 0.0017200 0.8640
173 NT 0.000080 NT NT 0.005950 0.0013300 0.9170
174 NT 0.003390 NT 0.001300 0.003040 0.0038600 0.2270
175 NT 0.003390 NT NT 0.108000 0.0196000 2.3400
176 NT 0.002800 NT 0.200000 0.809000 0.1680000 15.2000
177 NT 0.126000 NT NT 11.70000 4.4500000 20.0000
178 NT NT NT NT NT 0.1330000 9.2800
179 NT 0.006640 NT NT 0.659000 0.2940000 8.4100
180 NT 0.017400 NT NT 2.740000 2.0000000 20.0000
181 (異構物 1) NT 0.159000 NT NT 10.90000 2.0000000 12.3000
181 (異構物 2) NT 0.050400 NT NT 3.030000 0.9030000 7.2600
182 NT 0.000269 NT 0.008300 0.033900 0.0041200 1.9100
183 NT 0.000210 NT 0.004200 0.004460 0.0023200 0.8520
184 NT 0.001980 NT NT 0.393000 0.1470000 20.0000
185 NT 0.001100 NT NT 0.107000 0.0320000 4.9300
186 NT 0.000100 NT 0.008900 0.005610 0.0025800 1.0900
187 NT 0.000510 NT NT 0.163000 0.0348000 18.9000
188 NT 0.001260 NT NT 0.225000 0.0660000 10.1000
189 NT 0.002310 NT NT 0.252000 0.0954000 20.0000
190 NT 0.000110 NT 0.012600 0.010100 0.0022000 1.5600
191 NT 0.000460 NT NT 0.091100 0.0296000 1.4100
192 NT NT NT NT NT 0.0071700 1.2800
193 NT 32.80000 NT NT 128.0000 2.0000000 20.0000
194 NT 0.000420 NT 0.002700 0.028900 0.0049900 0.9190
195 NT 0.000440 NT NT 0.108000 0.0221000 1.3400
196 NT 0.248000 NT NT 20.10000 20.000000 20.0000
197 NT 0.000460 NT NT 0.059800 0.0097900 0.4680
198 NT 0.000620 NT NT 0.085800 0.0130000 3.7200
199 NT 0.000170 NT 0.004060 0.009630 0.0009800 1.0500
200 NT 0.000100 NT NT 0.006700 0.0068300 0.5930
201 NT 0.009190 NT NT 1.620000 0.4070000 10.6000
202 NT 0.001980 NT NT 0.214000 2.0000000 20.0000
203 NT 0.026800 NT NT 1.590000 0.5200000 20.0000
204 NT 0.000385 NT NT 0.069100 0.0189000 1.4200
205 NT 0.003390 NT NT 0.008610 0.0033500 1.1300
206 NT 0.000170 NT 0.003600 0.024200 0.0031600 2.8400
207 NT 0.000360 NT NT 0.043100 0.0023600 1.4200
208 NT 0.000310 NT NT 0.024700 0.0048900 3.6300
209 NT 0.000240 NT NT 0.018500 0.0034700 0.2820
210 NT NT NT 0.003600 NT 0.0018100 0.8680
211 NT 0.000210 NT NT 0.017800 0.0014500 1.1500
212 NT 0.000560 NT NT 0.039100 0.0016400 0.3890
213 NT 0.000310 NT NT 0.013600 0.0012500 0.2950
214 NT 0.000420 NT 0.025400 0.055700 0.0080400 7.0300
215 NT 0.000210 NT 0.007800 0.007100 0.0025000 0.8310
216 NT NT NT 0.000600 NT 0.0008930 0.1610
217 NT 0.003390 NT NT 0.242000 0.0388000 12.6000
218 NT 0.000290 NT NT 0.014100 0.0013600 0.3840
219 NT 0.000460 NT NT 0.047300 0.0036700 8.2800
220 NT 0.000920 NT NT 0.149000 0.0118000 20.0000
221 NT 0.000390 NT 0.001200 0.009950 0.0014500 0.4980
222 NT 0.003390 NT NT 0.045700 0.0057600 1.4800
223 NT 0.003390 NT NT 0.051300 0.0064600 1.2300
224 NT 0.000180 NT 0.003500 0.012000 0.0027200 0.7110
225 NT 0.000250 NT 0.002900 0.004200 0.0011900 0.5610
226 NT 0.000400 NT 0.001200 0.008110 0.0008600 0.5680
227 NT 0.000210 NT NT 0.000938 0.0005160 0.6790
228 NT 0.370000 NT NT 4.880000 2.0000000 20.0000
229 NT 0.000360 NT NT 0.012000 0.0018200 0.6390
230 NT 0.001130 NT NT 0.213000 0.0284000 5.8400
231 NT 0.004600 NT NT 1.240000 0.0398000 13.2000
232 NT 0.002860 NT NT 0.277000 0.0770000 10.5000
233 NT NT NT NT NT 2.0000000 5.4000
234 (異構物 1) NT 1.330000 NT NT 23.30000 2.0000000 8.5700
234 (異構物 2) NT 0.209000 NT NT 0.513000 2.0000000 9.7500
234 (異構物 3) NT 4.810000 NT NT 4.570000 2.0000000 16.6000
234 (異構物 4) NT 0.589000 NT NT 0.510000 2.0000000 8.5000
235 (異構物 1) NT 0.065800 NT NT 0.143000 2.4200000 4.3400
235 (異構物 2) NT 0.000480 NT NT 0.002630 0.1360000 0.2620
236 NT 0.068000 NT NT 0.830000 2.0000000 14.5000
237 (異構物 1) NT 1.910000 NT NT 1.020000 NT NT
237 (異構物 2) NT 0.000150 NT 0.200000 0.000350 0.0036300 1.0400
238 (異構物 1) NT 7.700000 NT NT 3.810000 2.0000000 13.5000
238 (異構物 2) NT 13.00000 NT NT 4.800000 2.0000000 20.0000
239 NT 0.000580 NT NT 0.000940 0.0334000 0.5690
240 (阻轉異構物 1) NT 0.044900 NT NT 1.080000 0.5940000 6.4800
240 (阻轉異構物 2) NT 0.000140 NT 0.001500 0.015100 0.0018800 1.0600
241 NT 0.000130 NT NT 0.015400 0.0162000 1.2000
242 NT 0.000330 NT 0.007800 0.005290 0.0051100 1.0400
243 NT 0.581000 NT NT 3.960000 2.0000000 20.0000
244 NT 0.000520 NT NT 0.011900 0.0061400 0.2580
245 NT 0.000249 NT 0.003600 0.007440 0.0041300 0.7390
246 NT 0.311000 NT NT 1.200000 2.0000000 20.0000
247 NT 0.000210 NT 0.001000 0.000959 0.0016400 0.6430
248 NT 0.001100 NT 0.027900 0.000522 0.0125000 0.2440
249 NT 0.000220 NT 0.001100 0.001370 0.0013700 0.4170
250 NT 0.000390 NT NT 0.013600 0.0169000 0.9940
251 NT 0.000160 NT 0.001900 0.001050 0.0023000 0.2340
252 (異構物 1) NT 0.001170 NT NT 0.025000 0.0204000 7.7100
252 (異構物 2) NT 0.005890 NT NT 0.159000 0.1190000 20.0000
253 NT 0.001030 NT 0.064600 0.037100 0.0198000 5.0800
254 NT 0.000490 NT 0.002500 0.001250 0.0018600 0.1390
255 a NT 0.000410 NT 0.006600 0.001390 0.0016600 0.1200
255 b NT 0.000270 NT 0.004700 0.001170 0.0042100 0.3080
256 NT 0.000820 NT NT 0.017000 0.0139000 0.0934
257 NT 0.000890 NT 0.008000 0.008410 0.0083700 5.0200
258 (異構物 1) NT 0.000090 NT 0.008100 0.014900 0.0050000 1.5600
258 (異構物 2) NT 0.000070 NT 0.006900 0.011000 0.0026800 1.5500
259 NT 0.000160 NT NT 0.009710 0.0123000 1.9700
260 NT 0.000280 NT NT 0.026200 0.0415000 3.2500
261 NT 0.002760 NT NT 0.097100 0.1070000 6.1000
262 (異構物 1) NT 0.031900 NT NT 0.668000 0.4750000 20.0000
262 (異構物 2) NT 0.007020 NT NT 0.186000 0.1230000 20.0000
262 (異構物 3) NT 0.041100 NT NT 1.080000 0.9710000 20.0000
262 (異構物 4) NT 0.001140 NT NT 0.035100 0.0434000 4.3800
263 (非鏡像異構物 1) NT 0.000260 NT 0.007100 0.005490 0.0061400 0.7890
263 (非鏡像異構物 2) NT 0.000530 NT NT 0.015400 0.0154000 0.3360
264 NT 0.000330 NT NT 0.019200 0.0055600 11.0000
265 NT 0.000280 NT NT 0.014100 0.0022400 6.2400
266 NT 0.003050 NT NT 1.100000 NT NT
267 NT 0.002980 NT NT 0.609000 NT NT
268 NT 0.000290 NT NT 0.011900 0.0021700 1.7000
269 NT 0.000420 NT NT 0.105000 NT NT
270 NT 0.000260 NT NT 0.010700 0.0025200 2.4800
271 NT 0.000510 NT NT 0.056400 0.0044900 10.9000
272 NT 0.000380 NT NT 0.024400 0.0045800 5.4800
273 NT 0.000290 NT NT 0.017100 0.0065300 3.1900
274 NT 0.000340 NT NT 0.025700 0.0075500 1.0700
275 NT 0.000480 NT NT 0.023300 0.0032900 5.1800
276 NT 0.000260 NT NT 0.008910 0.0018200 1.6200
277 NT NT NT NT NT 0.0020900 0.9740
278 NT NT NT NT NT NT NT
279 NT NT NT NT NT 0.0020200 1.2700
280 NT NT NT NT NT 0.0017700 1.3400
281 NT NT NT NT NT 0.0086000 2.4300
282 NT NT NT NT NT 0.0039600 2.4500
283 NT NT NT NT NT 0.0015800 0.5770
284 NT NT NT NT NT 0.0012300 0.4900
285 NT NT NT NT NT 0.0030500 0.6080
286 NT NT NT NT NT NT NT
287 NT NT NT NT NT 0.0057200 1.3800
288 NT NT NT NT NT 0.0188000 9.8100
289 NT NT NT NT NT 0.0031500 0.5730
290 NT NT NT NT NT 0.0025300 2.7800
291 NT NT NT NT NT 0.0040900 12.2000
NT = 未測試
實例 504：藥物動力學分析。
使用平行研究設計，在雌性 CD-1 小鼠或雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 0.5 mg/kg 至 1 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液及以 5 mg/kg 至 30 mg/kg 之劑量經口投予 (PO) 溶液後評估化合物 6的藥物動力學。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時及 8 小時採集小鼠 IV 劑量組之血液樣品，並於給藥後 8 小時採集同組之血漿樣品。於給藥後 0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時、8 小時及 24 小時採集小鼠 PO 劑量組之血液樣品。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 IV 劑量組之血液及血漿樣品。於給藥後 0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 PO 劑量組之血液及血漿樣品。用於 IV 劑量組的載體為 10% DMSO、35% PEG400、55% 水，用於 PO 組的載體為 80% PEG400/20% EtOH。血漿及血液濃度係在 Wuxi Inc. 使用未經驗證之 LC/MS/MS 方法進行定量。血液測定之定量下限 (LLOQ) 為 0.0079 μM，血漿測定之 LLOQ 為 0.0016 μM。藥物動力學參數係使用 Phoenix® WinNonlin® 版本 8.3.4 (Certara L.P.)，藉由如 Gibaldi 及 Perrier (Gibaldi 及 Perrier，1982) 所述之非區室方法進行計算。在 PO 投予後，藉由將各 PO 劑量後所獲得的外推至無窮大的血漿及血液濃度-時間曲線下之劑量標準化面積 (AUCinf) 除以藉由 IV 注射給藥的動物之平均劑量標準化 AUCinf 來確定各動物之生體可用率百分比 (% F)。所有 PK 參數皆以平均值 ± 標準偏差 (SD) 表示。
使用平行研究設計，在雌性 CD-1 小鼠或雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 1 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液及以 5 mg/kg 至 30 mg/kg 之劑量經口投予 (PO) 溶液後評估 比較化合物 的藥物動力學。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時及 8 小時採集小鼠 IV 劑量組之血液樣品，並於給藥後 8 小時採集同組之血漿樣品。於給藥後 0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時、8 小時及 24 小時採集小鼠 PO 劑量組之血液樣品。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 IV 劑量組之血液及血漿樣品。於給藥後 0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 PO 劑量組之血液及血漿樣品。對於大鼠之 IV 群組，在給藥後 0 至 8 小時及 8 至 24 小時從各動物收集尿液。用於 IV 劑量組的載體為 10% DMSO、35% PEG400、55% 水，用於 PO 組的載體為 80% PEG400/20% EtOH。血漿及血液濃度係在 Wuxi Inc. 使用未經驗證之 LC/MS/MS 方法進行定量。血液測定之定量下限 (LLOQ) 為 0.0085 μM，血漿測定 (小鼠之 IV 組及大鼠之 PO 組) 之 LLOQ 為 0.0017 μM，血漿測定 (大鼠 IV 組) 之 LLOQ 為 0.0051 μM，且尿液測定之 LLOQ 為 0.017 μM。藥物動力學參數係使用 Phoenix® WinNonlin® 版本 8.3.4 (Certara L.P.)，藉由如 Gibaldi 及 Perrier (Gibaldi 及 Perrier，1982) 所述之非區室方法進行計算。在 PO 投予後，藉由將各 PO 劑量後所獲得的外推至無窮大的血漿及血液濃度-時間曲線下之劑量標準化面積 (AUCinf) 除以藉由 IV 注射給藥的動物之平均劑量標準化 AUCinf 來確定各動物之生體可用率百分比 (% F)。所有 PK 參數皆以平均值 ± 標準偏差 (SD) 表示。
使用平行研究設計，在雌性 CD-1 小鼠大鼠中以 0.5 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液及以 5 mg/kg 之劑量經口投予 (PO) 溶液後評估化合物 81的藥物動力學。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時及 8 小時採集 IV 劑量組之血液樣品，並於給藥後 8 小時採集同組之血漿樣品。於給藥後 0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時、8 小時及 24 小時採集 PO 劑量組之血液樣品。用於 IV 劑量組的載體為 10% DMSO、35% PEG400、55% 水，用於 PO 組的載體為 80% PEG400/20% EtOH。血漿及血液濃度係在 Wuxi Inc. 使用未經驗證之 LC/MS/MS 方法進行定量。血液測定之定量下限 (LLOQ) 為 0.0081 μM，血漿測定之 LLOQ 為 0.0049 μM。藥物動力學參數係使用 Phoenix® WinNonlin® 版本 8.3.4 (Certara L.P.)，藉由如 Gibaldi 及 Perrier (Gibaldi 及 Perrier，1982) 所述之非區室方法進行計算。在 PO 投予後，藉由將各 PO 劑量後所獲得的外推至無窮大的血液濃度-時間曲線下之劑量標準化面積 (AUCinf) 除以藉由 IV 注射給藥的動物之平均劑量標準化 AUCinf 來確定各動物之生體可用率百分比 (% F)。所有 PK 參數皆以平均值 ± 標準偏差 (SD) 表示。
使用平行研究設計，在雌性 CD-1 小鼠或雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 0.5 mg/kg 至 1 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液及以 5 mg/kg 至 30 mg/kg 之劑量經口投予 (PO) 溶液後評估化合物 7的藥物動力學。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時及 8 小時採集小鼠 IV 劑量組之血液樣品，並於給藥後 8 小時採集同組之血漿樣品。於給藥後 0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時、8 小時及 24 小時採集小鼠 PO 劑量組之血液樣品。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 IV 劑量組之血液及血漿樣品。於給藥後 0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 PO 劑量組之血液及血漿樣品。用於 IV 劑量組的載體為 10% DMSO、35% PEG400、55% 水，用於 PO 組的載體為 80% PEG400/20% EtOH。血漿及血液濃度係在 Wuxi Inc. 使用未經驗證之 LC/MS/MS 方法進行定量。血液測定之定量下限 (LLOQ) 為 0.0079 μM，血漿測定之 LLOQ 為 0.0016 μM。藥物動力學參數係使用 Phoenix® WinNonlin® 版本 8.3.4 (Certara L.P.)，藉由如 Gibaldi 及 Perrier (Gibaldi 及 Perrier，1982) 所述之非區室方法進行計算。在 PO 投予後，藉由將各 PO 劑量後所獲得的外推至無窮大的血漿及血液濃度-時間曲線下之劑量標準化面積 (AUCinf) 除以藉由 IV 注射給藥的動物之平均劑量標準化 AUCinf 來確定各動物之生體可用率百分比 (% F)。所有 PK 參數皆以平均值 ± 標準偏差 (SD) 表示。
使用平行研究設計，在雌性 CD-1 小鼠或雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 0.5 mg/kg 之劑量單次靜脈推注 (IV) 溶液及以 5 mg/kg 至 30 mg/kg 之劑量經口投予 (PO) 溶液後評估化合物 194的藥物動力學。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時及 8 小時採集小鼠 IV 劑量組之血液樣品，並於給藥後 8 小時採集同組之血漿樣品。於給藥後 0.25 小時、0.5 小時、1 小時、3 小時、8 小時及 24 小時採集小鼠 PO 劑量組之血液樣品。於給藥後 0.033 小時、0.083 小時、0.25 小時、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時、8 小時及 24 小時採集大鼠 IV 及 PO 劑量組之血液及血漿樣品。用於 IV 劑量組的載體為 10% DMSO、35% PEG400、55% 水，用於 PO 組的載體為 80% PEG400/20% EtOH。血漿及血液濃度係在 Pharmaron Inc. 使用未經驗證之 LC/MS/MS 方法進行定量。小鼠及大鼠血液測定之定量下限 (LLOQ) 分別為 0.0078 μM 及 0.0039 μM，且在小鼠及大鼠血漿測定之 LLOQ 分別為 0.0016 μM 及 0.00078 μM。藥物動力學參數係使用 Phoenix® WinNonlin® 版本 8.3.4 (Certara L.P.)，藉由如 Gibaldi 及 Perrier (Gibaldi 及 Perrier，1982) 所述之非區室方法進行計算。在 PO 投予後，藉由將各 PO 劑量後所獲得的外推至無窮大的血漿及血液濃度-時間曲線下之劑量標準化面積 (AUCinf) 除以藉由 IV 注射給藥的動物之平均劑量標準化 AUCinf 來確定各動物之生體可用率百分比 (% F)。所有 PK 參數皆以平均值 ± 標準偏差 (SD) 表示。
化合物 6、7、81 及 194 以及比較化合物之藥物動力學如圖 1 所示。
圖 1 示出化合物 6、7、81 及 194 與比較化合物之藥物動力學型態。

Claims (81)

  1. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為式 (E)，其中 X 1為 N 或 CR 7C且 R 7C為氫或鹵素； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  2. 如請求項 1 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 CR 7C且 R 7C為氫或鹵素。
  3. 如請求項 1 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 1為 N。
  4. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 (E2) 或 (E3) (E2) 或 (E3)； 每個 R 7A獨立地為氫、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  5. 如請求項 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中不多於一個 R 7A為氫。
  6. 如請求項 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 7A不為氫。
  7. 如請求項 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為鹵素。
  8. 如請求項 4 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為未經取代之 C1-3 鹵烷基。
  9. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  10. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 R 7A-取代之苯基、或 R 7A-取代之吡啶基 (pyridinyl)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  11. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  12. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1具有式 (E1)； 每個 R 7A獨立地為鹵素、CN、NH 2、N(Me) 2、R 7B-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或未經取代之環丙基； R 7B為 CN、側氧基或 C 1-3烷基； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  13. 一種式 (I) 化合物： (I)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中 X 為 O 或 NR 6； m 為 1 或 2； n 為 1 或 2； 其中 n 及 m 一起構成 6 員或 7 員環環 A； p 為 0、1 或 2； R 1為 ； L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 1-4伸烷基； R L1為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基，或其中兩個 R L1一起形成未經取代之 C 3-4環烷基； R 2為包含一個或多個選自 N、S 或 O 的雜原子之 R 9-取代之或未經取代之 4 員至 10 員雜環； R 9獨立地為鹵素、CN、OH、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3烷基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3鹵烷基、未經取代之 C 1-3烷氧基、R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 C 3-4環烷基、或 R 10-取代之或未經取代之 3 員或 4 員雜環；或其中 兩個 R 9一起形成 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5環烷基、或包含一個或多個氧原子之 R 10-取代之或未經取代之 C 3-5雜環；或其中 兩個 R 9一起在該環烷基或雜環之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳； 每個 R 10獨立地為氫、側氧基、CN、鹵素、或 C 1-3未經取代之烷基； R 3為氫、-CN、鹵素、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之環丙基； 每個 R 4獨立地為氫、甲基或 C 1-3鹵烷基； R 5獨立地為鹵素、側氧基、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基；或其中 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳及視情況的一個選自 O 及 N 的雜原子；或 兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 O 或 NR 11中之一者； R 11為氫、C(O)CH 3、或未經取代之 C 1-3烷基； R 6為氫、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6鹵烷基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6烯基、R 6A-取代之或未經取代之 C 1-6炔基、或 R 6A-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環； R 6A為鹵素、CN、OR 6B、SR 6C、S(O) 2R 6C、C(O)R 6B、未經取代之 C 1-3烷基、未經取代之 C 1-3鹵烷基、或 R 6B-取代之或未經取代之 3 員至 4 員雜環；並且 R 6B及 R 6C各自獨立地為 C 1-3烷基或 C 1-3鹵烷基。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中每個 R 4為氫。
  15. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中一個 R 4為氫且一個 R 4為甲基。
  16. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為氫且一個 R 4為 -CF 3。
  17. 如請求項 1 至 3 及 12 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中每個 R 7A獨立地為鹵素、NH 2、未經取代之 C 1-3烷基、或未經取代之 C 1-3鹵烷基。
  18. 如請求項 1 至 3、10、12 及 14 至 17 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中至少一個 R 7A為 NH 2。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 L 1為亞甲基。
  20. 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 L 1為 R L1-取代之或未經取代之 C 2-3伸烷基。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為 (A)， 或其立體異構物，其中， R 9為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基 r 為 0 至 12 之整數； j 為 1、2 或 3；並且 k 為 1 或 2。
  22. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為 (B)， 或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、或未經取代之 C 1-3烷基；並且 r 為 1 或 2。
  23. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 或 ， 或其立體異構物。
  24. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 或 ， 或其立體異構物，其中 R 9獨立地為鹵素、或 R 10-取代之或未經取代之 C 1-3亞烷基； 每個 R 10獨立地為氫或鹵素；並且 r 為 1 或 2。
  25. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 、 、 或 ， 或其立體異構物。
  26. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： (C) 或其立體異構物， 其中 X 2為 CR 9或 O。
  27. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： (D) 或 (D1)， 或其立體異構物，其中 X 3為 CR 9、NR 9或 O。
  28. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 、 、 、 、 或 ， 或其立體異構物。
  29. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為： 。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為鹵素。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中兩個 R 5一起在環 A 之兩個碳原子之間形成橋，其中該橋包含 1 至 3 個碳。
  32. 如請求項 31 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該橋包含 2 個碳原子。
  33. 如請求項 31 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，該橋包含 1 個碳原子。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 NR 6。
  35. 如請求項 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫、或 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
  36. 如請求項 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為 R 6A-取代之或未經取代之 C 1-3烷基。
  37. 如請求項 34 至 36 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6A為鹵素、CN、OH、OMe、OEt、OCF 3、SO 2Me、未經取代之 C 1-3烷基、或 4 員雜環。
  38. 如請求項 34 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 6為氫。
  39. 如請求項 1 至 38 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為四氫吖唉基 (azetidinyl)、氧雜環丁烷基 (oxetanyl) 或硫雜環丁烷二氧化物 (thietanedioxide)。
  40. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物包含下式： 、 、 或 ， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中該式 (I) 化合物包含下式： (IIIa) 或 (IIIb)， 或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  42. 一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108、110 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  43. 一種選自表 1 中的化合物 1 至 36、38 至 45、47 至 62、64 至 108 及 110 至 125 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  44. 一種選自表 1 中的化合物 126 至 146 及 149 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  45. 一種選自表 1 中的化合物 6、15、24、26、29、31 至 32、57 至 59、61 至 62、64 至 66、75 至 76、91、96、104、106、111、113、118 至 124、126 至 146、149 至 156、158 至 175、181、183、186、190 至 192、195、200、204、224 至 225、228 至 229、232 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  46. 一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、57 至 58、60 至 62、64 至 77、90 至 97、100 至 102、104、108、111、113、115、118 至 146、149 至 175、181 至 183、186 至 187、190、195、200、204、224 至 232、234 至 239、241、244 至 250、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  47. 一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、57 至 62、64 至 72、74、76、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  48. 一種選自表 1 中的化合物 6、12 至 18、23 至 24、26、29、31 至 36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 58、60 至 78、84 至 88、90 至 97、100 至 104、106、108、111 至 113、115、118 至 146、149 至 175、177 至 178、181 至 183、185 至 187、189 至 192、194 至 195、197 至 200、203 至 232、234 至 250 及 252 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  49. 一種選自表 1 中的化合物 6、13 至 14、16 至 18、23 至 24、26、29、31 至 34、36、42 至 45、47 至 48、52、57 至 62、64 至 72、74、76、84 至 88、91 至 104、106 至 108、111、113、115、117 至 146、149 至 154、157、159 至 174、199、200、224 至 229、234 至 241、244 至 249、255、258 至 259 及 263 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  50. 一種選自表 1 中的化合物 42 至 45、47 至 48 及 52 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  51. 一種選自表 1 中的化合物 112、205 至 218、242 至 243、252 至 254、261 至 262 及 264 至 291 之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽。
  52. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 51 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，以及一種或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  53. 一種治療癌症之方法，該方法包含投予有效量之如請求項 1 至 51 中任一項之化合物或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、或如請求項 52 之醫藥組成物。
  54. 如請求項 53 之方法，其中該癌症的特徵在於包含 KRas 突變。
  55. 如請求項 54 之方法，其中該 KRas 突變對應於 KRas G12D突變。
  56. 如請求項 53 至 55 中任一項之方法，其進一步包含在投予之前測試來自患者之樣品不存在或存在 KRas G12D突變。
  57. 如請求項 56 之方法，其中在患者樣品顯示存在 KRas G12D突變之後，向該患者投予該化合物、其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽、或醫藥組成物。
  58. 如請求項 53 至 57 中任一項之方法，其中該癌症係組織未定性的 (tissue agnostic)。
  59. 如請求項 53 至 57 中任一項之方法，其中該癌症為胰臟癌、肺癌或大腸直腸癌。
  60. 如請求項 59 之方法，其中該肺癌為肺腺癌、NSCLC 或 SCLC。
  61. 如請求項 59 之方法，其中該癌症為胰臟癌。
  62. 如請求項 59 之方法，其中該癌症為大腸直腸癌。
  63. 如請求項 53 至 62 中任一項之方法，其進一步包含投予至少一種額外治療劑。
  64. 如請求項 63 之方法，其中該額外治療劑包含上皮生長因子受體 (EGFR) 抑制劑、磷脂酸肌醇激酶 (PI3K) 抑制劑、類胰島素生長因子受體 (IGF1R) 抑制劑、Janus 激酶 (JAK) 抑制劑、Met 激酶抑制劑、SRC 家族激酶抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑、細胞外訊號調節激酶 (ERK) 抑制劑、拓樸異構酶 (topoisomerase) 抑制劑、紫杉烷 (taxane)、抗代謝劑 (anti-metabolite agent) 或烷化劑。
  65. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  66. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於治療性治療包含 KRas G12D突變的癌症之用途。
  67. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。
  68. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療性治療包含 KRas G12D突變的癌症。
  69. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上之鹽，其用於治療性及/或預防性治療包含 KRas G12D突變的癌症。
  70. 一種調控 KRas 突變蛋白質的活性之方法，該方法包含使該突變蛋白質與如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽反應。
  71. 一種抑制細胞群體的增生之方法，該方法包含使該細胞群體與如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽接觸。
  72. 如請求項 71 之方法，其中增生之抑制係以該細胞群體之細胞生存力的降低來量測。
  73. 一種抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之受試者 (individual) 投予治療有效量之如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽至有需要之個體 (subject)。
  74. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於調控 KRas 突變蛋白質的活性。
  75. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於抑制細胞群體的增生。
  76. 如請求項 75 之化合物、立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中增生之抑制係以該細胞群體之細胞生存力的降低來量測。
  77. 如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於抑制腫瘤轉移。
  78. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於調控 KRas 突變蛋白質的活性。
  79. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制細胞群體的增生。
  80. 如請求項 79 之用途，其中增生之抑制係以該細胞群體之細胞生存力的降低來量測。
  81. 一種如請求項 1 至 51 中任一項之化合物，或其立體異構物、阻轉異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽在製造藥物中之用途，該藥物用於抑制腫瘤轉移。
TW112118800A 2022-05-19 2023-05-19 氮雜－四環氧氮呯化合物及其用途 TW202400170A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263343959P 2022-05-19 2022-05-19
US63/343,959 2022-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202400170A true TW202400170A (zh) 2024-01-01

Family

ID=86895902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112118800A TW202400170A (zh) 2022-05-19 2023-05-19 氮雜－四環氧氮呯化合物及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20240025919A1 (zh)
TW (1) TW202400170A (zh)
WO (1) WO2023225302A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
EP3621968A1 (en) * 2017-05-11 2020-03-18 Astrazeneca AB Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
US11453683B1 (en) * 2019-08-29 2022-09-27 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12D inhibitors
CN117255793A (zh) * 2021-06-21 2023-12-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3226720A1 (en) * 2021-07-23 2023-01-26 Suzhou Zanrong Pharma Limited Kras g12d inhibitors and uses thereof
TW202315626A (zh) * 2021-08-31 2023-04-16 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 嘧啶并環類化合物及其製法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023225302A1 (en) 2023-11-23
US20240025919A1 (en) 2024-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI824405B (zh) 四環氧氮呯化合物及其用途
TWI794533B (zh) 稠合環化合物
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
JP6895439B2 (ja) ＩＲＡＫ４調節因子としてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体
JP2021512136A (ja) 縮合環化合物
WO2018218133A1 (en) Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
TW202304934A (zh) 非環氧氮呯化合物及其用途
KR20170031669A (ko) 치환된 우레아 유도체 및 이의 약제학적 용도
TW202330529A (zh) 雜環化合物及使用方法
TW202317566A (zh) 雜環化合物及使用方法
KR20230167347A (ko) 트리사이클릭 화합물 및 이의 용도
TW202400170A (zh) 氮雜－四環氧氮呯化合物及其用途
KR20220024408A (ko) 트리사이클릭 화합물 및 이의 용도
TWI684591B (zh) 取代脲衍生物及其在藥物中的應用
WO2024083168A1 (en) Oxazepine compounds comprising a 6-aza moiety and uses thereof
JP2022553261A (ja) 寄生虫病の処置のための化合物及び組成物