JP2017519013A - 置換ジヒドロイソキノリノン化合物 - Google Patents

置換ジヒドロイソキノリノン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＸおよびＺは、本明細書で定義されている通りである］および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびに、がんを包含する異常な細胞成長の治療のための、そのような化合物、塩および組成物を使用する方法に関する。【化１】

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／０１３，４１０号および２０１５年５月４日に出願された米国仮特許出願第６２／１５６，５３３号の優先権を主張するものであり、そのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’およびＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにその使用に関する。本発明の化合物、塩および組成物は、がん等の異常細胞増殖性障害を治療するまたは改善するために有用であり得る。
エピジェネティックな変化は、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックサイレンシングおよび癌遺伝子の活性化は、ＣｐＧアイランドメチル化パターンの変化、ヒストン修飾、およびＤＮＡ結合タンパク質の調節異常を介して起こり得る。ポリコーム遺伝子は、エピジェネティックエフェクターのセットである。ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒成分、ヒストンＨ３上でリジン２７をメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７）によって遺伝子転写を抑制する、保存されたマルチサブユニット複合体である。ＥＺＨ２は、分化および自己複製等の細胞運命決定を調節する遺伝子発現パターンを調節する上で、中心的な役割を果たす。ＥＺＨ２は、ある特定のがん細胞において過剰発現され、細胞増殖、細胞浸潤、化学療法抵抗性および転移と関係している。
高いＥＺＨ２発現は、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび膀胱がんを含む数種のがん型において、予後不良、高悪性度および高病期と相関するとされてきた。Ｃｒｅａら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１２、８３：１８４〜１９３、およびその中で記載されている参考文献；ならびに、Ｋｌｅｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００３、１００：１１６０６〜１１；Ｍｉｍｏｒｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２００５、３１：３７６〜８０；Ｂａｃｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６、２４：２６８〜２７３；Ｍａｔｓｕｋａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２００６、９７：４８４〜４９１；Ｓａｓａｋｉら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００８、８８：８７３〜８８２；Ｓｕｄｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００５、９２（９）：１７５４〜１７５８；Ｂｒｅｕｅｒら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００４、６：７３６〜４３；Ｌｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７：１７５７〜１７６８；Ｏｕｇｏｌｋｏｖら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８、１４：６７９０〜６７９６；Ｖａｒａｍｂａｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４１９：６２４〜６２９；Ｗａｇｅｎｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００８、１２３：１５４５〜１５５０；およびＷｅｉｋｅｒｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００５、１６：３４９〜３５３も参照されたい。
ＥＺＨ２における再発性体細胞突然変異は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）において同定されている。ＥＺＨ２チロシン６４１（例えば、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１ＳおよびＹ６４１Ｈ）を変化させる突然変異は、報告されているところでは、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬの最大２２％およびＦＬの７％において観察された。Ｍｏｒｉｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１０年２月；４２（２）：１８１〜１８５。アラニン６７７（Ａ６７７）およびアラニン６８７（Ａ６８７）の突然変異も報告されている。ＭｃＣＡｂｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１２、１０９：２９８９〜２９９４；Ｍａｊｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２、５８６：３４４８〜３４５１。突然変異を活性化するＥＺＨ２は、基質特異性を変化させてトリメチル化Ｈ３Ｋ２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のレベル上昇をもたらすことが示唆されている。
したがって、ＥＺＨ２の野生型および／または突然変異形態の活性を阻害する化合物は、がんの治療にとって興味深いものである場合がある。
本発明は、一つには、新規化合物および薬学的に許容できる塩を提供する。そのような化合物はＥＺＨ２の活性をモジュレートすることができ、それにより、例えば、細胞増殖および細胞侵襲性を阻害すること、転移を阻害すること、アポトーシスを誘発することまたは血管新生を阻害することを含む、生物学的機能を達成する。本発明の化合物または塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物および医薬も提供される。本発明はまた、一つには、新規化合物、その塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述のものを使用する方法も提供する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２置換基を担持する炭素原子に式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に示す通りの絶対立体化学：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を有する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｌ、Ｒ３およびＸは、式（Ｉ）のように定義されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＨ３である］
を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、治療的方法および使用も提供する。
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書で提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害することの１つまたは複数をもたらす。
別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物および塩は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の野生型およびある特定の突然変異形態を阻害することができる。
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療に使用するための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
また別の態様において、本発明は、異常な細胞成長の治療用医薬の調製のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
いくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、対象はヒトである。
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法は、対象に、ある量の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効であり得る。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択され、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。いくつかのそのような実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
他の実施形態において、本明細書において記述されている使用は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせた、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている医薬は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の物質と組み合わせた使用に適応され得る。
後述されている本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてよい。加えて、本発明について記述している以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定するものである。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。
本発明の好ましい実施形態の下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とするものであり、限定を意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語には、関連技術分野において公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル置換基は、典型的には、１から２０個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」）、好ましくは１から１２個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル」）、より好ましくは１から８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」）を含有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。特に、別段の定めがない限り、アルキル基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部分上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されてよい。故に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン化アルキル基、特に、１から４個の炭素原子を有するフッ素化アルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロエチル（すなわち、ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＨＦ２）を包含する。
置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアルキル基は、別段の指示がない限り、独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、アルキル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアルキル基は、典型的には、１から６個までの任意選択の置換基、時に１から５個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個までの任意選択の置換基、またはより好ましくは１から３個までの任意選択の置換基を含有する。
アルキルに好適な任意選択の置換基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲＸ、＝ＮＲＸ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各ＲｘおよびＲｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたはＣ５〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。
アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルを含み、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
他の実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
いくつかの場合において、置換アルキル基は、置換基を参照して具体的に命名されていてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２もしくは３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」）、または時に１〜４個の炭素原子および１、２もしくは３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」）を含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）およびジフルオロメチル（−ＣＦ２Ｈ）を包含する。より具体的には、フッ素化アルキル基は、フルオロアルキル基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４フルオロアルキル基と具体的に称されてよい。
同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数のヒドロキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシ（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル」）を含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）および２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を含む。
「アルコキシアルキル」は、１個または複数のアルコキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ１〜Ｃ４アルコキシ置換基によって置換されている。そのような基は、本明細書において時にＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとして記述されている。
「アミノアルキル」は、そのような基について本明細書においてさらに定義されている通り、１個または複数の置換または非置換アミノ基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基によって置換されている。故に、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル基は、例えば、アミノメチル（−ＣＨ２ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ｃＰｒ）およびＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−ピロリジニル）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」）を有する。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等を含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」）を有する。代表的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等を含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、２つの他の基を一緒に連結することができる指定数の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を指す。時に、アルキレンは、基−（ＣＨ２）ｎ−［ここで、ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４である］を指す。定められている場合、アルキレンは他の基によって置換されていてもよく、１または複数度の不飽和（すなわち、アルケニレンまたはアルキンレン（ａｌｋｙｎｌｅｎｅ）部分）または環を含み得る。アルキレンの開放原子価は鎖の反対端にある必要はない。故に、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−などの分枝アルキレン基も、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環式基およびエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）等の不飽和基のように、用語「アルキレン」の範囲内に含まれる。アルキレン基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、典型的には本明細書において記載されている通りのアルキル基上に存在するものを含む。
「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖の１個または複数の不連続な炭素原子が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｑ−［ここで、ＲはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ｑは０〜２である］によって置きかえられている、上述した通りのアルキレン基を指す。例えば、基−Ｏ−（ＣＨ２）１〜４−は、対応するアルキレンの炭素原子の１つがＯによって置きかえられている、「Ｃ２〜Ｃ５」−ヘテロアルキレン基である。
「アルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有する、一価の−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基は、典型的には、１から８個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」）を含有する。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３等を含む。そのような基は、本明細書において、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等とも称されることがある。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。特に、アルコキシ基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されていてよい。故に、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、ハロゲン化アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシ（すなわち、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＨＦ２）を含む。いくつかの場合において、そのような基は、指定数の炭素原子を有し、１個または複数のハロ置換基によって置換されている「ハロアルコキシ」（または、フッ素化されている場合、より具体的には、「フルオロアルコキシ」）基と称されてよく、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２もしくは３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」）、または時に１〜４個の炭素原子および１、２もしくは３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ」）を含有する。故に、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）およびジフルオロメトキシ（−ＯＣＦ２Ｈ）を包含する。より具体的には、フッ素化アルキル基は、フルオロアルコキシ基、例えば、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ基と具体的に称されてよい。
同様に、「チオアルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有し、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置きかえられていてもよい、一価の−Ｓ−アルキル基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ４チオアルコキシは、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２ＣＨ３を含む。
「シクロアルキル」は、シクロアルキル環の炭素原子を介して塩基分子と結合している単環式、架橋または縮合二環式または多環式環系であってよい、指定数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和炭素環式環系を指す。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」）、好ましくは３から８個の炭素原子（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」）を含有する。代表的な例は、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であっても、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
シクロアルキル環の実例は、
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、典型的にはＣ１〜Ｃ４アルキレンを介して塩基分子と結合している、シクロアルキル環、典型的にはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルについて記述するために使用され得る。シクロアルキルアルキル基は、炭素環式環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述され、典型的には、４〜１２個の炭素原子を含有する（「Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキル」）。故に、シクロプロピルメチル基はＣ４−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルはＣ８−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であっても、シクロアルキルおよび／またはアルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ脂環式」は、本明細書において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、指定数の環原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和環系を指すために交換可能に使用され得、ここで、ヘテロ環式環は、ＣまたはＮであってよい環原子を介して塩基分子と結合している。ヘテロ環式環を１つまたは複数の他のヘテロ環式または炭素環式環と縮合してよく、該縮合環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってよい。好ましくは、ヘテロ環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から２個の環ヘテロ原子を環員として含有し、但し、そのようなヘテロ環式環は、２つの連続する酸素原子を含有しない。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アリールまたはヘテロアリールに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。加えて、環Ｎ原子は、アミンに好適な基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル置換基等によって置換されていてもよく、環Ｓ原子は、１または２個のオキソ基（すなわち、Ｓ（Ｏ）ｑ、ここで、ｑは、０、１または２である）によって置換されていてもよい。
好ましいヘテロ環は、本明細書における定義に従う３〜１２員のヘテロシクリル基を含む。
部分不飽和ヘテロ環式基の実例は、
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
架橋および縮合ヘテロ環式基の実例は、
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
飽和ヘテロ環式基の実例は、
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
いくつもの実施形態において、ヘテロ環式基は、炭素および非炭素両方のヘテロ原子を包含する３〜１２個の環員、好ましくは４〜６個の環員を含有する。ある特定の実施形態において、３〜１２員のヘテロ環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、置換されていてもよい。他の実施形態において、３〜１２員のヘテロ環を含む置換基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、置換されていてもよい。特定の実施形態において、前記３〜１２員のヘテロ環は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで置換されていてもよい、オキセタニルである。
オキソ基がＮもしくはＳに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合、またはトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等のある特定のヘテロ芳香族環の事例を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、所定の長さのアルキレンリンカーを介して塩基分子と結合している所定のサイズのヘテロ環式基を記述するために使用され得る。典型的には、そのような基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している置換されていてもよい３〜１２員のヘテロ環を含有する。そのように指示されている場合、そのような基は、アルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって、およびヘテロ環式部上で、ヘテロ環式環に好適なものとして記述されている基によって置換されていてもよい。
「アリール」または「芳香族」は、少なくとも１個の環が完全に共役したπ電子系を含有する、周知の芳香族性の特徴を有する置換されていてもよい単環式、ビアリールまたは縮合二環式または多環式環系を指す。典型的には、アリール基は、６から２０個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ２０アリール」）、好ましくは６から１４個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）またはより好ましくは６から１２個の炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」）を環員として含有する。縮合アリール基は、別のアリール環と縮合している、または飽和もしくは部分不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環と縮合しているアリール環（例えば、フェニル環）を含み得る。そのような縮合アリール環系上の塩基分子との結合点は、環系の芳香族部のＣ原子または非芳香族部のＣもしくはＮ原子であってよい。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。
同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、芳香族環中にＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、周知の芳香族性の特徴を有する単環式、ヘテロビアリールまたは縮合二環式または多環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。典型的には、ヘテロアリール基は、５から２０個の環原子（「５〜２０員のヘテロアリール」）、好ましくは５から１４個の環原子（「５〜１４員のヘテロアリール」）、より好ましくは５から１２個の環原子（「５〜１２員のヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、ヘテロ芳香族環の環原子を介して塩基分子に結合するため、芳香族性は維持される。故に、６員のヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基分子に結合することができ、一方、５員のヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して塩基分子に結合することができる。非置換ヘテロアリール基の例は、多くの場合、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリイジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｉｄｉｎｅ）およびカルバゾールを含むがこれらに限定されない。いくつもの好ましい実施形態において、５または６員のヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。
置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、別段の指示がない限り、独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為し、アリールおよびヘテロアリール環の事例においては芳香族性が維持される程度まで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、典型的には、１から５個までの任意選択の置換基、時に１から４個の任意選択の置換基、好ましくは１から３個の任意選択の置換基、またはより好ましくは１〜２個までの任意選択の置換基を含有する。
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環に好適な任意選択の置換基は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ならびに、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯ２Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各ＲｘおよびＲｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＮＯ２、−ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。
典型的な実施形態において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上での任意選択の置換は、１個または複数の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣ（Ｏ）ＯＲｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基を含み、ここで、各ＲｘおよびＲｙは、独立に、ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、任意選択の置換基として記述されている、またはＲｘもしくはＲｙの一部である各前記Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
単環式ヘテロアリール基の実例は、
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
縮合環ヘテロアリール基の実例は、
Figure 2017519013
Figure 2017519013
 を含むがこれらに限定されない。
「アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介して塩基分子と連結している本明細書において記載されている通りのアリール基を指す。アリールアルキル基は、環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述される。故に、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。典型的には、アリールアルキル基は７〜１６個の炭素原子（「Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル」）を含有し、ここで、アリール部は６〜１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部は１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ６〜Ｃ１２アリールとして表されることもある。
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している上述した通りのヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、時に置換基を除く合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述されている。故に、例えば、ピリジニルメチルは「Ｃ７」−ヘテロアリールアルキルと称されることがある。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０個の非水素原子（Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子を含む）を含有し、ここで、ヘテロアリール部は典型的には５〜１２個の原子を含有し、アルキレン部は典型的には１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−５〜１２員のヘテロアリールとして表されることもある。
同様に、「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して塩基分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、該基は、合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述される。故に、−Ｏ−ＣＨ２−フェニルおよび−Ｏ−ＣＨ２−ピリジニル基は、それぞれＣ８−アリールアルコキシおよびＣ８−ヘテロアリールアルコキシ基と称されるであろう。
アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、基の二価のリンカー部のいずれか上またはアリールもしくはヘテロアリール部上にあってよい。アルキレンまたはヘテロアルキレン部上に存在していてもよい置換基は、概してアルキルまたはアルコキシ基について上述したものと同じであり、一方、アリールまたはヘテロアリール部上に存在していてもよい置換基は、概してアリールまたはヘテロアリール基について上述したものと同じである。
「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
「アシルオキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
「アシルアミノ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは−ＮＲＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ１〜Ｃ４アシルアミノは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換基、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を含む。
「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、置換されていてもよい−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りである。
「アリールアミノ」または「ヘテロアリールアミノ」は、置換されていてもよい−ＮＨ−アリール、−ＮＲ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りであり、Ｒは、アミンに好適な置換基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基等を表す。
「シアノ」は−Ｃ≡Ｎ基を指す。
「非置換アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。アミノが置換されているまたは置換されていてもよいとして記述される場合、該用語は、形態−ＮＲｘＲｙの基を含み、ここで、それぞれまたはＲｘおよびＲｙは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、各場合において、指定数の原子を有し、本明細書において記載されている通りに置換されていてもよい。例えば、「アルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの一方がアルキル部分であり、他方がＨである基−ＮＲｘＲｙを指し、「ジアルキルアミノ」は、ＲｘおよびＲｙの両方がアルキル部分である−ＮＲｘＲｙを指し、ここで、該アルキル部分は指定数の炭素原子（例えば、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２）を有する。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、またはより好ましくは１から４個の炭素原子を含有する。該用語は、ＲｘおよびＲｙが、それらが結合したＮ原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、それ自体がヘテロシクリルまたはヘテロアリール環について本明細書において記載されている通りに置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個の追加のヘテロ原子を環員として含有し得、但し、そのような環は２個の連続する酸素原子を含有しない形態も含む。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロはフルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。
「ヘテロ形態」は、時に、本明細書において、例えば、アルキル、アリールまたはアシル等の基の誘導体を指すために使用され、指定された炭素環式基の少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられている。故に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述されている事象または状況が起こり得るが必要ではないことを意味し、該記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。
用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと（すなわち、非置換）、または該基が１個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること（すなわち、置換）を指示するために交換可能に使用され得る。特記されない限り、存在し得る置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、記述されている基の非置換形態上に存在しているＨ原子の数と等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基等、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、該基が２つの利用可能な原子価を占有するため、含まれ得る他の置換基の総数は２つ低減される。任意選択の置換基が代替物のリストから独立に選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２置換基を担持する炭素原子に式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）に示す通りの絶対立体化学：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を有する。
式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている態様および実施形態のそれぞれは、式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物にも適用可能である。
式（Ｉ）のいくつもの実施形態において、Ｒ２はＨである。
式（Ｉ）のいくつもの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＨ３である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌである。さらなる実施形態において、Ｒ４は、ＣｌまたはＢｒである。
式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３またはＣ２Ｈ５（すなわち、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｘは、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨＦ２（すなわち、メチル、メトキシまたはジフルオロメトキシ）である。さらなる実施形態において、Ｘは、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、Ｚは、ＣＨ３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＦである。
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ１は、１個または複数のＲ６によってそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、前記アルキルまたはアルコキシは、少なくとも１個のＯＨまたはＣＮによって置換されている。具体的な実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３またはＣＨ２ＣＮ（すなわち、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルまたはシアノメチル）である。他の具体的な実施形態において、Ｒ１は、ＯＣＨ３（すなわち、メトキシ）である。
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ１はＣ（Ｏ）Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ５は、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、そのため、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ（すなわち、アセチル、α−ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニルまたは２−ヒドロキシプロピオニル）である。
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい。
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
他の実施形態において、Ｒ１は、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される。他のそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。具体的な実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかのそのような実施形態において、前記オキセタニルは非置換である。
さらに他のそのような実施形態において、Ｒ１は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１は、５または６員のヘテロアリールである。具体的な実施形態において、前記５または６員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである場合、各Ｒ７は、独立に、ＣＨ３、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、ＯＣＨ３、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１３は、ＯＨによってそれぞれ置換されていてもよい、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である（例えば、Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである）。
式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｌは結合である。式（Ｉ）の他の実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンである。具体的な実施形態において、Ｌは、メチレンまたはエチレンである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、上述した通りにそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、特にＣＨ３またはＯＣＨ３（すなわち、メチルまたはメトキシ）である。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される。他のそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。具体的な実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかのそのような実施形態において、前記オキセタニルは非置換である。
さらなる実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ３は、上述した通りにそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは３〜１２員のヘテロシクリルである。具体的な実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、特にＣＨ３またはＯＣＨ３（すなわち、メチルまたはメトキシ）である。
またさらなる実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ３は、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｌは結合であり、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される。他のそのような実施形態において、Ｌは結合であり、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。具体的な実施形態において、Ｌは結合であり、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよいオキセタニルである。いくつかのそのような実施形態において、前記オキセタニルは非置換である。
他のそのような実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、上述した通りにそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは３〜１２員のヘテロシクリルである。
さらに他の実施形態において、Ｒ３は、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＣＯＯＲ９であり、ここで、Ｒ８は、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ９は、Ｈ、または１個もしくは複数のＲ１４によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
いくつかのそのような実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ３は、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＣＯＯＲ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記の通りに記述されている。
他の実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＣＯＯＲ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、上記の通りに記述されている。具体的な実施形態において、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン、例えばメチレンまたはエチレンであり、Ｒ３は、ＯＨまたはＣＮである。
さらなる実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、Ｒ１２は、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。
いくつかのそのような実施形態において、Ｌは結合であり、Ｒ３は、上述した通りの、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。他のそのような実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｒ３は、上述した通りの、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。いくつもの実施形態において、少なくとも１個のＲ６は、ＯＨまたはＦである。
式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１個のＲ７はＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によってさらに置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも１個のＲ７はＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によってさらに置換されていてもよい。他の具体的な実施形態において、少なくとも１個のＲ７は、ＯＨ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、例えば、ＣＨ３である。
具体的な実施形態において、Ｒ１および／またはＲ３は、１個または複数のＲ７によって置換されている３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、少なくとも１個のＲ７は、ＣＨＯまたはＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＮであり、そのため、Ｒ７は、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ（すなわち、それぞれ、ホルミル、アセチル、ヒドロキシアセチルまたはシアノアセチル）である。
具体的な実施形態において、Ｒ１および／またはＲ３は、１個または複数のＲ７によって置換されている３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、少なくとも１個のＲ７は、ＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、Ｒ１３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＮであり、そのため、Ｒ７は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＯＨまたはＳＯ２ＣＨ２ＣＮである。
さらなる具体的な実施形態において、Ｒ１および／またはＲ３は、１個または複数のＲ７によって置換されている３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、少なくとも１個のＲ７はＯＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよい。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ９はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ９は、上述した通りに置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよい。
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。
１つの好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＨであり、
ＬはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、ＯＨまたはＣＮであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＨであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＨであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８および３〜１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ２はＨであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３はＯＲ１２であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｌは結合であり、
Ｒ３は、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から好ましくは選択される３〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１は、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から好ましくは選択される、３〜１２員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｌは結合であり、
Ｒ３は、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）もしくは（ＩＩ−Ｂ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｌ、Ｒ３およびＸは、式（Ｉ）のように定義されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＨ３である］
を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）の化合物にも適用可能である。
さらなる態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣＨ３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルを形成する。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびホモピペリジニルからなる群から選択される。他のそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物において、各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、ここで、各Ｒ１３は、独立に、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ１３は、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ１３は、ＯＨによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ１３は、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨであり、そのため、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＯＨ（すなわち、アセチル、α−ヒドロキシアセチル、メチルスルホニルまたはα−ヒドロキシメチルスルホニル）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌである。
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ２は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌであり、
ＺはＣＨ３であり、
Ｘは、ＣＨ３またはＯＣＨ３である］
を提供する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ２は、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびホモピペリジニルからなる群から選択される３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、
各Ｒ１３は、独立に、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＺはＣＨ３であり、
Ｘは、ＣＨ３またはＯＣＨ３である］
を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝ＯまたはＣ（Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］
を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ１およびＲ２置換基を担持する炭素原子に式（Ｉ−Ａ’）もしくは（Ｉ−Ｂ’）に示す通りの絶対立体化学：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を有する。
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式（Ｉ’）、（Ｉ−Ａ’）および（Ｉ−Ｂ’）の化合物にも適用可能である。
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ’）、（ＩＩ−Ａ’）もしくは（ＩＩ−Ｂ’）の化合物：
Figure 2017519013
 または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１、Ｌ、Ｒ３およびＸは、式（Ｉ’）のように定義されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＨ３である］
を提供する。
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）について本明細書において記述されている実施形態は、矛盾しない程度まで、式（ＩＩ’）、（ＩＩ−Ａ’）および（ＩＩ−Ｂ’）の化合物にも適用可能である。
「医薬組成物」は、活性成分としての本明細書において記述されている化合物の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。
別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤をさらに含んでもよい。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの追加の薬用または医薬品は、後述する通りの抗がん剤である。いくつかのそのような実施形態において、組合せは、相加的、相加的より大きい、または相乗的抗がん効果を提供する。いくつかのそのような実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤からなる群から選択される。
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法は、対象に、ある量の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択され、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。いくつかのそのような実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果の１つまたは複数をもたらす：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害すること。
別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別段の指示がない限り、本明細書における発明化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにその多形、立体異性体および同位体標識型を含む、その塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。
本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されている式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩等の薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において開示されている式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができ得る。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によって後者を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中、またはメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中で処理することによって調製できてもよい。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が取得される。所望の酸塩は、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもでき得る。
非毒性酸付加塩を形成するもの等の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を調製するために使用され得る酸。
塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩等）、重炭酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩を含むがこれらに限定されない。
好適な塩の実例は、グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。
アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
性質が酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができ得る。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。これらの塩は、従来の技術によって調製されてもよい。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものを含む。これらの塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製できる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって調製することもできる。代替として、塩は、酸性化合物の低級アルカノリック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を前述と同じ方式で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、化学量論的分量の試薬が用いられ得る。
性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩から誘導されるものを含むがこれらに限定されない。
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
本発明の塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。
塩基官能基を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることが、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の酸付加塩は、化学量論的過剰の、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の好適な塩基により、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃から１００℃の間の温度で処理することによって、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出等の従来の手段によって単離され得る。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩の示差溶解度、酸の揮発度もしくは酸性度を活用することによって、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換され得る。例えば、交換は、本発明の化合物の塩と、わずかな化学量論的過剰の、出発塩の酸成分より低いｐＫの酸との反応の影響を受けることがある。この変換は、典型的には、約０℃から手順の媒質として使用されている溶媒の沸点の間の温度で行われる。同様の交換は、塩基付加塩と、典型的には遊離塩基形態の仲介を介して可能である。
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい水和物および溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明の範囲内には、クラスレート、前述の溶媒和物とは対照的に薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接錯体等の錯体も含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書において提供されている式の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、対象に投与すると、例えば加水分解開裂によって、発明化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物対象を指してよい。
本発明に従うプロドラッグは、例えば、発明化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成でき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明に従う潜在的なプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによる水素の置きかえ、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置きかえ、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネート等の適宜代謝的に不安定な基による、一方または両方の水素の置きかえ
を含む。
上述の例および他の潜在的なプロドラッグ型の例に従う置きかえ基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。
最後に、ある特定の発明化合物は、それ自体が他の発明化合物の潜在的なプロドラッグとして作用し得る。
本明細書において記述されている式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。
本明細書において提供されている式の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（
Figure 2017519013
 ）、実線楔（
Figure 2017519013
 ）、または点線楔（
Figure 2017519013
 ）を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子において考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを指示するようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれるようになっていることを指示するようになっている。本発明の化合物は複数の不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれるようになっていることを指示するようになっている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１つまたは複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを指示するようになっている。
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。
本明細書における式の化合物の立体異性体は、複数種の異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を含み得る。対イオンが光学活性である酸付加もしくは塩基付加塩、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミである該塩、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。
ラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能であり得る。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。
本発明の化合物は、互変異性および構造的異性の現象を呈し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態を含む数種の互変異性形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記述されている場合があっても、本発明は、提供されている式の化合物のすべての互変異性体を含む。
加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子中の単結合周囲での回転が妨げられた際、または大きく減速された際に、分子の他の部分との立体相互作用の結果として出現し、単結合の両端における置換基が非対称な、配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分遅い。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定することができる。
本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能であり得る。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。
立体異性集合体は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、単一の鏡像異性体として存在し、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、該鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、「ジアステレオマー的に純粋」は、本明細書において使用される場合、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、該ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、提供されている式の１つにおいて列挙されているものと同一の、同位体標識化合物も含む。
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によってまたは本明細書において記述されているものに類似のプロセスによって、他の場合には用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい場合がある。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、潜在的により優れた代謝安定性から生じるある特定の潜在的な治療上の利点、例えばインビボ半減期の潜在的な増大または必要投薬量の潜在的な低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、以下のスキームならびに／または実施例および調製で開示されている手順を行うことにより調製できる。
本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物、またはそれらの混合物として使用され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥が使用され得る。
治療的方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または１つまたは複数の他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて投与するステップを含む、治療的方法および使用を提供する。
一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。
本発明の化合物は、本明細書において記述されている式のいずれかの化合物、すなわち、本明細書において提供され定義されている通りの、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩ’、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ａ’、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｂ’、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ａ’、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｂ’およびＩＩＩの化合物、または薬学的に許容できるその塩を包含する。
別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、細胞増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞侵襲性を阻害する方法であって、対象に、細胞侵襲性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、対象のがん細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、アポトーシスを誘発するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、対象においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、ここで、前記がんは、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２の突然変異形態に対して選択的であり、そのため、ある特定のがんに関連するＨ３Ｋ２７のトリメチル化が阻害される。本明細書で提供されている方法および使用は、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を包含するがんを治療するために使用され得る。
本発明の化合物は、脳、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃／胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、精巣および甲状腺の癌腫および肉腫等の腫瘍等のがんの治療に有用であり得る。
用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげる、投与されている化合物の量を指す。がんの治療に関連して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、ならびに／または（４）がんに関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状をある程度和らげる（または好ましくは排除する）という効果を有する量を指す。
本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含む。
用語「異常な細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞成長は、良性（非がん性）または悪性（がん性）であってよい。これは、（１）ＥＺＨ２の発現増加を示す腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ＥＺＨ２を過剰発現させた他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）異常なＥＺＨ２活性化によって増殖する腫瘍、ならびに（４）異常なＥＺＨ２活性化が出現する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を含む。
本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または侵襲性の成長または腫瘍を指す。本明細書において使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語「がん」は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および、後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人物における新しい原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、ＥＺＨ２を阻害することができ、故に、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、がん）または抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に対する効果）として有用であり得る。特に、本発明の化合物は、悪性または良性の異常な細胞成長などの様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用であり得る。
本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、以下のがんを含むがこれらに限定されないがんの治療に有用であり得る：
循環系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連維管束組織；
気道、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺｛小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫等｝；
胃腸系、例えば、食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫およびグルカゴノーマ等）；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍癌、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
生殖器系、例えば、婦人科、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；
血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底部、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、へんとう腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭内の他の部位；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイド；
副腎：神経芽細胞腫；ならびに
結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部もしくは／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および特定不能の悪性新生物、呼吸および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物。
より具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合のがんの例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍から選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。
なお一層具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合の「がん」の例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがんから選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。
本発明の一実施形態において、非がん性状態は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）等の過形成状態を含む。
別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、細胞アポトーシスを誘発するための方法であって、細胞を、細胞のアポトーシスを誘発するために有効な量の本明細書において記述されている化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
「接触させること」は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩およびＥＺＨ２を発現している細胞を、化合物が直接的にまたは間接的にのいずれかでＥＺＨ２の活性に影響を及ぼし得るような方式で一緒にすることを指す。接触は、インビトロで（すなわち、例えば、限定されないが、試験管または培養培地中等の人工環境で）またはインビボで（すなわち、限定されないが、マウス、ラットまたはウサギ等の生命有機体内で）、遂行され得る。
いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞株等の細胞株内にある。他の実施形態において、細胞は組織または腫瘍内にあり、該組織または腫瘍は、ヒトを含む対象の体内にあってよい。
剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法は、経口ルート、十二指腸内ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。
投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急事態によって指示されている通りに用量を比例的に低減または増大させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を用量単位形態で製剤化することはとりわけ有利である。用量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される哺乳類対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を、所要の医薬担体と一緒に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられ、それらに直接的に依存してもよい。
故に、当業者であれば、本明細書において提供されている開示に基づき、治療技術分野において周知の方法に従って用量および投薬レジメンが調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、各作用物質を投与する一次的な要求によって検出可能な治療的利益を患者に提供することができるのと同様に、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も決定することができる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判定に従って特定の投薬レジメンを経時的に調整すべてきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲および実践を限定することを意図しないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を網羅する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示されている教示を提供すれば、網羅されていることが当業者に理解されるであろう。
投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日の量となるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を用いることができ、但し、そのようなより大きい用量は、１日を通しての投与のために最初に数回の小さい用量に分割される。
製剤および投与ルート
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、活性化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。
薬学的に許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の構成要素を含有し得る。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、または懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液を含む。そのような剤形は、所望ならば好適に緩衝化されていてよい。
医薬組成物は、正確な量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。
活性剤の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなり得る。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。
経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。
液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもでき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
錠剤剤形では、活性剤は剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％まで、より典型的には剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占め得る。活性剤に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成することがある。
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。
錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔまでの量であり、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までの量である。
錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。
他の従来の構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の活性剤、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有することができる。
錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術を使用して容易に遂行することができる。
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって潜在的に増大させることができる。
非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として潜在的に製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に潜在的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、潜在的に投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、化合物は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化され得る。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。
吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μＬから１００μＬまで変動し得る。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。
メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、所望量の本発明の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る。
本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で潜在的に投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。
経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。
本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に潜在的に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含むことができる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。
眼／耳内投与は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。
他のテクノロジー
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、異なる剤形および投与ルートに有用であり得る。包接および非包接錯体の両方を潜在的に使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を使用することができ、そのような大きい用量は、典型的には、１日を通しての投与のために数回の小さい用量に分割される。
パーツのキット
例えば、特定の疾患または状態を治療することを目的とした活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるという理由で、少なくとも１つが本発明に従う化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適であり得る。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。
併用療法
本明細書において使用される場合、用語「併用療法」は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬用剤（例えば、抗がん剤）と、順次にまたは同時にのいずれかで一緒にした本発明の化合物の投与を指す。
上記で注記した通り、本発明の化合物は、後述する１つまたは複数の追加の複数の追加の抗がん剤と組み合わせて潜在的に使用することができる。併用療法が使用される場合、１つまたは複数の追加の抗がん剤は、本発明の化合物と順次にまたは同時に投与され得る。一実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の前に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の後に哺乳動物に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための医薬組成物であって、ある量の、上記で定義した通りの本発明の化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物および多形または薬学的に許容できるその塩を含む）を、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤ならびに薬学的に許容できる担体と組み合わせて含み、活性剤および併用抗がん剤の量は、全体として捉えた場合に、前記異常な細胞成長を治療するための治療有効量である、医薬組成物にも関する。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発達させるのを停止する作用物質）である。抗血管新生剤の例は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｔｉｎ）阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤を含む。
好ましい抗血管新生剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
追加の抗血管新生剤は、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
他の抗血管新生剤は、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ０１（協和発酵工業株式会社）を含む。
本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得る抗血管新生剤の他の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））を含む。
他の抗血管新生剤は、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサール（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））を含む。
他の抗血管新生剤は、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アパラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）を含む。
他の抗血管新生剤は、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））を含む。
別の実施形態において、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内において伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを左右する分子を調節する手段を阻害すること）である。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。より具体的には、シグナル伝達阻害剤は、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤およびいわゆる多重標的キナーゼ阻害剤を含む。
好ましいシグナル伝達阻害剤は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得るシグナル伝達阻害剤の追加の例は、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）を含む。
シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、パーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセル−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）およびパーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））を含む。
シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）を含む。
加えて、他のシグナル伝達阻害剤は、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）を含む。
他のシグナル伝達阻害剤は、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。
本発明は、古典的な抗腫瘍剤と一緒にした本発明の化合物の使用を企図している。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ）、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤の例は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等のグルココルチコイド、およびメドロキシプロゲステロン等のプロゲスチン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェミペン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）等）、選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ；フルベストラント等）、エキセメスタン（アロマシン）、アナストロゾール（アリミデックス）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（フェマーラ）；ブセレリン（スプレファクト）、ゴセレリン（ゾラデックス）、リュープロレリン（ルプロン）およびトリプトレリン（トレルスター）等のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、アバレリックス（プレナキシス）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（エウレキシン）、メゲストロール、ニルタミド（ニランドロン）、およびオサテロン、デュタステライド、エプリステライド、フィナステリド、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的な抗腫瘍剤の他の例は、ヒドロキサミン酸サブエロルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ）（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレートおよびＰＸＤ−１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、ベルケード（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（第一三共株式会社）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、ルートテカン、オラセチン（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナファイド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ザインカード（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、およびシスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）等の白金配位アルキル化化合物、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキサートおよびニュートレキシン（グルクロン酸トリメトレセート）等）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（クロラール）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセド等）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アリムタ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌおよびＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１組合せを含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスフェートステアレート、持続放出およびリポソーマル形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（ビダーザ）、デシタビンおよびエチニルシチジン等）、ならびにエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（チミタク）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）等の他の代謝拮抗物質、ならびにこれらの組合せと一緒にした、本発明の化合物の使用も企図している。
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍細胞毒性剤の他の例は、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（チノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテール）、オルタタキセル、パクリタキセル（タクサオプレキシン、ＤＨＡ／パクリタキセル共役体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（ゼローダ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、タキソテールアリトレチノイン、カンフォスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ−細胞毒性物質の効能を強化する）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート化パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤のさらなる例は、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦエレード（ＴＮＦｅｒａｄｅ）（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、ジェナセンス（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾールおよびアナストロゾールからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
一実施形態において、本発明は、ある量の本発明の化合物を、１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することによって、そのような治療を必要とするヒト等の哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例は、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（ゼローダ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組合せ等、アジュバント化学療法において典型的に使用されるものを含む。特定の抗がん剤のさらなる例は、ベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＯＸ；ならびにＦＯＬＦＩＲＩ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（カンプトサール）の組合せ等、転移疾患の化学療法において典型的に使用されるものを含む。さらなる例は、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、アプリジン）、アロプラチン、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、カルメット−ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（ベルケード）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン（ゼローダ）、セツキシマブ（エルビタックス）、クロファラビン（クロファレックス）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、コタラ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（ダコジェン）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（タルセバ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（イレッサ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（グリーベック）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール）ＩＳＩＳ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（タイケルブ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（アブレグリン（Ａｂｒｅｇｒｉｎ））、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（ジェナセンス、Ｇ３１３９）、オンコベックス、ＯＮＹＸ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（エロキサチン）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ベクティビックス）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（アリムタ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（エベロリムス）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロル、レキシン−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（スーテント）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、テトラチオモリブデート、サロマイド（ｔｈａｌｏｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６（テルサイタ）、トポテカン（ハイカムチン）、トラベクテジン（ヨンデリス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ゾリンザ）、ＷＸ−ＵＫ１およびＺＹＣ３００を含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、結腸直腸がんを治療する上で有効である。
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、カペシタビン（ゼローダ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、サリドマイド、セツキシマブ（エルビタックス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、タルセバ、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、腎細胞癌を治療する上で有効である方法に関する。
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（テモダール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても公知である）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、サリドマイド、ソラファニブ（ｓｏｒａｆａｎｉｂ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、黒色腫を治療する上で有効である方法に関する。
特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、カペシタビン（ゼローダ）、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））およびパラプラチン（カルボプラチン）からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、肺がんを治療する上で有効である方法に関する。
合成方法
本発明の化合物は、本明細書で提供されている例示的な手順および当業者に公知であるその修正形態に従って調製され得る。加えて、本明細書において特許請求されている化合物の調製のための出発（ｓｔａｒｉｎｇ）材料として有用な種々の化合物の形成のための合成ルートは、国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０６０６８２号において記述されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
これらおよび他の方法を、本明細書で提供されている実施例の調製において例示する。例えば、ラクタム環の形成、縮合ラクタムまたはその前駆体上における種々の置換基の設置または操作、およびピリジノン部分の設置を包含する、出発材料の選択および特定のステップの順序は、好適な合成戦略の選択によって変動し得ることが、当業者には理解されるであろう。
合成例を、実施例全体にわたってならびに以下の表１に提供する。本発明の例示的な化合物について、ＷＴ ＥＺＨ２および突然変異体Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２のＥＺＨ２ ＩＣ５０値（μＭ）を、表２に提供する。
下記の略語を実施例全体にわたって使用する：「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＡｃＯ」または「ＯＡｃ」はアセトキシを意味し、「Ａｃ２Ｏ」は無水酢酸を意味し、「ＡＣＮ」または「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＡＩＢＮ」はアゾビスイソブチロニトリルを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｎ」はベンジルを意味し、「ＢＰＯ」は過酸化ジベンゾイルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「ｉＢｕ」はイソブチルを意味し、「ｓＢｕ」はｓｅｃ−ブチルを意味し、「ｔＢｕ」はｔｅｒｔ−ブチルを意味し、「ｔＢｕＯＫ」または「ＫＯｔＢｕ」はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「ＣＤＩ」はカルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＤＩＡＤ」はアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＥ」はジメトキシエタンを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳ」はジメチルスルフィドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ｄｐｐｆ」は（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ｉ−Ｐｒ」または「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロペルオキシ−安息香酸を意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホネート（一般に「メシレート」と呼ばれる）を意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモコハク酸イミドを意味し、「ＮＣＳ」はＮ−クロロコハク酸イミドを意味し、「ＮＩＳ」はＮ−ヨードコハク酸イミドを意味し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＲｕＰｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニルを意味し、「セレクトフルオル」はクロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロ−ボレート）を意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホネート（一般に「トリフレート」と呼ばれる）を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＴＭＳ」はトリメチルシリルを意味し、「ＴＭＳＡ」はトリメチルシリルアジドを意味し、「ＴｓＣｌ」はトルエンスルホニルクロリド（一般に「トシレート」と呼ばれる）を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は保持画分を意味し、「約」はおよそを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味する。
合成中間体の調製
化合物Ｄ：２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン
Figure 2017519013
 トルエン（８００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（８５．０ｇ、０．５７４ｍｏｌ）および塩化ベンジル（８７．０ｇ、０．６８８ｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（１４６ｇ、０．６３１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ａ、８９ｇ、６５％）を白色固体として得た。
４４．５ｇ×２バッチ：ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ａ、４４．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２２４ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を０〜５℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温させ、追加で３時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。反応混合物を４Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で中和し、二相混合物を濾過し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物Ｂ、７０ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
３５ｇ×２バッチ：メタノール（１０００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−カルバルデヒド（化合物Ｂ、３５．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（６．６０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で希釈した。発泡が停止した後、水溶液をエチルアセテート（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート）によって精製して、［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｃ、４３ｇ、６１％）を無色油として得た。
２１．５ｇ×２バッチ：無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メタノール（化合物Ｃ、２１．５ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１６．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、−４０℃で添加した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３（固体）でｐＨ７〜８に調整した。混合物を分離し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：１）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｄ、２７．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 1H), 6.62 (s,
1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS: 261.9 [M+H]+.
化合物Ｌ：２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン
Figure 2017519013
 乾燥テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％分散、５９．９ｇ、１５００ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のマロノニトリル（１００ｇ、１１９０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を５℃未満に維持するのに十分なほどゆっくり滴下添加した。添加が完了した後、混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ジケテン（８０．１ｇ、１１９０ｍｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に維持するのに十分なほどゆっくり滴下添加した。混合物を−１０℃で１．５時間撹拌し、次いで、４Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮して揮発物を除去した。残りの４Ｎ ＨＣｌ水溶液中懸濁液（２０００ｍＬ）を５時間還流下で撹拌し、次いで、室温で終夜撹拌した。得られた白色沈殿物を吸引濾過によって収集した。濾過ケーキを、水（５００ｍＬ）、エタノール（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で順次に洗浄した。固体を乾燥させて、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｅ、１０８ｇ、６０．３％）を黄色粉末として取得した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (br. s., 1H), 11.72 (br. s., 1H), 5.82 (s, 1H), 2.17 (s, 3H).
クロロホルム（１２００ｍＬ）中の、４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｅ、９１ｇ、６１０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１９５ｇ、１２７０ｍｍｏｌ）および五塩化リン（２６５ｇ、１２７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５時間還流下で加熱して、赤色均質混合物を得た。混合物を撹拌しながら慎重に水（２０００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、水酸化アンモニウム（２８％水溶液）によって中和した。得られた固体沈殿物を濾別し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）およびエタノール（５００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｆ、７８ｇ、７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (br. s., 1H), 6.53 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
無水トルエン（１５００ｍＬ）中の、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（化合物Ｆ、９０ｇ、５３０ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（１３６ｇ、５８７ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（８１．１ｇ、６４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２時間還流下で加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留物（約１００ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜３０：１）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｇ、７０ｇ、５１％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.05 (s, 2H),
2.50 (s, 3H).
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｇ、７０ｇ、２７０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸セシウム（１５６．０ｇ、８１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で４０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物（約５０ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｈ、３１ｇ、４８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br. s., 1H), 7.51-6.98 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.41 (s, 2H),
2.34 (s, 3H). MS 226.8 [M+Na]+.
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｈ、２０．０ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（３４．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃に１０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×４００ｍＬ）およびブライン（３×４００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（４００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物（１８ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜２０：１）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｉ、１６．３ｇ、６７％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 6.69 (t, J=71 Hz, 1H), 6.67
(s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.52 (s, 3H).
窒素下、乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルニコチノニトリル（化合物Ｉ、１１ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約５に酸性化した。室温で２時間撹拌した後、混合物を４．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液で中和した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾別し、濾過ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留物（１３．４ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１）によって精製して、２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルニコチンアルデヒド（化合物Ｊ、６ｇ、５０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.68 (t, J=72
Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
メタノール（１２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルニコチンアルデヒド（化合物Ｊ、１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。添加が完了した後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留物（約１３．１ｇ）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（化合物Ｋ、１１．７ｇ、９７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.60 (t, J=73 Hz, 1H), 6.55
(s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（化合物Ｋ、７．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．６７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相をジクロロメタン（２×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物（約６．１ｇ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製して、表題化合物、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン（化合物Ｌ、５．７ｇ、７１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 7.2, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 6.64 (t, J=73 Hz,
1H),.6.56 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). MS: 314 [M+H]+.
化合物Ｓ：２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2017519013
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の、３−クロロ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（９０ｇ、０．６７ｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、炭酸セシウム（３７８ｇ、１．１６ｍｏｌ）およびヨードエタン（３１７ｇ、２．０３ｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１．５時間続けた。反応混合物を、水（１Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。固体を濾過によって除去し、濾液層を分離した。水層をさらなるメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０：１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル３，６−ジクロロ−２−メチルベンゾエート（化合物Ｎ、１１０ｇ、約８０％純度、８０％収率）を黄色油として得た。
クロロホルム（１Ｌ）中のエチル３，６−ジクロロ−２−メチルベンゾエート（化合物Ｎ、１２０ｇ、０．５２ｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１４７ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液を、アゾビスイソブチロニトリル（２５．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理し、混合物を終夜還流させた。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈し、水（１．２Ｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、エチル２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロベンゾエート（化合物Ｏ、１６０ｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
水（３００ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７５．１２ｇ、１．５３ｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（２．４Ｌ）中のエチル２−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロベンゾエート（化合物Ｏ、３２０ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（４Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）の混合物に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を水（２Ｌ）でおよび飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル３，６−ジクロロ−２−（シアノメチル）ベンゾエート（化合物Ｐ、１５０ｇ、約７５％純度、４７％収率）を黄色油として得た。
塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（１６６ｇ、０．７０ｍｏｌ）を、エタノール（１．５Ｌ）中のエチル３，６−ジクロロ−２−（シアノメチル）ベンゾエート（化合物Ｐ、９０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の室温溶液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（６６．３ｇ、１．７４ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで終夜還流させた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。濾過ケーキ中の固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）中で撹拌し、次いで再度濾過した。この手順を二度繰り返した。合わせた濾液を元の濾液残留物に添加し、この有機溶液を水（８００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｑ、２９．３ｇ、３９％収率）をオフホワイトの固体として得た。
６０℃の濃硫酸（２００ｍＬ）中の５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｑ、４０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４９．７ｇ、０．２７９ｍｏｌ）を小分けにして添加した。撹拌を６０℃で２時間続け、次いで、さらなるＮ−ブロモコハク酸イミド（５ｇ．２８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃でもう１時間撹拌した後、混合物を氷水（５００ｍＬ）上に注ぎ、次いでジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および石油エーテル（２０ｍＬ）中で撹拌し、得られた固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｒ、４１ｇ、７５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、１９０ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｒ、４７ｇ、０．１６ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で滴下添加した。撹拌を０℃で５分間続け、次いで２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｄ、４０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を濃酢酸（２ｍＬ）で処理し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機溶液を水（８００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１から２０：１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、５０ｇ、６４％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1H),
5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H),
2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS: 521 [M+H]+.
化合物Ｔ：メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート
Figure 2017519013
 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、１．０ｇ、１．９２２２ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（１．０９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９８．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびフッ化リチウム（２９９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器内、１００℃で３時間加熱した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ約０．４５）によって精製して、メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（化合物Ｔ、６００ｍｇ、６０．８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.42 (s,
2H), 4.87 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73
(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: 535.0 [M+Na]+.
化合物Ｕ：メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−ジアゾアセテート
Figure 2017519013
 無水アセトニトリル（８ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（５００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジド（２８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた残留物を、０→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムによって精製して、メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−ジアゾアセテートを泡状固体（化合物Ｕ、４５４ｍｇ、８６％収率）として得た。LCMS: 511.10/512.10 (M - N2). 1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.44 (d, J=6.60 Hz, 2H), 7.29 -
7.39 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (t,
J=5.99 Hz, 2H), 2.74 - 2.86 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
化合物Ｗ：メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート
Figure 2017519013
 テトラヒドロフラン中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（１．０Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｒ、７５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン（化合物Ｌ、７９８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。０℃で３０分間撹拌した後、溶液を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝７：１）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｖ、０．９７ｇ、６７％）を薄黄色固体として得た。
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｖ、５００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（４９４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（６７ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）およびフッ化リチウム（１３６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気し、次いで、マイクロ波反応器内、１００℃に３時間加熱した。冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ約０．３５）によって精製して、メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（化合物Ｗ、１７５ｍｇ、３５．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 3H), 6.66 (t, J=72
Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H),
3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).
化合物Ｚ：２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．０１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（８３２ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５５℃に５時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を濃縮し、残留ＤＭＦを高真空で終夜除去した。得られた暗色油をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、５０ｇ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配）上で精製して、７−アミノ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｘ、０．５３９ｇ、４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (br. s., 1H), 6.96 (d, J=8.19 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.19 Hz,
1H), 5.32 (s, 2H), 3.20 (dt, J=3.79, 6.17 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.24 Hz, 2H); MS
197 [M+H]+.
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の臭化銅（Ｉ）（１．０４ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で１０分間撹拌した。亜硝酸イソアミル（０．３４８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続いて、７−アミノ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｘ、０．４７７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを溶液に添加し、二相混合物を２０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、１０ｇ、ＨＰ−Ｓｉｌ、ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチルの勾配）上で精製して、７−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｙ、０．２８７ｇ、４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.07 Hz, 1H), 6.14 (br. s.,
1H), 3.43-3.57 (m, 2H), 2.95 (t, J=6.36 Hz, 2H); MS 260, 262 [M+H]+.
カリウムｔ−ブトキシド（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｙ、０．２８７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加した。５分後、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｄ ０．３１１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸（３滴）でクエンチし、ＭＴＢＥで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた油をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、１０ｇ、ヘプタン中０〜２５％酢酸エチルの勾配）上で精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｚ、０．３８７ｇ、７２％）を透明ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=8.07 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 6.89
(d, J=8.07 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.22-3.29 (m,
2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS 485, 487 [M+H]+.
化合物ＦＦ：２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−８−クロロ−７−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 ２つのバッチを、下記の条件下で並行して実行し、次いで、後処理および精製のために合わせた：無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸（２５．０ｇ、１００．２ｍｍｏｌ）の室温（１５〜２０℃）溶液に、塩化オキサリル（１４．５ｇ、９．９７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加して、ガス発生を開始した。出発酸が完全に消費されたことをＴＬＣが示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（水中２８ｗｔ％、１５４ｍＬ）を一度に添加して、内部温度を４０℃に上昇させた。冷却浴を除去し、溶液を室温で１時間激しく撹拌した。２つのバッチを合わせ、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２×５００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物（約５０ｇ）を黄色固体として得た。粗生成物を５／１ 石油エーテル／酢酸エチル（２００ｍＬ×２）から結晶化し、乾燥させて、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アセトアミド（化合物ＡＡ、４４．０ｇ、２つのバッチについて合わせた収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 2.8,
8.8 Hz, 1H), 5.67 (br s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H).
２つのバッチを、下記の条件下で並行して実行し、次いで、精製のために合わせた：ボラン・ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）アセトアミド（化合物ＡＡ、２２．０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に滴下添加した。得られた透明溶液を８０℃に２時間加熱し、次いで、再度０℃に冷却した。混合物を、水（４５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）の順次添加によってクエンチして、有意なガス発生を引き起こした。撹拌を１０〜１５℃で１６時間続け、その後、混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性残留物を０℃に冷却し、次いで、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１１にした。塩基性化溶液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（約２５ｇ）を黄色油として得た。この粗生成物の２つの約２５ｇのバッチを合わせ、４Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で処理し、１０〜１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）中で３０分間撹拌した。得られた白色固体を濾過によって収集し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を水（５００ｍＬ）に溶解し、濾過して不溶物を除去し、濾液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、次いで、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタン−１−アミン（化合物ＢＢ、３０．０ｇ、２つのバッチについて合わせた収率７２％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 2.4,
8.4 Hz, 1H), 2.98 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.28 (m, 2H).
無水１，２−ジクロロエタン（６００ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタン−１−アミン（化合物ＢＢ、２８．０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３２．３ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２５．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間、次いで、１０〜１５℃で１６時間撹拌した。溶液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０００ｍＬ）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（約５５ｇ、黄色固体）を５／１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）から結晶化して、４−ニトロフェニル（２−ブロモ−５−クロロフェネチル）カルバメート（化合物ＣＣ、４０．０ｇ、８４％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.13
(dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.22 (br s, 1H), 3.57 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.05 (t,
J=6.8 Hz, 2H).
トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（２−ブロモ−５−クロロフェネチル）カルバメート（化合物ＣＣ、４０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に滴下添加した。固体は、添加の間に徐々に溶解して、透明黄色溶液をもたらした。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、６０〜７０℃で３時間加熱した。得られた褐色溶液を氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、すべての氷が溶融するまで撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（約３０ｇの褐色固体）を２／１ 石油エーテル／酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）から結晶化（ｃｒｙｓｔａｌｉｚｅ）して、５−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＤＤ、２０．７ｇ、８０％収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H),
3.12 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.2 Hz, 2H).
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（５３．７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（９８％ｗ／ｗ、３００ｍＬ）中の５−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＤＤ、２０．７ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加した。得られた褐色懸濁液を１０〜１５℃で１６時間撹拌し、次いで、氷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、すべての氷が溶融するまで撹拌した。得られた水性懸濁液を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（約３０ｇの黄色固体）を１／１ 石油エーテル／酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で結晶化して、５−ブロモ−８−クロロ−７−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＥＥ、２３．０ｇ、７５％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.30-3.25 (2H, m), 2.89 (t, J =
6.0 Hz, 2H). MS: 386 [M+H]+.
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、７．３０ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−クロロ−７−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＥＥ、２．３５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｄ、１．７５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を０℃で３０分間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５−ブロモ−８−クロロ−７−ヨード−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＦＦ、２．９５ｇ、７９％収率）をガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.27 - 7.37 (m, 3H), 6.62
(s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.25 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.24
Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: 611, 613 [M+H]+.
化合物ＫＫ：２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン
Figure 2017519013
 臭化ベンジル（１９．１ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２，４−ジヒドロキシ−６−メチルニコチネート（２０．０ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１５．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加し、次いで、混合物を６０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後、懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＧＧ、１８ｇ、６２％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.34 Hz, 2H),
7.27-7.33 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.23 (q, J=7.13 Hz, 2H), 2.30
(s, 3H), 1.22 (t, J=7.09 Hz, 3H). MS: 288 [M+H]+.
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＧＧ、１８．０ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（９．９８ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１８時間続けた。混合物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３５％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、エチル２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＨＨ、１６．７ｇ、８９％収率）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.42 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.36 (s, 2H),
4.22 (q, J=7.13 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.09 Hz, 3H).
). MS: 302 [M+H]+.
水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＨＨ、１６．７ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。添加が完了した後、溶液を、撹拌しながら１８時間、室温に徐々に加温させた。混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、水（３．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液および水（１０．２ｍＬ）の順次滴下添加によってクエンチした。得られたスラリーを室温で２時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液の濃縮により、（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（化合物ＪＪ、１４ｇ、９７％収率）を無色油として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (d, J=7.09 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.40 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m,
1H), 6.63 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
MS: 260 [M+H]+.
塩化チオニル（６．５７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３００ｍＬ）中の（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（化合物ＪＪ、１３．５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加して、固体沈殿物の形成を引き起こした。スラリーを冷却浴中で３０分間撹拌し、次いで、水を添加して固体を溶解した。相の分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をヘプタンに溶解し、再度濃縮乾固して、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン（化合物ＫＫ、１３．９ｇ、９５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J=7.34 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.40 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m,
1H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS:
260 [M+H]+.
化合物ＲＲ：８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 無水２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル安息香酸（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２８．０ｇ、３５．０ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）を、１時間かけて、内部温度を１０℃未満に維持するのに十分なほどゆっくり滴下添加した。ガス発生が観察され、何らかの沈殿物が形成された。添加が完了した後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で終夜続けた。メタノール（５０ｍＬ）を慎重に添加して、混合物をクエンチした。溶液を濃縮乾固し、残留物を、エーテル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＬＬ、１８．４ｇ、１００％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=2.08
Hz, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.27 (s, 3H),
2.12 (s, 1H).
無水トルエン（３００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−６−メチルニコチネート（化合物ＬＬ、１８．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部１０℃未満に冷却した。塩化チオニル（２１．３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持するのに十分なほどゆっくり滴下添加した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、撹拌を室温で５時間続けた。溶液を濃縮して揮発物を除去し、残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン（化合物ＭＭ、１７．５ｇ、８７％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.07 Hz,
1H), 4.55 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
ＤＭＳＯ（２００．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（クロロメチル）−１−メチルベンゼン（化合物ＭＭ、１７．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、固体シアン化ナトリウム（５．８８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応はわずかに発熱性であり、反応混合物の内部温度は４３℃に上昇した。撹拌を１時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物ＮＮ、１６．１ｇ、９７％収率）を油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H),
3.64 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
ボラン・ジメチルスルフィド錯体（２２．３ｇ、２９３ｍｍｏｌ、２６．０ｍＬ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）アセトニトリル（化合物ＮＮ、１６．０ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加して、ガス発生を引き起こした。添加が完了した後、混合物を５時間加熱還流させた。室温に冷却した後、泡が発生しなくなるまで、メタノールを添加して、混合物をクエンチした。溶液を濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１００ｍＬ）で処理して、ボロン錯体を解体した。溶液を濃縮乾固した。白色固体残留物を最小限のメタノール（約２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（約２００ｍＬ）を添加し、混合物を、濃厚なペーストが形成されるまで激しく撹拌した。固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（化合物ＯＯ、９．５ｇ、４８％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (br. s., 3H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J=1.34 Hz, 2H), 2.84 -
3.02 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). MS: 170 [M+H]+.
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）エタンアミン塩酸塩（化合物ＯＯ、８．４１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、トリエチルアミン（１０．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ）とともに１０分間撹拌し、次いで、固体クロロギ酸４−ニトロフェニル（８．１４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。濃厚なペーストが形成され、反応混合物がわずかに黄色になった。撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相を、水（２００ｍＬ）、１０％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ニトロフェニル（５−クロロ−２−メチルフェネチル）カルバメート（化合物ＰＰ、９．９４ｇ、７３％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.29 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.11 - 7.17 (m, 3H), 5.28
(br. s., 1H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル（５−クロロ−２−メチルフェネチル）カルバメート（化合物ＰＰ、９．９４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液を、新しく開封したトリフルオロメチルスルホン酸（４５．８ｇ、３０５ｍｍｏｌ、２７．０ｍＬ）で処理し、撹拌を０℃で３０分間続けた。次いで、反応混合物を７０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れ、すべての氷が溶融するまで撹拌した。二相混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍ炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ）で逆抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＱＱ、４．１７ｇ、７２％収率）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J=13.69 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 1H),
3.43 - 3.51 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). MS: 196 [M+H]+.
８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＱＱ、６．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、氷浴中で冷却した。濃硫酸（１２５．０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（２０．７ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、混合物を０℃で３時間撹拌した。溶液を氷水（３００ｍＬ）に慎重に注ぎ入れて、沈殿物を形成させた。懸濁液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相および水相はいずれも沈殿物を含有していた。有機相を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３００ｍＬ）で洗浄して過剰なヨウ素を除去し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。固体残留物をメタノール（１００ｍＬ）中で撹拌した。不溶物を濾過によって収集し、沈殿物（約１４ｇの白色固体）を二硫化炭素（１００ｍＬ）中でスラリー化した。固体を濾過によって収集し、二硫化炭素で洗浄し、真空下で乾燥させて、８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＲＲ、８．５７ｇ、８７％収率）を固体として産出した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 3.26 (td, J=6.17, 4.03 Hz, 2H),
2.75 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). MS; 321 [M=H]+.
化合物ＳＳ：２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 酢酸エチル（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｒ、１４．９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の室温懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、６５．５ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）で処理して、固体を溶解させた。数分後、沈殿物が形成し始めた。これに、２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン（化合物ＫＫ、１４．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を７５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（２×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、濃縮し、残留物を酢酸エチルから結晶化して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＳＳ、２１．９６ｇ、８１％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.70 (s, 1H),
5.36 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.16 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.71 (t,
J=6.17 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS: 535, 537 [M+H]+.
化合物ＴＴ：２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＲＲ、１．５２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７９６ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。撹拌を０℃で３０分間続け、次いで、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４，６−ジメチルピリジン（化合物Ｄ、１．１８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。０℃でもう２０分間撹拌した後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（約２．４ｇの黄色固体）を、５／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＴＴ、１．７ｇ、６６％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.62 (s,
1H), 5.42 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6 Hz,
2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS: 547 [M+H]+.
化合物ＵＵ：２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＲＲ、３．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。撹拌を０℃で３０分間続け、次いで、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）−３−（クロロメチル）−４−メトキシ−６−メチルピリジン（化合物ＫＫ、２．６３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。０℃でもう３０分間撹拌した後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物（約５ｇの黄色固体）を、石油エーテル中２０〜５０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（３０ｍＬ）に添加し、沈殿物が形成するまで（３０分）室温で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させて、白色固体とした。沈殿物のＴＬＣは依然として不純物を示したため、これを、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって再精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＵＵ、２．８ｇ、５０％収率）を白色固体として産出した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.25-7.22 (m,
2H), 6.38 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.2
Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS: 563 [M+H]+.
一般的な方法および代表的な実施例
方法Ａ
（実施例１）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例２）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例３）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例４）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2017519013
 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（化合物Ｔ、８００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％分散、１２５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１０℃で１５分間撹拌した。混合物を０℃に再度冷却し、３−ヨードテトラヒドロフラン（４６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、氷酢酸（２滴）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）によって精製して、２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１ａ、５００ｍｇ、５６．３％）を白色固体として、およびメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセテート（１ｂ、１５０ｍｇ、１６．５％）を黄色固体として取得した。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の、２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（１ａ、６５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３２４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、メチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセテート（１ｂ ６００ｍｇ、９０．１％）を白色固体として取得した。
水素化ホウ素リチウム（２８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）アセテート（１ｂ、２５０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の室温溶液に一度に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４つの立体異性体の混合物、１６０ｍｇ、６７．２％）を白色固体として取得した。この立体異性体混合物の合わせたバッチ（合計５００ｍｇ）を、分取キラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ、内径２５０×３０ｍｍ、５μｍ、移動相３５％ＥｔＯＨ ＮＨ３ Ｈ２Ｏ、流速５０ｍＬ／分）によって分割して、分離された異性体１ｃ（ピーク１、８０ｍｇ、１５．９％）、２ｃ（ピーク２、９０ｍｇ、１７．９％）、３ｃ（ピーク３、１１０ｍｇ、２１．９％）および４ｃ（ピーク４、１００ｍｇ、１９．９％）を白色固体として取得した。各異性体の絶対立体化学は、この段階では決定されなかった。
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン立体異性体１ｃ（８０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、３５℃で５時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１０℃に冷却し、炭酸カリウム（９９．５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、フィルターパッドをジクロロメタン／メタノール（１０：１、１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１においてＲｆ＝０．４）によって精製して、実施例１（３８ｍｇ、５７％）を白色固体として取得した。
同じ手順により、いずれも白色固体として、立体異性体２ｃ（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）で実施例２（４４ｍｇ、５９％）を得、立体異性体３ｃ（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）で実施例３（６１ｍｇ、６６％）を得、立体異性体４ｃ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で実施例４（３５ｍｇ、４１％）を得た。
実施例４の低分子Ｘ線結晶構造は、それが絶対（Ｓ，Ｓ）立体化学を有することを示す。その１ＨＮＭＲスペクトルが実施例４のものと同一であることから、絶対（Ｒ，Ｒ）立体化学は実施例１に起因する。実施例２および実施例３の１ＨＮＭＲスペクトルは互いに同一であり、実施例４のものとは明らかに異なり、それぞれの絶対配置は決定されなかったが、それらが（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）立体異性体であることを示唆している。
実施例１：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（鏡像異性化合物の結晶構造に基づいて割り当てられた絶対立体化学）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H),
3.81-3.80 (m, 3H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H),
2.98-2.95 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.25 (s,
3H), 1.83-1.78 (m, 1H). MS: 465 [M+H]+.キラル分析：９５．６６％ｅｅ／ｄｅ；保持時間：６．８６７分；カラム：キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ。
実施例２：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ＊）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（相対立体化学公知、絶対立体化学不明）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.13-4.11 (m, 1H),
3.78-3.75 (m, 1H), 3.69-3.68 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 3H), 3.51-3.50 (m, 2H),
2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.75 (m,
1H), 1.42-1.37 (m, 1H). ). MS: 465 [M+H]+.キラル分析：９８．７０％ｅｅ／ｄｅ；保持時間：７．３０９分；カラム：キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ。
実施例３：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｓ＊）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｒ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（相対立体化学公知、絶対立体化学不明）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.12-4.11 (m, 1H),
3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H),
2.98-2.95 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.77-1.74 (m,
1H), 1.42-1.37 (m, 1H). MS: 465 [M+H]+.キラル分析：９６．４８％ｅｅ／ｄｅ；保持時間：８．０２１分；カラム：キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ。
実施例４：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（Ｘ線結晶構造によって決定された絶対立体化学）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H),
3.83-3.81 (m, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.32-3.19, (m, 1H),
2.99-2.96 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.27 (s,
3H), 1.84-1.79 (m, 1H). MS: 465 [M+H]+.キラル分析：９９．１８％ｅｅ／ｄｅ；保持時間：８．４２９分；カラム：キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長２２０ｎｍ。
方法Ｂ
（実施例５）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例６）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１ζ）−１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン異性体Ａ
（実施例７）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１ζ）−１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン異性体Ｂ
Figure 2017519013
 無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−ジアゾアセテート（化合物Ｕ、８００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の氷浴冷却溶液に、ＨＢｒ（８００ｕＬ、４．４２ｍｍｏｌ、ＨＯＡｃ中３３％ｗｔ）を添加して、ガス発生を引き起こした。溶液を室温に加温させ、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で慎重にクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、０→１０％ＭｅＯＨ／ＥＡの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムによって精製して、ラセミメチル２−ブロモ−２−（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（５ａ、６５５ｍｇ、８８％）を固体として得た。MS: 501.00/502.05. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (s,
3H), 3.68 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.98 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37 (s,
3H).
メチル２−ブロモ−２−（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アセテート（５ａ、１６２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗製のメチル２−（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテートをジアステレオマーの混合物（５ｂ、１６２ｍｇ、９８％収率）として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS: T=510.15/511.10/512.20.
無水テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中のメチル２−（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）アセテートジアステレオマー（５ｂ、１５２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の粗混合物を、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、続いて、数滴のメタノールで処理した。添加のプロセスを４回繰り返し、次いで、反応物を２Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンをベンジル炭素におけるジアステレオマーの混合物（実施例５、３２．２ｍｇ、２ステップにわたって２２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.15 -
5.43 (m, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 3.66 - 3.84
(m, 2H), 3.50 - 3.63 (m, 2H), 3.02 - 3.10 (m, 1H), 2.94 - 3.02 (m, 2H), 2.71 -
2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 2.23 (m,
1H), 1.87 - 2.08 (m, 1H). MS: 482 [M+H]+.
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのジアステレオマーの混合物（実施例５、２０．０ｍｇ、０．０４１５ｍｍｏｌ）を、１２０バール、４ｍＬ／分にて１０％ＭｅＯＨ／ＤＥＡで溶離するキラルセルＯＪ−３ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム上でのキラル分取ＳＦＣによって分離して、凍結乾燥後、実施例６（ピーク１、保持時間１．１８分、５．６５ｍｇ、２８％）および実施例７（ピーク２、保持時間１．４２分、６．２３ｍｇ、３１％）を得た。各異性体におけるベンジル炭素の絶対配置は決定されなかった。
実施例６：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１ζ）−１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。MS: 482 [M+H]+.キラル分析：約８８％ｄｅ、［α］Ｄ＝＋６２．１°（ｃ０．０１ ＭｅＯＨ）
実施例７：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１ζ）−１−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。MS: 482 [M+H]+.キラル分析：約９８％ｄｅ；［α］Ｄ＝−５８．９°（ｃ０．０１ ＭｅＯＨ）
方法Ｃ
（実施例８）
（＋）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛フルオロ［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例９）
（−）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛フルオロ［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2017519013
 −４０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴中）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、３１１．０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．８５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（０．２４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを氷浴中で０℃に加温した。０℃で１時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を濃縮し、得られた油をシリカゲル（ＩｓｃｏレディセップＲｆ、１２ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの１０〜７０％勾配）上で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ａ、０．２２９ｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H),
5.42 (s, 2H), 5.04 (d, J=5.14 Hz, 1H), 4.83 (d, J=1.96 Hz, 2H), 4.08 (d,
J=12.72 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.11 Hz, 2H), 2.53-2.71
(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.32-1.62 (m, 13H); MS
654, 656 [M + H]+.
ドライアイス／アセトン浴中で冷却したジクロロメタン（４ＭＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ａ、８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標）（ＴＨＦ中５０％、０．１６５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で５分間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を５分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加でクエンチし、層を分離し、ジクロロメタン層を濃縮した。得られた油をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ、ＨＰ−Ｓｉｌ、１０ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの０〜４０％勾配）上で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｂ、０．０７５ｇ、８５％）を白色の粘着性固体として得た。MS: 656, 658 [M + H]+.
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）フルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｂ、０．０７５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に１時間加熱した。反応混合物をヘプタンで希釈し、真空下で濃縮した。残留物をエタノールに溶解し、再度濃縮した。残りの白色固体を真空下で乾燥させて、粗製のラセミ５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（フルオロ（ピペリジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８ｃ ０．０８５ｇ）をＴＦＡ塩として得た。MS 466, 468 [M + H]+.この材料をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、次いで、２−アセトキシアセチルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、数滴のメタノールを添加して、過剰な試薬をクエンチした。溶液を真空下で濃縮し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１００ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間後、反応物を濾過し、濃縮し、分取キラルＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍカラム、３２ｍＬのＭｅＯＨ：８ｍＬのＣＯ２、１００バール、４０ｍＬ／分）によって精製して、分離された鏡像異性体実施例８（ピーク１、９．６ｍｇ、１５％）および実施例９（ピーク２、８．１ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。各異性体の絶対立体化学は決定されなかったが、旋光度測定が取得された。
実施例８：（＋）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛フルオロ［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。MS 524, 526 [M+H]+.旋光度：［α］Ｄ＝＋９．９°（ｃ、０．１、ＤＭＳＯ）。キラル分析：９９％超ｅｅ；保持時間８．１３分、ラックスセルロース−２ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム上、１２０バール、４ｍＬ／分にて６０％ＭｅＯＨ。
実施例９：（−）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛フルオロ［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.58 (d, J=4.95 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.72 - 5.84
(m, 1H), 4.55 (q, J=13.75 Hz, 2H), 4.46 (br. s., 1H), 4.30 - 4.42 (m, 1H), 4.05
- 4.13 (m, 1H), 3.97 - 4.04 (m, 1H), 3.69 (t, J=13.39 Hz, 1H), 3.45 (t, J=5.78
Hz, 2H), 2.80 - 2.98 (m, 3H), 2.20 (d, J=18.71 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (br.
s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.34 - 1.42 (m, 1H), 1.23 (s, 5H); MS 524, 526
[M+H]+.旋光度：［α］Ｄ＝−６．５°（ｃ、０．１、ＤＭＳＯ）。キラル分析：約９５％ｅｅ；保持時間１０．２９分、ラックスセルロース−２ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム上、１２０バール、４ｍＬ／分にて６０％ＭｅＯＨ。
方法Ｄ
（実施例１０）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ
（実施例１１）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ
Figure 2017519013
 ジクロロメタン（５ｍＬ）中の乾燥メタノール（１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジロジウムテトラアセテート（１．２ｍｇ、０．００２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−ジアゾアセテート（化合物Ｕ、１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０分間かけて滴下添加した。添加後、反応物を１８時間加熱還流させた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶離する、Ｒｆ約０．３）によって精製して、ラセミメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−メトキシアセテート（１１ａ、１００ｍｇ、６６％）を褐色油として得た。
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のラセミメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−メトキシアセテート（１１ａ、１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、固体水素化ホウ素リチウム（１２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９１ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶離する）を使用して精製を遂行して、ラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１ｂ、６０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１ｂ ６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析は、ベンジル基の完全な脱保護を示したが、ピリドン酸素においていくらかのトリフルオロ酢酸エステルを示したため、混合物を濃縮し、次いで、メタノール（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳによる分析は、ＴＦＡ−エステルの完全な脱保護を示した。混合物を濾過し、収集された固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離する、Ｒｆ約０．６）を使用して精製を遂行して、ラセミ５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３７ｍｇ、７５％）を白色固体として取得した。
ラセミ５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの合わせたバッチ（合計１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、７０ｍＬ／分の流速にて５０％ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶離する、キラルパックＩＣ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍカラム上でのキラルＳＦＣによって分離した。凍結乾燥後、実施例１０（ピーク１、３３ｍｇ、３３％）および実施例１１（ピーク２、３５ｍｇ、３５％）がオフホワイトの固体として取得された。各異性体についての絶対立体化学は、決定されなかった。
実施例１０：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.23 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H),
4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 1H), 3.33 (s,
3H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS: 425 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ、保持時間７．７１７分、カラム：キラルパックＩＣ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分。
実施例１１ ５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15 (br. s., 1H), 7.53 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H),
4.78 (s, 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.34 (s,
3H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS: 425 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ、保持時間１１．０６３分、カラム：キラルパックＩＣ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分。
方法Ｅ
（実施例１２）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例１３）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2017519013
 無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のメチル２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−ジアゾアセテート（化合物Ｕ、１．７８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の銅（ＩＩ）トリフレート（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−イソプロピリデン−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）（１３０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を、８０℃の油浴中で終夜加熱還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮乾固し、０→４０％ＥＡ／ＨＥＰの勾配溶離を用いるシリカゲルカラムによって精製して、ベンジル炭素に（Ｓ）形状を持つジアステレオマーの混合物（Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｏｓｅｓ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、５８５１〜５８５７への類推による立体化学的割り当て）、メチル（２Ｓ）−２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセテート（１２ａ、３３３ｍｇ、１７％）を得た。MS:583.10/584.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.58 Hz, 2H),
7.30 - 7.39 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.80 - 4.92 (m, 2H), 4.41 -
4.59 (m, 1H), 3.79 - 4.02 (m, 1H), 3.72 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (d, J=5.01 Hz,
3H), 3.23 - 3.31 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (d, J=3.79
Hz, 3H), 1.93 - 2.18 (m, 1H), 1.80 - 1.94 (m, 2H), 1.55 - 1.80 (m, 2H).
［同じ条件下で、鏡像異性的（Ｒ）−（−）−２，２’−イソプロピリデン−ビス（４−フェニル−２−オキサゾリン）リガンドの使用により、ベンジル位に（Ｒ）形状を持つジアステレオマーの混合物、メチル（２Ｒ）−２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセテートを生成する。］
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）アセテート（１２ａ ３３３ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、続いて、数滴のメタノールを添加した。ガスが放出された。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１０ｍＬの２Ｍ ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して、粗製の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ｂ、２８０ｍｇ、８８％）を、ベンジル炭素に（Ｒ）形状を持つジアステレオマーの混合物として得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS: 555.20/557.20.
トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）中のジアステレオマーの粗混合物、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２ｂ、２８０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を除去した後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ ＮａＯＨにより、５０℃で３０分間処理した。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離した。水相をｐＨ約２〜３に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、キラルＳＦＣ（キラルパックＡＤ−３ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム；１２０バール、４ｍＬ／分にて５〜６０％ＭｅＯＨで３分溶離する）によって精製して、分離されたジアステレオマー生成物、実施例１２（ピーク１、３２ｍｇ、１４％）および実施例１３（ピーク２、７７ｍｇ、３３％）を産出した。単離された生成物の立体化学は、Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｏｓｅｓ，Ｇ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、７８、５８５１〜５８５７への類推によって割り当てた。
実施例１２：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.10 - 4.21 (m, 1H), 3.86
- 3.99 (m, 3H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.64 - 3.72 (m, 1H), 3.46 - 3.55 (m, 2H),
2.91 - 3.01 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 - 1.97 (m, 3H), 1.44 -
1.58 (m, 1H). MS: 465 {M+H]+.キラル分析：９１％ｅｅ／ｄｅ；キラルパックＡＤ−３ ４．６×１００ｍｍ ３μカラム上で保持時間２．９１分；１２０バール、４ｍＬ／分にて５〜６０％ＭｅＯＨで３分溶離する。
実施例１３：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (dt, J=7.86, 6.16
Hz, 1H), 3.72 - 3.91 (m, 3H), 3.67 (t, J=6.79 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.24 Hz, 2H),
2.95 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.68
- 1.92 (m, 2H), 1.49 - 1.62 (m, 1H). MS: 465 {M+H]+.キラル分析：９３％ｅｅ／ｄｅ；キラルパックＡＤ−３ ４．６×１００ｍｍ ３μカラム上で保持時間３．２１分；１２０バール、４ｍＬ／分にて５〜６０％ＭｅＯＨで３分溶離する。
方法Ｆ
（実施例１４）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
Figure 2017519013
 蓋をしたマイクロ波管内、窒素下、２−プロパノール（１５ｍＬ）中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、５００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）および［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器内、１００℃で１時間加熱した。溶媒の除去後、生成物をエーテル（３×１０ｍＬ）中に抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４ａ、２４０ｍｇ、５２％）を白色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J=2.6 Hz,
1H), 6.55 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.16 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J=1.5 Hz,
1H), 4.80 (s, 2H), 3.20 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.34 (s,
3H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). MS: 481 [M+H]+.
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４ａ、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（７１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、水素バルーン下で２時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（１００バール、５８ｍＬ／分にて８％ＭｅＯＨを用いるＳＦＣ／ＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ ＨＡＰ １５０×２１．２ｍｍカラム）を介して精製して、５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例１４、７ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.63 (t, J=6.30 Hz, 2
H), 3.5 - 3.6 (m, 1 H), 2.90 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H),
1.24 (d, J=6.85 Hz, 6 H). MS: 393 [M+H].
方法Ｇ
（実施例１５）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ
（実施例１６）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ
Figure 2017519013
 ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−ヘキセニル−３−ボロン酸カテコールエステル（１５５ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．４ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で再度脱気し、次いで、１００℃に４時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１、Ｒｆ約０．５）によって精製して、（Ｅ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ａ、１５０ｍｇ、７４．５％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.37 - 7.34 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.62 (s,
1H), 5.43 (s, 2H), 5.28 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.28 (t, J=6.4 Hz,
2H), 2.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s,
3H), 2.19 (五重線, J= 7.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H),
0.89-0.86 (m, 4H).
オゾン流を、−７８℃のメタノール（４６ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（ヘキサ−３−エン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ａ、８６４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、薄紫色が取得されるまで（約１０分）吹き込んで発泡させた。窒素を、溶液に、紫色が消えるまで吹き込んで発泡させ、次いで、ジメチルスルフィド（０．４ｍＬ）を添加し、溶液を１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１、Ｒｆ約０．５）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−プロピオニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｂ、３４６ｍｇ、４２．１％）を黄色油として得た。
水素化ホウ素ナトリウム（５２．６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−プロピオニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｂ、３４６ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に添加し、撹拌を１０℃で１時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１、Ｒｆ約０．６）によって精製して、ラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｃ、３００ｍｇ、８６．４％）を無色油として得た。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１１ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１４０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｃ、２４６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の冷却（１０℃）溶液に添加し、１０℃で終夜撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、ラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｄ、１４８ｍｇ、５８．５％）を黄色油として産出した。
トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を、ジクロロメタン（９ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｄ、２１８ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０℃で滴下添加した。得られた混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ約０．５５）によって精製して、ラセミ５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５ｅ、１５０ｍｇ、８３．８％）をピンク色の油として得た。このラセミ混合物を分取ＳＦＣ［カラム：（ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ））、移動相：２５％ＭｅＯＨ ＮＨ３Ｈ２Ｏ、流速：５０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥］によって分離して、異性体Ａ（実施例１５、４５．６５ｍｇ、３１．４％）を白色固体として、および異性体Ｂ（実施例１６、３１．８ｍｇ、２１．２％）をオフホワイトの固体として得た。各異性体の絶対立体化学は決定されなかった。
実施例１５：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.88 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.78 (s, 2H),
4.69-4.66 (m, 1H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz,
2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.96 (t,
J = 7.0 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；保持時間：８．０４分；移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
実施例１６：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−（１−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.88 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.77 (s, 2H),
4.69-4.66 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H),
2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.96 (t, J =
7.2 Hz, 3H). MS: 423 [M+H]+.キラル分析：９９．６％ｅｅ；カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；保持時間：８．３４分；移動相：ＣＯ２中メタノール（０．０５％ＤＥＡ）５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
方法Ｈ
（実施例７５）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛１−［１−（ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イリデン］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 無水ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１５．８３ｇ、６０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、窒素で５分間スパージすることによって脱気した。四臭化炭素（９．９８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で５分間撹拌した後、無水ジクロロメタン（７ｍＬ）中の３−オキソ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して１分間かけて滴下添加した。０℃で２０分間撹拌した後、反応物を室温で２２．５時間撹拌させた。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物を濾過によって除去した。濾液を濃縮して、７．８２ｇのオフホワイトの固体を得た。この固体を、１００ｍＬのヘプタン中で音波処理しながら撹拌し、次いで、残留固体を吸引濾過によって除去した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジブロモメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ａ、４．５９ｇ、９５％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.32 (s, 4H), 1.46 (s, 9H). MS: 226, 228, 230 [M-Boc+H]+.
−７８℃のＴＨＦ（１６．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ジブロモメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ａ、５４２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．８６ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物をヨードメタン（３２５ｕＬ、５．２２ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を−７８℃で１時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶離する）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ブロモエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｂ ０．２３０ｇ、５３％収率）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38-4.43 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 2H), 2.14 (五重線, J=1.74 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).
イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、２．００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を、ＴＨＦ（１２．６ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、６５７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃、アセトニトリル／ドライアイス浴）溶液に添加し、混合物を１時間撹拌した。塩化トリ−ｎ−ブチルスズ（６００ｕＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを氷浴中で０℃に３０分間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層をブラインで洗浄し、濃縮し、得られた粗製油をシリカゲル（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶離する）上で精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（トリブチルスタンニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７５ｃ、０．６９９ｇ、７６％）を透明な濃厚油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=7.09 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 3H), 6.74 (s,
1H), 5.37 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.22 (t, J=5.99 Hz, 2H), 2.72 (t, J=5.87 Hz,
2H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.51 (五重線, J=7.76 Hz,
6H), 1.08-1.35 (m, 12H), 0.85 (t, J=7.34 Hz, 9H). MS: 731 [M+H]+ =
731.
１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（トリブチルスタンニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７５ｃ、２５１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（１−ブロモエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｂ、１０３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（６０．８ｍｇ、０．０５２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．０ｍｇ、０．０５２５ｍｍｏｌ）で処理した。窒素を混合物に１０分間吹き込んで発泡させ、次いで、バイアルを密閉し、マイクロ波反応器内、１２０℃で２時間照射した。ジオキサンを真空下で除去し、得られた油をシリカゲル（ヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶離する）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｄ、４９ｍｇ、２３％収率）を透明ガム状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.49 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H),
5.47 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.24 (br. s., 2H), 3.29 (t,
J=6.24 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87 (s,
3H), 1.45 (s, 9H). MS: 622, 624 [M+H]+.
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（７５ｄ、４９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残留物をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラム（ＶａｒｉａｎボンドエルートＳＣＸ、２ｇ、１００％ＭｅＯＨからＭｅＯＨ中３．５Ｍ ＮＨ３）によって精製して、粗製の７−（１−（アゼチジン−３−イリデン）エチル）−５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７４、３８ｍｇ、１００％収率）を透明ガム状物として得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS: 432, 434 [M+H]+.
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の粗製の７−（１−（アゼチジン−３−イリデン）エチル）−５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７４、２４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（１０ｕＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、次いで、アセトキシアセチルクロリド（６．５ｕＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで、メタノールでクエンチした。混合物を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）に再溶解し、炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固した。残留物をＤＭＦに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛１−［１−（ヒドロキシアセチル）アゼチジン−３−イリデン］エチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例７５、９．３８ｍｇ、３４％収率）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br. s., 1H), 7.51 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.81-4.99 (m, 2H),
4.51-4.60 (m, 3H), 4.48 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.83-4.01 (m, 2H),
3.46 (t, J=6.11 Hz, 2H), 2.88 (t, J=5.87 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H),
1.85 (br. s., 3H). MS; 490, 492 [M+H]+.
方法Ｉ
（実施例３４）
（±）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例３５）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。
（実施例３６）
５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。
Figure 2017519013
 −４０℃（アセトニトリル／ドライアイス浴中）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、３１１．０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．８５０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ホルミルピペリジン（０．２４２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを氷浴中で０℃に加温した。０℃で１時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。ＭＴＢＥ層を濃縮し、得られた油をシリカゲル（ＩｓｃｏレディセップＲｆ、１２ｇ、ヘプタン中酢酸エチルの１０〜７０％勾配）上で精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ａ、０．２２９ｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (s, 1H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 6.71 (s, 1H),
5.42 (s, 2H), 5.04 (d, J=5.14 Hz, 1H), 4.83 (d, J=1.96 Hz, 2H), 4.08 (d,
J=12.72 Hz, 2H), 3.23 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.11 Hz, 2H), 2.53-2.71
(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.76-1.90 (m, 1H), 1.32-1.62 (m, 13H); MS
654, 656 [M + H]+.
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ａ、９１．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、ヨードメタン（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．１５５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌を０℃で３０分間続け、次いで、混合物を、ブラインとＭＴＢＥとに分配した。有機相を濃縮乾固して、粗製のラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｂ、９７ｍｇ、１００％）をガム状物として得た。MS: 612, 614 [M+H - tBu]+.
トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の粗製のラセミｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｂ、９７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。混合物を、室温で２時間、３５℃で４時間、室温で終夜、次いで、４０℃で６時間撹拌した。溶液をヘプタンで希釈し、濃縮乾固すると、粗製のラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（メトキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４ｃ、１２４ｍｇ、１００％）がガム状物として残った。MS: 568, 570 [M+H]+.
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の粗製のラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（メトキシ（ピペリジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３４ｃ、１２４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（７５ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−アセトキシアセチルクロリド（１６ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１時間、次いで、４０℃で７時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、高真空下で２日間さらに乾燥させて、粗製のラセミ２−（４−（（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（３４ｄ、２０４ｍｇ、１００％）を金色油として得た。MS: 578, 580 [M+H]+.
粗製のラセミ２−（４−（（５，８−ジクロロ−２−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）（メトキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチルアセテート（３４ｄ、２０４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、メタノール中アンモニアの７Ｎ溶液（４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ ＮＨ３）に溶解し、室温で１時間撹拌し、次いで、４０℃で４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例３４、１９．８７ｍｇ、８ａから２７％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J=5.62 Hz, 1H),
4.35-4.45 (m, 1H), 4.02-4.17 (m, 2H), 3.57-3.68 (m, 1H), 3.43 (t, J=6.24 Hz,
2H), 3.10 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H),
2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.18-1.47 (m,
3H). MS: 536, 538 [M+H]+.
ラセミ体（実施例３４）をキラル分取ＳＦＣによってさらに精製して、凍結乾燥後、実施例３５（異性体Ｂ、保持時間１３．０１９分、９．０９ｍｇ、８ａから１２％収率）および実施例３６（異性体Ａ、保持時間１０．７１２分、８．３６ｍｇ、８ａから１１％収率）を白色固体として得た。各異性体におけるベンジル炭素の絶対配置は決定されなかった。
実施例３５：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。MS: 536, 538 [M+H]+.キラル分析：約９７％ｅｅ、ラックスセルロース−４ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム上で保持時間１３．０１９分、５０％ＭｅＯＨで溶離、１２０バール、４ｍＬ／分。
実施例３６：５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛［１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］（メトキシ）メチル｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。MS: 536, 538 [M+H]+.キラル分析：９９％超ｅｅ、ラックスセルロース−４ ４．６×１００ｍｍ ３ｕカラム上で保持時間１０．７１２分、５０％ＭｅＯＨで溶離、１２０バール、４ｍＬ／分。
（実施例８１）
５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［（Ｒ）−メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例８２）
５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［（Ｓ）−メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のオキセタン−３−イルメタノール（２．２０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌室温溶液に、固体重クロム酸ピリジニウム（５．８７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。得られた黒色混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、深褐色懸濁液をシリカゲルパッドに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（８×１２０ｍＬ）ですすいだ。合わせたジクロロメタン濾液を、減圧下、室温（２７〜３０℃）で部分的に濃縮して、オキセタン−３−カルバルデヒド（８１ａ、３ｇ、約２６％収率）を、無色溶液、ＮＭＲによりジクロロメタン中１８．７ｗｔ％溶液として得た。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次のステップにおいて直ちに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (d, J=2.4 Hz,
1H), 4.87 (m, 4H), 3.81 (m, 1H).
無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＳＳ、５００ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃に冷却し、次いで、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、２．１５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を３分間かけて滴下添加した。得られた褐色溶液を−６５℃で１０分間撹拌し、次いで、−１０℃に３０分間加温した。これに、オキセタン−３−カルバルデヒド（８１ａ、約２．２ｇ、約４．８ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中約１８．７ｗｔ％溶液）を２分間かけて滴下添加して、色を薄黄色に変化させた。撹拌を−５℃で３０分間続けた。反応物を氷酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和ＮａＣｌ水溶液（１／１ ｖ／ｖ、３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（ヒドロキシ（オキセタン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｂ、３００ｍｇ、５９％収率、ラセミ体）を白色固体として得た。MS: 543 [M+H]+.
ヨードメタン（１３３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（ヒドロキシ（オキセタン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｂ、３００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）懸濁液に滴下添加した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．９３８ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）とＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）とに分配した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、ラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｃ、２８０ｍｇ、９１％収率）を黄色ガム状物として得た。MS: 557 [M+H]+.
酢酸エチル（４ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｃ、１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ２（２１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の室温混合物を、水素バルーン下で３日間撹拌した。溶液をセライトパッドに通して濾過した。フラスコおよびフィルターパッドを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０／１ ジクロロメタン／メタノールで溶離する）によって精製して、ラセミ５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８１ｄ、４５ｍｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
ラセミ５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの複数のバッチ（８１ｄ、合計１４０ｍｇ）を、分取ＳＦＣ［カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ１ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：塩基−ＥＴＯＨ；波長：２２０ｎｍ；後処理：凍結乾燥］によるキラル分離のために合わせて、実施例８１（５０．３４ｍｇ、３６％収率）を灰色固体として得、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０／１ ジクロロメタン／メタノールで溶離する）によるさらなる精製後、実施例８２（２２．８３ｇ、１６％収率）を褐色固体として得た。実施例８２の低分子Ｘ線結晶構造は、それが絶対（Ｓ）立体化学を有することを示すため、絶対（Ｒ）立体化学は、その鏡像異性体、実施例８１に起因するものであった。
実施例８１：５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［（Ｒ）−メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.34 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.05 (d, J=6.0 Hz, 1H),
4.78-4.61 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.31 (s,
3H), 2.94 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). MS: 489 [M+Na]+.キラル分析：１００％ｅｅ；保持時間９．８５分；カラム（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相 ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；波長２２０ｎｍ。
実施例８２：５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［（Ｓ）−メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.38 (brs, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.05 (d, J=6.0 Hz,
1H), 4.78-4.64 (m, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 1H),
3.31 (s, 3H), 2.93 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). MS: 467 [M+H]+.キラル分析：９８％ｅｅ；保持時間８．６５分；カラム：（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相 ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；波長２２０ｎｍ。
（実施例８３）
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｒ）−メトキシ［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例８４）
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｒ＊）−メトキシ［（３Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例８５）
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｓ＊）−メトキシ［（３Ｒ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（実施例８６）
８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｓ）−メトキシ［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 テトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド水溶液（約４．０ｍＬの水中５０ｗｔ％、４．０ｇ）をジクロロメタン（２×２．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷却し（１５℃）、五酸化リンをゆっくり添加した。得られた暗色溶液を濾過して固体を除去し、黄色の濾液（ＮＭＲによりジクロロメタン中約１６ｗｔ％テトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド）を後述する通り即座に使用した。
イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、３．７３ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−ヨード−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＵＵ、９１０ｍｇ、１．６１７ｍｍｏｌ）の冷却（−７０℃）溶液に５分間かけて滴下添加した。得られた褐色混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで、上記で調製したテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド溶液（３．９８ｇのジクロロメタン中約１６ｗｔ％、約６３６ｍｇのテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒド、約１６．３５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。撹拌を−７０℃で３０分間続けた。反応物を氷酢酸（０．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和ＮａＣｌ水溶液（１／１ ｖ／ｖ、３×３５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８３ａ、４５０ｍｇ、５２％収率、４つのジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.46 (m, 3H), 7.20-7.31 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 5.44 (s, 2H),
5.22-5.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.82 (m,
3H), 3.16 (t, J=5.99 Hz, 2H), 2.71-2.89 (m, 1H), 2.55 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.44
(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.95 (m, 3H).
ヨードメタン（２２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−（ヒドロキシ（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８３ａ、５００ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）懸濁液に、続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．５８ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。氷酢酸（０．５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１／１ 石油エーテル／酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−（メトキシ（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを４つのジアステレオマーの混合物（４００ｍｇ、７０％収率）として得た。
立体異性体を分取キラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ、２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：３０％ＩＰＡ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ ６０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥）によって分離して、１４０ｍｇのピーク１２（ピーク１および２の混合物）および１２０ｍｇのピーク３４（ピーク３および４の混合物）を白色固体として得た。
ピーク１２混合物（１４０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ、２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ ６０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥）によって再分離して、鏡像異性的に富化されているピーク１（６０ｍｇ、８１％キラル純度、後述する通りにさらに精製した）および純粋なピーク２（１６１０ｂ、６０ｍｇ、１２％収率、９６％キラル純度、さらに精製することなく使用した）を得た。
ピーク３４混合物（１２０ｍｇ）を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ、２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ ６０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥）によって再分離して、純粋なピーク３（１６１３ｂ、５０ｍｇ、９．８％収率、９５％キラル純度、さらに精製することなく使用した）および鏡像異性的に富化されているピーク４（５０ｍｇ、８８％キラル純度、後述する通りにさらに精製した）を得た。
鏡像異性的に富化されているピーク１材料（６０ｍｇ、８１％キラル純度）を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ、２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ ７０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥）によってさらに精製して、純粋なピーク１（８３ｂ、４５ｍｇ、８．７％収率、９８％キラル純度）を得た。
鏡像異性的に富化されているピーク４材料（５０ｍｇ、８８％キラル純度）を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ、２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、移動相：２５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ ７０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、後処理：凍結乾燥）によってさらに精製して、純粋なピーク４（１６１３ｂ、４５ｍｇ、８．７％収率、９９％キラル純度）を得た。各異性体の絶対または相対立体化学は、この段階では決定されなかった。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−７−（メトキシ（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンピーク１（８３ｂ、４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ）により室温で処理した。混合物を３０℃に１６時間加熱し、次いで、溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０／１ ジクロロメタン／メタノールで溶離する）によって精製して、８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｒ）−メトキシ［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８３、１８．５５ｍｇ、５０％収率、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。実施例８３の低分子Ｘ線結晶構造は、それが絶対（Ｒ，Ｒ）配置を有することを裏付けるものである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (brs, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H),
3.89-3.83 (m, 6H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H),
2.76-2.73 (m, 2H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.73-1.70 (m,
2H). MS: 461 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ；保持時間３４．９１分；カラム：キラルパックＩＣ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
同じ手順により、ピーク２立体異性体（１６１０ｂ、６０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）で８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｒ＊）−メトキシ［（３Ｓ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８４、３０ｍｇ、６０％収率、９７％ｅｅ）を白色固体として得た。この異性体の絶対立体化学は決定されなかったが、１ＨＮＭＲスペクトルは、実施例８３のものとの明確な差異を示し、実施例８４が、Ｒ，ＳまたはＳ，Ｒ異性体のいずれかであることを示唆している。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.33 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H),
3.89-3.86 (m, 4H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H),
3.19 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.64-2.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),
1.98-1.95 (m, 2H). MS: 461 [M+H]+.キラル分析：９７％ｅｅ、保持時間３９．０１分；カラム：キラルパックＩＣ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
同じ手順により、ピーク３立体異性体（８５ｂ、５０．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）で８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｓ＊）−メトキシ［（３Ｒ＊）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８５、１６．０６ｍｇ、３８％収率、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。この異性体の絶対立体化学は決定されなかったが、１ＨＮＭＲスペクトルは、実施例８３のものとの明確な差異を示し、実施例８４のものと同一であり、実施例８５が、Ｓ，ＲまたはＲ，Ｓ異性体のいずれかであることを示唆している。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.30 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H),
3.89-3.86 (m, 4H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H),
3.19 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),
1.98-1.95 (m, 2H). MS: 461 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ、保持時間２９．０５分；カラム：キラルパックＩＣ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相；ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
同じ手順により、ピーク４立体異性体（８６ｂ、４５．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）で８−クロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−｛（Ｓ）−メトキシ［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８６、１４．７９ｍｇ、３９％収率、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。これはキラルカラムにおいて異なる保持時間を有するが、この化合物の１ＨＮＭＲスペクトルは実施例８３のものと同一であり、Ｘ線結晶構造により、Ｒ，Ｒ配置を有することが示された。これは、実施例８６がＳ，Ｓ立体異性体であることを示唆する。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (br. s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 3H),
3.89-3.83 (m, 6H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.16 (s, 3H),
2.76-2.73 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73-1.70 (m,
2H). MS: 461 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ、保持時間３２．２８分；カラム：キラルパックＩＣ 内径２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２中５０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
方法Ｊ
（実施例８７）
５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。
（実施例８８）
５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。
Figure 2017519013
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（５．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４．２３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。得られた懸濁液を、水（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ａ、５．１ｇ、８４％収率）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (br s, 2H), 4.05 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (m,
1H), 3.20 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、１０．４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ａ、５．１ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。撹拌を、０℃で１時間、次いで、室温で１６時間続けた。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １０：１から３：１で溶離する）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｂ、３．２０ｇ、７７％収率）を薄黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 (d, J=7.6 Hz, 4H), 3.41 (五重線, J=7.6
Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物ＳＳ、１．２０ｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃に冷却し、次いで、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、５．１６ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して３分間かけて滴下添加した。撹拌を、−６０℃で１０分間、次いで、０℃で２０分間続けた。これに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ａ、８９２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３／ブライン（ｖ／ｖ＝１／１、３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物（２．０ｇ、黄色油）を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶離する）によって精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｃ、４５０ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。MS: 656 [M+H]+.
トリフルオロメタンスルホン酸（０．５４ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｃ、４５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下添加した。混合物を５〜１０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却し、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸（０．５４ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２〜５℃で１２時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、溶液をｐＨ約８にした。混合物を濃縮してジクロロメタンを除去し、水性残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈した。固体重炭酸ナトリウム（２８８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４４８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２〜５℃で１６時間撹拌し、次いで、１５℃で１８時間静置させておいた。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物（１ｇ、黄色固体）を得、これを、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する）によって精製し、次いで、分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：３５％塩基−ＥＴＯＨ；波長：２２０ｎｍ；後処理：濃縮）によって再精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｄ、２５６ｍｇ、６８．１％）を黄色固体として得た。MS: 548 [M+H]+.
酢酸エチル（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ビニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｄ、２３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および酸化白金（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素バルーン下、室温で３時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって精製して、ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｅ、１８０ｍｇ、７６％収率）を白色固体として得た。MS: 549 [M+H]+.
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８７ｅ、１８０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（メタノール中４．０Ｍ溶液、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）とともに１４℃で３０分間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、残留物をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。濃ＮＨ４ＯＨを添加してｐＨを約８にし、混合物を再度濃縮乾固すると、粗製のラセミ７−（１−（アゼチジン−３−イル）エチル）−５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８７ｆ、１８０ｍｇ、１００％）が白色固体として残り、これを、さらに精製することなく使用した。
氷酢酸（０．１ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中の粗製のラセミ７−（１−（アゼチジン−３−イル）エチル）−５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８７ｆ、１８０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、７９．５ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の１５℃溶液に添加し、混合物を１５℃で４５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１２時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、１５℃で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０：１、５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；移動相：水中４％から３４％アセトニトリル（０．２２５％ギ酸を加えたもの）；波長：２２０ｎｍ；後処理：凍結乾燥］によって精製して、（±）−５，８−ジクロロ−２−（（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−７−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンのギ酸塩（１１０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。このラセミ塩の鏡像異性体を分取ＳＦＣ［カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：３０％塩基−ＥＴＯＨ；波長：２２０ｎｍ；後処理：凍結乾燥］によって分離し、各鏡像異性体を分取ＨＰＬＣ［カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８ ２５０＊５０ １０ｕ；移動相：水中２８％ＭｅＣＮ（０．０５％アンモニア）から水中４８％ＭｅＣＮ（０．０５％アンモニア）；波長：２２０ｎｍ；後処理：凍結乾燥］によって別個に再精製して、異性体Ａ（実施例８７、１５．６７ｍｇ、１６％収率）および異性体Ｂ（実施例８８、１３．３５ｍｇ、１３％収率）を白色固体として得た。絶対立体化学は、どちらの異性体についても決定されなかった。
実施例８７：５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ａ。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.77-3.68
(m, 2H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H),
2.90-2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS:
464 [M+H]+.キラル分析：９９％ｅｅ；キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３ｕｍカラム上で保持時間５．５１１分［移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．０分で５％から４０％のＢおよび２．５分間４０％保持、次いで、２．５分間５％のＢ；波長：２２０ｎｍ］。
実施例８８：５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−異性体Ｂ。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (m, 3H), 3.77-3.68
(m, 2H), 3.41-3.37 (m, 3H), 3.12 (brs, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.90-2.83 (m,
2H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]+.キラル分析：１００％ｅｅ；キラルパックＡＤ−３ 内径１５０×４．６ｍｍ、３ｕｍカラム上で保持時間５．９９７分［移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．０分で５％から４０％のＢおよび２．５分間４０％保持、次いで、２．５分間５％のＢ；波長：２２０ｎｍ］。
方法Ｋ
（実施例８９）
（±）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例９０）
（＋）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
（実施例９１）
（−）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン。
Figure 2017519013
 無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−｛［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル］メチル｝−７−ブロモ−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（化合物Ｓ、５．００ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の冷却（−４０℃）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、２２．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。−４０℃で３０分間撹拌した後、塩化亜鉛（エーテル中１．０Ｍ溶液、１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を−４０℃で３０分間続け、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１．５１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１８時間かけて室温に加温させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、７−アセチル−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ａ、４．００ｇ、７８％収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.63 (s,
1H), 5.43 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.29 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.3 Hz,
2H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). MS: 483 [M+H]+.
水素化ホウ素ナトリウム（４７．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の７−アセチル−２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ａ、２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ｂ、１９０ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ｂ、１９０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液を、塩化メタンスルホニル（６７．３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固すると、粗製のラセミ１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチルメタンスルホネート（８９ｃ、２２５ｍｇ、１００％収率）が白色固体として残り、これを、さらに精製することなく直ちに使用した。
アセトニトリル（５ｍＬ）中の、１−（２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）エチルメタンスルホネート（８９ｃ、１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（４６．４ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３．６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間還流（８５℃）下で撹拌した。室温に冷却した後、懸濁液を濾過して固体を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、ラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ｄ、９０ｍｇ、９１％収率、ＬＣＭＳにより純度８０％）をガム状物として得た。MS: 576 [M+Na]+.
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中のラセミ２−（（２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル）−５，８−ジクロロ−７−（１−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９ｄ、９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１９時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させ、次いで、残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、数滴の濃ＮＨ４ＯＨを添加することによってｐＨ８〜９に塩基性化した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−５，８−ジクロロ−２−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［１−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（実施例８９、２９．４９ｍｇ、３９％収率）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.00 (q, J=6.3 Hz,
1H), 3.76 - 3.59 (m, 6H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.36 (m, 5H),
2.29 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS: 464 [M+H]+.
ラセミ材料（実施例８９）をキラルＳＦＣ分離条件によってさらに精製して、実施例９０および実施例９１の化合物を提供した。
本発明の追加の化合物は、本明細書において例示されている方法の修正形態によって調製した。選択された、調製した化合物および対応する特徴付けデータを、以下の表１に提示する。
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生物学的アッセイおよびデータ
ＷＴおよび突然変異体ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｎの精製
ＷＴおよび突然変異体ＥＺＨ２を、同じ手順を使用して精製した。ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２およびＲＢＢＰ４タンパク質についての遺伝子をｐＢａｃＰＡＫ９ベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中にクローン化した。ＲＢＢＰ４のＮ−末端にＦＬＡＧタグ付けした。これらのタンパク質のバキュロウイルス発現を使用して、ＳＦ９昆虫細胞を共感染させた。昆虫細胞ペレットを、２５ｍＭのトリスｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、コンプリートＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）、０．１％ＮＰ−４０を含有する緩衝液中で溶解した。溶解物からの上清を、ＦＬＡＧ（登録商標）Ｍ２抗体樹脂（Ｓｉｇｍａ）とともにインキュベートした。樹脂をクロマトグラフィーカラム上で洗浄し、０．２ｍｇ／ｍｌのＦＬＡＧペプチドで溶離した。溶離物をオムニクレーブ（ｏｍｎｉｃｌｅａｖｅ）ヌクレアーゼ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともに４℃で終夜インキュベートし、次いで、濃縮し、スーパーデックス２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）カラムに装填した。スーパーデックス２００カラムを、２５ｍＭのトリスｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＴＣＥＰで溶離した。ＰＲＣ２複合体を含有する画分をプールした。
ヌクレオソームアッセイプロトコール：（ＷＴおよび突然変異体ＥＺＨ２ Ｙ６４１２Ｎアッセイに、同じプロトコールを使用した）
Ａ． 化合物調製
１． １００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液を固体材料から調製する
２． １０ｍＭ化合物ストックを、１００％ＤＭＳＯ中２または３倍のいずれかに連続希釈して、１１点用量応答のための化合物を生成する
Ｂ． 試薬調製
１． １００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．５、４ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する、１倍アッセイ緩衝液を調製する
２． 精製したＨｅＬＡオリゴヌクレオソームおよび組換えヒストンＨ１（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を、アッセイ緩衝液中で１．６７倍に希釈する。
３． ＰＲＣ２ ４タンパク質複合体（ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８）を、アッセイ緩衝液中で３．５倍に希釈する
４． １．５μＭ最終濃度では、０．９４μＣｉ／ウェルの放射性ＳＡＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および十分な非標識ＳＡＭ（Ｓｉｇｍａ）を使用して、アッセイ緩衝液中１０倍３Ｈ ＳＡＭ溶液を調製する。
５． ＴＣＡをＤＩ水中で２０％に希釈する
Ｃ． 酵素反応
１． 最終反応条件は、５０μｌの反応体積中、ＷＴ ＥＺＨ２を使用する場合は４ｎＭ、またはＹ６４１Ｎ突然変異体ＥＺＨ２を使用する場合には６ｎＭのＰＲＣ２ ４−タンパク質複合体、１．５μＭのＳＡＭ、２５μｇ／ｍＬのオリゴヌクレオソーム、５０ｎＭのｒＨ１である。
２． １μｌの希釈した化合物をアッセイプレート（９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート）に、または対照ウェルでは１μｌのＤＭＳＯを添加する。
３． ３０μｌのヌクレオソームをアッセイプレートに添加する
４． １４μｌのＷＴまたはＹ６４１Ｎ突然変異体ＰＲＣ２ ４タンパク質複合体のいずれかをアッセイプレートに添加する
５． ５μｌの３Ｈ ＳＡＭを添加して、反応を開始する。
６． ６０分後、１００μｌの２０％ＴＣＡの添加により、反応を停止させる
７． １５０μｌのクエンチした反応物を、調製したフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＳＩＰＮ４Ｂ１０番）に移す
８． フィルタープレートに真空を印加して、反応混合物を膜に通して濾過する。
９． フィルタープレートを５×２００μｌのＰＢＳで洗浄し、拭き取り、オーブン内で３０分間乾燥させる
１０． ５０μｌのマイクロシント−２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、３０分待ち、液体シンチレーションカウンターでカウントする。
１１． いくつかの化合物を高ＳＡＭ条件下で試験した。この場合、アッセイは、反応物が１５ｕＭのＳＡＭを含有することを除き、上述した通りである。ＳＡＭをアッセイに合計１４．５ｕＣｉ／ウェルの３．３倍ストックとして添加する。
Ｄ． データ分析
１． ＩＣ５０値は、専用の曲線当てはめソフトウェアを使用して、データを４−パラメーターＩＣ５０方程式に当てはめることによって決定した。
２． 高ＳＡＭ条件下で試験した化合物について、専用の曲線当てはめソフトウェアを使用して、用量応答曲線を競合的阻害のモデルに当てはめることによって、Ｋｉ ａｐｐ値を取得した。
ＨｅＬＡオリゴヌクレオソームの調製：
試薬
− 細胞ペレット：１５Ｌ ＨｅＬａ Ｓ３（Ａｃｃｅｌｇｅｎ）＋６Ｌ ＨｅＬａ Ｓ３（自社）
− Ｍｎａｓｅ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）
機器
− ＳＷ−２８ローター
− ダウンス型ホモジナイザー／Ｂ乳棒
緩衝液
− 溶解液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．２５Ｍのスクロース、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１個のＲｏｃｈｅプロテアーゼタブレット
− Ｂ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１個のＲｏｃｈｅプロテアーゼタブレット
− ＭＳＢ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．４ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％ｖ／ｖのグリセロール、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
− ＬＳＢ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
− ＮＧ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍのＮａＣｌ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ
− 貯蔵：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、０．２ｍＭのＰＭＳＦ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ
プロトコール
Ａ． 核
１． ダウンス型ホモジナイザーを使用して、約１０Ｌのペレットを２×４０ｍＬの溶解液に再懸濁する
２． ３０００×ｇで１５分スピンさせる
３． さらに２回繰り返す
４． ペレットを２×４０ｍＬのＢに再懸濁する
５． ３０００×ｇで１５分スピンさせる
Ｂ． 核再懸濁
１． ペレットを２×４０ｍＬのＭＳＢに再懸濁する。５０００×ｇで２０分スピンさせる
２． ペレットを２×１５ｍＬのＨＳＢに再懸濁する
３． プールし、４０ストローク均質化して、ＤＮＡをせん断する
４． ペレット１００００×ｇ ２０分
５． ＬＳＢを５０ｎＭのＮａＣｌで３時間透析したバッチＡを除き、ＬＳＢ中４℃でＯ／Ｎ透析する
Ｃ． Ｍｎａｓｅ消化
Ｍｎａｓｅ消化物（２００μｌ）を試験する
１． ３７℃に５分間加温する
２． ＣａＣｌ２を３ｍＭまで添加し、１０ＵのＭｎａｓｅを添加する
３． ３７℃で３０分、５分毎に２５μＬの試料を採取する
４． １μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ、４０μＬのＨ２Ｏ、１５μＬの１０％ＳＤＳ、１０μＬの５Ｍ ＮａＣｌおよび１００μＬのフェノール−クロロホルムと、各添加後にボルテックスしてプロセス反応
５． １３ｋで５分スピンさせる
６． １％アガロースゲル上に５μＬの水相を流す
７． 時間をおいて、約２ｋｂの断片を産出する
８． スケールアップのために、ＡおよびＢについては１５分、ＣおよびＤについては２０分選択した
ＮａＣｌを０．６Ｍまで添加した。
Ｄ． スクロース勾配１
１． ６×３４ｍＬを、ＮＧ中５から３５％までのスクロース勾配で、ＡＫＴＡ精製器を使用して、３８．５ｍＬのポリアロマー（ｐｏｌｌｙａｌｌｏｍｅｒ）管に注ぎ入れた
２． ＭＮ１消化物の頂部に約４．０ｍＬを導く
３． ２６ｋ、４℃で１６時間スピンする
４． 頂部から２ｍＬの画分を採取する
５． Ｐａｇｅゲル上に流す
６． ２×２時間かかったバッチＤを除き、４ＬのＬＳＢ中４℃で画分７〜１４を０／Ｎ透析する
７． ３回繰り返す
Ｅ． 最終
１． すべてをプールし、Ａｍｉｃｏｎ内で濃縮する（幾分濁る）
２． １０％グリセロールを添加した
３． ５Ｋで１５分スピンする
４． 合計１４４ｍｇについて８０ｍＬで１．８ｍｇ／ｍＬ
生物活性
ＥＺＨ２ヌクレオソームアッセイにおける選択された実施例の生物活性を、表２に提供する。データは、示されるようにＷＴおよび突然変異体Ｙ６４１Ｎ ＥＺＨ２ ＩＣ５０値（μＭ）Ｋｉ ａｐｐ（μＭ）として提示する。
Figure 2017519013
Figure 2017519013
Figure 2017519013
Figure 2017519013
Figure 2017519013
本明細書において引用されているすべての刊行物および特許出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。説明および例によって前述の発明について若干詳細に記述してきたが、添付の請求項の趣旨または範囲から逸脱することなく、ある特定の変更および修正が為され得ることが、本発明の教示を踏まえて、当業者には容易に明らかとなるであろう。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2017519013
     または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ９、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
    各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
    Ｒ９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
    Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１４によって置換されていてもよく、
    Ｒ１２は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよく、
    各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
    各Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］。
  2. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
  4. Ｘが、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、ＺがＣＨ３である、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ１が、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  6. 前記Ｃ１〜Ｃ４アルコキシがＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ１が、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  8. Ｌが結合であり、Ｒ３が、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. 前記３〜１２員のヘテロシクリルが、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物または塩。
  10. 式（Ｉ−Ａ）の化合物：
    Figure 2017519013
     または薬学的に許容できるその塩［式中、
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２はＨであり、
    Ｌは結合であり、
    Ｒ３は、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルであり、
    Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり、
    各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
    各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］。
  11. Ｒ３が、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される３〜１２員のヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
  12. ５，８−ジクロロ−２−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）メチル］−７−［（Ｒ）−メトキシ（オキセタン−３−イル）メチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
  13. 式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2017519013
     または薬学的に許容できるその塩
    ［式中、
    Ｒ１およびＲ３は、一緒になって、１個または複数のＲ７によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ２は、Ｈ、ＦまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ６によって置換されていてもよく、
    各Ｒ６は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、＝Ｏ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３または３〜６員のヘテロシクリルであり、
    各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、ここで、各前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよく、
    各Ｒ１５は、独立に、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
    ＸおよびＺは、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４フルオロアルコキシである］。
  14. Ｒ１およびＲ３が、一緒になって、１個または複数のＲ７によってそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびホモピペリジニルからなる群から選択される３〜１２員のヘテロシクリルを形成する、請求項１３に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ７が、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり、各Ｒ１３が、独立に、１個または複数のＲ１５によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１４に記載の化合物または塩。
  16. 請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
  17. 対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  18. 前記異常な細胞成長ががんである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記対象がヒトである、請求項１７または１８に記載の方法。
  20. 対象における異常な細胞成長の治療に使用するための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
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