JP2014513084A - 置換されたベンゼン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換されたベンゼン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、並びにこれらの化合物及び医薬組成物をこれを必要とする対象に投与することにより癌を治療する方法にも関する。本発明は、研究又は他の非治療目的のためのかかる化合物の使用にも関する。

Description

本出願は、２０１１年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／４７４，８２５号と２０１１年７月８日に出願された米国仮特許出願第６１／５０５，６７６号の優先権と利益を主張し、これらのそれぞれの開示内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
参照による配列表の取り込み
「41478508001WOST25.txt」と命名したこのテキストファイル（これは２０１２年３月２８日に作成され、２ＫＢのサイズである）は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
真核細胞では、ＤＮＡはヒストンとともにパッケージされてクロマチンを形成する。クロマチン構造（および転写）の変化の制御は、ヒストン、特にそのＮ末端テイルへの共有結合的修飾により仲介される。これらの修飾は、遺伝子発現の遺伝的変化を引き起こすことがあるが、ＤＮＡ自体の配列に影響を与えないため、しばしばエピジェネティックであると言われる。アミノ酸の側鎖の共有結合的修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化、およびユビキチン化）は、酵素により仲介される。ヒストン上の特異的アミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチル転移酵素（ＨＭＴ）として知られているユニークな酵素群の作用により制御される。
転写制御の背後にある生化学的システムの組織的コレクションは、細胞増殖と分化が最適に進行するように、厳密に制御されなければならない。これらの制御が、ＤＮＡやヒストン修飾に関与する酵素の異常な発現および／または活性により破壊されると、病状が発生する。例えばヒトの癌では、制御されないエピジェネティック酵素活性が、癌ならびに他の癌関連表現型（例えば、細胞遊走と細胞浸潤の増強）に関連する抑制されない細胞増殖に寄与することを示唆するデータが増え続けている。癌以外にも、代謝性疾患（例えば糖尿病）、炎症性疾患（例えばクローン病）、神経変性疾患（アルツハイマー病）、および心臓血管疾患を含む、多くの他のヒト疾患における、エピジェネティック酵素の役割についてのデータが増えている。従って、エピジェネティック酵素の異常な行動を選択的に修飾することは、ある範囲の病気の治療に有望と思われる。
ポリコーム群（polycomb group、ＰｃＧ）タンパク質とトリソラックス群（trithorax group、ｔｒｘＧ）タンパク質は、細胞記憶システムの一部であることが知られている。例えば、Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21 and Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8を参照。一般に、ＰｃＧタンパク質は、「オフ状態」を維持する転写リプレッサーであり、ｔｒｘＧタンパク質は「オン状態」を維持する転写アクチベーターである。ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質は、固有のヒストンメチル転移酵素（ＨＭＴａｓｅ）活性を含むため、ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質は、コアヒストンのメチル化を介して、細胞記憶に参加する可能性がある。例えば、Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao et al. (2002) Science 298:1039-43; Czermin et al. (2002) Cell 111:185-96; Kuzmichev et al. (2002) Genes Dev 16:2893-905; Milne et al. (2002) Mol Cell 10:1107-17; Muller et al. (2002) Cell 111:197-208; および Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10:1119-28 を参照。
生化学的および遺伝的研究は、キイロショウジョウバエ（Drosophila）ＰｃＧタンパク質が、少なくとも２種の異なるタンパク質複合体であるポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）とＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）複合体（ポリコーム抑制複合体２（ｐｒｃ２）としても知られている）中で機能するというデータを提供している（Otte et al. (2003) Curr Opin Genet Dev 13:448-54）。キイロショウジョウバエ（Drosophila）での研究は、ＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）／ＥＥＤ−ＥＺＨ２（すなわちＰＲＣ２）複合体が固有のヒストンメチル転移酵素活性を有することを、証明した。異なるグループにより単離された複合体の組成物はわずかに異なるが、これらは一般に、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、およびＲｂＡｐ４８、またはこれらのキイロショウジョウバエ（Drosophila）ホモログを含む。しかし、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、およびＳＵＺ１２のみを含む再構成された複合体は、ヒストンＨ３のリジン２７についてのヒストンメチル転移酵素活性を保持する。米国特許第７，５６３，５８９号。
ＰＲＣ２複合体を構成する種々のタンパク質のうちで、ＥＺＨ２（ゼステホモログ（Zeste Homolog）２のエンハンサー）は触媒性サブユニットである。一方ＥＺＨ２の触媒部位が、トリソラックス群とポリコーム群の両方のメンバーを含むいくつかのクロマチン関連タンパク質中に存在する高度に保存された配列モチーフであるＳＥＴドメイン（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、Ｚｅｓｔｅのエンハンサー、トリソラックスから命名された）内に存在する。ＳＥＴドメインは、Ｈ３−Ｋ７９メチル転移酵素ＤＯＴ１以外のすべての公知のヒストンリジンメチル転移酵素に特徴的である。
Ｈｏｘ遺伝子サイレンス化以外に、ＰＲＣ２介在ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化が、Ｘ不活性化に参加することが証明されている。Plath et al. (2003) Science 300:131-5; Silva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95。ＸｉへのＰＲＣ２複合体の動員とヒストンＨ３−Ｋ２７上での以後のトリメチル化は、Ｘ不活性化の初期段階で起き、Ｘｉｓｔ ＲＮＡに依存する。さらに、ＥＺＨ２とその結合ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル転移酵素活性は、多能性の原外胚葉細胞と分化した栄養外胚葉とを区別して印をつけることが見いだされ、多能性の原外胚葉細胞のエピジェネティック修飾パターンの維持におけるＥＺＨ２の役割に一致して、ＥＺＨ２のＣｒｅ介在欠失は、細胞中のヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化の喪失を引き起こす。Erhardt et al. (2003) Development 130:4235-48）。さらに、前立腺および乳癌細胞株、および組織の研究により、ＥＺＨ２とＳＵＺ１２のレベルの間の強い相関と、これらの癌の浸潤性が証明され、ＰＲＣ２複合体の機能不全が癌に寄与している可能性があることを示している。Bracken et al. (2003) EMBO J 22:5323-35; Kirmizis et al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9。
最近、ＥＺＨ２のチロシン６４１体細胞変異（Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、およびＹ６４１Ｈ、それぞれＹ６４６Ｃ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４６Ｓ、Ｙ６４６Ｈとも呼ばれることがある）が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）とびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプに関連することが報告された。Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5。すべての場合に、変異ＥＺＨ２遺伝子の存在はヘテロ接合性であることがわかり、野生型と変異対立遺伝子の発現が、トランスクリプトーム配列決定により測定された変異体試料中で検出された。ＥＺＨ２のすべての変異型が、多タンパク質ＰＲＣ２複合体中に取り込まれるが、生じる複合体は、ペプチド基質のＨ３−Ｋ２７同等残基のメチル化を触媒する能力が欠如している、ことも証明された。従って、ＥＺＨ２のＴｙｒ６４１における疾患関連変化は、ＥＺＨ２触媒性Ｈ３−Ｋ２７メチル化に関して、機能の喪失を引き起こすと結論付けられた。
発明の概要
一つ態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）
Figure 2014513084
の置換されたベンゼン化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルに特徴付けられる。
この式において、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり、
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記化合物が
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
でないことを条件とする。
別の態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の置換されたベンゼン化合物であって、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、Ｒｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり；そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルに特徴付けられる。
式（Ｉ）の化合物の一つのサブセットとしては、式（Ｉａ）：
Figure 2014513084
 の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
Figure 2014513084
 の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（Ｉｅ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：
Figure 2014513084
 の化合物が挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＡ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、Ｎである。
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
Ｚは、ＯＲ７である。
Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
Ｚは、ＳＲ７である。
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであって、ここでＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルであって、ここで−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈではない。
Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである。
Ｒ６は、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌである。
Ｒ７は、Ｈではない。
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５は結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５は結合であり、そしてＴ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｒ７は、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
Ｒ７は、イソプロピルである。
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
Ｒ１は、Ｈである。
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
Ｒ１２は、メチルである。
Ｒ１２は、エチルである。
Ｒ１２は、エテニルである。
Ｒ８は、Ｈ、メチル、又はエチルである。
Ｒ８は、メチルである。
Ｒ８は、エチルである。
Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
Ｒ８は、４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキル、例えばピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されるピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルから選択される環を形成する。
Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
Ｒ１３は、Ｈである。
Ｒ３は、Ｈである。
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、又は７、又はＳ（Ｏ）ａＲ７であり；Ｒ１はＨ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２及びＲ４の各々は独立して−Ｑ１−Ｔ１であって、ここで、Ｑ１は結合、又はハロ及びヒドロキシルから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、又はアジドであり；Ｒ３はＨ又はハロであり；Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；Ｒ８はＨであるか、ハロ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；あるいは、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され；そしてＲ１２はハロであるか、ハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ１はＨ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々はオキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＲ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
ＺはＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；そしてＲ１２はハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるシクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル、又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである。
Ｚは、１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されるピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。
Ｒ６は、ハロであり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７，であって、ここでａは０、１、又は２であり、そしてＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意で置換される。
Ｒ６は、ハロであり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意で置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは０、１、又は２であり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ＺはＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
Ｒ６はハロであり、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８は、これらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５である。
ｎは、０、１、又は２である。
Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。
１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
Ｕは、ＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎは０である。
１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
Ｑ６は、結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
本発明は、１又は複数の医薬的に許容される担体、及び本明細書に記載されるいずれかの式の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、及び３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミドから選択される１又は複数の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明の別の態様は、癌を治療又は予防する方法である。本発明は、本明細書に記載されるいずれかの式の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、及び３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミドから選択される、治療的有効量の１又は複数の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む。
特に明記しない場合は、治療法の説明は、明細書に記載されているように、上記治療または予防を提供するための化合物の使用と、ならびに上記症状を治療または予防するための医薬を製造するための化合物の使用とを含む。この治療は、ヒトまたは非ヒト動物（げっ歯類および他の疾患モデルを含む）の治療を含む。
例えば、本方法は、異常なＨ３−Ｋ２７メチル化を有する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。異常なＨ３−Ｋ２７メチル化の例は、癌細胞クロマチン内のＨ３−Ｋ２７ジメチル化またはトリメチル化の、全体的上昇および／または改変された分布を含んでよい。
例えば癌は、ＥＺＨ２または他のＰＲＣ２サブユニットを過剰発現するか、ＵＴＸのようなＨ３−Ｋ２７デメチラーゼの機能喪失変異を含むか、またはＥＺＨ２活性を上昇させかつミスローカライズし得ることができるＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなアクセサリータンパク質を過剰発現する癌、からなる群から選択される（例えば、Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010中の文献を参照）。
例えば本方法は、ＥＺＨ２を過剰発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
例えば本方法は、Ｈ３−Ｋ２７デメチラーゼＵＴＸ中の機能喪失変異を有する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
例えば本方法は、ＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなＰＲＣ２のアクセサリー成分を過剰発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
さらに別の形態において本発明は、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−〜トリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである、野生型ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は、細胞中のＥＺＨ２の活性を阻害する方法に関する。この方法は、インビトロまたはインビボで行うことができる。
さらに別の形態において本発明は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与することを特徴とし、従って、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
例えば、癌は、濾胞性リンパ腫および胚中心B細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。例えば癌は、リンパ腫、白血病、又は悪性黒色腫である。好ましくはリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系白血病である。
前癌状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた）である。
例えば、癌は血液癌である。
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
例えば本方法は、癌を有する対象からの癌細胞を含む試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを実施する工程を、さらに含む。
さらに別の形態において本発明は、野生型酵素と、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである変異体ヒストンメチル転移酵素ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は、細胞中のＥＺＨ２のある変異型の活性を阻害する方法に関する。ＥＺＨ２の変異型は、野生型ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１、またはＴｙｒ６４１）の代わりに別のアミノ酸残基の置換を含む。本方法は、細胞に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を接触させることを含む。この方法は、インビトロまたはインビボで実施することができる。
さらに別の形態において本方法は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、こうして、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。例えば、阻害されるヒストンメチル転移酵素活性は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の活性である。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｎ、およびＹ６４１Ｓからなる群から選択される。
対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、本明細書に記載された式の化合物から選択される１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する前に、対象からの試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことを含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体をコードする核酸を検出する、全ゲノム再配列決定または標的領域再配列決定を含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドまたはそのフラグメントに特異的に結合する抗体を、試料に接触させることを含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする核酸にハイブリダイズする核酸プローブを、試料に高厳密性条件下で接触させることを含む。
さらに本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターを特定する方法に関する。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せる工程（ここで、ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される）と、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）を検出するためのアッセイを行う工程とを行い、こうして、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）が、試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）より少ない時、試験化合物がＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして特定される。
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行うことは、標識されたメチル基の取り込みを測定することを含む。
ある態様において、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行うことは、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的に結合抗体を、ヒストン基質に接触させることを含む。
また、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを特定する方法も、本発明の範囲内である。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せて（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして試験混合物を形成する工程と；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せて、（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして対照混合物を形成する工程と；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質のトリメチル結合を検出するためのアッセイを実施する工程と；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変異体によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出する工程と；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物によるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメチル化（ＷＴ−）との比を算出する工程と；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較する工程と；そして、比（ａ）／（ｂ）が比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターとして特定する工程とを、含む。
本発明はさらに、本発明の１つ又はそれ以上の化合物による処理のための候補として、対象を特定するための方法を提供する。この方法は、対象からの試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行う工程と；本発明の１つ又はそれ以上の化合物による処理のための候補として、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象を特定する工程（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害する）とを含む。
さらに別の本発明の形態は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法である。この方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に、Ｈ３−Ｋ２７を含むヒストン基質と本発明の化合物の有効量とを接触させ（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害する）、こうしてＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する工程を含む。
さらに本明細書に記載の化合物または方法は、研究（例えば、エピジェネティック酵素を研究する）、および他の治療目的に使用することができる。
特に明記しない場合は、本発明で使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における、単数形はまた、特に別の指定がなければ、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様または同等の方法や材料が、本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材料は以下に記載される。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。それらに引用されている文献は、請求された発明の先行技術であることを認めるものではない。さらに、材料、方法、および例は、例示のみが目的であり、限定することを意図するものではない。
本発明の他の特徴や利点は、以下の詳細な説明と特許請求の範囲から明らかであろう。
図１（Ａ）は、対数期細胞増殖の指数的増殖を示す、時間の関数としての細胞数（すなわち細胞の数）の理想的プロットを示す。図１（Ｂ）は、パネル（Ａ）からのデータについての、時間の関数としてのｌｎ（細胞数）の理想的プロットを示す。
図２は、抗増殖性化合物の存在下での二相性細胞増殖を示すグラフであり、細胞増殖に対する化合物の影響が現れるまでに遅延がある。この化合物は、「影響の開始」と記した時点で細胞増殖に影響を与え始める。黒丸は、化合物で処理されていないビヒクル（または溶媒）対照試料について理想的データを示す。他の記号は、異なる濃度の化合物（すなわち薬物）で処理された細胞についての二相性増殖曲線を示す。
図３は、（Ａ）細胞静止性化合物と（Ｂ）細胞毒性化合物についての化合物濃度の関数としてのｋｐの再プロットであり、細胞毒性剤についてＬＣＣのグラフによる測定を示している。細胞静止性化合物（パネルＡ）について、ｋｐの値は決してゼロを下回らないことに注意されたい。
図４は、化合物２２２で２７日間処理したＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す図である。
図５は、化合物２２２又はビヒクルで２７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、局所的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
発明の詳細な説明
本発明は新規の置換されたベンゼン化合物、前記化合物を作製するための合成方法、これらを含む医薬組成物、及び前記化合物の様々な用途を提供する。
１．置換されたベンゼン化合物
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014513084
の化合物を提供する。
この式において、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで各々任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、そしてＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり；そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
前記化合物は、
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
でないことを条件とする。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、そしてＲ６は、存在しない。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
.
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
例えば、Ｒ６は、各々１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、アジドである。
例えば、Ｒ６は、シアノである。
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ＯＲａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、各々１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そして−Ｑ２−Ｔ２は、オキソであり、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つは、Ｈである。
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
例えば、Ｑ２は、結合である。
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、又は１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
例えば、Ｔ２は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
例えば、Ｑ３は、結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つは、Ｈである。
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
例えば、Ｒ７は、Ｈではない。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、ここでＲｇは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたフェニルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）である。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
例えば、Ｒ７は、各々１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
例えば、Ｒ７は、各々１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、５若しくは６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、又はアミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
例えば、Ｒ８は、メチルである。
例えば、Ｒ８は、エチルである。
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される前記環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ６は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
別の態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の置換されたベンゼン化合物であって、ここで
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり；そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルを特徴とする。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、そしてＲ６は、存在しない。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
例えば、Ｒ６は、各々１若しくは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、アジドである。
例えば、Ｒ６は、シアノである。
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
例えば、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つはＨである。
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
例えば、Ｑ２は、結合である。
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ２は、各々１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、又は１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｑ２は結合であり、そしてＴ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｑ３は結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つはＨである。
例えば、Ｑ３は結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｑ３は結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
例えば、Ｒ７は、Ｈでない。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、ここでＲｇはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるフェニルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）である。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、そして１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺはＳ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、又はアミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
例えば、Ｒ８は、メチルである。
例えば、Ｒ８は、エチルである。
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ６は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
本発明は、式（Ｉａ）
Figure 2014513084
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソである；あるいは
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；あるいは
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり；そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物であって、
前記化合物が
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
ではないことを条件とする、化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、Ｒ６は、存在しない。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３である。
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で各々任意に置換される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、アジドである。
例えば、Ｒ６は、シアノである。
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ＯＲａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これらは、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、ここで−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つは、Ｈである。
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
例えば、Ｑ２は、結合である。
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これらは、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、Ｑ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
例えば、−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
例えば、Ｔ２は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
例えば、Ｑ３は、結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つは、Ｈである。
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
例えば、Ｒ７は、Ｈでない。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、ここでＲｇは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるフェニルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ７は、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
例えば、Ｒ７は、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、そして１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択された１又は複数の置換基で任意に置換される。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ５は、各々ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈであるか、アミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
例えば、Ｒ８は、メチルである。
例えば、Ｒ８は、エチルである。
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｔ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０各々は、Ｈである。
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
Figure 2014513084
［式中、Ｚ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、及びＲ１２は、式（Ｉ）について本明細書で定義した通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｉｅ）：
Figure 2014513084
［式中、
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、又はＳ（Ｏ）ａＲ７；
Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は、結合であるか、ハロ及びヒドロキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり；そしてＴ１は、Ｈ、ハロ、又はアジドであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；
Ｒ８は、Ｈであるか、ハロ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されるであり；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され；そして
Ｒ１２は、ハロであるか、ハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物である。
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（Ｉｅ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
例えば、Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７は、−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５からなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；及びＲ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に選択され；そしてＲ１２は、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
例えば、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈである。
例えば、Ｒ７は、シクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル、又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｚは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（ＩＩ）：
Figure 2014513084
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２は本明細書で定義された通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（ＩＩＡ）：
Figure 2014513084
［式中、ｎは、０、１、又は２であり；Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり；Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルであり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ５、及びＴ５は本明細書で定義された通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
例えば、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
例えば、Ｕは、ＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎは、０である。
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
例えば、Ｑ６は、結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（ＩＩＩ）：
Figure 2014513084
［式中、Ｒ７は、１個の窒素原子を環中に有する４又は６員のヘテロシクロアルキルであり、１若しくは２個のメチル基又は１個のｉ−プロピル基で任意に置換され；Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はＣＦ３であり、そしてＲ６は、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＦであって、Ｒ４は、メチルである場合、（１）Ｒ６は、ＣＦ３である、又は（２）Ｒ３は、Ｆである、又は（３）Ｒ６は、ＣＦ３であり、そしてＲ３は、Ｆである、又は（４）Ｒ６は、Ｆ若しくはＣｌであり、そしてＲ７は、１個の窒素のみを有する６員のヘテロシクロアルキルであり、２個のメチル基で置換される、ことを条件とする］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（ＩＩＩ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
例えば、Ｒ７は、１個、及び１個のみのヘテロ原子を環中に有する４又は６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロ原子は窒素である。
例えば、Ｒ７は、１若しくは２個のメチル基又は１個のｉ−プロピル基の他にさらに置換されない。
例えば、Ｒ７は、
Figure 2014513084
である。
例えば、Ｒ７は、
Figure 2014513084
である。
例えば、Ｒ７は、
Figure 2014513084
である。
本発明の代表的な化合物としては、表１に記載する化合物が挙げられる。下記の表１では、
Figure 2014513084
の存在の各々は、
Figure 2014513084
として解釈されるべきである。
Figure 2014513084
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本明細書において「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル」、または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例は、１〜６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ-ペンチル、またはｎ−ヘキシルを含む。
ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、６個またはそれ以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６鎖、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、および別の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個またはそれ以下の炭素原子を有する。
本明細書において用語「シクロアルキル」は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和炭化水素の単環または複数環（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンチルを含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、飽和または不飽和の非芳香族３〜８員の単環式、７〜１２員の２環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または１１〜１４員の３環式環系（縮合環、架橋環、またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル後の例は、特に別の指定がなければ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イルなどを含む。
用語「任意に置換されたアルキル」は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基を有するアルキルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分を含むことができる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」成分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキルアリール」成分は、アルキル（例えば、メチルフェニル）で置換されたアリールである。
本明細書において「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６の直鎖（線状）飽和２価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキルリンカー基を含むことが意図される。アルキルリンカーの例は、１〜６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定されないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ-ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ-ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含む。
「アルケニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの２重結合を含むものを含む。例えば用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐鎖アルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格中に６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
用語「任意に置換されたアルケニル」は、非置換アルケニル、または１つまたはそれ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに、指定の置換基を有するアルケニルをいう。このような置換基は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分を含むことができる。
「アルキニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの３重結合を含むものを含む。例えば「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐鎖アルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格中に６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、Ｃ直鎖について２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
用語「任意に置換されたアルキニル」は、非置換アルキニル、または１つまたはそれ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基を有するアルキニルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素環式芳香族成分を含むことができる。
他の任意に置換される成分（例えば、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、不飽和成分と、１つまたはそれ以上の指定の置換基を有する成分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルは、１つまたはそれ以上のアルキル基で置換されたもの、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
「アリール」は、芳香族性（「共役」を含む）または少なくとも１つの芳香環を有する多環系を有する基を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない。例には、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを含む。
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を有する以外は、上記したアリール基であり、「アリール複素環」または「複素環式芳香族」ともいわれる。本明細書において用語「ヘテロアリール」は、炭素原子と１つまたはそれ以上のヘテロ原子［例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１または１〜２、または１〜３、または１〜４、または１〜５、または１〜６個のヘテロ原子、例えば１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子）とからなる、安定な５−、６−、または７員の単環式、または７−、８−、９−、１０−、１１−または１２員の２環式芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は、置換されているまたは非置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、上記で定義したＨまたは他の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに、注意されたい。
ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。
さらに用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多環式アリールおよびヘテロアリール基（例えば、三環式、二環式）、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナルタリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
多環式芳香環の場合、１つの環のみは芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）でなければならないが、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）でもよい。第２の環も、縮合または架橋されることもできる。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、環の１つまたはそれ以上の位置（例えば、環形成炭素、またはＮなどのヘテロ原子）で、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールなどの置換基、または芳香族または複素環式芳香族成分で置換することができる。アリールおよびヘテロアリール基はまた、多環系を形成できるように芳香族ではない、脂肪族環または複素環ではない（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）により縮合または架橋することもできる。
本明細書において「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbocyclic ring）」は、それぞれが飽和、不飽和、または芳香族の特定の数の炭素を有する、安定な単環、２環、または３環を含むことが意図される。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する、単環、２環、または３環を含むことが意図される。炭素環の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含む。架橋された環もまた、炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む。１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結させる時、架橋環が発生する。一つの実施形態では、架橋環は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することが知られている。環が架橋されると、環について記載した置換基もまた架橋上に存在してもよい。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）、およびスピロ環もまた含まれる。
本明細書において「複素環（heterocycle）」または「複素環（heterocyclic group）」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。複素環の例は、特に限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランを含む。
複素環基の例は、特に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含む。
本明細書において用語「置換される」は、指定の原子の正常な原子価を超えず、置換が安定な化合物を与える場合、指定の原子上の１つまたはそれ以上の水素が、記載の基からの選択物で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族成分上には存在しない。本明細書において環の２重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される２重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、ラセミ混合物の有用な程度への分離や、有効な治療薬への製剤化に充分に耐える化合物を示すことを意味する。
ある置換基への結合が、環の中の２つの原子を連結する結合と交差することが示される時、そのような置換基は、環の中の任意の原子に結合することができる。その原子を介して、ある置換基が、ある式の化合物の残りの部分に結合されるその原子を記載することなく、ある置換基が列記される時、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合される。置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
ある化合物の成分または処方において何らかの変動要素（例えば、Ｒ１）が複数回発生する場合、各発生での定義は、その他の発生での定義からは独立している。すなわち、例えばある基が０〜２個のＲ１成分で置換されていることが証明される場合、その基は、最大で２つのＲ１成分で任意に置換されており、各発生でのＲ１は、Ｒ１の定義これは独立して選択される。また、置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ、または−Ｏ−を有する基を含む。
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。用語「過ハロゲン化」は一般に、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されている成分をいう。
用語「カルボニル」は、２重結合により酸素原子に連結された炭素原子を含有する化合物および成分を含む。カルボニルを含有する成分の例は、特に限定されないが、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
用語「カルボキシル」は、ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する成分を含む。「置換アシル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分により、置換されたアシル基を含む。
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは複素芳香環成分を有する成分を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどを含む。
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が、１つまたはそれ以上の炭化水素炭素原子を置換している、上記のアルキル基を含む。
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」、酸素原子に共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、特に限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシを含む。
用語「エーテル」または「アルコキシ」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または成分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す「アルコキシアルキル」を含む。
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または成分を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
用語「チオアルキル」は、硫黄原子に連結されたアルキル基を含有する化合物または成分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素環式芳香族成分などの基で置換することができる。
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、２重結合により硫黄原子に結合した炭素を含有する化合物または成分を含む。
用語「チオエーテル」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する成分を含む。チオエーテルの例は、特に限定されないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する成分を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいい；そして「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいう。
本明細書において「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換−ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合した化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例は、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどを含む。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの追加のアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例は、特に限定されないが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が、それぞれ少なくとも１つのまたは２つのアリール基に結合した基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基をいう。「アルクアミノアルキル」は、アルキル基に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合した基を含む。アシルアミノの例は、特に限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
用語「アミド」または「アミノカルボキシ」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または成分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ」基を含む。これはまた、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたは複素芳香環成分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。用語「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール成分がそれぞれ、窒素原子に結合し、これがさらにカルボニル基の炭素に結合している成分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などの置換基で置換することができる。アミド基上の置換基は、さらに置換されてもよい。
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、および／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を与える。すなわち、証明された化合物とそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として記載することができる）の両方を含むために、原子価と構造により許容されるときは、すべての証明され、特許請求された窒素含有化合物が考慮される。さらに、別の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシル化合物は、親アミンをｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤により酸化することにより調製することができる。原子価と構造により許容されるときは、証明された化合物とそのＮ−ヒドロキシル（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環、または３〜１４員複素環である）誘導体を包含するために、すべての証明され、特許請求された窒素含有化合物はまた考慮される。
本明細書において化合物の構造式は、ある場合には便宜上、ある１つの異性体を示すが、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、互変異性体などを含み、必ずしもすべての異性体が、同じ活性レベルを有するものではないことを理解すべきである。さらに、この式で示される化合物について、結晶多形が存在してもよい。すべての結晶型、結晶型混合物、またはこれらの無水物もしくは水和物は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本化合物のインビボの分解により産生されるいわゆる代謝物は、本発明の範囲内に含まれる。
「異性」は、化合物が同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の順序または空間中のこれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中のこれらの原子の配置が異なる化合物は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像である立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時に光学異性体と呼ばれる。対掌性が反対の個々のエナンチオマー型の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよく、「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれる。１つのキラル中心が存在する時、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）で特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置をいう。対象のキラル中心に結合した置換基は、the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従って整列される。
「幾何異性体」は、その存在が、２重結合の周りの回転が妨害されること、またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）によるジアステレオ異性体を意味する。これらの構造は、その接頭辞であるシスとトランス、またはＺとＥにより名前が区別され、これは、その基が、カーン・インゴールド・プレローグ規則（Cahn−Ingold-Prelog rules）に従って、分子中で２重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として説明することができることを理解されたい。また、化合物がキラル異性型または幾何異性型を有する時、すべての異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図され、化合物の名前は、その異性体型を排除せず、必ずしもすべての異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを理解すべきである。
さらに、本発明で考察される構造や他の化合物は、すべてのアトロピック異性体を含み、必ずしもすべてのアトロピック異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを理解されたい。「アトロピック（atropic）異性体」は、２つの異性体の原子が、空間中での配置が異なる１種の立体異性体である。アトロピック異性体は、その存在が、中央の結合の周りの大きな基の回転が妨害されることによる限定された回転による。このようなアトロピック異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー法の最近の進歩の結果として、選択されたケースでアトロピック異性体の混合物を分離することが可能になった。
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つまたはそれ以上の構造異性体の１つであり、１つの異性体型から他の型に容易に変換される。この変換は、水素原子の形状的移動を引き起こし、隣接する共役２重結合の交換を伴う。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、いくつかの因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
可能な互変異性の種々のタイプのうちで、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起きる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する結果として発生し、グルコースで示される環状（環形）を与える。
一般的互変異性体対は、複素環中のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクタム、アミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンなどのヌクレオ塩基）、イミン−アミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール平衡の例は、下記のピリジン−２−（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間である。
Figure 2014513084
本発明の化合物は、異なる互変異性体として説明することができることを、理解すべきである。また、化合物が互変異性形を有する時、すべての互変異性形は、本発明の範囲に含まれ、化合物の名前は他の互変異性形を排除しないことも、理解すべきである。ある互変異性体が、他の互変異性体より高い活性レベルを有してもよいことを理解すべきである。
用語「結晶多形」、「多形」、または「結晶型」は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、異なる結晶充填構成で結晶化することができ、そのすべてが同じ要素組成を有することを意味する。異なる結晶型は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子は、ある結晶型を優勢にすることがある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
本明細書に記載されたいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに、該当する時は、その塩、エステル、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。例えば塩は、置換ベンゼン化合物上で、アニオンと陽性荷電基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を含む。用語「医薬的に許容し得るアニオン」は、医薬的に許容し得る塩を形成するのに適したアニオンをいう。同様に、塩はまた、置換ベンゼン化合物上で、カチオンと陰性荷電基（例えば、カルボキシレート）との間で形成することができる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。置換ベンゼン化合物はまた、４級窒素原子を含有するそれらの塩を含む。プロドラッグの例は、エステルおよび他の医薬的に許容し得る誘導体を含み、これらは、対象への投与時に、活性な置換ベンゼン化合物を提供することができる。
さらに、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和型もしくは非水和型（無水）で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定例は、一水和物、２水和物などを含む。溶媒和物の非限定例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、その結晶固体状態中に、一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコーレートである。水和物は、１つまたはそれ以上の水の分子と１分子の物質（水が、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持する）との組合せにより形成される。
本明細書において用語「類似体」は、別の化合物に構造が似ているが、組成がわずかに異なる化合物（異なる要素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による、ある官能基の置換など）をいう。すなわち、類似体は、機能と外観が類似または匹敵するが、構造や標準化合物への起源ではそうではない化合物である。
本明細書において用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の種々の基で置換される化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で示されるすべての化合物は置換ベンゼン化合物であり、式（Ｉ）を共通のコアとして有する。
用語「バイオイソスター（bioisostere）」は、原子または原子群と、別の広い意味で、同様の原子または原子群との交換から生じる化合物をいう。バイオイソスター置換の目的は、親化合物と類似した生物学的性質を有する新しい化合物を作り出すことである。バイオイソスター置換は、物理化学的にまたは位相的に基づいていてもよい。カルボン酸バイオイソスターの例は、特に限定されないが、アリールスルホイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートを含む。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996 を参照。
本発明は、本発明の化合物中の原子に同位体が存在することを想定する。同位体とは、原子番号は同一であるが質量数の異なる原子を含む。一般例であって限定されないが、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を含む。
２．置換されたベンゼン化合物の合成
本発明は、本発明に記載の化学式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。また、本発明は、後述の実施例に示すようなスキームに従い、本発明の開示される様々な化合物を合成する詳細な方法を提供する。
本明細書の全体において、組成物が特定の成分を含有するという場合、その組成物は、斯かる化合物を必須で含有し、又はそれのみからなる場合もあり得ると解釈される。同様に、方法又はプロセスが特定の工程を有するという場合、その方法又はプロセスは、斯かる工程を必須で有し、又はその工程のみからなる場合もあり得る。更に、工程の順番又は所定の動作を実行する順番は、本発明が実施可能である限りは重要ではない。更に、２つ以上の工程又は動作が同時に行われる場合もある。
本発明の合成プロセスは、広範な官能基を容認するため、様々な置換された出発材料が使用され得る。一般に、前記プロセスは、プロセス全体の最後、又は最後近くで所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、当該最終化合物を、医薬として許容される塩、エステル又はプロドラッグに更に変換することも望ましい。
本発明の化合物は、種々の方法で、市販の出発材料、文献で公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の、または本明細書の教示で、当業者に明らかとなる標準的合成法および操作を使用することにより、調製することができる。有機分子の調製および官能基の変換と操作のための標準的合成法と操作は、関連する科学文献、またはその分野の標準的教科書から得ることができる。１つまたはいくつかの情報源に特に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) （参照することにより本明細書に組み込まれる）のような古典的な教科書は、当業者に公知の、有機合成の有用なかつ認められた参考書である。合成法の以下の説明は、特に限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般的方法を例示するためである。
本発明の化合物は、当業者に有名な種々の方法により、便利に調製することができる。本明細書に記載されたいずれかの式を有する本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１０に例示される方法に従って、市販の材料から、または文献の方法を使用して調製される出発材料から調製される。スキーム１〜１０のＺ基およびＲ基（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１2）は、特に別の指定がなければ、本明細書に記載された式のいずれかで定義されたものである。
本明細書に記載の反応シーケンスと合成スキーム中、いくつかの工程の順序（例えば、保護基の導入と除去）は変化してもよいことを、当業者は認識するであろう。
いくつかの基は、保護基の使用を介する、反応条件からの保護が必要であることを、当業者は認識するであろう。保護基は、分子中の同様の官能基を区別するために使用してもよい。保護基のリストと、これらの基をいかに導入し除去するかは、Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999 に見出される。
好適な保護基は、特に限定することなく、以下を含む：
ヒドロキシル成分のために：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸のために：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンのために：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールのために：Ａｃ（ｘ２）ＴＢＳ（ｘ２）、または、まとめて、アセトニド
チオールのために：Ａｃ
ベンズイミダゾールのために：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドのために：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が製造される。特定の立体異性体が示されない時は、反応から製造されるすべての可能な立体異性体を意味すると理解されたい。反応物は、ある異性体を優先的に得るために最適化することができるか、または、単一の異性体を製造するために新しいスキームを考案してもよいことを、当業者は認識するであろう。混合物が製造される場合、異性体を分離するために、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術を使用してもよい。
本明細書を通して、以下の略語が使用され、これらは以下で定義される：
ＡＡ 酢酸アンモニウム
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 大気
ａｑ． 水性
ＢＩＤまたはｂ．ｉ．ｄ． ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ（１日２回）
ｔＢｕＯＫ カリウムｔ−ブトキシド
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３ 重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＯＭＵ （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル−アミノ−モルホリノ−ヘキサフルオロリン酸カルベニウム
ｄ 日
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン
ＤＣＥ １，２ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＢＡＬ−Ｈ ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＢ ２，４ ジメトキシベンジル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホニックアジド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥＬＳ 蒸発光散乱
ＥＳＩ− 電子噴霧陰性モード
ＥＳＩ＋ 電子噴霧陽性モード
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＦＣまたはＦＣＣ フラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯ−Ｓｕ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＣｌ 塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＨＭＤｓ カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤｓ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル濃度
ｍ／ｚ 質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＤ ｄ４−メタノール
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＳ３Å ３Åモレキュラーシーブ
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
Ｍｓ メシル
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭｓＯ メシレート
ＭＳ 質量スペクトル
ＭＷＩ マイクロ波照射
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤｓ ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｏ／ｎまたはＯ／Ｎ 一晩
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの錯体
ＰＰＡＡ １−プロパンホスホン酸クエン酸環状無水物
Ｐｄ（ＯＨ）２ パラジウムジヒドロキシド
ＰＥ 石油エーテル
ＰＧ 保護基
ＰＭＢ パラメトキシベンジル
ｐｐｍ 百万分率
ｐ．ｏ． ｐｅｒ ｏｓ（経口投与）
ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ ＴＬＣ 分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＱＤまたはｑ．ｄ． ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ（１日１回）
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲｔまたはＲＴ 室温
ＳＥＭ （トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ 超臨界クロマトグラフィー
ＳＧＣ シリカゲルクロマトグラフィー
ＳＴＡＢ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＢＡＦ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ トリフレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＩＤまたはｔ．ｉ．ｄｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ （１日３回）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ 塩化トリメチルシリル
Ｔｓ トシル
ＴｓＯＨ トシル酸
ＵＶ 紫外線
Figure 2014513084
スキーム１は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Ｚ＝−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であるベンゼン類似体の合成を示す。その多くは市販されているか、適切な置換安息香酸のニトロ化もしくは他の当業者に公知の化学により作成される、置換されたニトロ安息香酸は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば６０℃の適切な温度で、ヨウ化メチルを用いて処理することにより、メチルエステルに変換することができる（工程１）。ニトロ基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で塩化アンモニウムなどの酸の存在下で、例えば８０℃の適切な温度で、鉄などの還元剤を使用して、アミンに還元することができる（工程２）。Ｒ７の導入は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なＲ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して行われる。アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中の炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、８０℃で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用して、アルキル化することにより、種々のＲ８基を導入することができる（工程４）。あるいは、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化により、導入することができる。このエステル部分を、標準的な二つの工程のプロトコールを用いてアミドに変換することができる。このエステルは、エタノールなどの極性溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる（工程５）。次にこの酸は、標準的アミドカップリング反応に付され、ここで、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、ＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに、適切なアミンが加えられ、所望のアミドが得られる（工程６）。
Figure 2014513084
Ｒ６置換基の性質に依存して、Ｒ６置換基を別のＲ６置換基に変換するために、さらなる化学修飾を使用することができるであろう。このような修飾の代表例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、パラジウム触媒性カップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応を含むであろう。例えば、Ｒ６が臭化物であるなら、別のＲ６置換基は、連結点として臭化物などの脱離基に依存する標準的な遷移金属ベースのプロトコールを使用して、導入できるであろう。
スキーム２に表される一つの斯かるプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基が、Ｒ６＝Ｂｒである化合物と、適切な不飽和の非芳香族のボロン酸エステル誘導体（例えば、オレフィンのボロン酸エステル誘導体、例えばビニル４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン）との、高温での、ジオキサン／水などの極性溶媒中で、穏和な塩基やパラジウム触媒の存在下での鈴木反応により導入され得、所望の新しいＲ６置換基を得る。Ｒ６置換基の性質に依存して、更なる化学修飾を、不飽和のＲ６置換基を別のＲ６置換基に変換するために用いることができる。斯かる修飾の代表的な例としては水素化、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、パラジウム触媒によるカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。例えば、不飽和の非芳香族のＲ６基が導入される場合、水素化による更なる修飾は、対応する飽和したＲ６基（例えば、ビニル基のエチル基への変換）を与えることができる。導入されるＲ６基が保護されたアミン官能基を有する場合、更なる修飾としては、続く工程において、例えばアミド形成又は還元的アミノ化反応により更に修飾され得るアミンを与える脱保護が挙げられる。
スキーム３に表される別のプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基が、Ｒ６＝Ｂｒである化合物の園頭反応により導入されてもよく、その後任意で導入されたアルキニル基の更なる修飾が行なわれる。園頭反応では、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、高温で、トルエンなどの有機溶媒中で、穏和な塩基、銅触媒、及びパラジウム触媒の存在下で、末端アルキン誘導体とカップリングする。これは、Ｂｒ基のアルキニル基との置換をもたらす。Ｒ６置換基がアルキニル基である得られる化合物を、続く好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、水素化、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
Figure 2014513084
別のプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基は、Ｒ６＝Ｂｒである臭素原子化合物の他の置換反応により調製されてもよく、その後任意で導入されたＲ６基の更なる修飾が行なわれる。かかる置換反応の例としては、シアノ化などの亜鉛試薬を用いたカップリング反応、及び根岸反応が挙げられる。シアノ化反応の場合、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、標準的なパラジウム触媒が仲介する反応条件下でシアン化亜鉛と反応させて、Ｒ６＝ＣＮである化合物を得てもよい。かかる化合物のシアノ基を、更なる修飾に供して他のＲ６基を得てもよい。かかるシアノ修飾としては、ｉ．続いてアシル化又はアルキル化によりアミドに変換され得るアミンへの還元、ｉｉ．還元的アミノ化反応に供され得、対応する誘導体を与えるアルデヒドへの還元が挙げられる。根岸反応では、ヨウ化アルキル（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン）から調製され得るアルキル亜鉛試薬は、パラジウム又はニッケル触媒を用いてＲ６＝Ｂｒである化合物と結合する。得られる生成物では、導入されるＲ６基は、脱保護、アミド形成又はアルキル化等の続く工程において、Ｒ６基の更なる修飾により別の基に変換され得る。
窒素−炭素結合を介して結合するアミンであるＲ６置換基を有する化合物は、Ｒ６＝Ｂｒである化合物のブッフバルトカップリング反応により導入されてもよく、続いてスキーム４に表されるようなＲ６基の更なる修飾がされてもよい。ブッフバルト反応では、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、高温で、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２／ＢＩＮＡＰ）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、第一級又は第二級アミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート）で処理される。ブッフバルトカップリング生成物を、続く好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾としては、保護基の除去、アミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
Figure 2014513084
硫黄−炭素結合を介して結合するアルキルチオ基であるＲ６置換基を有する化合物は、Ｒ６＝Ｂｒである化合物のチオールとの、高温で、有機溶媒中パラジウム触媒や弱い塩基(例えば、DIPEA)の存在下でのカップリング反応により調製されてもよい。カップリング生成物である硫化物を、別のＲ６置換基を得るために、続く好適な修飾に供してもよい。斯かる修飾としては、スルホホキシド及びスルホンを得るための硫黄酸化反応、保護基の除去、アミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
スキーム１の一般的な合成の修飾では、Ｒ７置換基の性質に依存して、スキーム１の工程６に引き続くさらなる化学修飾を、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換するために用いることができる。例えば、Ｒ７内に含有される保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離のアミノ基を得てもよい。このような遊離のアミノ基を、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供して、置換されたアミンを得ることができる。
スキーム５は、ピコリンアミド 化合物の一般的合成を示す。メチル３−ブロモ−６−クロロピコリネートから出発して、Ｎ−オキシドに酸化し、次にオキシ塩化リンで塩素化することにより、メチル３−ブロモ−４，６−ジクロロピコリネートが得られる。この４−クロロ基は、後の段階で脱マスキングされる官能基または保護された官能基も含有し得る、多様なモノアルキルおよびジアルキルアミンで、選択的に置換することができる。３−ブロモ基は、保持されてもよく、あるいは好適な置換反応及び更なる官能基修飾により、別のR12 基に任意に変換されてもよい。かかる反応としては、パラジウム触媒により仲介されるカップリング反応が挙げられる。例えば、3-ブロモ 基は、テトラメチルスズとのスティル反応により、Ｒ１２=メチル基に変換されてもよい。エステル加水分解に続く、3-(アミノメチル)-ピリジン-2-オンとのアミドカップリングは、Ｒ６がクロロ基であるピコリンアミド 化合物を生じる。クロロ基は、最終工程において、あるいはエステル加水分解工程６の前に、好適な置換反応により任意で別のＲ６基に変換されてもよい。かかる置換反応の例としては、直接的な、あるいはパラジウム触媒により仲介されるシアノ化及びアミノ化反応が挙げられる。Ｒ１２がクロロである類似の化合物は、メチル３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボキシレートから同様の方法で調製されてもよい。
Figure 2014513084
スキーム１のアミドカップリング反応のための３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン中間体の一般的合成が、スキーム６に記載される。ある方法では、エタノールなどの極性溶媒中で酢酸ピペリジンの適切な試薬の存在下で、ジケトンを２−シアノアセトアミドと縮合して、シアノピリドンを得ることができる（工程９）。別の方法では、Ｒ３がＨである場合、適切に置換されたアルキニルケトンは、エタノールなどの極性溶媒中で酢酸ピペリジンなどの適切な試薬の存在下で、２−シアノアセトアミドと縮合して、シアノピリドンを得ることができる（工程１１）。このシアノ基は、メタノール中のアンモニウムなどの極性溶媒中で、ラネーニッケル触媒の存在下で、水素化などの適切な条件下で還元して、アミンを与えることができる（工程１０）。
Figure 2014513084
さらに、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基の性質に依存して、さらなる化学修飾を使用して、これらのそれぞれを独立して別の置換基に変換することができる。このような修飾の代表的な例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、パラジウム触媒性カップリング反応、還元的アミノ化反応、およびアルキル化反応を含むであろう。
スキーム７は、２−置換（置換基は、Ｒ１２基である）メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエート出発材料に基づいて、スキーム１の一般的合成経路の変更態様を記載する。一方、これらの出発材料は、市販されているかまたは２−置換安息香酸のニトロ化により調製することができる２−置換３−ニトロ−安息香酸から調製することができる。すなわち、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンなどの適切な試薬による２−置換３−ニトロ−安息香酸のブロモ化は、適切な２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸を与える。次に、種々のエステル化とニトロ基還元法を順に実施して、２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸から２−置換メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエート出発材料を調製することができる。
Figure 2014513084
スキーム７に記載したように、Ｒ７基は、工程１の２−置換メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエートから、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なＲ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。同様に、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、適切な温度で（例えば、８０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨウ素などの脱離基である）を使用するアルキル化により導入することができる。工程３では、臭素以外のＲ６基を、パラジウム触媒によるカップリング反応を介して導入することができる。かかるＲ６基及び方法の例は、上記に記載される。例えば、アミンは、ブッフバルト反応により導入されてもよく、不飽和の基は、鈴木反応又は園頭反応により導入されてもよい。Ｒ６置換基は、その後好適な修飾に供されて、別のＲ６置換基を得てもよい。そのような修飾の代表例としては、水素化（例えば、飽和又は不飽和の基）、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応を挙げることができる。工程４では、エステル部分は、エタノールなどの極性溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる。工程５では、前記酸は、標準的なアミドカップリング反応に付され、ここで、適切な３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンが、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに、添加されて、所望のアミドを与えることができる。Ｒ７置換基の性質に依存して、スキーム４の工程５に続いてさらなる化学修飾を行って、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換できる。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基を、脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基の切断）に供して、遊離のアミノ基を得てもよい。そのような遊離のアミノ基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供されてもよい。
以下のスキーム８は、２−モノアルキルアミノと２−ジアルキルアミノ−３，６−二置換−イソニコチンアミドの一般的合成を表し、ここで、３−置換基は、Ｒ１２に対応し、６−置換基はＲ６に対応する。工程１では、Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708 に記載された方法により、２−クロロ−イソニコチンアミドのＮ−ブチルリチウムによるメタル化反応後に、ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルまたはアルデヒドまたは他の求電子性基により捕捉することにより、３−置換基を導入してもよい。
Figure 2014513084
捕捉試薬が官能基を有する置換基を与える場合、この基は、マスクされるか、または以後の化学工程に適合する別の官能基に変換してもよい。工程２では、標準的酸性条件下でアニリドアミド加水分解を行い、次に、記載のように、ヨウ化メチルと塩基を用いる標準的条件下でメチルエステル合成を行い、対応するメチル２−クロロ−３−置換イソニコチネートを得る。工程４では、Ｒ７ＮＨ２モノアルキルアミンとメチル２−クロロ−３−置換イソニコチネートのブッフバルト（Buchwald）カップリング反応により、アルキルアミノ基を導入することができる。この反応は、化学文献中で２−クロロピリジン系について多くの先行例がある。ジアルキルアミノ化合物についての任意の工程５では、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化により、Ｒ８基を導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、適切な温度で（例えば、８０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用するアルキル化により導入することができる。工程６では、Ｎ−オキシドへの酸化後に、オキシ塩化リンで塩素化して、メチル６−クロロ−２−モノまたはジアルキルアミノ−３−置換イソニコチネートが得られる。工程７では、エステル成分は、エタノールなどの極性溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる。工程８では、酸を、標準的アミドカップリング反応に付すことができ、ここで、適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンは、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに添加されて、所望のアミドを与える。工程９では、クロロ基は、最終工程において、あるいはエステル加水分解工程６の前に、好適な置換反応により任意で別のＲ６基に変換されてもよい。かかる置換反応の例としては、直接的な、あるいはパラジウム触媒により仲介されるシアノ化及びアミノ化反応が挙げられる。Ｒ６置換基は、別のＲ６置換基を得るために好適な修飾に供されてもよい。そのような修飾の代表例としては、水素化（例えば、飽和又は不飽和の基）、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応が挙げられる。Ｒ７置換基の性質に依存して、さらなる化学修飾工程は、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換するために用いてもよい。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基は、脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基の切断）に供されて、遊離のアミノ基を与えてもよい。そのような遊離のアミノ基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供されてもよい。
Figure 2014513084
スキーム９は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Zが硫化物、スルホキシド又はスルホン基である、ベンゼン類似体の合成を表す。５−クロロ−２−メチル安息香酸などの置換安息香酸で出発して、濃硫酸および濃硝酸による処理などの標準的条件を使用するニトロ化は、ニトロ類似体を与えることができる。酸のエステル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を使用して、行うことができる。ニトロ基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で鉄および塩化アンモニウム条件を使用して、例えば８０℃の温度に加熱して還元することができる。生じるアニリンは、アセトニトリルなどの溶媒中で、ＣｕＢｒ２および亜硝酸ｔ−ブチルを用いる処理などのサンドメイヤー（Sandmeyer）反応を使用して、臭化物に変換することができる。臭化物を用いるチオールのパラジウム触媒性カップリングは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源をキサントホス（Xanthphos）などのリガンドとともに使用して、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、任意に１００℃などの温度に加熱することにより、達成することができる。このエステルは、水酸化ナトリウム水などの水性塩基を用いて加水分解することができる。生じる酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用して、適切な置換された３−（アミノメチル）−ジメチルピリジン−２−オン（例えば、スキーム９に表されるように、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）に結合することができる。生じるチオエーテルは、ＤＣＭなどの溶媒中でｍ−ＣＰＢＡなどの等量の酸化剤を使用して、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化してもよい。Ｒ６クロロ基は、更なる工程１０、又は工程５の後、又はアミドカップリングの前に、別のＲ６基で置換されてもよい。別のＲ６基の例としては、ブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを用いることにより導入され得る置換基が挙げられ、アミノ基（例えば、モルホリノ）を与える。Ｒ６置換基は、続く好適な修飾に供され、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
Figure 2014513084
スキーム１０は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Zがエーテル基である修飾ベンゼン類似体の合成を表す。３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエートなどの置換アニリンで出発して、このアニリンを、５０％硫酸などの水性酸中の水性ＮａＮＯ２溶液を用いる処理などのサンドメイヤー（Sandmeyer）反応を使用して、フェノールに変換することができる。このフェノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネートを使用して、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、任意に８０℃などの温度に加熱することにより、アルキル化することができる。このエステルは、ＮａＯＨ水などの水性塩基を用いて加水分解することができる。生じる酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用して、適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンと結合することができる。Ｒ６クロロ基は、更なる工程５の後、又はアミドカップリングの前に、別のＲ６基で置換されてもよい。別のＲ６基の例としては、ブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを用いることにより導入され得る置換基が挙げられ、アミノ基（例えば、モルホリノ）を与える。Ｒ６置換基は、続く好適な修飾に供され、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
当業者は、上記のスキームにおいて、多くの工程の順番は互いに交換可能であることを理解する。
３．治療の方法
本発明の化合物は、ＥＺＨ２またはその変異体のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、従って本発明はまた、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態（メチル化状態は、少なくとも一部はＥＺＨ２の活性により仲介される）を調節することによりその経過が影響を受けることができる症状および疾患を治療するための方法を提供する。本発明のある形態において、本明細書に開示されたいくつかの化合物は、いくつかの症状や疾患を治療または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、メチル化により活性化される標的遺伝子および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与え得る。この方法は、このような治療の必要な対象に、治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、または立体異性体を投与することを含む。
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患には、癌または前癌症状がある。本発明はさらに、その経過がＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化を調節することにより影響を受ける癌または前癌の治療におけるか、または癌または前癌の治療に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の使用を提供する。治療される代表的な癌は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む、リンパ腫；黒色腫；およびＣＭＬおよび白血病を含む。代表的な前癌症状は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ；以前は前白血病として知られていた）を含む。
本発明はまた、治療の必要な対象に、治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を投与することにより、その必要な対象でＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患に対して防御する方法を提供する。この疾患は、癌、例えばＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する癌でもよい。本発明はまた、少なくとも一部はＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化に関連する細胞増殖性疾患の予防に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、または立体異性体の使用を提供する。
本発明の化合物はまた、タンパク質（例えばヒストン）メチル化を調節するために、例えばヒストンメチル転移酵素またはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために、使用してもよいかまたは使用することができる。本発明の化合物の少なくとも一部は、タンパク質メチル化を調節するために、インビボまたはインビトロで使用することができる。ヒストンメチル化は、癌のいくつかの遺伝子の異常な発現に、および非神経細胞中の神経遺伝子のサイレンス化に、関与していることが報告されている。本明細書に記載の少なくとも一部の化合物は、これらの疾患を治療するための、すなわち対応する正常細胞中のレベルまで、メチル化を低下させるかまたはメチル化を回復するための、適切な候補である。
メチル化調節物質である化合物は、細胞増殖を調節するために使用してもよいかまたは使用することができる。例えばある場合には、過剰の増殖は、メチル化を低下させる物質を用いて低下され、不充分な増殖は、メチル化を上昇させる物質を用いて刺激してもよい。従って、本発明の化合物により治療される疾患は、過剰増殖性疾患、例えば良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖を含むであろう。
本明細書において「それが必要な対象」は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患を有する対象、または一般人と比較してそのような疾患を発症するリスクが上昇している対象である。それが必要な対象は、前癌症状を有することがある。好ましくは、それが必要な対象は癌を持っている。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えばヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタでもよい。対象はまた、鳥または家禽でもよい。ある態様において、哺乳動物はヒトである。
本明細書において用語「細胞増殖性疾患」は、細胞の無制御なまたは異常な増殖が、望ましくない症状または疾患（これは癌であっても癌でなくてもよい）の発症を引き起こすことがある症状をいう。本発明の化合物で治療される代表的な細胞増殖性疾患は、細胞分裂が制御されていない種々の症状を包含する。代表的な細胞増殖性疾患は、特に限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌症状、発生部位内腫瘍、被嚢性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、そして急速に分裂する細胞を含む。本明細書で使用される用語「急速に分裂する細胞」は、同じ組織内の隣接細胞または並置間で予測されるかまたは観察されるものよりも大きい速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性疾患は、前癌または前癌症状を含む。細胞増殖性疾患は、癌を含む。本明細書で提供される方法と使用は、癌の症状を治療または緩和するか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができるか使用してもよい。用語「癌」は、固形腫瘍、並びに、血液腫瘍、および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌であるかまたは前癌症状である細胞増殖性疾患を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性疾患を示す細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するために、再現性のある測定手段を使用してもよい。癌細胞または前癌細胞は、組織試料（例えば生検試料）の組織学的型判定またはグレード判定により特定することができる。癌細胞または前癌細胞は、適切な分子マーカーの使用により特定することができる。
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な非癌症状または疾患は、特に限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖症状；末端肥大症；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；ピレシス（pyresis）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性の痛み；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア、破裂、または椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；エイズ、および他のウイルス疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ；インフルエンザウイルスやサイトメガロウイルス；および糖尿病を含む。
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な癌は、特に限定されないが、副腎皮質癌、エイズ関連の癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨および関節癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路と視床下部の神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器癌、神経系の癌、神経系リンパ腫、中枢神経系の癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザール症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼（アイ）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂と尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管やその他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。
「血液系の細胞増殖性疾患」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。血液系の細胞増殖性疾患は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病、原因不明の骨髄化生、および本態性血小板血症を含むことができる。血液系の細胞増殖性疾患は、過形成、異形成、および血液系の細胞の化生を含むことができる。ある形態では、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性疾患からなる群から選択される癌を治療するために使用することができるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。本発明の血液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、およびリンパ球や皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む）、骨髄新生物、及び肥満細胞新生物を含むことができる。
「肺の細胞増殖性疾患」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。肺の細胞増殖性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌または前癌症状、および肺以外の体の組織や臓器の転移病変を含むことができる。ある形態において、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。肺癌は、悪性肺腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、中皮腫を含むことができる。肺癌は、「瘢痕癌」、気管支癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、大細胞神経内分泌癌を含むことができる。肺癌は、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
肺の細胞増殖性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌症状を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、重層扁平上皮による円柱上皮の置換、および粘膜異形成を含むことができる。タバコの煙やアスベストなどの吸入有害環境因子にさらされる個体は、肺の細胞増殖性疾患を発症するリスクが高い可能性がある。個体を肺の細胞増殖性疾患を発症しやすくする従来の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返し肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含むことができる。
「結腸の細胞増殖性疾患」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。ある形態において、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。結腸癌は、すべての形態の結腸の癌を含むことができる。結腸癌は、散発性および遺伝性結腸癌を含むことができる。結腸癌は、悪性結腸腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。結腸癌は、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌を含むことができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群から選ばれる遺伝性症候群に関連することができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群から選ばれる遺伝性症候群によって引き起こされる場合がある。
結腸の細胞増殖性疾患、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性疾患の全ての形態を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸癌、結腸の前癌症状、結腸の腺腫性ポリープと結腸の異時性病変を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、腺腫を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸の過形成、化生、異形成とによって特徴付けることができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする従来の結腸疾患は、従来の結腸癌を含むことができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする現在の結腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連付けることができる。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性疾患を発症するリスクが上昇することがある。
「膵臓の細胞増殖性疾患」は、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。膵臓の細胞増殖性疾患は、膵臓細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。膵臓の細胞増殖性疾患は、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌症状、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、および膵臓以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。膵臓癌は、膵臓癌のすべての形態を含む。膵臓癌は、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形の巨大細胞癌、粘液腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、細葉細胞癌、未分類の大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、嚢胞性乳頭腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫を含む。膵臓癌はまた、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓腫瘍を含むことができる。
「前立腺の細胞増殖性疾患」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌症状、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、および前立腺以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
「皮膚の細胞増殖性疾患」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の前癌または前癌症状、皮膚の良性増殖または病変、皮膚の黒色腫、悪性黒色腫、および他の悪性増殖または病変、および皮膚以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
「卵巣の細胞増殖性疾患」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の前癌または前癌症状、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
「乳房の細胞増殖性疾患」は、乳房の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌、乳房の前癌または前癌症状、乳房の良性増殖または病変、乳房の悪性増殖または病変、および乳房以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌の前癌状態でもよい。本発明の組成物は、乳房の前癌状態を治療するために使用することができる。乳房の前癌状態は、乳房の異型過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、乳房のステージ０またはグレード０成長や病変（例えばステージ０またはグレード０乳癌または非浸潤性癌）を含むことができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）、によって受け入れられているＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類され、原発腫瘍（Ｔ）はＴ０またはＴｉｓのステージに割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）はＮ０のステージに割り当てられ；そして、遠隔転移（Ｍ）はＭ０の段階に割り当てられている。
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌でもよい。ある形態において本発明の組成物は、乳癌を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。乳癌は、乳房の癌のすべての形態を含むことができる。乳癌は、原発性上皮乳癌を含むことができる。乳癌は、リンパ腫、肉腫、または悪性黒色腫などの他の腫瘍に乳房が関与する癌を含むことができる。乳癌は、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫を含むことができる。乳癌は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、およびＩＶ乳癌を含むことができる。乳房の腺管癌は、主要な乳管内成分を有する上皮内浸潤癌、炎症性乳癌、および面皰、粘液（コロイド）、髄、リンパ性浸潤を有する髄、乳頭、スキルス、管状からなる群から選択される組織型を有する乳房の腺管癌を含むことができる。乳房の小葉癌は、主要な上皮内成分を有する浸潤性小葉癌と浸潤性小葉癌を含むことができる。乳癌は、パジェット病、管内癌を有するパジェット病、および浸潤性乳管癌を有するパジェット病を含むことができる。乳癌は、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するために使用できるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。治療すべき乳癌は、家族性乳癌を含むことができる。治療すべき乳癌は、男性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、女性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、更年期前の女性対象または更年期後の女性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、３０才またはそれ以上の対象、または３０才より若い対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、５０才またはそれ以上の対象、または５０才より若い対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、７０才またはそれ以上の対象、または７０才より若い対象で発生し得る。
治療すべき乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３中の家族性または自発性変異を特定するために型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅ遺伝子増幅を有するか、ＨＥＲ２／ＮＥＵを過剰発現するか、または低レベル、中レベル、もしくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅ発現を有するとして、型判定することができる。治療すべき乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト表皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて、型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＥＲ不明、ＥＲリッチ、ＥＲプアとして型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性として型判定することができる。乳癌のＥＲ型判定は、任意の再現性のある手段により行うことができる。乳癌のＥＲ型判定は、Onkologie 27: 175-179 (2004) に記載のように行うことができる。治療すべき乳癌は、ＰＲ陽性またはＰＲ陰性として型判定することができる。治療すべき乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型判定することができる。治療すべき乳癌は、高血中レベルのＣＡ１５−３、またはＣＡ２７−２９、またはこれらの両方に関連するとして、型判定することができる。
治療すべき乳癌は、乳房の局在化腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、陰性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、陽性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、１つ又はそれ以上の腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含むことができ、ここで、腋窩リンパ節は任意の適用可能なステージ分類されている。治療すべき乳癌は、リンパ節転移陰性の状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節陽性の状態（例えば、リンパ節陽性）を有するとして型判定された乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、体内で他の場所に転移した乳癌の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される場所に転移したものとして分類することができる。治療すべき乳癌は、転移、局在化、局所的、局所的、局所的進行、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たな診断、再発性、および手術不可能、からなる群から選ばれる特徴に応じて分類することができる。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象で、乳癌の細胞増殖性疾患を治療または予防するために、または乳癌を治療または予防するために、使用できるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳癌の家族歴があるかまたは個人的病歴がある女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこれらの両方に生殖細胞系変異または自発性変異を有する女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳癌およびＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこれらの両方に生殖細胞系変異または自発性変異の家族歴を有する女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、３０才超の、４０才超の、５０才超の、６０才超の、７０才超の、８０才超の、または９０才超の女性である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳房の非定型過形成、乳管癌の過形成（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、または乳房のステージ０成長または病変（例えば、ステージ０またはグレード０の乳癌、または上皮内癌）を有する対象である。
治療すべき乳癌は、Scarff-Bloom-Richardson システムに従って組織学的にグレード分類することができ、ここで、乳癌は、有糸分裂数スコア（mitosis count score）１、２、または３を；核多形性スコア（nuclear pleiomorphism score）１、２、または３を；腺腔形成度スコア（tubule formation score)１、２、または３を；および、３〜９の総Scarff-Bloom-Richardsonスコアを、割り当てられている。治療すべき乳癌は、グレード１、グレード１−２、グレード２、グレード２−３、またはグレード３からなる群から選択される、乳癌の治療に関する国際コンセンサスパネル（International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer）に従って、腫瘍悪性度を割り当てることができる。
治療すべき癌は、米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類することができ、ここで、腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージに割り当てられ；かつここで、所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃのステージに割り当てられ；かつここで、遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭ１のステージを割り当てることができる。治療すべき癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）の分類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ期、ステージＩＩＩＣ期、またはステージＩＶとしてステージ分類することができる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ分類に従ってグレードＧＸ（例えば、等級を評価することができない）、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４としてグレードを割り当てることができる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ病理分類（ｐＮ）に従って、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃに従って分類することができる。
治療すべき癌は、直径が約２ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約３ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約５ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、充分な分化している、中程度に分化している、あまり分化していない、または分化していないとして分類することができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核多形性（例えば、細胞の変化）について分類することができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、壊死の領域（例えば、死滅しているまたは変性している細胞の領域）に関連しているとして分類することができる。治療すべき癌は、異常な核型を有する、染色体数の異常を有する、または外観に異常がある１つ又はそれ以上の染色体を有するとして分類することができる。治療すべき癌は、異数体、三倍体、四倍体、または変更された倍数体を有するとして分類することができる。治療すべき癌は、染色体転座、染色体全体の欠失もしくは複製、染色体の一部の欠失、複製もしくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
治療すべき癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーにより評価することができる。治療すべき癌は、細胞分裂の合成段階（例えば、細胞分裂のＳ期）の細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を有するとして、型判定することができる。治療すべき癌は、少ないＳ期画分、または多いＳ期画分を有するとして、型判定することができる。
本明細書において「正常細胞」は、「細胞増殖障害」として分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない症状または疾患の出現につながることができる無秩序なもしくは異常な増殖、又はその両方が欠如している。好ましくは正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書において「細胞に接触している」は、化合物または物質の他の成分が、細胞と直接接触しているか、または細胞で所望の生物学的作用を誘導するのに充分近い、状態をいう。
本明細書において「候補化合物」は、研究者または臨床家により求められている、細胞、組織、系、動物、またはヒトの所望の生物学的もしくは医学的応答を、その化合物が誘発する可能性があるかどうかを調べるために、１つ又はそれ以上のインビトロまたはインビボの生物学的アッセイで試験されているかまたは試験されるであろう、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物である。生物学的もしくは医学的応答は、癌の治療でもよい。生物学的もしくは医学的応答は、細胞増殖性疾患の治療または予防でもよい。生物学的応答または作用はまた、インビトロでまたは動物モデルで起きる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察できる他の生物学的変化を誘導することができる。インビトロまたはインビボの生物学的アッセイは、特に限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロの細胞生存活性アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを含むことができる。
本明細書において"単剤療法"は、それを必要とする対象への単一の活性化合物または治療化合物の投与を意味する。好ましくは単剤療法は、活性化合物の治療有効量の投与を伴う。例えば、癌の治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体の１つを用いる、癌の単剤療法。単剤療法は、好ましくは治療上有効な量で存在する組み合わせの各成分とともに複数の活性化合物の組み合わせが投与される併用療法と、対比することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を用いる単剤療法は、所望の生物学的作用を誘導するのに、併用療法より有効な場合がある。
本明細書において「治療している」または「治療する」は、疾患、症状、または障害と闘うための、患者の管理とケアを説明し、疾患、症状、または障害の症状または合併症を緩和するための、または疾患、症状、または障害を排除するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。用語「治療する」はまた、細胞のインビトロでのまたは動物モデルの治療を含む。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、症状、または障害を予防するために、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために、使用されるかまたは使用できる。本明細書において「予防している」または「予防する」は、そのような疾患、症状、または障害の症状または合併症の発症を、低減させるかまたは排除することを説明する。
本明細書において用語「緩和する」は、そのプロセスにより疾患の兆候または症状の重症度が低下するプロセスを説明することが意図される。重要なことは、兆候または症状は、排除しなくても緩和できることである。本発明の化合物の投与は、兆候または症状の排除に至ることがあるが、排除は必須ではない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を低下させることが予測される。例えば、複数の部位に起きる癌のような障害の兆候または症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下するなら、緩和される。
本明細書において用語「重症度」は、前癌状態または良性状態から悪性状態へ転換する癌の可能性を説明することを意図する。あるいは、またはさらに、重症度は、ＴＮＭシステム（国際対癌連合（International Union Against Cancer；ＵＩＣＣ）と米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）によって受け入れられている）または他の当該分野で認識されている方法に従って、癌のステージを説明することを意図する。癌のステージは、原発性腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、およびリンパ節転移（リンパ節への癌の広がり）のような要因に基づく、癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該分野で認識されている方法（参照、国立癌研究所（National Cancer Institute）、www.cancer.gov）により、腫瘍グレードを説明することを意図する。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でいかに異常に見えるか、および腫瘍がいかに早く増殖し拡散するかを、分類するために使用されるシステムである。細胞の構造および成長パターンを含む腫瘍のグレードを決定する時、多くの要因が考慮される。腫瘍のグレードを決定するために使用される具体的な因子は、癌の種類ごとに異なる。重症度はまた、組織学的グレード（分化とも呼ばれる）を説明し、これは、腫瘍細胞がどの程度、同じ組織型の正常細胞に似ているかをいう（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）。さらに重症度は、腫瘍細胞中の核サイズと形、および分裂している腫瘍細胞の割合を示す、核グレードを記述する（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）。
重症度はまた、腫瘍が、増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管形成し、並置された組織への接着を失い、または転移した程度、を記述することができる。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した場所の数を記述することができます。最終的に重症度は、様々な種類と位置の腫瘍を治療することの難しさを含むことができる。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の身体システム（血液学的および免疫学腫瘍）へのより大きなアクセスを持っている癌、および伝統的な治療に最も耐性があるものは、最も重症であると考えられる。このような状況では、対象の平均余命を延長および／または痛みを低減すること、癌細胞の割合を減少させること、または１つのシステムに細胞を制限すること、および癌ステージ／組織学的グレード／核グレードを改善することが、癌の徴候または症状を軽減すると考えられる。
本明細書において用語「症状」は、疾患、病気、傷害、または体内で何かがおかしいことを示す指標として定義される。症状は、症状を経験している個体により、感じられ気づかれるが、他人には簡単に気づかれない。他人とは、非医療従事者として定義される。
本明細書において用語「兆候」はまた、体内で何かがおかしいことの指標として定義される。しかし徴候は、医師、看護師、その他の医療専門家によって見ることができるものとして定義される。
癌は、ほぼすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患の群である。兆候および症状は、癌のある場所、癌の大きさ、および癌がどの程度近くの臓器や構造体に影響を与えるかに依存する。癌が広がる（転移する）場合、症状は、体のさまざまな部分に表われることがある。
癌が増殖すると、これは近くの臓器、血管、および神経に押しやり始める。この圧力は、癌の徴候と症状のいくつかを生み出す。癌、脳の特定の部分などの重要な領域にある場合、最小の腫瘍でも初期症状を引き起こすことがある。
癌はかなり大きく増殖するまでは、時に、それが症状を引き起こさないところで始まる。例えば膵臓癌は、通常の身体の外側から感じられるのに十分な大きさに成長しない。いくつかの膵臓癌は、近くの神経のまわりで成長し始める（これは腰痛を引き起こす）まで、症状を引き起こさない。他の膵臓癌は、胆管の周りに成長し、これが胆汁の流れを遮断し、黄疸として知られる皮膚の黄変につながる。膵臓癌がこれらの兆候または症状を引き起こした時点で、これは通常、進行したステージに達している。
癌はまた、発熱、倦怠感、または体重減少などの症状を引き起こすことがある。これは、癌細胞が、身体のエネルギー供給の大部分を使い切るか、または体内の代謝を変化させる物質を放出するためであろう。あるいは癌は、免疫系がこれらの症状を引き起こす方法で、免疫系を反応させることがある。
癌細胞は時に、通常は癌に起因すると考えられていない症状を引き起こす物質を血流中に放出する。例えば、膵臓のいくつかの癌は、脚の静脈に血栓を発生させる物質を放出することがある。一部の肺癌は、血中カルシウム濃度に影響を与えるホルモン様物質を作り、神経と筋肉に影響を与え、衰弱やめまいを引き起こす。
癌は、種々のサブタイプの細菌細胞が存在する時起きるいくつかの全身性の兆候または症状を示す。癌を有する多くの人は、その疾患のある時点で体重が減少するであろう。１０ポンド以上の原因不明（意図しない）体重減少は、癌の最初の兆候、特に膵臓、胃、食道、または肺の癌かもしれない。
発熱は、癌には非常に一般的であるが、より進行した癌でより頻繁に見られる。ほぼすべての癌患者は、特に癌またはその治療が免疫系に影響を与える場合、どこかの時点で発熱し、これは、体が感染と戦うことをより困難にする。あまり頻繁ではないが、発熱は、白血病やリンパ腫のような癌の初期兆候のことがある。
疲労は、癌が進行している重要な症状の場合がある。しかし、白血病のような癌で、または一部の結腸または胃の癌のように、血の継続的な損失を引き起こしている場合、疲労が早期に起こることがある。
疼痛は、骨の癌や精巣癌のようないくつかの癌の初期症状の場合がある。しかし、疼痛は、しばしば進行した疾患の症状である。
皮膚（次節を参照）の癌と一緒に、いくつかの内部の癌は、目に見える皮膚の兆候を引き起こすことがある。これらの変化は、皮膚が暗く（色素沈着）、黄色（黄疸）に、または赤（紅斑）に見える；かゆみ;又は過度の髪の成長を含む。
あるいは、またはさらに、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣や膀胱機能の変化は、癌を示している可能性がある。長期的な便秘、下痢、又は糞便の大きさの変化は、結腸癌の徴候の場合がある。排尿痛、尿中の血液、または膀胱機能の変化（例えば、頻尿、少ない排尿）は、膀胱または前立腺癌に関連していることがある。
皮膚の状態の変化または新しい皮膚の出現は、癌を示している可能性がある。皮膚癌は出血し、治癒しない傷のように見えることがある。口中の長期的な痛みは、特に、喫煙、タバコをかむ、または頻繁にアルコールを飲む患者では、口腔癌の可能性がある。陰茎または膣の痛みは、感染の兆候または早期癌かもしれない。
異常な出血や帯下は、癌を示している可能性がある。異常な出血は、早期癌でも進行癌でも起こることがある。喀痰（痰）中の血液は、肺癌の徴候である可能性がある。糞便中の血液（または暗いもしくは黒い便）は、結腸癌または直腸癌の兆候かもしれない。子宮頸部や子宮内膜（子宮の内側）の癌は、膣からの出血を引き起こすことがある。尿中の血液は、膀胱癌または腎臓癌の徴候であることがある。乳首から血の分泌物は、乳癌の徴候であることがある。
乳房や体の他の部分の肥厚やしこりは、癌の存在を示す可能性がある。多くの癌は主に乳癌、皮膚を介して感じることができ、ほとんどは、乳房、睾丸、リンパ節（腺）、および身体の軟組織中の癌である。しこりや肥厚は、癌の早期または後期徴候であることがある。すべてのしこりや肥厚形成は、特にその形成が新しいか、サイズが大きくなってきた場合は、癌の指標である可能性がある。
消化不良または嚥下困難は、癌を示している可能性がある。これらの症状は一般に他の原因があるが、消化不良または嚥下の問題は、食道、胃、または咽頭（のど）の癌の徴候である可能性がある。
いぼやほくろの最近の変化は、癌の指標である可能性がある。いぼ、ほくろ、またはそばかすの、大きさ、又は形状の変化、またはその明確な境界線の喪失は、癌の潜在的な進行を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫のことがある。
しつこい咳や嗄声は、癌の指標である可能性がある。治まらない咳は、肺癌の徴候である可能性がある。嗄声は、喉頭（ボイスボックス）または甲状腺の癌の徴候である可能性がある。
上記の徴候や症状は、癌で見られる、より一般的なものであるが、あまり一般的であり、ここに記載されていない多くのものがある。
癌を治療すると、腫瘍の大きさの減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。腫瘍の大きさの減少はまた、「腫瘍退縮」と呼ぶことができる。好ましくは治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定することができる。
癌を治療すると、腫瘍の容積の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍の容積は、治療前の容積と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍の容積は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上低減される。腫瘍の容積は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。
癌を治療すると、腫瘍の数の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て腫瘍を計数することにより測定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
癌を治療すると、原発性腫瘍部位とは異なる他の組織または臓器での転移病変の数の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、転移病変の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、転移病変の数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。転移病変の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て転移病変を計数することにより測定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
癌を治療すると、未治療の対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
癌を治療すると、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤による単独療法を受けている集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。癌を治療すると、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。癌を治療すると、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤による単独療法を受けている集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは、死亡率は、２％超、さらに好ましくは５％超、さらに好ましくは１０％超、そして最も好ましくは２５％超低下するであろう。集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、ある集団について、活性化合物による治療を開始した後の、単位時間当たりの疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することができる。
癌を治療すると、腫瘍増殖速度低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して、少なくとも５％低下、さらに好ましくは少なくとも２０％低下、さらに好ましくは少なくとも３０％低下、さらに好ましくは少なくとも４０％低下、さらに好ましくは少なくとも５０％低下、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下しているであろう。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍の直径の変化に従って測定することができる。
癌を治療すると、腫瘍再増殖の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍再増殖は、５％未満であろう。さらに好ましくは腫瘍再増殖は、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、そして最も好ましくは７５％未満であろう。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療後の、先の腫瘍の収縮後の、腫瘍の直径の増加を測定することにより、測定される。腫瘍再増殖の低下は、治療を停止後に、腫瘍が再度発生しないことにより示される。
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖速度の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増殖速度は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖速度は、単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することにより測定される。
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、増殖細胞の比率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、増殖細胞の比率は、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。増殖細胞の比率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。好ましくは増殖細胞の比率は、例えば組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量することにより測定される。増殖細胞の比率は、有糸分裂指数と同等でもよい。
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖の面積または領域の大きさの低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖の面積または領域の大きさは、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増殖の面積または領域の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖の面積または領域の大きさは、細胞増殖の面積または領域の直径または幅として測定してもよい。
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、異常な外観または形態を有する細胞の数または比率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。異常な外観または形態は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、顕微鏡、例えば倒立組織培養顕微鏡により、測定することができる。異常な細胞形態は、核多形の形態を取ることができる。
本明細書において用語「選択的に」は、ある集団では別の集団より高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団でもよい。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、正常細胞にではなく、癌又は前癌細胞に対して選択的に作用してもよいか、または活性することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、選択的に作用してある分子標的（例えば、標的タンパク質メチル転移酵素）を変化させるが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチル転移酵素）を大きく変化させない。本発明はまた、タンパク質メチル転移酵素のような酵素の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象が、集団Ｂに比較して集団Ａで２倍以上頻繁に起きるなら、その事象は、集団Ｂに対して集団Ａで選択的に起きる。ある事象が、集団Ａで５倍を越えてより頻繁に起きるなら、その事象は選択的に起きる。ある事象が、集団Ｂと比較して、１０倍を越えて、さらに好ましくは５０倍を越えて、さらにより好ましくは１０倍を越えて、そして最も好ましくは１０００倍を越えて、集団Ａでより頻繁に起きるなら、その事象は選択的に起きる。例えば、細胞死は、正常細胞と比較して、癌細胞で２倍を越えてより頻繁に起きるなら、それは癌細胞で選択的に起きると言われるであろう。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチル転移酵素）の活性を調節することがあるか、または調節することができる。調節は、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を、少なくとも２倍刺激または阻害するなら、該化合物は、分子標的の活性を調節する。さらに好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、該化合物は、分子標的の活性を、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害するなら、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、インビトロで酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイにより測定されるか、または分子標的の活性は、インビトロでレポーター遺伝子の発現をアッセイすることにより測定してもよい。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％を越えて刺激または阻害することが無いなら、該化合物は、分子標的の活性を大きく制御しない。
本明細書において用語「アイソザイム選択的」は、酵素の第２のアイソフォームと比較して、酵素の第１のアイソフォームの優先的阻害または刺激を意味する（例えば、タンパク質メチル転移酵素アイソザイムベータと比較して、タンパク質メチル転移酵素アイソザイムアルファの優先的な阻害または刺激）。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するのに必要な用量で、少なくとも４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差を示し、この差は、目的の分子標的について、ＩＣ５０（すなわち５０％阻害）で例示される。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、これが必要な細胞または対象に投与することは、目的のタンパク質メチル転移酵素の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こしてもよいか、または引き起こすことができる。
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の生物活性を評価するための方法、またはＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして試験化合物を同定する方法を提供する。ある態様において、本方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ））、および試験化合物と組合せ（ここで、ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）；ヒストン基質内のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行い、こうして、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定する、ことを含む。Ｈ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイは、メチル化の速度、メチル化の程度、またはメチル化の速度と程度の両方を測定するように選択することができる。
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ＰＲＣ２複合体またはその機能的同等物として単離される。本明細書において用語「単離される」は、天然に存在する時、複合体とともに見いだされる他の成分から、実質的に分離されることを意味する。化合物は、必ずしも精製する必要無く、単離することができる。ある態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２との複合体として単離される。別の態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、およびＲｂＡｐ４８との複合体として単離される。適切な条件下では、この機能的同等物のＰＲＣ２複合体は、Ｈ３−Ｋ２７のヒストンメチル転移酵素活性を示す。ある態様において、複合体は、ＲｂＡｐ４８有り又は無しの、組換え発現された成分ポリペプチド、例えばＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２からなる。
単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ヒストン基質と組合わされる。ヒストン基質は、ＥＺＨ２の基質として機能することができる、ヒストンポリペプチドまたはそのフラグメントの適切な供給源を含む。ある態様においてヒストン基質は、対象から単離されたヒストンを含む。ヒストンは、対象の細胞から、任意の適切な方法を使用して単離され、そのような方法は、当業者に公知であり、ここでさらに記載する必要は無い。例えば、Fang et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26 を参照されたい。以下の実施例に従って、ある態様において、ヒストン基質はヌクレオソームとして提供される。以下の実施例に従って、ある態様においてヒストン基質は、鳥類（ニワトリ）赤血球ヌクレオソームとして提供される。
こうして提供されるヒストン基質は、ヒストン修飾の状態（ウェスタンブロッティングにより判定されるＨ３−Ｋ２７メチル化の種々の状態を含む）とＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体との混合物を含んでよい。ある態様において、ヒストン基質は、精製された完全長ヒストンＨ３として提供してもよい。そのような精製された完全長ヒストンＨ３は、Ｈ３−Ｋ２７メチル化の点で均一な調製物として、またはＨ３−Ｋ２７メチル化の種々の状態の混合物として、提供してもよい。Ｈ３−Ｋ２７メチル化の状態の点で、単離されたヒストンＨ３の均一な調製物は、一部は、適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体を充填した免疫親和性カラムを通過させることにより、または適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体で被覆した磁性ビーズを使用して免疫沈降させることにより、調製してもよい。あるいは、またはさらに、Ｈ３−Ｋ２７のメチル化は、アッセイを実施する一部として性状解析される。例えば、出発物質であるヒストン基質は、５０％の非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、４０％のモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、１０％のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、および０％のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７を含むとして性状解析してもよい。
ある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３に関連する１つ又はそれ以上のアミノ酸配列（特に、Ｈ３−Ｋ２７を包含する配列）を含むペプチドライブラリーまたは適切なペプチドを含む。例えばある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３のアミノ酸残基２１〜４４に対応するペプチドフラグメントである。このペプチドライブラリーまたはペプチドは、当該分野で公知の技術に従って、ペプチド合成により調製することができ、場合により、Ｈ３−Ｋ２７に対応するリジンのメチル化の所望の程度を含むように修飾することができる。以下の実施例に記載されるように、そのようなペプチドはまた、下流のアッセイを行うのに有用なビオチンのような標識物を含むように修飾することもできる。ある態様において標識物は、ペプチドのアミノ（Ｎ）末端に付加される。ある態様において標識物は、ペプチドのカルボキシ（Ｃ）末端に付加される。
Ｈ３−Ｋ２７のメチル化の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。ある態様において、ドナーメチル基の供給源は、検出可能な標識物で標識されたメチル基を含む。ある態様において検出可能な標識物は、同位体標識物、例えばトリチウムである。他の種類の標識物は、例えば蛍光性標識物を含んでよい。
トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、クロマトグラフィー法または標識生成物をサイズにより分離する他の方法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）、毛細管電気泳動（ＣＥ）、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と同じ組合せて、上記したような標識メチル基の取り込みを検出するアッセイを使用して、行うことができる。あるいは、またはさらに、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して行うことができる。
モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。ある態様において、この変換は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７を使用して、測定される。例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に、酵素、基質、メチル基ドナー、および試験化合物の組合せにより、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の得られる量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度を、結果として得られる量または濃度と比較することができる。あるいは、またはさらに、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度と結果として得られる量または濃度を次に、陰性対照からの対応する量または濃度と比較することができる。陰性対照の反応（アッセイに試験物質が含まれていない）がアッセイに含まれ、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような対照反応の結果は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の対応する結果から、差し引くことができる。
Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化型は、同じアッセイでさらにメチル化されるため、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の低下は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の増加には直接対応しないように思われる。しかしこの例では、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の低下は、それ自体が、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を反映していると考えられる。
ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な方法を使用して達成することができる。ある態様において、この変換は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して測定される。例えば、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。酵素、基質、および試験化合物の組合せ後、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の結果として得られる量または濃度は次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度を、比較することができる。あるいは、またはさらに、次にジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度は、陰性対照からの対応する量または濃度と比較することができる。陰性対照反応（試験物質はアッセイに含まれていない）は、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような対照反応の結果は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の対応する結果から、差し引くことができる。
試験化合物によるＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の無いＨ３−Ｋ２７のメチル化より少ない時、試験物質は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定される。ある態様において、試験化合物の存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成が、試験化合物の非存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成より少ない時、試験物質は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定される。
本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを同定するための方法を提供する。ある態様において、この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして試験混合物を生成し；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして対照混合物を生成し；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質のトリメチル結合を検出するためのアッセイを実施し；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変異体によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出し；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物によるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメチル化（ＷＴ−）との比を算出し；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較し；そして、比（ａ）／（ｂ）が比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターとして特定することを、含む。ある態様において、この方法は、試験混合物と対照混合物のいずれかまたは両方について、試験化合物の無い陰性対照を考慮することをさらに含む。
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば抗体と抗原、が使用される。あるアッセイの酵素活性の測定において、蛍光が使用される。本明細書において「蛍光」は、より高エネルギーの入ってくる光子をある分子が吸収した結果として、その分子が光子を放出するプロセスをいう。開示された化合物の生物活性を評価するための具体的な方法は、例で記載される。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、それが必要な細胞または対象に投与することは、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。いくつかの細胞内標的は、本発明の化合物（特に限定されないが、タンパク質メチル転移酵素を含む）を用いて調節してもよくまたは調節することができる。
活性化は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を実行するのに適した状態に置くことをいう。活性化できる組成物はまた、非活性化状態も有する。活性化組成物は、阻害性または刺激性生物学的機能、またはこれらの両方を有してもよい。
上昇は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増加をいう。上昇は、組成物の濃度の増加を介して起きる。
本明細書において「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、刺激作用または阻害作用、またはこれらの両方を有してもよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チェックポイントを有する。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物（好ましくはタンパク質）からなり、その両方が細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ又はそれ以上のメンバーの活性化を介して活性化されてもよい。好ましくは細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
本明細書において「細胞周期チェックポイントレギュレーター」は、少なくとも一部は、細胞周期チェックポイントの調節で機能することができる組成物をいう。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、刺激作用または阻害作用、またはこれらの両方を有してもよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チェックポイントを含む。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、タンパク質であっても、タンパク質ではなくてもよい。
癌または細胞増殖性疾患を治療すると、細胞死滅を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができ、好ましくは細胞死滅は、集団中の細胞の数の少なくとも１０％の低下を引き起こすであろう。さらに好ましくは、細胞死滅は、少なくとも２０％の低下、さらに好ましくは少なくとも３０％の低下、さらに好ましくは少なくとも４０％の低下、さらに好ましくは少なくとも５０％の低下、最も好ましくは少なくとも７５％の低下を意味する。集団中の細胞の数は、任意の再現性のある手段により測定できる。集団中の細胞の数は、蛍光活性化細胞ソーター解析（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡、および光学顕微鏡により測定することができる。細胞死滅を測定する方法は、Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003 により示される。ある形態において、細胞死滅はアポトーシスにより起きる。
好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して顕著に細胞毒性ではないであろう。ある化合物の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死滅を誘導しないなら、正常細胞に対して細胞毒性ではない。ある化合物の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死滅を誘導しないなら、正常細胞の生存活性に対して顕著な影響を与えない。ある形態において、細胞死滅はアポトーシスにより起きる。
細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な対象に、これを投与することは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な硫黄充分に、これを投与することは、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞死滅を誘導するであろう。
本発明の一つの態様は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、癌（その経過は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化を調節することにより影響を受け得る）の治療または予防が必要な対象に投与することにより、癌を治療または予防する方法に関し、ここで本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投与は、以下の１つ又はそれ以上を引き起こす：一つ以上の細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積による癌細胞の増殖の防止、または細胞の老化、または腫瘍細胞の分化の促進；正常細胞における多量の細胞死滅無しで、細胞毒性、壊死、またはアポトーシスを介する癌細胞における細胞死滅、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性の促進。本明細書において「治療指数は」は、最大許容用量を有効用量で割ったものである。本発明はまた、癌を治療または予防するための適切な候補を特定するために使用される方法に関する。
本明細書で議論された既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、当業者は一般な教科書を参照することができる。これらの教科書には、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990) がある。これらの教科書は、もちろん、本発明の形態を作成し使用するのに参照することもできる。
本明細書において「併用療法」または「共同治療」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物と、少なくとも第二の薬剤の投与とを、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図された特定の治療計画の一部として、含む。この併用の有益な効果は、特に限定されないが、治療薬の組み合わせから得られる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含んでよい。これらの治療薬の組み合わせ投与は、一定の定義された期間（通常、選択された組合せに応じて、分、時間、日、または週）行われる。「併用療法」は、偶然にかつ任意に本発明の組合せをもたらす別個の単剤療法計画の一部として、これらの治療剤の二つ以上の投与を包含することを意図してもよいが、これは一般的ではない。
「併用療法」は、これらの治療薬の逐次的投与（ここで各薬剤は異なる時間に投与される）と、ならびにこれらの治療薬または少なくとも２種の治療薬のほぼ同時投与とを、包含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば対象に、各治療薬を一定の比率で有する単一のカプセルを投与するか、または１つの治療薬を含む単一のカプセルを複数個投与することによって達成することができる。各治療薬の逐次的投与または実質的同時投与は、特に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路により投与することができる。選択される組み合わせの第一の治療薬を静脈内注射により投与し、一方、組み合わせの他の治療薬を経口投与してもよい。あるいは、例えば、すべての治療薬を経口投与するか、またはすべての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療薬を投与する順序は、厳密には重要ではない。
「併用療法」はまた、上記治療薬を、他の生物活性成分および非薬剤療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組合せて投与することを包含する。併用療法が非薬剤治療をさらに含む場合、治療薬と非薬剤治療との組合せの共同作用からの有効な作用が達成される限り、非薬剤治療は、任意の適切な時間に実施することができる。例えば、適切な場合には、非薬剤治療が一時的に（おそらく数日間または数週間）治療薬の投与から切り離される時でも、有効な作用は達成される。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体は、第２の化学療法剤と組合せて投与してもよい。第２の化学療法剤（抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる）は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲインヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ホルモン、有糸分裂インヒビター、ＭＴＯＲインヒビター、マルチキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビター、タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素（例えば、キナーゼまたはタンパク質メチル転移酵素）のインヒビター、シチジン類似体の薬物、または任意の化学療法剤、抗腫瘍剤、または抗抗増殖剤でもよい（www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp に記載されている）。
代表的なアルキル化剤は、特に限定されないが、シクロホスファミド（Cytoxan、Neosar）、クロラムブシル（Leukeran）、メルファラン（Alkeran）：カルムスチン（BiCNU）、ブスルファン（Busulfex）、ロムスチン（CeeNU）、ダカルバジン（DTIC-Dome）、オキサリプラチン（Eloxatin）：カルムスチン（Gliadel）、イホスファミド（Ifex）：メクロレタミン（Mustargen）、ブスルファン（Myleran）、カルボプラチン（Paraplatin）、シスプラチン（CDDP、Platinol）：テモゾロミド（Temodar）：チオテパ（Thioplex）：ベンダムスチン（Treanda）、またはストレプトゾシン（Zanosar）を含む。
代表的な抗生物質は、特に限定されないが、ドキソルビシン（Adriamycin）、ドキソルビシンリポソーム（Doxil）、ミトキサントロン（Novantrone）、ブレオマイシン（Blenoxane）、ダウノルビシン（Cerubidine）：ダウノルビシンリポソーム（DaunoXome）、ダクチノマイシン（Cosmegen）：エピルビシン（Ellence）、イダルビシン（Idamycin）：プリカ（Mithracin）、マイトマイシン（Mutamycin）、ペントスタチン（Nipent）、またはバルルビシン（Valstar）を含む。
代表的な抗代謝物は、特に限定されないが、フルオロウラシル（Adrucil）、カペシタビン（Xeloda）、ヒドロキシウレア（Hydrea）、メルカプトプリン（Purinethol）、ペメトレキセド（Alimta）、フルダラビン（Fludara）、ネララビン（Arranon）：クラドリビン（Cladribine Novaplus）：クロファラビン（Clolar）、シタラビン（Cytosar-U）：デシタビン（Dacogenは）：シタラビンリポソーム（DepoCyt）、ヒドロキシウレア（Droxia）：プララトレキセート（Folotyn）、フロクスウリジン（FUDR）、ゲムシタビン（Gemzar）：クラドリビン（Leustatin）、フルダラビン（Oforta）、メトトレキサート（MTX、Rheumatrex）、メトトレキサート（Trexall）：チオグアニン（Tabloid）、ＴＳ−１またはシタラビン（Tarabine PFS）を含む。
代表的な解毒剤は、特に限定されないが、アミフォスチン（Ethyol）又はメスナ（Mesnex）を含む。
代表的なインターフェロンは、特に限定されないが、インターフェロンアルファ−２ｂ（Intron A）又はインターフェロンアルファ-2a（Roferon-A）を含む。
代表的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体は、特に限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）、オファツムマブ（Arzerra）、ベバシズマブ（Avastin）、リツキシマブ（Rituxan）、セツキシマブ（Erbitux）、パニツムマブ（Vectibix）、トシツモマブ／ヨード１３１トシツモマブ（Bexxar）、アレムツズマブ（Campath）：イブリ（Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin）：ゲムツズマブ（Mylotarg）エクリズマブ（Soliris）、オルデノスマブを含む。
代表的なＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、ラパチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erbitux）、エルロチニブ（Tarceva）、パニツムマブ（Vectibix）、ＰＫＩ−１６６：カネルチニブ（CI-1033）：マツズマブ（Emd7200）、またはＥＫＢ−５６９を含む。
代表的なＨＥＲ２インヒビターは、特に限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）に限定されないが、ラパチニブ（Tykerb）、またはＡＣ−４８０を含む。
代表的なヒストン脱アセチル化酵素インヒビターは、特に限定されないが、ボリノスタット（Zolinza）を含む。
代表的なホルモンは、特に限定されないが、タモキシフェン（Soltamox; Nolvadex）、ラロキシフェン（Evista）、メゲストロール（Megace）：ロイプロリド（Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur）、フルベストラント（Faslodex）、レトロゾール（Femara）：トリプトレリン（TrelstarLA：Trelstar Depot）、エキセメスタン（Aromasin）、ゴセレリン（Zoladex）、ビカルタミド（Casodex）、アナストロゾール（Arimidex）、フルオキシメステロン（Androxy：Halotestin）、メドロキシプロゲステロン（Provera; Depo-Provera）、エストラムスチン（Emcyt）、フルタミド（Eulexin）、トレミフェン（FARESTON）：デガレリクス（Firmagon）：ニルタミド（Nilandron）：アバレリクス（Plenaxis）、またはテストラクトン（Teslac）を含む。
代表的な有糸分裂インヒビターは、特に限定されないが、パクリタキセル（Taxol; Onxol; Abraxane）、ドセタキセル（Taxotere）、ビンクリスチン（Oncovin; Vincasar PFS）、ビンブラスチン（Velban）、エトポシド（Toposar; Etopophos; VePesid）：テニポシド（Vumon）：イクサベピロン（Ixempra）：ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（Navelbine）、カンプトテシン（CPT）、イリノテカン（Camptosar）、トポテカン（Hycamtin）：アムサクリンまたはラメラリンＤ（LAM-D）を含む。
代表的なＭＴＯＲインヒビターは、特に限定されないが、エベロリムス（Afinitor）またはテムシロリムス（Torisel）、ラパミューン、リダフォロリムシ、またはＡＰ２３５７３を含む。
代表的なマルチキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）：ＢＩＢＷ２９９２、Ｅ７０８０、ＺＤ６４７４、ＰＫＣ−４１２：モテサニブ、またはＡＰ２４５３４を含む。
代表的なセリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ルボキシスタウリン、エリル／エスディル塩酸塩：フラボピリドール、（CYC202、Roscovitrine）：ＳＮＳ−０３２（BMS-387032）、Ｐｋｃ４１２、ブリオスタチン、ＫＡＩ−９８０３、ＳＦ１１２６、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２、ＡＲＲＹ−１４２８８６（AZD-6244）、ＳＣＩＯ−４６９、ＧＷ６８１３２３、ＣＣ−４０１、ＣＥＰ−１３４７、またはＰＤ３３２９９１を含む。
代表的なチロシンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、エルロチニブ（Tarceva）に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、イマチニブ（Gleevec）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、トラスツズマブ（Herceptin）、ベバシズマブ（Avastin）：リツキシマブ（Rituxan）、ラパチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erbitux）、パニツムマブ（Vectibix）、エベロリムス（Afinitor）、アレムツズマブ（Campath）、ゲムツズマブ（Mylotarg）、テムシロリムス（Torisel）：パゾパニブ（Votrient）、ダサチニブ（Sprycel）：ニロチニブ（Tasigna）：バタラニブ（PTK787：ZK222584）、ＣＥＰ−７０１、ＳＵ５６１４、ＭＬＮ５１８、ＸＬ９９９、ＶＸ−３２２：Ａｚｄ０５３０、ＢＭＳ−３５４８２５、ＳＫＩ−６０６ＣＰ−６９０、ＡＧ−４９０、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ１３１、ＡＣ−２２０、またはＡＭＧ８８８を含む。
代表的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（Avastin）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、ラニビズマブ、ペガプタニブ、又はバンデチニブを含む。
代表的な微小管を標的とする薬剤は、特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビンを含む。
代表的なトポイソメラーゼ毒薬は、特に限定されないが、テニポシド、エトポシド、ダウノルビシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、及びイダルビシンを含む。
代表的なタキサンまたはタキサン誘導体は、特に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキソールを含む。
一般的な化学療法薬、抗新生物剤、抗増殖剤の例は、特に限定されないが、アルトレタミン（Hexalen）、イソトレチノイン（Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret）、トレチノイン（Vesanoid）、アザシチジン（VIDAZA）、ボルテゾミブ（Velcade）、アスパラギナーゼ（Elspar）、レバミゾール（Ergamisol）、ミトタン（Lysodren）、プロカルバジン（Matulane）、ペガスパルガーゼ（Oncaspar）、デニロイキンジフチトックシ（Ontak）、ポルフィマー（Photofrin）、アルデスロイキン（Proleukin）、レナリドマイド（Revlimid）、ベキサロテン（Targretin）、サリドマイド（Thalomid）、テムシロリムス（Torisel）、三酸化ヒ素（Trisenox）、ベルテポルフィン（Visudyne）、ミモシン（Leucenol）、（１Ｍテガフール−０．４Ｍ ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−１Ｍカリウムオキソネート）、またはロバスタチンを含む。
別の形態では、第２の化学療法剤は、例えばＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインでもよい。別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体はまた、放射線療法と組み合わせて投与することもできる。放射線療法もまた、本発明の化合物と、複数の薬剤療法の一部として本明細書に記載の別の化学療法剤と組み合わせて行うことができる。さらに別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体は、特に限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートに限定されず、５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン、および５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リツキシマブ、ゼローダ（capecitabine）、シスプラチン（CDDP）、カルボプラチン、ＴＳ−１（テガフール、ギメスタット、およびオタスタットカリウムと、１：０．４：１のモル比）、カンプトテシン−１１（CPT-11、イリノテカンまたはカンプトTM）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、およびプレドニゾン）のような標準的な化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。
好ましい態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、例えば、受容体または非受容体キナーゼのような酵素のインヒビターと共に投与することができる。受容体及び非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼインヒビターは、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
代表的なキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（標的は、ＶＥＧＦ）、ＢＩＢＷ２９９２（標的は、ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２）、セツキシマブ／エルビタックス（標的は、Ｅｒｂ１）、イマチニブ／グリービック（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）、トラスツズマブターゲット（標的は、Ｅｒｂ２）、ゲフィチニブ／イレッサ（標的は、ＥＧＦＲ）、ラニビズマブ（標的は、ＶＥＧＦ）、ペガプタニブ（標的は、ＶＥＧＦ）、エルロチニブ／タルセバ（標的は、Ｅｒｂ１）、ニロチニブ（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）、ラパチニブ（標的は、Ｅｒｂ１とＥｒｂ２／Ｈｅｒ２）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブジトシレート（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、パニツムマブ／ベクティビックス（標的は、ＥＧＦＲ）、バンデチニブ（標的は、ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲ）、Ｅ７０８０（複数標的ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲ）、ハーセプチン（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、ＰＫＩ−１６６（標的は、ＥＧＦＲ）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（標的は、ＥＧＦＲ）、スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／ステント（標的は、ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（標的は、ＥＧＦＲ）、ＥＫＢ−５６９（標的は、ＥＧＦＲ）、Ｚｄ６４７４（標的は、ＥＧＦＲとＶＥＧＦＲ）、ＰＫＣ−４１２（標的は、ＶＥＧＲとＦＬＴ３）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（標的は、ＶＥＧＲ）、ＣＥＰ−７０１（標的は、ＦＬＴ３）、ＳＵ５６１４（標的は、ＦＬＴ３）、ＭＬＮ５１８（標的は、ＦＬＴ３）、ＸＬ９９９（標的は、ＦＬＴ３）、ＶＸ−３２２（標的は、ＦＬＴ３）、Ａｚｄ０５３０（標的は、ＳＲＣ）、ＢＭＳ−３５４８２５（標的は、ＳＲＣ）、ＳＫＩ−６０６（標的は、ＳＲＣ）、ＣＰ−６９０（標的は、ＪＡＫ）、ＡＧ−４９０（標的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（標的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（標的は、ＪＡＫ）、ソラフェニブ／ネクサバール（標的は、ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（標的は、Ｆｌｔ３）、ＡＣ−４８０（標的は、すべてのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」）、モテサニブ二リン酸（標的は、ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ｋｉｔ）、デノスマブ（標的は、ＲＡＮＫＬは、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（標的は、ＨＥＲ３）、およびＡＰ２４５３４（ＦＬＴ３を含む複数の標的）を含む。
セリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ラパミューン（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、デフォロリムス（標的は、ｍＴＯＲ）、サーティカン／エベロリムス（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、ＡＰ２３５７３（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、エリル／ファスジル塩酸塩（標的は、ＲＨＯ）、フラボピリドール（標的は、ＣＤＫ）、セリシクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（標的は、ＣＤＫ）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（標的は、ＣＤＫ）、ルボキシスタウリン（標的は、ＰＫＣ）、Ｐｋｃ４１２（標的は、ＰＫＣ）、ブリオスタチン（標的は、ＰＫＣ）、ＫＡＩ−９８０３（標的は、ＰＫＣ）、ＳＦ１１２６（標的は、ＰＩ３Ｋ）、ＶＸ−６８０（標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｚｄ１１５２（標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＳＣＩＯ−４６９（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＧＷ６８１３２３（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＣＣ−４０１（標的は、ＪＮＫ）、ＣＥＰ−１３４７（標的は、ＪＮＫ）、およびＰＤ３３２９９１（標的は、ＣＤＫ）を含む。
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患は、神経疾患でもよい。従って本発明の化合物は、てんかん、統合失調症、双極性障害、または他の心理的および／または精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、神経変性疾患、例えば、神経変性疾患などの神経学的疾患を治療または研究するために使用することができる。代表的な神経変性疾患は以下を含む：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病。神経変性疾患の別の群は、少なくとも一部は、ポリグルタミンの凝集によって引き起こされる疾患を含む。この群の疾患は以下を含む：ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核萎縮（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ：ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）。
ＥＺＨ２により仲介されるエピジェネティックメチル化が関与するすべての他の疾患は、本明細書に記載した化合物および方法を使用して、治療または予防可能であるか、またはそのような疾患とその可能な治療は、本明細書に記載の化合物を用いて研究してもよい。
４．医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤または担体と組み合わせて、本明細書に記載されるいずれかの式の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で、本発明の化合物を含有する製剤である。ある態様において、医薬組成物は、バルクで、または単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一のポンプ、又はバイアルを含む種々の任意の形態である。組成物の単位服用量中活性成分の量（例えば、開示された化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは異性体の調合物）は効果的な量であり、関与する特定の治療に応じて変化させる。当業者であれば、患者の年齢および症状に応じて、投与量のルーチン変更を行うことが必要であることを理解するであろう。用量は、投与経路に依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内、などを含む種々の経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。ある態様において、活性化合物は、医薬的に許容し得る担体と、および任意の防腐剤、緩衝剤、又は必要とされる噴射剤と、滅菌条件下で混合される。
本明細書において用語「医薬的に許容し得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適した化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または、健全な医学的判断の範囲内である剤型をいう。
「医薬的に許容し得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないことはない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトでの医薬使用のために許容される賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲で使用される「医薬的に許容し得る賦形剤」は、１種の、および２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与を含む。非経口、皮内、又は皮下投与のために使用する溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤類、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性を調整するための塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウム、で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法に現在使用されている周知の方法の多くで、対象に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍に直接注入するか、血流または体腔に注入するか、又は経口摂取またはパッチで皮膚を介して投与される。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分に高くなければならないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはいけない。病状（例えば、癌、前癌）と患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の合理的な期間、密接に監視する必要がある。
本明細書において用語「治療的有効量」は、特定された疾患または症状を治療、改善、または予防するための、検出可能な治療効果または阻害効果を示すための、薬剤の量をいう。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。ある対象について正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、症状の性質と程度、および投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せに依存するであろう。ある状況に対して治療有効量は、臨床医の技術と判断の範囲内であるルーチンの実験により決定することができる。好ましい形態において、治療すべき疾患または症状は、癌である。別の形態において、治療すべき疾患または症状は、細胞増殖性疾患である。
ある化合物について、治療的有効量はまず、例えば新生物細胞の細胞培養アッセイで、または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）で、推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲と投与経路を決定するために使用してもよい。次にこのような情報は、ヒトでの投与に有用な用量と経路を決定するために使用することができる。治療／予防効果及び毒素は、細胞培養または実験動物の標準的薬理学的方法、例えばＥＤ５０（集団の」５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）により決定することができる。毒素と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、使用される剤型、患者の感受性、および投与経路に依存して、この範囲内で変化してもよい。
用量と投与は、充分なレベルの活性物質を提供するために、または所望の効果を維持するために、調整される。考慮すべき要因は、症状の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤組合せ、反応感受性、および治療に対する抵抗性／応答性を含む。長時間作用性医薬組成物は、具体的な製剤の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間毎に投与される。
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、周知の方法、例えば従来の混合、溶解、造粒、粉衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、従来法で、薬剤として使用することができる調製物中への活性化合物の処理を促進する賦形剤および／または促進助剤を含む、１つ又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体を使用して、製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液（ここで、水溶性）または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のために適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬＴＭ（BASF, Parsippany, N.J.）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含む。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抵抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体でもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
微生物の作用の防止は、例えば、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど、によって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、例えば吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより達成することができる。
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の１種または組合せとともに配合し、次にろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体と上記に列挙したものから必要とされる他の成分とを含む無菌ビヒクル中に、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、その収活性成分の粉末と予め滅菌ろ過した溶液からの任意のさらなる所望の成分とを与える、真空乾燥と凍結乾燥である。
経口組成物は、一般に不活性な希釈剤又は食用医薬的に許容し得る担体を含む。これらはゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物は賦形剤と混合することができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。また経口組成物は、うがい薬として使用するための液体担体を用いて調製することもでき、ここで、流体担体中の化合物は経口的に適用され、口の中で回され、及び吐き出すか又は飲み込む。医薬的に適合性のある結合剤、および／または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる；結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；滑沢剤、」例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテス（Sterotes）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料。
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含む加圧容器又はディスペンサー、又はネブライザーからの、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
全身投与はまた、経粘膜又は経皮的手段によることができる。経粘膜又は経皮投与について、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤で使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、経粘膜投与、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体に対するものが含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与について、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏剤、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。
活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの迅速な除去、に対して化合物を保護する医薬的に許容し得る担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料もまた、薬学的に許容される担体として使用することができるAlza Corporation や Nova Pharmaceuticals, Inc.から市販されているものが得られる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、医薬的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
投与の容易さと用量の均一性を容易のために、投薬単位形態での経口または非経口組成物を配合することは、特に有利である。本明細書において投与単位形態は、治療すべき対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、活性化合物および達成されるべき特定の治療効果の固有の特性に直接依存している。
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択された投与量に影響を与えるその他の要因の中でも特に、薬剤、受容患者の年齢、体重、およびの臨床状態、および治療を施す臨床医又は医師の経験および判断に依存して変化する。一般に、投与量は、腫瘍の成長を減速し、好ましくは退行させ、また好ましくは癌の完全な退行をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。好ましい形態では、単回の、分割されたか、または連続的投与で（この投与量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（才）について調整される）、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。ある形態において、投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲でもよい。薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者により認められる客観的に識別可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示している。退縮はまた、治療を停止した後に腫瘍が再発しないことによって示される。本明細書において用語「用量効果的に」は、対象または細胞内で所望の生物学的効果を生成する活性化合物の量を意味する。
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
本発明の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらのすべての型はまた、特許請求される発明の範囲内であることが企図される。
本明細書において「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾される、本発明の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容し得る塩の例は、特に限定されないが、無機塩またはアミンなどの塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成された、従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。たとえば、このような従来の非毒性塩は、特に限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリック（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンを含む。
医薬的に許容し得る塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸等を含む。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する時形成される塩を包含する。塩形態では、化合物対、塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１、あるいは１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３であってもよい。
医薬的に許容し得る塩へのすべての参照は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形体）を含むことを、理解されたい。
本発明の化合物はまた、エステルとして、例えば医薬的に許容し得るエステルとして調製することができる。例えば、ある化合物中のカルボン酸官能基は、対応するエステル、例えばメチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、あるカルボン酸中のアルコール基は、その対応するエステル，例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換することができる。
本発明の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば医薬的に許容し得るプロドラッグとして調製することができる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書において同義に使用され、インビボで活性の親薬剤を放出するすべての化合物をいう。プロドラッグは医薬の多くの所望の性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を増強することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ型で送達することができる。すなわち本発明は、特許請求される本発明の化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を包含することを企図する。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与される時、本発明の活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含む。本発明中のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、ルーチンの操作またはインビボで修飾物が切断されると、親化合物に変換されるように、修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、またはカルボニル基が、任意の基に結合していて、これがインビボで切断されて、それぞれ遊離のアミノ基、遊離のスルフヒドリル基、遊離のカルボキシ基、または遊離のカルボニル基を生成する、本発明の化合物を含む。
プロドラッグの例は、特に限定されないが、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルラミノ酢酸エステル、蟻酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナンチオマー、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを含む。Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、またはプロドラッグは、経口、鼻内、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、および非経口的に投与される。ある態様において、この化合物は経口的に投与される。当業者は、投与の特定のルートの利点を認識するであろう。
本化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および症状；治療すべき症状の重症度;投与経路；腎臓および肝臓患者の機能、および使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に応じて選択される。普通の熟練した医師または獣医は、症状を予防するか、症状に対抗するか、または症状の進行を阻止するために必要な薬剤の有効量を処方することができる。
開示された本発明の化合物の製剤化および投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995) 中に存在する。ある態様において、本明細書に開示された化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組合せて、医薬調製物中で使用される。適切な医薬的に許容し得る担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤と無菌の水性または有機溶液を含む。本化合物は、本明細書に記載の範囲内で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
本明細書で使用されるすべてのパーセントと比率は、特に別の指定がなければ、重量によるものである。本発明の他の特徴や利点は、異なる例から明らかである。提供される例は、本発明を実施するのに有用な異なる成分と方法を例示する。これらの例は、本発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分と方法を特定し使用することができる。
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために、ある特定の構成で描画されてもよい。このような構成は、本発明を、何らかの異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に、限定するものとして解釈するべきではなく、また異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外しないが、ある異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体は、別々の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体より、高レベルの活性を有する可能性がある。
上記方法により計画され、選択され、および／または最適化された化合物は、いったん製造されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して性状解析し、その化合物が生物活性を有するかどうかを調べることができる。例えば、分子は、従来のアッセイ（特に限定されないが、後述のアッセイを含む）により性状解析して、これらは、予測される活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを調べることができる。
さらに大量処理スクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用する分析速度を上げることができる。その結果、当該分野で公知の方法を使用して、活性について、本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。高処理スクリーニングを行うための一般的な方法は、Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; and U.S. Patent No. 5,763,263 に記載されている。大量処理アッセイは、特に限定されないが、後述されるものを含む１つ又はそれ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
本明細書に引用した全ての刊行物および特許文書は、このような各刊行物又は文書が参照により本明細書に組み込まれて、具体的にかつ個々に示されたように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適切な従来技術であることを容認するものではなく、またその内容または日付に対する承認を構成するものではない。本発明を明細書に挙げて説明してきたが、当業者は、本発明が様々な態様において実施できることを認識し、上記説明と後述の例は、例示の目的のためであり、以後の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
５．実施例
一般実験
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に別の指定がなければ、ＣＤＣｌ３を使用して取り、ＶａｒｉａｎまたはＯｘｆｏｒｄ装置マグネット（５００ＭＨｚ）装置を使用して、４００または５００ＭＨｚで記録した。多重性は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットであり、ｂｒはブロードシグナルを示す。
ＬＣＭＳとＨＰＬＣ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−Ｑ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ。ＨＰＬＣ：生成物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−２０Ａにより、１５０ｘ４．５ｍｍのＹＭＣ ＯＤＳ−Ｍ８０カラム、または１５０ｘ４．６ｍｍのＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８カラムを用いて１．０ｍｌ／分で分析した。
移動相は、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３：２（０．３％ ＳＤＳ、および０．０５％ Ｈ３ＰＯ４を含む）、
水中０．０５％ ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％ ＴＦＡ（勾配、初期２０％、次に０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから９５％濃度へ３分で。０．５分 保持。３．５１〜４．５０分で、０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから２０％濃度へ）。
あるいはＬＣＭＳで、２つの異なる方法を使用して；我々が最もよく利用する１つである高ｐＨ（ＭＥＴＣＲ１６００）と、より標準的な化合物の他の１つ（ＭＥＴＣＲ１４１６）。
水中０．１％ギ酸−移動相「Ａ」、アセトニトリル中０．１％ギ酸−移動相「Ｂ」、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラムを使用し、流速＝０．６ｍｌ／分、カラム温度＝４０℃、時間（分）％Ｂ：０．００分５％Ｂ、５．０分１００％Ｂ、５．４分１００％Ｂ、および０．４２分５％Ｂ。
３．５分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍ カラム、流速：４０℃で１ｍｌ／分、移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相 Ｂ：ギ酸（ＭｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、２．５分（１００％有機）、２．７分（１００％有機）、２．７１分（５％有機）、３．５分（５％有機）を使用。
７．０分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、２．１ ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラム、流速：４０℃で０．６ｍｌ／分。移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相Ｂ：ギ酸（ＭｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、５分（１００％有機）、５．４分（１００％有機）、５．４２分（５％有機）、７分（５％有機）を使用。
３．５分法と７分法の両方は、ＭＳ１８ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶまたはＭＳ１９ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムで行い、ＬＣ−２０ＡＢポンプとＳＰＤ−Ｍ２０Ａ ＰＤＡ検出器を使用。
生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより、３１００ Ｍａｓｓ検出器を有するＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムを使用して精製した。
ＨＰＬＣ分析はまた、Ｓｈｉｍｄａｚｕ ＬＣ−２０１０ ＣＨＴで、ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｘ５μｍ）カラムを使用して、周囲温度で、１．４ｍｌ／分の流速で行うこともできる。注入量１０μｌを使用し、ＵＶ／ＰＤＡにより検出する。移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡで、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡであり、勾配は、初期５％Ｂから９５％Ｂへ８分で、１．５分保持し、９．５１〜１２分でＢは０．５％濃度にする。希釈液は移動相である。
その他
自動フラッシュクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａバージョン４で行った。１０ｇのＳＮＡＰカートリッジを１２ｍｌ／分で流すか、または２５ｇのＳＮＡＰカートリッジを２５ｍｌ／分で流し、２５４ｎｍと２８０ｎｍで検出した。
選択したニトリル還元を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）で、実験法に記載した条件に従って行った。
ピリドンアミンの合成のための一般的な手順
Figure 2014513084
シアノ化合物（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ溶液に触媒量のラネーニッケル及びアンモニア溶液を加えた。混合物を室温、水素（バルーン圧）下で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトベッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して所望のアミンを得た。この方法は、実施例に記載されている幅広いＲ基に応用可能である。一般的に、シアノピリジンは、供給業者から入手可能であるか、当業者に公知の方法により合成することができる。
出発材料又は中間体の合成
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩
Figure 2014513084
ｔ−ＢｕＯＫ（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）とシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３００ｍＬ）撹拌溶液に（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した後、更にｔ−ＢｕＯＫ（６０．０ｇ、７１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を酸素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をアルゴンでパージし、０℃に冷却した。混合物をａｑ．ＨＣｌで希釈し、得られた沈殿を回収した。固体を水洗し、乾燥して６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（１５．０ｇ、収率４７％）。
６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１５．０ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）との撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１５．０ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。エタノールを残渣に加え、得られた沈殿を回収し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１３．０ｇ、収率６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 11.86 (br. s., 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014513084
２−シアノアセトアミド（３５．１ｇ、４１７ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（４２．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（６３１ｍｌ）溶液に５−メチル−３−ヘキサン−２−オン（５０．０ｍｌ、３７９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を２３℃で３０分間撹拌した後、更にｔ−ＢｕＯＫ（１２７ｇ、１１３７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２ガスをＯ２ガスで置換し、混合物を２３℃、酸素下で４５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）及びＨＣｌ（５Ｎ、２２７ｍｌ、ゆっくり添加）で希釈した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、固体をブフナー漏斗を用いてろ過した。固体をＨ２Ｏ（１５００ｍｌ）で洗浄し、熱風で乾燥して（５５℃、１６時間）、６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（２６．６ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.14 ppm (s, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 6H); LC-MS: m/z 177.1 [M+1], 198.9 [M+23].
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩
Figure 2014513084
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４００ｍｌ）とＨＣｌ（８．８ｍｌ、１２Ｍ）との溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５．１７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気で加えた。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２３℃、水素下で２４時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換し、混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ−ＴＢＭＥでトリチュレートし、固体をブフナー漏斗で回収し、減圧乾燥して表題化合物を得た（６．１５ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.9 (br-s, 1H), 8.03 (br-s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 6H).
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014513084
２−シアノアセトアミド（１４．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロアセチルアセトン（２０．０ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３３２ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（６．６０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗でろ過し、氷冷したＨ２Ｏで洗浄し、熱風で乾燥して（６０℃、１６時間）、表題化合物を得た（１７．６ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 6.66 (s, 1H).
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩
Figure 2014513084
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１９．８ｍｌ）とＨＣｌ（４３６μｌ、１２Ｍ）との溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３６１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気で加えた。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２３℃、水素下で１８時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、ブフナー漏斗で回収し、減圧乾燥して表題化合物を得た（４３３ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.43 (s, 1H).
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014513084
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の撹拌溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。２３℃に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで精製して表題化合物を得た（９０ｍｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (m, 1 H), 2.44 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 1.41 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 6 H); LCMS E-S (M+H) = 195.2.
５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014513084
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同様の方法で表題化合物を製造した（収率２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz 2 H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 1.73 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 195.2.
５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2014513084
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同様の方法で表題化合物を製造した（収率１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 2.44 (d, J = 7.4, 3.1 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 167.2.
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014513084
１００ｍＬフラスコに入れた５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と２ｍＬ ＮＨ３ａｑ（２ｍＬ、２５％）との混合物に溶解した。Ｈ−Ｃｕｂｅ及び触媒としてのＲａｎｅｙ−Ｎｉを用いて室温で３〜４時間還元を行った。還元終了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応液を減圧下で濃縮して表題化合物を灰色固体として得た（９０ｍｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.04 (s, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.24 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 1.32 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 6 H); LCMS E-S (M+H) = 199.2.
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014513084
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法で表題化合物を製造した（収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 (s, 2 H), 2.61 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz 2 H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 1.57 (tq, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 199.2.
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 2014513084
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法で表題化合物を製造した（収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 2 H), 2.29 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 171.2.
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ、１２Ｎ）撹拌溶液にＨＮＯ３（２ｍＬ、１２Ｎ）を０℃で加えた。３時間撹拌した後、水を加え、得られた沈殿を回収した。固体を水洗し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１．９０ｇ、収率７６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 2.77 (s, 3H); MS (ES) [M-H] 247.8.
メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２１．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２４．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で撹拌し、６時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５０ｍＬ、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ヘプタン−ＥｔＯａｃ＝４／１）で精製して、表題化合物を得た（２０．０ｇ、収率９０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); MS (ES) [M-H] 261.9.
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２．００ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。窒素でパージした後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（１０．２ｇ、収率５８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.47 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（６ｍＬ）との撹拌溶液にＮ−Ｂｏｃピペリジノン（６．７０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製して表題化合物を得た（１０．６ｇ、収率９８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.37 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES) [M-H] 415.1.
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛エチル［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（２．８０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（４．５０ｇ、収率４０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.82 (br.s., 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+Na] 467.0.
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛エチル［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た（７．７０ｇ）。
メチル ３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩（粗材料、５．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）との撹拌溶液にホルムアルデヒド（１５ｍＬ、４４％水溶液）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２．５日撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２ ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（１．２０ｃｇ、収率２８％）。1H-NMR (400cMHz, CDCl3) δ ppm; 7.81 (br.s., 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 359.1.
メチル ３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩（粗材料、１．３０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（５ｍＬ）との撹拌溶液にアセトン（５９０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で６日間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２ ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（２２０ｍｇ、収率１７％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.79 (br.s., 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.00 (s×2, 6H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 387.2.
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 2014513084
メチル ３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、５９０μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。２３℃に冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に加えた。混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（１．２６ｇ）。
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸と同じ製造方法により、以下の表題化合物をメチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラートから製造した。
ｔ−ブチル ３−（（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 7.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (br, d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（エチル（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 8.4 Hz, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (br, 2H), 3.00 ( q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 417.41.
メチル ３−（アゼチジン−３−イル（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (br, 2H), 2.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 317.32.
メチル ３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (br, dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (br, t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 331.09.
３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.86 (br, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 317.32.
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 4.4, 8.3 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19-4,14 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.62-3.56 (br, 2H), 2.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42(s, 9 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
メチル ５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (bt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (M+H)=297.30 .
３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 2014513084
メチル ３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２２０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、１７０μｌ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２３℃に冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に加えた。混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（５１０ｍｇ）。
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）とＴＦＡ（４９１μＬ）との撹拌溶液に（２Ｒ、６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を０℃でｐＨ８〜９まで加え、内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（２７８ｍｇ、収率３７％）。1H-NMR (400M Hz, CDCl3) δ ppm; 7.21-7.40 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（ジアステレオマー混合物）
Figure 2014513084
ＭＳ３Ａ（１．０ｇ）と、メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ、６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（３５９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（１０ｍＬ）撹拌混合物に酢酸（５００μＬ）を０℃で加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチしてｐＨ８〜９にした。ＭＳ ３Åをセライトろ過により除去し、内容物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（ヘプタン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）。標的画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（２２３ｍｇ、収率６２％．）。主要な異性体について、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.40-7.21 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4Hz, 6H).
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２７８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（５００μＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（３５９ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９になるまでクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（２３６ｍｇ、収率８０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.79 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.04-3.15 (m, 4H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（ジアステレオマー混合物）
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２２３ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（４ｍＬ）と酢酸（５００μＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（１．０ｍｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を２３℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９になるまでクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝４／１〜１／２）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（１０５．５ｍｇ、収率４４％）。MS (ES) [M+H] 463.3.
３−｛［（２Ｒ＊，４Ｓ＊，６Ｒ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２３６ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、２６９μｌ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧下で乾燥して、粗カルボン酸ナトリウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（１２５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（３９８ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（４４５μｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１９時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜８／１）で精製して表題化合物を白色アモルファス状物質として得た（２６７ｍｇ、収率９０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.14-7.36 (m, 8H), 5.94 (s, 1H), 4.53-4.56 (m, 2H), 3.85 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.02-3.14 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.32-1.82 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
３−｛［（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１０６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、９１．２μｌ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去し、減圧下で乾燥した。この残渣と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（５５．９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２ｍＬ）撹拌溶液にＨｕｎｉｇ塩基（１９９μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１７８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜４０／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（３５．６ｍｇ、収率２７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.34-7.08 (m, 7H), 5.96 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.47 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4Hz, 6H), 0.81(t, J = 6.8Hz, 3H); MS(ES) [M+H] 583.0.
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．４０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＡｃＯＨ（２．５０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）との撹拌溶液にＮ−Ｂｏｃピペリジノン（１．９６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（２．４０ｇ、収率８９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.09 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.05(m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.27 (m, 2H).
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）と酢酸（１．８ｍＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（８３０μｌ、１２．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（２．４０ｇ、収率８９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.04(m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.83-0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS(ES) [M+Ｎａ] 433.0.
メチル ５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛エチル［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−クロロフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、ＴＦＡ塩を粗生成物として得た。
ＴＦＡ塩を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）と酢酸（３０５μｌ）との撹拌溶液にホルムアルデヒド（３ｍＬ、４４％水溶液）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．４０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃で１９時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２ ヘプタン／酢酸エチル＝１／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（１．５４ｇ、収率８９％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.54 (d, J = 2 .4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、７８０μｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。２３℃に冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ））を混合物に加え、混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（１．８０ｇ）。
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（５２０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）とＴＦＡ（８１３μＬ）との撹拌溶液に（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（６７９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を０℃でｐＨ８〜９になるまで加え、内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（３３１ｍｇ、収率３０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.35-7.39 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.76 (dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.46 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.02-2.07 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.15-1.22 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J=7.2 Hz, 3H).
メチル ３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（１７１ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（６ｍＬ）とＡｃＯＨ（２６６μＬ）との撹拌溶液に（２Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（２１２ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及びＭＳ３Ａ（５００ｍｇ）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を０℃でｐＨ８〜９になるまで加え、内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１〜３／１。２．ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１。３．ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１〜６／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（８５．０ｍｇ、収率２４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.38-7.20 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 6H).
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（２６９ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）と酢酸（５００μＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（１２４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９になるまでクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（２７７ｍｇ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.19-7.36 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.02-3.10 (m, 4H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 413.0.
メチル ３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（８４．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１２４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（２ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２００μＬ）を０℃で加え、２３℃で１時間撹拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物にＭＳ ３Å（２００ｍｇ）及びアセトアルデヒド（５００μｌ）を０℃で加え、室温で２５分間撹拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８〜９になるまでクエンチした。内容物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（４８．５ｍｇ、収率５３％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.36-7.19 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 2.8, 9.6Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.57-1.4 7(m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4Hz, 6H), 0.83 (t, J = 6.8Hz, 3H).
３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（２７７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、２６９μｌ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧下で乾燥して粗カルボン酸ナトリウム塩を得た。
粗カルボン酸ナトリウム塩と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（１６５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（５２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（５８６μｌ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチルのみ〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜８／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（３７８ｍｇ、定量的収率）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.20-7.38 (m, 5H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.01-3.05 (m, 4H), 2.67-2.81 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.52-1.83 (m, 3H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
メチル ３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンゾアート（４８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、４７．０μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去し、減圧下で乾燥した。この残渣と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（２８．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（９１．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＨｕｎｉｇ塩基（１０２μｌ、０．５８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１３．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ ＳｉＯ２、酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝５０／１〜８／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（５０．１ｍｇ、収率７９％）。MS(ES) [M+H] 533.3.
実施例１：化合物１の合成：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗材料を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物生成物を得（０．３９ｇ）、それ以上精製しなかった。
ステップ２：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＯＨ水溶液（１ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌した。終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、純粋な酸を得た（収率５０〜６０％）。この酸（１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、水を加え、得られた固体沈殿物をろ過し、水洗した。次いで、この固体をアセトニトリルと１０分間撹拌し、再度ろ過して純粋な標的分子を得た（収率５０〜６０％）。LCMS: 446.15 (M + 1)+; HPLC: 94.48% (@ 254 nm) (Rt;5.257); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.25 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.37-3.45 (m, 1H), 2.49 (3H, 溶媒ピークと重複), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.53-1.67 (m, 4H), 1.38-1.50 (m, 4H).
実施例２：化合物２の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して、所望の化合物（７１．７ｇ、９９．９％）を得、以降の反応に用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（３０２ｇ、９９％）を得、以降の反応に用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）と鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）とを撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過して水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
上記粗メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（８．２ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．２ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（５ｇ、５７％）を得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．５７ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た（２．５ｇ、８１％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．３７ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥濃縮して、対応する酸を得た（１．７ｇ、９０％）。
次いで、この酸（１．７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（３．６６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、反応物を氷上に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た（１．３ｇ、５０％）。
ステップ７：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物を得た（０．９ｇ、８５％）。LCMS: 461.15 (M + 1)+; HPLC: 98.52% (@ 254 nm)（Rt;4.673；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ.;グラジエント: ８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 2.91 (d, 2H, J=11.6 Hz), 2.78 (bs, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.44-1.50 (m, 4H).
実施例３：化合物３の合成：５−クロロ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合することにより調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２３ｇ、１２５．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．７７ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で４時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（６０〜１２０メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（６ｇ、８３％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．８８ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ステップ４：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（０．７３９ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３０１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ、０．００６２１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．４ｇ、シクロヘキサノンが混入）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（６）：
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．４ｇ、０．００４９モル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３．２ｇ、０．００９９モル）及びヨウ化メチル（３．５ｇ、０．００２４モル）を加え、得られた反応物を８０℃で１３時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（８００ｍｇ、５５％）。
ステップ６：５−クロロ−３−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を化合物６（０．８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して対応する酸を得た（０．７ｇ、９１％）。
次いで、この酸（０．７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７５２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して表題化合物を得た（０．２５０ｇ、２５％）。
LCMS: 416.35 (M + 1)+; HPLC: 99.01% (@ 254 nm)（Rt;5.408；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=2 Hz), 6.88 (d, 1H, J=2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.35 (m, 7H), 1.25-1.05 (m, 3H).
実施例４：化合物４の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０６４ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、及び吉草酸（０．０２３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１８時間撹拌した。終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗材料を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．０３ｇ、５６％）。LCMS: 545.20 (M + 1)+; HPLC: 98.60% (@ 254 nm)（Rt;6.355；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J=4.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=1.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23-4.25 (m, 4H), 3.00 (m, 1H), 2.76 (t, 2H, J=12.4 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
実施例５：化合物５の合成：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）混合物に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル ２，４−イミダゾリジンジオン（１３．０７ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、４００ｍＬの氷冷水に反応混合物をゆっくりと注いだ。沈殿した固体をろ過し、洗浄し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（２１ｇ、９８．２２％）。
ステップ２：メチル ３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（３）：
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）撹拌溶液にヨードメタン（３５．７２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６．２８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、無機固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに再度溶解し、５％重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ）、次いで５Ｍ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望の化合物を得た（１６ｇ、９５％）。
ステップ３：エチル ３−アミノ−５−ブロモベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（１７ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍＬ）撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍＬの水中１７ｇ、３１７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＦｅ粉末（２７．８２ｇ、４９８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を９０℃で１時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、ろ液を乾燥するまで濃縮して固体を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物を得た（１５ｇ、９９．１４％）。
ステップ４：メチル ３−ブロモ−５−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
エチル ３−アミノ−５−ブロモベンゾアート（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（２．２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．０４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．６ｇ、６１％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−５−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．６２８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．７４８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で２４時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．１５０ｇ、４６％）。
ステップ６：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．１７０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．１５ｇ、９２．５９％）。
次いで、この酸（０．１５ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．３５ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、ＨＰＬＣ精製して表題化合物（０．０５０ｇ、２４％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 460.10 (M + 1)+; HPLC: 99.22% (@ 254 nm)（Rt;5.115；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.47-3.48 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.33-1.63 (m, 8H), 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz).
実施例６：化合物７の合成：５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加え、１０分間撹拌した。硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合して調製｝を−１０℃で滴下した。得られた混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体をろ取し、水洗し、減圧乾燥して５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（上記と同様に製造）（６．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカを用いたカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートを得た（６ｇ、８３．６％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、混合物に水を加え、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得た。
ステップ４：メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムシリカクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（１．２ｇ、８９％）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．３２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．５ｇ、９５％）。
ステップ６：５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
水性ＮａＯＨ（０．１０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．４ｇ、８４％）。
次いで、この酸（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．２９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して５−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（１００ｍｇ、６６％）。LCMS: 402.15 (M + 1)+; HPLC: 96.46% (@ 254 nm)（Rt;5.289；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.19 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.13 (d, 1H, J=2 Hz), 6.91 (d, 1H, J=2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.41-3.45 (m, 1H), 2.50 (3H, 溶媒ピークと重複), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38-1.67 (m, 8H).
実施例７：化合物８の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合して調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２３ｇ、１２５．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．７７ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で４時間加熱した。終了後、反応物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（６０〜１２０メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（６ｇ、８４％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．８８ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応物に水を加え、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．７ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（４ｇ、３０％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．９５ｇ、４８．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（２．２ｇ、５３％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．７５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６になるまで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．４ｇ、８４％）。
次いで、この酸（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３１６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．８１６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して所望の化合物を得た（０．２２５ｇ、４１％）。
ステップ７：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。溶媒洗浄により残渣を精製して所望の化合物（０．１４ｇ、５３％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 417.25 (M + 1)+; HPLC: 96.16% (@ 254 nm)（Rt;4.677；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.49 (bs, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.25 (d, 2H, J=12 Hz), 3.08 (m, 1H), 2.88 (bs, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.76 (bs, 4H).
実施例８：化合物１０の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド：
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、撹拌を室温で５時間続けた。終了後、混合物を氷冷水に注ぎ、得られた固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を得た（７１．７ｇ、９９．９％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼンの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（上記と同様に製造）（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、固体をろ過により除去し残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼンを得た（３０２ｇ、９９％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）溶液及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、混合物をセライトでろ過し、セライトを水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートを得た。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３）−オン（１．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、減圧下で溶媒を除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートを得た（１．６ｇ、６１％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．７９ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することによりメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートを合成した（０．３３ｇ、８０％）。
ステップ６：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を化合物６（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．７０ｇ、９２％）。
次いで、この酸（０．７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、混合物を氷に注いで固体を得た。固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーで精製して５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドを得た（０．５３ｇ、５４％）。LCMS: 462.23 (M + 1)+; HPLC: 98.57% (@ 254 nm)（Rt;5.276；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.20 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.24 (d, 1H, J=2 Hz), 7.04 (d, 1H, J=2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.84 (d, 2H, J=10.8 Hz), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.52-1.61 (m, 4H).
実施例９：化合物１３の合成：２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
２，５−ジクロロ安息香酸（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（２．５ｍＬ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）と混合することにより調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体が沈殿した。固体をろ取し、水洗し、減圧乾燥して２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸を得た（３．４ｇ、６５％）。
ステップ２：メチル ２，５−ジクロロ−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（３．２ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４．３ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（９．７ｇ、６８．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。終了後、水を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ２，５−ジクロロ−３−ニトロベンゾアートを得た（３ｇ、９０％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−２，５−ジクロロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２，５−ジクロロ−３−ニトロベンゾアート（３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３．５ｇ、６４．８１ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（７ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。終了後、反応混合物に水を加え、固体をセライトでろ過して除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ３−アミノ−２，５−ジクロロベンゾアート（２．５ｇ、６６％）を得た。
ステップ４：メチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２，５−ジクロロベンゾアート（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（４．８ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）とのメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートを得た（０．２７５ｇ、８％）。
ステップ５：メチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート（０．２７５ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．６２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．６８９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。終了後、反応液を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮してメチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートを得た（０．２７ｇ、９３％）。
ステップ６：２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をメチル ２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアート（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して所望の酸を得た（０．２１ｇ、８８％）。
次いで、この酸（０．２１ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．７５７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得た。固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで更に精製して２、５−ジクロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（０．１ｇ、３６％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 422.10 (M + 1)+; HPLC: 97.58% (@ 254 nm)（Rt;6.973；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.66 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.70 (bs, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.48 (bs, 4H).
実施例１０：化合物１４の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつで加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合して調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２３ｇ、１２５．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．７７ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で４時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、ＤＣＭによる抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（６０〜１２０メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（６ｇ、８４％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．８８ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応物に水を加え、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得、これをそのまま用いた。
ステップ４：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（７５３ｍｇ、７．５３７ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（３０１ｍｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３７３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（７００ｍｇ、４９％）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（７００ｍｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．６１ｇ、４．９４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．８２ｇ、０．８ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で１３時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（４８０ｍｇ、６５％）。
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４２４ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−２−メチル−３−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．４８ｇ、１．６１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．４ｇ、８７％）。
次いで、この酸（０．４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して表題化合物を得た（０．１７ｇ、２９％）。LCMS: 418.25 (M + 1)+; HPLC: 97.72% (@ 254 nm)（Rt;5.022；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.48 (s, 1H), 8.21 (t, 1H, J=4.4 Hz), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.84 (d, 2H, J=10.8 Hz), 3.25 (t, 2H, J=11.2 Hz), 2.96 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.65-1.52 (m, 4H).
実施例１１：化合物１５の合成：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（３ｇ、３３．３％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．６３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．８６ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応液を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮してメチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（１．５ｇ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下で除去し、混合物を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して所望の酸を得た（１．３３ｇ、９２％）。
次いで、この酸（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．８８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得た。固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーで精製してｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートを得た（０．５ｇ、２６％）。LCMS: 575.80 (M + 1)+; HPLC: 99.99% (@ 254 nm)（Rt;6.094,7.065［ジアステレオマーの混合物］；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=3.6 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.2 Hz), 3.44 (bs, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.55-2.66 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H), 1.36-1.38 (m, 11H), 1.07-1.16 (m, 1H).
実施例１２：化合物１６の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（７１．７ｇ、１００％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の粗化合物（３０２ｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過して水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得、これをそのまま更に用いた。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（０．５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．１５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をそのまま次のステップに用いた。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（２．３ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１４時間加熱した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．９ｇ、８６％）。
ステップ６：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１６６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．９ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（９ｍＬ）と水（２．２ｍＬ）との溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．８５ｇ、９８％）。
次いで、この酸（０．８５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（２．１３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄して所望の化合物を得た（０．４５０ｇ、３７％）。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
Figure 2014513084
５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）とボロン酸（０．８３３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン（２０ｍＬ）の脱気した溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、溶液を再度アルゴンで２０分間パージした。反応混合物にＮａ２ＣＯ３（０．８５７、８．０８ｍｍｏｌ）水溶液１ｍＬを加え、反応混合物を再度アルゴンで２０分間パージした。反応液を１００℃で９０分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．９００ｇ、６４％）。
ステップ８：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．８００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗材料を得、これを分配ＨＰＬＣで精製して所望の化合物を得た（０．６２０ｇ、９５％）。
ステップ９：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ホルマリン（０．０６７ｇ、０．１９ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を上記反応物に加え、室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．０６５ｇ、６３％）：LCMS: 463.40 (M + 1)+; HPLC: 98.79% (@ 254 nm)（Rt;3.911；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.43 (s, 1H), 8.04 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.45 (m, 1H), 2.98 (bs, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.42 (bs, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
実施例１３：化合物１７の合成：３−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．２ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＳＯ（２ｍＬ）及び酢酸（０．０５４ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．３４２ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、反応物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗材料を得、次いでこれをシリカ（１００〜２００メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．１５ｇ、１７％）。LCMS: 503.20 (M + 1)+; HPLC: 96.06% (@ 254 nm)（Rt;5.143；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.48 (s, 1H), 8.21 (t, 1H, J=4.8 Hz ), 7.23 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.32 (d, 1H, J=12.4 Hz), 4.23 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.77 (d, 1H, J=13.2 Hz), 2.98 (t, 2H, J=11.2 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.38-1.41 (m, 1H).
実施例１４：化合物１８の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド（０．０４５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応液をバルーン（bladder）圧、Ｈ２下で撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、アセトニトリルでトリチュレートし、ろ過して所望の化合物を得た（０．０３０ｇ、６６％）。LCMS: 465.40 (M + 1)+; HPLC: 95.39% (@ 254 nm)（Rt;3.884；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.44 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.42 (m, 1H), 2.84 (d, 2H, J=11.2 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (t, 2H, J=10.8 Hz), 1.70-1.55 (m, 8H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
実施例１５：化合物２０の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
Figure 2014513084
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（２．７７ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３．６ｍＬ）と混合して調製｝を−１０℃で滴下した。得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．６３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．１４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、反応液に水を加え、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートを得た（１ｇ、９５．２％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（５．６ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（５．６ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ）を溶解した水（３０ｍＬ）及び鉄粉（４．６７ｇ、８５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応液に水を加え、次いで混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥した後、減圧下で乾燥してメチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートを得た。
ステップ４：メチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（４．５ｇ、５３．４９ｍｍｏｌ）とのメタノール（２５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．９８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートを得た（１．８ｇ、５５．９％）。
ステップ５：メチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で８時間加熱した。終了後、反応液を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮してメチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートを得た。
ステップ６：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．７６２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をメチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４にした。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して所望の酸を得た（１．５ｇ、７８％）。
次いで、この酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．２９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得た。固体をろ過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄して、化合物３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た（１００ｍｇ、１４％）。分析データ：LCMS: 436.20 (M + 1)+; HPLC: 89.22% (@ 254 nm)（Rt;6.094；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.30 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.41-1.69 (m, 8H).
実施例１６：化合物２１の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチル安息香酸（５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を７０℃で２２時間加熱した。終了後、メタノールを減圧下で除去した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮してメチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアートを得た（５ｇ、９１％）。
ステップ２：メチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアート（２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（５ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．７２ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（２．２ｇ、７８％）。
ステップ３：メチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（２．２ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（６．１３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（２ｇ、８５％）。
ステップ４：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．４８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）をメチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して所望の酸を得た（１．３ｇ、６９％）。
次いで、この酸（０．３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．９９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（０．０２０ｇ、４％）。
分析データ：LCMS: 368.15 (M + 1)+; HPLC: 99.49% (@ 254 nm)（Rt;4.186；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.43 (s, 1H), 8.00 (t, 1H, J=4 Hz), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J=6.8 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.41 (t, 1H, J=6.8 Hz), 2.47 (s, 3H), 2.18 (d, 6H, J=4.4 Hz), 2.10 (s, 3H), 1.58-1.67(m, 4H),1.37-1.52 (m, 4H).
実施例１７：化合物２３の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（０．０８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ホルマリン（０．０２８ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を上記反応物に加え、室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加え、ＤＣＭによる抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．０２ｇ、２４％）。LCMS: 431.25 (M + 1)+; HPLC: 98.80% (@ 254 nm)（Rt;4.757；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.15 (d, 1H, J=1.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J=2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.05 (bs, 2H), 2.88 (bs, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.68 (bs, 4H).
実施例１８：化合物２５の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（７１．７ｇ、１００％）。
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼンの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の粗化合物を得た（３０２ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥して減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ステップ３：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（０．５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．１５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去して所望の化合物を得た。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
粗メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．６ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．６ｇ、８２％）。
ステップ５：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して対応する酸を得た（０．５ｇ、８７％）。
次いで、この酸（０．５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．２５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄して所望の化合物を得た（０．３１５ｇ、４４％）。
ステップ６：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１ｅｑｕｉｖ．）と、（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ボロン酸（１．２ｅｑｕｉｖ．）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑｕｉｖ．）との１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間パージした。次いで、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．６ｅｑｕｉｖ．）を加え、アルゴンで再度１０分間パージした。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応終了後、水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、分配ＨＰＬＣで精製して所望の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０４５、２３％）。LCMS: 505.39 (M + 1)+; HPLC: 99.95% (@ 254 nm)（Rt;4.091；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (bs, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (s, 6H).
実施例１９：化合物２６の合成：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）混合物に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（１３．０７ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。沈殿をろ取して所望の化合物を得た（２１ｇ、９８．２２％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）撹拌溶液にヨードメタン（３５．７２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６．２８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、無機固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、５％重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ）、次いで５Ｍ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の化合物を得た（１６ｇ、９４．５０％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１７ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍＬ）撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍＬの水中に１７ｇ、３１７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＦｅ粉末（２７．８２ｇ、４９８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を９０℃で１時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して固体を得、飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物４を得た（１５ｇ、９９％）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（５．６７ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．２ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１８時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥及び濃縮し、シリカ（１００〜２００メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（３ｇ、３３％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２４７ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（１．２８ｇ、８９％）。
次いで、この酸（１．２８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（２．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注ぎ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗固体を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．７５ｇ、４５％）。LCMS: 561.15 (M + 1)+; HPLC: 99.99% (@ 254 nm)（Rt;6.876,7.080［ジアステレオマー混合物］；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.44 (s, 1H), 8.07 (t, 1H, J=4.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.66 (s, 1H), 6.51-6.54 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.71 (d, 1H, J=7.6 Hz), 4.21-4.22 (m, 2H), 3.44 (bs, 1H), 3.19 (bs, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93-2.03 (m, 5H), 1.78 (s, 1H), 1.56-1.72 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.26-1.31 (m, 2H).
実施例２０：化合物２８の合成：５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（７１．７ｇ、１００％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（３０２ｇ、９９％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過して水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（０．６４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（３ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．１５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、次のステップに直接用いた。
ステップ５：５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０４９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．１７ｇ、８９％）。
次いで、この酸（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０９９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．４２ｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０４２ｇ、１５％）。LCMS: 446.16 (M + 1)+; HPLC: 99.85% (@ 254 nm)（Rt;6.918；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s,1H), 8.08 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.51 (d, 1H, J=0.8 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.70(s, 1H), 4.21 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.24 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (d, 2H, J=10 Hz), 1.69-1.72 (m, 3H), 1.22-1.36 (m, 5H).
実施例２１：化合物３０の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して所望の化合物（７１．７ｇ、９９．９％）を得、これを以降の反応に用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（３０２ｇ、９９）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過して水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）と１−メチルピペリジン−４−オン（１．８６ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．９ｇ、３３％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．５ｇ、８０％）。
ステップ６：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．４２ｇ、９０％）。
次いで、この酸（０．５ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．２ｇ、３０％）。LCMS: 475.02 (M + 1)+; HPLC: 94.25% (@ 254 nm)（Rt;4.570；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.13 (t, 1H, J=4.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J=0.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.94 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.22 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.37-3.46 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.86-1.93 (m, 2H).
実施例２２：化合物３１の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にアセトン（５ｅｑｕｉｖ．）及び酢酸（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これ精製せずに次のステップに用いた（収率８０〜９０％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（イソプロピルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物生成物を得（０．３９ｇ）、これ以上は精製しなかった。
ステップ３：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（イソプロピル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に水性ＮａＯＨ溶液（１ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌した。終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して純粋な酸を得た（収率５０〜６０％）。この酸（１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、水を加え、得られた固体沈殿物をろ過し、水洗した。次いで、この固体をアセトニトリルと１０分間撹拌し、再度ろ過して純粋な標的分子を得た（収率５０〜６０％）。
LCMS: 420.15 (M + 1)+; HPLC: 93.04% (@ 254 nm) (Rt;4.791); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.19 (t, 1H, J=4.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J=1.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.16-3.20 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.01 ( d, 6H, J=6.4 Hz).
実施例２３：化合物３２の合成：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジヒドロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２．８０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）混合物に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（１３．０７ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。沈殿した固体をろ過し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（２１ｇ、９８％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１６ｇ、６１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）撹拌溶液にヨードメタン（３５．７２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６．２８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、無機固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに再度溶解し、５％重炭酸ナトリウム溶液（７００ｍＬ）、次いで５Ｍ ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物を得た（１６ｇ、９５％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１７ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（８５ｍＬ）撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ溶液（８５ｍＬの水中に１７ｇ、３１７．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＦｅ粉末（２７．８２ｇ、４９８．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を９０℃で１時間撹拌した。終了後、反応物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して固体を得、飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物を得た（１５ｇ、９９％）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピラン−４−オン（１．０６ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を３時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、シリカ（１００〜２００メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．６ｇ、６２％）。
ステップ５：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジヒドロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１４６ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．５１５ｇ、９０％）。
次いで、この酸（０．５１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注ぎ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗固体を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．３０ｇ、３７％）。LCMS: 447.84 (M + 1)+; HPLC: 99.78% (@ 254 nm)（Rt;5.753；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.09 (t, 1H, J=4.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 6.53 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.82 (d, 1H, J=8 Hz), 4.42 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.85 (d, 2H, J=11.2 Hz), 3.37-3.53 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.81 (d, 2H, J=12.8 Hz), 1.44-1.54 (m, 2H).
実施例２４：化合物３３の合成：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液にシクロペンタノン（５ｅｑｕｉｖ．）及び酢酸（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間更に撹拌した。終了後、溶媒を蒸発させ、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これ以上精製せずに次のステップに用いた（収率８０〜９０％）。
ステップ２：５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に水性ＮａＯＨ溶液（１ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌した。終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水相を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して純粋な酸を得た（収率５０〜６０％）。この酸（１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、水を加え、固体沈殿物をろ過し、水で洗浄した。次いで、この固体をアセトニトリルと１０分間撹拌し、再度ろ過して純粋な標的分子を得た（５０〜収率６０％）。
LCMS: 432.10 (M + 1)+; HPLC: 97.15% (@ 254 nm) (Rt;6.834); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.09 (t, 1H, J=4.4&5.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J=1.6 Hz), 6.54 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.84 (s, 1H), 4.85 (d, 1H, J=6 Hz), 4.22 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.73 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (m 2H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H).
実施例２５：化合物３６の合成：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸
Figure 2014513084
ＮａＯＨ（６０ｇ）の水（１１５２ｍｌ）撹拌溶液に臭素（３６ｍｌ）を０℃で滴下し、同じ温度で反応混合物を４５分間撹拌した。２，４−ジメチル安息香酸（１２ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に０℃で少量ずつ加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液の反応終了後（ＴＬＣ）、反応混合物を濃ＨＣｌで酸性化し、固体をブフナー漏斗でろ過し、水洗し、乾燥して所望の化合物（１２ｇ、６５％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ２：５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2014513084
５−ブロモ−２，４−ジメチル安息香酸（１２ｇ、５２．１７ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（４８ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（６ｍＬ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２４ｍＬ）と混合して調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望の化合物を得た（１３ｇ、９１％）。
ステップ３：メチル ３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
５−ブロモ−２，４−ジメチル−３−ニトロ安息香酸（１３ｇ、４７．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１５ｇ、１４２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．４ｍｌ、７１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を６０℃で８時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸溶液及び５Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（１２．９ｇ、８６％）。
ステップ４：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２，４−ジメチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−５−ニトロベンゾアート（１２．９ｇ、４４．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１３ｇ、２２３．９５ｍｍｏｌ）を溶解した水（６５ｍＬ）及び鉄粉（２０ｇ、３５８．３３ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応混合物をセライトベッドでろ過し、セライトベッドをエタノールで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得た（１１．０ｇ、９５％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２，４−ジメチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２，４−ジメチルベンゾアート（１．４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（２．４ｍＬ、２７．１３ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６５０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を除去し、水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．２ｇ、６８％）。
ステップ６：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２，４−ジメチルベンゾアート
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２，４−ジメチルベンゾアート（０．３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．６９７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．３ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．３ｇ、８２％）。
ステップ７：５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジメチルベンズアミド
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０２２ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を、メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２，４−ジメチルベンゾアート（０．１２５ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して対応する酸を得た（０．１ｇ、８４．０３％）。
次いで、この酸（０．１ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．３２０ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、ＨＰＬＣ精製して表題化合物（０．０１８ｇ、１２．７％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 460.10 (M + 1)+; HPLC: 98.10% (@ 254 nm)（Rt;8.291；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.18 (t, 1H, J=4.4 Hz), 7.20 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.26 (d, 2 H, J=4.8 Hz), 3.51-3.52 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.48-1.59 (m, 6H), 1.31-1.32 (m, 2H).
実施例２６：化合物４８の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
撹拌及び氷冷（−１０〜−１５℃）した濃Ｈ２ＳＯ４（１３６ｍＬ）を５−クロロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）に少量ずつ加えた。硝化混合物［濃Ｈ２ＳＯ４（２２ｍＬ）及びＨＮＯ３（１１．０５ｍＬ］を−１０〜−１５℃で滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌した。得られた沈殿をろ過し、乾燥した。固体を酢酸エチルに溶解し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（２３．６ｇ、９３％）を白色固体として得た。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２３．５ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４６．２１、０．４３６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２７．２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物（１６ｇ、６４％）を濃厚な油状物として得、これは静置後固化した。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１６ｇ、６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を溶解した水（１６０ｍＬ）及び鉄粉（３１．２ｇ、５５．８５ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、水を加え、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（１２．１０ｇ、８６％）を得、それ以上は精製しなかった。
ステップ４：メチル ５−クロロ−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）撹拌溶液にシクロペンチルクロリド（０．３９ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応液を氷水でクエンチした。得られた沈殿をろ過して所望の生成物を得た（０．５ｇ、８４％）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロペンタンカルボキサミド）−２−メチルベンゾアート（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ撹拌溶液に水素化ナトリウム（０．０６０ｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。出発材料が完全に消費された後、水を加えて反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗化合物を次のステップに用いた。
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
Ａｑ．ＮａＯＨ（０．０７７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−２−メチル−３−（Ｎ−メチルシクロペンタンカルボキサミド）ベンゾアート（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の４：１＝ＥｔＯＨ：水（１５ｍＬ）溶液に加え、６５℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して対応する酸を得た（０．３５ｇ、９１％）。
次いで、この酸（０．３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．８２６ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、反応混合物を氷に注いて固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した。最後にｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ精製による精製を行い、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（０．１２０ｇ、２７％）。
LCMS: 430.20 (M + 1)+; HPLC: 99.79% (@ 254 nm) (Rt;6.086); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.55 (bs, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.70-1.45 (m, 6H), 1.35 (m, 2H).
実施例２７：化合物４９の合成：３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマート（０．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。材料の半分を溶媒洗浄により精製して純粋な３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（０．０６０ｇ、７６％）。
LCMS: 377.15 (M + 1)+; HPLC: 97.57% (@ 254 nm) (Rt;4.611); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.69 (bs, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.07 (t, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
残りの材料を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の化合物を遊離塩基として得、更なる反応に用いた（０．０７５ｇ）。
実施例２８：化合物５０の合成：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマート
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバマート（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．０２７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た（０．６２ｇ、３８％）。
ステップ２：メチル ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（０．９５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た（０．３２５ｇ、６２％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル （２−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０７１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をメチル ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．４２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出を行い、合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．３４ｇ、８４％）。
次いで、この酸（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．７７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製してｔｅｒｔ−ブチル （２−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）エチル）カルバマートを得た（０．２７ｇ、５８％）。
LCMS: 477.25 (M + 1)+; HPLC: 97.92% (@ 254 nm) (Rt;6.229); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (bs, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.07 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
実施例２９：化合物５１の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．０７５ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ホルムアルデヒド（０．０５６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、水を加えた後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドを得た（０．０４０ｇ、５０％）。LCMS: 405.25 (M + 1)+; HPLC: 89.93% (@ 254 nm) (Rt;4.634); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (bs, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 15H).
実施例３０：化合物５２の合成：３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１メチル ３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１０分後にＮａＨ（０．２１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加え、臭化アリル（１．０７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、８００℃で１８時間加熱した。反応液を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗メチル ３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得た（０．４ｇ、２９．４％）。
ステップ２：３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０７８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をメチル ３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出を行い、合わせた有機層を濃縮して対応する酸を得た（０．３７ｇ、９７．６％）。
次いで、この酸（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．６６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して所望の３−（アリル（シクロペンチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（０．１７５ｇ、４８％）。
LCMS: 428.30 (M + 1)+; HPLC: 96.37% (@ 254 nm) (Rt;6.357); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.63-5.69 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.54 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.46-3.50 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
実施例３１：化合物５３の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）とのメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をそれ以上精製せずに用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３．５ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．８７ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．６ｇ、９５％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（０．８５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とのトルエン（２５ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３１ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（０．０３８ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで再度１０分間パージした。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．４４ｇ、３３．３％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０６１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．４４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．３ｇ、７０％）。
次いで、この酸（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．５６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄してｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た（０．３０ｇ、７５．７％）。
ステップ５：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．３０、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、混合物を濃縮乾固した。半分のクルードを溶媒洗浄により精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０１ｇ、８．３３％）。
LCMS: 452.39 (M + 1)+; HPLC: 83.92% (@ 254 nm) (Rt;3.825); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=3.2 Hz), 3.46 (1H, 溶媒ピーク中), 3.22-3.26 (m, 8H), 2.50 (3H, 溶媒ピーク中), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.41-1.67 (m, 8H).
クルードの半分を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物を遊離塩基として得た。
実施例３２：化合物５４の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（遊離塩基）（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、ホルマリン（０．０３３ｇ、１．１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に加え、室温で４時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドを得た（０．０３７ｇ、３６％）。
LCMS: 466.40 (M + 1)+; HPLC: 99.18% (@ 254 nm) (Rt;3.871); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=3.2 Hz), 3.39-3.43 (m, 1H), 3.07 (bs, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.39-1.48 (m, 4H).
実施例３３：化合物５５の合成：５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（２．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（１．２ｇ、８９．９２％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．７８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（３．３５ｇ、２１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．２５ｇ、２２．７％）。
ステップ３：５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０６５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．２５ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．２２ｇ、９２％）。
次いで、この酸（０．２２ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．５８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した。最後にカラム精製により精製して５−クロロ−３−（シクロヘキシル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（０．２００ｇ、４６．６％）。LCMS: 430.20 (M + 1)+; HPLC: 92.49% (@ 254 nm) (Rt;5.264); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.64-2.66 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.51-1.53 (m, 1H), 1.07-1.34 (m, 5H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
実施例３４：化合物５６の合成：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロピラン−４−オン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートを得た（０．５ｇ、３５．５％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＡＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過して残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のメチル ５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．１８０ｇ、３４％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．１８ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、対応する酸を得た（０．１５ｇ、８７％）。
次いで、この酸（０．１５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．４１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドを得た（０．１００ｇ、４３．８８％）。LCMS: 432.25 (M + 1)+; HPLC: 90.46% (@ 254 nm) (Rt;4.833); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.81 (d, 2H, J=10 Hz), 3.20-3.21 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.48-1.61 (m, 4H), 0.78 (t, 3H, J=6.4 Hz).
実施例３５：化合物５７の合成：５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘプチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とシクロヘプタノン（２．８１ｇ、２５ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して５−クロロ−３−（シクロヘプチルアミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．８ｇ、５６．２％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−３−（シクロヘプチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（２．１１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のメチル ５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．２２０ｇ、２５％）。
ステップ３：５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して、対応する酸を得た（０．１８ｇ、８５％）。
次いで、この酸（０．１８ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１７７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．４５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラム精製して５−クロロ−３−（シクロヘプチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（０．１００ｇ、３８．７％）。LCMS: 444.25 (M + 1)+; HPLC: 89.74% (@ 254 nm) (Rt;5.933); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.02-3.03 (m, 2H), 2.77 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.28 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J=6 Hz).
実施例３６：化合物５８の合成：シス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６．２ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ室温で加え、反応物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、沈殿した固体をろ過し、得られた残渣を水洗し、減圧乾燥して所望の化合物（７１．７ｇ、１００％）を得、これをそのままその後のステップに用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼンの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６．６３ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（３０２ｇ、９９％）を得、そのままその後のステップに用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応物をセライトでろ過し、水及び酢酸エチルで残渣を洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物を得、これをそれ以上精製せずにその後のステップに用いた。
ステップ４：シス及びトランスメチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（５．６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．２ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）を０℃°で加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘキサンを用いて２回溶出することにより粗材料を精製して、より極性の小さいシス異性体（４ｇ、４４％）及び純粋なより極性の大きいトランス異性体（３ｇ、３３％）を得た。
ステップ５：シス−メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートのシス異性体（４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物撹拌溶液に炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．４５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して所望の粗化合物を得た後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．４ｇ、３４％）。
ステップ６：シス−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をシス−メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（１．１３ｇ、９０．１％）。
次いで、この酸（１．１３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（２．２３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．８ｇ、４９％）。
ステップ７：シス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
シス−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して所望の化合物を得た（６００ｍｇ、収率９１％）。LCMS: 475.15 (M + 1)+; HPLC% 95.88(@ 254 nm)（Rt;4.832；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.6 Hz), 2.82-2.86 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.84 (m, 2H), 1.34-1.44 (m, 6H).
次いで、１００ｍｇのシス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（遊離塩基）をメタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。塩形成の終了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して対応するＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩の分析データ：LCMS: 475.20(M + 1)+; HPLC% 96.09(@ 254 nm)（Rt;4.818；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.59-1.60 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
実施例３７：化合物５９の合成：トランス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：トランス−メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
トランス−メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４．８３ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して所望の粗化合物を得た後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（１．３ｇ、４３％）。
ステップ２：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をトランス−メチル ５−ブロモ−３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮して対応する酸を得た（１ｇ、８３％）。
次いで、この酸（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．７ｇ、５４％）。
ステップ３：トランス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８まで塩基性化し、水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗材料を得た後、溶媒洗浄により精製して所望の化合物を得た（０．５ｇ、８６％）。LCMS: 475.20 (M + 1)+; HPLC% 92.35(@ 254 nm)（Rt;4.416；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.06-1.09 (m, 2H).
次いで、１００ｍｇのトランス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（遊離塩基）をメタノール性ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。塩形成の終了後、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することにより精製して対応するＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩の分析データ：LCMS: 475.20(M + 1)+; HPLC% 91.40(@ 254 nm)（Rt;4.408；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.06 (s, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 2.92 (bs, 1H), 2.62-2.91 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (d, 2H, J=10.8 Hz), 1.70 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.31-1.34 (m, 2H).
実施例３８：化合物６０の合成：シス−３−（（４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
化合物シス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（遊離塩基）（０．２２５、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０５７ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１８時間撹拌した。終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗材料を得、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．１７ｇ、７２％）。LCMS: 517.25(M + 1)+; HPLC% 95.83(@ 254 nm)（Rt;4.894；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.76 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.71 (bs, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (m, 4H).
実施例３９：化合物６１の合成：トランス−３−（（４−アセトアミドシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
トランス−３−（（４−アミノシクロヘキシル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．２２５、０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１３８ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０５７ｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、同じ温度で１８時間撹拌した。終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗材料を得、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を得た（０．１３ｇ、５３％）。
LCMS: 517.20 (M + 1)+; HPLC% 93.92(@ 254 nm)（Rt;4.713；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.42-3.44 (m, 1H), 2.68-2.71 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.62-1.65 (m, 2H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.07-1.23 (m, 2H).
実施例４０：化合物６２の合成：２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ２−ブロモ−３−ニトロベンゾアート
Figure 2014513084
２−ブロモ−３−ニトロベンゾアート（３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（５．１６ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．９２ｇ、４８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、混合物に水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗メチル ２−ブロモ−３−ニトロベンゾアートを得た（４ｇ、クルード）。
ステップ２：メチル ３−アミノ−２−ブロモベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−３−ニトロベンゾアート（４ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（４ｇ、７４．０７ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（６．８８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、混合物に水を加え、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して所望のメチル ３−アミノ−２−ブロモベンゾアート（３ｇ、８５％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ３：メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−ブロモベンゾアート（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（５．４ｇ、６４．２８ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．５６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートを得た（１．４ｇ、３６％）。
ステップ４：メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート（１．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．３８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートを得た（１．１ｇ、７５％）。
ステップ５：２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０６４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をメチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアート（０．２５ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．２ｇ、８４％）。
次いで、この酸（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．５１６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄した。最後に分取ＨＰＬＣで精製して２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（０．０２ｇ、６．８９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 6.94 (d, 1H, J=8 Hz), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.59 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.61-1.67 (m, 4H), 1.46 (bs, 4H).
実施例４１：化合物６３の合成：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−ビニルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ２−ブロモ−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（３ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（５．１６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６．９２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、沈殿した固体をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の粗２−ブロモ−３−ニトロベンゾアート（４ｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ２：メチル ３−アミノ−２−ブロモベンゾアートの合成
Figure 2014513084
上記粗２−ブロモ−３−ニトロベンゾアート（４ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（６．８７ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で７時間加熱した。終了後、反応混合物をセライトでろ過し、水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た（３ｇ）。
ステップ３：メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−ブロモベンゾアート（３ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（５．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）とのメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．５９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートを得た（１．４ｇ、３６％）。
ステップ４：メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート（１．４ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．３８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のメチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートを得た（１．１ｇ、７５％）。
ステップ５：メチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−ビニルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２ｅｑｕｉｖ．）とのジオキサン／水混合物（５ｍＬ＋１ｍＬ）撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（３．６ｅｑｕｉｖ．）を加え、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｅｑｕｉｖ．）を加え、アルゴンで１０分間パージし、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して粗材料を得、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して所望のメチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−ビニルベンゾアートを得た。
ステップ６：３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−ビニルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−２−ビニルベンゾアート（１ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬの水中に１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌した。終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿をろ過し、水洗し、乾燥して純粋な対応する酸を得た。
この対応する酸（１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＰｙＢＯＰ（１．５ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を室温で１５分間撹拌した。次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、水を加え、得られた固体をろ過し、水で洗浄した。この固体をアセトニトリルと１０分間撹拌し、再度ろ過して３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−ビニルベンズアミドを得、分取ＨＰＬＣで精製してＴＦＡ塩を得た（０．０４５ｇ、１０．３９％）。LCMS: 380.25 (M + 1)+; HPLC% 98.00(@ 254 nm) (Rt;4.323); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.25 (bs, 2H), 6.81-6.88 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.49 (d, 1H, J=18 Hz), 5.40 (bs, 1H), 4.34 (3H merged in solvent peak), 4.19 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (m, 4H), 1.47 (bs, 4H).
実施例４２：化合物６４の合成：５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４ｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物［濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合することにより調製］を−１０℃で滴下した。得られた反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、混合物を氷冷水に注ぎ、得られた沈殿した固体をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望のクロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２３ｇ、１２５．１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．７７ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、水を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカ（６０〜１２０メッシュサイズ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートを得た（６ｇ、８３．６５％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６ｇ、１１２．１ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．８８ｇ、２０８．４ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応液に水を加え、混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ４：メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）とのメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．６２ｇ、４６．２％）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．６２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（３．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（５．４３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を８０℃で１８時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望のメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（０．１０１ｇ、１５％）。
ステップ６：５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．４１ｇ、８６％）。
次いで、この酸（０．１０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１０４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．２７７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注ぎ、得られた固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、更に溶媒洗浄して、５−クロロ−３−（シクロペンチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドを得た（０．１０７ｇ、７２％）。LCMS: 416.25 (M + 1)+; HPLC% 91.83(@ 254 nm) (Rt;5.021); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.45 (t, 1H), 2.94-2.96 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz).
実施例４３：化合物１９の合成：５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（２．５ｍＬ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）と混合することにより調製｝を−１０℃で滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を、氷冷水に注ぎ、固体をろ取した。固体を水洗し、減圧乾燥して５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ安息香酸を得た（３．６ｇ、６０．５％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（３．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４．１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸溶液及び５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機物を乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゾアートを得た（３．４ｇ、８９．９％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロベンゾアート（３．４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１９ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３．４ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を溶解した水（３０ｍＬ）及び鉄粉（５．１６ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応混合物をセライトでろ過した（エタノール及び酢酸エチルで洗浄）。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮してメチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾアートを得た（２．８ｇ、９２．１％）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロベンゾアート（２．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とシクロペンタノン（４．４７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアートを得た（０．５ｇ、１４．２％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチルアミノ）ベンゾアート（０．５５０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．１７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してメチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアートを得た（０．３５０ｇ、６１％）。
ステップ６：５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、メチル ５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）ベンゾアート（０．３５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）との溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して所望の酸を得た（０．２６６ｇ、７９．４％）。
次いで、この酸（０．２６５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２４３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．６２４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注いで固体を得た。固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、カラムクロマトグラフィー及びｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して５−ブロモ−２−クロロ−３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドを得た（０．０１２ｇ、３．２２％）。
分析データ：LCMS: 466.05 (M + 1)+; HPLC: 99.28% (@ 254 nm)（Rt;6.917；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.42 (d, 1H, J=2 Hz), 7.24 (d, 1H, J=1.6 Hz), 6.16 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 4H).
実施例４４：化合物９１、９２、９７、９８、１０２、１０４、１０５、１１７〜１２３、１２６、１２７、１３７、１４４、１５７、１９１、１９２、２０５〜２０９、２１２、２１３、２２２、２４３〜２４５、２６８、２６９、２７３、２７６〜２７９、２８２〜２８７、２９０、３０１、３０２、３０６、３０８〜３１１、３１３、３１５、３１９〜３２２、３２８、３３２〜３３６、３３９、３４０、３４４、３４７〜３４９、３５６、３８６、３８７、３８９、３９０、及び３９２〜４１７の合成
化合物９１、９２、９７、９８、１０２、１０４、１０５、１１７〜１２３、１２６、１２７、１３７、１４４、１５７、１９１、１９２、２０５〜２０９、２１２、２１３、２２２、２４３〜２４５、２６８、２６９、２７３、２７６〜２７９、２８２〜２８７、２９０、３０１、３０２、３０６、３０８〜３１１、３１３、３１５、３１９〜３２２、３２８、３３２〜３３６、３３９、３４０、３４４、３４７〜３４９、３５６、３８６、３８７、３８９、３９０、及び３９２〜４１７を以下に記載するように合成した。
化合物９１：３−（アリル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、冷却した濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）からなる｝を−１０℃で滴下した。混合物を−１０℃で３０分間撹拌し、氷冷水に注いだ。固体沈殿物をろ過し、水洗し、減圧乾燥して表題化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．７７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（表題化合物を得た（６．０ｇ、８３％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。終了後、水を加え、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２５．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（５．０ｇ、５２％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アリル（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨ（０．０５２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０分間撹拌した後、３−ブロモプロパ−１−エン（０．４４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間加熱した。終了後、反応物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭによる抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．３ｇ、３９％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アリル（５−クロロ−３−（（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１１３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ４−（アリル（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。６０℃で１時間撹拌した後、エタノールを減圧下で除去し、混合物を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．５ｇ、８６％）。次いで、上記酸（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．９５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．２ｇ、３０％）。
ステップ７：３−（アリル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（アリル（５−クロロ−３−（（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０６ｇ、３７％）。LCMS: 443.25 (M + 1)+; HPLC: 97.14% (@ 254 nm)（Rt;5.074；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.21 (d, 1H, J=4.4 Hz), 6.97 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.86 (s, 1H), 5.56-5.64 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.62 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.23 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H).
化合物９７：５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピペリジン−４−イル（プロピル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（アリル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を加え、反応液を室温、水素下（バルーン圧）で２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗固体を得、これを分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０１２ｇ、４０％）。LCMS: 445.25 (M + 1)+; HPLC: 95.52% (@ 254 nm)（Rt;5.102；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.22 (t,1H), 8.03 (bs, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 2H), 0.75 (t, 3H, J=8 Hz).
化合物１４４：３，６−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラート（０．９６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍｌ）撹拌溶液に過酸化水素（３０ｗ／ｗ％水溶液、４３５μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）にゆっくりと注いだ後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。所望の３，６−ジクロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム−１−オラートを、これ以上精製せずに合成の次の段階にクルードとして用いた。粗３，６−ジクロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム−１−オラート（純度約７０％、２．４０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３．５ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で４時間加熱した。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去して白色固体を得、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけて０％〜１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンで溶出して表題化合物を無色針状晶として得た（３４０ｍｇ、２ステップで３０％）。LC-MS 100%, 2.20 min (3.5分のLC-MS), m/z= 239.8/241.7, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.51 (1H, s), 3.92(3H, s).
ステップ２：メチル ４−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（３５９μｌ、２．５８ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル ４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）に注いだ後、生成物をＴＢＭＥ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出する１０ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムで精製して表題化合物を白色固体として得た（９５ｍｇ、１８％）。LC-MS 95%, 2.29min (3.5分のLC-MS), m/z= 418.1/419.8, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.87 (s, 1 H) 4.12 - 4.34 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 2.79 (s, 3 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 1.75 (br. s., 4 H) 1.48 (s, 9 H).
ステップ３：４−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
メチル ４−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラート（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２．３ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧留去した。次いで、水相を１０％クエン酸水溶液でｐＨ５〜６になるまで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、表題化合物を白色粉末として得た（７７ｍｇ、８４％）。LC-MS 100%, 2.02 min (3.5分のLC-MS), m/z= 403.9/405.6, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.09 (s, 1 H) 4.14 - 4.22 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 2.84 (s, 5 H) 1.74 - 1.81 (m, 4 H) 1.46 (s, 9 H).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３，６−ジクロロ−２−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝ ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
０℃に冷却した４−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ）−３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４８μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＰｙＢＯＰ（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（純度８９％、３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、反応液を水（３０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物を白色固体として得、これは、ＮＭＲによれば約４５ｗ／ｗ％のトリピロリジノホスフェンオキシドを含んでいた。この化合物をそれ以上精製せずに合成の次の段階に用いた。LC-MS 93%, 1.97 min (3.5分のLC-MS), m/z= 538.0/539.45/542.05, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d ) δ 10.03 (br. s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.16 (br. m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (br. m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ステップ５：３，６−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の合成
Figure 2014513084
Ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３，６−ジクロロ−２−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、化合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をベージュ色粉末として得た（１３ｍｇ、１４％）。LC-MS 100%, 2.41min (7分のLC-MS), m/z= 438.1/439.8, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.12 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.01 - 3.81 (m, 1H), 3.45 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 -1.93 (m, 4H).
化合物３８６：３，６−ジクロロ−ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３，６−ジクロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
メチル ３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（６９６μｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−メチルオキサン−４−アミン（２８７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を、１０ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜６０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１４ｍｇ、１４％）。LC-MS 100%, 1.91 min (3.5分のLC-MS), m/z= 319.3/320.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.87 (s, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.71 (m, 1H), 3.54 - 3.24 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 10.2 Hz, 2H). (br. s., 4 H) 1.48 (s, 9 H)
ステップ２：３，６−ジクロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
メチル ３，６−ジクロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液に２Ｍ水性ＮａＯＨ（０．８９ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧留去した。次いで、水相を１０％クエン酸水溶液でｐＨ５〜６まで処理し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）、次いで１：１のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２×５０ｍｌ）で抽出し、その後、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて表題化合物を白色固体を得た（８５ｍｇ、７８％）。LC-MS 100%, 1.47 min (3.5分のLC-MS), m/z= 305.5/306.9, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.10 (s, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.47 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H).
ステップ３：３，６−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
３，６−ジクロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２− カルボン酸（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（７３μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油状物を得た。次いで、生成物を、５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製し、蒸発させてガラス状固体を得、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、ろ過して表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、４１％）。LC-MS 95%, , m/z=439.0/440.8, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.33 (br. s, 1H), 8.20 (br. s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.72 (m, 1H), 3.39 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.89 (tt, J = 12.0, 6.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.52 (m, 2H).
化合物３８７：３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）撹拌溶液にＨ２ＳＯ４（１８９μｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて表題化合物をオフホワイトの固体として得（１．９７ｇ、９３％）、これをそれ以上精製せずに用いた。LC-MS 98%, m/z=249.8/251.7/253.7
ステップ２：メチル ３−ブロモ−４，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−カルボキシラート（１．９２ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１８ｍｌ）撹拌溶液に過酸化水素（３０ｗ／ｗ％水溶液、５．２２ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２１時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）にゆっくりと注いだ後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。所望の３−ブロモ−６−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム−１−オラート（２．６１ｇ、純度約７５％）をこれ以上精製せずにクルードとして合成の次の段階に用いた。粗３−ブロモ−６−クロロ−２−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−イウム−１−オラート（純度約７５％、２．６１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（３．４２ｍｌ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で４時間加熱した。冷却後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去して白色固体を得、シリカカラムを用いて０％〜１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンで溶出して表題化合物を淡黄色粉末として得た（１．０７ｇ、２ステップで４９％）。LC-MS 99%, 2.02 min (3.5分のLC-MS), m/z= 283.7/285.7/287.7, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.56 (s, 1 H) 4.00 (s, 3 H).
ステップ３：メチル ３−ブロモ−６−クロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−４，６−ジクロロピリジン−２−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）撹拌溶液にＴＥＡ（５８７μｌ、４．２１ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチルオキサン−４−アミン（２４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に注いだ後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）に抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、粗生成物を１０ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出することにより精製して表題化合物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、１４％）。LC-MS 100%, 1.94 min (3.5分のLC-MS), m/z= 362.8/365.2/346.8, 1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ 6.87 (s, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 3.41 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.3Hz, 2H).
ステップ４：３−ブロモ−６−クロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
メチル ３−ブロモ−６−クロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）撹拌溶液に２Ｍ水性ＮａＯＨ（０．７０ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧留去した。次いで、水相を１０％クエン酸水溶液でｐＨ５〜６まで処理し、その後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）、次いで１：１のＩＰＡ／ＣＨＣｌ３（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た（７２ｍｇ、７３％）。LC-MS 100%, 1.49 min (3.5分のLC-MS), m/z= 349.0/351.0/352.9, 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.07 (s, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.46 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H).
ステップ５：３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
３−ブロモ−６−クロロ−４−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５６μｌ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて油状物を得た。次いで、生成物を、５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜４％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製し、蒸発させてガラス状固体を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過し、真空乾燥器を用いて４０℃で２４時間乾燥して表題化合物を白色粉末として得た（５０ｍｇ、４１％）。LC-MS 99%, m/z=483.1/485.0/486.9, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (br. s, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.70 (m, 1H), 3.40 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H).
化合物２１３：５−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−ブロモベンゾアート（４．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でオキサン−４−オン（３．０７ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（５．７１ｍｌ、９９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０．６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した後、蒸留水（５０ｍｌ）を加え、溶液を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、その後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカを用いて１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出するＦＣＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３．８８ｇ、７１％）。LC-MS 100%, 2.10min (3.5分のLC-MS), m/z=327.9/329.8, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 24.1, 10.8, 4.2 Hz, 2H).
ステップ２：メチル ５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でアセトアルデヒド（１．０ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（２．１ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．６ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にアセトアルデヒド（１．０ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に６時間撹拌した後、蒸留水（１００ｍｌ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得（２．１０ｇ、９３％）、これは、更に精製せずとも使用に適していた。LC-MS 96%, 2.38min (3.5分のLC-MS), m/z=356.1/357.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.32 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
乾燥フラスコに亜鉛末（４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで無水ＤＭＡ（２ｍｌ）を加え、６５℃に加熱して激しく撹拌しながら容器を窒素でフラッシュした。ＴＭＳ−Ｃｌ（９μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（６μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１ｍｌ）溶液として滴下した。次いで、反応液を室温に冷却し、メチル ５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（２ｍｌ）溶液として加えた。得られた溶液を窒素で５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応液を８０℃で１６時間加熱した後、室温に冷却し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅカラムで１０〜３０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンを溶出液として用いて精製することにより、表題化合物を無色油状物として得た（７７ｍｇ、６２％）。LC-MS 98%, 2.19min (3.5分のLC-MS), m/z=433.2, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.31 (td, J =11.4, 2.7 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.65 (ddd, J = 11.1, 8.6, 6.0 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.85 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 3H).
ステップ４：５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−｛３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）との撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した後、５０℃で２２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、水溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調整した。生成物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して表題化合物を無色油状物として得た（５４ｍｇ、７２％）。LC-MS 100%, 1.70min (3.5分のLC-MS), m/z=419.2, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.36 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 27.0 Hz, 5H), 3.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.64 (d, J = 55.8 Hz, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 10H), 0.93 (s, 3H).
ステップ５：５−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液及び反応液を氷浴で冷却した後、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ））を加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間温めた。次いで、反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて油状物を得た。次いで、生成物を５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜２．５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートを無色油状物として得た（２９ｍｇ）。LC-MS 90%, m/z=553.3。この材料を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍｌ）に溶解し、室温で９０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、化合物を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、２ステップで８％）。LC-MS 97%, 2.17min (7分のLC-MS), m/z= 453.2, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.93 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 2.90 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.68 (d, J = 26.3 Hz, 4H), 0.87 (s, 3H).
化合物２４５：５−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（１．２０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でパラホルムアルデヒド（６５９ｍｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．２６ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．６５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にパラホルムアルデヒド（３２５ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に１８時間撹拌した後、蒸留水（３０ｍｌ）を加え、水相がｐＨ７になるまで固体ＮａＨＣＯ３を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、シリカを用いたＦＣＣで０〜１０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンで溶出することにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（７２８ｍｇ、５２％）。LC-MS 87%, m/z= 341.9/343.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (td, J = 11.5, 2.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.74 - 1.52 (m, 4H).
ステップ２：５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸の合成
Figure 2014513084
乾燥フラスコに亜鉛末（４３６ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをヒートガンで数分間加熱した。次いで、激しく撹拌し且つ６５℃に加熱しながら、無水ＤＭＡ（２０ｍｌ）を窒素下で加えた。ＴＭＳ−Ｃｌ（１０２μｌ、０．８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（７０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（１．４６ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）溶液として滴下した。次いで、反応液を室温に冷却し、メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（１．０６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）溶液として加えた。得られた溶液を窒素で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応液を８０℃で９０分間加熱した後、室温に冷却し、次いで蒸留水（１００ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。水相をＴＢＭＥ（３×５０ｍｌ）で抽出し、次いで、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を２５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅカラムで０％〜４０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を溶出液として用いて精製することにより表題化合物を淡褐色油状物として得た（５０７ｍｇ）。LC-MS 97%, m/z=420.0。ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−５−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）との撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１．０２ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、４Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に２４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、水溶液を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ３に調整した。生成物をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）中に抽出し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４７ｍｇ、２ステップで２１％）。LC-MS 95%, m/z=405.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 16.6, 10.2 Hz, 4H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz,2H), 2.97 (td, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.55 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 (ddd, J = 15.5, 12.1, 4.3 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４−メチル−５−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
５−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間温めた。次いで、反応混合物を蒸留水（５０ｍｌ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて油状物を得た。次いで、生成物を、５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製し、蒸発させて、表題化合物を無色油状物として得た（４４ｍｇ、６７％）。LC-MS 96%, m/z=539.4, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.68 (s, 1H), 6.95 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 3.62 -3.50 (m, 1H), 3.26 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.89 (ddd, J = 14.6, 10.8, 3.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75 - 1.47 (m, 4H), 1.39 (d, J = 5.7 Hz, 9H).
ステップ４：５−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−４−メチル−５−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、溶液を室温で９０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ７〜８になるまで加えた。水相をＩＰＡ：ＣＨＣｌ３＝１：１の混合物（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、４２％）。LC-MS 100%, m/z= 439.3, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.13 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.36 (td, J =11.3, 3.3 Hz, 2H), 3.06 (dq, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 4H).
化合物２６９：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−５−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、溶液を室温で４５分間撹拌した後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ７〜８になるまで加えた。水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を橙色の油状物として得た（３７０ｍｇ、９５％）。LC-MS 96%, m/z= 319.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 5H), 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.34 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 14.7, 10.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 2.51 - 2.41 (m, 3H), 1.73 (ddd, J = 15.7, 12.1, 4.3 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
ステップ２：メチル ２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（アゼチジン−３−イル）−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（３２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でパラホルムアルデヒド（１５１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１１５ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５２ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にパラホルムアルデヒド（２１ｍｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ）を加え、反応液を更に４時間撹拌した後、蒸留水（２０ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３を水相がｐＨ７になるまで加えた。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を油状物として得た（２９６ｍｇ、８９％）。LC-MS 100%, m/z= 333.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 5H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30 (dt, J = 22.2, 15.0 Hz, 4H), 3.00 - 2.89(m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 - 2.39 (m, 6H), 1.75 - 1.59 (m, 4H).
ステップ３：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾアート（２９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）との撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ溶液（４．５ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した後、４Ｍ ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を更に２４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、生成物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、蒸発させて乾燥させ、トルエンと共沸することにより残留水分を除去した。粗酸を、精製せずに次の段階に進めた。２−メチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）安息香酸の粗残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、溶液を氷浴で冷却した後、ＤＩＰＥＡ（４３３μｌ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間温めた。次いで、反応混合物を蒸留水（５０ｍｌ）に注ぎ、水相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて油状物を得た。次いで、生成物を分取ＨＰＬＣ法で精製して（更に蒸発させて乾燥させた後、エーテルでトリチュレートし、ろ過して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（５１ｍｇ、１０％）。LC-MS 91%, m/z=453.2, 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 17.4, 8.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.36 (td, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.06 (ddd, J = 14.6, 9.8, 4.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 4H).
化合物３８９：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
５−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（０．９４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ撹拌溶液に０℃で塩化チオニルを滴下した。次いで、溶液を５０℃で３．５時間加熱し、更に１０ｍｌのＭｅＯＨを加え、反応液を５０℃で５時間加熱した後、室温で６４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液をｐＨ７〜８になるまで加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物をオフホワイトの粉末として得（８２４ｍｇ、８０％）、これはそれ以上精製しなくても次の段階での使用に適していた。LC-MS m/z=167.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 3.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
ステップ２：メチル ４−メチル−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−アミノ−４−メチルピリジン−３−カルボキシラート（８０５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でオキサン−４−オン（５３７μｌ、５．８０ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（７４２μｌ、９．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にオキサン−４−オン（１００μｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３００ｍｇ）を加え、反応液を更に６時間撹拌した。蒸留水（２０ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３をｐＨ８になるまで加えた。相を分離した後、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を淡黄色固体を得（１．１１ｇ、８８％）、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。LC-MS 96%, m/z=251.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.03 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (tt, J = 8.1, 4.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.53 (ddd, J = 23.8, 11.0,4.3 Hz, 2H).
ステップ３：メチル ５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
メチル ４−メチル−５−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でアセトアルデヒド（１．０７ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸（３６７μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にアセトアルデヒド（５００μｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ）を加え、反応液を更に１６時間撹拌した。蒸留水（２０ｍｌ）を加え、固体のＮａＨＣＯ３をｐＨ８になるまで加えた。相を分離した後、水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、２５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムで０％〜５０％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントを用いて精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４１８ｍｇ、６０％）。LC-MS 96%, m/z=279.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (tt, J = 10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４：５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボキシラート（４１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（７ｍｌ）とＭｅＯＨ（３ｍｌ）との撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ溶液（９３２μｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを加えて溶液を中和し、溶媒を減圧下で除去した後、飽和食塩水（１０ｍｌ）を加えた。水相を１：１のＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物をオフホワイトの固体として得（３０５ｍｇ、７７％）、これはそれ以上精製しなくても次の段階での使用に適していた。LC-MS 99%, m/z=265.1, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.48 (dt, J =11.9, 5.7 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ５：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
５−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３９５μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２１４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を５００ｍｌの水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過により単離して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１５ｍｇ、２５％）。LC-MS 100%, m/z=399.2, 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 10.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.41 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.28 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H),3.09 (ddd, J = 11.1, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 1.69 (dd, J = 12.6, 1.7 Hz, 2H), 1.55 (ddd, J = 24.3, 12.2, 4.4 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物３２２：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（６２２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でアセトアルデヒド（３１８μｌ、５．６９ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（６５０μｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、更にアセトアルデヒド（３００μｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ）を加えた。反応液を更に６時間撹拌した後、蒸留水（１００ｍｌ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を水相がｐＨ７になるまで加えた。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を、シリカを用いたＦＣＣで０〜５％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンで溶出することにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４７０ｍｇ、７０％）。LC-MS 100m/z= 356.0/357.9. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 9.7, 5.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２：メチル ５−（アゼチジン−３−イル）−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
乾燥フラスコに亜鉛末（１８６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコをヒートガンで数分間加熱した。次いで、激しく撹拌し且つ６５℃に加熱しながら、無水ＤＭＡ（１５ｍｌ）を窒素下で加えた。ＴＭＳＣｌ（４４μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタン（３０μｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（６２４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（５ｍｌ）溶液として滴下した。次いで、反応液を室温に冷却し、メチル ５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（４７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液として加えた。得られた溶液を窒素で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を固体として加えた。反応液を８０℃で６０分間加熱した後、室温に冷却し、次いで、蒸留水（５０ｍｌ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて乾燥させた後、ヘプタンと共沸して残留ＤＭＡを除去した。残渣を１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅカラムで０％〜２５％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンを溶出液として用いて精製して、表題化合物を淡褐色油状物として得た（５６５ｍｇ）。LC-MS 100%, 2.12min (3.5分のLC-MS) m/z=433.2。この油状物にＤＣＭ（４ｍｌ）、次いでＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、飽和水性ＮａＨＣＯ３をｐＨ７〜８になるまで加えた。水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得た（４４０ｍｇ）。LC-MS 100%, m/z= 333.1.
ステップ３：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（アゼチジン−３−イル）−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（４４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液に窒素雰囲気下でパラホルムアルデヒド（２７８ｍｇ、９．２７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１５ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、蒸留水（２０ｍｌ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を水相がｐＨ８になるまで加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、１０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅを用いたクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）で精製し、蒸発させた後、アルミナで精製して（０％〜１％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出）、表題化合物を黄色油状物として得、これを合成の次の段階に直接用いた。LC-MS 77%, 1m/z= 347.1.
メチル ３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンゾアート（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（１．４９ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で１６時間撹拌し、冷却し、６Ｍ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、溶媒を減圧下で蒸発させ、真空乾燥器を用いて４０℃で残渣を５時間乾燥させて粗酸を得た。この酸のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した後、更にＨＡＴＵ（８０ｍｇ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３０ｍｇ）を加え、混合物を更に５時間撹拌した。反応混合物を蒸留水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、飽和食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、蒸発させて表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２８ｍｇ、３ステップで５％）。LC-MS 95%, m/z=467.3, 1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 10.73 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.74 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 6.2 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H),3.23 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.67 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.56 (td, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物３３２：３−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
氷浴で冷却した３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）撹拌溶液にＨＡＴＵ（２．１９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６７ｍｌ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、９０４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４時間温めた。次いで、反応混合物を蒸留水（３００ｍｌ）に注ぎ、１時間撹拌した後、マイクロファイバー紙を用いた真空ろ過で沈殿を回収した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過して表題化合物を淡褐色固体として得た（１．１９ｇ、７２％）。LC-MS 100%, m/z=343.0, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.48 (s, 1H), 8.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
ステップ２：３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．８０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（２．６ｍｌ、２３．４ｍｍｏｌ）懸濁液をマイクロ波反応装置を用いて２１０℃で４時間加熱した。冷却後、このスラリーに蒸留水（２０ｍｌ）を加え、２Ｍ ＨＣｌを懸濁液がｐＨ５になるまで加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をｐＨ５のＨＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた油状物を、５０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを用いて０％〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭのグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３１３ｍｇ、２９％）。LC-MS 94%, m/z=430.2, 1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ 7.41 - 7.16 (m, 8H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28, (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H).
ステップ３：３−［ベンジル（メチル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に酢酸（２７μｌ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いでパラホルムアルデヒド（７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。アセトアルデヒド（３５ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０ｍｇ）、及びＡｃＯＨ（１００ｍｌ）で更に処理した。更に２４時間後、更にアセトアルデヒド（４４５ｍｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５０ｍｇ）を加え、反応液を更に３時間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、ＮａＨＣＯ３を少しずつ加えて水相を中和した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅを用いたＦＣＣにおいて０〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製して、表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（２４ｍｇ、２２％）。LC-MS 95%, 4.12min (7分のLC-MS), m/z=444.2, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.10 (br. s, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
化合物３３３：３−［ベンジル（エチル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（ベンジルアミノ）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に酢酸（８０μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）、次いでアセトアルデヒド（１２９μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。４×１３０μＬのアセトアルデヒド及び４×０．５ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで更に３日間処理して反応を完了させた。次いで、反応混合物に水（１００ｍｌ）を加え、ＮａＨＣＯ３を少しずつ加えて水相を中和した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で中和した後、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、５ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅを用いたＦＣＣで０〜５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出することにより精製し、その後、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物をオフホワイトの粉末として得た（７６ｍｇ、３４％）。LC-MS 100%, m/z=458.3, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.70 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 5H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
化合物３３４：３−［ベンジル（エチル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：エチル ３−（ベンジルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
エチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアート（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍｌ）撹拌溶液にベンズアルデヒド（５６９μｌ、５．５８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．６４ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。蒸留水（２０ｍｌ）を加え、固体ＮａＨＣＯ３を水相がｐＨ７になるまで加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物を黄色油状物として得（１．５２ｇ、９６％）、これをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。LC-MS 95%, m/z=270.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.36 (q, J = 14.3, 5.3 Hz, 2H), 4.08 (br. s, 1H), 2.35, (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
ステップ２：エチル ３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
エチル ３−（ベンジルアミノ）−２−メチルベンゾアート（３９６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）撹拌溶液にアセトアルデヒド（１６４μｌ、２．９４ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１７ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１６時間撹拌した。蒸留水（３０ｍｌ）を加え、次いで固体ＮａＨＣＯ３を水相がｐＨ７になるまで加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。次いで、得られた残渣を、２５ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカラムを用いて０％〜５％ＥｔＯＡｃ含有ヘプタンのグラジエントで溶出することにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（３７２ｍｇ、８１％）。LC-MS 94%, m/z= 298.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 8H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３：３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
エチル ３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（３７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５ｍｌ）との撹拌溶液に２Ｍ ＮａＯＨ（３．１１ｍｌ、６．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した後、１Ｍ ＨＣｌで水溶液をｐＨ１に調整した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）中に抽出し、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ろ過して表題化合物を橙色油状物として得（２９６ｍｇ、８０％）、それ以上精製せずに次の段階に用いた。LC-MS 91%, m/z=270.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 4H), 7.23 (dt, J = 15.4, 6.9 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 0.99 (t, J =7.0 Hz, 3H).
ステップ４：３−［ベンジル（エチル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
（３−［ベンジル（エチル）アミノ］−２−メチル安息香酸（純度９１％、２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（４４０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、２０分間撹拌した。生成物をろ過し、減圧下で風乾した後、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過により単離して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（８６ｍｇ、２１％）。LC-MS 99%, m/z=404.3, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 12.04 (s, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (s,2H), 2.92 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物１９１：２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−５−クロロベンゾアート（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（４８ｍｌ、９１０ｍｍｏｌ）溶液を空気中のアセトン／氷浴中で−５℃に冷却した。濃硝酸（３．３５ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（３．４ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）との混合物を反応混合物に０℃で３０分かけて滴下した。黄色反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、氷に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を脱イオン水（３×５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１２．０ｇ（６０％）の表題化合物材料を淡黄色油状物として得、これは静置後に固化した。この材料は４０％の６−ニトロ異性体を含んでいた。この材料をそれ以上精製せずに用いた。LC-MS 91%, m/z=イオン化なし, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.86 (1 H, d, J=2.52 Hz), 7.77 (1 H, d, J=2.52 Hz), 3.99 (3 H, s).
ステップ２：メチル ３−アミノ−２−ブロモ−５−クロロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロベンゾアート（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍｌ）溶液に室温で塩化アンモニウム（７．１３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、次いで脱イオン水（６５ｍｌ）を加えた。混合物を空気中で７０℃に加熱した後、鉄（４．５５ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で３時間撹拌し、室温まで放冷し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌでろ過した。ろ過パッドをＭｅＯＨ（６５ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７：３＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１．９２ｇ（４８％）の表題化合物を無色油状物として得た。LC-MS 92%, m/z=268.8/265.8/267.6, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (1 H, d, J=2.36 Hz), 6.86 (1 H, d, J=2.36 Hz), 4.34 - 4.49 (2 H, m), 3.93 (3 H, s).
ステップ３：メチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−（オキサン−４−イルアミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ３−アミノ−２−ブロモ−５−クロロベンゾアート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液にオキサン−４−オン（０．７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．３ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２１時間後、更にオキサン−４−オン（０．７ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、脱イオン水（３０ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（２５ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８：２＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して９０３ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS 92%, 2.11min (3分のLC-MS), m/z=348.2/350.2/351.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.94 - 7.07 (1 H, m), 6.70 (1 H, d, J=2.36 Hz), 4.72 (1 H, d, J=7.57 Hz), 3.96 - 4.15 (2 H, m), 3.87 - 3.96 (3 H, m), 3.40 - 3.67 (3 H, m), 2.05 (2 H, d, J=13.08 Hz), 1.49 - 1.69 (2 H, m).
ステップ４：メチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−（オキサン−４−イルアミノ）ベンゾアート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド（９６μｌ、１．７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．３ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、反応液をＬＣＭＳでモニタリングしながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２２時間後、反応混合物に更にアセトアルデヒド（９６μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、これを１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、反応混合物を１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）で希釈した。アセトアルデヒド（９６２μｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合物に更にアセトアルデヒド（９６０μｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、これを１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で更に２２時間撹拌した後、脱イオン水（２５ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を加え、相を分離した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８：２＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１２２ｍｇ（３８％）の表題化合物を無色油状物として得た。LC-MS 85%, m/z=376.3/378.2/379.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (td, J = 11.6, 5.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75 (td, J = 10.1, 8.8, 3.9 Hz, 4H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ５：２−ブロモ−５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（３．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１０９ｍｇ（９３％、補正収率８３％）の２−ブロモ−５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸を淡黄色泡状物として得た。LC-MS 89%, m/z=361.9/364.2/365.8, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 2H), 3.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (dd, J = 7.4, 3.4 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ６：２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の２−ブロモ−５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（７８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、その後、これを脱イオン水（２×１０ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％ＤＣＭ〜９８：２＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で２回精製した。試料を真空乾燥器で１８時間乾燥して１０３ｍｇ（６５％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。LC-MS 94%, m/z=496.0/498.0/500.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.00 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (td, J = 8.5, 3.8 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物１０２：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（９．９ｇ、５８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（７０ｍｌ、１３１０ｍｍｏｌ）溶液をアセトン／氷浴で−５℃に冷却した。濃硝酸（４．９ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（５．０ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）との混合物を反応混合物に−５℃で３０分間かけて滴下した。反応混合物を−５℃で２時間撹拌した後、氷（１５０ｇ）に注ぎ、沈殿をろ取した。沈殿をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１１．９ｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。LC-MS 57%, m/z=214.0/216.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.37 (1 H, br. s.), 8.19 (1 H, d, J=2.21 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.21 Hz), 2.67 (2 H, s).
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温及び窒素下の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１．１７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液にＮａ２ＣＯ３（８６２ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．５１ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した後、脱イオン水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して９００の表題化合物を淡黄色油状物として得た。LC-MS 89%, m/z=no ionisation, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.00 (1 H, d, J=2.21 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.21 Hz), 3.96 (3 H, s), 2.60 (3 H, s).
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（９．１９ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に室温で塩化アンモニウム（２１ｇ、４００ｍｍｏｌ）、次いで脱イオン水（１００ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した後、鉄（１３．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は２．５時間で暗色に変化し、これを７０℃で撹拌した。この混合物を室温に放冷し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌでろ過した。ろ過パッドをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を脱イオン水（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して７．６ｇの表題化合物を粘稠性の橙色油状物として得、これは静置後に固化した。この材料をそれ以上精製せずに用いた。LC-MS 63%, m/z=200.3/202.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.20 (1 H, d, J=2.21 Hz), 6.80 (1 H, d, J=2.05 Hz), 3.89 (3 H, s), 3.74 - 3.87 (2 H, m), 2.30 (3 H, s).
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
室温及び窒素下のメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素で２０時間撹拌した。脱イオン水（５ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７：３＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１３１ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS 98%, m/z=405.4/406.9 (M+Na), 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.10 (1 H, d, J=2.05 Hz), 6.70 (1 H, d, J=1.89 Hz), 3.98 - 4.16 (2 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.58 - 3.72 (1 H, m), 3.37 - 3.52 (1 H, m), 2.97 (2 H, br. t, J=11.50, 11.50 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.06 (2 H, br. d, J=10.60 Hz), 1.44 - 1.51 (9 H, m), 1.32 - 1.44 (2 H, m).
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．６ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド（３７μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．１１ｍｌ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応をＬＣＭＳでモニタリングし、４．５時間後、反応混合物に更にアセトアルデヒド（７３μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に１８時間撹拌した後、脱イオン水（１０ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８：２＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１３１ｍｇ（９８％）の表題化合物を濃厚な無色油状物として得た。LC-MS 98%, m/z=433.5/435.1 (M+Na), 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.57 (1 H, d, J=2.21 Hz), 7.22 (1 H, d, J=2.05 Hz), 3.97 - 4.14 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 3.04 (2 H, q, J=6.99 Hz), 2.81 - 2.91 (1 H, m), 2.70 (2 H, br. t, J=11.50, 11.50 Hz), 2.45 (3 H, s), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 1.47 - 1.56 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 0.87 (3 H, t, J=7.09 Hz).
ステップ６：３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］（エチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（８．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含む脱イオン水（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を空気中、室温で２４時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ ＮａＯＨ（３．１９ｍｌ）を加え、これを更に２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を４０℃で２５時間温めた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１２２ｍｇの表題化合物を濃厚な橙色油状物として得た。LC-MS 76%, m/z=397.5/399.4, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.74 (1 H, s), 7.20 - 7.35 (2 H, m), 3.92 - 4.11 (2 H, m), 2.97 - 3.13 (2 H, m), 2.81 - 2.95 (1 H, m), 2.62 - 2.79 (2 H, m), 2.53 (3 H, s), 1.75 (2 H, br. s.), 1.48 - 1.61 (2 H, m), 1.46 (9 H, s), 0.89 (3 H, t, J=6.86 Hz).
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の３−（｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチル安息香酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＰｙＢＯＰ（９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（４０μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、その後、これを脱イオン水（５ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（２ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％＝ＥｔＯＡｃ〜９６：４＝ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製して７１ｍｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。LC-MS 97%, m/z=531.1/533.1, 1H NMR (250 MHz, Chloroform-d) δ ppm 11.17 (1 H, br. s.), 7.11 - 7.18 (1 H, m), 7.06 (2 H, dd, J=7.46, 2.28 Hz), 5.96 (1 H, s), 4.53 (2 H, d, J=5.94 Hz), 3.93 - 4.14 (2 H, m), 2.97 - 3.08 (2 H, m), 2.78 - 2.88 (1 H, m), 2.68 (2 H, t, J=11.57 Hz), 2.39 (3 H, s), 2.26 (3 H, s), 2.24 (3 H, s), 1.71 (2 H, d, J=11.27 Hz), 1.52 (2 H, br. s.), 1.45 (9 H, s), 0.86 (3 H, t, J=6.93 Hz).
ステップ８：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（５−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に室温でＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（１．３２ｍｌ）を加えた。短時間撹拌後にゴム状物質が形成し、次いで脱イオン水（２ｍｌ）を加えて溶解した。反応液を２１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して濃厚な油状物を得た。ＤＣＭ（３ｍｌ）を加え、固体が形成した。この混合物を濃縮して１０５ｍｇの黄色固体を得、これをＤＣＭ（１０ｍｌ）中で１時間撹拌した後、ろ過し、真空乾燥器を用いて高真空中で２４時間乾燥した。次いで、試料を脱イオン水（０．２ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して８６ｍｇ（７０％）の表題化合物をベージュ色の固体として得た。LC-MS 100%, m/z=431.2/433.2, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.44 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.08 (m, 2H), 3.01 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物１９２：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
濃Ｈ２ＳＯ４（９０ｍＬ）に５−クロロ−２−メチル安息香酸（１３．２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。次いで、濃ＨＮＯ３（１０．５ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）を含む濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）の混合物を０℃で約１．５時間かけて滴下した。添加後、混合物をこの温度で２時間撹拌した。激しく撹拌しながら氷水中に混合物を注ぎ、沈殿をろ取した。沈殿をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗表題化合物（１３．２ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 95%, m/z=245.9/247.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.01 (1 H, d, J=2.68 Hz), 7.91 (1 H, d, J=2.68 Hz), 4.01 (3 H, s), 3.97 - 3.99 (3 H, s).
ステップ２：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾアート（１．２１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に室温で塩化アンモニウム（２．５９ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、次いで脱イオン水（２５ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した後、鉄（１．６５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は２時間で暗色に変わり、これを７０℃で撹拌した。この混合物を室温に放冷し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌでろ過した。ろ過パッドをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を脱イオン水（２５ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して８９２ｍｇ（６７％）の表題化合物を粘稠性褐色油状物として得た。この材料をそれ以上精製せずに用いた。LC-MS 89%, 1.75min (3分のLC-MS), m/z=216.3/218.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.16 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.87 (1 H, d, J=2.52 Hz), 4.03 (2 H, br. s.), 3.89 - 3.94 (3 H, m), 3.84 (3 H, s).
ステップ３：メチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾアート（４４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍｌ）溶液にオキサン−４−オン（０．３８ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２３時間撹拌した後、脱イオン水（１６ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１６ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７：３＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して４３９ｍｇ（７２％）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS 97%, m/z=300.3/302.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.06 (1 H, d, J=2.52 Hz), 6.73 (1 H, d, J=2.52 Hz), 4.38 - 4.45 (1 H, m), 4.02 (2 H, dt, J=11.78, 3.49 Hz), 3.91 (3 H, s), 3.81 (3 H, s), 3.54 (2 H, td, J=11.47, 2.13 Hz), 3.40 - 3.50 (1 H, m), 2.03 (2 H, br. d, J=13.70 Hz), 1.48 - 1.55 (2 H, m).
ステップ４：メチル ５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（２２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド（８２μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．２５ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、アセトアルデヒド（８２μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、反応混合物に更にアセトアルデヒド（８２μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２４時間撹拌した後、脱イオン水（１０ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７：３＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１２７ｍｇ（５３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。LC-MS 93%, m/z=328.4/330.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (tt, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.78 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ５：５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンゾアート（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（３．８７ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して１１１ｍｇ（９１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。LC-MS 80%, 1.25min (3分のLC-MS), m/z=314.4/315.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 10.02 - 9.55 (m, 1H), 8.01 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 6.96 (m, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 5H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55 - 3.12 (m, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 4H), 1.15 - 0.88 (m, 3H).
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシベンズアミドの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の５−クロロ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メトキシ安息香酸（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液にＰｙＢＯＰ（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（９２μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、ＬＣＭＳにより出発材料は確認されなかった。反応混合物に脱イオン水（２０ｍｌ）を加え、得られた沈殿をろ取した。固体を脱イオン水（３×５ｍｌ）で洗浄した後、風乾した。固体をＦＣＣ（５ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％ＤＣＭ〜９７：３＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で更に精製した。試料を真空乾燥器で１８時間乾燥して１０５ｍｇ（６４％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 98%, m/z=449.5/452.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 3.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.61 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物２１２：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．５７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。６４時間撹拌した後、脱イオン水（３０ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７：３＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して４３１ｍｇ（８２％）の表題化合物を無色油状物として得た。LC-MS 98%, m/z=314.0/316.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (ddt, J = 11.7, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 2H).
ステップ２：５−クロロ−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（４１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１３ｍｌ）とＭｅＯＨ（２ｍｌ）との溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（１３．１６ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３８５ｍｇ（９８％）の表題化合物を濃厚な黄色油状物として得た。LC-MS 94%, m/z=300.0/302.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H).
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の５−クロロ−２−メトキシ−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＨＢＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１７４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、１２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、その後、これを脱イオン水（５ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％ＤＣＭ〜９６：４＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して１８２ｍｇ（６３％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 98%, m/z=434.1/436.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 12.52 ( br s, 1H), 8.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (tt, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
化合物２０５：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−５−クロロベンゾアート（１４．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１２４ｍｌ、８９０ｍｍｏｌ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（３３８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７７８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を室温、窒素下で加えた。この混合物に窒素を１０分間バブリングした後、エチニル（トリメチル）シラン（１２．４５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱イオン水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、セライトでろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した後、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８５：１５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１６．２ｇ（１０２．４％）の表題化合物を橙色油状物として得、これは静置後に固化し、残留ヘプタンを含んでいた。LC-MS 91%, m/z=267.4/268.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−エチニルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（１０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を脱イオン水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して５．７５ｇ（５５％）の表題化合物を橙色油状物として得、これは静置後に固化した。この材料は３０％のエチルエステルを含んでおり、それ以上精製しなくても使用に適していた。LC-MS 38%, m/z=195.0/196.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.43 (s, 1H).
ステップ３：メチル ５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチニルベンゾアート（５．３４ｇ、２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１３５ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（５０％水、２．９２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して５．１２ｇ（９４％）の表題化合物を褐色油状物として得、これはそれ以上精製しなくても使用に適していた。LC-MS 56%, m/z=198.9/200.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.94 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ４：メチル ５−クロロ−２−エチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチルベンゾアート（５．１２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（３１ｍｌ、５８７ｍｍｏｌ）溶液をアセトン／氷浴で−５℃に冷却した。濃硝酸（２．１５ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（２．０ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物に−５℃で１５分かけて滴下した。淡黄色の反応混合物を−５℃で１時間撹拌した後、氷（５００ｍｌ）に注ぎ、これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を脱イオン水（１００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ及びＮＭＲにより約３０％のエステルの加水分解が示された。粗材料をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（２．２５ｍｌ、３０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を６時間加熱還流した後、減圧下で濃縮して６．１８ｇ（９８％）の表題化合物を含む材料を橙色油状物として得、これは３−ニトロ：６−ニトロ異性体＝１：１の混合物であり、エチルエステルを幾分含んでいた。材料はこれ以上精製しなくても次のステップでの使用に適していた。
ステップ５：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチル−３−ニトロベンゾアート（６．１８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に室温で塩化アンモニウム（１３．３ｇ、２５３ｍｍｏｌ）、次いで脱イオン水（１２５ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した後、鉄（８．５０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は２．５時間で暗色に変わり、これを７０℃で撹拌した。この混合物を室温に放冷し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌでろ過した。ろ過パッドをＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜７５：２５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して２．４２ｇの粗メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−エチルベンゾアートを黄色油状物として得た。材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 31%, m/z=295.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ６：メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−エチルベンゾアート（１．５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２８ｍｌ）溶液にオキサン−４−オン（１．３ｍｌ、１４．ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（２．４１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．４６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０時間撹拌した後、脱イオン水（２８ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２８ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９５：５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８：２＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して１．７６ｇの粗メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートを白色固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 60%, m/z=298.0/300.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 11.8, 3.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.06 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ７：メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ５−クロロ−２−エチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（２１２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．４ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。２３時間撹拌した後、反応混合物に更にパラホルムアルデヒド（２１２ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、これを１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、脱イオン水（１５ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８５：１５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して３３４ｍｇの表題化合物を無色油状物として得た。生成物は約２２％のエチルエステルを含んでいた。材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 56%, m/z=312.0/314.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ８：５−クロロ−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（３３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（１０．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２７時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）を反応混合物に加え、これを５０℃で更に２１時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３１１ｍｇの表題化合物を橙色油状物として得、これは静置後に固化した。材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 79%, 2.01min (3分のLC-MS), m/z=298.0/300.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 4.00 (brd, J = 11.1 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ９：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の５−クロロ−２−エチル−３−［メチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＨＢＴＵ（１５３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８８μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、その後、これを脱イオン水（５ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％ＤＣＭ〜９６：４＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して９４ｍｇ（６５％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 95%, m/z=432.1/434.1, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 11.34 (s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 11.4, 2.3 Hz, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
化合物２０６：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下のメチル ５−クロロ−２−エチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド（０．６６ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．４ｍｌ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２３時間撹拌した後、アセトアルデヒド（０．６６ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）を暗い反応混合物に加え、これを１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、脱イオン水（１５ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（１０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；９９：１＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜８５：１５＝ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して３１７ｍｇの表題化合物を無色油状物として得た。生成物は約２５％のエーテルエステルを含んでいた。材料をこれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 55%, 2m/z=326.0/328.0, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.32 (td, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.93 (ddd, J = 15.1, 10.8, 4.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（３１７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（９．７３ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２７時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍｌ）を加え、これを５０℃で更に２１時間撹拌した。反応混合物を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＤＣＭ（５×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して２８９ｍｇの表題化合物を橙色油状物として得、これは静置後に固化した。この材料をそれ以上精製せずに次のステップに用いた。LC-MS 79%, m/z=311.95/313.95, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 4H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 4H), 1.13 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
室温、窒素下の５−クロロ−２−エチル−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、次いでＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６０．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加え、その後、これを脱イオン水（５ｍｌ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＦＣＣ（５ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、溶出液のグラジエント；１００％ＥｔＯＡｃ〜９７：３＝ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製して９０ｍｇ（６３％）の表題化合物を白色固体として得た。LC-MS 97%, m/z=446.1/448.2, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 11.93 (s, 1H), 7.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.30 (td, J = 11.3, 3.6 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J = 15.3, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物２４３：５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル安息香酸（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍｌ、５１２ｍｍｏｌ）溶液をアセトン／氷浴で５℃に冷却した。濃硝酸（１．９ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（２．８ｍｌ、５２ｍｍｏｌ）との混合物を反応混合物に−５ｔ０℃で１５分かけて滴下した。黄色の反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、その間に黄色の沈殿が形成した。反応混合物を氷（１５０ｇ）に注いだ後、沈殿をろ取した。沈殿を風乾して表題化合物（５．５ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H) 8.13 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H).
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
窒素下の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４２ｍｌ）溶液にＮａ２ＣＯ３（３．４ｇ、３２ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（２．０ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を脱イオン水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（６．３ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.38 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H).
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（１１．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）、次いで脱イオン水（７５ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した後、鉄（７．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、室温まで放冷し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌでろ過した。ろ過パッドをＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカＩｓｏｌｕｔｅカートリッジ、５〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して表題化合物（３．０ｇ、５１％）を濃厚な淡黄色油状物として得た。LC-MS 87%, , m/z = 243.9, 244.9, 245.9, 246.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.34 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.80 (br. s., 2 H) 2.29 (s, 3 H).
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
窒素下のメチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４８ｍｌ）溶液にオキサン−４−オン（２．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（４．２ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。６４時間撹拌した後、脱イオン水（１００ｍｌ）を加え、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカ、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して表題化合物（３．５ｇ、８５％）を白色固体として得た。LC-MS 99.8 m/z= 327.9, 328.9, 329.9, 330.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.24 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 4.03 (dt, J=11.82, 3.31 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.66 (br.s., 1 H) 3.56 (td, J=11.55, 1.97 Hz, 2 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 2.06 (d, J=13.56 Hz, 2 H) 1.47 - 1.60 (m, 2 H).
ステップ５：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１５ｍｌ）との溶液にＮａＢＨ４（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、５０℃で３時間加熱し、更なるＮａＢＨ４（３００ｍｇ）で２５分間処理した。次いで、反応混合物を６０℃で２時間加熱し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＴＦＡ（５ｍｌ）及びＮａＢＨ４（２００ｍｇ）で処理し、再度６０℃で３．５時間加熱した。更なるＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を、ＴＦＡ（５ｍｌ）と共に、１５分かけて加え、加熱を更に３時間続けた後、室温で一晩静置した。反応混合物を氷（７５ｍｌ）に注ぎ、氷が融けるまで撹拌した。次いで、６Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（４０ｍｌ）を加えて反応混合物を塩基性化し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（４０ｍｌ）で再度ｐＨ７に調整した。得られた白色懸濁液をろ過により回収し、固体を水（２０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で３時間減圧乾燥して表題化合物（５７７ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。LC-MS 98%,), m/z = 409.90, 410.9, 411.90, 412.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.80 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 4.01 (dd, J=11.51, 4.10 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.64 (d,J=5.20 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=11.82 Hz, 2 H) 2.99 (tt, J=11.43, 3.63 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 1.80 (dd, J=12.53, 1.50 Hz, 2 H) 1.54 - 1.62 (m, 2 H).
ステップ６：５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾアート（５７２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．１ｍｌ）との混合物の撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（１３．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で５．５時間撹拌した後、室温で１７時間撹拌した。ＴＨＦを減圧濃縮して除去し、水性残渣を６Ｍ ＨＣｌ（９．５ｍｌ）でｐＨ４に酸性化した。得られた懸濁液を室温で２０分間静置した後、固体をろ取した。固体ケーキを水（２０ｍｌ）で洗浄し、高真空下で２時間乾燥して表題化合物（５０７ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。LC-MS 98%, m/z = 395.9, 396.9, 397.9, 398.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.97 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=1.73 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=11.35, 3.94 Hz, 2 H) 3.65 (br. s, 2 H) 3.33 (t, J=11.59 Hz, 2 H) 3.00 (tt, J=11.49, 3.80 Hz, 1 H) 2.55 (s, 3 H) 1.82 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 1.55 - 1.69 (m, 2 H)。ＯＨは見られず。
ステップ７：５−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
窒素下０℃のメチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ベンゾアート（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）撹拌溶液にＨＡＴＵ（２８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、１１９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した後、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物を３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（３０ｍｇ）で処理した。撹拌を２３時間続けた後、反応混合物を水（３０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間で分配させた。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３）の飽和溶液（５０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、飽和食塩水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、超音波処理でエーテル（１０ｍｌ）からトリチュレートした。得られた沈殿をろ取し、減圧乾燥して表題化合物（２４９ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 530.0, 531.0, 532.0, 533.0; 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 10.67 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 4H), 3.28 (t, J = 11.6 Hz,2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 12.3, 1.6 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H).
化合物２４４：５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］ベンゾアート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジフルオロ酢酸（１５ｍｌ）撹拌溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０００ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）を１２分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を５０℃に温め、４時間撹拌した。反応混合物が室温になった後、氷（１３０ｍｌ）に注ぎ、５分間置いた。６Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（３５ｍｌ）を加えて混合物を塩基性化し、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（２０ｍｌ）でｐＨを７に調整した。得られた懸濁液を、溶液がクリアになるまで静置し、得られた固体をろ取し、４０℃で減圧乾燥して表題化合物（５７２ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 391.9, 392.9, 393.9, 394.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.79 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 5.44 - 5.71 (m, 1 H) 4.00 (dd, J=11.51, 4.10 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.41 (td, J=13.99, 4.18 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=11.27 Hz, 2 H) 2.97 (tt, J=11.37, 3.84 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.59 - 1.67 (m, 2 H).
ステップ２：５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチルベンゾアート（５７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１４．６ｍｌ）とＭｅＯＨ（２．２ｍｌ）との混合物の撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（１４．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で７時間撹拌した。熱源をオフにし、反応混合物を室温で１６．５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、氷で冷却しながら６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１０ｍｌ）を加えることで水性残渣をｐＨ４に酸性化した。得られた固体をろ取し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して表題化合物（５２６ｍｇ、９６％）を薄いベージュ色の固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 377.9, 378.9, 379.9, 380.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.91 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=1.58 Hz, 1 H) 5.43 - 5.75 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=11.43, 3.55 Hz, 2 H) 3.42 (td, J=13.95, 3.78 Hz, 2 H) 3.32 (t, J=11.35 Hz, 2 H) 2.98 (tt, J=11.37, 3.53 Hz, 1 H) 2.52 (s, 3 H) 1.77 (d, J=10.88 Hz, 2 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H)。OHは見られず。
ステップ３：５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
窒素下０℃の５−ブロモ−３−［（２，２−ジフルオロエチル）（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）撹拌溶液をＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を５分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、１３６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。１８時間後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（２５ｍｇ）を加え、撹拌を更に２５時間続けた。反応混合物を水（３０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液（４５ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、飽和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、エーテルでトリチュレートした。得られた固体をろ取し、４０℃の減圧乾燥して表題化合物（２５９ｍｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 512.0, 513.0, 514.0, 515.0; 1H NMR (500 MHz, Acetone) δ 10.71 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.76 (tt, J = 56.2, 4.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 14.6, 4.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.73 (dd, J = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 1.59 (qd, J = 12.2, 4.5 Hz, 2H).
化合物３２８：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−４−カルボキサミド
Figure 2014513084
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
２−クロロイソニコチン酸（５．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍｌ）溶液と４滴のＤＭＦとの撹拌懸濁液に塩化チオニル（７．４ｍｌ、０．１０ｍｏｌ）を窒素下で滴下した。反応混合物を６０℃で２．５時間撹拌し、１．５時間かけて１００℃に徐々に昇温し、この温度に２時間維持した。反応混合物を室温で６５時間撹拌した後、更に塩化チオニル（２．３ｍｌ）で処理し、９５℃で４０分間撹拌した。反応液を室温に放冷した後、減圧下で濃縮乾固し、乾燥トルエン（２×１０ｍｌ）と共沸して流動性のある黄色油状物を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに直接用いた。
アニリン（２．９ｍｌ、０．０３ｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（１３．６ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に上記で製造した酸塩化物を滴下した。反応混合物を窒素下で１９時間撹拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム（ａｑ）（１００ｍｌ）の飽和溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、３５分間撹拌した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×５５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×６６ｍｌ）、飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に懸濁し、短時間超音波処理し、生成物をろ取した。これを高真空下、室温で３時間乾燥した後、真空下に一晩置いて表題化合物（６．１ｇ、８３％）を白色固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 233.0, 234.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.58 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.63 (d, J=7.41 Hz, 3 H) 7.42 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H).
ステップ２：２−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
−７８℃、窒素下の２−クロロ−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミド（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）撹拌溶液に１．６Ｍブチルリチウムのｎ−ヘキサン（１１．８ｍｌ、１８．９ｍｍｏｌ）溶液を２４分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ）で８分間滴下処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと室温に達するまで放置し、２０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（２．２ｇ、９３％）を濃厚な褐色油状物として得た。LC-MS 95%, m/z = 261.0, 263.0; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.03 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.02 (d, J=7.25 Hz, 2 H) 6.89 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 3.51 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H).
ステップ３：２−クロロ−３−メチルピリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
２−クロロ−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−フェニルピリジン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２３．２ｍｌ）と水（１６．８ｍｌ）との混合物で処理した後、１３０℃で４６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで放冷し、氷（２００ｍｌ）に注ぎ、氷が融けるまで撹拌した。固体Ｎａ２ＣＯ３（５０．３ｇ）を少しずつ加えて混合物をアルカリ性（ｐＨ８）にした。懸濁液をろ過し、６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（約１．５ｍｌ）を加えてろ液をｐＨ３に酸性化した。得られた固体をろ取し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、４０℃で１０時間減圧乾燥して表題化合物（７７９ｍｇ、５４％）をピンク色の固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 171.9, 173.9; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.30 (d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 2.58 (s, 3 H).
ステップ４：メチル ２−クロロ−３−メチルピリジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
２−クロロ−３−メチルピリジン−４−カルボン酸（７８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）撹拌溶液に炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．４２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。更に４ｍｌのＤＭＦを加え、反応混合物を室温、窒素下で１８．５時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍｌ）、飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜６％酢酸エチル：ヘプタン）で精製して表題化合物（５９１ｍｇ、５９％）を無色油状物として得た。LC-MS 84%, m/z = 185.9, 187.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.33 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H).
ステップ５：メチル ３−メチル−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
窒素をパージしたＰｄ（ＯＡｃ）２（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（４３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）懸濁液を４０℃で１時間加熱した。次いで、オキサン−４−アミン（２３７μｌ、２．３ｍｍｏｌ）、メチル ２−クロロ−３−メチルピリジン−４−カルボキシラート（２１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む脱気したジオキサン（２ｍｌ）溶液、及びＣｓ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、赤色の懸濁液を１００℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜２８％酢酸エチル：ヘプタン）で精製し、次いでｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）で精製して表題化合物（１１２ｍｇ、３９％）を白色結晶性固体として得た。LC-MS 100%, m/z = 251.0; 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.91 (d, J=5.20 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=5.36 Hz, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 3.98 (dd, J=12.06, 1.81 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.55 (td, J=11.78, 1.66 Hz, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 1.97 (dd, J=12.69, 1.97 Hz, 2 H) 1.62 (qd, J=12.03, 4.41 Hz, 2 H)。NHは観察されず。
ステップ６：２−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2014513084
メチル ３−メチル−２−［（オキサン−４−イル）アミノ］ピリジン−４−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液を水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散、１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）撹拌懸濁液に０℃、窒素下で加えた。反応混合物を室温まで放冷し、３０分間撹拌した。次いで、反応液をヨードエタン（１６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した後、ヨードエタン（１６μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）で再度処理し、更に３０分間撹拌した。反応混合物を水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍｌ）懸濁液に０℃で加えた。添加終了後、反応混合物を室温に到達させ、１時間撹拌した後、ヨードエタン（２×１６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を更に３０分間撹拌した。水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を４５分間撹拌した後、ヨードエタン（２×１６μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌し、その後、窒素下で冷却しながら４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５．０ｍｌ）溶液に加えた。
次いで、反応混合物を４０℃で減圧濃縮し、１Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（５ｍｌ）で処理し、冷却しながら、１０個のＮａＯＨペレットを加えてｐＨ１２に塩基性化した。６Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを１０に調整した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ（８０滴）を加えて反応混合物をｐＨ５に酸性化した。得られた溶液をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１：１）（６×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧濃縮して粗表題化合物（２０７ｍｇ）を黄色油状物として得た。LC-MS 100%, m/z = 265.1。この材料を以下に記載するようにカップリング反応に直接用いた。
ステップ７：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2014513084
窒素下０℃の２−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−３−メチルピリジン−４−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．０ｍｌ）撹拌溶液をＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を１０分撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した後、室温で１８．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）で再度処理した。１０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、４９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷浴から出し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×２５ｍｌ）、飽和食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜４０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２及び０〜２５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含む）：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して６．７ｍｇ（収率２２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LC-MS 100%, , m/z = 399.1; 1H NMR (250 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.32 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 10.3, 3.5 Hz,2H), 3.21 (dt, J = 13.6, 4.6 Hz, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.62 (dt, J = 21.1, 6.6 Hz, 4H), 0.80 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
化合物３５６：５−クロロ−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2014513084
７５℃の２−シアノアセトアミド（６８９ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（７．０ｍｌ）撹拌溶液に３−フルオロペンタン−２，４−ジオン（８８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、次いでピペリジン（９６μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、反応混合物を室温になるまで置いた後、冷蔵庫に４日間保存した。ベージュ色の固体をろ取し、冷ＥｔＯＨ（４×０．４ｍｌ）でろ液がクリアになるまですすいだ。得られたベージュ色固体を４０℃で５時間減圧乾燥して表題化合物（７３３ｍｇ、５８％）をベージュ色固体として得た。LC-MS 97%, m/z = 166.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 13.67 (br. s., 1 H) 2.46 (d, J=2.05 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=2.84 Hz, 3 H).
ステップ２：３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンの合成
Figure 2014513084
０．０５Ｍ ５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（７３１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の１．７５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８７ｍｌ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ ｆｌｏｗ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒに８０℃、５０バール、流束１ｍｌ／ｍｉｎで通した。得られた溶液を減圧濃縮した。得られた固体を２つのバッチに分け、３５０ｍｇの粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜２５％ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ４ＯＨを含む）：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（３０７ｍｇ、２０％）をオフホワイトの固体として得た（生成物：出発材料＝１：１の混合物。LC-MS (ELS) 100%, m/z = 170.9, 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 3.79 (s, 2 H) 2.31 (d, J=2.84 Hz, 3 H) 2.25 (d, J=2.05 Hz, 3 H).
ステップ３：５−クロロ−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍｌ）撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（２１．３ｍｌ、８５．０ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（８．０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１６．５時間撹拌し、室温に冷却した。有機溶媒を減圧除去し、得られた水相を６Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）溶液（１４ｍｌ）で処理してｐＨを７に調整した後、０．１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（２４ｍｌ）でｐＨを４に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３５ｍｌ）で抽出した。水性抽出物をＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（１：１）（３×３０ｍｌ）の混合物で更に抽出した。合わせたＣＨＣｌ３：ＩＰＡ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した後、高真空ラインで完全に乾燥させた。得られた固体をトルエン（３×２０ｍｌ）と共沸した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を試料に加え、減圧濃縮し、高真空ラインで数時間更に乾燥した。これにより、表題化合物（８３１ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。LC-MS 92m/z = 339.0, 341.0; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 12.21 (s, 1 H) 7.69 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.22 - 7.26 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 7 H) 2.47 (s, 3 H) 2.28 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 2.05 (d, J=13.08 Hz, 2 H) 1.35 - 1.65 (m, 4 H) 0.88 (t, J=7.01 Hz, 3 H).
ステップ４：５−クロロ−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−［（５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）撹拌溶液に０℃、窒素下で、ＨＡＴＵ（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下処理した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５０％、９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間で分配させた。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液（３０ｍｌ）、水（２×２５ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜２９％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して表題化合物（６８ｍｇ、５２％）をベージュ色固体として得た。LC-MS 99%, m/z = 491.1, 493.1; 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.69 (tt, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 10H), 2.24(d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 27.7, 12.2 Hz, 4H), 1.44 (q, J = 12.3, 11.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H). １個のプロトンが溶媒ピークに一致していると考えられる。
化合物３４７：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド及び化合物３４８：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−ブロモ−５−クロロベンゾアート（１４．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１２４ｍｌ、８９０ｍｍｏｌ）撹拌溶液にヨウ化銅（３３９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温、窒素下で加えた。この混合物を窒素でパージした後、エチニル（トリメチル）シラン（１２．５ｍｌ、８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を脱イオン水（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、セライトでろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した後、相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ Ｓｉｌｉｃａ Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、１〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して表題化合物（１６．２ｇ、９３％）を橙色固体として得た。LC-MS 91%, m/z = 267.4, 268.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.90 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.28, 2.29 Hz, 1 H) 3.93 (s, 3 H) 0.28 (s, 9H).
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−エチニルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
炭酸カリウム（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液を窒素下で撹拌しながらメチル ５−クロロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾアート（４．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、メタノール（５０ｍｌ）に再度溶解し、塩化アセチル（４．０ｍｌ）で慎重に処理した。反応混合物を一晩撹拌し、減圧濃縮した。ＴＢＭＥ（５０ｍｌ）を残渣に加え、得られた懸濁液をろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水相をＴＢＭＥ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ、０〜１０％ＴＢＭＥ：ヘプタン）で精製して表題化合物（１．２ｇ、３３％）を白色固体として得た。LC-MS 93%, m/z = 194.9, 196.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H).
ステップ３：メチル ５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチニルベンゾアート（１．１３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（５０ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％）（５０％水、０．６１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１３０分間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをＴＢＭＥで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して表題化合物（１．０８ｇ、７４％）を淡褐色油状物として得た。LC-MS 79%, m/z = 198.9 / 200.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 7.40 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 2.95 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 1.22 (t, J=7.49 Hz, 3 H).
ステップ４：メチル ５−クロロ−２−エチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチルベンゾアート（１．０８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の濃硫酸（７．０ｍｌ）溶液をアセトン／氷浴で−５℃に冷却した。７０％硝酸（０．４５ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）と濃硫酸（０．５ｍｌ）との混合物を反応混合物に−５℃で１５分かけて滴下した。得られた淡黄色の反応混合物を−５℃で１時間撹拌した後、氷（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を脱イオン水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた油状物を、メタノール（２５ｍｌ）及び塩化チオニル（０．７５ｍｌ）を含む溶液に０℃で加えた。添加後、混合物を穏やかに還流しながら６時間加熱し、その後、室温に冷却し、減圧濃縮して表題化合物（１．２ｇ）を橙色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに用いた。
ステップ５：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−エチル−３−ニトロベンゾアート（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５０ｍｌ）と脱イオン水（２５ｍｌ）との溶液に塩化アンモニウム（２．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱した後、鉄（１．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３．５時間撹拌し、セライトで熱ろ過し、ろ過パッドをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、水性残渣をＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液（５０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×６５ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１１％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して表題化合物（３７２ｍｇ、３３％）を黄色油状物として得た。LC-MS 94%, m/z = 213.9, 215.9; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) d ppm 7.18 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 3.85 (d, J=2.52 Hz, 2 H) 2.75 (q, J=7.57Hz, 2 H) 1.21 (t, J=7.49 Hz, 3 H).
ステップ６：メチル ３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−エチルベンゾアート（３６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（３６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（５８７μｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で１７時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（３６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で２．５時間処理した。反応混合物を室温で更に２６時間撹拌した後、脱イオン水（４０ｍｌ）を加えた。混合物を固体ＮａＨＣＯ３（２．９５ｇ）で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して油状物の表題化合物（６２３ｍｇ、８５％）をシス／トランス異性体の混合物として得た。LC-MS 46.1%, 2.61 min (3.5分のLC-MS), m/z = 411.1, 413.1, 及び50.2%, 2.66 min (3.5分のLC-MS), m/z = 411.1, 413.1; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) d ppm 7.05 (dd, J=7.09, 2.05 Hz, 1 H) 6.68 (t, J=2.36 Hz, 1 H) 4.36 - 4.63 (m, 1 H) 3.88 (d, J=3.31 Hz, 3 H) 3.62 - 3.78 (m, 1 H) 3.49 (br. s., 1 H) 3.23 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.46 (s, 9 H) 1.27 (m, 3 H) 1.13 - 1.24 (m, 3 H).
ステップ７：メチル ３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−２−エチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）アミノ］−５−クロロ−２−エチルベンゾアート（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（５．０ｍｌ）撹拌溶液にアセトアルデヒド（５４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１６７μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて加え、反応液を２０時間撹拌した。反応混合物をアセトアルデヒド（５４μｌ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を更に２２時間撹拌した後、アセトアルデヒド（１３６μｌ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で１．５時間処理し、２２時間撹拌した。反応混合物をアセトアルデヒド（１０９μｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間撹拌した後、撹拌し易いようにジクロロエタン（５．０ｍｌ）と共に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて加えた。反応混合物を１９時間撹拌した後、アセトアルデヒド（８２μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４５分かけて加えた。反応混合物を更に７０時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（２．５３ｇ）を徐々に添加してｐＨを８に調整した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して表題化合物（１６３ｍｇ、７３％）を黄色油状物として及びシス／トランス異性体として得た。LC-MS 100%, 5.83 min (7分のLC-MS), m/z = 439.2, 441.2; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ ppm 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=4.33, 2.13 Hz, 1 H) 4.25 - 4.67 (m, 1 H) 3.90 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 3.29 -3.76 (m, 1 H) 2.95 - 3.11 (m, 4 H) 2.58 - 2.96 (m, 1 H) 1.62 - 2.03 (m, 4 H) 1.38 - 1.53 (m, 11 H) 1.01 - 1.14 (m, 4 H) 0.81 - 0.94 (m, 4 H).
ステップ８：３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−２−エチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−２−エチルベンゾアート（１５６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．２９ｍｌ）との撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）溶液（２．７ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（０．５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を５０℃で３２時間続けた。熱源を除去し、反応混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨ（ａｑ）（１．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、再度５０℃にして２４時間加熱した。有機溶媒を減圧除去し、水相を０．５Ｍクエン酸（２０ｍｌ）溶液で処理してｐＨを４／５に調整した。生成物を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した後、高真空ラインで４時間更に乾燥して表題化合物（１４２ｍｇ、９２％）を白色固体として及びシス／トランス異性体の混合物として得た。LC-MS 98%, 5.49 min (7分のLC-MS), m/z = 425.1, 427.1。１Ｈ ＮＭＲによりシス／トランス異性体の混合物が示されている。
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−［（５−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２−エチルフェニル）（エチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマートの合成
Figure 2014513084
窒素下０℃の３−［（４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−２−エチル安息香酸（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）撹拌溶液をＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１時間撹拌した後、室温で９８．５時間撹拌した。反応混合物をＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、１時間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で更に２３時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）との間で分配させた。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｉｓｏｌｅｒａ、０〜１３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、エーテル／ヘプタン（２．０ｍｌ）で超音波処理してトリチュレートし、液体をデカントした。残りの固体を高真空中で乾燥して表題化合物（１０１ｍｇ、５２％）をベージュ色固体として得た。LC-MS 93%, 4.54 min (7分のLC-MS), m/z = 559.2, 561.2。１Ｈ ＮＭＲによりシス／トランス異性体の混合物が示されている。
ステップ１０：３−［（４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
０℃のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−｛４−［（５−クロロ−３−｛［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−２−エチルフェニル）（エチル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバマート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍｌ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３（ａｑ）の飽和溶液（１０ｍｌ）でｐＨが８になるまで塩基性化した。水性残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（１０８ｍｇ、１１３％）を黄色固体として得た。LC-MS 48%, 2.88 min (7分のLC-MS), m/z = 459.1及び39%, 2.96 min (7分のLC-MS), m/z = 459.1。１Ｈ ＮＭＲによりシス／トランス異性体が示されている。
ステップ１１：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド及び５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−［（４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ］−５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍｌ）撹拌溶液を酢酸（６０μｌ、１．０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下で３５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６．５時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更に６時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）を加え、更に８９時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（１．４５ｇ）を加えることによりｐＨ８に塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水＋０．２％水酸化アンモニウム）で精製して純粋なトランス異性体の表題化合物３４７：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド（２２ｍｇ、２６％）を白色固体として得、純粋なシス異性体の表題化合物３４８：５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド−（１８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド
LC-MS 100%, 3.07 min (7分のLC-MS), m/z = 487.2, 489.2; 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 11.09 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.37 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.17 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−３−｛エチル［（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝ベンズアミド。LC-MS 100%, 3.13 min (7分のLC-MS), m/z = 487.2, 489.2;1H NMR (500 MHz, chloroform-d) δ 10.72 (s, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 2.89 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 9H), 2.06 (s, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.43 (td, J = 8.3, 3.8 Hz, 2H), 1.33 (dd, J = 12.6, 9.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
化合物９２：３−（アリル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル安息香酸（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を冷濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）に−１０℃で少量ずつ加えた。１０分後、硝化混合物｛濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）と混合することにより調製｝を−１０℃で滴下した。得られた反応物を−１０℃で３０分間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、固体沈殿物をろ過し、水洗し、減圧乾燥して表題化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、水を反応物に加え、ＤＣＭで抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（６．０ｇ、８３％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を溶解した水（６０ｍＬ）及び鉄粉（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応物を８０℃で１時間加熱した。終了後、反応物に水を加え、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをそのまま用いた。
ステップ４：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．８６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、４２％）。
ステップ５：メチル ３−（アリル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＮａＨ（０．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２０分間撹拌した。３−ブロモプロパ−１−エン（１．７ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１５時間加熱した。終了後、氷冷水で反応液をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、得られたクルードをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．５０ｇ、４４％）。
ステップ６：３−（アリル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０９２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメチル ３−（アリル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．４７ｇ、９８％）。
次いで、上記酸（０．４７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４６２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．１８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過及び乾燥して表題化合物を得た（０．４０ｇ、５９％）。LCMS: 444.25 (M + 1)+; HPLC: 96.85% (@ 254 nm)（Rt;6.310；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.56-5.62 (m, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.94-4.96 (m, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.83 (d, 2H, J=9.6 Hz), 3.64 (d, 2H, J=4 Hz), 3.23 (t, 2H, J=10 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.54-1.60 (m, 4H).
化合物９８：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（プロピル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−（アリル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．１０ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、反応液を室温、水素下（バルーン圧）で２時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗固体を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．０２ｇ、２０％）。LCMS: 445.25 (M + 1)+; HPLC: 90.40% (@ 254 nm)（Rt;5.609；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.19 (s,1H), 6.93 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.88 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.83 (d, 2H, J=10.4 Hz), 3.22-3.25 (m, 2H), 2.94 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.14-1.23 (m, 2H), 0.75 (t, 3H, J=8 Hz).
化合物１０４：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（イソブチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とイソブチルアルデヒド（４．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）とのメタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（３．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（６．０ｇ、９４％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（イソブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（イソブチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．５５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物を得た（１．０ｇ、９５％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（イソブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、メチル ５−クロロ−３−（イソブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去した。残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．９００ｇ、９５％）。次いで、この酸（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３５７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．９１５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．２４５ｇ、５３％）。LCMS: 390.25 (M + 1)+; HPLC: 97.59% (@ 254 nm)（Rt;6.063；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 2.63 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.54 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.78 (m, 1H), 0.85 (d, 6H, J=6 Hz).
化合物１０５：５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（イソブチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（エチル（イソブチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（イソブチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（６．０９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して粗材料を得、これをそのまま次のステップに用いた（１．０ｇ、９１％）。
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（イソブチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を化合物７（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して対応する酸を得た（０．９００ｇ）。
次いで、この酸（０．９０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（２．６０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリル及びジエチルエーテルで洗浄することにより精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、７５％）。LCMS: 404.25 (M + 1)+; HPLC: 90.28% (@ 254 nm)（Rt;6.063；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.86 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.73 (d, 2H, J=7.6 Hz), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.57-1.61 (m, 1H), 0.91 (t, 3H, J=6.8 Hz), 0.82 (d, 6H, J=6.4 Hz).
化合物１１７：５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とシクロペンタンカルバルデヒド（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）とのメタノール（３０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（４．２ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、９５％）。
ステップ３：５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２０６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．９ｇ）。次いで、上記酸（０．３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．８３１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄して表題化合物を得た（０．２５ｇ、５６％）。LCMS: 416.15 (M + 1)+; HPLC: 92.58% (@ 254 nm)（Rt;6.169；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 2.77 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04-2.06 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.45-1.46 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 2H).
化合物１１８：５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．３１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（５．５３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、９１％）。
ステップ２：５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（（シクロペンチルメチル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．９ｇ）。
次いで、上記酸（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３０８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．７９１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注いで固体を得、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄して表題化合物を得た（０．２５ｇ、５７％）。LCMS: 430.2 (M + 1)+; HPLC: 91.54% (@ 210 nm)（Rt;9.378；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=3.6 Hz), 2.83-2.89 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 4H), 1.41-1.46 (m, 2H), 1.14-1.15 (m 2H), 0.91 (t, 3H, J=8 Hz).
化合物１２３：５−クロロ−３−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（シクロブチルアミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（３．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．４ｇ、５６％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（シクロブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロブチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で８時間加熱した。終了後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して表題化合物を得た（０．６２ｇ、８４％）。
ステップ３：５−クロロ−３−（シクロブチル（メチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１３４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロブチル（メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．６０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．５ｇ）。
次いで、上記酸（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．７６７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．３６ｇ、９５％）。LCMS:388.09 (M + 1)+; HPLC: 96.62% (@ 254 nm)（Rt;5.461；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.44 (s, 1H), 8.18 (t, 1H), 6.90 (d, 2H, J=7.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.65 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s,3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (bs, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.61-1.62 (m, 2H).
化合物１３７：５−クロロ−３−（シクロブチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（シクロブチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（シクロブチルアミノ）−２−メチルベンゾアート（０．７０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．３６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．９８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た（０．７１ｇ、９１％）。
ステップ２：５−クロロ−３−（シクロブチル（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロブチル（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．６ｇ）。
次いで、上記酸（０．６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（１．７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、次いでこれを溶媒洗浄により精製して表題化合物を得た（０．４５ｇ、５０％）。LCMS:402.20 (M + 1)+; HPLC: 98.73% (@ 254 nm)（Rt;4.096；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.22 (t, 1H, J=4.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.75-3.79 (m, 1H), 2.87-2.93 (m,2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 4H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz).
化合物１２６：５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）とのメタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．８ｇ、６０％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾアート（０．８０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．９３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を８０℃で８時間加熱した。終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．７０ｇ、８４％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−２−メチル−３−（メチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾアート（０．７０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．２ｇ）。
次いで、上記酸（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２０６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．５２８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．２ｇ、６９％）。LCMS: 432.25 (M + 1)+; HPLC: 99.95% (@ 254 nm)（Rt;5.750；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.19 (t, 1H), 7.10 (d, 1H, J=1.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J=2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.80 (d, 2H, J=8.4 Hz), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.73 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.55 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74-1.75 (m, 1H), 1.58-1.61 (m, 2H), 1.07-1.16 (m, 2H).
化合物１２７：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（エチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）ベンゾアート（０．４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．１２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６６３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．３８ｇ、８６％）。
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０９９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（エチル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して対応する酸を得た（０．２ｇ）。
次いで、上記酸（０．２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（０．５０４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．１５ｇ、５２％）。LCMS: 446.20 (M + 1)+; HPLC: 99.89% (@ 254 nm)（Rt;5.381；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.78 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.18 (t, 2H, J=11.6 Hz), 2.82-2.89 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.54-1.57 (m, 3H), 1.09-1.15 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=6.8 Hz).
化合物１５７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，５−ジメチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、氷冷水に注いだ。沈殿をろ過し、水洗し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た（７１ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼンの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２７ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間加熱した。沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（３０２ｇ、９９％）を得、これをそれ以上精製せずに直接用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１５０ｇ、５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２７７７ｍｍｏｌ）を溶解した水（７５０ｍＬ）及び鉄粉（９３．３ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。混合物を８０℃で７時間加熱し、セライトでろ過した。固体を水及び酢酸エチルで洗浄し、合わせたろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（１７５ｇ）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（３００ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２２ｇ、３６８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１４ｇ、６９％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンゾアート（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（３．７５ｇ、８５ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１５．４ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加えた。ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１４ｇ、９３％）。
ステップ６：５−ブロモ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（２．３６ｇ、５９ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（１３．９ｇ）。
次いで、上記酸（１０ｇ、２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰＹＢＯＰ（２２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗材料を得、これを溶媒洗浄により精製して表題化合物を得た（１４ｇ、７４％）。
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２，５−ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４、６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２８ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、次いでテトラメチルスズ（０．１２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応装置を用いて混合物を１６０℃で３０分間加熱した。反応物を水でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗材料を得た。カラムクロマトグラフィーで精製した後、分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を対応するＴＦＡ塩として得た（０．１５ｇ、５７．７％）。LCMS: 412.15 (M + 1)+; HPLC: 94.29% (@ 254 nm)（Rt;4.245；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95-3.98 (m, 4H), 3.74 (bs, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61-1.91 (bs, 4H), 1.01 (t, 3H, J=3.2 Hz).
化合物２２２：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（６．９５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）とを含む２５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（９．０ｍＬ、４５０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、生成物異性体をシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで分離して、より極性が小さいシス異性体、メチル ３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．２ｇ、５２％）及びより極性が大きい表題化合物トランス異性体、メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５ｇ、３５％）を得た。
ステップ２：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．６６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とを含む１５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（２．７２ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８１ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．５ｇ、９６％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，ｒｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．４９ｇ、１２ｍｍｏｌ）とを含む２０ｍｌのエタノール：水（４：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して３．２ｇの粗酸を得た。粗酸（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３６ｍｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（６．０７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）との混合物を１５ｍｌのＤＭＳＯ中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、７１％）。
ステップ４：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に２ｍｌのＴＦＡを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（３２０ｍｇ、９８％）。
ステップ５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．５ｍｌの３８％溶液、６．７５ｍｍｏｌ）とを含む３ｍｌのメタノール撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料を塩基性アルミナで精製して表題化合物を得た（１２０ｍｇ、３２％）。
化合物２６８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのメタノール溶液に触媒量の１０％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、バルーン圧で１３時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドでろ過し、減圧下で濃縮して粘稠性の油状物を得、これをエーテル洗浄して表題化合物（４０ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS: 439.25 (M + 1)+; HPLC: 88.61% (@ 254 nm)（Rt4.084；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.15-7.13 m, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4.4Hz ), 3.02(d, 2H, J= 6.8 Hz), 2.61 (s, 6H),2.18 (s 6H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 4H),1.39 (m, 4H), 0.8 (t, 3H, J=6.8 Hz), (3Hが溶媒ピークと重複)。
化合物２７３：５−クロロ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．１５ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（０．１４ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１００ｍｇ、５９％）。LCMS: 501.50 (M + 1)+; HPLC: 93.90% (@ 210-370 nm)（Rt;4.543；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H ), 4.25 (d, 2H, J = 3.6 Hz), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.73 (m, 4H), 1.39-1.19 (m, 4H), 0.92 (m, 6H), 0.78 (t, 3H).
化合物２７７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチニル−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート６．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）とを含むジクロロエタン（６０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（５．４ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（５．０ｇ、７９％）。
ステップ２及び３：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチニル−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（０．５２ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０ｍｌ、８．３８ｍｍｏｌ）とを含む２０ｍｌのトルエン溶液をアルゴンでパージした。ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１．８ｇの粗シリル保護化合物を得た。これを１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液７．５ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（８００ｍｇ、５２％）。
ステップ４及び５：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−エチニル−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチニル−２−メチルベンゾアート（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１１５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）とを含む１２ｍｌのエタノール：水（３：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して７００ｍｇの粗酸を得た。粗酸（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３２ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（１．３６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（７５０ｍｇ、８０％）。
ステップ６：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−エチニル−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−エチニル−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（７５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に３ｍｌのＴＦＡを加え、混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た（６００ｍｇ、９８％）。
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチニル−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
粗３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−エチニル−２−メチルベンズアミド（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．４ｍｌの３８％溶液、６．７５ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させ、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性アルミナで精製して表題化合物を得た（４５０ｍｇ、７０％）。
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチニル−２−メチルベンズアミド−ＴＦＡ塩の分析データ：LCMS: 463.65 (M + 1)+; HPLC: 92.65% (@ 254 nm)（Rt;4.748；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.43(bs, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4.0Hz), 3.17-3.03(m, 4H),2.69-2.68 (m, 6H), 2.50 (1H、溶媒ピークと重複), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 4H), 1.43 (m, 4H), 0.79 (t, 3H)。
化合物２７８：５−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−シアノ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
化合物メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇｍ、２．１３ｍｍｏｌ）とＺｎ（ＣＮ）２（３７０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とを含む６ｍｌのＤＭＦ溶液をアルゴンで２０分間脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２８０ｍｇ、８２％）。
ステップ２及び３：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シアノ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−シアノ−２−メチルベンゾアート（７３５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とを含む１２ｍｌのエタノール：水（３：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して３８０ｍｇの粗酸を得た。粗酸（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（７３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とを含む４ｍｌのＤＭＳＯ混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３５０ｍｇ、７５％）。
ステップ４：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
化合物ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−シアノ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に１ｍｌのＴＦＡを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２８４ｍｇの粗表題化合物を得た。
ステップ５：５−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
粗３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（３２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．３ｍｌの３８％溶液、３．７２ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を塩基性アルミナカラム精製により精製して表題化合物を得た（７５ｍｇ、２２％）。
５−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの分析データ：LCMS: 464.30 (M + 1)+; HPLC: 87.24% (@ 254 nm)（Rt;4.540；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.07-3.05(m, 3H), 2.73-2.63 (m, 7H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 4H), 0.78 (t, 3H).
化合物２７９：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（０．２４ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１７５ｍｇ、５７％）。
ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とホルマリン（９９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）とを含む２ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（７０ｍｇ、３９％）。
LCMS: 543.65 (M + 1)+; HPLC: 98.19% (@ 210-370 nm)（Rt;4.515；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H ), 4.25 (d, 2H, J = 4 Hz), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 3H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.67-2.53 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.75-1.57 (m, 6H), 1.41-1.24 (m, 6H), 0.78 (t, 3H).
化合物２７６：化合物５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
化合物２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、撹拌を５時間続けた。終了後、反応物を氷冷水に注ぎ、固体沈殿物をろ過し、水洗し、減圧下で乾燥して粗表題化合物（７１．７ｇ、９９．９％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
粗５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８７ｇ、１１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（６２６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で８時間加熱し、室温に冷却した。固体沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した（５回）。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（３０２ｇ、９９％）を得、これを直接用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
上記粗化合物メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１５０ｇ、０．５４ｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、激しく撹拌しながら、塩化アンモニウム（１５０ｇ、２．７８ｍｏｌ）を溶解した７５０ｍｌの水を加え、次いで鉄粉（９３．３ｇ、１．６４ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で７時間加熱し、セライトでろ過した。ろ過パッドを水及び酢酸エチルで洗浄し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１７５ｇ、クルード）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
粗化合物メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１７ｇ、８ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２００ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２３ｍｌ、３６８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで粗異性体混合物を分離して所望の表題化合物を得た（６．０ｇ、２２％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
化合物メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（６．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．５ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（６０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（５．４ｍｌ、８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（５．０ｇ、７９％）。
ステップ６及び７：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１０２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）とを含む６ｍｌのエタノール：水（２：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１．０ｇの粗酸を得た。粗酸（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６６９ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．７１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及び１ｍｌのトリエチルアミンを２ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、８３％）。
ステップ８：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
化合物ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（１．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含む１０ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た（６５０ｍｇ、８１％）。
ステップ９：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
粗３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（６５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．５ｍｌの３８％溶液、１３．３ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性アルミナカラム精製により精製して表題化合物を得た（４５０ｍｇ、６５％）。５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの分析データ：LCMS: 519.30 (M+1)+; HPLC: 98.35% (@ 254nm)（Rt;4.392）；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.0 Hz),3.03-3.01 (m, 3H), 2.69-2.69 (m, 6H), 2.50 ( 1H, 溶媒ピークと重複), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 0.79 (t, 3H, J=6.8 Hz).
化合物２８２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチル−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−ビニルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１４７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのジオキサン混合物をアルゴンで２０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、水で希釈した。混合物を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１５０ｍｇ、８３％）。
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−エチル−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−ビニルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのメタノール溶液に触媒量の１０％パラジウム炭素を加えた。混合物を水素雰囲気下、バルーン圧で１２時間撹拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（６５ｍｇ、４３％）。
LCMS: 467.35 (M+1)+; HPLC: 93.41% (@ 254 nm)（Rt;10.946；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；１０ｍＭ ギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％ＮＨ３、Ｂ；アセトニトリル＋５％溶媒Ａ＋０．１％ＮＨ３；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：６分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ；８．０ｍｉｎまで保持；８．５ｍｉｎ １５％Ｂ；１５ｍｉｎまで保持）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.26-6.84 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.17-2.89 (m, 3H), 2.70, 2.68 (2s, 6H), 2.19, 2.11 (3s, 9H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.42 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 0.80 (s, 3H).
化合物２８３：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．４９ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのＤＭＦ溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た（５５０ｍｇ）。
ステップ２及び３：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
化合物メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾアート（５５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とを含む８ｍｌのエタノール：水（３：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して４７０ｍｇの酸を得た。この粗酸（４７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、化合物を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液中に抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３５０ｍｇ、５０％）。
ステップ４：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た（２５０ｍｇ、８４％）。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
粗３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパ−１−イン−１−イル）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．３５ｍｌの３８％溶液、４．５６ｍｍｏｌ）とを含む３ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ、１５％）。
LCMS: 575.45 (M+1)+; HPLC: 99.30% (@ 254 nm)（Rt;3.849；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (d, J = 4.0Hz, 2H), 3.80-3.63 (m, 5H), 3.40-3.21 (m, 9H), 2.92 (s, 3H), 2.79 (2s, 6H), 2.35 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H ).
化合物２８４：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
化合物メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（６．９５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とを含む２５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（９．０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、より極性の大きいトランス異性体の表題化合物３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５ｇ、３５％）及びより極性の小さいシス異性体の３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．２ｇ、５２％）を得た。
ステップ２：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．６６ｇ、１５ｍｍｏｌ）とを含む１５ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（２．７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．５ｇ、９６％）。
ステップ３：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含む１２ｍｌのＴＨＦ冷却溶液に水素化ナトリウム（４１０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（２．１ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水をゆっくりと加えることによりクエンチし、クエン酸溶液で酸性化した。１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した後、合わせた有機相を減圧下で乾燥及び濃縮して表題化合物を得た（１．０ｇ、８８％）。
ステップ４及び５：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのエタノール：水（４：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して１．０ｇの粗酸を得た。粗酸（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７１６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．８３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、及び２ｍｌのトリエチルアミンの混合物を５ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（７００ｍｇ、５３％）。
ステップ６：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバマート（７００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を含む２０ｍｌのＤＣＭ冷却溶液に３ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（５００ｍｇ、８７％）。
LCMS: 459.35 (M+1)+; HPLC: 97.63% (@ 254 nm)（Rt;4.565；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (m, 3H), 3.03-3.01 (m, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 2H+2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２８５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
化合物５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０３ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのジクロロエタンの撹拌溶液に酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（８０ｍｇ、３７％）。LCMS: 487.35 (M+1)+; HPLC: 99.87% (@ 254 nm)（Rt;4.711；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.16-3.01 (m, 5H), 2.64-2.63 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.19 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２８６：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−３−（（（１ｒ，ｒ）−４−（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルバルデヒド（０．０３ｇｍ、０．４３ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのジクロロエタンの撹拌溶液に酢酸（０．１５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２７７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（１００ｍｇ、４４％）。LCMS: 513.40 (M+1)+; HPLC: 94.81% (@ 254 nm)（Rt;4.924；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 3H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.71-2.70 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 4H), 1.05 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H),0.38-0.31 (m, 2H).
化合物２８７：化合物５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ステップ１及び２：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
化合物メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（０．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とを含む２０ｍｌのエタノール：水（４：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ６に酸性化し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して３．２ｇの粗酸を得た。粗酸（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３６ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、及びＰｙＢＯＰ（６．１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、７１％）。
ステップ３：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（４００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む５ｍｌのＤＣＭの冷却溶液に２ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（３２０ｍｇ、９８％）。
ステップ４：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とシクロブタノン（１４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とを含む２０ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た（２６０ｍｇ、７７％）。
ステップ５：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（シクロブチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とホルマリン（１３８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのメタノールの撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１５０ｍｇ、６３％）。
５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（シクロブチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド−ＴＦＡ塩の分析データ：LCMS: 513.25 (M+1)+; HPLC: 96.89% (@ 254 nm)（Rt;4.886；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.50 (４Ｈ、溶媒ピークと重複), 2.18, 2.15, 2.11 (3s, 6H+3H+3H), 1.83-1.44 (m, 10H), 0.78 (t, 3H).
化合物２９０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１及び２：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（１８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．３０ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのＤＭＦ溶液をアルゴンガスで２０分間パージした。テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗シリル保護中間体生成物１．９ｇを得た。生成物を１５ｍｌのＴＨＦに溶解し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液６．８１ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（９５０ｍｇ、６３０％）。
ステップ３：メチル ５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンゾアート（９５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を含む１３ｍｌのＤＣＭの溶液にトリフェニルホスフィン（８４０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．０６ｇｍ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでカラム精製して表題化合物を得た（９００ｍｇ、８２％）。
ステップ４：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（３−ブロモプロパ−１−イン−１−イル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２Ｍ溶液とを含む５ｍｌのＤＭＦ溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して表題化合物を得た（４５０ｍｇ、９６％）。
ステップ５及び６：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンゾアート（４５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのエタノール：水（４：１）混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水とＤＣＭとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して４３０ｍｇの酸を得た。粗酸（４３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７３３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を７ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿した化合物をろ過し、減圧乾燥して粗表題化合物を得た（４５０ｍｇ、８１％）。
ステップ７：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンゾアート（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む６ｍｌのＤＣＭの冷却溶液に１ｍｌのＴＦＡを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た（３５０ｍｇ、９３％）。
ステップ８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
粗化合物３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メチルベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（０．５６ｍｌの３８％溶液、７．１０ｍｍｏｌ）とを含む８ｍｌのメタノール撹拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、水と１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液との間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１２０ｍｇ、３２％）。
LCMS: 520.6 (M + 1)+; HPLC: 92.27% (@ 254nm)（Rt;3.886；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.50 (13 protons merged in solvent peak), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 4H), 0.77 (t, 3H).
化合物３０１：Ｎ−（（１−ベンジル−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸（１ｅｑ）をＤＭＳＯに溶解し、３−（アミノメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑ）及びトリエチルアミン（１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（０．０１１ｇ、１６％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 563.40 (M + 1)+; HPLC: 90.27% (@ 210 nm-370 nm)（Rt;6.122；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ,7.31-7.26(m, 2H), 7.24-7.04 (m, 5H), 6.23 (s, 1H), 5.40 (d, 2H), 4.50(s, 2H), 3.34 (１プロトン、溶媒ピークと重複), 3.11-3.08 (m, 2H+1H), 2.81(s, 3H+3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H+2H), 1.52-1.49 (m, 4H), 0.86 (t, 3H J=7.2Hz).
化合物３０２：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
エチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去してメチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得た（２．５ｇ、９６％）。
上記化合物（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ホルマリン（２．２１ｇ、７３．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．３ｇ、８８）を得、これをそれ以上精製せずに更に用いた。
ステップ２：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．７３ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）をエチル ５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（２．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して表題化合物を得た（２．０ｇ、９２％）。
ステップ３：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル安息香酸（１ｅｑ）をＤＭＳＯに溶解し、３−（アミノメチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑ）及びトリエチルアミン（１ｅｑ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．５ｅｑ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗生成物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．０７ｇ、２０％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS: 517.35 (M + 1)+; HPLC: 91.15% (@ 254 nm)（Rt;5.134；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-D2O Exchange, 400 MHz) δ 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.26 ( m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.01-2.99 (m, 3H), 2.67(s, 3H+3H), 2.35 (１プロトン、溶媒ピークと重複), 2.33 (m, 2H+2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 5H) 1.40 (m, 4H), 0.77 (t, 3H).
化合物３０６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
酢酸（３．２８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）をメチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（２．５２ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．８０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（２．８ｇ、８２％）。
ステップ２：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
酢酸（０．８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．２１ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５３ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．８ｇ、８３％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性水酸化ナトリウム（０．１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を化合物メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（０．８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、クエン酸でｐＨ４に調整した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．７ｇ、）。次いで、この酸（０．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．４０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、次いでこれをアセトニトリルで洗浄することにより精製して表題化合物を得た（０．７ｇ、７４％）。
ステップ４：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行い、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．５６ｇ、９８％）を得、これを直接次のステップに用いた。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
０℃の３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にホルマリン（０．１２４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６３ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をアセトニトリル及びエーテルで洗浄して表題化合物を得た（０．４ｇ、６７％）。LCMS: 507.45 (M + 1)+; HPLC: 96.81% (@ 210-370 nm)（Rt;4.857；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
化合物３９０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルニコチンアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−アミノ−４−メチルニコチナートの合成
Figure 2014513084
５−アミノ−４−メチルニコチン酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）撹拌溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を室温でゆっくりと加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（４．１ｇ、７５％）を得、これをそれ以上精製せずに用いた。
ステップ２：メチル ５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルニコチナートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−アミノ−４−メチルニコチナート（１．２０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（２．３０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２．５９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５９ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．６５ｇ、２５％）。
ステップ３：メチル ５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−４−メチルニコチナートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−４−メチルニコチナート（０．６５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．３９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．５５ｇ、７９％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をメチル ５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−４−メチルニコチナート（０．５５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、混合物を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する酸を得た（０．５ｇ）。次いで、上記酸（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．０２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．５ｇ、７４％）。
ステップ５：５−（（（１ｒ，ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルピリジン−３−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．３５ｇ、８８％）。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−４−メチルニコチンアミドの合成
Figure 2014513084
５−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−メチルニコチンアミド（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．０８９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル及びエーテルで洗浄することにより更に洗浄して表題化合物を得た（０．３ｇ、８０％）。LCMS: 440.45 (M + 1)+; HPLC: 73.44% & 21.34% (@ 210-370 nm)（Rt;3.769 & 3.965）；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.81 (t, 3H).
化合物３０８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（３．２３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．８８ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物（１．７ｇ）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ２：メチル ３−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（３．３８ｇ、６０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、ろ過し、残渣を熱エタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物（１．２ｇ）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ３：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾアート（１．２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１．７０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２．２１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．９１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．３５ｇ、１４％）。
ステップ４：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンゾアート（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．３ｇ、８０％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をメチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンゾアート（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して粗酸を得た（０．２５ｇ）。
この酸（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（０．４８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応液を氷に注ぐことによりクエンチし、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．２ｇ、６０％）。
ステップ６：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してＢｏｃ脱保護化合物を得た（０．１５ｇ、）。
Ｂｏｃ脱保護化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．０３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０２ｇ、１２％）。LCMS: 469.80 (M + 1)+; HPLC: 96.80% (@ 210-370 nm) (Rt;3.802)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=4 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.09 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 0.801 (t, 3H).
化合物３０９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に塩化チオニル（３．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。終了後、溶媒を減圧下で除去した。水性重炭酸ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、８０％）。
ステップ２：メチル ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（２．５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．３５ｇ、７４％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。終了後、反応混合物をろ過し、残渣を熱エタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物（１．３ｇ）を得、これを直接用いた。
ステップ４：メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２．０７ｇ、３４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．０ｇ、８２％）をシス／トランス異性体の混合物として得、これを混合物として最終化合物３０９へと進め、これもシス／トランス異性体の混合物として単離された。
ステップ５：メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．９ｇ、８９％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−（エチル）−アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）をメチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する粗酸を得た（１．８ｇ）。
次いで、この酸（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（３．２２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．４ｇ、５９％）。
ステップ７：３−（（４−アミノシクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−（エチル）−アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．８０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．５ｇ、７６％）。
ステップ８：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（（４−アミノシクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にホルマリン（０．０７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリル及びエーテルで洗浄することより更に精製して表題化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドをシス／トランス異性体の混合物として得た（０．２５ｇ、７８％）。LCMS: 499.55 (M + 1)+; HPLC: 51.61 & 47.78% (@ 210-370 nm) (Rt;3.539 & 3.751)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；１1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (m, 3H), 1.65 (bs, 1H), 1.33 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.788 (bs, 3H).
化合物３１０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．５０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（４．９６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で一晩加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．３ｇ、６８）。
ステップ２：メチル ３−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．３５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１．３５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を溶解した水（２０ｍＬ）及び鉄粉（１．０７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。終了後、反応混合物をろ過し、残渣を熱エタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物（１．２３ｇ）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ３：メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．２３ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１．４２ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製してメチル表題化合物（１．６ｇ、７２％）をシス／トランス異性体の混合物として得、これをシス／トランス異性体混合物として最終化合物へと進めた。
ステップ４：メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．６０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．４８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．６ｇ、９４％）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルフェニル）−（エチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をメチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を濃縮して対応する粗酸を得た（１．４ｇ）。
次いで、この酸（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（２．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．９ｇ、９５％）。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンゾアート（１．２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮してＢｏｃ脱保護化合物を得た（０．７８ｇ、）。
Ｂｏｃ脱保護化合物（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．０７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、水を残渣に加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルベンズアミドをシス／トランス異性体の混合物として得た（０．０２ｇ、６．３％）。LCMS: 513.60 (M + 1)+; HPLC: 44.48% & 50.77% (@ 210-370 nm) (Rt;3.879 & 4.316)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.03 (bs, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.33 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.78 (t, 3H, J=4 Hz).
化合物３１１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（エチルチオ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（５０．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（４３．４ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。終了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、得られた沈殿をろ過し、水洗し、減圧乾燥して所望の粗表題化合物（７１．７ｇ、９９．９％）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ２：メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８５ｇ、１１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８Ｌ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（６２６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を６０℃で８時間加熱した。終了後、反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を水洗し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（２９０ｇ、収率９７％）。単離した化合物を次のステップに直接用いた。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（２９０ｇ、１０６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５Ｌ）撹拌溶液に水性塩化アンモニウム（２８３ｇ、１．５Ｌの水に溶解、５２９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、８０℃で加熱した後、鉄粉（４７２ｇ、８４５０ｍｍｏｌ）を８０℃で少量ずつ加えた。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。終了後、反応混合物をセライトで熱ろ過し、セライトベッドをメタノール（５Ｌ）で洗浄し、次いで３０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（５Ｌ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を重炭酸水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体として得た（２２０ｇ、収率８９％）。
ステップ４：メチル ５−ブロモ−３−（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾアート（１５．０ｇ、６１７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１７．１ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２２．２ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９．３ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを得た（１０．５ｇ、３９％）。
ステップ５：メチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１０．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．９９ｇ、６８ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１００ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（８．１８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（９．０ｇ、８４％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−（エチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（１．１５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をメチル ５−ブロモ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチルベンゾアート（９．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗酸を得た（８．６ｇ、）。
次いで、この酸（８．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．７４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１４．７ｇ、２８４５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗材料を得、これをアセトニトリルで洗浄することにより精製して表題化合物を得た（１０．２ｇ、９２％）。
ステップ７：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−ブロモ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−（エチル）−アミノ）−シクロヘキシル）カルバマート（３．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．２ｇ、８８％）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ８：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（２．２０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液にホルマリン（０．４９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．３９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（２．３ｇ、９８％）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−５−（エチルチオ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．４０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン撹拌溶液にエタンチオール（０．０４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．１７ｇ、４４％）。LCMS: 499.55 (M + 1)+; HPLC: 99.30% (210-370 nm) (Rt;4.264)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4 Hz), 3.15-2.90 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J=7.2), 0.78 (t, 3H, J=6 Hz).
化合物３１３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５．８６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（５０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（９．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．９ｇ、７５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（６．６ｇ、７６％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（エチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルアミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（６．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．５６ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（７０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２ｇ、５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（４．０ｇ、５６％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（エチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（６．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥濃縮して粗酸を得た（６．５ｇ）。
この粗酸（６．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１４．３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（５．９ｇ、６６％）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ４：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のアセトン：水（１４ｍＬ＋６ｍＬ）撹拌溶液にＰＴＳＡ（３．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．５ｇ、８３％）を得、これを次のステップに直接用いた。
ステップ５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌溶液にＮａＢＨ４（０．０３８ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌した。終了後、反応液を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた粗材料をアセトニトリル及びエーテル洗浄により精製して表題化合物を異性体混合物として得た（１７５ｍｇ、５８％）。LCMS: 446.35 (M + 1)+; HPLC: 74.32% & 24.18% (@ 210-370 nm) (Rt;5.157 & 5.276)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4 Hz), 3.33 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (m, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.78 (t, 3H).
化合物３１５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン−水混合物の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで１５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を再度アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た（０．３０ｇ、９８％）。
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．３ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を室温、水素バルーン圧下で１時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトベッドでろ過し、セライトをメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して標的化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（０．０８ｇ、２６％）。
LCMS: 523.60 (M + 1)+; HPLC: 48.41+51.05% (@ 210nm-370 nm) (Rt; 3.93& 3.99)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6,, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07(s,1H), 6.86 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.26 (d, 2H, J=2.8Hz), 3.94-3.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.69 (s, 3H+3H), 2.19 (s, 3H+3H), 2.11 (s,3H), 1.99-1.86 (m,5H), 1.64 (m,4H), 1.42(m,3H), 1.25(m,2H), 0.79 (t, 3H).
化合物３１９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（エチルチオ）−２−メチルベンズアミドの合成
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ．）のジオキサン撹拌溶液にエタンチオール（０．０４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０４５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで再度１０分間パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．１７ｇ、４４％）。LCMS: 499.55 (M + 1)+; HPLC: 99.30% (@ 210-370 nm) (Rt;4.264)；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4 Hz), 3.15-2.90 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J=7.2), 0.78 (t, 3H, J=6 Hz).
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（エチルスルホニル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（エチルチオ）−２−メチルベンズアミド（０．０８５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ．）のメタノール撹拌溶液にオキソン（０．１０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０７ｇ、７７％）。LCMS: 531.60 (M + 1)+; HPLC: 89.24% (@ 210nm-370 nm)（Rt;4.082；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6,, 400 MHz) δ 11.47 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.29-4.28 (d, 2H, J= 4.8Hz), 3.0-3.20 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 8H), 2.27 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90-2.0 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.40-1.50(m, 4H), 1.05-1.15 (t, 3H, J=7.6Hz), 0.75-0.85 (t, 3H, J=6.8Hz).
化合物３２０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と４、４、５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１４７ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）とを含むジオキサン／水混合物の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴンで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、再度アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃で２時間加熱し、水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．２０ｇ、７１％）。
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−イソプロピル−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を室温、水素圧（バルーン圧）下で２時間撹拌した。混合物をセライトベッドでろ過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗化合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．０７ｇ、３５％）。LCMS: 481.40 (M + 1)+; HPLC: 97.01% (@ 210 nm-370 nm)（Rt;3.996；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.37 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26-4.25 (d, 2H, J= 4.0Hz), 3.0-3.25 (m, 3H), 2.70-2.8 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90-2.0 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.35-1.50(m, 4H), 1.16-1.20 (d, 6H, J= 6.8Hz), 0.75-0.85 (t, 3H).
化合物３２１：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１２６ｇ、０．５９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０Ｌ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（２４９ｇ、２．３４ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１４５ｍＬ、２．３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。終了後、反応混合物をろ過し、残渣をＤＣＭで洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（８５ｇ、６３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.9 (s, 1H), 2.4 (s, 1H).
ステップ２：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（８５ｇ、０．３７ｍｏｌ）のエタノール（４２５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（８５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を溶解した水（４２５ｍＬ）及び鉄粉（１６９ｇ、２．９６ｍｏｌ）を撹拌下で加えた。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、ろ過し、残渣を熱エタノールでよく洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を水性重炭酸ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物（７０ｇ）を得、これを直接用いた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.8 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
ステップ３：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（１５．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（２１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３８．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。終了後、水を反応混合物に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を重炭酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、次いでこれをカラム精製してトランス異性体の表題化合物メチル ３−（（（１ｒ，４ｒｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得た（８．０ｇ、３３％）。
ステップ４：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１１．４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．５ｇ、５６ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１２０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１０．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７．９５ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間撹拌した。終了後、水を反応混合物に加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を重炭酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、次いでこれをカラム精製して表題化合物を得た（９．８ｇ、８０％）。
ステップ５：メチル ５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（９．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を濃縮乾固した。次いで、残渣を水性飽和重炭酸溶液（１００ｍＬ）でｐＨ８に塩基性化し、水層を２０％メタノールのＤＣＭ（１００ｍＬ×４）溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して粗アミン（７．４ｇ）を得、これを次の反応にそのまま用いた。
アミン（７．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で３７〜４１％ａｑ．ホルマリン溶液（２．４ｇ、８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２時間撹拌した。終了後、反応混合物を水でクエンチした。ＭｅＯＨ（８ｍＬ）を加え、層を分離した。１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出し、合わせた有機相を乾燥及び濃縮した。残渣を塩基性アルミナを用いてカラム精製して表題化合物を得た（８．０ｇ、９９％）。
ステップ６：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチル−安息香酸の合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（１．８ｇ、７ｍＬのＨ２Ｏ中４５ｍｍｏｌ）を化合物メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロヘキシル）−（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して表題化合物を得た（７．６ｇ、９９％）。
ステップ７：３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2014513084
４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１ｅｑ）を含むメタノールとアンモニア水溶液（９：１）との溶液に触媒量のラネーニッケルを加えた。反応混合物を室温、水素圧（バルーン圧）下で２〜５時間撹拌した。反応終了後、セライトベッドでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
ステップ８：５−クロロ−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
上記酸、すなわち５−クロロ−３−（（（トランス）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−（エチル）−アミノ）−２−メチル−安息香酸（１ｅｑ）をＤＭＳＯに溶解し、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．５ｅｑ．）及びトリエチルアミン（１ｅｑ．）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物をＴＦＡ塩として得た（０．１ｇ、７０％）。LCMS: 487.45 (M + 1)+; HPLC: 96.17% (@ 254 nm)（Rt;6.026；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.20-4.25 (d, 2H), 3.0-3.15 (m, 1H+2H), 2.60-2.75 (m, 1H+3H+3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.90-2.0 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.10-1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.75-0.85 (t, 3H).
化合物３３５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
ＣｕＢｒ２（１２．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）撹拌溶液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．７７ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、アセトニトリルに溶解したメチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１０．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（６．６ｇ、５０％）。
ステップ２：３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をメチル ３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、残渣を希ＨＣｌでｐＨ８まで酸性化し、次いでクエン酸でｐＨ６まで酸性化した。水相を１０％メタノールのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する粗酸中間体を得た（１．５ｇ）。
この酸（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６７ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰｙＢｏｐ（４．８１ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩続けた。終了後、反応混合物を氷水に注いだ。懸濁した固体をろ取し、水でよく洗浄し、乾燥した。得られた固体をアセトニトリルで洗浄することにより更に精製して表題化合物を得た（２．１８ｇ、９２％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（４−オキソシクロヘキシル）チオ）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−メチル）−２−メチルベンズアミド（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ．）と、４−メルカプトシクロヘキサノン（０．１４２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とのジオキサン溶液をアルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０５２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、再度アルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．５０ｇ、８８％）。
ステップ４：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）チオ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−３−（（４−オキソシクロヘキシル）チオ）ベンズアミド（０．４５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（０．１４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．３７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．０１６ｇ、３．３％）。分析データ：LCMS: 462.35 (M + 1)+; HPLC: 89.00% (@ 210-370 nm)（Rt;4.949；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75-2.08 (m, 8H).
化合物３３６：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）チオ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
化合物３３５の精製から付加的生成物として更に本化合物を単離した（０．２３５ｇ、５０％）。分析データ：LCMS: 435.30 (M + 1)+; HPLC: 99.37% (@ 210-370 nm)（Rt;5.900；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.46 (bs, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.58 (d, 1H, J=4 Hz), 4.24 (d, 2H, J=4 Hz), 4.13 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 1H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.87 (m, 2H).
化合物３３９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を含む１２０ｍｌのメタノール溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を室温で加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗材料を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１０ｇ）。
ステップ２：メチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１０．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を含む６０ｍｌのエタノール撹拌溶液に、塩化アンモニウム（１８．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を溶解した６０ｍＬの水及び鉄粉（１８．８ｇ、３３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（７．０ｇ、８３％）。
ステップ３：メチル ３−（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−２−メチルベンゾアート（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（１．５１ｍｌ、１１．８ｍｍｏｌ）とを含む１０ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（３．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．７８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得、これをシス及びトランス異性体の混合物として先に進めた（１．４ｇ、５６％）。
ステップ４：メチル ３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１．４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．７ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）とを含む２０ｍｌのジクロロエタン撹拌溶液に酢酸（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．４２ｇ、９４％）。
ステップ５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのエタノールと水（３：２）との混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２７０ｍｇの粗酸を得た。粗酸（２７０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＳＯ中で室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドを異性体の混合物として得た（１２０ｍｇ、３０％）。LCMS: 426.45 (M + 1)+; HPLC: 62.09 & 33.24% (@ 210-370 nm)（Rt;3.982 & 4.164；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.44 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.12 (s, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=4 Hz), 4.15 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.35-1.15 (m, 4H), 1.08 & 1.03 (s, 3H), 0.87 & 0.77 (t, 3H).
化合物３４０：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（エチル（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（エチル（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）冷却溶液に少量ずつ水素化ナトリウム（２３５ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（０．６１ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して３００ｍｇの粗表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
３−（エチル（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とを含む５ｍｌのエタノールと水（４：１）との混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、粗材料を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して２８０ｍｇの粗酸を得た。粗酸（２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２７９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（７１６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３ｍｌ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドを異性体の混合物として得た（７０ｍｇ、１７％）。LCMS: 440.45 (M + 1)+; HPLC: 45.77 & 48.47% (@ 210-370 nm)（Rt;4.297 & 4.430；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.15 (bs, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=2.8 Hz), 3.10-2.90 (m, 7H), 2.19 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.72-1.10 (m, 8H), 1.08 & 0.99 (s, 3H), 0.77 (t, 3H).
化合物３４４：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−クロロ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と４−メトキシシクロヘキサノン（１．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、シス異性体の表題化合物をより極性の小さい生成物異性体として単離した（０．６０ｇ、３８％）。トランス異性体も先へと進め、対応するトランス最終生成物である化合物３４３を得ることができた。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．６０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．２５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で一晩撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．６０ｇ、９２％）。
ステップ３：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．０７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥濃縮して対応する粗酸を得た（０．３５ｇ）。
上記粗酸（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（０．８４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．５５ｇ、７９％）。LCMS: 460.30 (M + 1)+; HPLC: 97.37% (@ 210-370 nm)（Rt;5.026；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.44 (bs, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.25 (d, 2H, J=3.2 Hz), 3.27 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.78 (t, 3H, J=6 Hz).
化合物３４９：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に塩化チオニル（３．９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を３時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。水性重炭酸ナトリウムを残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、８０％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−５−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
５−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）撹拌溶液に炭酸セシウム（４．６４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（１．２ｇ、４６％）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（メトキシカルボニル）−４−メチル−５−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を室温、水素雰囲気（バルーン圧）下で３時間撹拌した。終了後、反応混合物をセライトベッドでろ過し、これをメタノールで更に洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．９０ｇ、９８％）。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−アミノ−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．９０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（０．７４１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．９６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（０．９ｇ、６３％）をシス／トランス異性体の混合物として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．９０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．２２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（０．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０７ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温で２時間撹拌した。終了後、反応液を水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水洗し、乾燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに用いた（０．８５ｇ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
Figure 2014513084
水性ＮａＯＨ（０．１２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（メトキシカルボニル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．８５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、希ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、クエン酸でｐＨ４に調整した。酢酸エチルを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．７５ｇ）。
次いで、上記酸（０．７５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ＰＹＢＯＰ（１．０６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。終了後、反応混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（０．８０ｇ、８５％）。
ステップ７：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）ベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（３−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−４−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．８０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の冷却撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去してＢｏｃ脱保護中間体化合物を得た（０．５ｇ）。
上記中間体（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ホルマリン（０．１６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を同温で２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。終了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水を加えた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて抽出を行った。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．０３ｇ、５．５％）。
LCMS: 524.55 (M + 1)+; HPLC: 37.93+61.46% (@ 210-370 nm)（Rt;3.462及び3.810；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (bs, 1H), 8.05 (bs, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.69 (bs, 1H), 4.24 (bs, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 4H), 2.33-2.11 (m, 20H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.77 (t, 3H).
化合物１１９：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
Figure 2014513084
−１０℃の５−クロロ−２−メチル安息香酸（４．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２７ｍＬ）撹拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４．４ｍＬ）に溶解した濃ＨＮＯ３（３．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）で構成される硝化溶液を加えた。得られた混合物を−１０℃で３時間撹拌し、氷水に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水洗し、減圧下で乾燥して表題化合物を得た（４．９５ｇ、９９％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアートの合成
Figure 2014513084
５−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（６．７５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）撹拌溶液に炭酸ナトリウム（１３．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１７．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物に水を加えた後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（６．０ｇ、８４％）。
ステップ３：メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾアート（６．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）撹拌溶液に塩化アンモニウム（６．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液及び鉄粉（１１．９ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。水を加え、得られた混合物をセライトでろ過した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を得た（５．０ｇ）。
ステップ４：メチル ３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル （４−オキソシクロヘキシル）カルバマート（６．９５ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（２５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（９．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５．９７ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して５．２ｇ（５２％）の最初に溶出する表題化合物のシス異性体生成物メチル ３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート及び３．５ｇ（３５％）の極性がより大きい異性体トランスである異性体生成物のメチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートを得た。
ステップ５：メチル ３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．２０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．１５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（４．７２ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．３５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（５．３ｇ、９９％）。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（５．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＯＨ（０．７３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した後、希ＨＣｌ、次いでクエン酸を加えてｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥し、減圧下で濃縮して対応する粗酸を得た（４．４ｇ）。酸（４．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．２５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．０８ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）とを含むＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の撹拌溶液にＰＹＢＯＰ（８．３４ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（４．２０ｇ、７２％）。LCMS: 548.40 (M + 1)+; HPLC: 98.62% (@ 254 nm)（Rt;5.736；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 3.47 (bs, 1H), 3.00-3.02 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 0.78 (t, 3H, J=6.8 Hz).
ステップ７：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｓ，４ｓ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．６０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムに溶解した後、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをトリチュレートして表題化合物を得た（０．５ｇ、１００％）。LCMS:445.30 (M + 1)+; HPLC: 99.3 % (@ 254 nm)（Rt;4.524；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, J=1.6 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 2.99-3.04 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.75-1.77 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 6H), 0.79 (t, 3H, J=6.8 Hz).
化合物１２１：３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１９４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＨＯＢｔ（０．０９１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、水を加え、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．１０ｇ、３０％）。LCMS:487.30 (M + 1)+; HPLC: 91.72% (@ 254 nm)（Rt;4.585；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (t, 1H), 7.75 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.15 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.69 (bs, 1H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.94 (m,1H), 2.18 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.37-1.51 (m, 6H), 0.79 (t, 3H, J=6.8. Hz).
化合物１２０：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（前述したように製造）とアセトアルデヒド（０．７７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とのジクロロエタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に酢酸（３．１７ｇ、５３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．６１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．５ｇ、９３％）。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマートの合成
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（３．５０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液にＮａＯＨ（０．４９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、希ＨＣｌ、次いでクエン酸溶液を加えることによりｐＨ４に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で乾燥して対応する粗酸を得た（３．２ｇ）。この酸（３．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）と、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．３６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．７９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌溶液にＰＹＢＯＰ（６．０７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（３．０ｇ、７０％）。分析データ：LCMS: 545.25 (M + 1)+; HPLC: 99.92% (@ 254 nm)（Rt;5.677；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.14 (bs, 1H), 3.00-3.02 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 4H), 1.40 (m, 2H), 1.35 (m, 9H), 1.04-1.13 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J=6 Hz).
ステップ３：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
ｔｅｒｔ−ブチル （（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−３−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバマート（０．６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を水性重炭酸ナトリウムに溶解し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．４０ｇ、８１％）。LCMS:445.18 (M + 1)+; HPLC: 98.13% (@ 254 nm)（Rt;4.096；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.23 (d, 2H, J=4 Hz), 3.00-3.01 (m, 2H), 2.59 (m,1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.73-1.76 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 0.97-1.00 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J=6 Hz). [1Hが溶媒ピークと重複].
化合物１２２：３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＨＯＢｔ （０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０８１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間撹拌した後、水を加え、混合物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して粗材料を得、次いでこれをシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た（０．１０ｇ、３０％）。LCMS:487.25 (M + 1)+; HPLC: 92.95% (@ 254 nm)（Rt;4.445；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.45 (s, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.24 (d, 2H, J=4.8 Hz), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.01-3.03 (m, 2H), 2.61 (m,1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.74 (t, 7H, J=18 Hz), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 2H), 0.77 (t, 3H, J=6.8 Hz).
化合物２０７：５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：メチル ３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾアートの合成
ＣｕＢｒ２（１２．３ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）撹拌溶液に亜硝酸ｔ−ブチル（７．７９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液に、メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）含有アセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、０℃で２時間及び室温で一晩撹拌した。終了後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム精製により表題化合物を得た（６．６ｇ、５０％）。
ステップ２：メチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−２−メチルベンゾアートの合成
メチル ３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４２ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキシルチオール（０．４４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を順番に加え、再度アルゴンで１０分間パージした。次いで、反応混合物を１６時間還流した。終了後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、生成物をシリカゲルカラムで精製して表題化合物を得た（１．０ｇ、８３％）
ステップ３：５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドの合成
水性ＮａＯＨ（２．５ｍＬのＨ２Ｏ中０．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をメチル ５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に加え、溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧下で除去し、水層を希ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次いでクエン酸でｐＨ４に酸性化した。生成物を１０％メタノールのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して対応する酸を得た（０．９１ｇ、９５％）。
次いで、上記酸（０．９１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、３−（アミノメチル）−４、６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９７４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（２．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。反応終了後、溶液を氷に注ぎ、生成物を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。溶媒洗浄により精製して表題化合物を得た（１．３ｇ、９３％）。
分析データ：LCMS: 419.2 (M + 1)+; HPLC: 98.38% (@ 254 nm)（Rt;7.989；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.47 (bs, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.85 (s, 1H ), 4.24-4.25 (d, 1H, J = 4Hz), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 5H), ２プロトンが溶媒ピークと重複。
化合物２０８：５−クロロ−３−（シクロヘキシルスルフィニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
０℃の５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．０９８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑｓ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物を溶媒洗浄により精製して表題化合物を得た（０．１７ｇ、８２．３％）。
分析データ：LCMS: 435.1 (M + 1)+; HPLC: 92.68% (@ 220 nm)（Rt;5.996；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.44 (bs, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.97 (s, 1H ), 4.52 (bs, 2H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 3H).
化合物２０９：５−クロロ−３−（シクロヘキシルスルホニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
０℃の５−クロロ−３−（シクロヘキシルチオ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（０．１ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液にｍ−ＣＰＢＡ（０．０８２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングした。終了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑｓ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（０．０７５ｇ、２３％）。
分析データ：LCMS: 451.1 (M + 1)+; HPLC: 83.44% (@ 254 nm)（Rt;6.547；方法：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μ；移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ；０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル；注入体積：１０μＬ、カラム温度：３０℃；流速：１．４ｍＬ／ｍｉｎ．；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、１．５分間保持、９．５１〜１２分 ５％Ｂ）；1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.44 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.97 (s, 1H ), 4.51 (d, 2H, J = 4Hz), 2.94-3.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (s, 3 H), 2.21 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
化合物４１６：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
ステップ１：４−メタンスルホニルシクロヘキサン−１−オンの合成
Figure 2014513084
（ブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）（トリメチル）シラン（１２．５ｍｌ、７０．７ｍｍｏｌ）含有トルエン（５０ｍｌ）を含む溶液を（メチルスルホニル）エタン（４．１ｍｌ、４７．１ｍｍｏｌ）で処理し、７６時間加熱還流した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）に溶解し、セライト（登録商標）でろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に冷却（氷／水）しながら溶解した。次いでこれをＴＦＡ（２．０ｍｌ）で処理した。反応混合物を０℃で更に１０分間撹拌し、その後、室温で２５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）（１００ｇ ＳＮＡＰカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ）で精製して表題化合物１．２ｇ（１４％）を濃厚な黄色油状物として得た。LC-MS 94%, 0.39 min (3.5分のLC-MS), m/z = 177.0（ＥＬＳで見えるもののみ）。1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.24 - 3.32 (m, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.62 - 2.70 (m, 2 H) 2.50 - 2.56 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.07 - 2.18 (m, 2 H).
ステップ２：メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾアートの合成
Figure 2014513084
４−メタンスルホニルシクロヘキサン−１−オン（９４％、０．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素バルーン下で、メチル ３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．０ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を４時間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を一晩撹拌した後、４−メタンスルホニルシクロヘキサン−１−オン（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２．５時間かけて加えた。反応混合物を更に６７時間撹拌した後、脱イオン水（４０ｍｌ）を反応混合物に加え、固体ＮａＨＣＯ３（４．８ｇ）を徐々に加えて中和した（ｐＨ８）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカに前吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５５％酢酸エチル／ヘプタン）（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａで１００ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用）で精製して表題化合物を得た（１３１ｍｇ、１２％）。LC-MS 96%, 2.09 min (3.5分のLC-MS), m/z = 359.85, 360.85, 361.90, 362.85; 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.12 (br. s., 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.82 (br. s., 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 2.93 - 3.02 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.03 - 2.18 (m, 4 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 1.71 - 1.83 (m, 2 H).
他の異性体、メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾアートも単離された。
Figure 2014513084
（９２ｍｇ、８％）、LC-MS 96%, 2.06 min (3.5分のLC-MS), m/z = 359.85, 360.90, 361.90, 362.85; 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.11 (br. s, 1 H) 6.68 (br. s., 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.62 (br. s., 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 1 H) 2.84 - 2.95 (m, 4 H) 2.32 - 2.42 (m, 4 H) 2.24 (br. s., 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.27 - 1.35 (m, 2 H).
更なるＮＭＲ実験からシス及びトランスを帰属することはできず、帰属は任意である。
ステップ３：メチル ５−クロロ−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアートの合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−２−メチル−３−（（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）ベンゾアート（２４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（６．０ｍｌ）撹拌溶液にアセトアルデヒド（１１５μｌ、２．１ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（２３５μｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３５分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を５０分間かけて少量ずつ加え、反応液を一晩撹拌した後、アセトアルデヒド（１１５μｌ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）１時間かけて少量ずつ加え、反応混合物を一晩撹拌した。アセトアルデヒド（２２９μｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２．５時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少量ずつ加え、撹拌を一晩続けた。溶液にアセトアルデヒド（２２９μｌ、４．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（４．０ｍｌ）と共に加え、反応液を４時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加え、週末にかけて撹拌を続けた。アセトアルデヒド（２２９μｌ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１．５時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５．０ｍｌ）と共に１時間かけて等量ずつ加え、撹拌を一晩続けた。アセトアルデヒド（３８２μｌ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２．５時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）と共に４時間かけて等量ずつ加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を水（４０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３（５．７９ｇ）を徐々に加えて中和した（ｐＨ８）。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカに前吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａで１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用）で精製して表題化合物（１４０ｍｇ、５１％）を無色ガラス状固体として得た。LC-MS 97%, 2.29 min (3分のLC-MS), m/z = 387.95, 388.95, 389.90, 390.95. 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.59 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.45 (br. s., 1 H) 3.01 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.82 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 2.08 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 2 H) 1.46 - 1.54 (m, 2 H) 0.89 (t, J=7.01 Hz, 3 H).
ステップ４：５−クロロ−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸の合成
Figure 2014513084
メチル ５−クロロ−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンゾアート（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５．０ｍｌ）とＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）との撹拌溶液に４Ｍ ＮａＯＨ溶液（２．７ｍｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で２１時間撹拌した後、４Ｍ ＮａＯＨ（０．９ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、更に４時間加熱を続けた。その後、反応混合物が室温に達するまで置き、次いで減圧濃縮した。得られた水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）及びエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。その後、１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）（１３ｍｌ）を加えて水相のｐＨを３〜４に調整し、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して表題化合物（１２２ｍｇ、収率８０％）を薄黄色固体として得た。LC-MS 89%, 4.03 min (7分のLC-MS), m/z = 373.95, 374.90, 375.95, 377.00. 1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.77 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 3.03 (br. s., 2 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 2.84 (s, 3 H) 2.60 (s, 3H) 2.12 (br. s, 2 H) 1.96 (br. s, 2 H) 1.88 (br. s., 2 H) 1.55 (br. s., 2 H) 0.91 (t, J=7.01 Hz, 3 H)。１×ＡｒＨがＣＤＣｌ３ピークの下にあると考えられ、ＣＯ２Ｈも見られなかった。
ステップ５：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
Figure 2014513084
０℃、Ｎ２バルーン下の５−クロロ−３−（エチル（（１ｓ，４ｓ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチル安息香酸（９０％、１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍｌ）撹拌溶液をＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（８９％、６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌した後、週末にかけて室温で撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）との間で分配させた。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（ａｑ）飽和溶液（１０ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、飽和食塩水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａで１０ｇ ＳＮＡＰカートリッジを使用）で精製して表題化合物（１２０ｍｇ、収率７６％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS: 95%, 3.71 min (7分のLC-MS), m/z = 508.10, 509.10, 510.10, 511.10. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 10.84 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.50 (br s, 2H), 0.88 (t, J = 5.9 Hz, 3H).
化合物４１７：５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホニル）シクロヘキシル）アミノ）−２−メチルベンズアミド
この化合物は、化合物４１６と同様な方法で、ステップ２で得られた別の異性体を用いて製造した。
Figure 2014513084
化合物３９２：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（粗材料、５８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（４７７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（６ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（１．５７ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（６５０ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して表題化合物を白色アモルファス状物質として得た（３８６ｍｇ、収率４８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.31 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.17 (dq, J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.78-1.93 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS(ES) [M+H] 479.2, [M+Na] 501.3; HPLC純度96.8%.
化合物３９３：３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（粗材料、６８０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（６４２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（７ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（１．８５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（７６４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（２２４ｍｇ、収率２２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s x 2, 6H), 1.79-1.98 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M-H] 505.2; HPLC純度98.1%.
化合物３９４：３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（粗材料、約０．３１３ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（８８．０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（２４４ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（１６４μｌ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１＋５％トリエチルアミン）で精製した。粗化合物をＤＭＳＯで溶解し、水で希釈した。沈殿した固体を回収し、酢酸エチル／ＴＢＭＥ／ヘキサンでトリチュレートして表題化合物を白色固体として得た（８０．０ｍｇ、収率５１％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.68-1.71 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 507.2, [M+Na] 529.2 ; HPLC純度97.7%.
化合物３９５：３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（粗材料、約０．３１３ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（２４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（１６６μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体を酢酸エチル／ヘキサンからトリチュレートした。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１＋１０％トリエチルアミン）で精製した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンからトリチュレートし、乾燥して表題化合物を白色固体として得た（７５．０ｍｇ、収率４４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.69-1.72 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 533.1, [M+Na] 555.2 ; HPLC純度95.8%.
化合物３９５：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.39 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.38 (br, 2H), 3.18 (br, m, 1H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (br, m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.97 (br, d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83 (br, m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) (M+H)=533.53.
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの上記製造方法と同様に、対応するカルボン酸及びアミンを用いて以下のアナログを製造し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製した。
化合物３９６：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.17 (br, 1H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (br, m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74 (br, m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.97 (br, m, 2H), 1.85 (br, m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+H)=525.58.
化合物３９７：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
LCMS ES+ (M+1)=525.58. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.31 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (br, 2H), 3.18 (br, m, 1H), 3.09 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.97 (br, m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.96 (br, d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.86 (br, m, 2H), 1.32 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.2 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+H)=525.58.
化合物３９８：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.29 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.19 (br, 1H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (br, m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.97 (br, m, 2H), 1.86 (br, m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+H)=497.51.
化合物３９９：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.32 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.18 (br, m, 2H), 3.09 (q, J = 6.8, 2H), 2.96 (br, m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.98 (br, d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.80 (br, m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+H)=551.53.
化合物３９９：３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジホルマート
Figure 2014513084
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを、５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルにおいて記載したようにフッ素化した。生成物を６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（出発材料）及び５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルの３：１混合物として単離した。５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルについて、LCMS E-S (M+H) = 221.2。このニトリルの混合物を、３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンで記載した還元条件に供した。フッ化化合物について、ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）は２２５．２を示し、非フッ化アナログについて、ＬＣＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）は２０７．２を示した。その後、アミンの粗混合物でカップリング反応を行い、それ以上精製しなかった。３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドジホルマートについて；1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.40 (br, 2H), 3.18 (br, m, 1H), 3.09 (q, J = 6.8, 2H), 2.96 (br, m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.98 (br, d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80 (br, m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+H) 551.5.
化合物４００：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（粗材料、５１０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（１６１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（５３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（１２９ｍｇ、収率４４％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 0.99 (s x 2, 6H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 507.2, [M+Na] 529.3; HPLC純度97.2%.
化合物４０１：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−｛［（２Ｒ、６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６７ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−３００Ｈシリカゲル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝４／１〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１／１／０．０１。２．ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝３０／１〜８／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（１２７ｍｇ、収率５６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 5.9, 1.6 Hz, 2H), 3.41-3.49 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 3H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.0 Hz, 3H);LC-MS: m/z [M+H] 493.1, [M+Na] 515.3; HPLC; 純度97.2%.
化合物４０２：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（２Ｒ＊，４Ｒ＊，６Ｓ＊）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Figure 2014513084
３−｛［（２Ｒ、４Ｒ、６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３５．６ｍｇ、０．０６１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。窒素でパージした後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、メルク社；ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／１）で２回精製して表題化合物を白色固体として得た（４．４ｍｇ、収率１５％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.33(s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.54 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.26-2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.10 (m, 4H), 1.10-0.86 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.2Hz, 3H). (-2H); LC-MS: m/z [M+H] 493.2, [M+Na] 515.3; HPLC; 純度88.8%.
化合物４０３：３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.33 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (br, m, 1H), 4.21 (br, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 480.53.
化合物４０４：３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.41 (br, 1H0, 4.21 (br, 2H), 3.81 (br, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 479.54.
化合物４０５：Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ・ppm 8.32 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (br, m, 1H), 4.21 (br, 2H), 3.82 (br, 2H), 3.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 451.49.
化合物４０６：５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（粗材料、１．８０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩（９１６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（３．１０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（１．２０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（２６４ｍｇ、収率１７％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.20 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.64-2.71 (m, 3H), 2.21-2.27 (s x 3, 9H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 473.1, [M+Na] 495.3; HPLC純度94.7%.
化合物４０７：５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（粗材料、約０．７ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５．３ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（３６６μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた沈殿を回収した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１＋１０％トリエチルアミン）で精製した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンからトリチュレートし、乾燥して表題化合物を白色固体として得た（１６６ｍｇ、収率５０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) [M+Na] 495.2 ; HPLC純度95.7%.
化合物４０８：５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミド
Figure 2014513084
５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸（粗材料、約０．７ｍｍｏｌ）と３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５．３ｍＬ）撹拌溶液にＰｙＢＯＰ（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｈｕｎｉｇ塩基（３６６μｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で７時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝１０／１＋５％トリエチルアミン）で精製した。粗化合物を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、乾燥して表題化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、収率４２％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81-2.85 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 4H), 0.85 (t, J=6.8 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 499.1, [M+Na] 521.1 ; HPLC純度96.0%.
５−クロロ−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］メチル｝ベンズアミドについて記載したのと同じ製造方法で、前述した対応するピリドン断片を用いて以下のアナログを製造し、逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸を含むＡＣＮ−Ｈ２Ｏ）で精製した。
化合物４０９：５−クロロ−３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD)・δ ppm 8.45-8.25 (br, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.50-3.38 (br, 2H), 3.25-3.15 (br, 1H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06-2.98 (br, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.03 (bd, J = 14.75 Hz, 2H), 1.90-1.77 (br, 2H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) (M+H) 463.50.
化合物４１０：５−クロロ−３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43-8.26 (br, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.47-3.39 (br, 2H), 3.23-3.15 (br, 1H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05-2.96 (br, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (bd, J = 8.2 Hz, 2H), 2.28-2.26 (br, 6H), 2.06-1.99 (br, 2H), 1.93-1.82 (br, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) (M+H) 491.52.
化合物４１１：５−クロロ−３−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48-8.34 (br, 1H), 7.35 (d, J =2 .0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.52-3.44 (br, 2H), 3.30-3.20 (br, 1H), 3.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10-3.01 (br, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.10-2.04 (br, 2H), 1.98-1.87 (br, 2H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) (M+H) 491.51.
化合物４１２：５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
対応するカルボン酸から３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を製造する方法と同じ方法でメチル ５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアートを加水分解して５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸を得た。次いで、粗５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸を、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドに記載した製造方法に従って先に製造した３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩とカップリングさせた。逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸を含むＣＡＮ−Ｈ２Ｏ）で精製した後、表題化合物が得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.58-8.24 (br, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 3.85 (br, 2H), 3.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) (M+H) 445.48.
化合物４１３：５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミドホルマート
Figure 2014513084
製造した前述の化合物５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミドホルマートと同じ製造方法で、５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩を用いて表題化合物を製造した。逆相ＨＰＬＣ／ＭＳ（０．１％ギ酸を含むＣＡＮ−Ｈ２Ｏ）による精製後、表題化合物が得られた。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.43-8.25(br, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.29-4.21 (br, 2H), 3.90-3.79 (br, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ES) (M+H) 445.47.
化合物４１４：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド（３７８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を２３℃、水素雰囲気で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１．長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−３００Ｈシリカゲル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝４／１〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１／１／０．０１。２．ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝３０／１〜８／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（２３５ｍｇ、収率７５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.08 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=10.7, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.51 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.95-3.09 (m, 3H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s x 2, 6H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 443.1, [M+Na] 465.2; HPLC; 純度99.3%.
化合物４１５：Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド
Figure 2014513084
３−｛［（２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド（５０．１ｍｇ、０．０８６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下２３℃で３時間撹拌した。窒素でパージした後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（長良サイエンス株式会社製のＮＡＭ−３００Ｈシリカゲル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝４／１〜酢酸エチル／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１／１／０．０１）で精製した。標的画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；酢酸エチル／ＭｅＯＨ＝３０／１〜２０／１〜８／１）で精製した。標的画分を回収し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４、メルク社；ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝１００／１）で精製して表題化合物を白色固体として得た（１７．２ｍｇ、収率４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.10 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.23-2.73 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64-1.05 (m, 4H), 1.05-0.86 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.2Hz, 3H). (-2H); LC-MS: m/z [M+H] 443.2, [M+Na] 465.3; HPLC; 純度97.4%.
実施例４５：化合物６、９、１１〜１２、１９、２２、２４、２７、２９、３４〜３５、３７〜４７、６５〜９０、９３〜９６、９９〜１０１、１０３、１０６〜１１６、１２４、１２５、１２８〜１３６、１３８〜１４３、１４５〜１５６、１５８〜１９０、１９３〜２０４、２１０、２１１、２１４〜２２１、２２３〜２４２、２４４〜２６７、２７０〜２７２、２７４、２７５、２８０、２８１、２８８、２８９、２９１〜３００、３０３〜３０５、３０７、３１２、３１４、３１６〜３１８、３２３〜３２７、３２９〜３３１、３３７、３３８、３４１〜３４３、３４５、３４６、３５０〜３５５、３５７〜３８５、３８８、３９１、及び４１８の合成
実施例１〜４４に記載したのと同様の方法で又は全般的スキームに記載した反応スキームで、化合物６、９、１１〜１２、１９、２２、２４、２７、２９、３４〜３５、３７〜４７、６５〜９０、９３〜９６、９９〜１０１、１０３、１０６〜１１６、１２４、１２５、１２８〜１３６、１３８〜１４３、１４５〜１５６、１５８〜１９０、１９３〜２０４、２１０、２１１、２１４〜２２１、２２３〜２４２、２４４〜２６７、２７０〜２７２、２７４、２７５、２８０、２８１、２８８、２８９、２９１〜３００、３０３〜３０５、３０７、３１２、３１４、３１６〜３１８、３２３〜３２７、３２９〜３３１、３３７、３３８、３４１〜３４３、３４５、３４６、３５０〜３５５、３５７〜３８５、３８８、３９１、及び４１８を合成した。
実施例４６：バイオアッセイプロトコールと一般的方法
野生型及び変異ＰＲＣ２酵素アッセイのプロトコール
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、塩化カリウム、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）を、可能な限り最高の純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。ジチオスレイトール（ＤＴＴ）をＥＭＤから購入した。８０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する3Ｈ−ＳＡＭをＡｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルのストレプトアビジンＦｌａｓｈプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
基質
未修飾リジン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０）又はジメチル化リジン２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２）のどちらかを含むヒトヒストンＨ３残基２１−４４の代表的なペプチドを、２１st Ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ製のＣ末端Ｇ（Ｋ−ビオチン）リンカーアフィニティータグモチーフ及びＣ末端アミドキャップを用いて合成した。そのペプチドを、９５％超の純度まで高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製し、そして、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列を、以下に挙げる。
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ０：ＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹＲＰＧＧＫ（ビオチン）−アミド（配列番号１）
Ｈ３Ｋ２７ｍｅ２：ＡＴＫＡＡＲＫ（ｍｅ２）ＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲＹＲＰＧＧＫ（ビオチン）−アミド（配列番号２）
確立された手順に従って、ニワトリ赤血球オリゴヌクレオソームを、ニワトリ血液から精製した。
組み換えＰＲＣ２酵素。ヒトＰＲＣ２酵素を、バキュロウイルス発現系を使用してヨトウガ（ｓｆ９）細胞で同時発現される４成分酵素複合体として精製した。発現されるサブユニットは、野生型ＥＺＨ２（ＮＭ＿００４４５６）、あるいは、野生型ＥＺＨ２構築物、ＥＥＤ（ＮＭ＿００３７９７）、Ｓｕｚ１２（ＮＭ＿０１５３５５）及びＲｂＡｐ４８（ＮＭ＿００５６１０）から作り出されたＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｆ、Ｎ、Ｈ、Ｓ又はＣ変異型であった。ＥＥＤサブユニットは、Ｎ末端ＦＬＡＧタグを含んでおり、そしてそれを、ｓｆ９細胞溶解物からの４成分複合体全体を精製するのに使用した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＡｇｉｌｅｎｔ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ分析によって測定される複合体の純度は、９５％以上に達していた。酵素ストック濃縮物の濃度（通常０．３〜１．０ｍｇ／ｍＬ）を、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）標準に対するブラッドフォードアッセイを使用して測定した。
ペプチド基質に関するＰＲＣ２酵素アッセイの一般的手順。
すべてのアッセイを、使用日に調製した２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％のＢＳＧ、及び０．００２％のＴｗｅｅｎ２０から成るバッファー中で実施した。１００％のＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を、３８４チャンネルピペットヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ）を装備したＰｌａｔｅｍａｔｅ２Ｘ３を使用して、ポリプロピレン製の３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内にスポットした。ＤＭＳＯ（１μＬ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、そして、既知の生成物、且つ、ＰＲＣ２（１μＬ）の阻害剤であるＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。野生型ＰＲＣ２酵素とＨ３Ｋ２７ｍｅ０ペプチド又はＹ６４１変異酵素のいずれかとＨ３Ｋ２７ｍｅ２ペプチドを含むカクテル（４０μＬ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）によって加えた。化合物を、ＰＲＣ２と一緒に２５℃にて３０分間インキュベートし、次に、非放射性及び3Ｈ−ＳＡＭの混合物を含むカクテル（１０μＬ）を加え、そして、反応を開始させた（終量＝５１μＬ）。すべてのケースにおいて、終濃度は、以下の通りであった：野生型又は変異体ＰＲＣ２酵素が４ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル内のＳＡＨが１ｍＭであり、そして、ＤＭＳＯ濃度が１％であった。残りの成分の終濃度を、以下の表２に示す。ペプチド基質へのその取り込みが検出不可能なレベルまで3Ｈ−ＳＡＭを希釈する６００μＭの終濃度までの非放射性ＳＡＭ（１０μＬ）の添加によって、アッセイを止めた。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート内の５０μＬの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈプレートに移し、ビオチン化ペプチドを少なくとも１時間ストレプトアビジン表面に結合させた後に、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー中の０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、そのプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ プレートリーダーで読み取って、毎分崩壊量（ｄｐｍ）として計測されるか、又はその代わりに、毎分放射線量（ｃｐｍ）と見なされる、Ｆｌａｓｈプレート表面に結合した3Ｈ標識ペプチド数を計測した。
Figure 2014513084
オリゴヌクレオソーム基質に対する野生型ＰＲＣ２酵素アッセイのための一般的手順
上記アッセイを、使用日に調製した２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、０．５ｍＭのＤＴＴ、０．００５％のＢＳＧ、１００ｍＭのＫＣｌ及び０．００２％のＴｗｅｅｎ２０から成るバッファー中で実施した。１００％のＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を、３８４チャンネルピペットヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ）を装備したＰｌａｔｅｍａｔｅ２Ｘ３を使用して、ポリプロピレン製の３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内にスポットした。ＤＭＳＯ（１μＬ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、そして、既知の生成物、且つ、ＰＲＣ２（１μＬ）の阻害剤であるＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。野生型ＰＲＣ２酵素及びニワトリ赤血球オリゴヌクレオソームを含むカクテル（４０μＬ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ）によって加えた。化合物を、ＰＲＣ２と一緒に２５℃にて３０分間インキュベートし、次に、非放射性及び3Ｈ−ＳＡＭの混合物を含むカクテル（１０μＬ）を加え、そして、反応を開始させた（終量＝５１μＬ）。終濃度は、以下の通りであった：野生型ＰＲＣ２酵素が４ｎＭであり、非放射性ＳＡＭが４３０ｎＭであり、3Ｈ−ＳＡＭが１２０ｎＭであり、ニワトリ赤血球オリゴヌクレオソームが１２０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル内のＳＡＨが１ｍＭであり、そして、ＤＭＳＯ濃度が１％であった。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート内の５０μＬの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈプレートに移し、ニワトリ赤血球ヌクレオソームをプレート表面に固定し、次いで、Ｂｉｏｔｅｋ ＥＬｘ４０５プレートウォッシャー中の０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、そのプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ プレートリーダーで読み取って、毎分崩壊量（ｄｐｍ）として計測されるか、又はその代わりに、毎分放射線量（ｃｐｍ）と見なされる、Ｆｌａｓｈプレート表面に結合した3Ｈ標識ニワトリ赤血球オリゴヌクレオソーム量を計測した。
阻害率（％）の計算
Figure 2014513084
式中、ｄｐｍ＝毎分崩壊量、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル内のシグナル、そして、ｍｉｎ及びｍａｘはそれぞれの最小及び最大シグナル対照である。
４パラメーターＩＣ50の当てはめ
Figure 2014513084
式中、上限及び下限は、通常変動してもよいが、３パラメーターの当てはめにおいてそれぞれ１００又は０に固定されてもよい。ヒル係数は通常変動してもよいが、３パラメーターの当てはめにおいて１に固定してもよい。Ｙは阻害率（％）であり、そして、Ｘは化合物濃度である。
ペプチド基質（例えば、ＥＺＨ２野性型及びＹ６４１Ｆ）に対するＰＲＣ２酵素アッセイのＩＣ50値を、以下の表３に示す。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２メチル化アッセイ
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を、ＤＳＭＺ（German Collection ofMicroorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清、及びＤ−ＰＢＳを、Life Technologies, GrandIsland, NY, USAから購入した。抽出バッファー及び中和バッファー（５×）を、Active Motif, Carlsbad, CA, USAから購入した。ウサギ抗ヒストンＨ３抗体をAbcam, Cambridge, MA, USAから購入した。ウサギ抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３及びＨＲＰ共役抗ウサギＩｇＧを、Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USAから購入した。ＴＭＢ「Ｓｕｐｅｒ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ」基質は、BioFX Laboratories, OwingsMills, MD, USAが供給源であった。ＩｇＧ不含ウシ血清アルブミンを、JacksonImmunoResearch, WestGrove, PA, USAから購入した。Ｔｗｅｅｎを含むＰＢＳ（１０× ＰＢＳＴ）を、KPL, Gaithersburg, MD, USAから購入した。硫酸を、RiccaChemical, Arlington, TX, USAから購入した。免疫ＥＬＩＳＡプレートを、Thermo, Rochester, NY, USAから購入した。Ｖ底細胞培養プレートを、CorningInc., Corning, NY, USAから購入した。Ｖ底ポリプロピレンプレートを、GreinerBio-One, Monroe, NC, USAから購入した。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を、成長培地（１０％ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清及び１００ユニット／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ１６４０）中で維持し、そして、５％のＣＯ2下、３７℃にて培養した。測定条件下では、細胞を、プレート振盪機上のアッセイ培地（２０％ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清及び１００ユニット／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ１６４０）中で５％のＣＯ2下、３７℃にてインキュベートした。
１ウェルあたり２００μＬの９６ウェルＶ底細胞培養プレートに、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞を、１ｍＬあたり５０，０００細胞の濃度でアッセイ培地中に播種した。９６ウェル供給プレートからの化合物（１μＬ）を直接的Ｖ底細胞プレートに加えた。プレートを、タイタープレート振盪機上で５％のＣＯ2、３７℃にて９６時間インキュベートした。４日間のインキュベーション後に、プレートを２４１ｘｇで５分間遠心機にかけ、そして、培地を細胞プレートの各ウェルから細胞ペレットを壊すことなくそっと吸い出した。ペレットを２００μＬのＤＰＢＳ中に再懸濁し、そして、プレートを再び２４１ｘｇで５分間遠心機にかけた。上清を吸い出し、そして、冷（４℃）抽出バッファー（１００μＬ）をウェルごとに加えた。プレートを、オービタルシェーカー上で４℃にて２時間インキュベートした。プレートを３４２７ｘｇで１０分間遠心機にかけた。上清（１ウェルあたり８０μＬ）を、９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレートのそれぞれのウェルに移した。中和バッファー５×（１ウェルあたり２０μＬ）を、上清が入っているＶ底ポリプロピレンプレートに加えた。未精製のヒストン調製物（ＣＨＰ）を含むＶ底ポリプロピレンプレートを、オービタルシェーカー上で５分間インキュベートした。未精製のヒストン調製物を、１００μＬのコーティングバッファー（１×ＰＢＳ＋ＢＳＡ０．０５％ｗ／ｖ）の入った二重反復の９６ウェルＥＬＩＳＡプレート内のそれぞれのウェルに加えた（１ウェルあたり２μＬ）。プレートを密封し、４℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートを、１ウェルあたり３００μＬの１×ＰＢＳＴで３回洗浄した。ウェルを、１ウェルあたり３００μＬのＥＬＩＳＡ希釈液（ＰＢＳ（１×）ＢＳＡ（２％ ｗ／ｖ）及びＴｗｅｅｎ２０（０．０５％ｖ／ｖ））で２時間ブロッキングした。プレートを１×ＰＢＳＴで３回洗浄した。ヒストンＨ３検出プレートに関しては、ＥＬＩＳＡ希釈液で１：１０，０００に希釈した抗ヒストン−Ｈ３抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ１７９１）を、１ウェルあたり１００μＬ加えた。Ｈ３Ｋ２７トリメチル化検出プレートに関しては、ＥＬＩＳＡ希釈液中に１：２０００に希釈した抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３を、１ウェルあたり１００μＬ加えた。プレートを室温にて９０分間インキュベートした。プレートを、１ウェルあたり３００μＬの１×ＰＢＳＴで３回洗浄した。ヒストンＨ３検出のために、ＥＬＩＳＡ希釈液で１：６０００に希釈したＨＲＰ共役抗ウサギＩｇＧ抗体を、１ウェルあたり１００μＬ加えた。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３検出のために、ＥＬＩＳＡ希釈液で１：４０００に希釈したＨＲＰ共役抗ウサギＩｇＧ抗体を、１ウェルあたり１００μＬ加えた。プレートを室温にて９０分間インキュベートした。プレートを、１ウェルあたり３００μＬの１×ＰＢＳＴで４回洗浄した。ＴＭＢ基質を１ウェルあたり１００μＬ加えた。ヒストンＨ３プレートを、室温にて５分間インキュベートした。Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３プレートを、室温にて１０分間インキュベートした。１Ｎの硫酸（１ウェルあたり１００μＬ）で、反応を止めた。各プレートの吸光度を、４５０ｎｍにて読み取った。
最初に、以下の式：
Figure 2014513084
によって、各ウェルの比率を測定した。
それぞれのプレートは、ＤＭＳＯだけで処理した８つの対照ウェル（最小阻害）、並びに最大阻害（バックグラウンドウェル）のための８つの対照ウェルを含んだ。
それぞれの対照タイプの比率の値の平均を計算し、そして、プレート内の各試験ウェル阻害率を決定するのに使用した。試験化合物を、２５μＭから始まる、合計１０個の試験濃度のために、ＤＭＳＯ中で三倍に連続希釈した。阻害率（％）を測定し、そして、化合物の濃度あたり二重反復試験のウェルを使用して、ＩＣ50曲線を作り出した。このアッセイのＩＣ50値を、以下の表３に示す。
阻害率（％）＝１００−
Figure 2014513084
細胞増殖分析
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を、ＤＳＭＺ（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, Braunschweig, Germany）から購入した。ＲＰＭＩ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、熱不活性化ウシ胎仔血清を、Life Technologies, GrandIsland, NY, USAから購入した。Ｖ底ポリプロピレン製３８４ウェルプレートをGreiner Bio-One, Monroe, NC, USAから購入した。細胞培養３８４ウェル白色不透明プレートをPerkin Elmer, Waltham, MA, USAから購入した。Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）をPromega Corporation, Madison, WI, USAから購入した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダをMolecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USAから購入した。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２懸濁細胞を、成長培地（１０％ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清を補ったＲＰＭＩ１６４０）中で維持し、そして、５％のＣＯ2下、３７℃にて培養した。測定条件下では、細胞を、アッセイ培地（２０％ｖ／ｖの熱不活性化ウシ胎仔血清及び１００ユニット／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシンを補ったＲＰＭＩ１６４０）中で５％のＣＯ2下、３７℃にてインキュベートした。
ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞株の増殖に対する化合物の効果の評価のために、対数増殖期細胞を、終量５０μｌのアッセイ培地中に１２５０細胞／ｍｌの密度にて、白色不透明な３８４ウェルプレート内で平板培養した。化合物供給プレートを、１０ｍＭから始め（このアッセイにおける化合物の最終的な最高濃度は２０μＭであり、そして、ＤＭＳＯは０．２％であった）、三重反復で９点、３倍に連続的にＤＭＳＯ中で希釈することによって調製した。化合物ストックプレートからの１００ｎＬのアリコートを、細胞プレート内のそれぞれのウェルに加えた。１００％の阻害対照は、２００ｎＭの終濃度のスタウロスポリンで処理した細胞から成り、そして、０％の阻害対照は、ＤＭＳＯ処理した細胞から成った。化合物の添加後に、アッセイプレートを、３７℃、５％のＣＯ2、相対湿度＞９０％にて６日間インキュベートした。３５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬を細胞プレートに加える、細胞培養物中に存在しているＡＴＰの定量化によって、細胞生存率を評価した。発光をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５で読み取った。細胞生存率を５０％阻害する濃度を、標準化した用量反応曲線の４パラメーターの当てはめを使用して決定した。このアッセイに関するＩＣ50値もまた、以下の表３に示す。
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
Figure 2014513084
実施例４７：最低細胞毒性濃度（ＬＣＣ）の導出
細胞増殖が、細胞分裂前の細胞数に関連して、細胞分裂後に細胞数の倍増をもたらす細胞分裂を通して進むことは揺るぎない。一定の環境条件（例えば、ｐＨ、イオン強度、温度、細胞密度、培地のタンパク質含有量、増殖因子など）セットの下では、細胞は、十分な栄養物と他の必要な因子が入手可能であることを条件に、以下の方程式による連続した倍増（すなわち、細胞分裂）によって増殖する。
Figure 2014513084
式中、Ｎtは、観察期間の開始後の時点（ｔ）の細胞数であり、Ｎ0は、観察期間の開始時点での細胞数であり、ｔは、観察期間の開始後の時間であり、そして、ｔDは、細胞倍増に必要とされる時間間隔であり、倍増時間とも呼ばれる。方程式Ａ．１は、等式、０．６９３＝ｌｎ（２）を利用して、基数ｅの指数方程式のより簡便な形態に変換される。
Figure 2014513084
細胞増殖（ｋｐ）の速度定数は、逆に以下の倍増時間に関連する。
Figure 2014513084
方程式Ａ．２とＡ．３の組み合わせは、以下の式をもたらす。
Figure 2014513084
これにより、方程式Ａ．４によれば、細胞数は、対数期増殖と呼ばれる細胞増殖の初期の間、時間に関して指数関数的に増加すると予想される（図１Ａ）。方程式Ａ．４のような指数方程式は、それぞれの側の自然対数を取ることによって線形にできる。
Figure 2014513084
これにより、時間の関数としてのｌｎ（Ｎt）に関するプロットは、図１Ｂに例示されるとおり、ｋpと等しい勾配及びｌｎ（Ｎ0）と等しいｙ切片を有する上行性の直線をもたらすと予想される。
環境条件における変化は、増殖速度定数ｋpの変化として定量可能である細胞増殖速度の変化をもたらす。増殖速度の変化をもたらし得る条件に共通するものは、観察期間の開始時点（すなわち、ｔ＝０時点）における抗増殖化合物の系への導入である。抗増殖化合物が細胞増殖に対して即座に影響するとき、当業者は、時間の関数としてのｌｎ（Ｎt）に関するプロットは全化合物濃度でリニアであり続け、そして、化合物の濃度増大時にｋp値の減少を伴うと予想する。
抗増殖作用の基本メカニズムによって、いくつかの化合物は、すぐには増殖速度の変化を生じさせることができない。代わりに、化合物の影響が発現される前に潜伏期間があってもよい。そのような場合では、時間の関数としてのｌｎ（Ｎt）に関するプロットが二相性に見え、そして、化合物の影響が始まる時点が、相間のブレークポイントとして同定される（図２）。増殖に対する化合物の影響が即座であるか又は潜伏期間後に始まるかにかかわらず、各化合物濃度における増殖の速度定数は、化合物の影響が始まる時点から実験の観察期間の終わりまでのｌｎ（Ｎt）対時間の曲線の傾きによって規定されるのが最も良い。
成長している細胞に適用される化合物は、２つの一般的な方法：更なる細胞分裂の阻害（細胞静止）によるか又は細胞殺滅（細胞毒性）による、のうちの１つにより観察している増殖に影響し得る。化合物が細胞静止性のものであれば、化合物の濃度増大は、細胞分裂がこれ以上ないまでｋp値を低下させる。この時点で、細胞増殖の速度、ひいてはｋp値はゼロになる。その一方、化合物が細胞毒性のものであれば、ｋp値は２つの速度定数：化合物の存在下での連続的な細胞増殖の速度定数（ｋg）と、化合物による細胞殺滅の速度定数（ｋd）、で構成される。これにより、一定濃度の化合物における増殖の総合的な速度定数は、これらの拮抗する速度定数の絶対値の差である。
Figure 2014513084
細胞増殖の速度が細胞殺滅の速度を上回っている化合物濃度では、ｋp値は正値を有する（すなわち、ｋp＞０）。細胞増殖の速度が細胞殺滅の速度より低い化合物濃度では、ｋp値は負の数であり（すなわち、ｋp＜０）、細胞数は時間と共に減少し、強い細胞毒性を示唆している。ｋgがｋdとちょうど一致しているときには、総合的な増殖速度定数（ｋp）はゼロの値をとる。これにより、我々は、ゼロに相当するｋp値をもたらす化合物濃度と最低細胞毒性濃度（ＬＣＣ）を規定する。なぜなら、これより高いいずれの濃度でも明らかに観察される細胞毒性をもたらすからである。注意：ＬＣＣより低い濃度時に、細胞殺滅が起こる傾向があるが、その速度は残留細胞増殖の速度より低い。本明細書中での処置は、化合物作用の生物学的詳細を規定することを意図しない。むしろ、本明細書中での目標は、単に、細胞殺滅の速度が新しい細胞増殖を上回る化合物の濃度を客観的に定量化する実際的なパラメーターを規定することである。実際、ＬＣＣは、細胞毒性濃度よりむしろ、明白な細胞毒性が観察されるブレークポイント又は臨界濃度を表す。こうした点では、ＬＣＣは、例えば、すべての分子がミセル構造内に組み込まれる脂質、界面活性剤又は他の界面活性剤種などの濃度を規定するのに使用される臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）などの他の物理的ブレークポイント基準と同様であると見られる。
伝統的に、細胞増殖に対する抗増殖化合物の影響は、化合物の不存在下で（すなわち、ビヒクル若しくは溶媒対照サンプル；図２に関して）観察される半分まで細胞増殖速度を低減する化合物濃度と規定される、ＩＣ50値によって最も一般的に定量化されてきた。しかしながら、ＩＣ50では、研究者が、細胞静止性化合物と細胞毒性化合物を区別できない。対照的に、ＬＣＣは、当業者が、こうした区別をしたり、さらに、強い細胞毒性挙動が生じるまでの過渡期の濃度を定量化することを容易に可能にする。
当業者が、（上記と図２で規定されるように）影響開始と実験終了の間の観察期間ウィンドウ窓を制限すると、そのとき、データは一般に、時間の関数としてのｌｎ（Ｎt）としてプロットされる１次方程式にうまく当てはまる（前掲を参照のこと）。このタイプの当てはめでは、ｋp値は、試験化合物の各濃度において決定できる。化合物濃度（［Ｉ］）の関数としてのｋp値の再プロットは、下降等温線の形態をとり、［Ｉ］＝０においてｋmax（ビヒクル又は溶媒対照サンプルによって規定される）の最大値及び無限大の化合物濃度においてｋminの最小値を有する（図３）。
Figure 2014513084
式中、Ｉmidは、ｋmaxとｋminの値の間にあるｋp値をもたらす化合物の濃度である（完全、且つ、純粋な細胞静止性化合物の場合を除き、Ｉmidの値がＩＣ50と同一でないことに注意する）。これにより、再プロットデータの方程式Ａ．７への当てはめは、ｋmax、ｋmin、及びＩmidの予測を提供する。化合物が（本明細書中で規定される）細胞静止性であるならば、ｋmin値はゼロ未満であるはずがない。細胞毒性化合物に関して、ｋminはゼロ未満になり、そして、ｋminの絶対値は、細胞殺滅における化合物の有効性に直接関連する。
方程式Ａ．７から導き出した当てはめた値もまた、ＬＣＣ値を決定するのに使用できる。定義上、［Ｉ］＝ＬＣＣであるとき、ｋp＝０である。これにより、これらの条件下で、方程式Ａ．７が成立する。
Figure 2014513084
方程式Ａ．８の代数的な再構成が、ＬＣＣのための方程式をもたらす。
Figure 2014513084
この分析は、非線形曲線当てはめソフトウェアを実装するのが簡単であり、そして、薬物探索及び開発過程の間を通して、複合体活性の細胞アッセイ中にも適用できる。このように、ＬＣＣは、化合物ＳＡＲ（構造活性相関）の評価のための貴重な基準を提供することもできる。
以下の表４は、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞に対する本発明の特定の化合物のＬＣＣ及びＩＣ50データを提供する。
Figure 2014513084
実施例４８：インビボアッセイ
マウス
雌Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）マウス（CB17/Icr-Prkdcscid/IcrIcoCrl, Charles River Laboratories）又は無胸腺症ヌードマウス（Crl:NU(Ncr)-Foxn1nu, Charles River Laboratories）は、試験のＤ１において８週齢であり、１６．０〜２１．１ｇの体重（ＢＷ）があった。動物には、水（逆浸透１ｐｐｍ Ｃｌ）、並びに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、及び５．０％の粗繊維から成るＮＩＨ３１改変及び放射線照射Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由摂取させた。そのマウスを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）且つ４０〜６０％の湿度にて、１２時間の明サイクルの静的マイクロアイソレーター内の放射線照射Ｅｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）寝床で飼育した。すべての手順が、拘束具、畜産、外科的処置手順、食餌及び水分調節、及び獣医医療に関するGuide for Care and Use of Laboratory Animalsの推薦に従っている。
腫瘍細胞の培養
ヒトリンパ腫細胞株を、さまざまな供給元（ＡＴＣＣ、ＤＳＭＺ）から入手し、１００ユニット／ｍＬのペニシリンＧナトリウム塩、１００ｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び２５ｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で懸濁培養としてＰｉｅｄｍｏｎｔにおいて維持した。培地には、１０％のウシ胎仔血清及び２ｍＭのグルタミンを補った。細胞を、加湿インキュベータ内の組織培養フラスコ内、５％のＣＯ2及び９５％の空気の雰囲気中、３７℃にて培養した。
インビトロ腫瘍移植
ヒトリンパ腫細胞株を、対数増殖期の中頃に集菌し、そして、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌ(商標)（BD Biosciences）を含むＰＢＳ中に再懸濁した。それぞれのマウスには、右脇腹の皮下に１×１０7個の細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を与えた。腫瘍が、所望の８０〜１２０ｍｍ3の範囲に近づいたので、平均容積として増殖を観察するために二次元においてキャリパーで計測した。腫瘍サイズ（ｍｍ3単位）を以下の式から計算した。
Figure 2014513084
式中、ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ単位）及びｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ単位）である。腫瘍の重さは、１ｍｇが腫瘍容積１ｍｍ3に相当するという仮定を用いて予測できた。１０〜３０日後に（用いる細胞株による）、１０８〜１２６ｍｍ3の腫瘍を有するマウスを、１１７〜１１９ｍｍ3の平均腫瘍容積を有する８つの群に選別した。
試験品
試験化合物を、室温にて遮光し保存した。それぞれの処置日に、新しい化合物製剤を、その粉末を脱イオン水中の０．５％のカルボキシメチルセルロース・ナトリウム（ＮａＣＭＣ）と０．１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０に懸濁することによって調製した。脱イオン水中の０．５％のＮａＣＭＣ及び０．１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０であるＥＭ１０ビヒクルを、同じスケジュールにおいてコントロール群を処置するのに使用した。製剤は、投与前には光を避け、４℃にて保存した。
処置計画
マウスを、経口強制投与又は静脈、腹腔、若しくは皮下経路を介した注射によって、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物用量、並びに日々の様々な量のＴＩＤ（８時間ごとに１日間３回）、ＢＩＤ（１２時間ごとに１日２回）又は（１日１回）ＱＤスケジュールにおいて処置した。各用量は、０．２ｍＬ／２０ｇマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）の容積で提供し、そして、個々の動物の最後に記録した体重に対して調整した。最長処置の長さは２８日間であった。
腫瘍容積の中央値（ＭＴＶ）と腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）の分析
治療効能を、最後の処置日に判定した。最終日に評価可能な、動物数、ｎに関する腫瘍容積の中央値であるＭＴＶ（ｎ）を、各群について決定した。腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）はいくつかのやり方で規定できる。最初に、示した対照群のＭＴＶ（ｎ）と、薬物処置群のＭＴＶ（ｎ）の差を、対照群のＭＴＶ（ｎ）のパーセンテージとして示す：
Figure 2014513084
％ＴＧＩを計算する別の方法は、１日目からｎ日目までの腫瘍サイズの変化で、ｎが最後の処理日であることを考慮している。
Figure 2014513084
細胞増殖遅延分析
あるいは、細胞増殖遅延分析についての最後の処置日後、マウスを生かした。腫瘍を二週間ごとにキャリパーで計測し、その新生物が2000 mm3の終点容量に達した場合、又試験の予め指定した最終日のいずれか早い時に各試験動物を安楽死させた。各マウスについての終点までの時間（TTE）は、以下の方程式で計算された。
Figure 2014513084
式中、ｂは中断、そしてｍは対数変換された腫瘍増殖データセットの線形回帰により得られる傾斜である。データセットは、試験終点容量を超える最初の観察、及び終点容量に早急に到達する３つの連続する観察から構成された。終点容量に達しない動物に、（予め指定した）試験の最終日と等しいTTE値を割り当てた。処理に関連する（ＴＲ）死亡として分類される任意の動物に、死亡の日と等しいTTE値を割り当てた。未処理に関連する（ＴＲ）死亡として分類される任意の動物は、TTE算出及び全ての更なる分析から排除された。
治療結果は、日数において表現される、対照群と比較した処理群におけるＴＴＥ中央値の増加：
Figure 2014513084
又は、対照群の中央値TTEの百分率：
Figure 2014513084
［式中、
Ｔ＝処理群のＴＴＥ中央値
Ｃ＝対照群のＴＴＥ中央値］
として定義される腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定された。
毒性
動物は、１日目〜５日目には毎日計量し、その後、試験の完了まで毎週２回計量した。マウスは、いずれかの不都合な、処置に関連した副作用の明白な兆候がないかどうか頻繁に調べ、そしてそれを記録した。最大耐量（ＭＴＤ）のための許容される毒性を、ＴＲ死亡による１０％超の死亡率ではなく、試験中の２０％未満の群平均ＢＷ減少と規定した。死亡は、臨床徴候、及び／又は検死によって、その死亡が治療の副作用に起因していたと証明された場合、あるいは、投薬期間中の不明な原因によるのであれば、ＴＲとして分類されることになっていた。死亡は、治療の副作用に関係なかったという徴候があれば、ＮＴＲとして分類されることになっていた。投薬の間隔中のＮＴＲ死亡は、ＮＴＲａ（偶発事故又は人的エラーによる）又はＮＴＲｍ（侵襲及び／又は転移による検死で確認される腫瘍の播種による）として典型的には分類された。投薬期間中に不明な原因で死亡した経口的処置動物は、群の成績がＴＲ分類及び検死を支持せず、投薬誤差を除外することがふさわしくないときに、ＮＴＲｕとして分類され得る。
サンプリング
試験の間、数日間、予め指定した様式で、マウスからサンプルを得た。サンプリングは、麻酔をしない下顎の静脈からの非末端採血（０．２５ｍＬ）、及びＣＯ２麻酔下での末端の心臓穿刺による完全な容量の血液回収を含んだ。血液サンプルを血漿のために抗凝固剤としてＫ２−ＥＤＴＡで処理した。血漿サンプルを−８０℃で凍結し、化合物レベルの生物分析まで保存した。
腫瘍を、ＲＮＡｓｅを含まない条件下で、指定したマウスから採取し、そして、二等分した。各腫瘍の半分から２ｍｍの厚さの薄片を２４時間ホルマリン固定し、７０％エタノールに移した。固定された腫瘍組織をパラフィン包理した。各動物からの残りの腫瘍組織を液体Ｎ２中で急冷し、乳鉢と乳棒で粉末にした。
指定したマウスの脾臓、皮膚、骨髄、及び髭を含む代理組織をサンプリングした。各組織を単離し、固定し、及び／又は急速冷凍した。
統計的及び図式的分析
すべての統計的及び図式的分析を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）版のＰｒｉｓｍ３．０３（GraphPad）で実施した。いくつかの分析方法が適用された。中央値D29 腫瘍容量をクラスカル・ワリス検定、及び事後検定ダンの多重比較検定で比較した。この検定は、３回行なった。
両側統計的分析をP = 0.05で行なった。Prismは、Ｐ＞０．０５で有意ではない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５で有意である（「*」で表される）、０．００１＜Ｐ＜０．０１で非常に有意である（「＊＊」）、そして、Ｐ＜０．００１で極度に有意である（「＊＊＊」）という結果を報告する。
全処理時間的経過にわたる対照群と処理群の統計学的有意性を検定するために、反復測定ANOVA検定、これに続くダンネットの多重比較事後検定、又は二元ANOVA検定を用いた。
図式的な代表例として、「箱ひげ」図が各群についての個別の腫瘍容量の分布を示すために作成される。箱は、観察の２５〜７５パーセンタイルを表し、水平線は、中央値に対応し、「ひげ」は、最大値及び最小値を示す。中央値又は平均(± SEM) 腫瘍容量は、時間に関する関数として片対数又は線形にプロットとして図式化した。試験の間の群平均BM変化を、D1から、百分率変化± SEMとしてプロットした。
スキャッタープロットを、群毎にTTE 値を示すために作成した。TTEプロットは、全ての他の図式的分析から排除されるNTR死亡を含む。腫瘍サイズにより動物に対する試験が終了した場合、動物について記録された最終腫瘍容量を、その後の時点における中央値の容量を計算するために用いられるデータに含めた。時間に対する各群中の試験に残る動物の百分率を、Kaplan-Meierの生存プロットに表した。
ヒストンの抽出
ヒストンの分離のために、６０〜９０ｍｇの腫瘍組織を、１．５ｍｌの核抽出バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのＫＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，８．６％のショ糖、及びＲｏｃｈｅプロテアーゼインヒビタータブレット １８３６１４５）中で均質化し、そして、氷上で５分間インキュベートした。核を、６００×ｇ、４℃にて５分間の遠心分離によって回収し、そして、ＰＢＳで１回洗浄した。上清を取り除き、０．４Ｎの冷硫酸と共に１５分毎にボルテックスして、ヒストンを１時間抽出した。抽出物を、１００００ｇ、４℃にて１０分間の遠心分離によって浄化し、そして、１０×容量の氷冷アセトンの入った新しい微小遠心管に移した。ヒストンを、−２０℃にて２時間〜一晩沈殿させ、１００００ｇにて１０分間の遠心分離によってペレットにし、そして、水で再懸濁した。
ウェスタンブロット分析
酸抽出されたヒストンのタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Pierce）により決定した。４００〜８００ｎｇの各溶解物を、１０〜２０％トリス−グリシンゲル（Biorad）上で分画し、iBlot（Nitrocellulose transfer stacksを用いて、プログラム３について７分間）を用いて転写し、Odysseyブロッキングバッファ中で、以下の抗体：ウサギ 抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（ＣＳＴ ９７３３；１：２００００希釈）及びマウス 抗Ｔｏｔａｌ Ｈ３（ＣＳＴ ３６３８；１：２００００希釈）を用いてプローブした。一次Ａｂインキュベーション後、膜を８００ＣＷ ロバ−抗マウス ＩｇＧ（LiCOR #926-32212）及びＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６８０ ヤギ−抗ウサギ ＩｇＧ（Invitrogen #A-21076）二次Ａｂでプロ−ブし、LiCOR Odyssey システムを用いてイメージングした。
ＥＬＩＳＡ
ヒストンを、０．５ｎｇ／μｌのサンプルをもたらすのに相当する濃度に、コーティングバッファー（ＰＢＳ＋０．０５％のＢＳＡ）中に調製し、そして、１００μｌのサンプル又は標準を、二重反復で２９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに加えた（Thermo Labsystems, Immulon 4HBX #3885）。プレートを密封し、そして、４℃にて一晩インキュベートした。翌日、プレートを、Ｂｉｏ Ｔｅｋプレートウォッシャーにより３００μｌ／ウェルのＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０；１０×ＰＢＳＴ、KPL#51-14-02）で３回洗浄した。プレートを、３００μｌ／ウェルの希釈液（ＰＢＳ＋２％のＢＳＡ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）によってブロッキングし、室温にて２時間インキュベートし、そして、ＰＢＳＴで３回洗浄した。すべての抗体を希釈液で希釈した。１００μｌ／ウェルの抗Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３（CST#9733、５０％グリセロールストック１：１，０００）又は抗全Ｈ３（Abcam ab1791、５０％グリセロールストック１：１０，０００）をそれぞれのプレートに加えた。プレートを室温にて９０分インキュベートし、そして、ＰＢＳＴで３回洗浄した。１００μｌ／ウェルの抗Ｒｂ−ＩｇＧ−ＨＲＰ（Cell Signaling Technology, 7074）を１：２，０００でＨ３Ｋ２７Ｍｅ３プレートに加え、及び１：６，０００でＨ３プレートに加え、そして、室温にて９０分インキュベートした。プレートをＰＢＳＴで４回洗浄した。検出のために、１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質（BioFx Laboratories, #TMBS）を加え、そして、プレートを暗所内で室温にて５分間インキュベートした。反応を１００μｌ／ウェルの１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で止めた。４５０ｎｍの吸光度を、ＳｐｅｃｔａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダーにより読み取った。
化合物２２２についてのインビボ結果を図４及び５に示した。図４は、２７日間にわたり、化合物２２２で処理したＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す。腫瘍増殖阻害を、１００ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．、２７日），２００ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．、２７日）そして４００ｍｇ／ｋｇ（４００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄ．で７日間、０ｍｇ／ｋｇで７日間、そして３００ｍｇ／ｋｇ ｂ．ｉ．ｄで１３日間）の３つの用量において観察した。図５は、化合物２２２又はビヒクルで２７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、広範囲なＨ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す。この図は、各用量群についてH3K27Me3の減少を示す。
援用
本明細書中に言及したそれぞれの特許文献及び科学論文の全開示を、あらゆる目的のために援用する。
同等物
本発明は、要旨又は本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化できる。そのため、上記の実施形態は、本明細書中に記載した発明を制限するというよりむしろ説明に役立つものとあらゆる点で考慮されるべきである。よって、本発明の範囲は、上記の説明よりむしろ添付の請求項によって示され、そして、請求項の真意及びの請求項の同等物の範囲内にあるすべての変更をその中に受け入れるものとする。

Claims (68)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2014513084
     ［式中、
    Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
    Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
    Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
    ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
    Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
    Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
    Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり、
    Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり、そして
    Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
    の化合物であって、前記化合物は、
    Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
    ３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
    ３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
    ４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
    ３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
    ではないことを条件とする、化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
  2. Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
    Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
    Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
    ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
    Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
    Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は独立してＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
    Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、Ｒｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
    Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり、そして
    Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式（Ｉａ）
    Figure 2014513084
     である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｘ１がＣＲ１１であり、そしてＸ２がＣＲ１３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘ１がＣＲ１１であり、そしてＸ２がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘ１がＮであり、そしてＸ２がＣＲ１３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｘ１がＮであり、そしてＸ２がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＺがＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. ＺがＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ＺがＯＲ７である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＺがＳ（Ｏ）ａＲ７である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ６がハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであって、ここでＲａがＣ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ６が１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクロアルキルであって、ここでＱ２−Ｔ２がオキソである、又はＱ２が結合であり、そしてＴ２がＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、あるいは１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｑ３が結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ６がピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである、請求項１〜１１及び１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ６が、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ７が、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｔ５がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｑ５がＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＨ又はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＣ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１１がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、テトラヒドロチオピラン、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜１７、及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｑ５がＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜１７及び２４〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. １又は複数の−Ｑ５−Ｔ５がオキソである、請求項１〜１７及び２４〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ７がイソプロピルである、請求項１〜１７、及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２及びＲ４の各々が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ２及びＲ４の各々がメチルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１がＨである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１２がＨ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１２がメチルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１２がエチルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１２がエテニルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ８がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ８がメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ８がエチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ＺがＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される環を形成し、各々は１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、請求項１〜９、１２〜１６、２４及び２９〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ１３がＨ又はメチルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ１３がＨである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ３がＨである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 前記化合物が、式（Ｉｅ）
    Figure 2014513084
     ［式中、
    Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７又はＳ（Ｏ）ａＲ７であり；
    Ｒ１は、Ｈ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ及びＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ及びヒドロキシルから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ１は、Ｈ、ハロ、又はアジドであり；
    Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
    Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；
    Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；
    Ｒ８は、Ｈであるか、ハロ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、そして
    Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  44. Ｒ１は、Ｈ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７は、−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意で置換され；
    Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そして
    Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである、
    請求項１〜３及び４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子、及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキルを有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々は、オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；そして
    Ｒ１２は、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、
    請求項１〜３及び４３〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２が各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＨである、請求項１〜３及び４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである、請求項１〜３及び４３のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｚが、各々一つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される、請求項１〜３及び４３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ６がハロであり、ＺがＳ（Ｏ）ａＲ７であり、ここでａが０、１又は２であり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ６がハロであり、ＺがＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８が１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ６が−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであり、ｂが０、１又は２であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺがＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり；そしてＲ８がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ６がハロであり、ＺがＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここでＲ７及びＲ８がはこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2014513084
     の化合物である、請求項１〜３及び４３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 前記化合物が、式（ＩＩＡ）：
    Figure 2014513084
     ［式中、ｎは０、１、又は２であり；ＵはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり；そしてＲ１２はＣｌ、Ｂｒ、又はメチルである］
    の化合物である、請求項１〜３、４３〜４７、及び５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｑ５がＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５がＨ又はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＣ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｑ５がＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  60. １又は複数の−Ｑ５−Ｔ５がオキソである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  61. ＵがＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎが０である、請求項５４に記載の化合物。
  62. １又は複数の−Ｑ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｑ６が結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 前記化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
  65. ５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  66. 治療的に有効量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、若しくは３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド、又はこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  67. 治療的に有効量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、若しくは３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド、又はこれらの医薬的に許容される塩を、これを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
  68. 癌の治療又は予防に用いるための、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6152495B1 (ja) * 2014-06-17 2017-06-21 ファイザー・インク 置換ジヒドロイソキノリノン化合物
JP2017532360A (ja) * 2014-10-28 2017-11-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
JP2018538257A (ja) * 2015-11-19 2018-12-27 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ベンゾフラン誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用
JP2020514406A (ja) * 2017-01-17 2020-05-21 タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド Ｅｚｈ２阻害剤及びその使用
JP2021531307A (ja) * 2018-07-27 2021-11-18 スーチョウ、シノベント、ファーマスーティカルズ、カンパニー、リミテッドSuzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途
JP2022528042A (ja) * 2019-03-25 2022-06-08 上海華匯拓医薬科技有限公司 アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011160206A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Morin Ryan D Biomarkers for non-hodgkin lymphomas and uses thereof
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
EP2614369B1 (en) 2010-09-10 2016-02-03 Epizyme, Inc. Method for determining the suitability of inhibitors of human ezh2 in treatment
JO3438B1 (ar) * 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
US9051269B2 (en) * 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2862289C (en) * 2012-02-10 2019-11-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
IL289300B2 (en) 2012-04-13 2024-05-01 Epizyme Inc Combined treatment for cancer
BR112014025508B1 (pt) 2012-04-13 2020-11-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. forma de sal de um inibidor de histona metiltransferase ezh2 humana
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
JP6254169B2 (ja) * 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
HUE046790T2 (hu) 2012-10-15 2020-03-30 Epizyme Inc A rák kezelésének módszerei
MY180311A (en) * 2012-10-15 2020-11-28 Epizyme Inc Substituted benzene compounds
TWI494424B (zh) * 2012-11-20 2015-08-01 Dow Global Technologies Llc 可蒸餾燃料標記物
EP2931707A4 (en) 2012-12-13 2016-07-20 Glaxosmithkline Llc AMPLIFIER OF ZEST HOMOLOG 2 INHIBITORS
UA111305C2 (uk) * 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
CA2894216A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone compounds
EP2935264B1 (en) 2012-12-21 2017-10-18 Epizyme, Inc. 1,4-pyridone bicyclic heteroaryl compounds
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
JP2016514164A (ja) 2013-03-14 2016-05-19 エピザイム，インコーポレイティド アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用
JP2016518336A (ja) 2013-03-14 2016-06-23 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体およびその使用
US9394258B2 (en) 2013-03-14 2016-07-19 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014153214A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
SI2970132T1 (sl) 2013-03-14 2021-02-26 Epizyme, Inc. Inhibitorji argininmetiltransferaze in njihove uporabe
US9365527B2 (en) 2013-03-14 2016-06-14 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9045455B2 (en) 2013-03-14 2015-06-02 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
WO2014144659A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Epizyme, Inc. Pyrazole derivatives as prmt1 inhibitors and uses thereof
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
LT2968290T (lt) 2013-03-15 2019-12-10 G1 Therapeutics Inc Laikina normalių ląstelių apsauga chemoterapijos metu
WO2014172044A1 (en) 2013-03-15 2014-10-23 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
PE20151981A1 (es) 2013-04-30 2016-01-14 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Pontenciador de inhibidores del homologo de zeste
RU2016104044A (ru) 2013-07-10 2017-08-15 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Nо.2) Лимитед Ингибиторы усилителя zeste гомолога 2
EP3022195A2 (en) 2013-07-19 2016-05-25 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US10150764B2 (en) 2013-07-19 2018-12-11 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP4324525A3 (en) 2013-10-16 2024-07-17 Epizyme, Inc. Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition
US9738630B2 (en) 2013-11-19 2017-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
WO2015077194A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
IL282741B2 (en) 2013-12-06 2024-01-01 Epizyme Inc Tazematostat in combination with an acceptable treatment factor for use in the treatment of cancer
MX2021007651A (es) 2014-06-17 2021-08-11 Epizyme Inc Inhibidores de ezh2 para tratar linfomas.
WO2015200650A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Epizyme, Inc. Substituted benzene and 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
CA2963149A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
AU2015350108B2 (en) 2014-11-17 2021-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for treating cancer
TW201636344A (zh) 2014-12-05 2016-10-16 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US20180271857A1 (en) 2014-12-23 2018-09-27 University Of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
EA201792304A1 (ru) 2015-04-20 2018-03-30 Эпизайм, Инк. Комбинированная терапия для лечения рака
EP3310372A4 (en) * 2015-05-19 2019-03-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research METHOD AND MATERIALS FOR PROMOTING BONE TRAINING
CN107635965A (zh) 2015-06-10 2018-01-26 Epizyme股份有限公司 用于治疗淋巴瘤的ezh2抑制剂
US10493076B2 (en) 2015-08-24 2019-12-03 Epizyme, Inc. Method for treating cancer
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
AU2017211331A1 (en) 2016-01-29 2018-06-07 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
WO2017177974A1 (zh) * 2016-04-14 2017-10-19 南京明德新药研发股份有限公司 用于治疗纤维化和炎性疾病的含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物
WO2017210395A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Epizyme, Inc. Use of ezh2 inhibitors for treating cancer
WO2017218953A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Epizyme, Inc. Ezh2 inhibitors for treating cancer
CA3039059A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
WO2018137639A1 (zh) * 2017-01-25 2018-08-02 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种组蛋白甲基转移酶ezh2抑制剂、其制备方法及其医药用途
US11395821B2 (en) 2017-01-30 2022-07-26 G1 Therapeutics, Inc. Treatment of EGFR-driven cancer with fewer side effects
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
WO2018183885A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Combination therapy for treating cancer
CN118021814A (zh) * 2017-04-21 2024-05-14 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
MY198008A (en) 2017-05-18 2023-07-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co Crystal of benzofuran derivative free base and preparation method
JP2020522687A (ja) 2017-06-02 2020-07-30 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
JP7399079B2 (ja) 2017-09-05 2023-12-15 エピザイム，インコーポレイティド 癌を処置するための併用療法
JP7295105B6 (ja) 2017-11-10 2023-07-24 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司 ベンゾフラン誘導体の製造方法
CA3082287C (en) 2017-11-14 2023-02-28 Pfizer Inc. Ezh2 inhibitor combination therapies
AU2019214861B2 (en) 2018-01-31 2021-11-18 Mirati Therapeutics, Inc. PRC2 inhibitors
CN112399857A (zh) 2018-07-09 2021-02-23 盲人庇护基金会 Prc2亚单位的抑制治疗眼失调
PE20212197A1 (es) 2018-12-21 2021-11-16 Les Laboratoires Servier Sas Formas de sal y cristalinas de un compuesto organico y composiciones farmaceuticas del mismo
KR20220066892A (ko) 2019-08-22 2022-05-24 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｔ 세포 요법 및 제스트 동족체 2의 인핸서 (ｅｚｈ2) 억제제의 병용 요법 및 관련 방법
CN113248481B (zh) * 2021-04-19 2023-03-24 中山大学 Ezh2共价不可逆抑制剂、制备方法及其用途
CN113292489B (zh) * 2021-06-16 2022-08-30 泓博智源(开原)药业有限公司 二氯代二烷基烟腈的制备方法
TW202415655A (zh) 2022-06-13 2024-04-16 美商樹線生物科學公司 １，８—萘啶—２—酮異雙功能ｂｃｌ６降解劑
WO2023244918A1 (en) 2022-06-13 2023-12-21 Treeline Biosciences, Inc. Quinolone bcl6 bifunctional degraders

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
KR100189863B1 (ko) 1993-12-27 1999-06-01 나이또 하루오 안트라닐산 유도체
DE19516776A1 (de) 1995-05-10 1996-11-14 Boehringer Ingelheim Int Chromatin-Regulatorgene
US5741819A (en) 1995-06-07 1998-04-21 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Arylsulfonylaminobenzene derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
JP3906935B2 (ja) 1995-12-18 2007-04-18 杏林製薬株式会社 Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
BR9914207A (pt) 1998-09-30 2001-07-03 Procter & Gamble Ceto-amidas 2-substituìdas
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
PT1357111E (pt) * 2000-12-28 2009-10-20 Shionogi & Co Derivados de 2-piridona com afinidade para receptores de canabinóides do tipo 2
US7700293B2 (en) 2001-08-02 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
DE60329981D1 (de) 2002-02-19 2009-12-24 Shionogi & Co Antipruriginosa
TW200306155A (en) 2002-03-19 2003-11-16 Du Pont Benzamides and advantageous compositions thereof for use as fungicides
US7442685B2 (en) 2003-06-13 2008-10-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill DOT1 histone methyltransferases as a target for identifying therapeutic agents for leukemia
TWI324926B (en) * 2004-04-23 2010-05-21 Bristol Myers Squibb Co Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
WO2005118796A2 (en) 2004-06-01 2005-12-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Reconstituted histone methyltransferase complex and methods of identifying modulators thereof
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
DE602006019423D1 (de) 2005-06-02 2011-02-17 Univ North Carolina Reinigung, charakterisierung und wiederherstellung einer ubiquitin-e3-ligase
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1940821B1 (de) 2005-10-19 2013-03-20 Grünenthal GmbH Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP4931930B2 (ja) 2005-10-21 2012-05-16 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャネル阻害剤
AU2006308957B2 (en) 2005-10-28 2012-04-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Protein demethylases comprising a JmjC domain
JP2009519966A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な６員ヘテロ環
EP1974055A4 (en) 2006-01-20 2010-01-27 Univ North Carolina DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC OBJECTIVES AGAINST LEUKEMIA
RU2008149246A (ru) 2006-05-15 2010-06-20 Айрм Ллк (Bm) Соединение на основе терефталата, композиции и их применение в качестве ингибиторов интегразы вич
CA2652634A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Amphora Discovery Corporation Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof
EP2086318A4 (en) 2006-10-10 2009-12-23 Burnham Inst Medical Research NEUROPROTEKTIVE COMPOSITIONS AND METHOD
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20090012031A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
JP2011502148A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
EP2229391B1 (en) 2007-12-19 2014-08-06 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
JP5693239B2 (ja) 2008-01-23 2015-04-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
WO2009124137A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of suppressing gene transcription through histone lysine methylation
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2010017355A2 (en) 2008-08-08 2010-02-11 New York Blood Center Small molecule inhibitors of retroviral assembly and maturation
FR2934995B1 (fr) 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
MX2011003363A (es) 2008-10-01 2011-04-27 Ludwig Inst Cancer Res Metodos para el tratamiento de cancer.
US20120065247A1 (en) 2009-03-27 2012-03-15 Discoverybiomed, Inc. Modulating ires-mediated translation
WO2011011366A2 (en) 2009-07-20 2011-01-27 Constellation Pharmaceuticals Agents for stimulating activity of methyl modifying enzymes and methods of use thereof
US8329149B2 (en) 2009-12-30 2012-12-11 Avon Products, Inc. Topical lightening composition and uses thereof
EP2566479B1 (en) 2010-05-07 2014-12-24 GlaxoSmithKline LLC Azaindazoles
US8846935B2 (en) 2010-05-07 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Indazoles
ME02757B (me) 2010-05-07 2018-01-20 Glaxosmithkline Llc Indoli
EP2614369B1 (en) 2010-09-10 2016-02-03 Epizyme, Inc. Method for determining the suitability of inhibitors of human ezh2 in treatment
US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
US20130310379A1 (en) 2010-11-19 2013-11-21 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012075080A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Glaxosmithkline Llc Indoles
CN103339139A (zh) 2010-12-03 2013-10-02 Epizyme股份有限公司 组蛋白甲基转移酶的7-氮杂嘌呤调节剂及其使用方法
EP3323820B1 (en) 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
WO2013003635A1 (en) 2011-06-28 2013-01-03 Stoplift, Inc. Image processing to prevent access to private information
WO2013173441A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
MY180311A (en) 2012-10-15 2020-11-28 Epizyme Inc Substituted benzene compounds

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6152495B1 (ja) * 2014-06-17 2017-06-21 ファイザー・インク 置換ジヒドロイソキノリノン化合物
JP2017519013A (ja) * 2014-06-17 2017-07-13 ファイザー・インク 置換ジヒドロイソキノリノン化合物
JP2017532360A (ja) * 2014-10-28 2017-11-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
JP2018538257A (ja) * 2015-11-19 2018-12-27 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ベンゾフラン誘導体、その製造方法および医薬におけるその使用
JP2021185208A (ja) * 2017-01-17 2021-12-09 タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド Ｅｚｈ２阻害剤及びその使用
JP2020514406A (ja) * 2017-01-17 2020-05-21 タラピューティクス サイエンス インコーポレイテッド Ｅｚｈ２阻害剤及びその使用
JP7320263B2 (ja) 2017-01-17 2023-08-03 安徽中科拓苒▲薬▼物科学研究有限公司 Ｅｚｈ２阻害剤及びその使用
JP2021531307A (ja) * 2018-07-27 2021-11-18 スーチョウ、シノベント、ファーマスーティカルズ、カンパニー、リミテッドSuzhou Sinovent Pharmaceuticals Co., Ltd. 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途
JP7411256B2 (ja) 2018-07-27 2024-01-11 エボポイント、バイオサイエンシズ、カンパニー、リミテッド 多置換ベンゼン環化合物、製造方法及びその用途
JP2022528042A (ja) * 2019-03-25 2022-06-08 上海華匯拓医薬科技有限公司 アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用
JP2022528337A (ja) * 2019-03-25 2022-06-10 上海華匯拓医薬科技有限公司 アミド系化合物の調製方法及びその医学分野での使用
JP7395807B2 (ja) 2019-03-25 2023-12-12 上海華匯拓医薬科技有限公司 アミド類化合物の調製方法及びその医薬分野の使用
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