TW201305107A - 經取代之苯化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於經取代之苯化合物。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥組成物及藉由將此等化合物和醫藥組成物投予至需要彼之個體以治療癌症之方法。本發明亦關於此等化合物於研究或其他非醫療性目的之用途。

Description

經取代之苯化合物 相關申請案
本案主張2011年4月13日申請之U.S.臨時申請案案號61/474,825和2011年7月08日申請之U.S.臨時申請案案號61/505,676的優先權和利益，其整個內容藉由引用其全部而被併入本文中。
序列表的引用併入
以“41478-508001WO_ST25.txt,”申請之內容藉由引用其全部而藉此被併入本文中，其於2012年3月28日產生且其大小為2 KB。
本發明係關於經取代之苯化合物。本發明亦關於含有此等化合物之醫藥組成物及藉由將此等化合物和醫藥組成物投予至需要彼之個體以治療癌症之方法。本發明亦關於此等化合物於研究或其他非醫療性目的之用途。
真核細胞的DNA被組織蛋白所包覆，以形成染色質。染色質規則結構的改變，可導致相關基因轉錄的變化。對染色質結構改變的控制(及因此的轉錄)係以對組織蛋白的共價修飾而調節，最值得注意的是其N-端尾部。這些修飾常稱為後生的(epigenetic)，因其可導致基因表現之 可遺傳的變化，但不會影響DNA本身的序列。胺基酸分支鏈的共價修飾(例如甲基化、乙醯化、磷酸化、及泛蛋白化(ubiquitination)係為酵素性調節。甲基選擇性加成至組織蛋白上特定的胺基酸位址係以已知為組織蛋白甲基轉移酶(HMTs)之獨特族群的酵素作用加以控制。
為了細胞生長與分化能最佳地進行，轉錄調節背後的生化系統之經協調的收集必須嚴密控制。當這些控制受到畸形表現及/或負責DNA與組織蛋白修飾的酵素活性所中斷時，會導致疾病狀態。例如在人類的癌症中，逐漸增加的證據建議失調的後生酵素的活性會貢獻與癌症相關之未受控制的細胞繁殖以及其他與癌症有關的表現型，例如增強的細胞轉移與侵襲。在癌症以外，後生酵素的角色在許多其他人類的疾病中有逐漸增加的證據，包括代謝疾病(例如糖尿病)、炎性疾病(例如克隆氏(Crohn)病)、神經變性病(例如阿茲海默症)及心血管疾病。所以，選擇性調節後生酵素的畸形作用可確保一定範圍疾病的治療。
Polycomb group(PcG)and trithorax group(trxG)蛋白質已知為細胞記憶系統的一部份。參見例如Francis et al.(2001)Nat Rev Mol Cell Biol 2：409-21 and Simon et al.(2002)Curr Opin Genet Dev 12：210-8。通常，PcG蛋白質為維持「關閉狀態」之轉錄抑制物，且trxG蛋白質為維持「開啟狀態」之轉錄活化物。因為PcG及trxG蛋白質的成員含有內在的組織蛋白甲基轉移酶(HMT酶)的活性， PcG及trxG蛋白質可經由核心組織蛋白的甲基化而參與細胞的記憶。參見例如Beisel et al.(2002)Nature 419：857-62；Cao et al.(2002)Science 298：1039-43；Czermin et al.(2002)Cell 111：185-96；Kuzmichev et al.(2002)Genes Dev 16：2893-905；Milne et al.(2002)Mol Cell 10：1107-17；Muller et al.(2002)Cell 111：197-208；和Nakamura et al.(2002)Mol Cell 10：1119-28.
生化及基因研究已提供在至少二個不同蛋白質錯合物Polycomb抑制性錯合物1(PRC1)及ESC-E(Z)錯合物(也已知為Polycomb抑制性錯合物2(PRC2))中果蠅PcG蛋白質功能之證據。Otte et al.(2003)Curr Opin Genet Dev 13：448-54。對果蠅的研究已顯示ESC-E(Z)/EED-EZH2(亦即PRC2)錯合物具有內在的組織蛋白甲基轉移酶的活性。雖然以不同官能基而單離的錯合物組成物略微不同，其通常含有EED、EZH2、SUZ12、及RbAp48或彼之果蠅同系物。然而，僅包含EED、EZH2、及SUZ12的重組錯合物維持對組織蛋白H3的離胺酸27的組織蛋白甲基轉移酶的活性。US專利7,563,589。
在建構PRC2錯合物的各種蛋白質中，EZH2(Zeste同系物2的增強物)為催化性的次單元。EZH2的催化性位址輪流出現在SET區內，該區為高保留的序列結構(名為Su(var)3-9、Zeste增強物、Trithorax)，發現於一些與染色質相關的蛋白質中，包括Trithorax群及Polycomb群的成員。SET區為除了H3-K79甲基轉移酶DOT1以外之所有已知 組織蛋白離胺酸的甲基轉移酶的特徵。
除了Hox基因壓制，經PRC2調節的組織蛋白H3-K27甲基化已顯示參與X-去活化。Plath et al.(2003)Science 300：131-5；Silva et al.(2003)Dev Cell 4：481-95。PRC2錯合物對Xi的補充及隨後在組織蛋白H3-K27上的三甲基化於X-去活化的啟動階段發生，並與Xist RNA有關。而且，發現EZH2及其相關的組織蛋白H3-K27甲基轉移酶活性會分別標記分化多能的外胚層細胞與分化的滋胚層，且與EZH2在維持分化多能的外胚層細胞之後生修飾型態的角色一致，EZH2之經Cre調節消除導致細胞中的組織蛋白H3-K27甲基化損失。Erhardt et al.(2003)Development 130：4235-48)。而且，前列腺及乳癌細胞線與組織的研究已顯示在EZH2及SUZ12含量與這些癌的侵襲之間有強烈的關係，指出PRC2錯合物的功能異常可能對癌有貢獻。Bracken et al.(2003)EMBO J 22：5323-35；Kirmizis et al.(2003)Mol Cancer Ther 2：113-21；Kleer et al.(2003)Proc Natl Acad Sci USA 100：11606-11；Varambally et al.(2002)Nature 419：624-9。
最近報導EZH2的酪胺酸641(Y641C、Y641F、Y641N、Y641S、及Y641H；有時也分別稱為Y646C、Y646F、Y646N、Y646S、及Y646H)的體細胞突變與濾泡的淋巴瘤(FL)及擴散大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)的類胚胎中心B細胞(GCB)的次類型有關。Morin et al.(2010)Nat Genet 42：181-5。在所有情況下，發現突變的EZH2基 因的發生為異型接合，且在以轉錄體定序所描繪的突變樣品中測得野生型及突變的對偶基因二者的表現。也顯示EZH2的所有突變形式可被納入多重蛋白質PRC2錯合物中，但所得的錯合物缺乏將胜肽基質的H3-K27對等殘餘片段甲基化的催化能力。因此，結論為在EZH2的Tyr641處與疾病相關的改變導致與經EZH2催化的H3-K27甲基化的功能損失。
於一方面中，本發明特徵為下式(I)之經取代之苯化合物或其藥學上可接受之鹽或酯。
於此式中：X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、 1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基(alkoxyl)、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或隨意地經下述者取代之C1-C3烷基連結基：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基；b為0、1、或2；Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、 氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至14-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，和Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、 羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或2，而Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳 基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；先決條件係該化合物不為N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺，N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺，3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺，3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺，4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺，3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺，或3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺。 於另一方面中，本發明特徵為上式(I)之經取代之苯化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或C1-C3烷基連結基，該連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5- 或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基，b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6- C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基、或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至14-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，而Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵 基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；先決條件係(i)R7不為C(O)Rg或-S(O)2Rg，當Z為NR7R8；(ii)R7不為C1-C6烷基，當Z為OR7，和(iii)R7不為H；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6，取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或2，而Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單- C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基。
式(I)化合物的一個次組群包括式(Ia)該等者：
式(I)化合物的另一個次組群包括式(Ib)、(Ic)、或(Id)該等者：
式(I)化合物的另一個次組群包括式(II)或(IIA)該等者：
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、和(IIA)之化合物可以包括一或多個下面特徵：X1為CR11，且X2為CR13。
X1為CR11，且X2為N。
X1為N，且X2為CR13。
X1為N，且X2為N。
Z為NR7R8。
Z為CR7R8R14。
Z為OR7。
Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2。
Z為SR7。
R6為鹵基、C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C(O)H、或-C(O)Ra，其中Ra為C1-C6烷基或4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基。
R6為4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中-Q2-T2為側氧基， 或Q2為鍵，且T2為C1-C6烷基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、或4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
-Q2-T2不為H。
Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、ORe、-S(O)2Re、或-NReRf。
R6為哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、啉基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、或吡咯啶基。
R6為F、Bf、或Cl。
R7不為H。
R7為C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至14-員(例如，4至7-員)雜環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
R7為哌啶基、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、氧呾基、氮呾基、吡咯啶基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-3'-酮-4-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-7'-酮-4-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-3'-酮-4-基、1-氮螺[4.5]癸-2-酮-8-基、環丁基、環戊基、或環己基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
T5為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基。
Q5為鍵，且T5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至12- 員(例如，4至7-員)雜環烷基。
Q5為鍵，且T5為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基。
Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基、或S(O)qRq。
R11為H。
R7為環戊基或環己基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
R7為異丙基。
R2和R4各自獨立地為隨意地經C1-C6烴氧基取代之C1-C3烷基。
R2和R4各自為甲基。
R1為H。
R12為H、甲基、乙基、乙烯基、或鹵基。
R12為甲基。
R12為乙基。
R12為乙烯基。
R8為H、甲基、或乙基。
R8為甲基。
R8為乙基。
R8為乙烯基或丙烯基。
R8為4至12-員(例如，4至7-員)雜環烷基，例如哌啶基或四氫哌喃基。
Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成選自下述者之環：哌啶基、啉基、哌基、氮呾基、吡咯啶基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
R13為H或甲基。
R13為H。
R3為H。
Z為NR7R8或S(O)aR7；R1為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：羥基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基；R2和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或隨意地經鹵基或羥基取代之C1-C3烷基連結基，且T1為H、鹵基、或疊氮基；R3為H或鹵基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)bRa、或RS2；其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或4至12-員雜環烷基，且其中Ra和Rb各自獨立地為H或C1-C6烷基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個 額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代；其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為H、鹵基、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc、或C1-C6烷基，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子且隨意地經C1-C6烷基取代之4至12-員雜環烷基環；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至14-員雜環烷基、或苯基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；R8為H、隨意地經鹵基、羥基或C1-C6烴氧基取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之該4至12-員雜環烷基環隨意地經一或多個-Q6-T6取代；R11為H；且R12為鹵基、隨意地經鹵基取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C1-C6烴氧基。
R7為環己基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、吡咯啶基、氮呾基、氧呾基、1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基、1-氧螺[4.5]癸-8-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-4-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基、或1-氮螺[4.5]癸-8-基，每一者經一或多個-Q5-T5取代。
Z係選自下述者：哌啶基、啉基、哌基、氮呾基、吡咯啶基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氧-8-氮 螺[4.5]癸-8-基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
R6為鹵基，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，而R7為C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至7-員雜環烷基，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
R6為鹵基，且Z為OR7，其中R7為4至7-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，而Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基或4至14-員雜環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；且R8為H或C1-C6烷基。
R6為鹵基，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
U為O、S、N-Q5-T5、或CH-Q5-T5。
n為0、1、或2。
R12為Cl、Br、或甲基。
一或多個-Q5-T5為側氧基。
U為CH-Q5-T5，且n為0
一或多個-Q6-T6為側氧基。
Q6為鍵或C(O)，且T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
本發明亦提供醫藥組成物，其包括一或多種藥學上可接受之載劑和一或多種選自文中所述之任何化學式之化合 物，和N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺、N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺、3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺、3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺、4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺、3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺、和3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺中之化合物。
本發明的另一方面為治療或預防癌症之方法。該方法包括投予至需要彼之個體治療有效量之一或多種選自文中所述之任何化學式之化合物，和N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺、N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯 基)二乙醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺、3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺、3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺、4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺、3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺、和3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺中之化合物。
除非另外說明，本治療方法的任何敘述包括該化合物的使用以提供如說明書中所述之該治療或預防，以及使用該化合物以製備藥劑，以治療或預防該狀況。該治療包括人類或包括鼠類及其他疾病模型之非人類動物的治療。
例如，該方法包含對具有畸形H3-K27甲基化的癌症個體投以在此所述配方之一種或多種化合物有效量的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。畸形H3-K27甲基化的實例可包括整體增加及/或在癌症細胞染色質內H3-K27二或三甲基化的分佈改 變。
例如，選自由過度表達EZH2或其他PRC2次單元的癌症族群所組成的癌症，含有在例如UTX的H3-K27的去甲基酶中功能損失的突變，或過度表達例如能增加及或將EZH2活性錯誤定位的PHF19/PCL3之附屬蛋白(參見Sneeringer et al.Proc Natl Acad Sci USA 107(49)：20980-5,2010)。
例如，該方法包含對具有過度表達EZH2之癌症的個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。
例如，該方法包含對具有在H3-K27的去甲基酶UTX中功能損失的突變之癌症的個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。
例如，該方法包含對具有過度表達PRC2、例如PHF19/PCL3的附屬成份之癌症的個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。
在進一步的另一方面中，本發明係關於調節野生型EZH2活性的方法，催化組織蛋白H3(H3-K27)上離胺酸27的單至三甲基化之PRC2錯合物的催化性次單元。例如，本發明係關於抑制細胞中EZH2活性的方法。本方法可在 體外或體內進行。
而在另一方面中，本方法的特徵為抑制個體將H3-K27轉換成三甲基化H3-K27的方法。本方法包含對個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量，以抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以抑制個體將H3-K27轉換成三甲基化H3-K27。
例如，本方法包含對具有表達EZH2的Y641突變之癌症的個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。
例如，該癌症係選自由濾泡的淋巴瘤及類胚胎中心B細胞(GCB)的次類型之擴散大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)所組成的群組。例如，癌症為淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。較佳的是，淋巴瘤為非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、濾泡的淋巴瘤或擴散大B-細胞淋巴瘤。或是，白血病為慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓狀白血病、急性淋巴球白血病或混合系統的白血病。癌前狀況為骨髓造血不良症候群(MDS，之前稱為白血病前期)。例如，癌症為血液學的癌症。
例如，本方法包含對具有表達EZH2的Y641突變之癌症的個體投以在此所述配方之一種或多種化合物之治療性有效量的步驟，其中該化合物選擇性抑制EZH2的Y641突變之組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以治療癌症。
例如，本方法進一步包含執行分析的步驟，以偵測包 含具有癌症的個體癌細胞之樣品中EZH2的Y641突變。
而在另一方面中，本發明係關於野生型及突變的組織蛋白甲基轉移酶EZH2活性的調節方法，催化組織蛋白H3(H3-K27)上離胺酸27的單至三甲基化之PRC2錯合物的催化性次單元。例如，本發明係關於抑制細胞中EZH2特定突變形式之活性的方法。EZH2突變形式包括以另一胺基酸殘餘片段取代野生型EZH2的酪胺酸641(Y641，也為Tyr641)。方法包括將細胞與在此所述任何配方之一種或多種化合物之有效量接觸。本方法可在體外或體內進行。
而在另一方面中，本發明的特徵為抑制個體將H3-K27轉換成三甲基化H3-K27的方法。本方法包含對表達EZH2的Y641突變之個體投以在此所述任何配方之一種或多種化合物之治療性有效量，以抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以抑制個體將H3-K27轉換成三甲基化H3-K27。例如，被抑制組織蛋白甲基轉移酶活性者為EZH2的Y641突變。例如，本發明的化合物選擇性抑制EZH2的Y641突變之組織蛋白甲基轉移酶活性。例如，EZH2的Y641突變係選自由Y641C、Y641F、Y641H、Y641N、及Y641S所組成的群組。
抑制個體將H3-K27轉換成三甲基化H3-K27的方法也可包含在對表達EZH2的Y641突變之個體投以在此所述任何配方之一種或多種化合物之治療性有效量之前進行分析，以偵測個體樣品中EZH2的Y641突變。例如，進行偵測EZH2的Y641突變的分析包括整體基因組的重新定序或 偵測出EZH2的Y641突變編碼的核酸之標的區域的重新定序。例如，進行偵測EZH2的Y641突變的分析包括將樣品與特定結合至EZH2的Y641突變特徵之多胜肽或彼之片段之抗體接觸。例如，進行偵測EZH2的Y641突變的分析包括將樣品在高度嚴格條件下與核酸探針接觸，該探針與以EZH2的Y641突變特徵之多胜肽或彼之片段編碼的核酸混合生成。
而且，本發明也關於鑑別EZH2的Y641突變之抑制物的方法。方法包含將單離的EZH2的Y641突變與組織蛋白基質、甲基提供者、及測試化合物結合的步驟，其中該組織蛋白基質包含選自由未甲基化H3-K27、單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27、及其任意組合所組成群組的一種H3-K27形式；及進行偵測組織蛋白基質中H3-K27甲基化(例如形成三甲基化H3-K27)的分析，當在測試化合物存在時之H3-K27甲基化(例如形成三甲基化H3-K27)少於不含測試化合物時之H3-K27甲基化(例如形成三甲基化H3-K27)，藉以鑑別測試化合物為EZH2的Y641突變抑制物。
在一具體實例中，進行偵測組織蛋白基質中H3-K27甲基化的分析包含測量經標記之甲基的吸收。
在一具體實例中，經標記之甲基為同位素標記之甲基。
在一具體實例中，進行偵測組織蛋白基質中H3-K27甲基化的分析包含將組織蛋白基質與特定結合至三甲基化 H3-K27之抗體接觸。
EZH2的Y641突變之選擇性抑制物的鑑別方法也在本發明的範圍內。方法包含將單離的EZH2的Y641突變與組織蛋白基質、甲基提供者、及測試化合物混合的步驟，其中該組織蛋白基質包含選自由單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27、及單甲基化H3-K27與二甲基化H3-K27的組合所組成群組的一種H3-K27形式，藉以形成測試混合物；將單離的野生型EZH2與組織蛋白基質、甲基提供者、及測試化合物混合，其中該組織蛋白基質包含選自由單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27、及單甲基化H3-K27與二甲基化H3-K27的組合所組成群組的一種H3-K27形式，藉以形成控制混合物；執行分析以偵測每一測試混合物及控制混合物中的組織蛋白基質的三甲基化；計算(a)以EZH2的Y641突變及測試化合物(M+)之三甲基化對(b)以EZH2的Y641突變而無測試化合物(M-)之三甲基化的比例；計算(c)以野生型EZH2及測試化合物(WT+)之三甲基化對(d)以野生型EZH2而無測試化合物(WT-)之三甲基化的比例；比較(a)/(b)比例與(c)/(d)比例；及當(a)/(b)比例低於(c)/(d)比例時，鑑別測試化合物為EZH2的Y641突變之選擇性抑制物。
本發明進一步提供鑑別個體作為以本發明之一種或多種化合物治療的候選者之方法。本方法包含執行分析以偵測個體樣品中EZH2的Y641突變的步驟；及鑑別表達EZH2的Y641突變之個體，作為以本發明之一種或多種化合物治 療的候選者，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性。
本發明進一步的另一方面為抑制H3-K27轉換成三甲基化H3-K27的方法。方法包含將EZH2的Y641突變與含有H3-K27的組織蛋白基質及本發明化合物有效量接觸的步驟，其中該化合物抑制EZH2的組織蛋白甲基轉移酶活性，藉以抑制H3-K27轉換成三甲基化H3-K27。
而且，在此所述的化合物或方法可使用於研究(例如研究後生的酵素)及其他非治療性的目的。
除非另外定義，在此所用的所有技術與科學詞語與屬於本發明之一般熟悉本技藝者所共同瞭解者具有相同的意義。在本說明書中，除非文中清楚地另外指出，否則，單數的形式也包括複數。雖然與在此所述類似或相等的方法及物質可使用於本發明的操作或測試中，適合的方法及物質如下述。在此述及的所有出版品、專利申請案、專利及其他參考皆以提及的方式納入本文。在此引述的參考並非承認為申請專利之本發明的先前技藝。當有所衝突時，本說明書、包括定義會加以控制。此外，物質、方法及實例僅為示意，非用以限制。
由以下的詳細說明及申請專利範圍，本發明的其他特徵與優點會很明顯。
發明詳述
本發明提供新穎經取代之苯化合物、製造化合物之合成方法、含有彼之醫藥組成物和化合物之各種用途。
1.經取代之苯化合物
本發明提供式(I)化合物：
於此式中：X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳 基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或隨意地經下述者取代之C1-C3烷基連結基：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基；b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地 經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自 隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，且Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之4至12-員雜環烷基環或C3-C8環 烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp其中p為0、1、或2，且Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；先決條件係該化合物不為N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺，N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺， N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺，3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺，3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺，4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺，3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺，或3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺。
例如，X1為CR11，且X2為CR13。
例如，X1為CR11，且X2為N。
例如，X1為N，且X2為CR13。
例如，X1為N，且X2為N。
例如，X3為C。
例如，X3為N，且R6係不存在。
例如，Z為NR7R8。
例如，Z為CR7R8R14。
例如，Z為OR7。
例如，Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2。
例如，Z為SR7。
例如，R6為H。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，R6為C1-C3烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為CF3。
例如，R6為C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為乙烯基。
例如，R6為乙炔基。
例如，R6為經一或多個-Q2-T2取代之乙炔基，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.21]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，R6為疊氮基。
例如，R6為氰基。
例如，R6為C(O)H。
例如，R6為ORa或-C(O)Ra。
例如，Ra為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、啉基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、或吡 咯啶基，其各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代，且-Q2-T2為側氧基，或Q2為鍵，而T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，R6為-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-SRa、-S(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb。
例如，Ra和Rb各自獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，Ra和Rb中之一者為H。
例如，Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，-Q2-T2不為H。
例如，-Q2-T2為側氧基。
例如，Q2為鍵。
例如，Q2為未經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T2為C1-C6烷基或C6-C10芳基，每一者隨意地經 一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為未經取代或經取代之直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷基，包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基和正己基。
例如，T2為苯基。
例如，T2為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，T2為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-S(O)2Rc。
例如，Rc為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮 雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc為H。
例如，Rd為H。
例如，Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Q2為鍵，且T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，-Q3-T3為側氧基。
例如，T2為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基，且一或多個-Q3-T3為側氧基。
例如，Q3為鍵或未經取代或經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T3為H、鹵基、4至7-員雜環烷基、C1-C3烷 基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、或-C(O)NReRf。
例如，Rd和Re中之一者為H。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、鹵基、ORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、ORe、-S(O)2Re、或-NReRf。
例如，Re為H。
例如，Rf為H。
例如，R7不為H。
例如，R7為-C(O)Rg。
例如，R7為-C(O)Rg，其中Rg為C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基、C3-C8環烷基。
例如，R7為C6-C10芳基，該芳基經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為苯基，該苯基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C3-C8環烷基，該環烷基隨意地經一或多個-O5-T5取代。
例如，R7為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、 1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為8至14-員雜環烷基，例如1,4-二氧螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)、1-氧螺[4.5]癸基(例如，1-氧螺[4.5]癸-8-基或1-氧螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、1-氮螺[4.5]癸基(例如，1-氮螺[4.5]癸-8-基或1-氮螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-3'-酮-4-基)、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基(例如，7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基或7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-7'-酮-4-基)、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-3'-酮-4-基)，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為5至6-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為異丙基。
例如，R7為吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃、環戊基、 或環己基、環庚基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，R7為環戊基或環己基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
例如，-Q5-T5為側氧基。
例如，T4為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基或C6-C10芳基，且一或多個-Q5-T5為側氧基。
例如，R7為1-側氧基(oxide)-四氫-2H-硫代哌喃基或1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃基。
例如，R7為環己醯基，例如，環己醯-4-基。
例如，T5為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷 基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)qRq。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，且R7為C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)、C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為OR7，其中R7為4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、 1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R11為H。
例如，R2和R4各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：胺基、疊氮基、鹵基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R2和R4各自獨立地為C1-C3烷基，該烷基隨意地經下述者取代：C1-C6烴氧基。
例如，R2和R4各自為甲基。
例如，R1為H。
例如，R1為C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：疊氮基、鹵基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R12為H、甲基、乙基、乙烯基、或鹵基。
例如，R12為甲基。
例如，R12為乙基或丙烯基。
例如，R12為甲氧基。
例如，R12為乙烯基。
例如，R8為H、甲基、乙基、或乙烯基。
例如，R8為甲基。
例如，R8為乙基。
例如，R8為丙基。
例如，R8為乙烯基或丙烯基。
例如，R8為C1-C6烷基，該烷基經一或多個選自下列取代基取代：鹵基(例如，F、Cl、或Br)、羥基、或C1-C6烴氧基。
例如，R8為4至7-員隨意經取代之雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)。
例如，R8為哌啶基。
例如，R8為4至7-員隨意經取代之雜環烷基，且R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至7-員雜環烷基。
例如，Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶 基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、啉基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基，和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，藉由R7和R8所形成之環係選自下述者：氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
例如，Z為1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、或哌啶-2,6-二酮-1-基。
例如，一或多個-Q6-T6為側氧基。
例如，T6為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為鍵，且T6為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T6為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷 基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為H或C6-C10芳基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)pRp。
例如，Rp和Rq各自獨立地為C1-C6烷基。
例如，R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，且Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；且R8為H或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起 形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、哌啶-2,6-二酮-1-基、和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，R13為H或甲基。
例如，R13為H。
例如，R3為H。
例如，R5、R9、和R10各自為H。
於另一方面中，本發明特徵為上式(I)之經取代之苯化合物或其藥學上可接受之鹽或酯，其中X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥 基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或C1-C3烷基連結基，該連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基；b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員 雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷 基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，且Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；先決條件係(i)R7不為C(O)Rg或-S(O)2Rg，當Z為NR7R8；(ii)R7不為C1-C6烷基，當Z為OR7，和(iii)R7不為H；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和 R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或2，且Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基。
例如，X1為CR11，且X2為CR13。
例如，X1為CR11，且X2為N。
例如，X1為N，且X2為CR13。
例如，X1為N，且X2為N。
例如，X3為C。
例如，X3為N，且R6係不存在。
例如，Z為NR7R8。
例如，Z為CR7R8R14。
例如，Z為OR7。
例如，Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2。
例如，Z為SR7。
例如，R6為H。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，R6為C1-C3烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為CF3。
例如，R6為C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為乙烯基。
例如，R6為乙炔基。
例如，R6為經一或多個-Q2-T2取代之乙炔基，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡 啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，R6為疊氮基。
例如，R6為氰基。
例如，R6為C(O)H。
例如，R6為-C(O)Ra。
例如，Ra為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和 啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、啉基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、或吡咯啶基，其各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代，且-Q2-T2為側氧基或Q2為鍵，且T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，R6為-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-SRa、-S(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb。
例如，Ra和Rb各自獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，Ra和Rb中之一者為H。
例如，Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，-Q2-T2不為H。
例如，-Q2-T2為側氧基。
例如，Q2為鍵。
例如，Q2為未經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T2為C1-C6烷基或C6-C10芳基，每一者隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為未經取代或經取代之直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷基，包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基和正己基。
例如，T2為苯基。
例如，T2為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，T2為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-S(O)2Rc。
例如，Rc為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮 呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc為H。
例如，Rd為H。
例如，Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Q2為鍵，且T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，-Q3-T3為側氧基。
例如，T2為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基，且一或多個-Q3-T3為側氧基。
例如，Q3為鍵或未經取代或經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T3為H、鹵基、4至7-員雜環烷基、C1-C3烷基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、或-C(O)NReRf。
例如，Rd和Re中之一者為H。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、鹵基、ORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、ORe、-S(O)2Re、或-NReRf。
例如，Re為H。
例如，Rf為H。
例如，R7不為H。
例如，R7為-C(O)Rg。
例如，R7為-C(O)Rg，其中Rg為C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基、C3-C8環烷基。
例如，R7為C6-C10芳基，該芳基經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為苯基，該苯基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C3-C8環烷基，該環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為8至14-員雜環烷基，例如1,4-二氧螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)、1-氧螺[4.5]癸基(例如，1-氧螺[4.5]癸-8-基或1-氧螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、1-氮螺[4.5]癸基(例如，1-氮螺[4.5]癸-8-基或1-氮螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-3'-酮-4-基)、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基(例如，7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基或7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-7'-酮-4-基)、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡 啶]-3'-酮-4-基)，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為5至6-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為異丙基。
例如，R7為吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃、環戊基、或環己基、環庚基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，R7為環戊基或環己基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
例如，-Q5-T5為側氧基。
例如，T4為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基或C6-C10芳基，且一或多個-Q5-T5為側氧基。
例如，R7為1-側氧基-四氫-2H-硫代哌喃基或1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃基。
例如，R7為環己醯基，例如，環己醯-4-基。
例如，T5為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)qRq。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，且R7為C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)、C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類 者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為QR7，其中R7為4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R11為H。
例如，R2和R4各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：胺基、疊氮基、鹵基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R2和R4各自獨立地為C1-C3烷基，該烷基隨意地經下述者取代：C1-C6烴氧基。
例如，R2和R4各自為甲基。
例如，R1為H。
例如，R1為C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：疊氮基、鹵基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6 烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R12為H、甲基、乙基、乙烯基、或鹵基。
例如，R12為甲基。
例如，R12為乙基或丙烯基。
例如，R12為甲氧基。
例如，R12為乙烯基。
例如，R8為H、甲基、乙基、或乙烯基。
例如，R8為甲基。
例如，R8為乙基。
例如，R8為丙基。
例如，R8為乙烯基或丙烯基。
例如，R8為C1-C6烷基，該烷基經一或多個選自下列取代基取代：鹵基(例如，F、Cl、或Br)、羥基、或C1-C6烴氧基。
例如，R8為4至7-員隨意地經取代之雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)。
例如，R8為哌啶基。
例如，R8為4至7-員隨意地經取代之雜環烷基，且R7 為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至7-員雜環烷基。
例如，Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、啉基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基，和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，藉由R7和R8所形成之環係選自下述者：氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
例如，Z為1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、或哌啶-2,6-二酮-1-基。
例如，一或多個-Q6-T6為側氧基。
例如，T6為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為鍵，且T6為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T6為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為H或C6-C10芳基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)pRp。
例如，Rp和Rq各自獨立地為C1-C6烷基。
例如，R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，且Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)， 每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；且R8為H或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、哌啶-2,6-二酮-1-基、和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，R13為H或甲基。
例如，R13為H。
例如，R3為H。
例如，R5、R9、和R10各自為H。
本發明提供式(Ia)化合物 或其藥學上可接受之鹽或酯，其中：X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1和R5各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或C1-C3烷基連結基，該連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳 基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基，b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該 4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；或R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基，b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10 芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至14-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、 5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，且Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；或R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，且Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨 意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；先決條件係(i)R7不為C(O)Rg或-S(O)2Rg，當Z為NR7R8；(ii)R7不為C1-C6烷基，當Z為OR7，和(iii)R7不為H；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或 2，且Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；先決條件係該化合物不為N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺，N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺，3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺，3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺，4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺，3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺，或3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺。
例如，X1為CR11，且X2為CR13。
例如，X1為CR11，且X2為N。
例如，X1為N，且X2為CR13。
例如，X1為N，且X2為N。
例如，X3為C。
例如，X3為N，且R6係不存在。
例如，Z為NR7R8。
例如，Z為CR7R8R14。
例如，Z為OR7。
例如，Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2。
例如，Z為SR7。
例如，R6為H。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，R6為C1-C3烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為CF3。
例如，R6為C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為乙烯基。
例如，R6為乙炔基。
例如，R6為經一或多個-Q2-T2取代之乙炔基，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，R6為疊氮基。
例如，R6為氰基。
例如，R6為C(O)H。
例如，R6為ORa或-C(O)Ra。
例如，Ra為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌 啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、啉基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、或吡咯啶基，其各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，R6為4至7-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q2-T2取代，且-Q2-T2為側氧基或Q2為鍵，且T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，R6為-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-SRa、-S(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb。
例如，Ra和Rb各自獨立地為H、C1-C6烷基或C3-C8環烷基，其隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，Ra和Rb中之-者為H。
例如，Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q2-T2取代。
例如，-Q2-T2不為H。
例如，-Q2-T2為側氧基。
例如，Q2為鍵。
例如，Q2為未經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T2為C1-C6烷基或C6-C10芳基，每一者隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為未經取代或經取代之直鏈C1-C6或支鏈C3-C6烷基、包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基和正己基。
例如，T2為苯基。
例如，T2為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)。
例如，T2為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、或-S(O)2Rc。
例如，Rc為C1-C6烷基或4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Rc為H。
例如，Rd為H。
例如，Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成除了該N原子外之具有0或1個額外雜原子之4至7-員雜環烷基環(例如，氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，且該環隨意地經一或多個-Q3-T3取代。
例如，Q2為鍵，且T2為-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、C1-C6烷基、或4至7-員雜環烷基，其各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，當Rc或Rd不為H。
例如，-Q3-T3為側氧基。
例如，T2為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基，且一或多個-Q3-T3為側氧基。
例如，Q3為鍵或未經取代或經取代之C1-C3烷基連結基。
例如，T3為H、鹵基、4至7-員雜環烷基、C1-C3烷基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、或-C(O)NReRf。
例如，Rd和Re中之一者為H。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、鹵基、ORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf。
例如，Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、ORe、-S(O)2Re、或-NReRf。
例如，Re為H。
例如，Rf為H。
例如，R7不為H。
例如，R7為-C(O)Rg。
例如，R7為-C(O)Rg，其中Rg為C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基、C3-C8環烷基。
例如，R7為C6-C10芳基，該芳基經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為苯基，該苯基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為C3-C8環烷基，該環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為4至7-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)，其隨意地經一或多個-Q5-T5取 代。
例如，R7為8至14-員雜環烷基，例如1,4-二氧螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基(例如，1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基)、1-氧螺[4.5]癸基(例如，1-氧螺[4.5]癸-8-基或1-氧螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、1-氮螺[4.5]癸基(例如，1-氮螺[4.5]癸-8-基或1-氮螺[4.5]癸-2-酮-8-基)、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-3'-酮-4-基)、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基(例如，7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基或7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-7'-酮-4-基)、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基(例如，3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-3'-酮-4-基)，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為5至6-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R7為異丙基。
例如，R7為吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃、環戊基、或環己基、環庚基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，R7為環戊基或環己基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
例如，Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
例如，-Q5-T5為側氧基。
例如，T4為4至7-員雜環烷基或C3-C8環烷基或C6-C10芳基，且一或多個-Q5-T5為側氧基。
例如，R7為1-側氧基-四氫-2H-硫代哌喃基或1,1-二側氧基-四氫-2H-硫代哌喃基。
例如，R7為環己醯基，例如，環己醯-4-基。
例如，T5為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q5為鍵，且T5為5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)qRq。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，且R7為C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)、C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為QR7，其中R7為4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環 己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R11為H。
例如，R2和R4各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：胺基、疊氮基、鹵基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R2和R4各自獨立地為C1-C3烷基，該烷基隨意地經下述者取代：C1-C6烴氧基。
例如，R2和R4各自為甲基。
例如，R1為H。
例如，R1為C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：疊氮基、鹵基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基。
例如，R12為H、甲基、乙基、乙烯基、或鹵基。
例如，R12為甲基。
例如，R12為乙基或丙烯基。
例如，R12為甲氧基。
例如，R12為乙烯基。
例如，R8為H、甲基、乙基、或乙烯基。
例如，R8為甲基。
例如，R8為乙基。
例如，R8為丙基。
例如，R8為乙烯基或丙烯基。
例如，R8為C1-C6烷基，該烷基經一或多個選自下列取代基取代：鹵基(例如，F、Cl、或Br)、羥基、或C1-C6烴氧基。
例如，R8為4至7-員隨意地經取代之雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、和啉基，和諸如此類者)。
例如，R8為哌啶基。
例如，R8為4至7-員隨意地經取代之雜環烷基，且R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至7-員雜環烷基。
例如，Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺 [3.3]庚基、啉基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基，和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，藉由R7和R8所形成之該環係選自下述者：氮呾基、吡咯啶基、哌啶基、啉基、哌基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
例如，Z為1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、或哌啶-2,6-二酮-1-基。
例如，一或多個-Q6-T6為側氧基。
例如，T6為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為鍵，且T6為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，Q6為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T6為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基。
例如，T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基，每一者隨意地經下述者取代：鹵基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C3-C8環烷基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為H或C6-C10芳基。
例如，Q6為C1-C3烷基連結基，且T6為C3-C8環烷基、4至7-員雜環烷基、或S(O)pRp。
例如，Rp和Rq各自獨立地為C1-C6烷基。
例如，R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，且Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；且R8為H或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮 基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、哌啶-2,6-二酮-1-基、和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
例如，R13為H或甲基。
例如，R13為H。
例如，R3為H。
例如，R5、R9、和R10各自為H。
本發明提供式(Ib)、(Ic)、或(Id)之化合物： 或其藥學上可接受之鹽或酯，其中Z、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、和R12為文中所定義者。
例如，化合物為式(Ib)，其中Z為NR7R8或S(O)aR7；R1為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：羥基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基；R2和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或C1-C3烷基連結基，該連結基隨意地經下述者取 代：鹵基或羥基，且T1為H、鹵基、或疊氮基；R3為H或鹵基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)bRa、或RS2；其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或4至12-員雜環烷基，且其中Ra和Rb各自獨立地為H或C1-C6烷基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代；其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為H、鹵基、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc、或C1-C6烷基，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子且隨意地經C1-C6烷基取代之4至12-員雜環烷基環；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至14-員雜環烷基、或苯基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；R8為H、C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：鹵基、羥基或C1-C6烴氧基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之該4至12-員雜環烷基環隨意地經一或多個-Q6-T6取代；R11為H；且R12為鹵基、C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：鹵基、C2-C6烯基、或C1-C6烴氧基。
本發明化合物除了上述特徵之外，若適當，式(Ib)化合物可以包括一或多個下面特徵： 例如，R7為環己基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、吡咯啶基、氮呾基、氧呾基、1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基、1-氧螺[4.5]癸-8-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-4-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基、或1-氮螺[4.5]癸-8-基，每一者經一或多個-Q5-T5取代。
例如，Z係選自下述者：哌啶基、啉基、哌基、氮呾基、吡咯啶基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
例如，於式(Ib)中，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，且R7為C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)、C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並 [3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為OR7，其中R7為4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
例如，R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，且Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基(例如，環戊基、環己基、或環庚基)或4至14-員雜環烷基(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環 [2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、或3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基，和諸如此類者)，每一者隨意地經一或多個取代-Q5-T5；且R8為H或C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、或三級丁基)。
例如，R6為鹵基(例如，氟、氯、溴、和碘)，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環(例如，氮呾基、氧呾基、硫呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、四氫-2H-硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、啉基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、吡咯啶-2,5-二酮-1-基、哌啶-2,6-二酮-1-基，和諸如此類者)或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
式(I)化合物的另一次群組包括式(II)該等者： 或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R6、R7、R8、和R12為文中所定義者。
式(I)化合物的另一次群組包括式(IIA)該等者： 或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中n為0、1、或2；U為O、S、N-Q5-T5、或CH-Q5-T5；R12為Cl、Br、或甲基；且R6、R7、R8、Q5、和T5為文中所定義者。
本發明化合物除了上述特徵之外，若適當，式(II)或(IIA)化合物可以包括一或多個下面特徵：例如，Q5為鍵，且T5為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
例如，Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
例如，Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、或S(O)qRq。
例如，Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
例如，一或多個-Q5-T5為側氧基。
例如，U為CH-Q5-T5，且n為0。
例如，一或多個-Q6-T6為側氧基。
例如，Q6為鍵或C(O)，且T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
式(I)化合物的另一次群組包括式(III)該等者： 或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中R7為環內具有1個氮原子之4或6-員雜環烷基，且該雜環烷基經1或2個甲基基團或1個異丙基基團取代；R3為H或F；R4為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或CF3，且R6為CF3、Cl、或F，先 決條件係當R4為甲基，(1)R6為CF3，或(2)R3為F，或(3)R6為CF3，且R3為F，或(4)R6為F或Cl，且R7為只具有1個氮原子之6-員雜環烷基，且該雜環烷基經2個甲基基團取代。
本發明化合物除了上述特徵之外，若適當，式(III)化合物可以包括一或多個下面特徵：例如，R7為環內具有1個且只有1個雜原子之4或6-員雜環烷基，且該雜原子為氮。
例如，R7不會進一步被取代，除了1個或2個甲基基團或1個異丙基基團。
例如，R7為，或。
例如，R7為或。
例如，R7為。
本發明的代表性化合物包括表1所列示之化合物。於下表中，的每一次出現應理解為。
如文中所使用，“烷基”、“C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基”或“C1-C6烷基”欲包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和脂族烴基團和C3、C4、C5或C6支鏈飽和脂族烴基團。例如，C1-C6烷基欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基團。烷基的實例包括具有1至6個碳原子之基團，例如，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基或正己基。
於某些實施態樣中，直鏈或支鏈的烷基具有6個或更少碳原子(例如，C1-C6直鏈，C3-C6支鏈)，和於另一實施態樣中，直鏈或支鏈的烷基具有4個或更少碳原子。
如文中所使用，術語“環烷基”意指飽和或不飽和非芳香族烴單-或多-環(例如，稠合、橋接、或螺環)系統，其具有3至30個碳原子(例如，C3-C10)。環烷基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、和金剛烷基。術語"雜環烷基"意指飽和或不飽和非芳香族3-8員單環、7-12員雙環(稠合、橋接、或螺環)、或11-14員三環系統(稠合、橋接、或螺環)，其具有一或多個雜原子(例如O、N、S、或Se)，除非另有具體指明。雜環烷基的實例包括但不限於：哌啶基、哌基、吡咯啶基、二基、四氫呋喃基、異吲哚啉基、吲哚啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、異唑啶基、三唑啶基、四氫呋喃基、氧基、氮呾基、氧呾基、硫呾基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、哌喃基、啉基、四 氫硫代哌喃基、1,4-二氮基、1,4-氧氮基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚基、2,5-二氮雙環[2.2.1]庚基、2-氧-6-氮螺[3.3]庚基、2,6-二氮螺[3.3]庚基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、1-氮螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-基、和諸如此類者。
術語“隨意地經取代的烷基”意指未經取代的烷基或具有置換在烴骨幹之一或多個碳上之一或多個氫原子之指定取代基的烷基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基(alkoxy)羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基(alkylthiocarbonyl)、烴氧基(alkoxyl)、磷酸酯、膦酸根(phosphonato)、亞膦酸根(phosphinato)、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯(thiocarboxylate)、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基(heterocyclyl)、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。
“芳基烷基”或“芳烷基”基團為經芳基取代的烷基(例 如，苯基甲基(苄基))。“烷基芳基”基團為經烷基取代的芳基(例如，甲基苯基)。
如文中所使用，“烷基連結基”欲包括C1、C2、C3、C4、C5或C6直鏈(線性)飽和二價脂族烴基團和C3、C4、C5或C6支鏈飽和脂族烴基團。例如，C1-C6烷基連結基欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基連結基。烷基連結基的實例包括具有1至6個碳原子之基團，例如，但不限於：甲基(-CH2-)、乙基(-CH2CH2-)、正丙基(-CH2CH2CH2-)、異丙基(-CHCH3CH2-)、正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、二級丁基(-CHCH3CH2CH2-)、異丁基(-C(CH3)2CH2-)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、二級戊基(-CHCH3CH2CH2CH2-)或正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)。
“烯基”包括在長度上類似且可能取代上述烷基的不飽和脂族基團，但其包含至少一個雙鍵。例如，術語“烯基”包括直鏈烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，和支鏈烯基。於某些實施態樣中，直鏈或支鏈烯基在其骨幹內具有6個或更少碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。術語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的烯基。術語“C3-C6”包括含有3至6個碳原子的烯基。
術語“隨意地經取代的烯基”意指未經取代的烯基或具有置換在一或多個烴骨幹碳原子上之一或多個氫原子之指定取代基的烯基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧 基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烴氧基、磷酸酯、膦酸根、亞膦酸根、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。
“炔基”包括在長度上類似且可能取代上述烷基的不飽和脂族基團，但其包含至少一個三鍵。例如，“炔基”包括直鏈炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，和支鏈炔基。於某些實施態樣中，直鏈或支鏈炔基在其骨幹內具有6個或更少碳原子(例如，C2-C6直鏈，C3-C6支鏈)。術語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的炔基。術語“C3-C6”包括含有3至6個碳原子的炔基。
術語“隨意地經取代的炔基”意指未經取代的炔基或具有置換在一或多個烴骨幹碳原子上之一或多個氫原子之指定取代基的炔基。此類取代基可以包括，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烴氧基、磷酸酯、膦酸根、亞膦酸 根、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。
其他隨意地經取代的基團(例如隨意地經取代的環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基)同時包括未經取代的基團和具有一或多個指定取代基的基團。例如，經取代的雜環烷基包括經一或多個烷基取代者，例如2,2,6,6-四甲基-哌啶基和2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基。
“芳基”包括具有芳香性之基團，包括具有至少一個芳香族環的“共軛”或多環系統，且在環結構內不包含任何雜原子。實例包括苯基、苄基、1,2,3,4-四氫萘基等等。
“雜芳基”為如上所定義的芳基，除了在環結構內具有1至4個雜原子之外，且亦可意指為“芳基雜環”或“雜芳香族”。如文中所使用，術語“雜芳基”欲包括安定的5-、6-、或7-員單環或7-、8-、9-、10-、11-或12-員雙環芳香族雜環，其係由碳原子和一或多個雜原子組成，例如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6個雜原子，或例如1、2、3、4、5、或6個雜原子，其係獨立地選自氮、氧和硫。氮原子可為經取代的或未經取代的(即，N或NR，其中R為H或其他取代基，如所定義)。氮和硫雜原子可隨意地被氧化(即， N→O和S(O)p，其中p=1或2)。要注意的是，芳香族雜環內之S和O原子的總數不多於1。
雜芳基的實例包括吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、異唑、吡啶、吡、嗒、嘧啶、和諸如此類者。
再者，術語“芳基”和“雜芳基”包括多環芳基和雜芳基，例如，三環、雙環，例如，萘、苯並唑、苯並二唑、苯並噻唑、苯並咪唑、苯並噻吩、亞甲基二氧基苯基、喹啉、異喹啉、啶、吲哚、苯並呋喃、嘌呤、苯並呋喃、去氮嘌呤、吲。
在多環芳香族環的情況中，只有一個環必須為芳香族(例如，2,3-二氫吲哚)，雖然所有的環可為芳香族(例如，喹啉)。第二個環亦可以被稠合或橋接。
環烷基、雜環烷基、芳基、或雜芳基環在一或多個環位置(例如，形成環-的碳或雜原子，例如N)上可以經如上述之取代基取代，例如，烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烴氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基硫羰基、磷酸酯、膦酸根、亞膦酸根、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧 酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。芳基和雜芳基亦可以與脂環族或雜環的環稠合或橋接，其不為芳香族以便形成多環系統(例如，四氫萘、亞甲基二氧基苯基)。
如文中所使用，“碳環(carbocycle或carbocyclic ring)”欲包括任何安定的單環、雙環或三環，其具有特定碳原子數目，其任何一者可為飽和、不飽和、或芳香族。碳環包括環烷基和芳基。例如，C3-C14碳環欲包括單環、雙環或三環，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子。碳環的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基和四氫萘基。碳環定義中所包括的橋接環包括，例如，[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、和[4.4.0]雙環癸烷和[2.2.2]雙環辛烷。當一或多個碳原子連結2個非相鄰的碳原子時出現橋接環。於一個實施態樣中，橋接環為1或2個碳原子。要注意的是，橋接總是使單環轉換成三環。當環被橋接時，針對環所述之取代基亦可存在於橋上。亦包括稠合(例如，萘基、四氫萘基)和螺環。
如文中所使用，“雜環”或“雜環基”包括任何環結構(飽和、不飽和、或芳香族)，其包含至少一個環雜原子(例如，N、O或S)。雜環包括雜環烷基和雜芳基。雜環 的實例包括但不限於：啉、吡咯啶、四氫噻吩、哌啶、哌、氧呾、哌喃、四氫哌喃、氮呾、和四氫呋喃。
雜環基的實例包括但不限於：吖啶基、氮基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並硫代呋喃基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、基、烯基、啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、N-吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚二酮基(isatinoyl)、異苯並呋喃基、異基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、亞甲基二氧基苯基、啉基、啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑5(4H)-酮、唑啶基、唑基、吲哚酮基(oxindolyl)、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、啡噻基(phenoxathinyl)、啡基、呔基、哌基、哌啶基、哌啶酮基(piperidonyl)、4-哌啶酮基、向日葵基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒基、吡啶並唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹基、喹啉基、啶 基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和基。
術語“經取代的”，如文中所使用，意指在指定原子上之任何一或多個氫原子經自指定基團中之選取者置換，先決條件是不超過所指定之原子的正常價數，且取代作用獲得安定化合物。當取代基為側氧基或酮基(即，=O)，則原子上之2個氫原子被置換。酮基取代基不存在於芳香族基團。環雙鍵，如文中所使用，為2個相鄰之環原子間所形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。“安定的化合物”和“安定的結構”意指穩健到足以從反應混合物中分離成有用純度之化合物且調配成有效治療劑之化合物。
當顯示出結合至取代基之鍵是跨過連接環內之2個原子的鍵時，則此取代基可被鍵結至環內之任何原子。當所例示之取代基未指出經由該原子而使此取代基鍵結至具有特定化學式之化合物的剩餘部分之原子，則此取代基可經由此化學式之任何原子而被鍵結。允許取代基和/或變數的組合，但只要此組合獲得安定化合物。
當任何變數(例如，R1)在化合物之任何組成(constituent)或化學式中出現多於一次時，其在每一次出現時的定義與其在其他每一次出現時的定義係彼此獨 立。因此，例如，若所示之基團經0-2個R1基團取代時，則該基團可隨意地經至多2個R1基團取代，且R1在每一次出現時係獨立地選自R1的定義。同樣地，允許取代基和/或變數的組合，但只要此組合獲得安定的化合物。
術語“羥基(hydroxy或hydroxyl)”包括具有-OH或-O-之基團。
如文中所使用，“鹵基”或“鹵素”意指氟、氯、溴和碘。術語“全鹵化”一般意指所有氫原子經鹵素原子置換之基團。術語“鹵基烷基”或“鹵基烴氧基”意指經一或多個鹵素原子取代的烷基或烴氧基。
術語“羰基”包括含有以雙鍵連接至氧原子之碳的化合物和基團。含有羰基之基團的實例包括但不限於：醛類、酮類、羧酸類、醯胺類、酯類、酐類等等。
術語“羧基”意指-COOH或其C1-C6烷基酯。
“醯基”包括含有醯基(R-C(O)-)或羰基之基團。“經取代的醯基”包括一或多個氫原子經下列基團置換的醯基：例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烴氧基、磷酸酯、膦酸根、亞膦酸根、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸 酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。
“芳醯基”包括具有鍵結至羰基之芳基或雜芳香族基團的基團。芳醯基的實例包括苯基羧基、萘基羧基等等。
“烴氧基烷基”、“烷基胺基烷基”和“硫烴氧基烷基”包括如上所述之烷基基團，其中氧、氮、或硫原子置換一或多個烴骨幹碳原子。
術語“烴氧基(alkoxy)或(alkoxyl)”包括共價連接至氧原子之經取代和未經取代的烷基、烯基和炔基。烴氧基的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基。經取代的烴氧基的實例包括經鹵化的烴氧基。烴氧基可經下列之基團取代：例如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烴氧基、磷酸酯、膦酸根、亞膦酸根、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。經鹵素取代的烴氧基的實例包括但不限於：氟甲氧基、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。
術語“醚”或“烴氧基”包括含有鍵結至2個碳原子或雜原子之氧的化合物或基團。例如，術語包括“烴氧基烷基”，其意指共價鍵結至氧原子(其共價鍵結至烷基)之烷基、烯基、或炔基。
術語“酯”包括含有鍵結至氧原子之碳或雜原子的化合物或基團，該氧原子鍵結至羰基的碳。術語“酯”包括烴氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等等。
術語“烷硫基”包括含有與硫原子連接之烷基的化合物或基團。烷硫基可以經下列基團取代：例如烷基、烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烴氧基羰氧基、芳基氧基羰氧基、羧酸酯、羧酸、烷基羰基、芳基羰基、烴氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷基硫羰基、烴氧基、胺基(包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基和烷基芳基胺基)、醯基胺基(包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基)、脒基、亞胺基、巰基、烷硫基、芳硫基、硫羧酸酯、硫酸酯、烷基亞磺醯基、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族基團。
術語“硫羰基”或“硫羧基”包括含有以雙鍵連接至硫原子之碳的化合物和基團。
術語“硫醚”包括含有鍵結至2個碳原子或雜原子之硫原子的基團。硫醚的實例包括但不限於：烴硫基(alkthio)烷基、烴硫基烯基、和烴硫基炔基。術語“烴硫基烷基”包括具有鍵結至硫原子(其鍵結至烷基)之烷基、烯基、或炔基的基團。類似地，術語“烴硫基烯基”意指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至烯基)的基團；和“烴硫基炔基”意指其中烷基、烯基或炔基鍵結至硫原子(其共價鍵結至炔基)的基團。
如文中所使用，“胺”或“胺基”意指未經取代的或經取代的-NH2。“烷基胺基”包括其中-NH2的氮鍵結至至少一個烷基之化合物的基團。烷基胺基的實例包括苄基胺基、甲基胺基、乙基胺基、苯乙基胺基等等。“二烷基胺基”包括其中-NH2的氮鍵結至至少兩個額外之烷基的基團。二烷基胺基的實例包括但不限於：二甲基胺基和二乙基胺基。“芳基胺基”和“二芳基胺基”包括其中氮分別鍵結至至少一個或兩個芳基的基團。“胺基芳基”和“胺基芳基氧基”意指經胺基取代的芳基和芳基氧基。“烷基芳基胺基”“烷基胺基芳基”或“芳基胺基烷基”意指鍵結至至少一個烷基和至少一個芳基的胺基。“烴胺基(alkamino)烷基”意指鍵結至氮原子(其亦鍵結至烷基)的烷基、烯基、或炔基。“醯基胺基”包括其中氮鍵結至醯基的基團。醯基胺基的實例包括但不限於：烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基和脲基。
術語“醯胺”或“胺基羧基”包括含有氮原子的化合物或 基團，該氮原子鍵結至羰基或硫羰基的碳。術語包括“烴胺基羧基”，其包含鍵結至胺基之烷基、烯基或炔基，該胺基鍵結至羰基或硫羰基的碳。其亦包括“芳基胺基羧基”，其包含鍵結至胺基之芳基或雜芳基，該胺基鍵結至羰基或硫羰基的碳。術語“烷基胺基羧基”、“烯基胺基羧基”、“炔基胺基羧基”和“芳基胺基羧基”包括其中烷基、烯基、炔基和芳基分別鍵結至氮原子的基團，該氮原子鍵結至羰基的碳。醯胺類可以經下列之取代基取代：例如直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環。醯胺基上之取代基可進一步經取代。
本發明之含氮的化合物可以用氧化劑(例如，3-氯過氧苯甲酸(mCPBA)和/或氫過氧化物)處理而被轉換成N-氧化物，以提供本發明其他化合物。因此，當價數和結構允許時，考慮全部所顯示和主張之含氮的化合物，以同時包括如所顯示之化合物和其N-氧化物衍生物(其可以以N→O或N+-O-標出)。再者，在其他情況中，本發明化合物中的氮可以被轉換成N-羥基或N-烴氧基化合物。例如，N-羥基化合物可以藉由用氧化劑例如m-CPBA氧化母胺而予以製備。當價數和結構允許時，亦考慮全部所顯示和主張之含氮的化合物，以同時涵蓋如所顯示之化合物和其N-羥基(即，N-OH)和N-烴氧基(即，N-OR，其中R為經取代或未經取代的C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、3-14-員碳環或3-14-員雜環)衍生物。
於本案說明書中，在一些情況中為了方便性，化合物 的結構式表示某一異構物，但本發明包括全部異構物，例如幾何異構物、建基於不對稱碳的光學異構物、立體異構物、互變異構物、和諸如此類者，要理解的是，並非全部異構物可具有相同程度的活性。此外，化學式所表示之化合物可存有結晶多形體。要注意的是，本發明的範圍包括任何晶形、晶形混合物、或其無水物或水合物。再者，本發明的範圍包括所謂的代謝物，該代謝物係本發明化合物在活體內降解所產生的。
“異構性”意指具有相同分子式但其原子之鍵結順序不同或其原子之空間排列不同的化合物。其原子之空間排列不同的異構物稱為“立體異構物”。彼此不為鏡像之立體異構物稱為“非鏡像異構物”，而彼此為不重疊鏡像之立體異構物稱為“鏡像異構物”或有時稱為光學異構物。含有相等量之相反掌性之個別鏡像異構物形式的混合物稱為“消旋混合物”。
鍵結至4個不同取代基之碳原子稱為“掌性中心”。
“掌性異構物”指具有至少一個掌性中心的化合物。具有多於一個掌性中心的化合物可以個別非鏡像異構物存在或以非鏡像異構物的混合物存在，稱為“非鏡像異構物的混合物”。當存有一個掌性中心時，立體異構物可以該掌性中心的絕對構形(R或S)為特徵。絕對構形意指連接至掌性中心之取代基的空間排列。依據Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog.(Cahn et al.,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew. Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)排列考慮中的連接至掌性中心的取代基。
“幾何異構物”意指其因雙鍵或環烷基連結基(例如，1,3-環丁基)之阻礙旋轉而存在的非鏡像異構物。這些構形在其命名時以前綴詞順式和反式，或Z和E，予以區別，該前綴詞依據Cahn-Ingold-Prelog規則指出基團在分子內之雙鍵的相同側或是相反側。
要理解的是，本發明化合物可以不同掌性異構物或幾何異構物描述。亦要理解的是，當化合物具有掌性異構物或幾何異構物形式，本發明的範圍欲包括全部異構物形式，和化合物的命名不排除任何異構物形式，要理解的是，並非全部異構物可具有相同程度的活性。
再者，本發明所討論的結構和其他化合物包括其全部阻轉異構物，要理解的是，並非全部阻轉異構物可具有相同程度的活性。“阻轉異構物”為一類型的立體異構物，其中2個異構物的原子的空間排列是不同。阻轉異構物的存在是因中心鍵上的大基團的旋轉阻礙所導致的受限制之旋轉。此阻轉異構物典型地以混合物存在，然而由於層析術技術的最新進展，已可能在選取之情況中分離2個阻轉異構物的混合物。
“互變異構物”為二或多個結構異構物中之一者，該等結構異構物係平衡地存在且輕易地從一種異構物形式轉換 成另一種異構物形式。此轉換導致相鄰共軛雙鍵之變換所伴隨之氫原子的正式遷移。互變異構物於溶液中係以互變異構物組的混合物存在。在可能存有互變異構化作用之溶液中，將達到互變異構物的化學平衡。互變異構物的正確比例取決於數種因素，包括溫度、溶劑和pH。經由互變異構化作用所致之可轉換的互變異構物的觀念稱為互變異構性。
可能有各種類型的互變異構性，通常觀察到2種。於酮基-烯醇互變異構性中，電子和氫原子同時發生位移。環-鏈互變異構性係由於糖鏈分子內的醛基團(-CHO)與同一分子內的羥基(-OH)反應使糖鏈分子成為如葡萄糖所顯示之環狀(環形)形式而產生。
通常互變異構物對為：酮-烯醇、醯胺-腈、內醯胺-內醯亞胺、雜環上醯胺-醯亞胺酸互變異構性雜環(例如，在核鹼基上，例如鳥嘌呤、胸腺嘧碇和胞嘧啶)、亞胺-烯胺和烯胺-烯胺。酮基-烯醇平衡的實例係介於吡啶-2(1H)-酮和相對應的吡啶-2-醇之間，如下所示。
要理解的是，本發明化合物可以不同互變異構物描述。亦要理解的是，當化合物具有互變異構物形式時，本發明的範圍欲包括全部互變異構物形式，和化合物的命名不排除任何互變異構物形式。將理解的是，某些互變異構 物可比其他者具有較高程度的活性。
術語“晶體多形體”、“多形體”或“晶型”意指晶體結構，其中化合物(或其鹽或溶劑化物)可以以不同晶體堆積排列方式結晶，其全部具有相同元素組成。不同晶型通常具有不同X-射線繞射圖、紅外線光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學和電學性質、安定性和溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度、和其他因素可導致一種晶型佔優勢。化合物的晶體多形體可以在不同條件下之結晶作用而予以製備。
文中所述之任何化學式的化合物包括化合物本身及其鹽類、溶劑化物、和前藥，若可應用。鹽，例如，可以形成於在經取代之苯化合物上的陰離子和正電基團(例如，胺基)之間。適當的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、胺磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸酸鹽、三氟乙酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、乳酸鹽、萘磺酸鹽、和乙酸鹽(例如，三氟乙酸鹽)。術語“藥學上可接受之陰離子”意指適合形成藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣地，亦可以在經取代之苯化合物上的陽離子和負電荷基團(例如，羧酸酯)間形成鹽。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、和銨陽離子例如四甲基銨離子。經取代之苯化合物亦包括該等含有四級氮原子之鹽類。前藥的實例包括酯類和其他藥學上可接受之衍 生物，其投予至個體時能提供活性之經取代之苯化合物。
此外，本發明化合物，例如，化合物的鹽類，可以以水合形式或非水合(無水)形式存在，或可以以與其他溶劑分子之溶劑化物存在。水合物的非限制性實例包括單水合物、二水合物等等。溶劑化物的非限制性實例包括乙醇溶劑化物、丙酮溶劑化物等等。
“溶劑化物”意指含有化學計量或非化學計量含量溶劑之溶劑加成物形式。一些化合物在結晶固態內具有捕捉固定莫耳比之溶劑分子之傾向，藉此形成溶劑化物。若溶劑為水，則所形成之溶劑化物為水合物；和若溶劑為醇，則所形成之溶劑化物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個水分子與一分子物質而形成的，其中水保持其分子狀態如H2O。
如文中所使用，術語“類似物”意指結構上類似於另一者但組成稍有不同之化學化合物(如在特別官能基存在下一原子經不同元素之原子置換，或一官能基經另一官能基置換)。因此，類似物為在官能上和外觀上類似於或可相比但在結構上或來源上並不類似於或可相比於參考化合物之化合物。
如文中所定義，術語“衍生物”意指具有共同核心結構且經如文中所述之各種基團取代的化合物。例如，式(I)所示之全部化合物為經取代之苯化合物，和具有式(I)作為共同核心。
術語“生物類性體(bioisostere)”意指得自原子或一 群原子與另一(廣泛地類似)原子或另一群原子交換之化合物。生物類性體的置換之目的是產生具有與母化合物相似之生物性質的新化合物。生物類性體的置換可建基於物化性或拓樸性。羧酸生物類性體的實例包括但不限於：醯基磺醯亞胺、四唑、磺酸鹽和膦酸鹽。參見，例如，Patani和LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
本發明欲包括存在於本發明化合物之原子的全部同位素。同位素包括該等具有相同原子序但不同質量數之原子。作為一般實例但非限制性，氫的同位素包括氚和氘，和碳的同位素包括C-13和C-14。
2.經取代之苯化合物的合成
本發明提供文中所述之任何化學式之化合物的合成方法。本發明亦提供依據如實例所示之下面流程圖合成本發明各種所揭示之化合物的詳細方法。
整篇說明書，所述之組成物具有、包括、或含有特定成分，預期該組成物實質上亦由、或係由所述之成分構成。類似地，所述之方法(method或process)具有、包括、或含有特定的處理步驟，該方法實質上亦由、或係由所述之處理步驟構成。另外，應理解的是，進行某些作用的步驟順序或進行某些作用的順序是不重要的，只要本發明仍可操作。此外，可以同時進行二或多個步驟或作用。
本發明的合成方法可以容許廣泛多樣化的官能基，因此可以使用各種經取代的起始物。方法通常在整個方法結 時或接近結束時提供所欲之最終化合物，雖然在某些情況中，可能想要進一步將化合物轉換成其藥學上可接受之鹽、酯、或前藥。
本發明化合物可以以各種方式予以製備，使用市場上購得之起始物、文獻已知之化合物、或來自輕易製備的中間物，藉由利用熟習該技術者已知之標準合成方法和程序，或按照文中教導對熟習該技術者而言為顯而易見之標準合成方法和程序。用於製備有機分子和官能基轉換和操作之標準合成方法和程序可以得自相關科學文獻或得自該領域之標準參考書。雖然未受限於任何一或數個來源、經典教科書例如Smith,M.B.,March,J.,March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons：New York,2001；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons：New York,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)，藉由引用而併至文中，為熟習該技術者所知道之有用和經認可的有機合成參考書。下面合成方法的描述係用於說明而非用於限制製備本發明化合物的一般程序。
本發明化合物可以合宜地藉由熟習該技術者所熟悉之 各種方法予以製備。具有文中所述之任何化學式之本發明化合物可依據下面流程圖1-10所述之程序自市場上購得之起始物或可以使用文獻程序製備之起始物予以製備。流程圖1-10中之Z和R基團(例如R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、和R12)為如文中所述之任何化學式中所定義者，除非另有具體指明。
熟悉該技術者將注意到，於文中所述之反應序列和合成流程期間，可改變某些步驟之順序，例如保護基的引入和移除。
熟悉該技術者將理解某些基團可能需要經由利用保護基而免受反應條件影響。亦可利用保護基以區別分子內之類似的官能基。所列示之保護基及如何引入和移除這些基團可以見於Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons：New York,1999。
較佳的保護基包括但不限於：就羥基基團而言：TBS、苄基、THP、Ac
就羧酸類而言：苄基酯、甲基酯、乙基酯、烯丙基酯
就胺類而言：Cbz、BOC、DMB
就二醇類而言：Ac(x2)TBS(x2)，或當一起為亞異丙基縮醛類(acetonides)
就硫醇類而言：Ac
就苯並咪唑類而言：SEM、苄基、PMB、DMB
就醛類而言：二-烷基縮醛類，例如二甲氧基縮醛或 二乙基乙醯基。
於文中所述之反應流程圖中，可產生多種立體異構物。當未指明特定的立體異構物時，要理解的是，其意指可能產自反應之全部可能的立體異構物。熟悉該技術者將理解到反應可以被最有效地進行以優先地提供一種異構物，或可想出新的流程以產生單一異構物。若產生混合物，可利用技術如製備型薄層層析法、製備型HPLC、製備型掌性HPLC、或製備型SFC以分離異構物。
下面縮寫被用於整篇說明書中且被定義如下：
流程圖1顯示苯類似物(其中Z=-N(R7)(R8))的合成，係依循利用已為大家接受的化學之一般途徑。經取代的硝基苯甲酸(其大多係市場上購得或可以藉由適當經取代的苯甲酸的硝化反應或熟習該技術者已知之其他化學而予以製備)可以在極性溶劑例如DMF中於適當的鹼例如碳酸鈉的存在下和在適當的溫度例如60℃藉由碘甲烷處理而被轉 換成其甲基酯類(步驟1)。硝基可以被還原成胺，係在質子性溶劑例如乙醇中於適當溫度例如80℃在酸例如氯化銨的存在下使用適當的還原劑例如鐵(步驟2)。在適當的溶劑例如甲醇中及在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉和催化性酸例如乙酸的存在下以適當的R7-酮或R7-醛進行還原性胺化反應而可以完成R7的引入。可以在適當的極性溶劑例如乙腈中和在適當的溫度例如80℃及在弱鹼例如碳酸銫的存在下使用R8-LG(其中LG為脫離基例如碘)進行烷化反應而引入各種R8基團(步驟4)。或者，可以在適當的溶劑例如甲醇中及在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉和催化性酸例如乙酸的存在下以R8-酮或R8-醛進行還原性胺化反應而引入R8基團。酯基團可以被轉換成醯胺，係利用標準兩步驟方案。酯可以被水解成相對應的酸，係在極性溶劑例如乙醇中使用適當的鹼例如氫氧化鈉(步驟5)。酸接著將進行標準醯胺偶合反應，隨之在適當的溶劑例如DMSO中加入適當的胺和適當的醯胺偶合試劑例如PVBOP以提供所欲之醯胺(步驟6)。
依據R6取代基的性質，可利用其他化學修飾反應以使R6取代基轉換成替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品可包括氫化反應、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、鈀催化的偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。例如，若R6為溴化物，替代的R6取代基接著可使用建基於標準過渡金屬方案而被引入，該方案係依據脫離基例如溴化物充當連接點。
在此一方案中，如流程圖2所描述，經由碳-碳鍵連接之非芳香族R6取代基可藉由化合物(其中R6=Br)與適當的不飽和非芳香族酸酯衍生物(例如，烯烴酸酯衍生物如乙烯基4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼)在極性溶劑例如二/水中及在高溫度和弱鹼和鈀觸媒的存在下的Suzuki反應而被引入，以提供所欲之新的R6取代基。依據R6取代基的性質，可利用其他化學修飾反應以使不飽和R6取代基轉換成替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品可包括氫化反應、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、鈀催化的偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。例如，在引入不飽和非芳香族R6基團之情況中，藉由氫化反應之其他修飾反應可以提供相對應的飽和R6基團(例如，乙烯基轉換成乙基)。在所引入之R6基團具有經保護的胺官能性的情況中，其他修飾反應包括去保護反應以提供胺類，該胺類在後續步驟中可進一步例如藉由醯胺形成反應或還原性胺化反應而予以修飾。
在另一方案中，如流程圖3中所述，經由碳-碳鍵連接 之非芳香族R6取代基可藉由化合物(其中R6=Br)的Sonogashira反應而被引入，隨意地接著所引入之炔基的進一步修飾反應。在Sonogashira反應中，化合物(其中R6=Br)與終端炔衍生物在弱鹼、銅觸媒和鈀觸媒的存在下和在有機溶劑例如甲苯中及在高溫下偶合。此導致以炔基置換Br基團。得到的化合物(其中R6取代基為炔基)可進行後續適當的修飾反應，以提供替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品可包括氫化反應、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。
在另一方案中，經由碳-碳鍵連接之非芳香族R6取代基可藉由化合物中之溴原子(其中R6=Br)的其他取代反應而予以製備，隨意地接著所引入之R6基團的進一步修飾反應。此類取代反應的實例包括與鋅試劑之偶合反應例如氰化反應和Negishi反應。在氰化反應的情況中，化合物(其中R6=Br)可在標準鈀觸媒媒介之反應條件下與氰化鋅反應，以提供化合物(其中R6=CN)。在此類化合物中的氰基可進行進一步修飾反應，以提供其他R6基團。此類 的氰基修飾反應包括i.還原成胺之還原反應，該胺可隨後藉由醯化反應或烷化反應而被轉換成醯胺，ii.還原成醛之還原反應，該醛可進行還原性胺化反應以提供相對應的衍生物。在Negishi反應中，可製自烷基碘化物(例如，N-Boc-3-碘氮呾)之烷基鋅試劑係利用鈀或鎳觸媒而被偶合至化合物(其中R6=Br)。在得到的產物中，所引入之R6基團可藉由R6基團在後續步驟中的進一步修飾反應例如去保護反應、醯胺形成反應或烷化反應而被轉換成替代的基團。
具有R6取代基的化合物(其為經由氮-碳鍵連接之胺類)可藉由化合物(其中R6=Br)之Buchwald偶合反應而被引入，接著R6基團的隨意修飾反應，如流程圖4中所述。在Buchwald反應中，化合物(其中R6=Br)在鈀觸媒(例如，Pd(dba)2/BINAP)和鹼(例如，碳酸銫)的存在下和在有機溶劑(例如，甲苯)中且在高溫下經一級或二級胺(例如，哌-1-羧酸三級丁酯)處理。Buchwald偶合產物可進行後續的適當修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應藉由保護基移除、醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應而被例示。
具有R6取代基的化合物(其為經由硫-碳鍵連接之烷硫基)可藉由化合物(其中R6=Br)之化合物與硫醇類在鈀觸媒和弱鹼(例如，DIPEA)的存在下和在有機溶劑中且在高溫下的偶合反應而予以製備。偶合產物硫化物可進行後續適當的修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應包括硫氧化反應以提供亞碸類和碸類、保護基移除、醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。
在流程圖1中一般合成的修飾反應中，依據R7取代基的性質，可利用在流程圖1之步驟6之後的進一步化學修飾反應以使R7取代基轉換成替代的R7取代基。例如，R7內所包含之經保護的胺基可進行去保護反應(例如，Boc基團切斷)，以提供游離胺基。此類的游離胺基可進行還原性胺化反應或烷化反應以提供經取代的胺類。
流程圖5顯示吡啶-2-醯胺化合物的一般合成。從3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯開始氧化成N-氧化物，接著以磷醯氯進行氯化反應而提供3-溴-4,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯。4-氯基團可經多樣的單和二烷基胺類選擇性地取代，該胺類亦可包含官能基或經保護的官能基，該官能基在後面階段可 未經遮蔽。3-溴基團可被保留或可隨意地藉由適當的取代反應和進一步官能基修飾反應而被轉換成替代的R12基團。此類反應包括鈀觸媒媒介之偶合反應。例如，3-溴基團可藉由與四甲基錫之Stille反應而被轉換成R12=甲基。酯水解反應接著與適當的3-(胺基甲基)-吡啶-2-酮之醯胺偶合產生吡啶-2-醯胺化合物(其中R6為氯基團)。氯基團可隨意地藉由在最後步驟或酯水解反應步驟6之前的適當取代反應而被轉換成替代的R6基團。此類取代反應的實例包括氰化反應和胺化反應，不論是直接或是以鈀觸媒媒介。類似的化合物(其中R12為氯基)可以類似方式自3,4,6-三氯吡啶-2-羧酸甲酯而予以製備。
流程圖1之醯胺偶合反應的3-(胺基甲基)-吡啶-2(1H)-酮類中間物的一般合成被描述於流程圖6。在一種方法中，二酮可以與2-氰基乙醯胺在適當的試劑例如乙酸 哌啶酯的存在下和在極性溶劑例如乙醇中縮合，以提供氰基吡啶酮(步驟9)。在另一方法中，當R3為H，適當地經取代的炔基酮可以與2-氰基乙醯胺在適當的試劑例如乙酸哌啶酯的存在下和在極性溶劑例如乙醇中縮合，以提供氰基吡啶酮(步驟11)。氰基可以在適當的條件下予以還原，例如在催化性的Raney鎳存在下和在極性溶劑例如銨的甲醇溶液中之氫化反應，以提供胺(步驟10)。
此外，依據R2、R3、或R4基團的性質，可以利用進一步化學修飾反應以使其每一者獨立地轉換成替代的取代基。此類修飾反應的代表性樣品可以包括氫化反應、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、鈀催化的偶合反應、還原性胺化反應、和烷化反應。
流程圖7描述流程圖1中各種的一般合成途徑，係基於2-經取代(取代基為R12基團)的3-胺基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物。這些起始物進而可以製自2-經取代的3-硝基-苯甲酸，其係市場上購得或可以藉由2-經取代的苯甲酸的硝化 反應而予以製備。因此，2-經取代的3-硝基-苯甲酸與適當的試劑例如1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮的溴化反應產生適當的2-經取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸。可以自2-經取代的3-硝基-5-溴-苯甲酸相繼地進行各種酯化反應和之後的硝基還原方法，以製備2-經取代的3-胺基-5-溴-苯甲酸甲酯起始物。
如流程圖7中所述，R7基團可引自步驟1中之2-經取代的3-胺基-5-溴-苯甲酸甲酯，係利用與適當的R7-酮或R7-醛在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉和催化性酸例如乙酸的存在下和在適當的溶劑例如甲醇中之還原性胺化反應。類似地，R8基團可以在步驟2中藉由與R8-酮或R8-醛在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉和催化性酸例如乙酸的存在下和在適當的溶劑例如甲醇中之還原性胺化反應而被引入。或者，各種R8基團可藉由在弱鹼例如碳酸銫的存在下和在 適當的極性溶劑例如乙腈中及在適當的溫度例如80℃使用R8-LG(其中LG為脫離基，例如碘)之烷化反應而被引入。在步驟3中，R6之非溴的基團可以經由鈀催化的偶合反應而被引入。上面已描述此類的R6基團和方法的實例。例如，胺類可藉由Buchwald反應而被引入，及不飽和基團可藉由Suzuki或Sonogashiri反應而被引入。R6取代基可進行後續適當的修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品可包括氫化反應(例如，以使不飽和基團飽和)、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。在步驟4中，酯基團可以在極性溶劑例如乙醇中使用適當的鹼例如氫氧化鈉而水解成相對應的酸。在步驟5中，該酸可以進行標準醯胺偶合反應，隨之在適當的溶劑例如DMSO加入適當的3-(胺基甲基)-吡啶-2-酮和適當的醯胺偶合試劑例如PYBOP，以提供所欲之醯胺。依據R7取代基的性質，可利用流程圖4中步驟5之後的進一步化學修飾反應以使R7取代基轉換成替代的R7取代基。例如，R7內所包含之經保護的胺基可進行去保護反應(例如，Boc基團切斷)，以提供游離的胺基。此類的游離胺基可進行還原性胺化反應或烷化反應，以提供經取代的胺類。
下面流程圖8描述2-單烷基胺基和2-二烷基胺基-3,6-二經取代的-異菸鹼醯胺類的一般合成，其中3-取代基對應至R12，而6-取代基對應至R6。於步驟1中，3-取代基可藉由Epsztain J.et al.Tetrahedron,1991,v.47,1697-16708 所述之方法而被引入，係藉由2-氯-N-苯基異菸鹼醯胺(isonicotinanilide)與正丁基鋰的金屬化反應，接著以烷基碘化物例如碘甲烷或醛或其他親電子基團的捕捉。
在捕捉試劑產生具有官能基之取代基的情況中，此官能基可被遮蔽或被轉換成與後續化學步驟相容的另一官能基。在步驟2中，醯胺苯的醯胺水解反應可在標準酸性條件下進行，接著甲基酯合成在標準條件下，例如，如所示，以碘甲烷和鹼進行以提供相對應的2-氯-3-經取代的異菸鹼酸甲酯。在步驟4中，烷基胺基可以藉由R7NH2單烷基胺與2-氯-3-經取代的異菸鹼酸甲酯的Buchwald偶合反應而 被引入。對多樣的2-氯吡啶系統而言，此反應在化學文獻中理所當然地是有前例可循的。在針對二烷基胺基化合物之隨意的步驟5中，R8基團可以藉由與R8-酮或R8-醛在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉和催化性酸例如乙酸的存在下和在適當的溶劑例如甲醇中之還原性胺化反應而被引入。或者，各種R8基團可以藉由在弱鹼例如碳酸銫的存在下和在適當的極性溶劑例如乙腈中及在適當的溫度例如80℃使用R8-LG(其中LG為脫離基，例如碘)之烷化反應而被引入。在步驟6中，氧化成N-氧化物，接著以磷醯氯進行氯化反應以提供6-氯-2-單或二烷基胺基-3-經取代的異菸鹼酸甲酯。於步驟7中，酯基團可以被水解成相對應的酸，係在極性溶劑例如乙醇中使用適當的鹼例如氫氧化鈉。在步驟8中，該酸可以進行標準醯胺偶合反應，隨之在適當的溶劑例如DMSO加入適當的經取代的3-(胺基甲基)-吡啶-2-酮和適當的醯胺偶合試劑例如PYBOP，以提供所欲之醯胺。在步驟9中，氯基團可隨意地藉由在最後步驟或在酯水解反應步驟6之前適當的取代反應而被轉換成替代的R6基團。此類取代反應的實例包括氰化反應和胺化反應，不論是直接或是鈀觸媒媒介。R6取代基可進行後續適當的修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品可包括氫化反應(例如，以使不飽和基團飽和)、保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。依據R7取代基的性質，可利用進一步化學修飾反應步驟以使R7取代基轉換成替代的R7取代基。例如，R7內 所包括之經保護的胺可進行去保護反應(例如，Boc基團切斷)，以提供游離胺基。此類的游離胺基可進行還原性胺化反應或烷化反應，以提供經取代的胺類。
流程圖9描述依循已為大家接受之化學的一般途徑合成苯類似物(其中Z為硫化物、亞碸或碸基團)。以經取代的苯甲酸例如5-氯-2-甲基苯甲酸開始，使用標準條件例如以濃H2SO4和濃HNO3處理之硝化反應可以提供硝基類似物。酸的酯化反應可以在鹼例如碳酸鈉的存在下和在極性 溶劑例如DMF中使用烷化劑例如碘甲烷而予以達成。硝基可以利用條件例如鐵和氯化銨在質子性溶劑例如乙醇中邊加熱至溫度例如80℃而予以還原。得到的苯胺可以在溶劑例如乙腈中利用Sandmeyer反應而被轉換成溴化物，例如以CuBr2和亞硝酸三級丁酯處理。硫醇與溴化物的鈀催化偶合可以在鹼例如N,N-二異丙基乙基胺的存在下和在溶劑例如1,4-二中隨意地加熱至溫度例如100℃使用鈀源例如Pd(OAc)2與配位基例如Xanthphos而予以達成。酯可以用鹼的水溶液例如NaOH的水溶液予以水解。得到的酸可以被偶合至適當的經取代的3-(胺基甲基)-吡啶-2-酮(例如，3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮，如流程圖9中所述)，係在DMSO中使用標準胺基酸偶合條件例如PyBOP。得到的硫醚可以被氧化成相對應的亞碸或碸，係在溶劑例如DCM中使用適當當量的氧化劑例如m-CPBA。R6氯基團可在額外的步驟10或在步驟5之後或在醯胺偶合之前以替代的R6基團置換。替代的R6基團的實例包括可以藉由使用鈀偶合例如Buchwald反應而被併入以提供胺基團(例如，N-啉基)之取代基。R6取代基可進行後續適當的修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品包括保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。
流程圖10描述依循已為大家接受的化學之一般途徑合成經修飾的苯類似物(其中Z為醚基團)。自經取代的苯胺例如3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯開始，苯胺可以在酸性水溶液例如50% H2SO4中利用Sandmeyer反應而被轉換成酚，例如以NaNO2水溶液處理。酚可以在適當的鹼例如碳酸銫的存在下和在極性溶劑例如DMF中隨意地加熱至溫度例如80℃使用烷化劑例如4-甲基苯磺酸四氫-2H-哌喃-4-基酯而予以烷化。酯可以用鹼的水溶液例如NaOH的水溶液予以水解。得到的酸可以在DMSO被偶合至適當的經取代的3-(胺基甲基)-吡啶-2-酮，係使用標準胺基酸偶合條件例如PyBOP。R6氯基團可在步驟5之後或醯胺偶合之前的額外步驟中以替代的R6基團置換。替代的R6基團的實例包括可以使用鈀偶合例如Buchwald反應而被併入以提供胺基團(例如，N-啉基)之取代基。R6取代基可進行後 續適當的修飾反應以提供替代的R6取代基。此類修飾反應的代表性樣品包括保護基移除之後的額外醯胺偶合反應、還原性胺化反應或烷化反應。
熟悉該技術者將理解到，在上面的流程圖中，許多步驟的順序是可交換的。
3.治療方法
本發明化合物抑制EZH2或其突變株的組織蛋白甲基轉移酶活性，且據此在本發明的一方面中，文中所揭示之某些化合物為治療或預防某些狀況和疾病之候選者。本發明提供治療狀況和疾病之方法，其過程可藉由調節組織蛋白或其他蛋白質的甲基化狀態而被影響，其中該甲基化狀態至少一部份係藉由EZH2的活性而被調節。組織蛋白的甲基化狀態的調節進而可影響藉由甲基化所活化之標的基因的表現程度，和/或藉由甲基化所抑制之標的基因的表現程度。方法包括投予至需要此治療之個體治療有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體、溶劑化物、或立體異構物。
EZH2-媒介之蛋白質甲基化作用扮演一角色之病症可以為癌症或癌前狀況。本發明進一步提供本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物於治療癌症或初癌之用途，其過程可以藉由調節EZH2-媒介蛋白質甲基化作用而被影響，或製備用於治療此癌症或初癌之藥物的用途。可治療的示範性癌症包括淋巴瘤， 包括非Hodgkin淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)和彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；黑色素瘤；和白血病，包括CML。示範性的癌前狀況包括骨髓形成不良症候群(MDS；以前稱為白血病前期)。
本發明亦提供免受EZH2-媒介蛋白質甲基化作用在需要彼之個體上扮演一角色之病症的方法，係藉由將治療有效量之本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物投予至需要此治療之個體。病症可以為癌症，例如，EZH2-媒介蛋白質甲基化作用扮演一角色之癌症。本發明亦提供本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體、溶劑化物、或立體異構物於製備用於預防至少一部份與EZH2-媒介蛋白質甲基化作用有關之細胞增生性病症之藥物的用途。
本發明化合物可以用於調節蛋白質(例如，組織蛋白)甲基化作用，例如，調節組織蛋白甲基轉移酶或組織蛋白去甲基酶酵素活性。本發明之至少一些化合物可以活體內或試管內用於調節蛋白質甲基化作用。已報導組織蛋白甲基化作用涉及癌症之某些基因的異常表現，和在非神經元細胞內之神經元基因的靜默(silencing)。文中所述之至少一些化合物為用於治療這些疾病之適合候選者，即，減少甲基化作用或恢復甲基化作用至其在對應的正常細胞內的大略程度。
為甲基化調節子之化合物可用於調節細胞增生。例如，在一些情況中，過度增生可用減少甲基化作用之試劑 予以降低，然而不足的增生可用增加甲基化作用之試劑予以刺激。據此，可用本發明化合物治療的疾病可以包括過度增生的疾病，例如良性細胞生長和惡性細胞生長。
如文中所使用，“需要彼之個體”為患有EZH2-媒介蛋白質甲基化作用扮演一角色之病症的個體，或相對於一般人們具有發展此病症之增加風險的個體。需要彼之個體可以具有癌前狀況。較佳地，需要彼之個體具有癌症。“個體”包括哺乳動物。哺乳動物可以為例如，人類或適當的非人類之哺乳動物，例如靈長類動物、老鼠、大鼠、狗、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。個體亦可以為鳥或禽。於一個實施態樣中，哺乳動物為人類。
如文中所使用，術語“細胞增生性病症”意指其中細胞的紊亂或不正常生長或兩者可以導致非所欲之狀況或疾病之發展的狀況，其可為或不為癌的。可用本發明化合物治療之示範性細胞增生性病症包含各種狀況，其中細胞分裂未被調節。示範性之細胞增生性病症包括但不限於：腫瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前狀況、原位腫瘤、有包膜的腫瘤、轉移性腫瘤、液態腫瘤、固態腫瘤、免疫性腫瘤、血液性腫瘤、癌症(cancer,carcinoma)、白血病、淋巴瘤、肉瘤、和快速分裂細胞。如文中所使用之術語“快速分裂細胞”被定義為以超過或大於在相同組織內鄰近或並列之細胞中所預期或觀察到之速率分裂的任何細胞。細胞增生性病症包括初癌(precancer)或癌前狀況(precancerous condition)。細胞增生性病症包括癌症。 在一方面中，文中所提供之方法係用於治療或減輕癌症的症狀或用於確認適合候選者以供此目的用。術語“癌症”包括固態腫瘤及血液腫瘤和/或惡性腫瘤。“初癌細胞(precancer cell)或癌前細胞(precancerous cell)”為顯示初癌或癌前狀況之細胞增生性病症的細胞。“癌細胞(cancer cell或cancerous cell)”為顯示癌症之細胞增生性病症的細胞。任何可再現之檢測手段可用於確認癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可以藉由組織樣品(例如，切片檢查樣品)的組織類型或級數而確認。癌細胞或癌前細胞可以透過使用適當的分子標示劑而確認。
可使用本發明之一或多種化合物治療的示範性非癌狀況或病症包括但不限於：類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴增生性狀況；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風、其他關節炎狀況；敗血症；敗血性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性敗血症；毒性休克症候群；氣喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺臟疾病；慢性肺發炎；發炎性腸道疾病；克隆氏症；牛皮癬；濕疹；潰瘍性結腸炎；胰臟纖維變性；肝臟纖維變性；急性和慢性腎臟病；剌激性腸症候群；發熱(pyresis)；再狹窄；腦性瘧疾；中風和缺血性傷害；神經損傷；阿茲海默症；亨丁頓舞蹈症；帕金森症；急性和慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀症候群；惡病體質；瘧疾；痲瘋；利什曼體病；萊姆病；雷德氏症候群(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉變性、黏 液囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨硬化症；血栓塞；再狹窄；矽肺病；肺肉瘤病；骨蝕疾病(bone resorption diseases)(例如，骨質疏鬆症)；對抗移殖之宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；肌纖維痛；AIDS和其他病毒疾病(例如，Herpes Zoster、Herpes Simplex I或II、流行性感冒病毒和細胞巨大病毒)；和糖尿病。
可使用本發明之一或多種化合物治療的示範性癌症包括但不限於：腎上腺皮質癌、與AIDS有關的癌症、與AIDS有關的淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌症(anorectal cancer)、肛管癌、闌尾癌、孩童小腦星狀細胞瘤、孩童大腦星狀細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌(bladder cancer,urinary bladder cancer)、骨和關節癌、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦腫瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星狀細胞瘤、大腦星狀細胞瘤/惡性神經膠瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、幕上原始神經外胚葉腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、視交叉下丘腦膠質瘤(visual pathway and hypothalamic glioma)、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、胃腸癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、孩童癌症、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、大腸直腸癌、皮膚T-細胞淋巴瘤、淋巴腫瘤、蕈狀肉芽 腫、Seziary症候群、子宮內膜癌、食道癌、性腺外生殖細胞腫瘤(extracranial germ cell tumor,extragonadal germ cell tumor)、肝外膽管癌症、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric,stomach)癌、胃腸類癌瘤、胃腸道基質瘤(GIST)、生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠性滋養細胞神經膠質瘤(gestational trophoblastic tumor glioma)、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、Hodgkin淋巴瘤、咽下癌、眼內黑色素瘤、眼癌、胰小島細胞腫瘤(內分泌胰臟)、Kaposi肉瘤、腎臟癌(kidney cancer,renal cancer)、喉癌、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、髮樣細胞白血病、唇和口腔癌症、肝癌症、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、與AIDS有關的淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、Waldenstram大球蛋白血症、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、Merkel細胞癌、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、舌癌、多發性內分泌瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓製造不良症候群、骨髓製造不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口腔癌(oral cancer,oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢臨界惡性腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、胰小島細胞胰臟癌、副鼻竇和鼻腔癌、副甲狀腺癌、 陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤和天幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體腫瘤、漿細胞瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、Ewing肉瘤家族、Kaposi肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、Merkel細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃(stomach、gastric)癌、幕上原始神經外胚葉腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管和其他泌尿器官的移行細胞癌、妊娠性滋養細胞瘤、尿道癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、陰門癌、和Wilm腫瘤。
“血液系統的細胞增生性病症”為涉及血液系統細胞的細胞增生性病症。血液系統的細胞增生性病症可以包括淋巴瘤、白血病、骨髓腫瘤、肥胖細胞腫瘤、骨髓發育不良、良性單克隆γ-球蛋白病、類淋巴瘤性肉芽腫、淋巴瘤樣丘疹病、紅血球過多症、慢性骨髓性白血病、病因不明之骨髓化生(agnogenic myeloid metaplasia)、和原發性血小板增多症。血液系統的細胞增生性病症可以包括血液系統中細胞的過度增生、發育不良、和化生。在一方面中，本發明之組成物可用於治療選自本發明之血液癌症或本發明之血液細胞增生性病症之癌症，或用於確認適合候選者以供此目的用。本發明之血液癌症可以包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括Hodgkin淋巴瘤、非Hodgkin淋巴瘤、 孩童淋巴瘤、及淋巴球和皮膚來源的淋巴瘤)、白血病(包括孩童白血病、髮樣細胞白血病、急性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、和肥胖細胞白血病)、骨髓腫瘤和肥胖細胞腫瘤。
“肺的細胞增生性病症”為涉及肺細胞的細胞增生性病症。肺的細胞增生性病症可以包括影響肺細胞之所有形式的細胞增生性病症。肺的細胞增生性病症可以包括肺癌、肺之初癌或癌前狀況、肺之良性生長或損害、和肺之惡性生長或損害、及體內非肺之組織和器官的轉移性損害。在一方面中，本發明之組成物可用於治療肺癌或肺的細胞增生性病症，或用於確認適合候選者以供此目的用。肺癌可以包括惡性肺腫瘤、原位癌、典型類癌瘤、和非典型類癌瘤。肺癌可以包括小細胞肺癌(“SCLC”)、非小細胞肺癌(“NSCLC”)、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌、和間皮瘤。肺癌可以包括“瘢痕癌”、支氣管肺泡癌、巨大細胞癌、梭狀細胞癌、和大細胞神經內分泌癌。肺癌可以包括具有組織和超微結構異質性(例如，混合細胞類型)之肺腫瘤。
肺的細胞增生性病症可以包括影響肺細胞之所有形式的細胞增生性病症。肺的細胞增生性病症可以包括肺癌、肺之癌前狀況。肺的細胞增生性病症可以包括肺之過度增生、化生、和發育不良。肺的細胞增生性病症可以包括石綿所引起的過度增生、鱗狀化生、和良性反應性間皮化 生。肺的細胞增生性病症可以包括以多層扁平皮膜取代柱狀皮膜、和黏膜發育不良。曝露在會吸入有害的環境試劑(例如，抽煙和石綿)之個體可能在冒著會增加發展肺的細胞增生性病症的風險。可能使個體易發展肺的細胞增生性病症之先前肺疾病可以包括慢性間質性肺疾、壞死性肺疾病、硬皮病、類風濕性疾病、肉狀瘤病、間質性肺炎、結核病、重複性肺炎、原發性肺纖維變性、肉芽腫、石綿沉著病、纖維化肺泡炎、和Hodgkin病。
“結腸的細胞增生性病症”為涉及結腸細胞的細胞增生性病症。在一方面中，本發明之組成物可用於治療結腸癌或結腸的細胞增生性病症，或用於確認適合候選者以供此目的用。結腸癌可以包括結腸之所有形式的癌症。結腸癌可以包括偶發性和遺傳性結腸癌。結腸癌可以包括惡性結腸腫瘤、原位癌、典型類癌瘤、和非典型類癌瘤。結腸癌可以包括腺癌、鱗狀細胞癌、和腺鱗狀細胞癌。結腸癌可以與選自下列之遺傳性症候群有關：遺傳性非息肉性大腸直腸癌症、家族性腺體增生息肉症、Gardner症候群、Peutz-Jeghers症候群、Turcot症候群和幼年型息肉症。結腸癌可以由選自下列之遺傳性症候群引起的：遺傳性非息肉性大腸直腸癌症、家族性腺體增生息肉症、Gardner症候群、Peutz-Jeghers症候群、Turcot症候群和幼年型息肉症。
結腸的細胞增生性病症可以包括影響結腸細胞之所有形式的細胞增生性病症。結腸的細胞增生性病症可以包括 結腸癌、結腸的癌前狀況、結腸的腺瘤性息肉和結腸的復發病灶(metachronous lesion)。結腸的細胞增生性病症可以包括腺瘤。結腸的細胞增生性病症的特徵可以為結腸的過度增生、化生、和發育不良。可能使個體易發展結腸之細胞增生性病症的先前結腸疾病可以包括先前的結腸癌。可能使個體易發展結腸之細胞增生性病症的現行疾病可以包括克隆氏症和潰瘍性結腸炎。結腸的細胞增生性病症可以與選自下列之基因突變有關：p53、ras、FAP和DCC。由於存有選自下列之基因突變：p53、ras、FAP和DCC，個體可能具有增加發展結腸的細胞增生性病症的風險。
“胰臟的細胞增生性病症”為涉及胰臟細胞的細胞增生性病症。胰臟的細胞增生性病症可以包括影響胰臟細胞之所有形式的細胞增生性病症。胰臟的細胞增生性病症可以包括胰臟癌、胰臟的初癌或癌前狀況、胰臟的過度增生、和胰臟的發育不良、胰臟的良性生長或損害、和胰臟的惡性生長或損害、和體內非胰臟之組織和器官的轉移性損害。胰臟癌包括胰臟之所有形式的癌症。胰臟癌可以包括導管腺癌、腺鱗狀癌、多形巨大細胞癌、黏液性腺癌、蝕骨細胞樣巨大細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡癌、未分類的大細胞癌、小細胞癌、胰母細胞瘤、乳頭腫瘤、黏液性囊腺瘤、乳頭囊性腫瘤、和漿液性囊腺腫。胰臟癌亦可以包括具有組織和超微結構異質性(例如，混合細胞類型)之胰臟腫瘤。
“前列腺的細胞增生性病症”為涉及前列腺細胞的細胞增生性病症。前列腺的細胞增生性病症可以包括影響前列腺細胞之所有形式的細胞增生性病症。前列腺的細胞增生性病症可以包括前列腺癌、前列腺的初癌或癌前狀況、前列腺的良性生長或損害、和前列腺的惡性生長或損害、和體內非前列腺之組織和器官的轉移性損害。前列腺的細胞增生性病症可以包括前列腺的過度增生、化生、和發育不良。
“皮膚的細胞增生性病症”為涉及皮膚細胞的細胞增生性病症。皮膚的細胞增生性病症可以包括影響皮膚細胞之所有形式的細胞增生性病症。皮膚的細胞增生性病症可以包括皮膚的初癌或癌前狀況、皮膚的良性生長或損害、黑色素瘤、皮膚的惡性黑色素瘤和其他惡性生長或損害、和體內非皮膚之組織和器官的轉移性損害。皮膚的細胞增生性病症可以包括皮膚過度增生、化生、和發育不良。
“卵巢的細胞增生性病症”為涉及卵巢細胞的細胞增生性病症。卵巢的細胞增生性病症可以包括影響卵巢細胞之所有形式的細胞增生性病症。卵巢的細胞增生性病症可以包括卵巢的初癌或癌前狀況、卵巢的良性生長或損害、卵巢癌、卵巢的惡性生長或損害、和體內非卵巢之組織和器官的轉移性損害。卵巢的細胞增生性病症可以包括卵巢細胞的過度增生、化生、和發育不良。
“乳房的細胞增生性病症”為涉及乳房細胞的細胞增生性病症。乳房的細胞增生性病症可以包括影響乳房細胞之 所有形式的細胞增生性病症。乳房的細胞增生性病症可以包括乳癌、乳房的初癌或癌前狀況、乳房的良性生長或損害、和乳房的惡性生長或損害、和體內非乳房之組織和器官的轉移性損害。乳房的細胞增生性病症可以包括乳房的過度增生、化生、和發育不良。
乳房的細胞增生性病症可以為乳房的癌前狀況。本發明之組成物可用於治療乳房的癌前狀況。乳房的癌前狀況可以包括乳房的非典型過度增生、導管原位癌(DCIS)、管內癌、小葉原位癌(LCIS)、小葉腫瘤形成、和乳房的0期或0級數生長或損害(例如，乳癌的0期或0級數、或原位癌)。乳房的癌前狀況可以依據如American Joint Committee on Cancer(AJCC)所接受之TNM分類流程圖而分期，其中原發腫瘤(T)已被分類為T0或Tis期；且其中局部淋巴結(N)已被分類為N0期；且其中遠處轉移(M)已被分類為M0期。
乳房的細胞增生性病症可以為乳癌。在一方面中，本發明之組成物可用於治療乳癌，或用於確認適合候選者以供此目的用。乳癌可包括乳房之所有形式的癌症。乳癌包括乳房之所有形式的癌症。乳癌包括原發性上皮乳癌。乳癌可以包括涉及其他腫瘤(例如，淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤)之乳房的癌症。乳癌可以包括乳房的癌、乳房的導管癌、乳房的小葉癌、乳房的未分化癌、乳房的葉狀囊性腫瘤、乳房的血管肉瘤、和乳房的原發性淋巴瘤。乳癌可以包括乳癌的I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期。乳房的導管 癌可以包括侵入性癌、具有主要導管內成分之侵入性原位癌、發炎性乳癌、和具有選自下列之組織類型的乳房導管癌：面皰、黏液(膠體)、髓、具有淋巴球浸潤之髓、乳頭、硬癌、和管狀。乳房的小葉癌可以包括具有主要原位成分之侵入性小葉癌、侵入性小葉癌、和浸潤性小葉癌。乳癌可以包括Paget病、具有導管內癌之Paget病、和具有侵入性導管癌之Paget病。乳癌可以包括具有組織和超微結構異質性(例如，混合細胞類型)之乳房腫瘤。
本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體、或溶劑化物可用於治療乳癌，或用於確認適合候選者以供此目的用。欲治療的乳癌可以包括家族性乳癌。欲治療的乳癌可以包括偶發性乳癌。欲治療的乳癌可以出現在男性個體。欲治療的乳癌可以出現在女性個體。欲治療的乳癌可以出現在停經前女性個體或停經後女性個體。欲治療的乳癌可以出現在等於或大於30歲之個體、或小於30歲之個體。欲治療的乳癌已出現在等於或大於50歲之個體、或小於50歲之個體。欲治療的乳癌可以出現在等於或大於70歲之個體、或小於70歲之個體。
欲治療的乳癌可以被分類以確認BRCA1、BRCA2、或p53的家族性或自發性突變。欲治療的乳癌可以被分類為具有HER2/neu基因放大、為過度表現HER2/neu、或為具有低、中或高程度的HER2/neu表現。欲治療的乳癌可以針對選自下列之標示物而分類：雌激素受體(ER)、黃體激素受體(PR)、人類上皮生長因子受體-2、Ki-67、CA15- 3、CA 27-29、和c-Met。欲治療的乳癌可以被分類為ER-未知、ER-富含或ER-不足。欲治療的乳癌可以被分類為ER-陰性或ER-陽性。乳癌的ER-類型可經由任何可再現之手段予以進行。乳癌的ER-類型可以如Onkologie 27：175-179(2004)所述地予以進行。欲治療的乳癌可以被分類為PR-未知、PR-富含或PR-不足。欲治療的乳癌可以被分類為PR-陰性或PR-陽性。欲治療的乳癌可以被分類為陽性受體或陰性受體。欲治療的乳癌可以以CA 15-3、或CA 27-29、或兩者的增加血液程度而予以分類。
欲治療的乳癌可以包括乳房的局部腫瘤。欲治療的乳癌可以包括乳房的腫瘤，其與陰性前哨淋巴結(SLN)生物檢體有關。欲治療的乳癌可以包括乳房的腫瘤，其與陽性前哨淋巴結(SLN)生物檢體有關。欲治療的乳癌可以包括乳房的腫瘤，其與一或多種陽性腋窩淋巴結有關，其中腋窩淋巴結已藉由任何可施用之方法予以分期。欲治療的乳癌可以包括乳房的腫瘤，其已被分類為具有結陰性狀態(例如，結-陰性)或結陽性狀態(例如，結-陽性)。欲治療的乳癌可以包括乳房的腫瘤，其已轉移至體內其他部位。欲治療的乳癌可以被分類為已轉移至選自下列之部位：骨、肺、肝、或腦。欲治療的乳癌可以依據選自下列之特性而予以分類：轉移性、局部性、區域性、局部區域性、局部發展、遠距、多中心性、兩側、同側、對側、新診斷、復發、和不能手術。
本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形體、或溶劑化物可用於治療或預防個體之乳房的細胞增生性病症、或用於治療或預防個體之乳癌，該個體相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險，或用於確認適合候選者以供此目的用。相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險的個體為具有乳癌之家族歷史或個人歷史的女性個體。相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險的個體為在BRCA1或BRCA2、或兩者具有生殖細胞系或自發性突變之女性個體。相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險的個體為具有乳癌之家族歷史和在BRCA1或BRCA2、或兩者具有生殖細胞系或自發性突變之女性個體。相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險的個體為大於30歲、大於40歲、大於50歲、大於60歲、大於70歲、大於80歲、或大於90歲之女性。相對於一般人們而具有增加發展乳癌之風險的個體為具有下列之個體：乳房之非典型過度增生、導管原位癌(DCIS)、管內癌、小葉原位癌(LCIS)、小葉腫瘤形成、或乳房的0期生長或損害(例如，0期或0級數乳癌、或原位癌)。
欲治療的乳癌可以根據Scarff-Bloom-Richardson系統而予以組織上的分級，其中乳房腫瘤已被分為1、2、或3之核分裂率(mitosis count)分數；1、2、或3之核的多形性分數；1、2、或3之管的形成分數；且介於3和9之間的總Scarff-Bloom-Richardson分數。欲治療的乳癌可以依據International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer而將腫瘤級數分為級數1、級數1-2、級數2、級數2- 3、或級數3。
欲治療的癌症可以依據American Joint Committee on Cancer(AJCC)TNM分類系統而分期，其中腫瘤(T)已被分為TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、或T4d期；且其中局部淋巴結(N)已被分為NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、或N3c期；且其中遠處轉移(M)可以被分為MX、M0、或M1期。欲治療的癌症可以依據American Joint Committee on Cancer(AJCC)分類而被分為Stage I、Stage IIA、Stage IIB、Stage IIIA、Stage IIIB、Stage IIIC、或Stage IV。欲治療的癌症可以依據AJCC分類而被分為Grade GX(例如，不可評估的級數)、Grade 1、Grade 2、Grade 3或Grade 4。欲治療的癌症可以依據AJCC病理學分類(pN)而被分為pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、或pN3c。
欲治療的癌症可以包括已測得直徑小於或等於約2公分之腫瘤。欲治療的癌症可以包括已測得直徑從約2至約5公分之腫瘤。欲治療的癌症可以包括已測得直徑大於或等於約3公分之腫瘤。欲治療的癌症可以包括已測得直徑大於5公分之腫瘤。欲治療的癌症可以藉由顯微變化(microscopic appearance)及分化、適度分化、不足分化、或未分化而分類。欲治療的癌症可以藉由核分裂率 (例如，細胞分裂的數量)或核的多形性(例如，細胞的變化)之顯微變化而分類。欲治療的癌症可以藉由與壞死面積有關(例如，死亡或退化細胞的面積)之顯微變化而分類。欲治療的癌症可以依據具有異常核型、具有異常數目的染色體、或具有一或多個外觀異常之染色體而分類。欲治療的癌症可以依據非整倍體、三倍體、四倍體，或依據具有變化的倍數性而分類。欲治療的癌症可以依據具有染色體移位、或整個染色體的缺失或複製、或部分染色體的缺失、複製或放大的區域而分類。
欲治療的癌症可以藉由DNA細胞計數法、流動細胞計數法、或成像細胞計數法予以評估。欲治療的癌症可以依據具有細胞分裂的合成階段(例如，細胞分裂的S階段)的10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%的細胞而分類。欲治療的癌症可以依據具有低S-相部分或高S-相部分而分類。
如文中所使用，“正常細胞”為無法分類為“細胞增生性病症”之部分的細胞。正常細胞缺少紊亂或異常生長、或兩者，該兩者可以導致非所欲之狀況或疾病發展。較佳地，正常細胞通常擁有功能化細胞週期檢查點控制機制。
如文中所使用，“接觸細胞”意指其中化合物或物質的其他組成物直接與細胞接觸、或靠的夠近足以在細胞內引起所欲之生物效果的狀況。
如文中所使用，“候選化合物”意指為了測定該化合物是否可能會在細胞、組織、系統、動物或人類引起研究者 或臨床醫師正在尋找之所欲之生物或醫療反應，而已在或將在一或多個試管內或活體內生物試驗進行測試之本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物。候選化合物為本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物。生物或醫療反應可以為癌症的治療。生物或醫療反應可以為細胞增生性病症的治療或預防。生物反應或效果亦可以包括試管內或動物模式發生之細胞增生或生長的改變，及試管內可觀察到的其他生物改變。試管內或活體內生物試驗可以包括但不限於：酵素活性試驗、電泳移動試驗、報導基因試驗、試管內細胞生存力試驗、和文中所述之試驗。
如文中所使用，“單藥治療”意指單一活性或治療化合物投予至需其之個體。較佳地，單藥治療將涉及治療有效量之活性化合物的投予。例如，以本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物中之一者投予需要治療癌症之個體之單藥治療癌症。單藥治療可與組合治療對照，其中多種活性化合物較佳地與以有效治療量存在於組合物中之每一成分的組合被投予。於一方面中，以本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物之單藥治療在引起所欲之生物效果上比組合治療更有效。
如文中所使用，“治療(treating或treat)”描述處理和照護病患以達與疾病、狀況或病症對抗之目的，和包括投予本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝 物、多形體或溶劑化物以減輕疾病、狀況或病症的徵候或併發症，或消除疾病、狀況或病症。術語“治療”亦可以包括試管內或動物模式的細胞治療。
本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體、或溶劑化物亦可以用於預防疾病、狀況或病症，或用於確認適合候選者以供此目的用。如文中所使用，“預防(preventing或prevent)”描述減低或消除疾病、狀況或病症的徵候或併發症的啟動。
如文中所使用，術語"減輕"意指描述減小病症的信號或徵候的嚴重性之方法。重要地，信號或徵候可以被減輕但不會被消除。於較佳實施態樣中，本發明醫藥組成物的投予導致信號或徵候的消除，然而，未要求消除。期望有效的劑量減小信號或徵候的嚴重性。例如，若將癌症的嚴重性減小在多處局部中之至少一處，則減輕病症(例如，癌症，其可以發生在多處局部)的信號或徵候。
如文中所使用，術語"嚴重性"意指描述癌症從癌前、或良性狀態轉變成惡性狀態的潛力。二擇一地，或此外，嚴重性意指描述例如依據TNM系統(International Union Against Cancer(UICC)和American Joint Committee on Cancer(AJCC)所接受)，或藉由其他技術所准許之方法的癌症期數。癌症期數意指癌症的程度或嚴重性，基於因子如原發性腫瘤的位置、腫瘤尺寸、腫瘤數目、和淋巴結轉移(癌症蔓延至淋巴結)。二擇一地，或此外，嚴重性意指描述藉由技術所准許之方法(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)的腫瘤級數。腫瘤級數為用於分類癌細胞之系統，就在顯微鏡下所看到的異常程度及腫瘤可能生長和蔓延的快速程度而言。當決定腫瘤級數時，要考慮許多因子，包括細胞的結構和生長形式。用於決定腫瘤級數之特定因子隨著每一類型的癌症而變。嚴重性亦描述組織學級數，亦稱為分化，其意指腫瘤細胞類似相同組織類型的正常細胞的個數(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)。再者，嚴重性係描述核級數，其意指腫瘤細胞內細胞核的尺寸和形狀，和分裂的腫瘤細胞的百分比(參見，National Cancer Institute,www.cancer.gov)。
在本發明的另一方面中，嚴重性係描述腫瘤已分泌生長因子、已降解細胞外基質、變成血管化、失去對相鄰組織的黏著力、或轉移的程度。此外，嚴重性係描述原發性腫瘤所轉移至位置的數目。最後，嚴重性包括治療各種類型和位置之腫瘤的困難性。例如，無法手術之腫瘤、該等具有較大機會進入多種身體系統之癌症(血液和免疫性腫瘤)、和對傳統治療最有抗性者被視為最嚴重。在這些情況中，延長個體的預期壽命和/或減低疼痛、減少癌細胞的比例或將細胞縮限至一種系統、和改善癌症期數/腫瘤級數/組織級數/核級數被視為減輕癌症的信號或徵候。
如文中所使用之術語"徵候"被定義為疾病(disease,illness)、損傷、或體內部位不適的徵兆。徵候係藉由個體感受徵候而被感覺或注意，但可能不會輕易地被其他者 注意到。其他者被定義為非健康照護專業者。
如文中所使用之術語"信號"亦被定義為體內部位不適的徵兆。但信號被定義為可以被醫師、護士或其他健康照護專業者看到的事物(thing)。
癌症為可幾乎引起任何信號或徵候的一類疾病。信號和徵候將取決於癌症位於何處、癌症的尺寸、和其影響附近器官或結構的程度。若癌症蔓延(轉移)，則徵候可能出現在身體的不同部位。
當癌症成長，其開始對附近的器官、血管和神經擴張。此壓力產生癌症的一些信號和徵候。若癌症在關鍵區域(例如，腦的某些部位)，即使最小的腫瘤可以提早引起徵候。
但有時癌症在適當的地方開始，其不會造成任何徵候，直到癌症已長成相當大。例如，胰臟癌症通常不會成長大到足以由體外感覺到。一些胰臟癌不會造成徵候，直到其開始圍繞附近神經生長(此導致背痛)。其他圍繞膽管生長，其阻斷膽汁的流動，和導致皮膚變黃，稱為黃疸。到胰臟癌導致這些信號或徵候時，其通常已達晚期。
癌症亦可造成徵候(例如，發燒、疲勞、或失重)。此可能因為癌細胞耗盡許多體內能量供應，或釋出改變體內新陳代謝的物質。或者，癌症可能造成免疫系統反應而產生這些徵候。
有時，癌細胞釋出物質進入血液的流動中，該物質造成通常不會思及來自癌症之徵候。例如，一些胰臟癌可以 釋出在腿靜脈內引起血栓形成之物質。一些肺癌使得影響血鈣程度之類似荷爾蒙物質影響神經和肌肉及造成虛弱和眩暈。
當各種亞類型的癌細胞存在時，癌症呈現數種一般發生的信號或徵候。大部分具有癌症之人們在其生病時會失重。10磅或更多的未經解釋的(非故意的)失重可能為癌症的第一信號，特別是胰臟、胃、食道、或肺的癌症。
發燒對癌症而言是非常普通，但更常見於久遠病(advanced disease)。幾乎所有癌症病患在某些時間會發燒，特別是，若癌症或其治療影響免疫系統且使身體更難對抗感染。失重、發燒可能為癌症(例如，白血病或淋巴瘤)的早期信號。
當癌症發展時，虛弱可能為重要徵候。其可能早期發生，雖然於癌症(例如，白血病)中，或者，若癌症造成血液不斷的流失，如在一些結腸癌或胃癌。
疼痛可能為一些癌症(例如，骨癌或睪丸癌)的早期徵候。但疼痛最常是久遠病的徵候。
除皮膚癌之外(參見下一段)，一些內臟癌症可以造成可以被看到的皮膚信號。這些變化包括：皮膚看起來更黑(色素過多)、變黃(黃疸)、或變紅(紅斑)；癢；或頭髮過度生長。
二擇一地，或此外，亞類型癌症呈現特定信號或徵候。排便習慣(bowel habit)或膀胱功能的改變可能指出癌症。長期便祕、腹瀉、或糞便尺寸的改變可能為結腸癌 的信號。排尿疼痛、血尿、或膀胱功能的改變(例如，更頻繁或較不頻繁排尿)可能與膀胱癌或前列腺癌有關。
皮膚狀況的變化或新皮膚狀況的外觀變化可能指出癌症。皮膚癌可能流血和看起來無法癒合的潰瘍。口腔長期潰瘍可能為口腔癌，特別是抽煙、嚼煙草、或常喝酒的病患。陰莖或陰道的潰瘍可能為感染或早期癌症的信號。
不尋常的流血或分泌物(discharge)可能指出癌症。不尋常的流血可以發生在早期或晚期癌症。血痰(blood in the sputum(phlegm))可能為肺癌的信號。血便(或黑色或棕色糞便)可能為結腸癌或直腸癌的信號。子宮頸或子宮內膜(子宮的內襯)的癌症可以造成陰道流血。血尿可能為膀胱癌或腎臟癌的信號。乳頭的血色分泌物可能為乳癌的信號。
乳房或身體其他部位的增厚或腫塊可能指出癌症的存在。許多癌症可以透過皮膚感覺，大多數在乳房、睪丸、淋巴結(腺)、和身體的軟組織。腫塊或增厚可能為癌症的早期或晚期信號。任何腫塊或增厚可能為癌症的指標，特別是，是否為新形成或在尺寸有增大。
消化不良或吞嚥困難可能指出癌症。然而這些徵候通常有其他原因，消化不良或吞嚥問題可能為食道癌、胃癌、或咽頭(喉頭)癌的信號。
疣或痣的最新變化可能為癌症的指標。任何疣、痣、或斑點在顏色、尺寸、或形狀的變化或失去其明確的邊界指出癌症的潛在發展。例如，皮膚病灶可能為黑色素瘤。
持續的咳嗽或嘶啞可能為癌症的指標。不會停止的咳嗽可能為肺癌的信號。嘶啞可以為喉頭(larynx,voice box)癌或甲狀腺癌的信號。
雖然上述之信號和徵候是癌症的更常見信號和徵候，有許多其他較不常見且未示於此。然而，本發明預期和包含癌症的全部技術確認之信號和徵候。
治療癌症可以減小腫瘤尺寸。腫瘤尺寸的減小亦可稱為“腫瘤退化”。較佳地，治療之後，腫瘤尺寸相對於治療前其尺寸減小5%或更多；更佳地，腫瘤尺寸減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%或更多。腫瘤的尺寸可藉由任何可再現之測量手段予以測量。腫瘤的尺寸可以測量腫瘤的直徑。
治療癌症可以減少腫瘤體積。較佳地，治療之後，腫瘤體積相對於治療前其尺寸減小5%或更多；更佳地，腫瘤體積減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%或更多。腫瘤體積可藉由任何可再現之測量手段予以測量。
治療癌症減少腫瘤的數目。較佳地，治療之後，腫瘤數目相對於治療前之數目減小5%或更多；更佳地，腫瘤數目減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳 地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%。腫瘤的數目可藉由任何可再現之測量手段予以測量。腫瘤的數目可藉由計數裸眼或在具體放大倍率時可見的腫瘤而予以測量。較佳地，具體放大倍率為2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
治療癌症可以減少遠離原發性腫瘤部位之其他組織或器官的轉移性損害的數目。較佳地，治療之後，轉移性損害的數目相對於治療前之數目減小5%或更多；更佳地，轉移性損害的數目減小10%或更多；更佳地，減小20%或更多；更佳地，減小30%或更多；更佳地，減小40%或更多；甚至更佳地，減小50%或更多；且最佳地，減小大於75%。轉移性損害的數目可藉由任何可再現之測量手段予以測量。轉移性損害的數目可藉由計數裸眼或在具體放大倍率時可見的轉移性損害而予以測量。較佳地，具體放大倍率為2x、3x、4x、5x、10x、或50x。
相較於一群只接受載劑之個體，治療癌症可以增加一群受治療個體的平均存活時間。較佳地，平均存活時間增加多於30天；更佳地，多於60天；更佳地，多於90天；且最佳地，多於120天。一群個體之平均存活時間的增加可藉由任何可再現之手段予以測量。一群個體之平均存活時間的增加可例如藉由計算一群個體以活性化合物治療開始之後的存活平均長度而予以測量。一群個體之平均存活時間的增加亦可例如藉由計算一群個體以活性化合物的第一期治療結束之後的存活平均長度而予以測量。
相較於一群未受治療之個體，治療癌症可以增加一群受治療個體的平均存活時間。較佳地，平均存活時間增加多於30天；更佳地，多於60天；更佳地，多於90天；且最佳地，多於120天。一群個體之平均存活時間的增加可藉由任何可再現之手段予以測量。一群個體之平均存活時間的增加可例如藉由計算一群個體以活性化合物治療開始之後的存活平均長度而予以測量。一群個體之平均存活時間的增加亦可例如藉由計算一群個體以活性化合物的第一期治療結束之後的存活平均長度而予以測量。
相較於一群接受以非本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物之藥物的單藥治療之個體，治療癌症可以增加一群受治療個體的平均存活時間。較佳地，平均存活時間增加多於30天；更佳地，多於60天；更佳地，多於90天；且最佳地，多於120天。一群個體之平均存活時間的增加可藉由任何可再現之手段予以測量。一群個體之平均存活時間的增加可例如藉由計算一群個體以活性化合物治療開始之後的存活平均長度而予以測量。一群個體之平均存活時間的增加亦可例如藉由計算一群個體以活性化合物的第一期治療結束之後的存活平均長度而予以測量。
相較於一群只接受載劑之個體，治療癌症可以減低一群受治療個體的死亡率。相較於未受治療之一群個體，治療癌症可以減低一群受治療個體的死亡率。相較於一群接受以非本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代 謝物、類似物或衍生物之藥物的單藥治療之個體，治療癌症可以減低一群受治療個體的死亡率。較佳地，死亡率減低多於2%；更佳地，多於5%；更佳地，多於10%；且最佳地，多於25%。一群受治療之個體的死亡率的減低可藉由任何可再現之手段予以測量。一群個體之死亡率的減低可例如藉由計算一群個體以活性化合物治療開始之後每單位時間之疾病相關死亡的平均數目而予以測量。一群個體之死亡率的減低亦可例如藉由計算一群個體以活性化合物的第一期治療結束之後每單位時間之疾病相關死亡的平均數目而予以測量。
治療癌症可以減小腫瘤生長速率。較佳地，治療之後，腫瘤生長速率相對於治療前之生長速率減小至少5%；更佳地，腫瘤生長速率減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。腫瘤生長速率可藉由任何可再現之測量手段予以測量。腫瘤生長速率可以依據每單位時間之腫瘤直徑的變化而予以測量。
治療癌症可以減低腫瘤再生長。較佳地，治療之後，腫瘤再生長小於5%；更佳地，腫瘤再生長小於10%；更佳地，小於20%；更佳地，小於30%；更佳地，小於40%；更佳地，小於50%；甚至更佳地，小於50%；且最佳地，小於75%。腫瘤再生長可藉由任何可再現之測量手段予以測量。腫瘤再生長係例如藉由在因治療先前腫瘤而使其產生 收縮之後，測量腫瘤直徑的增加而予以測量。腫瘤再生長的減少係以在停止治療之後不會再出現腫瘤方式表明。
治療或預防細胞增生性病症可以減少細胞增生速率。較佳地，治療之後，細胞增生速率減小至少5%；更佳地，至少10%；更佳地，至少20%；更佳地，至少30%；更佳地，至少40%；更佳地，至少50%；甚至更佳地，至少50%；且最佳地，至少75%。細胞增生速率可藉由任何可再現之測量手段予以測量。細胞增生速率係例如藉由測量每單位時間之組織樣品中分裂細胞的數目而予以測量。
治療或預防細胞增生性病症可以減少增生細胞的比例。較佳地，治療之後，增生細胞的比例減小至少5%；更佳地，至少10%；更佳地，至少20%；更佳地，至少30%；更佳地，至少40%；更佳地，至少50%；甚至更佳地，至少50%；且最佳地，至少75%。增生細胞的比例可藉由任何可再現之測量手段予以測量。較佳地，增生細胞的比例係例如藉由定量分裂細胞數目(相對於組織樣品中未分裂細胞的數目之)而予以測量。增生細胞的比例可以相等於有絲分裂指數。
治療或預防細胞增生性病症可以減小細胞增生面積或區域的尺寸。較佳地，治療之後，細胞增生之面積或區域的尺寸相對於治療前其尺寸減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。細胞增 生之面積或區域的尺寸可藉由任何可再現之測量手段予以測量。細胞增生之面積或區域的尺寸可測量細胞增生之面積或區域的直徑或寬度。
治療或預防細胞增生性病症可以減少具有異常外觀或形態之細胞的數目或比例。較佳地，治療之後，具有異常形態之細胞的數目相對於治療前其數目減小至少5%；更佳地，減小至少10%；更佳地，減小至少20%；更佳地，減小至少30%；更佳地，減小至少40%；更佳地，減小至少50%；甚至更佳地，減小至少50%；且最佳地，減小至少75%。異常細胞外觀或形態可藉由任何可再現之測量手段予以測量。異常細胞形態可以藉由顯微鏡例如使用倒置組織培養顯微鏡予以測量。異常細胞形態可以採用核的多形性的形式。
如文中所使用，術語“選擇性地”意指傾向於在一群比在另一群有更高頻率發生。受比較的群可為細胞群。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物選擇性地對癌細胞或癌前細胞但不對正常細胞作用。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物選擇性地作用以調節一種分子標的(例如，標的蛋白質甲基轉移酶)，但不會顯著地調節另一種分子標的(例如，非標的蛋白質甲基轉移酶)。本發明亦提供選擇性抑制酵素(例如，蛋白質甲基轉移酶酶)活性之方法。較佳地，若相較於群B，事件更常發生於群A且大於2倍，則相對於群B， 事件選擇性地發生在群A。若事件更常發生於群A且大於5倍，則事件選擇性地發生。若相較於群B，事件更常發生於群A且大於10倍；更佳地，大於50倍；甚至更佳地，大於100倍；且最佳地，大於1000倍，更常見於群A，則事件選擇性地發生。例如，若相較於正常細胞，細胞死亡常發生於癌細胞且大於2倍，則將會指稱細胞死亡選擇性地發生在癌細胞。
本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體、或溶劑化物可以調節分子標的(例如，標的蛋白質甲基轉移酶)之活性。調節意指刺激或抑制分子標的之活性。較佳地，若本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物所刺激或抑制之分子標的之活性為相對於在相同條件下但只缺少該化合物存在下所得之分子標的之活性的至少2倍，則本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物調節分子標的之活性。更佳地，若本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物所刺激或抑制之分子標的之活性為相對於在相同條件下但只缺少該化合物存在下所得之分子標的之活性的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍，則本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物調節分子標的之活性。分子標的之活性可藉由任何可再現之手段予以測量。分子標的之活性可在試管內或活體內予以測量。例如，分子標的之活性可藉由酵 素活性試驗或DNA結合試驗在試管內予以測量，或分子標的之活性可藉由測定報導基因的表現而在活體內予以測量。
若加入的化合物所刺激或抑制分子標的之活性比相對於在相同條件下但只缺少該化合物存在下所得之分子標的之活性未大於10%，則本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物未顯著地調節分子標的之活性。
如文中所使用，術語“同功異構酶選擇性”意指相較於酵素的第二種同種異構物，酵素的第一種同種異構物的優先抑制或刺激(例如，相較於蛋白質甲基轉移酶同功異構酶β，蛋白質甲基轉移酶同功異構酶α的優先抑制或刺激)。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物展示在為達到生物效果所要求之劑量上的最小差值(differential)為4倍，較佳地10倍，更佳地50倍。較佳地，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物展示遍及抑制範圍內之此差值，且差值係以有興趣之分子標的之IC50(即，50%抑制作用)表示。
將本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物投予至需要其之細胞或個體可以調節(即，刺激或抑制)有興趣之蛋白質甲基轉移酶的活性。
本發明提供評估本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽、前藥、代謝物、同素異形體或溶劑合物之生物活性的方法，或鑑定測試化合物為EZH2的Y641突變型之抑制劑的方法。在一實施態樣中，該方法包括令經分離之EZH2的Y641突變型與組織蛋白受質、甲基供體(例如S-腺苷甲硫胺酸(SAM))及測試化合物結合，其中該組織蛋白受質包含選自由未甲基化H3-K27、單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27及其任何組合所組成之群組的H3-K27形式；以及進行分析，以偵測組織蛋白受質中的H3-K27甲基化，藉此確認當該測試化合物存在的H3-K27甲基化少於未有該測試化合物存在的H3-K27甲基化時，則該測試化合物為EZH2的Y641突變型之抑制劑。偵測H3-K27甲基化的分析可選擇測量甲基化速率、甲基化程度或甲基化速率或程度兩者。
EZH2的Y641突變型係經分離作為PRC2複體或其功能性等效物。如本文中所用，術語「(經)分離」意指實質上與自然界中會發現到與該複體並存的其他組分分開。化合物可經分離而不一定經純化。在一實施態樣中，EZH2突變型係經分離而為EZH2的Y641突變型與EED及SUZ12之複體。在另一實施態樣中，EZH2突變型係經分離而為EZH2的Y641突變型與EED、SUZ12及RbAp48之複體。在適當條件下，PRC2複體或其功能性等效物展現對H3-K27的組織蛋白甲基轉移酶活性。在一實施態樣中，該複體由重組性表現之組成多肽構成，例如EZH2、EED、SUZ12、存有或未有RbAp48。
該經分離之EZH2的Y641突變型係與組織蛋白受質結合。組織蛋白受質包括任何可作為EZH2受質的適合組織蛋白多肽或其片段來源。在一實施態樣中，該組織蛋白受質包括自個體分離之組織蛋白。組織蛋白可用任何適合方法自個體之細胞分離；此種方法為熟習該項技術者所熟知，且不需在此進一步詳述。例如參見Fang et al.(2004)Methods Enzymol 377：213-26。根據下面實例，在一實施態樣中，該組織蛋白受質係以核小體提供。根據下面實例，在一實施態樣中，該組織蛋白受質係以禽類(雞)紅血球核小體提供。
所提供之組織蛋白受質可包括組織蛋白修飾態的摻和，包括各種H3-K27甲基化態，其以H3-K27甲基化態專一性抗體而藉由西方墨漬法判斷。在一實施態樣中，該組織蛋白受質可以經純化之全長組織蛋白H3提供。此種經純化之全長組織蛋白H3可以相關的H3-K27甲基化態同質製備物提供，或以各種H3-K27甲基化態摻和物提供。相關的H3-K27甲基化態之經分離組織蛋白H3同質製備物，可部分地藉由通過裝填適合的H3-K27甲基化態專一性抗體之免疫親和性管柱、或使用被覆有適合的H3-K27甲基化態專一性抗體之磁珠進行免疫沉澱來製備。另外或者，H3-K27甲基化態的定性可作為進行分析的一部分。舉例而言，起始材料組織蛋白受質可能經定性為含有50%的未甲基化H3-K27、40%的單甲基化H3-K27、10%的二甲基化H3-K27及0%的三甲基化H3-K27。
在一實施態樣中，該組織蛋白受質包括胜肽庫或包含與組織蛋白H3相關的一或多種胺基酸序列之適當胜肽，特別是包括含有H3-K27的序列。舉例而言，在一實施態樣中，該組織蛋白受質係對應組織蛋白H3胺基酸殘基21-44之胜肽片段。該胜肽庫或胜肽可藉由依本技術領域中熟知技術的胜肽合成製備，且隨意地修飾，藉以嵌入任何所需的對應H3-K27之離胺酸甲基化程度。如下面實例中所述，此種胜肽亦可經修飾以嵌入標定物，例如生物素，可用於進行下游分析。在一實施態樣中，該標定物係附加至胜肽的胺(N)端。在一實施態樣中，該標定物係附加至胜肽的羧(C)端。
偵測H3-K27甲基化可使用任何適當方法完成。在一實施態樣中，甲基的供體來源包括經可偵測標定物標定之甲基。在一實施態樣中，該可偵測標定物係同位素標定物，例如氚。舉例而言，其他類型之標定物可包括螢光標定物。
三甲基化H3-K27形成的偵測可使用任何適當方法完成。舉例而言，三甲基化H3-K27形成的偵測，可使用偵測例如上文所述經標定甲基的嵌入分析、並隨意地併以層析或其他方法以依大小分開經標定產物(例如聚丙醯胺凝膠電泳(PAGE)、毛細管電泳(CE)或高壓液相層析術(HPLC))來完成。另外或者，三甲基化H3-K27形成的偵測可使用對三甲基化H3-K27具有專一性的抗體完成。
單甲基化H3-K27轉換為二甲基化H3-K27的偵測可使 用任何適當方法完成。在一實施態樣中，該轉換係使用對單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27具有專一性的抗體測量。舉例而言，單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27起始量或濃度可使用對單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27具有專一性的適當抗體測定。在結合酵素、受質、甲基供體及測試化合物之後，獲得之單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27量或濃度可接著使用對單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27具有專一性的適當抗體測定。接著，可比較開始及獲得之單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27量或濃度。另外或者，可接著將開始及獲得之單甲基化H3-K27及二甲基化H3-K27量或濃度與對應的負對照組之量或濃度比較。未包括測試試劑的負對照組反應係包含於分析中，可同時進行或使用過去作過的對照組。在進行上述比較之前或同時，可隨意地將此對照組反應結果與對應實驗組反應結果相減。
因為H3-K27二甲基化形式於相同分析中可被進一步甲基化，單甲基化H3-K27量或濃度的減少可能不會顯示出與二甲基化H3-K27增加有直接對應。然而，在此例中，可預設單甲基化H3-K27量或濃度的減少本身係反映了單甲基化H3-K27轉換至二甲基化H3-K27。
二甲基化H3-K27轉換為三甲基化H3-K27的偵測可使用任何適當方法完成。在一實施態樣中，該轉換係使用對二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27具有專一性的抗體測量。舉例而言，二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27起始 量或濃度可使用對二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27具有專一性的適當抗體測定。在結合酵素、受質、甲基供體及測試化合物之後，獲得之二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27量或濃度可接著使用對二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27具有專一性的適當抗體測定。接著，可比較開始及獲得之二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27量或濃度。另外或者，可接著將開始及獲得之二甲基化H3-K27及三甲基化H3-K27量或濃度與對應的負對照組之量或濃度比較。未包括測試試劑的負對照組反應係包含於分析中，可同時進行或使用過去作過的對照組。在進行上述比較之前或同時，可隨意地將此對照組反應結果與對應實驗組反應結果相減。
當H3-K27在含有測試化合物的甲基化少於H3-K27在未含測試化合物的甲基化時，則判定測試試劑為EZH2的Y641突變型之抑制劑。在一實施態樣中，當存有測試化合物時形成的三甲基化H3-K27少於未存有測試化合物時形成的三甲基化H3-K27，則判定測試試劑為EZH2的Y641突變型之抑制劑。
本發明亦提供一種鑑定EZH2的Y641突變型之選擇性抑制劑的方法。在一實施態樣中，該方法包括令經分離之EZH2的Y641突變型與組織蛋白受質、甲基供體(例如SAM)及測試化合物結合，其中該組織蛋白受質包含選自由單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27及單甲基化H3-K27與二甲基化H3-K27組合所組成之群組的H3-K27形式，藉 此形成測試組混合物；令經分離之野生型EZH2與組織蛋白受質、甲基供體(例如SAM)及測試化合物結合，其中該組織蛋白受質包含選自由單甲基化H3-K27、二甲基化H3-K27及單甲基化H3-K27與二甲基化H3-K27組合所組成之群組的H3-K27形式，藉此形成對照組混合物；進行分析，以偵測各測試組混合物及對照組混合物中組織蛋白受質中的三甲基化；計算(a)具有EZH2的Y641突變型及測試化合物(M+)時的三甲基化對(b)具有EZH2的Y641突變型而未有測試化合物(M-)時的三甲基化之比例；計算(c)具有野生型EZH2及測試化合物(WT+)時的三甲基化對(d)具有野生型EZH2而未有測試化合物(WT-)時的三甲基化之比例；比較(a)/(b)比例與(c)/(d)比例；以及當(a)/(b)比例小於(c)/(d)比例時，判定該測試化合物為EZH2的Y641突變型之選擇性抑制劑。在一實施態樣中，該方法進一步包括針對測試組混合物及對照組混合物兩者考慮未有測試化合物之負對照組。
於一些試驗中，使用免疫性試劑，例如，抗體和抗原。於一些試驗中，可以利用螢光測量酵素活性。如文中所使用之“螢光”意指分子由於經由同一分子吸收進來的較高能量之光子而透過該過程分子發射光子之過程。實例描述評估所揭示之化合物的生物活性之特定方法。
將本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物投予至需要其之細胞或個體調節(即，刺激或抑制)細胞內標的(例如，基質)的活性。 數種細胞內標的可以用本發明化合物予以調節，包括但不限於：蛋白質甲基轉移酶。
活化意指將物質(例如，蛋白質或核酸)之組成物置於適合進行所欲之生物功能之狀態。能被活化之物質之組成物亦具有未經活化之狀態。物質的經活化組成物可具有抑制或刺激生物功能，或兩者之功能。
上升意指增加物質(例如，蛋白質或核酸)之組成物之所欲的生物活性。上升可透過物質之組成物的濃度增加而發生。
如文中所使用，“細胞週期檢查點途徑”意指涉及調節細胞週期檢查點的生化途徑。細胞週期檢查點途徑對一或多種含有細胞週期檢查點之功能可具有刺激或抑制的效果，或兩者之效果。細胞週期檢查點途徑係由物質的至少2種組成物所構成，較佳地蛋白質，其兩者促進細胞週期檢查點的調節。細胞週期檢查點途徑可透過細胞週期檢查點途徑中之一或多員的活化而予以活化。較佳地，細胞週期檢查點途徑為生化信息傳遞途徑。
如文中所使用，“細胞週期檢查點調節子”意指可以至少部分調節細胞週期檢查點之物質的組成物。細胞週期檢查點調節子對一或多種含有細胞週期檢查點之功能可具有刺激或抑制的效果，或兩者之效果。細胞週期檢查點調節子可以為蛋白質或不為蛋白質。
治療癌症或細胞增生性病症可以導致細胞死亡，且較佳地，細胞死亡導致至少10%的細胞數目的減少。更佳 地，細胞死亡意指減少至少20%；更佳地，減少至少30%；更佳地，減少至少40%；更佳地，減少至少50%；最佳地，減少至少75%。細胞數目可藉由任何可再現之手段予以測量。細胞數目可以藉由螢光活化細胞分類(FACS)、免疫螢光顯微鏡和光學顯微鏡予以測量。測量細胞死亡之方法顯示於Li et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.100(5)：2674-8,2003。於一方面中，細胞死亡經由細胞凋亡而發生。
較佳地，有效量的本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物對正常細胞無顯著的細胞毒素。若化合物以治療有效量投予不會導致大於10%的正常細胞的細胞死亡，則治療有效量的化合物對正常細胞無顯著的細胞毒素。若化合物以治療有效量投予不會導致大於10%的正常細胞的細胞死亡，則治療有效量的化合物不會顯著地影響正常細胞的生存力。於一方面中，細胞死亡經由細胞凋亡而發生。
使細胞與本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物接觸可以選擇性在癌細胞造成或活化細胞死亡。投予至需要其之個體本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物可以選擇性在癌細胞造成或活化細胞死亡。使細胞與本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物接觸可以選擇性在由細胞增生性病症所影響之一或多種細胞造成細胞死亡。較佳地，投予至 需要其之個體本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物選擇性在由細胞增生性病症所影響之一或多種細胞造成細胞死亡。
本發明係關於治療或預防癌症之方法(例如，可以藉由調節EZH2-媒介蛋白質甲基化作用而所影響之癌症的過程)，其係藉由將本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物投予至需要其之個體，其中本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物的投予導致下列之一或多者：藉由細胞週期一或多個期(例如，G1、G1/S、G2/M)的細胞積聚之癌症細胞增生的預防、或誘發細胞的變老、或促進腫瘤細胞分化；經由細胞毒素、壞死或凋亡而促進癌細胞的細胞死亡且正常細胞無顯著數量的細胞死亡，動物的抗腫瘤活性之治療指數為至少2。如文中所使用，“治療指數”為最大耐受劑量除以有效劑量。本發明亦關於用於確認適合候選者以供治療或預防癌症用之方法。
熟習該技術者可參考文中所討論之已知技術或對等技術的詳細描述的一般參考書本。這些書本包括Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley和Sons,Inc.(2005)；Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(3rd edition),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,New York(2000)；Coligan et al.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,N.Y.；Enna et al.,Current Protocols in Pharmacology,John Wiley & Sons,N.Y.；Fingl et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975),Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition(1990)。這些書本當然亦可以為本發明所使用或利用。
如文中所使用，“組合治療”或“協同治療(co-therapy)”包括本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物和欲作為特定治療療法之一部份的至少第二種試劑的投予以提供來自這些治療劑的協同作用的有益效果。組合的有益效果包括但不限於：來自治療劑之組合的藥物動力或藥效協同作用。這些治療劑的組合投予典型地進行一段明確的時間(通常分鐘、小時、天或星期，取決於所選擇的組合)。“組合治療”可欲，但一般不欲，包含作為個別單藥治療療法之一部分的這些治療劑中的二或更多者的投予，該療法偶然地和任意地導致本發明之組合。
“組合治療”欲包含這些治療劑以連續方式投予(其中每一治療劑在不同時間點投予)，及這些治療劑、或治療劑中之至少兩者以實質上同時方式投予。實質上同時投予可以例如藉由將具有固定比例之每一治療劑的單一膠囊投予至個體，或多顆的每一治療劑的單一膠囊投予至個體而完成。每一治療劑之連續或實質上同時投予可以藉由任何適當的途徑予以完成，包括但不限於：口服途徑、靜脈途徑、肌內途徑、和透過黏膜組織直接吸收。治療劑可以藉由相同途徑或不同途徑投予。例如，所選擇之組合的第一 種治療劑可藉由靜脈注射投予，而組合之其他治療劑可口服投予。二擇一地，例如，所有治療劑可口服投予，或所有治療劑可靜脈注射投予。治療劑投予的順序不是很關鍵性的。
“組合治療”亦包含如上述之治療劑與其他生物活性成分和非藥劑治療(例如，手術或放射線治療)的另外組合投予。當組合治療另外包含非藥劑治療，非藥劑治療可在任何適當的時間點進行，只要來自治療劑和非藥劑治療的組合的協同作用的有益效果被達成。例如，於適當的情況中，當非藥劑治療從治療劑投予中暫時性移除，或許數天或甚至數星期，仍達成有益效果。
本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與第二種化學治療劑組合投予。第二種化學治療劑(亦稱為抗腫瘤劑或抗增生劑)可以為烷化劑；抗生素；抗代謝物質；排毒劑；干擾素；多株或單株抗體；EGFR抑制劑；HER2抑制劑；組織蛋白去乙醯酶抑制劑；荷爾蒙；有絲分裂抑制劑；MTOR抑制劑；多蛋白質甲基轉移酶抑制劑；絲胺酸/蘇胺酸蛋白質甲基轉移酶抑制劑；酪胺酸蛋白質甲基轉移酶抑制劑；VEGF/VEGFR抑制劑；紫杉烷或紫杉烷衍生物；芳香酶抑制劑；蒽環類抗生素(anthracycline)；微管標靶藥劑(microtubule targeting drug)；拓樸異構酶毒性抑制劑(topoisomerase poison drug)；分子標的或酵素的抑制劑(例如，激酶或蛋白質甲基轉移酶)；胞苷類似物藥 劑；或www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp所例示之任何化學治療劑、抗腫瘤劑或抗增生劑。
示範性的烷化劑包括但不限於：環磷醯胺(Cytoxan；Neosar)；氯芥苯丁酸(Leukeran)；氮芥苯丙胺酸(Alkeran)；卡氮芥(BiCNU)；二甲磺酸丁酯(Busulfex)；環己亞硝(CeeNU)；氮烯唑胺(DTIC-Dome)；草酸鉑(Eloxatin)；卡氮芥(Gliadel)；依弗醯胺(Ifex)；甲氮芥(Mustargen)；二甲磺酸丁酯(Myleran)；卡鉑定(Paraplatin)；順鉑(CDDP；Platinol)；temozolomide(Temodar)；沙奧特帕(Thioplex)；苯達莫司汀(bendamustine)(Treanda)；或鏈尿佐菌素(Zanosar)。
示範性的抗生素包括但不限於：阿黴素(Adriamycin)；阿黴素脂質體(Doxil)；邁杜蒽酮(Novantrone)；博來黴素(Blenoxane)；道諾魯比辛(Cerubidine)；道諾魯比辛脂質體(DaunoXome)；放線菌素(Cosmegen)；依畢魯比辛(Ellence)；艾達魯比辛(Idamycin)；plicamycin(Mithracin)；絲裂黴素(Mutamycin)；pentostatin(Nipent)；或valrubicin(Valstar)。
示範性的抗代謝物質包括但不限於：氟嘧啶二酮(Adrucil)；capecitabine(Xeloda)；羥基脲(Hydrea)；硫醇嘌呤(Purinethol)；pemetrexed(Alimta)；fludarabine(Fludara)；nelarabine (Arranon)；cladribine(Cladribine Novaplus)；clofarabine(Clolar)；阿拉伯糖基胞嘧啶(Cytosar-U)；decitabine(Dacogen)；阿拉伯糖基胞嘧啶脂質體(DepoCyt)；羥基脲(Droxia)；pralatrexate(Folotyn)；floxuridine(FUDR)；gemcitabine(Gemzar)；cladribine(Leustatin)；fludarabine(Oforta)；胺甲葉酸(MTX；Rheumatrex)；胺甲葉酸(Trexall)；硫鳥嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿拉伯糖基胞嘧啶(Tarabine PFS)。
示範性的排毒劑包括但不限於：amifostine(Ethyol)或mesna(Mesnex)。
示範性的干擾素包括但不限於：干擾素α-2b(Intron A)或干擾素α-2a(Roferon-A)。
示範性的多株或單株抗體包括但不限於：trastuzumab(Herceptin)；ofatumumab(Arzerra)；bevacizumab(Avastin)；rituximab(Rituxan)；cetuximab(Erbitux)；panitumumab(Vectibix)；tositumomab/碘131 tositumomab(Bexxar)；alemtuzumab(Campath)；ibritumomab(Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin)；gemtuzumab(Mylotarg)；eculizumab(Soliris)ordenosumab。
示範性的EGFR抑制劑包括但不限於：gefitinib(Iressa)；拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)；cetuximab(Erbitux)；erlotinib(Tarceva)；panitumumab (Vectibix)；PKI-166；canertinib(CI-1033)；matuzumab(Emd7200)或EKB-569。
示範性的HER2抑制劑包括但不限於：trastuzumab(Herceptin)；拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。
組織蛋白去乙醯酶抑制劑包括但不限於：vorinostat(Zolinza)。
示範性的荷爾蒙包括但不限於：tamoxifen(Soltamox；Nolvadex)；raloxifene(Evista)；megestrol(Megace)；leuprolide(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)；fulvestrant(Faslodex)；letrozole(Femara)；triptorelin(Trelstar LA；Trelstar Depot)；exemestane(Aromasin)；goserelin(Zoladex)；bicalutamide(Casodex)；anastrozole(Arimidex)；fluoxymesterone(Androxy；Halotestin)；medroxyprogesterone(Provera；Depo-Provera)；estramustine(Emcyt)；flutamide(Eulexin)；toremifene(Fareston)；degarelix(Firmagon)；nilutamide(Nilandron)；abarelix(Plenaxis)；或testolactone(Teslac)。
示範性的有絲分裂抑制劑包括但不限於：太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol；Onxol；Abraxane)；docetaxel(Taxotere)；vincristine(Oncovin；VincasarPFS)；vinblastine(Velban)；etoposide(Toposar；Etopophos；VePesid)；teniposide(Vumon)；ixabepilone(Ixempra)； nocodazole；epothilone；vinorelbine(Navelbine)；camptothecin(CPT)；irinotecan(Camptosar)；topotecan(Hycamtin)；amsacrine或lamellarin D(LAM-D)。
示範性的MTOR抑制劑包括但不限於：everolimus(Afinitor)或temsirolimus(Torisel)；rapamune、ridaforolimus；或AP23573。
示範性的多蛋白質甲基轉移酶抑制劑包括但不限於：sorafenib(Nexavar)；sunitinib(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；motesanib；或AP24534。
示範性的絲胺酸/蘇胺酸蛋白質甲基轉移酶抑制劑包括但不限於：ruboxistaurin；eril/easudil鹽酸鹽；flavopiridol；seliciclib(CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；bryostatin；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。
示範性的酪胺酸蛋白質甲基轉移酶抑制劑包括但不限於：erlotinib(Tarceva)；gefitinib(Iressa)；imatinib(Gleevec)；sorafenib(Nexavar)；sunitinib(Sutent)；trastuzumab(Herceptin)；bevacizumab(Avastin)；rituximab(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；cetuximab(Erbitux)；panitumumab(Vectibix)；everolimus(Afinitor)；alemtuzumab(Campath)；gemtuzumab(Mylotarg)；temsirolimus (Torisel)；pazopanib(Votrient)；dasatinib(Sprycel)；nilotinib(Tasigna)；vatalanib(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。
示範性的VEGF/VEGFR抑制劑包括但不限於：bevacizumab(Avastin)；sorafenib(Nexavar)；sunitinib(Sutent)；ranibizumab；pegaptanib；或vandetinib。
示範性的微管標靶藥劑包括但不限於：太平洋紫杉醇、docetaxel、vincristin、vinblastin、nocodazole、epothilones和navelbine。
示範性的拓樸異構酶毒性抑制劑包括但不限於：teniposide、etoposide、adriamycin、camptothecin、daunorubicin、dactinomycin、mitoxantrone、amsacrine、epirubicin和idarubicin。
示範性的紫杉烷或紫杉烷衍生物包括但不限於：太平洋紫杉醇和docetaxol。
示範性的一般化學治療劑、抗腫瘤劑、抗增生劑包括但不限於：altretamine(Hexalen)；isotretinoin(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；tretinoin(Vesanoid)；azacitidine(Vidaza)；bortezomib(Velcade)asparaginase(Elspar)；levamisole(Ergamisol)；mitotane(Lysodren)；procarbazine(Matulane)；pegaspargase(Oncaspar)；denileukin diftitox(Ontak)；porfimer(Photofrin)；aldesleukin(Proleukin)；lenalidomide(Revlimid)；bexarotene(Targretin)；thalidomide(Thalomid)；temsirolimus(Torisel)；arsenic trioxide(Trisenox)；verteporfin(Visudyne)；mimosine(Leucenol)；(1M tegafur-0.4 M 5-氯-2,4-二羥基嘧啶-1 M 1,4,5,6-四氫-4,6-二側氧基-1,3,5-三-2-羧酸鉀(potassium oxonate))或lovastatin。
於另一方面中，第二種化學治療劑可以為細胞介素(例如，G-CSF(顆粒球菌落刺激因子))。於另一方面中，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與放射線治療組合投予。放射線治療亦可以與本發明化合物和作為多重藥劑治療之一部分的文中所述之另一化學治療劑組合投予。於更另一方面中，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、類似物或衍生物可與標準化學治療組合物組合投予，該標準化學治療組合物例如但不限於：CMF(環磷醯胺、methotrexate和5-氟脲嘧啶)、CAF(環磷醯胺、adriamycin和5-氟脲嘧啶)、AC(adriamycin和環磷醯胺)、FEC(5-氟脲嘧啶、epirubicin、和環磷醯胺)、ACT或ATC(adriamycin、環磷醯胺、和太平洋紫杉醇)、rituximab、Xeloda(capecitabine)、順鉑(CDDP)、Carboplatin、TS-1(莫耳比為1：0.4：1之tegafur、gimestat和1,4,5,6-四氫-4,6-二側氧基-1,3,5-三-2-羧酸鉀(otastat potassium))、Camptothecin-11 (CPT-11、Irinotecan或CamptosarTM)、CHOP(環磷醯胺、hydroxydaunorubicin、oncovin、和prednisone或prednisolone)、R-CHOP(rituximab、環磷醯胺、hydroxydaunorubicin、oncovin、prednisone或prednisolone)、或CMFP(環磷醯胺、methotrexate、5-氟脲嘧啶和prednisone)。
於較佳的實施態樣中，本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物、多形體或溶劑化物可與酵素(例如，受體或非受體蛋白質甲基轉移酶)的抑制劑一起投予。受體和非受體激酶為例如酪氨酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸激酶。文中所述之激酶抑制劑為小分子、多核酸、多肽、或抗體。
示範性的激酶抑制劑包括但不限於：Bevacizumab(標的VEGF)、BIBW 2992(標的EGFR和Erb2)、Cetuximab/Erbitux(標的Erb1)、Imatinib/Gleevec(標的Bcr-Abl)、Trastuzumab(標的Erb2)、Gefitinib/Iressa(標的EGFR)、Ranibizumab(標的VEGF)、Pegaptanib(標的VEGF)、Erlotinib/Tarceva(標的Erb1)、Nilotinib(標的Bcr-Ab1)、拉帕替尼(標的Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/拉帕替尼二甲苯磺酸鹽(標的HER2/Erb2)、Panitumumab/Vectibix(標的EGFR)、Vandetinib(標的RET/VEGFR)、E7080(包括RET和VEGFR之多重標的)、Herceptin(標的HER2/Erb2)、PKI-166(標的EGFR)、Canertinib/CI-1033(標的EGFR)、 Sunitinib/SU-11464/Sutent(標的EGFR和FLT3)、Matuzumab/Emd7200(標的EGFR)、EKB-569(標的EGFR)、Zd6474(標的EGFR和VEGFR)、PKC-412(標的VEGR和FLT3)、Vatalanib/Ptk787/ZK222584(標的VEGR)、CEP-701(標的FLT3)、SU5614(標的FLT3)、MLN518(標的FLT3)、XL999(標的FLT3)、VX-322(標的FLT3)、Azd0530(標的SRC)、BMS-354825(標的SRC)、SKI-606(標的SRC)、CP-690(標的JAK)、AG-490(標的JAK)、WHI-P154(標的JAK)、WHI-P131(標的JAK)、sorafenib/Nexavar(標的RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-ß、KIT、FLT-3、和RET)、Dasatinib/Sprycel(BCR/ABL和Src)、AC-220(標的Flt3)、AC-480(標的全HER蛋白質、“panHER”)、Motesanib二磷酸酯(標的VEGF1-3、PDGFR、和c-kit)、Denosumab(標的RANKL、抑制SRC)、AMG888(標的HER3)、和AP24534(包括Flt3之多重標的)。
示範性的絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑包括但不限於：Rapamune(標的mTOR/FRAP1)、Deforolimus(標的mTOR)、Certican/Everolimus(標的mTOR/FRAP1)、AP23573(標的mTOR/FRAP1)、Eril/Fasudil鹽酸鹽(標的RHO)、Flavopiridol(標的CDK)、Seliciclib/CYC202/Roscovitrine(標的CDK)、SNS-032/BMS-387032(標的CDK)、Ruboxistaurin(標的PKC)、Pkc412(標的PKC)、Brvostatin(標的PKC)、KAI-9803(標的 PKC)、SF1126(標的PI3K)、VX-680(標的Aurora激酶)、Azd1152(標的Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244(標的MAP/MEK)、SCIO-469(標的MAP/MEK)、GW681323(標的MAP/MEK)、CC-401(標的JNK)、CEP-1347(標的JNK)、和PD 332991(標的CDK)。
EZH2-媒介蛋白質甲基化作用扮演一角色之病症可以為神經系統的疾病。因此，本發明化合物亦可以用於治療或研究神經系統的疾病，例如癲癇、精神分裂症、雙極性情感疾患或其他心理和/或精神異常、神經疾病、骨骼肌肉萎縮、和神經退化性疾病，例如，神經退化性疾病。示範性的神經退化性疾病包括：阿茲海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、和帕金森氏症。另一類的神經退化性疾病包括至少部分藉由聚麩胺酸聚集所造成之疾病。此類型的疾病包括：亨丁頓氏症、脊髓延髓肌肉萎縮症(SBMA或Kennedy'氏症)、齒狀核紅核蒼白球路易體萎縮(Dentatorubropallidoluysian Atrophy(DRPLA))、小腦萎縮症1(SCA1)、小腦萎縮症2(SCA2)、Machado-Joseph氏症(MJD；SCA3)、小腦萎縮症6(SCA6)、小腦萎縮症7(SCA7)、和小腦萎縮症12(SCA12)。
EZH2媒介之後生甲基化作用扮演一角色的任何其他疾病可使用文中所述之化合物和方法治療或預防，或可使用文中所述之化合物研究此類疾病和其可能的治療。
4.醫藥組成物
本發明亦提供醫藥組成物，其包含文中所述之每一化學式之化合物和至少一種藥學上可接受之賦形劑或載劑。
“醫藥組成物”為含有本發明化合物之調合物，其為適合投予至個體之形式。於一實施態樣中，醫藥組成物為散裝或為單位劑量形式。單位劑量形式為任何各種形式，包括例如膠囊、IV袋、片劑、噴霧劑吸入器上的單一泵或小玻璃瓶。單位劑量組成物中的活性成分(例如，所揭示之化合物或其鹽、水合物、溶劑化物或異構物的調合物)的數量是有效量且會依據所涉及之特定治療而改變。熟習該技術者將理解：有時因病患的年紀和狀況而需要對劑量進行例行性變化。劑量亦將取決於投予之途徑。預期各種途徑，包括口、肺臟、直腸、腸胃外、經皮膚、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、吸入、頰、舌下、胸膜內、脊髓內、鼻內、和諸如此類者。用於本發明化合物之局部或經皮膚投予的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊狀物、乳霜、洗劑、凝膠、溶液、貼片和吸入。於一實施態樣中，活性化合物在無菌條件下與藥學上可接受之載劑、和所需要的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
如文中所使用，措辭“藥學上可接受之”意指在合理醫療判斷範圍內適合用於與人類和動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症且具有相稱之合理的益處/風險比例之該等化合物、陰離子、陽離子、材料、組成物、載劑、和/或劑型。
“藥學上可接受之賦形劑”意指用於製備醫藥組成物且通常為安全、無毒性且既不為生物上亦不為其他方面所欲之賦形劑，和包括獸醫用及人類醫藥用可接受之賦形劑。如說明書和申請專利範圍所使用之“藥學上可接受之賦形劑”包括一種和多於一種此賦形劑之兩者情況。
本發明之醫藥組成物被調配成與其所欲之投予途徑相容。投予途徑的實例包括腸胃外(例如，靜脈內)、皮內、皮下、口(例如，吸入)、經皮膚(局部)、和經黏膜投予。用於腸胃外、皮內、或皮下施用之溶液或懸浮液可以包括下面成分：無菌稀釋劑(例如，用於注射之水、鹽水溶液、非揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑)；抗菌劑(例如，苄醇或對羥基苯甲酸甲酯)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)；螯合劑(例如，四乙酸乙二胺)；緩衝劑(例如，乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽)、和用於調整張力之試劑(例如，氯化鈉或葡萄糖)。pH可以用酸或鹼(例如，鹽酸或氫氧化鈉)予以調整。腸胃外製劑可以被密封在安瓿、丟棄式注射器或玻璃或塑膠所製成的多劑量藥瓶中。
本發明化合物或醫藥組成物可以以現行用於化學治療之許多已知方法投予至個體。例如，關於癌症的治療，本發明化合物可直接注射至腫瘤、注射至血流或體腔、或口服投予、或以貼片透過皮膚施用。所選擇的劑量應足以提供有效治療，但未高至造成無法接受的副作用。疾病狀況的狀態(例如，癌症、癌前、和諸如此類者)和病患的健 康應較佳地在治療期間或治療之後嚴密地監測一段合理時間。
術語“治療有效量”，如文中所使用，意指為治療、改善、或預防已確認之疾病或狀況、或顯示可偵測之醫療或抑制效果之醫療劑的數量。效果可以藉由該技術已知之任何試驗方法予以偵測。個體的精確有效量將取決於個體的體重、尺寸、和健康；狀況本身和程度；且針對投予而所選擇之療法的治療或組合。針對特定之情況的治療有效量可以藉由在臨床醫師的專業和判斷範圍內的例行實驗而測定。於較佳方面中，欲治療的疾病或狀況為癌症。於另一方面中，欲治療的疾病或狀況為細胞增生性病症。
關於任何化合物，治療有效量可以例如以腫瘤細胞的細胞培養試驗，或以動物模式(通常為大鼠、老鼠、兔子、狗、或豬)開始評估。動物模式亦可用於測定投予的適當濃度範圍和途徑。此資訊之後可以用於測定人類投予的有用劑量和途徑。治療/預防功效和毒性可藉由標準製藥程序於細胞培養或實驗動物中予以測定，例如，ED50(使50%總數治療有效的劑量)和LD50(使50%總數致死的劑量)。介於毒性和治療有效的劑量比為治療指數，且其可以以比值(LD50/ED50)表示。顯示大的治療指數之醫藥組成物為較佳的。劑量可在此範圍內變化，取決於所使用之劑型、病患的敏感性、和投予途徑。
調整劑量和投予，以提供足量的活性藥劑或以維持所欲之效果。可被考慮的因子包括疾病狀態的嚴重性，個體 的一般健康，個體的年紀、體重和性別，投予的特種飲食、時間和頻率，藥劑組合，反應敏感性，和對治療的耐受性/反應。長效醫藥組成物可以每3至4天、每星期、或每兩星期一次方式投予，取決於特定調合物的半生期和清除率。
含有本發明之活性化合物的醫藥組成物可以通常已知之方式予以製造，例如，使用常見的混合、溶解、顆粒化、糖衣化、磨細、乳化、膠囊化、包覆化、或凍乾化方法。醫藥組成物可使用一或多種含有賦形劑和/或助劑之藥學上可接受之載劑以常見的方式予以調配，該賦形劑和/或助劑有助於使活性化合物加工進入可以為製藥上使用之製劑中。當然，適當的調合物係取決於所選擇之投予途徑。
適合注射使用之醫藥組成物包括無菌水溶液(其中水可溶的)或分散液，和用於即席製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。關於靜脈內投予，適合的載劑包括生理鹽水、制菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。於所有情況中，組成物必須為無菌且應為流體，該流體係以易可注射性程度存在。其在製造和儲存條件下必須是穩定的，且必須抗微生物(例如，細菌和真菌)的污染作用。載劑可以為溶劑或分散液介質，該介質包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液體聚乙二醇、和諸如此類者)和其適合的混合物。恰當的流動性可以，例如，藉由使用塗料如卵磷 脂、藉由於分散液的情況中所要求的顆粒尺寸的維持和藉由使用界面活性劑而予以維持。微生物作用的預防可以藉由各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉、和諸如此類者)而達成的。於許多情況中，組成物包括等張劑(例如，糖、多醇類如曼尼托和山梨醇、和氯化鈉)將是較佳的。可以藉由在組成物中包含延緩吸收之試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)而導致注射組成物的延長吸收。
無菌注射溶液可以藉由將活性化合物以所需要之數量在適當的溶劑中與上面所列舉之成分中的一者或組成物混合，如需要，接著過濾殺菌，而予以製備。一般地，分散液係藉由將活性化合物併入無菌媒液中而予以製備，該無菌媒液包含基礎分散介質和來自上面所列舉者之所需要的其他成分。於用於製備無菌注射溶液之無菌粉末的情況中，製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥，其產生活性成分加上來自其前面無菌-過濾溶液之任何額外所欲之成分的粉末。
口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用之藥學上可接受之載劑。其可以被封入至明膠膠囊中或壓縮成片劑。為了口服治療投予之目的，活性化合物可以與賦形劑混合且以片劑、錠劑、或膠囊形式使用。口服組成物亦可以使用作為漱口藥之流體載劑予以製備，其中流體載劑中的化合物以口腔施用，和咕嚕咕嚕地漱洗口腔，及吐出或吞下。藥學上可相容的黏合劑和/或佐劑材料可以被包括作 為組成物的一部份。片劑、藥丸、膠囊、錠劑和諸如此類者可以包含下面成分、或類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，例如，微晶纖維素、黃著膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖：崩解劑，例如，海藻酸、Primogel、或玉米澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，例如，膠體二氧化矽；甜味劑，例如，蔗糖或糖精；或調味劑，例如，薄荷、水楊酸甲酯、或柳橙調味。
關於吸入投予，化合物係從含有適當推進劑(例如，氣體如二氧化碳)之加壓容器或分配器，或噴霧器，以氣溶膠噴霧形式予以輸送。
全身性投予亦可以藉由經黏膜或經皮膚方式。關於經黏膜或經皮膚投予，適合待滲透之阻擋層之滲透劑用於調合物中。此等滲透劑通常為該技術已知的，且包括，例如，清潔劑、膽鹽、和梭鏈孢酸衍生物，以用於經黏膜投予。經黏膜投予可以透過使用鼻噴霧或栓劑而完成。關於經皮膚投予，活性化合物被調配成軟膏、油膏、凝膠、或乳霜，其通常為該技術已知的。
活性化合物可以與藥學上可接受之載劑一起予以製備，該載劑將使化合物免於從身體快速消除，例如，控制釋出調合物，包括植入物和微膠囊化輸送系統。可以使用生物可降解、生物可相容之聚合物，例如，乙烯乙酸乙烯酯、多元酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯、和聚乳酸。製備此等調合物之方法對熟習該技術者將為顯而易見的。材料亦可以從Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc購得。脂質體懸浮液(包括對受感染細胞具有標靶性之脂質體，該脂質體具有針對病毒抗原之單株抗體)亦可以作為藥學上可接受之載劑。此等可以依據熟習該技術者已知之方法予以製備，例如，如描述於U.S專利案案號4,522,811。
為了容易投予和劑量一致性，調配成劑量單位形式之口服或腸胃外組成物是特別有利的。如文中所使用之劑量單位形式意指適合作為欲治療之個體的單一劑量的完全不連續單位；每一單位包含為產生所欲之治療效果之經計算而預定數量的活性化合物和所需要之藥學上之載劑。本發明之劑量單位形式的說明書係由活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果所指定或直接取決於活性化合物的獨特性質和欲達成之特定治療效果。
於治療應用中，於影響所選擇之劑量的其他因子中，依據本發明所使用之醫藥組成物的劑量依據藥劑，接受的病患的年紀、體重、和臨床狀況，和執行治療之臨床醫師或行醫者的經驗和判斷而變化。一般地，劑量應足以導致放慢，和較佳地退化，腫瘤的生長，且亦較佳地造成癌症的完全退化。劑量範圍可以從約0.01 mg/kg/天至約5000 mg/kg/天。於較佳的方面中，劑量範圍可以從約1 mg/kg/天至約1000 mg/kg/天。於一方面中，劑量範圍將在約0.1 mg/天至約50 g/天；約0.1 mg/天至約25 g/天；約0.1 mg/天至約10 g/天；約0.1 mg至約3 g/天；或約0.1 mg至約1 g/天，以單一、分開、或連續劑量方式(可針對病患體重 (kg)、體表面積(m2)、和年紀(年)調整該劑量)。藥劑之有效量為其提供臨床醫師或其他有資格之觀察者所注意到的客觀可確認之改善之值。例如，病患腫瘤的退化可以參考腫瘤直徑而予以測量。腫瘤直徑的減小指出退化。退化亦藉由在停止治療之後腫瘤不會再發生而指明。如文中所使用，術語“劑量有效方式”意指活性化合物在個體或細胞產生所欲之生物效果之數量。
醫藥組成物可以與投予指示一起被包括在容器、包裝、或分配器中。
本發明化合物能進一步形成鹽類。所有這些形式亦被預期在所主張之發明的範圍內。
如文中所使用，“藥學上可接受之鹽類”意指本發明化合物的衍生物，其中母化合物藉由製成其酸或鹼鹽而予以修改。藥學上可接受之鹽類的實例包括但不限於：鹼性殘基(例如，胺類)的無機或有機酸鹽類，酸性殘基(例如，羧酸類)的鹼性或有機鹽類，和諸如此類者。藥學上可接受之鹽類包括所形成之母化合物的常見無毒性鹽類或四級銨鹽類，例如，來自無毒性之無機或有機酸。例如，此常見無毒性鹽類包括但不限於衍生自選自下列之無機和有機酸者：2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯胂酸、己基間苯二酸、海巴酸(hydrabamic)、氫溴 酸、氫氯酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、napsylic、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、次醋酸、琥珀酸、胺磺酸、對胺苯磺酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、甲苯磺酸、和常見的胺基酸，例如，甘胺酸、丙胺酸、苯基丙胺酸、精胺酸等等。
藥學上可接受之鹽類的其他實例包括己酸、環戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、黏康酸、和諸如此類者。當存在於母化合物中的酸性質子被金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或銨離子)置換時；或與有機鹼(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基還原葡糖胺、和諸如此類者)配位時，本發明亦包含所形成之鹽類。
應瞭解的是，所有藥學上可接受之鹽類包括相同鹽類之如文中所定義之溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多形體)。
本發明化合物亦可以製備成酯類，例如，藥學上可接受之酯類。例如，化合物中的羧酸官能基可以被轉換成其對應的酯，例如，甲基、乙基或其他酯。同樣地，化合物中的醇基可以被轉換成其對應的酯，例如，乙酸酯、丙酸 酯或其他酯。
本發明化合物亦可以製備成前藥，例如，藥學上可接受之前藥。術語“前藥(pro-drug和prodrug)”在文中可交替使用，且意指在活體內釋出活性母藥之任何化合物。因為已知前藥提高藥物的多種所欲之特性(例如，溶解度、生物可利用性、製造等等)，所以本發明化合物可以以前藥形式予以輸送。因此，本發明欲涵蓋現所主張之化合物的前藥、輸送彼之方法和含有彼之組成物。“前藥”欲包括任何共價鍵結之載體，當此前藥被投予至個體，該載劑在活體內釋出本發明之活性母藥。本發明之前藥係藉由下述方式修改存在於化合物中之官能基而予以製備：該修改物得以常規操作方式或在活體內被切斷以提供母化合物。前藥包括本發明之化合物，其中羥基、胺基、巰基、羧基或羰基被鍵結至可在活體內被切斷以分別形成自由羥基、自由胺基、自由巰基、自由羧基或自由羰基之任何基團。
前藥的實例包括但不限於：於本發明化合物中，羥基官能基的酯類(例如，乙酸酯、二烷基胺基乙酸酯、甲酸酯，磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和羥基官能基的胺甲酸酯類(例如，N,N-二甲基胺基羰基)、羧基官能基的酯類(例如，乙基酯類、N-啉基乙醇酯類)、N-醯基衍生物(例如，N-乙醯基)、胺基官能基的N-Mannich鹼類、Schiff鹼類和烯胺酮類、肟類、酮和醛官能基的縮醛、縮酮類和烯醇酯類、和諸如此類者。參見Bundegaard,H.,Design of Prodrugs,p1-92,Elesevier,New York- Oxford(1985)。
化合物、或其藥學上可接受之鹽類、酯類或前藥係以口、鼻、經皮膚、肺臟、吸入、頰、舌下、腹膜內、皮下、肌內、靜脈內、直腸、胸膜內、脊髓內和腸胃外予以投予。於一實施態樣中，化合物係以口服投予。熟習該技術者將理解某些投予途徑的優點。
依據各種因子選擇利用化合物之劑量療法，該因子包括病患的類型、種類、年紀、重量、性別和醫療狀況；欲治療之狀況的嚴重性；投予途徑；病患的腎臟和肝臟功能；且所利用之特定化合物或其鹽。普通的專業醫師或獸醫可以輕易地決定和囑咐所需要之藥劑的有效量，以預防、反抗或阻止狀況的進展。
本發明所揭示之化合物的調配和投予之技術可以見於Remington：the Science和Practice of Pharmacy,19th edition,Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。於實施態樣中，文中所述之化合物和其藥學上可接受之鹽類與藥學上可接受之載劑或稀釋劑組合用於醫藥製劑中。適合的藥學上可接受之載劑包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無菌水性或有機溶液。化合物將以足以提供在文中所述之範圍內的所欲之劑量的數量存在於此等醫藥組成物中。
文中所使用之所有百分比和比例除非另有所指否則皆以重量表示。本發明之其他特徵和優點由不同實例觀之亦是顯而易見的。所提供之實例說明用於實施本發明之不同成分和方法論。實例不會限制所主張之發明。基於本文所 揭示，熟習該技術者可以確認和利用用於實施本發明之其他成分和方法論。
於文中所述之合成流程圖中，化合物可以一種特定的構形描繪以示簡明。此特定構形未被理解成限制本發明至一種或另一種異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物，亦未排除異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物的混合物；然而，將理解的是，一指定的異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物可比另一異構物、互變異構物、位向異構物或立體異構物具有高程度的活性。
藉由上述之方法一旦產生所指定、所選擇和/或最有效的化合物可以使用熟習該項技術者已知之各種試驗以測定化合物是否具有生物活性予以特徵化。例如，分子可以藉由習知試驗予以特徵化，包括但不限於：下述之試驗，以測定其是否具有預期的活性、結合活性和/或結合特異性。
再者，可以利用高速篩選(high-throughput screening)以加速使用此類試驗的分析。結果為：針對活性，可能使用該技術已知的技術快速篩選文中所述之分子。進行高速篩選的一般方法論被描述於，例如，Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；和U.S.Patent No.5,763,263。高速試驗可以使用一或多種不同的試驗技術，包括但不限於：下文所述者。
文中所引用之所有刊物和專利文件藉由引用而被納入 文中，猶如每一刊物和文件藉由引用而被具體和個別指出以被納入文中。刊物和專利文件的引用不欲承認其是有關的先前技術，亦不構成對彼之內容和時間的任何承認。現已利用文字敘述描述本發明，熟習該項技術者將理解：本發明可以被實施於各種實施態樣中，及前面描述和下面實例的目的係用於說明而非限制下面的申請專利範圍。
5.實例 一般實驗 NMR
除非另有指明否則，使用CDCl3得到1H-NMR光譜且使用Varian或Oxford instruments magnet(500 MHz)儀器在400或500 MHz記錄之。所指明的多樣性為s=單峰，d=雙峰，t=三峰，q=四峰，quint=五峰，sxt=六峰，m=多重峰，dd=雙峰的雙峰，dt=三峰的雙峰；br指出寬的信號。
LCMS和HPLC
Shimadzu LC-Q,Shimadzu LCMS-2010EV或Waters Acquity Ultra Performance LC.HPLC：產物係藉由具有150 x 4.5mm YMC ODS-M80管柱或150 x 4.6mm YMC-Pack Pro C18管柱之Shimadzu SPD-20A以1.0ml/min予以分析。
動相為MeCN：H2O=3：2(包含0.3% SDS和0.05% H3PO4)，0.05% TFA的水溶液，0.05% TFA的乙腈溶液(梯 度，始自20%，接著0.05% TFA/MeCN至濃至95%在3分鐘內，滯留0.5分鐘，在3.51至4.50分鐘，接著0.05% TFA/MeCN濃20%)。
或者，使用LCMS，2種不同方法；我們最常使用的一種是高pH(METCR1600)，而另一種是針對更標準化合物(METCR1416)。
0.1%甲酸的水溶液-動相“A”0.1%甲酸的乙腈溶液-動相“B”利用Waters Atlantis dC18,2.1 mm x 100 mm,3μm管柱，流速=0.6 ml/min管柱溫度=40℃；時間(分鐘)%B 0.00分鐘5% B.5.0分鐘100% B,5.4分鐘100% B和.42分鐘5% B
3.5分鐘方法意指Atlantis dC18,2.1 mm x 50 mm,3μm管柱，流速為1ml/min，在40℃。動相A甲酸(水溶液)0.1%，動相B甲酸(MeCN)0.1%，注射3 μL，梯度0分鐘(5%有機)，2.5分鐘(100%有機)，2.7分鐘(100%有機)，2.71分鐘(5%有機)，3.5分鐘(5%有機)
7.0分鐘方法意指Atlantis dC18,2.1 mm x 100 mm,3μm管柱，流速為0.6ml/min，在40℃。動相A甲酸(水溶液)0.1%，動相B甲酸(MeCN)0.1%，注射3 μL，梯度0分鐘(5%有機)，5分鐘(100%有機)，5.4分鐘(100%有機)，5.42分鐘(5%有機)，7分鐘(5%有機)
3.5和7分鐘方法皆在MS18 Shimadzu LCMS-2010EV或MS19 Shimadzu LCMS-2010EV系統上進行，係利用LC-20AB泵和SPD-M20A PDA偵測器。
產物藉由HPLC/MS純化，係使用具有3100 Mass Detector之Waters AutoPurification Systemc。
HPLC分析亦可在Shimdazu LC-2010 CHT上進行，係使用在周遭溫度之YMC ODS-A,C18,(150 x 4.6 x 5 μm)管柱，流速為1.4 ml/min。使用注射體積10 μl，且經由UV/PDA偵測。動相A為0.05% TFA的水溶液，而動相B為0.05% TFA的乙腈溶液，梯度程序，始自5% B至95% B，在8分鐘內，滯留1.5分鐘，在9.51至12分鐘B.濃0.5%。稀釋液為動相。
其他
自動快閃管柱層析法係在Biotage Isolera version 4.上進行，10g SNAP筒以12 ml/min運作或25g SNAP筒以25 ml/min運作，且在254 nm和280 nm偵測。
選擇的腈還原反應可依據實驗程序所述之條件在ThalesNano H-Cube®上進行。
合成吡啶酮胺類的一般程序
於溶液中加入氰基化合物(1當量)的MeOH溶液、催化量的雷氏鎳和氨溶液。混合物在室溫和氫氣(氣球壓力)下攪拌1小時。反應結束時，混合物透過矽藻土床用 MeOH清洗而過濾。濾液在減壓下濃縮以提供所欲之胺。此程序可適用於實例內所述之廣泛種類的R基團。一般地，氰基吡啶可得自商業供應商或可以經由熟習該技術者已知的方法予以合成。
合成起始物或中間體 3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽
於t-BuOK(20.0 g,179 mmol)和氰基乙醯胺(16.5 g,196 mmol)的DMSO(300 mL)受攪拌溶液中加入(3E)-3-庚烯-2-酮(20.0 g,178 mmol)。反應混合物在23℃攪拌30分鐘，且接著將額外的t-BuOK(60.0 g,712 mmol)加至反應混合物。反應混合物置於氧氛圍下且攪拌16小時。反應混合物接著用氬沖洗且冷卻至0℃。混合物用HCl水溶液稀釋，且收集得到的沈澱物。固體用水清洗和乾燥，以得到6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(15.0 g,47%產率)。
於6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(15.0 g,85.1 mmol)的甲醇(600 mL)和濃HCl(15 mL)受攪拌溶液中加入Pd(OH)2(15.0 g)。混合物在H2氛圍下攪拌48小時。過濾反應混合物且濾液在真空中濃縮。乙醇加至殘留物中，得到的沈澱物被收集和乾燥，以得到標題化合物，其為白色固體(13.0 g,60%產率)。 1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；11.86(br.s.,1H)，6.00(s,1H)，3.78(q,J=5.5 Hz,2H)，3.61(br.s.,2H)，2.46(m,2H)，2.17(s,3H)，1.50(sxt,J=7.4 Hz,2H)，0.91(t,J=7.4 Hz,3H)。
6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
在N2氛圍下，於2-氰基乙醯胺(35.1 g,417 mmol)和t-BuOK(42.5 g,379 mmol)的DMSO(631 ml)溶液中加入5-甲基-3-己烯-2-酮(50.0 ml,379 mmol)。混合物在23℃攪拌30分鐘，且接著加入額外的t-BuOK(127 g,1137 mmol)。N2氣以O2氣置換，且混合物在23℃和氧氣下攪拌45小時。混合物被冷卻至0℃、用H2O(200 ml)和HCl(5N,227 ml，緩慢添加)稀釋。混合物在0℃攪拌15分鐘，且固體用布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾。固體用H2O(1500 ml)清洗和用熱空氣乾燥(55℃,16小時)，以得到6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(26.6 g,40%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 6.14 ppm(s,1H)，3.25-3.29(m,1H)，2.45(s,3H)，1.26(d,J=6.8Hz,6H)；LC-MS：m/z 177.1[M+1],198.9[M+23]。
3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮 HC1鹽
在N2氛圍下，於6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(5.00 g,28.4 mmol)的MeOH(400 ml)和HCl(8.8 ml,12 M)溶液中加入10% Pd(OH)2(5.17 g,3.68 mmol)。N2氣以H2氣置換，且混合物在23℃和氫氣下攪拌24小時。H2氣以N2氣置換，且混合物透過矽藻土過濾、用MeOH清洗和濃縮。殘留物用EtOH-TBME研磨，固體用布赫納漏斗收集和在真空中乾燥，以得到標題化合物(6.15 g,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ ppm 11.9(br-s,1H)，8.03(br-s,2H)，6.12(s,1H)，3.82-3.84(m,2H)，3.08-3.12(m,1H)，2.19(s,3H)，1.12(d,J=6.8Hz,6H)。
6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
於2-氰基乙醯胺(14.0 g,166 mmol)和三氟乙醯基丙酮(20.0 ml,166 mmol)的H2O(332 ml)溶液中加入K2CO3(6.60 g,47.9 mmol)。混合物在23℃攪拌15小時。沈澱的固體用布赫納漏斗過濾、用冰冷H2O清洗、和用熱空氣乾燥(60℃,16小時)，以得到標題化合物(17.6 g, 52%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.38(s,3H)，6.66(s,1H)。
3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽
在N2氛圍下，於6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(400 mg,1.98 mmol)的MeOH(19.8 ml)和HCl(436 ul,12M)溶液中加入10% Pd(OH)2(361 mg,0.257 mmol)。N2氣以H2氣置換，且混合物在23℃和氫氣下攪拌18小時。H2氣以N2氣置換。混合物透過矽藻土過濾、用MeOH清洗和濃縮。殘留物用MeOH-Et2O研磨、用布赫納漏斗收集、和在真空中乾燥，以得到標題化合物(433 mg,100%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ ppm 2.31(s,3H)，3.88(s,2H)，6.43(s,1H)。
5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
於6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(225 mg,1.277 mmol)的MeCN(6 ml)受攪拌溶液中 加入Selectfluor(620 mg,1.75 mmol)。反應混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至23℃之後，反應混合物在真空中濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(50%至100% EtOAc-庚烷)，以得到標題化合物(90 mg,36%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.39(m,1 H)，2.44(d,J=3.1 Hz,3 H)，1.41(dd,J=7.0,3.1 Hz,6 H)；LCMS E-S(M+H)=195.2。
5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
標題化合物以與針對5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈所述之相同方式製備(20%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.80(dt,J=7.9,1.9 Hz 2 H)，2.31(d,J=2.1 Hz,3 H)，1.73(tq,J=7.4,7.4 Hz,2 H)，1.06(t,J=7.3 Hz,3 H)；LCMS E-S(M+H)=195.2。
5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
標題化合物以與針對5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈所述之相同方式製備(15%產率)。 1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 2.46(d,J=3.1 Hz,3 H)，2.44(d,J=7.4,3.1 Hz,3 H)；LCMS E-S(M+H)=167.2。
3-(胺基甲基)-5-氟-4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮
5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(100 mg,0.515 mmol)在100 mL燒瓶中溶於MeOH(6 mL)和2 mL NH3aq(2 mL,25%)的混合物中。使用H-Cube和Raney-Ni作為觸媒在室溫進行還原反應達3-4小時。反應結束時(藉由TLC監測)，反應在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其為灰色固體(90 mg,90%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 4.04(s,2 H)，3.22(m,1 H)，2.24(d,J=3.4 Hz,3 H)，1.32(dd,J=7.0,1.8 Hz,6 H)；LCMS E-S(M+H)=199.2。
3-(胺基甲基)-5-氟-6-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以與針對3-(胺基甲基)-5-氟-4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮所述之相同方式製備(92%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.76(s,2 H)，2.61(dt,J=7.2,1.8 Hz 2 H)，2.31(d,J=2.8 Hz,3 H)，1.57(tq,J=7.6,7.6 Hz,2 H)，1.00(t,J=7.3 Hz,3 H)；LCMS E-S(M+H)=199.2。
3-(胺基甲基)-5-氟-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮
標題化合物以與針對3-(胺基甲基)-5-氟-4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮所述之相同方式製備(92%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.79(s,2 H)，2.29(d,J=3.3 Hz,3 H)，2.24(d,J=2.1 Hz,3 H)；LCMS E-S(M+H)=171.2。
2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸
在0℃，於2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.00 g,9.80 mmol)的H2SO4(20 mL,12 N)受攪拌溶液中加入HNO3(2 mL,12N)。在攪拌3小時之後，加入水且收集得到的沈澱物。固體用水清洗和乾燥，以得到標題化合物，其為白色固體(1.90 g,76%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm；8.43(s,1H)，8.15(s,1H)，2.77(s,3H)；MS(ES)[M-H]247.8。
2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(21.0 g,84.3 mmol)的DMF(200 mL)溶液中加入碳酸鉀(35.0 g,253 mmol)和碘甲烷(24.0 g,169 mmol)。混合物在60℃攪拌且在攪拌6小時之後，反應混合物被冷卻至23℃和過濾。濾液在真空中濃縮，且殘留物溶於EtOAc和水中。水相用EtOAc萃取(2 x 250 mL)，且結合的有機相在真空中濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(SiO2庚烷-EtOac=4/1)以得到標題化合物(20.0 g,90%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ(ppm)；8.27(s,1H)，8.11(s,1H)，3.99(s,3H)，2.71(s,3H)；MS(ES)[M-H]261.9。
3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(20.0 g,76.0 mmol)的MeOH(400 ml)受攪拌溶液中加入Pd(OH)2(2.00 g)。反應混合物在氫氛圍下攪拌3小時。 用氮沖洗之後，過濾混合物，且濾液在真空中濃縮以得到標題化合物，其為橙色固體(10.2 g,58%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.47(brs,1H)，7.01(d,J=2.0 Hz,1H)，3.92(m,2H)，3.91(s,3H)，2.39(s,3H)。
4-{[3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
於3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.00 g,25.7mmol)的CH2Cl2(120 mL)和AcOH(6 mL)受攪拌溶液中加入N-Boc哌啶酮(6.70 g,33.4 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(13.6 g,64.3 mmol)。反應混合物在23℃攪拌20小時。接著加入飽和NaHCO3加入，和分離混合物。水層用CH2Cl2萃取(3 x 50 mL)，且結合的有機層在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO2庚烷/EtOAc=4/1)以得到標題化合物(10.6 g,98%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.37(s,1H)，6.88(s,1H)，4.05(m,2H)，3.90(s,3H)，3.01(m,3H)，2.32(s,3H)，1.71(m,2H)，1.48-1.61(m,2H)，1.45(s,9H)；MS(ES)[M-H]415.1。
4-{乙基[3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
於4-{[3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(10.6 g,25.4 mmol)的CH2Cl2(200 mL)和AcOH(10 mL)受攪拌溶液中加入乙醛(2.80 g,63.5 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(13.4 g,63.5 mmol)。反應混合物在23℃攪拌24小時。接著加入飽和NaHCO3，和分離混合物。水層用CH2Cl2萃取(3 x 50 mL)，且結合的有機層在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO2庚烷/EtOAc=5/1)以得到標題化合物，其為油狀(4.50 g,40%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.82(br.s.,1H)，7.45(d,J=1.6 Hz,1H)，3.96-4.18(m,2H)，3.92(s,3H)，3.08(q,J=7.0 Hz,2H)，2.89(tt,J=11.0,3.7 Hz,1H)，2.69(m,2H)，2.55(s,3H)，1.73(m,2H)，1.49-1.56(m,2H)，1.45(s,9H)，0.86(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+Na]467.0。
3-[乙基(哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲 酸甲酯TFA鹽
於4-{乙基[3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(4.50 g,10.1 mmol)的CH2Cl2(50 mL)受攪拌溶液中加入TFA(5 mL)。反應混合物在室溫攪拌18小時。接著反應混合物在真空中濃縮以得到標題化合物，其為粗產物(7.70 g)。
3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3-[乙基(哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯TFA鹽(粗製物質，5.30 g,12.0 mmol)的CH2Cl2(150 mL)和AcOH(10 mL)受攪拌溶液中加入甲醛(15 mL,44%水溶液)和三乙醯氧基硼氫化鈉(6.40 g,30.0 mmol)。反應混合物在23℃攪拌2.5天。接著加入飽和NaHCO3，和分離混合物。水層用CH2Cl2萃取(3 x 50 mL)，且結合的有機相在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管 柱層析法純化(NH-SiO2庚烷/EtOAc=2/1)以得到標題化合物，其為油狀(1.20cg,28%產率)。1H-NMR(400cMHz,CDCl3)δ ppm；7.81(br.s.,1H)，7.45(d,J=2.0 Hz,1H)，3.92(s,3H)，3.10(q,J=7.0 Hz,2H)，2.83(m,2H)，2.66-2.77(m,1H)，2.54(s,3H)，2.24(s,3H)，1.84-1.94(m,2H)，1.63-1.78(m,4H)，0.86(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]359.1。
3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3-[乙基(哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯TFA鹽(粗製物質，1.30 g,3.36 mmol)的CH2Cl2(20 mL)和AcOH(5 mL)受攪拌溶液中加入丙酮(590 mg,10.1 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.80 g,8.40 mmol)。反應混合物在23℃攪拌6天，且接著加入飽和NaHCO3，和分離混合物。水層用CH2Cl2萃取(3 x 30 mL)，且結合的有機層在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化合物，其為油狀(220 mg,17%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.79(br.s.,1H)，7.44(d,J=1.6 Hz,1H)，3.91(s,3H)，3.10(q,J=7.0 Hz,2H)，2.86(m,2H)，2.61-2.75(m,2H)，2.53(s,3H)，2.06(m,2H)，1.70-1.80(m,2H)，1.58-1.69(m,2H)，1.00(s x 2,6H)，0.84(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]387.2。
3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸
於3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(700 mg,1.95 mmol)的甲醇(15 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5M,590 ul,2.93 mmol)。反應混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至23℃之後，將HCl(2 M)加至混合物中。混合物被酸化至pH=5，且在真空中濃縮以得到標題化合物，其為粗產物(1.26 g)。
依照針對3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸之相同製備方法，下面標題化合物係製自3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和3-側氧基氮呾-1-羧酸三級丁酯。
3-((3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(s,1H)，6.60(s,1H)，4.39(dd,J=7.2 Hz,8.8 Hz,2H)，4.26(m,1H)，4.19(br,d,J=5.6 Hz,1H)，3.93(s,3H)，3.78(m,2H)，2.41(s,3H)，1.47(s,9H)。
3-(乙基(3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)胺基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.86(s,1H)，7.20(s,1H)，4.15(m,1H)，3.99(dd,J=8.4 Hz,J=8.4 Hz,2H)，3.94(s,3H)，3.65(br,2H)，3.00(q,J=7.2 Hz,2H)，2.60(s,3H)，1.43(s,9H)，0.90(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)417.41。
3-(氮呾-3-基(乙基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(s,1H)，7.20(s,1H)，4.39(m,1H)，3.94(s,3H)，3.87(m,2H)，3.68(br,2H)，2.99(q,J=6.8 Hz,2H)，2.64(s,3H)，0.92(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)317.32。
3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 7.83(s,1H)，7.24(s,1H)，4.03(m,1H)，3.94(s,3H)，3.60(br,dd,J=7.2,7.2 Hz,2H)，2.94(q,J=7.6 Hz,2H)，2.72(br,t,J=6.8 Hz,2H)，2.59(s,3H)，2.33(s,3H)，0.90(t,J=7.2 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)331.09。
3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(s,1H)，7.37(s,1H)，4.44(br,1H)，3.86(br,2H)，3.33(s,2H)，3.04(q,J=6.8 Hz,2H)，3.03(s,3H)，2.64(s,3H)，0.90(t,J=7.2 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)317.32。
3-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 7.05(d,J=2.0 Hz,1H)，6.48(d,J=2.0 Hz,1H)，4.31(dd,J=7.2,7.8 Hz,2H)，4.26-4.21(m,1H)，3.87(s,3H)，3.82(dd,J=4.4,8.3 Hz,2 H)，2.29(s,3H)，1.45(s,9H)。
3-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 7.57(d,J=2.0 Hz,1H)，7.18(d,J=2.0 Hz,1H)，4.19-4,14(m,1H)，3.98(dd,J=8.0,7.5 Hz,2H)，3.89(s,3H)，3.62-3.56(br,2H)，2.98(q,J=6.7 Hz,2H)，2.49(s,3H)，1.42(s,9 H)，0.88(t,J=7.2 Hz,3H)。
5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 7.53(d,J=2.0 Hz,1H)，7.17(d,J=2.0 Hz,1H)，4.01(m,1H)，3.89(s,3H)，3.57(dd,J=6.5,8.0 Hz,2H)，2.93(q,J=7.5 Hz,2H)，2.83(bt,J=7.0 Hz,2H)，2.49(s,3H)，2.33(s,3H)，0.90(t,J=7.0 Hz,3H)；LCMS(M+H)=297.30。
3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸
於3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5- (三氟甲基)苯甲酸甲酯(220 mg,0.569 mmol)的甲醇(4 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5M,170 ul,0.854 mmol)。反應混合物在50℃攪拌2小時。冷卻至23℃之後，將HCl(2 M)加至混合物。混合物被酸化至pH=5，且在真空中濃縮以得到標題化合物，其為粗產物(510 mg)。
3-{[(2R*,6R*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
在0℃，於3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(400 mg,1.72 mmol)的THF(15 mL)和TFA(491 uL)受攪拌的溶液中加入(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(410 mg,1.89 mmol)。混合物在60℃和在氮氛圍下攪拌1小時。接著混合物於冰浴內被冷卻至0℃，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(765 mg,3.43 mmol)。反應混合物在23℃攪拌2小時。接著加入在0℃之NaHCO3水溶液直到pH 8-9，且內容物用乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=3/1)以得到標題化合物，其為無色油狀物(278 mg,37%產率)。1H-NMR(400M Hz,CDCl3)δ ppm；7.21-7.40(m,6H)，6.90(s,1H)， 3.95(d,J=14.0 Hz,1H)，3.90(s,3H)，3.60-3.73(m,2H)，3.46(d,J=14.0 Hz,1H)，3.08-3.12(m,1H)，2.98-3.03(m,1H)，2.30(s,3H)，2.02-2.08(m,1H)，1.83-1.88(m,1H)，1.52-1.60(m,1H)，1.17-1.26(m,1H)，1.11(d,J=6.8 Hz,3H)，1.13(d,J=6.4 Hz,3H)。
3-{[(2R*,6S*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(非鏡像異構物混合物)
於MS3A(1.0 g)、3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(350 mg,1.50 mmol)和(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(359 mg,1.65 mmol)的氯仿(10 mL)受攪拌混合物中加入在0℃之乙酸(500 uL)，且在室溫攪拌7小時。於反應混合物中加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(670 mg,3.00 mmol)。反應混合物在23℃攪拌1.5小時。接著反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷直到pH 8-9。MS 3Å藉由矽藻土過濾而移除，且內容物用乙酸乙酯萃取、用MgSO4乾燥、過濾，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(庚烷/乙酸乙酯=5/1至3/1)。標的部分被收集且在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化 合物，其為淺黃色油狀物(223 mg,62%產率)。主要異構物；1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.40-7.21(m,6H)，6.85(s,1H)，4.00-3.95(m,1H)，3.91(s,3H)，3.88(d,2H)，3.84-3.76(m,1H)，2.83-2.73(m,2H)，2.25(s,3H)，1.83-1.69(m,4H)，1.13(d,J=6.4Hz,6H)。
3-{[(2R*,6R*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(278 mg,0.640 mmol)的CH2Cl2(5 mL)和AcOH(500 uL)受攪拌溶液中加入在0℃之乙醛(359 mg,6.40 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(428 mg,1.92 mmol)。反應混合物在23℃攪拌7小時。接著反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷直到pH 8-9。內容物用乙酸乙酯萃取、用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化合物，其為淺黃色油狀物(236 mg,80%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.79(s,1H)，7.43(s,1H)，7.21-7.36(m,5H)，3.92(s,3H)，3.87(d,J=14.0 Hz, 1H)，3.38(d,J=14.0 Hz,1H)，3.04-3.15(m,4H)，2.73-2.80(m,1H)，2.53(s,3H)，1.76-1.82(m,1H)，1.51-1.63(m,2H)，1.34-1.42(m,1H)，1.06(d,J=6.0 Hz,3H)，0.93(d,J=6.8 Hz,3H)，0.86(t,J=6.8 Hz,3H)。
3-{[(2R*,6S*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(非鏡像異構物混合物)
在0℃，於3-{[(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(223 mg,0.513 mmol)的氯仿(4 mL)和乙酸(500 uL)受攪拌溶液中加入乙醛(1.0ml)且攪拌30分鐘。接著將三乙醯氧基硼氫化鈉(343 mg,1.54 mmol)加至在0℃之反應混合物。反應混合物在23℃攪拌4小時。接著反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷直到pH 8-9。內容物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水清洗。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(庚烷/乙酸乙酯=4/1至1/2)以得到標題化合物，其為無色油狀物(105.5 mg,44%產率)。MS(ES)[M+H]463.3。
3-{[(2R*,4S*,6R*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(236 mg,0.510 mmol)的乙醇(5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5 M,269 ul,1.02 mmol)。反應混合物在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫之後，反應混合物在真空中濃縮且在減壓下乾燥以得到粗製羧酸鈉鹽。
於粗製羧酸鈉鹽和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(125 mg,0.664 mmol)的DMSO(5 mL)受攪拌溶液中加入PYBOP(398 mg,0.766 mmol)和Hunig氏鹼(445 ul,2.55 mmol)。反應混合物在23℃攪拌19小時。反應混合物用水驟冷和用乙酸乙酯萃取。有機層用水(2次)和鹽水清洗。有機層用MgSO4乾燥和過濾。結合的有機層在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；乙酸乙酯/MeOH=50/1-8/1)以得到標題化合物，其為白色非晶形(267 mg,90%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.14-7.36(m,8H)，5.94(s,1H)，4.53-4.56(m,2H)，3.85(d,J=14.0 Hz, 1H)，3.58(d,J=14.0 Hz,1H)，3.02-3.14(m,4H)，2.72-2.80(m,1H)，2.40(s,3H)，2.32(s,3H)，2.21(s,3H)，1.32-1.82(m,4H)，1.05(d,J=6.4 Hz,3H)，0.92(d,J=6.8 Hz,3H)，0.84(t,J=6.8 Hz,3H)。
3-{[(2R*,4R*,6S*)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-{[(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(106 mg,0.228 mmol)的乙醇(2.0 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5 M,91.2 ul,0.456 mmol)。反應混合物在80℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫之後，在真空中移除溶劑，且在減壓下乾燥。於此殘留物和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(55.9 mg,0.297 mmol)的DMSO(2 mL)受攪拌溶液中加入Hunig氏鹼(199 ul,1.14 mmol)和PyBOP(178 mg,0.342 mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物用水驟冷。內容物用乙酸乙酯萃取。有機層用水清洗2次和用鹽水清洗。有機層 用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH SiO2，乙酸乙酯/MeOH=50/1至40/1)以得到標題化合物，其為無色油狀物(35.6 mg,27%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.34-7.08(m,7H)，5.96(s,1H)，4.54(d,J=6.0Hz,2H)，3.81(s,2H)，3.53(m,1H)，2.99-2.91(m,2H)，2.81(m,2H)，2.41(s,3H)，2.24(s,3H)，2.20(s,3H)，1.82-1.47(m,4H)，1.00(d,J=6.4Hz,6H)，0.81(t,J=6.8Hz,3H)；MS(ES)[M+H]583.0。
4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.40 g,7.04 mmol)的CH2Cl2(30 mL)和AcOH(2.50 g,42.2 mmol)受攪拌溶液中加入N-Boc哌啶酮(1.96 g,9.85 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(4.40 g,21.1 mmol)。反應混合物在23℃攪拌18小時，且之後加入飽和NaHCO3，和分離混合物。水層用CH2Cl2萃取(3 x 20 mL)，且結合的有機相在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO2庚烷/乙酸乙酯=10/1至1/1)以得到標題化合物，其為油狀(2.40 g,89%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.09(s,1H)，6.69(s,1H)，4.05(m,2H)，3.88(s,3H)，3.63(m,1H)，3.42(m,1H)，2.97(m,2H)，2.23(s,3H)，2.05(m,2H)，1.45(s,9H)，1.27(m,2H)。
4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基](乙基)胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
於4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.40 g,6.28 mmol)的二氯甲烷(50 mL)和乙酸(1.8 mL)受攪拌溶液中加入乙醛(830 ul,12.6 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(4.00 g,18.8 mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時。接著加入NaHCO3水溶液，和分離混合物。水層用二氯甲烷萃取。結合的有機層在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO2庚烷/乙酸乙酯=10/1)以得到標題化合物，其為油狀(2.40 g,89%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.56(s,1H)，7.21(d,J=1.6 Hz,1H)，4.04(m,2H)，3.89(s,3H)，3.02(q,J=7.0 Hz,2H)，2.88(m,1H)，2.68(m,2H)，2.44(s,3H)，1.71(m,2H)，1.48-1.61(m,2H)，1.45(s,9H)，0.83-0.89(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+Na] 433.0。
5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
於4-{乙基[3-(甲氧基羰基)-2-甲基-5-氯苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(2.20 g,5.35 mmol)的二氯甲烷(20 mL)受攪拌溶液中加入TFA(4 mL)。反應混合物在室溫攪拌2小時。接著反應混合物在真空中濃縮以得到TFA鹽，其為粗產物。
於TFA鹽的THF(20 mL)和乙酸(305 ul)受攪拌溶液中加入在0℃之甲醛(3 mL,44%水溶液)和三乙醯氧基硼氫化鈉(3.40 g,16.1 mmol)。反應混合物在23℃攪拌19小時，且接著加入飽和NaHCO3，和分離混合物。水層用EtOAc(50 mL)萃取，且結合的有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥和過濾，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2庚烷/乙酸乙酯=1/1)以得到標題化合物，其為油狀(1.54 g,89%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.54(d,J=2.4 Hz,1H)，7.21(d,J=2.4 Hz,1H)，3.89(s,3H)，3.07(q,J=6.8 Hz,2H)，2.81-2.85(m,2H)，2.66-2.70(m,1H)，2.44(s,3H)，2.24(s,3H)，1.86-1.93(m,2H)，1.65-1.75(m,4H)，0.86(t,J=6.8 Hz,3H)。
5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸
於5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(1.06 g,3.26 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5 M,780 ul,3.92 mmol)。反應混合物在50℃攪拌18小時。冷卻至23℃之後，將HCl(2 M,2 mL))加至混合物中，且混合物被酸化至pH=5和在真空中濃縮以得到標題化合物，其為粗產物(1.80 g)。
3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(520 mg,2.84 mmol)的THF(20 mL)和TFA(813 uL)受攪拌溶液中加入在0℃之(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(679 mg,3.12 mmol)。混合物在60℃和氮氛圍下攪拌1小時。接著混合物於冰浴內冷卻至0℃，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.27 g,5.68 mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。接著加入在0℃之NaHCO3水溶液直到pH 8-9，且內容物用 乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化合物，其為無色油狀物(331 mg,30%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.35-7.39(m,2H)，7.27-7.30(m,2H)，7.21-7.26(m,1H)，6.76(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H)，6.45(dd,J=2.4,11.2 Hz,1H)，3.94(d,J=14.4 Hz,1H)，3.87(s,3H)，3.58-3.65(m,2H)，3.46(d,J=14.4 Hz,1H)，3.06-3.12(m,1H)，2.94-3.01(m,1H)，2.21(s,3H)，2.02-2.07(m,1H)，1.82-1.89(m,1H)，1.15-1.22(m,1H)，1.12(d,J=6.0 Hz,3H)，1.09(d,J=7.2 Hz,3H)。
3-{[(2R,4R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(171 mg,0.931 mmol)的氯仿(6 mL)和AcOH(266 uL)受攪拌溶液中加入在0℃之(2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(212 mg,0.980 mmol)和MS3A(500 mg)。混合物在室溫和在氮氛圍下攪拌2小時。接著混合物於冰浴內冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(415 mg,1.86 mmol)。反應混 合物在室溫攪拌5小時。接著加入在0℃之NaHCO3水溶液直到pH 8-9，且內容物用乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(1. SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1至3/1,2. NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1,3. NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=10/1至6/1)以得到標題化合物，其為無色油狀物(85.0 mg,24%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.38-7.20(m,5H)，6.77(dd,J=2.4,9.2 Hz,1H)，6.40(dd,J=2.4,11.6 Hz,1H)，3.95-3.90(m,1H)，3.88(s,3H)，3.87(s,2H)，2.84-2.74(m,2H)，2.16(s,3H)，1.81-1.66(m,4H)，1.11(d,J=6.0 Hz,6H)。
3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(269 mg,0.701 mmol)的二氯甲烷(5 mL)和乙酸(500 uL)受攪拌溶液中加入在0℃之乙醛(124 mg,2.80 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(469 mg,2.10 mmol)。反應混合物在室溫攪拌12小時。接著反應混合物用NaHCO3水溶液驟冷直到pH 8-9。內容物用乙酸乙酯萃取。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃 縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化合物，其為淺黃色油狀物(277 mg,96%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm，7.19-7.36(m,6H)，6.97(dd,J=2.4,10.4 Hz,1H)，3.89(s,3H)，3.86(d,J=10.4 Hz,1H)，3.39(d,J=10.4 Hz,1H)，3.02-3.10(m,4H)，2.74-2.80(m,1H)，2.43(s,3H)，1.74-1.82(m,1H)，1.51-1.63(m,2H)，1.32-1.40(m,1H)，1.05(d,J=6.4 Hz,3H)，0.93(d,J=7.2 Hz,3H)，0.86(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]413.0。
3-{[(2R,4R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-{[(2R,4R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基]胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(84.9 mg,0.221 mmol)和乙醛(124 mg,2.21 mmol)的氯仿(2 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之乙酸(200 uL)且在23℃攪拌1小時。於反應混合物中加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(148 mg,0.662 mmol)。反應混合物在室溫攪拌3.5小時。於反應混合物加入在0℃之MS 3Å(200 mg)和乙醛(500 ul)且在室溫攪拌25分鐘。於反應混合物中加入在0℃之三乙醯氧基硼 氫化鈉(148 mg,0.662 mmol)且在室溫攪拌12小時。接著反應混合物接著用飽和NaHCO3驟冷直到pH=8-9。內容物用EtOAc萃取。有機層用鹽水清洗。有機層用MgSO4乾燥和過濾。濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；庚烷/乙酸乙酯=5/1)以得到標題化合物，其為無色油狀物(48.5 mg,53%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.36-7.19(m,6H)，6.96(dd,J=2.8,9.6Hz,1H)，3.90(s,3H)，3.82(s,2H)，3.44(m,1H)，2.98-2.91(m,2H)，2.88-2.87(m,2H)，2.31(s,3H)，1.82-1.70(m,2H)，1.57-1.4 7(m,2H)，0.99(d,J=6.4Hz,6H)，0.83(t,J=6.8Hz,3H)。
3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-氟-2-甲基苯甲醯胺
於3-{[(2R,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(277 mg,0.672 mmol)的乙醇(5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5 M,269 ul,1.35 mmol)。反應混合物在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫之後，反應混合物在真空中濃縮且在減壓下乾 燥以得到粗製羧酸鈉鹽。
於粗製羧酸鈉鹽和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(165 mg,0.874 mmol)的DMSO(5 mL)受攪拌溶液中加入PYBOP(525 mg,1.01 mmol)和Hunig氏鹼(586 ul,3.36 mmol)。反應混合物在23℃攪拌5小時。反應混合物用水驟冷和用乙酸乙酯萃取。有機層用水(2 x 10 mL)和鹽水(1 x 10 mL)清洗。有機層用MgSO4乾燥和過濾，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2；只有乙酸乙酯至乙酸乙酯/MeOH=50/1-8/1)以得到標題化合物，其為白色固體(378 mg，定量產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.20-7.38(m,5H)，7.02-7.10(m,1H)，6.80-6.84(m,1H)，6.73-6.78(m,1H)，5.93(s,1H)，4.51(d,J=6.0 Hz,2H)，3.85(d,J=10.0 Hz,1H)，3.38(d,J=10.0 Hz,1H)，3.01-3.05(m,4H)，2.67-2.81(m,1H)，2.40(s,3H)，2.23(s,3H)，2.23(s,3H)，1.52-1.83(m,3H)，1.32-1.39(m,1H)，1.05(d,J=6.4 Hz,3H)，0.93(d,J=6.8 Hz,3H)，0.84(t,J=6.8 Hz,3H)。
3-{[(2R,4R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-氟-2-甲基苯甲醯胺
於3-{[(2R,4R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(48.5 mg,0.118 mmol)的乙醇(1.5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(5 M,47.0 ul,0.235 mmol)。反應混合物在80℃攪拌1.5小時。冷卻至室溫之後，在真空中移除溶劑，且在減壓下乾燥。於此殘留物和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(28.8 mg,0.153 mmol)的DMSO(1 mL)受攪拌溶液中加入PYBOP(91.8 mg,0.176 mmol)和Hunig氏鹼(102 ul,0.588 mmol)。反應混合物在23℃攪拌13.5小時。反應混合物用水驟冷，且混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水(2 x 10 mL)和鹽水(1 x 10 mL)清洗。有機層用MgSO4乾燥、過濾，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH SiO2，乙酸乙酯/MeOH=50/1至8/1)以得到標題化合物，其為白色固體(50.1 mg,79%產率)。MS(ES)[M+H]533.3。
實例1：合成化合物1：5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.75 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入Cs2CO3(1.02 g,2.63 mmol)和碘甲烷(1.45 g,3.5 mmol)。得到的反應混合物在80℃攪拌4小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且殘留物溶於水和用乙酸乙酯萃取。所得粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供所欲之化合物產物，其無需進一步純化(0.39 g)。
步驟2：合成5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量)的乙醇(5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(1當量)，且反應在60℃攪拌4小時。一旦結束後，乙醇在減壓下移除，且殘留物用1N HCl酸化至pH 6。水相用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，且溶劑在減壓下移除以提供純酸(產率50-60%)。於此酸(1當量)的DMSO(1.5 mL)溶液中加入PYBOP(1.5當量)，且反應在室溫攪拌15分鐘。接著加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)，且反應攪拌整夜。一旦結束後，加入水，且得到的固體沈澱物被過濾和用水清洗。接著此固體與乙腈一起攪拌10分鐘和再次過濾以得到純標的分子(產率50-60%)。LCMS：446.15(M+1)+；HPLC：94.48%(@ 254 nm)(R t ；5.257)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.20(t,1H,J=4.8 Hz)，7.25(s,1H)，7.04(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4.8 Hz)，3.37-3.45(m,1H)，2.49(3H與溶劑峰合併)，2.17(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.53-1.67(m,4H)，1.38-1.50(m,4H)。
實例2：合成化合物2：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分數次加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應部分倒至冰冷的水中，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(71.7 g,99.9%)，其用於另外的反應。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應部分在60℃攪拌8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物(302 g,99%)，其用於另外的反應。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應部分在80℃攪拌7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾，得到水和乙酸乙酯的清洗液，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物。
步驟4：4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於上面粗製3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,20.57 mmol)和4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(8.2 g,41.15 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.2 g,20.57 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加 入在0℃之氰基硼氫化鈉(1.55 g,24.6 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化以提供化合物5(5 g,57%)。
步驟5：4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(3 g,7.06 mmol)的乙腈(25 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(4.57 g,14.11 mmol)和碘甲烷(5 g,35.2 mmol)；得到的反應部分在80℃攪拌7小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮及接著藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(2.5 g,81%)。
步驟6：4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.37 g,9.38 mmol)加至4-((5-溴-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(2 g,4.69 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中且 在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，及使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(1.7 g,90%)。
該酸(1.7 g,4.22 mmol)接著溶於DMSO(10 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.42 g,9.38 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(3.66 g,7.04 mmol)，和持續攪拌整夜。結束之後，將反應部分倒至冰中，以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化以提供所欲之化合物(1.3 g,50%)。
步驟7：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.3 g,2.39 mmol)的DCM(10 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，和加入TFA(2 mL)。反應部分在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化直到pH 8，且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和 濃縮以提供所欲之化合物(0.9 g,85%)。LCMS：461.15(M+1)+；HPLC：98.52%(@ 254 nm)(R t ；4.673；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.22(t,1H)，7.19(s,1H)，7.01(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4 Hz)，2.91(d,2H,J=11.6 Hz)，2.78(bs,1H)，2.55(s,3H)，2.32-2.35(m,2H)，2.18(s,3H)，2.10(s,6H)，1.44-1.50(m,4H)。
實例3：合成化合物3：5-氯-3-(環己基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
將5-氯-2-甲基苯甲酸(4 g,23.39 mmol)加至在-10℃ 之大量的冷濃H2SO4(27 mL)中。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{使濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)和濃H2SO4(4.4 mL)混合而製得}。得到的反應部分在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，所沈澱的固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.25 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.23 g,125.18 mmol)和碘甲烷(17.77 g,125.2 mmol)。得到的反應部分在60℃攪拌4小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化(60-120篩孔尺寸)得到所欲之化合物(6 g,83%)。
步驟3：3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,26.13 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6 g,112.1 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.88 g,208.4 mmol)加入。得到的反應部分在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，且反應混合物透 過矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物。
步驟4：5-氯-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.025 mmol)和環己酮(0.739 g,7.75 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.301 g,5.02 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(390 mg,0.00621 mmol)，且使反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(1.4 g，有環己酮污染)。
步驟5：5-氯-3-(環己基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6)：
於5-氯-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.4 g,0.0049 mole)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3.2 g,0.0099 mole)和碘甲烷(3.5 g,0.0024 mole)；得到的反應部分在80℃受熱13小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(800 mg,55%)。
步驟6：5-氯-3-(環己基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.16 g,4.06 mmol)加至化合物6(0.8 g,2.71 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.7 g,91%)。
該酸(0.7 g,2.49 mmol)接著溶於DMSO(2 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.752 g,4.98 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.9 g,3.73 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化以提供標題化合物(0.250 g,25%)。
LCMS：416.35(M+1)+；HPLC：99.01%(@ 254 nm)(R t ；5.408；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流 速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.20(t,1H,J=4.8 Hz)，7.05(d,1H,J=2 Hz)，6.88(d,1H,J=2 Hz)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.8 Hz)，2.70(m,1H)，2.56(s,3H)，2.18(s,3H)，2.12(s,3H)，2.10(s,3H)，1.75-1.35(m,7H)，1.25-1.05(m,3H)。
實例4：合成化合物4：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(1-三甲基乙醯基哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
在室溫，於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺(0.05 g,0.112 mmol)的DMF(2 mL)受攪拌溶液中加入EDCI.HCl(0.064 g,0.336 mmol)、HOBt(0.03 g,0.22 mmol)、三乙胺(0.03 g,0.336 mmol)和三甲基乙酸(0.023 g,0.224 mmol)，且在相同溫度攪拌18小時。一旦結束後，加入水和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，得到粗製物質；其接著藉由 管柱層析法純化以提供所欲之化合物(0.03g,56%)。LCMS：545.20(M+1)+；HPLC：98.60%(@ 254 nm)(R t ；6.355；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.20(t,1H,J=4.4 Hz)，7.25(d,1H,J=2.8 Hz)，7.05(d,1H,J=1.2 Hz)，5.85(s,1H)，4.23-4.25(m,4H)，3.00(m,1H)，2.76(t,2H,J=12.4 Hz)，2.54(s,3H)，2.18(s,3H)，2.14(s,3H)，2.10(s,3H)，1.62-1.65(m,2H)，1.42-1.48(m,2H)，1.18(s,9H)。
實例5：合成化合物5：5-溴-3-(環戊基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
於2-甲基-3-硝基苯甲酸(15 g,82.80 mmol)的濃H2SO4(60 mL)混合物中加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(13.07 g,45.71 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌5小時。接著將反應混合物緩慢倒至400 mL的冰冷的水中。所沈澱出的固體被過濾、清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(21 g,98.22%)。
步驟2：3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(3)：
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(16 g,61.54 mmol)的DMF(160 mL)受攪拌溶液中加入碘甲烷(35.72 g,248 mmol)和碳酸鈉(26.28 g,248 mmol)。得到的反應部分在60℃攪拌8小時。一旦結束後，過濾反應部分，且無機固體殘留物用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在真空下濃縮直到乾。殘留物再次溶於乙酸乙酯和用5%碳酸氫鈉溶液(700 mL)清洗，接著用5M HCl溶液(300 mL)清洗。有機層最後用鹽水清洗、用硫酸鈉乾燥和濃縮以提供所欲之化合物(16 g,95%)。
步驟3：3-胺基-5-溴苯甲酸乙酯
於3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(17 g,62.04 mmol)的乙醇(85 mL)受攪拌溶液中加入NH4Cl溶液(17 g在85 mL水中，317.8 mmol)，接著加入Fe粉(27.82 g,498.12 mmol)。得到的反應部分在90℃攪拌1小時。一旦結束後，過濾反應部分，且濃縮濾液至乾以得到固體，其溶於飽和碳酸氫鈉溶液。水層用乙酸乙酯萃取(3X50 mL)。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮以提供所欲之化合物(15 g,99.14%)。
步驟4：3-溴-5-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴苯甲酸乙酯(2 g,8.73 mmol)和環戊酮(2.2 g,26.1 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.04 g,17.4 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(1.37 g,21.83 mmol)，且反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(1.6 g,61%)。
步驟5：5-溴-3-(環戊基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-溴-5-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(0.3 g,0.96 mmol)的DMF(5 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(0.628 g,1.92 mmol)和碘乙烷(0.748 g,4.8 mmol)；得到的反應部分在80℃受熱24小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮且接著藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(0.150 g,46%)。
步驟6：5-溴-3-(環戊基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.03 g,0.75 mmol)加至5-溴-3-(環戊基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.170 g,0.75 mmol)的EtOH(10 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.15 g,92.59%)。
該酸(0.15 g,0.461 mmol)接著溶於DMSO(5 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.14 g,0.923 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.35 g,0.692 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體， 該固體被過濾和用乙腈清洗，接著藉由HPLC純化以提供標題化合物(0.050 g,24%)，其為TFA鹽：LCMS：460.10(M+1)+；HPLC：99.22%(@ 254 nm)(R t ；5.115；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.24(s,1H)，7.32(s,1H)，7.09(s,1H)，5.86(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.8 Hz)，3.47-3.48(m,1H)，2.96(m,2H)，2.18(s,3H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.33-1.63(m,8H)，0.78(t,3H,J=6.4 Hz)。
實例6：合成化合物7：5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
將5-氯-2-甲基苯甲酸(4 g,23.4 mmol)以少量數次方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)中且攪拌10分鐘。逐滴加入在-10℃之硝化混合物{藉由使濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)與濃H2SO4(4.4 mL)混合而製備}。得到的混合物在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，固體藉由過濾而收集、用水清洗和在真空下乾燥以得到5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(4.95 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(類似於上面而製得)(6.75 g,31.3 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.2 g,125 mmol)和碘甲烷(17.8 g,125 mmol)。得到的混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，使水加至混合物，且使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化以得到5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,83.6%)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,26.1 mmol) 的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(6 g,112 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.9 g,208 mmol)。得到的混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至混合物中，且反應混合物透過矽藻土過濾，和濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮以得到3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯。
步驟4：合成5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.0 mmol)和環戊酮(2.1 g,25.0 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.6 g,5.0 mmol)，且混合物在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.78 g,12.5 mmol)，且使反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱矽石層析法純化以提供5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,89%)。
步驟5：合成5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.86 mmol)的乙腈(5 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫 (1.22 g,3.7 mmol)和碘甲烷(1.32 g,9.33 mmol)。得到的混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和接著藉由管柱層析法純化以提供5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,95%)。
步驟6：合成5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.106 g,2.66 mmol)加至5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.77 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，甲醇在減壓下移除，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.4 g,84%)。
該酸(0.1 g,0.37 mmol)接著溶於DMSO(0.5 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.114 g,0.74 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.29 g,0.56 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，將混合物倒至冰中以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化以提供5-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(100 mg,66%)。LCMS：402.15(M+1)+；HPLC：96.46%(@ 254 nm)(R t ；5.289；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.19(t,1H,J=4.8 Hz)，7.13(d,1H,J=2 Hz)，6.91(d,1H,J=2 Hz)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=5.2 Hz)，3.41-3.45(m,1H)，2.50(3H與溶劑峰合併)，2.18(s,3H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.38-1.67(m,8H)。
實例7：合成化合物8：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
5-氯-2-甲基苯甲酸(4 g,23.39 mmol)加至在-10℃之大量冷濃H2SO4(27 mL)中。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{使濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)與濃 H2SO4(4.4 mL)混合而製備}。得到的反應部分在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，所沈澱的固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.25 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.23 g,125.18 mmol)和碘甲烷(17.77 g,125.2 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱4小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，且使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化(60-120篩孔尺寸)得到所欲之化合物(6 g,84%)。
步驟3：3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,26.13 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6 g,112.1 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.88 g,208.4 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，且反應混合物透過矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、 乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物。
步驟4：4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(6 g,30.15 mmol)和4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(29 g,150 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.8 g,30.1 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(4.7 g,75.3 mmol)，且使反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(4 g,30%)。
步驟5：4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(4 g,9.09 mmol)的乙腈(50 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(5.9 g,18.09 mmol)和碘甲烷(6.95 g,48.94 mmol)；得到的反應部分在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮及接著藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(2.2 g,53%)。
步驟6：4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.75 g,1.86 mmol)加至4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.5 g,1.26 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.4 g,84%)。
該酸(0.4 g,1.04 mmol)接著溶於DMSO(1 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.316 g,2.09 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.816 g,1.56 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化以提供所欲之化合物(0.225 g,41%)。
步驟7：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.2 g,0.632 mmol)的DCM(5 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，且加入TFA(0.15 mL)。反應部分在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。殘留物藉由溶劑清洗而純化以提供所欲之化合物(0.14 g,53%)，其為TFA鹽。LCMS：417.25(M+1)+；HPLC：96.16%(@ 254 nm)(R t ；4.677；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.49(bs,1H)，8.20(t,1H)，8.18(bs,1H)，7.19(s,1H)，6.96(s,1H)，5.86(s,1H)，4.25(d,2H,J=4.4 Hz)，3.25(d,2H,J=12 Hz)，3.08(m,1H)，2.88(bs,2H)，2.56(s,3H)，2.18(s,3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,3H)，1.76(bs,4H)。
實例8：合成化合物10：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H- 哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺：
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分數次加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,152 mmol)，且在室溫持續攪拌5小時。一旦結束後，將混合物倒至冰冷的水中，得到的固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，以得到5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(71.7 g,99.9%)。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於以5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(類似於上面而製得)(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.6 g,4415 mmol)。得到的混合物在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾移除固體，且殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以得到5-溴-2-甲基- 3-硝基苯甲酸甲酯(302 g,99%)。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的混合物在80℃受熱7小時。一旦結束之後，混合物透過矽藻土過濾；矽藻土用水和乙酸乙酯清洗，且濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以得到3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。
步驟4：合成5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2 g,8.23 mmol)和二氫-2H-哌喃-4(3)-酮(1.06 g,10.6 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.5 g,8.23 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(0.622 g,9.87 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質係藉由管柱層析法純化以提供5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.6 g,61%)。
步驟5：合成5-溴-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.4 g,1.26 mmol)的乙腈(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(0.79 g,2.44 mmol)和碘甲烷(0.86 g,6.11 mmol)；得到的混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，和濾液被濃縮且接著藉由管柱層析法純化以提供5-溴-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.33 g,80%)。
步驟6：合成5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.19 g,4.89 mmol)加至化合物6(0.8 g,2.4 mmol)的MeOH溶液(20 mL)中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸 (0.70 g,92%)。
該酸(0.7 g,2.24 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.74 g,4.89 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.9 g,3.6 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將混合物倒至冰中以得到固體。固體被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化以提供5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺(0.53g,54%)。LCMS：462.23(M+1)+；HPLC：98.57%(@ 254 nm)(R t ；5.276；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.20(t,1H,J=4.8 Hz)，7.24(d,1H,J=2 Hz)，7.04(d,1H,J=2 Hz)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.8 Hz)，3.84(d,2H,J=10.8 Hz)，3.22-3.28(m,2H)，2.96(m,1H)，2.56(s,3H)，2.18(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.52-1.61(m,4H)。
實例9：合成化合物13：2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基)苯甲醯胺
步驟1：合成2,5-二氯-3-硝基苯甲酸：
2,5-二氯苯甲酸(5 g,26.2 mmol)以少量數次方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(50 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{藉由混合濃HNO3(2.5 mL)和濃H2SO4(10 mL)而製得}。得到的反應混合物在-10℃攪拌2小時。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，且固體沈澱。固體藉由過濾而收集、用水清洗和在真空下乾燥以得到2,5-二氯-3-硝基苯甲酸(3.4 g,65%)。
步驟2：合成2,5-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯：
於2,5-二氯-3-硝基苯甲酸(3.2 g,13.67 mmol)的DMF(30 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(4.3 g,40.56 mmol)和碘甲烷(9.7 g,68.30 mmol)。反應混合物在60℃受熱18小時。一旦結束後，將水加至反應混合物中，且產物用DCM萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮 以得到2,5-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3 g,90%)。
步驟3：合成3-胺基-2,5-二氯苯甲酸甲酯：
於2,5-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.3 g,13.1 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(3.5 g,64.81 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(7 g,82.35 mmol)。反應混合物在80℃受熱3小時。一旦結束後，將水加至反應混合物中，且透過矽藻土過濾移除固體。濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮以得到3-胺基-2,5-二氯苯甲酸甲酯(2.5 g,66%)。
步驟4：合成2,5-二氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯：
於3-胺基-2,5-二氯苯甲酸甲酯(2.5 g,11.5 mmol)和環戊酮(4.8 g,57.1 mmol)的甲醇(5 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.6 g,11.3 mmol)，且在室溫持續攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(1.4 g,22.2 mmol)，和使反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且產物係藉由管柱層析法純化，以提供2,5-二氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(0.275 g,8%)。
步驟5：合成2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)苯 甲酸甲酯：
於2,5-二氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(0.275 g,0.958 mmol)的乙腈(5 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(0.622 g,1.9 mmol)和碘甲烷(0.689 g,4.78 mmol)。反應混合物在80℃受熱18小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濃縮濾液以提供2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.27 g,93%)。
步驟6：合成2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.50 g,1.24 mmol)加至2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.25 g,0.83 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，甲醇在減壓下移除，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6和使用檸檬酸酸化至pH 4。產物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以得到所欲之酸(0.21 g,88%)。
該酸(0.21 g,0.755 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.3 g,1.97 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.757 g,1.45 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應混合物倒至冰中以得到固體。固體被過濾和用乙腈清洗。化合物進一步藉由製備型HPLC純化，以提供2,5-二氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺(0.1 g,36%)，其為TFA鹽。LCMS：422.10(M+1)+；HPLC：97.58%(@ 254 nm)(R t ；6.973；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.35(t,1H)，7.23(s,1H)，6.98(s,1H)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，3.66(m,1H)，2.59(s,3H)，2.18(s,3H)，2.10(s,3H)，1.70(bs,2H)，1.61(bs,2H)，1.48(bs,4H)。
實例10：合成化合物14：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
2-甲基-3-硝基苯甲酸(4 g,23.39 mmol)以大量方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{混合濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)和濃H2SO4(4.4 mL)而製得}。得到的反應部分在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，所沈澱的固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.25 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.23 g,125.18 mmol)和碘甲烷(17.77 g,125.2 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱4小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化(60-120篩孔尺 寸)得到所欲之化合物(6 g,84%)。
步驟3：3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,26.13 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6 g,112.1 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.88 g,208.4 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，且反應混合物透過矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物，其以原樣使用。
步驟4：5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.025 mmol)和二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(753 mg,7.537 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(301 mg,5.025 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(373 mg,6.03 mmol)，和攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(700 mg,49%)。
步驟5：5-氯-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(700 mg,2.473 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.61 g,4.946 mmol)和碘甲烷(1.82 g,0.8 ml,12.36 mmol)；得到的反應部分在80℃受熱13小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(480 mg,65%)。
步驟6：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(96 mg,2.424 mmol)加至5-氯-2-甲基-3-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.48 g,1.616 mmol)的EtOH(2 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮得到酸 (0.4 g,87%)。
該酸(0.4 g,1.41 mmol)接著溶於DMSO(1 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.429 g,2.82 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.10 g,2.12 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化以提供標題化合物(0.17 g,29%)：LCMS：418.25(M+1)+；HPLC：97.72%(@ 254 nm)(R t ；5.022；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.48(s,1H)，8.21(t,1H,J=4.4 Hz)，7.13(s,1H)，6.92(s,1H)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，3.84(d,2H,J=10.8 Hz)，3.25(t,2H,J=11.2 Hz)，2.96(m,1H)，2.56(s,3H)，2.18(s,3H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.65-1.52(m,4H)。
實例11：合成化合物15：(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
步驟1：合成5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,20.6 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(5.6 g,26.7 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.2 g,20.6 mmol)，且混合物在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(1.6 g,26.7 mmol)，和攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且產物藉由管柱層析法純化，以提供化合物5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(3 g,33.3%)。
步驟2：合成5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己 基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,4.6 mmol)的乙腈(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.63 g,8.1 mmol)和碘甲烷(2.86 g,20.32 mmol)。混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫、過濾，且殘留物用乙酸乙酯清洗。濃縮濾液以提供5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g)。
步驟3：合成(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
NaOH水溶液(0.26 g,6.62 mmol)加至5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,3.3 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，甲醇在減壓下移除，而混合物用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸酸化至pH 4。產物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以得到所欲之酸(1.33 g,92%)。
該酸(1.3 g,2.96 mmol)接著溶於DMSO(10 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.34 g,2.2 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.88 g,1.7 mmol)，和持續攪拌整夜。 反應結束之後，混合物被倒入冰以得到固體。固體被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化，以提供(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯.(0.5g,26%)。LCMS：575.80(M+1)+；HPLC：99.99%(@ 254 nm)(R t ；6.094,7.065[非鏡像異構物的混合物]；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.20(d,1H,J=3.6 Hz)，7.21(s,1H)，7.18(s,1H)，7.01(s,1H)，6.66(d,1H,J=7.2 Hz)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=3.2 Hz)，3.44(bs,1H)，3.15(bs,1H)，2.55-2.66(m,3H)，2.18(s,3H)，2.10(s,6H)，1.76-1.79(m,2H)，1.51-1.63(m,3H)，1.36-1.38(m,11H)，1.07-1.16(m,1H)。
實例12：合成化合物16：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中逐滴加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應部分倒至冰冷的水中，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗，和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(71.7 g,100%)
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在 減壓下濃縮，提供所欲之粗製化合物(302 g,99%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾、用水和乙酸乙酯清洗，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，提供所欲之化合物，其以原樣使用。
步驟4：5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,1.33 mmol)和環戊酮(0.56 g,6.6 mmol)的甲醇(3 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.159 g,2.6 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.208 g,3.3 mmol)和攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質以原樣用於下一步驟。
步驟5：合成5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基 苯甲酸甲酯
5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,3.22 mmol)、Cs2CO3(2.10 g,,6.45 mmol)和碘甲烷(2.3 g,16.12 mmol)的乙腈(15 mL)溶液在80℃受熱14小時。在起始物完全消耗之後，反應混合物被過濾。濃縮濾液，且所得之殘留物藉由管柱層析法純化以提供所欲之化合物(0.9 g,86%)。
步驟6：5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.166 g,4.15 mmol)加至5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.9 g,2.76 mmol)的EtOH(9 mL)和水(2.2 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.85 g,98%)。
該酸(0.85 g,2.73 mmol)接著溶於DMSO(10 mL)，且加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)- 酮(0.83 g,5.46 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(2.13 g,4.09 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，此固體被過濾和用乙腈清洗，接著用醚清洗，以提供所欲之化合物(0.450 g,37%)。
步驟7：4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯
於5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(1.0 g,2.24 mmol)和酸(0.833 g,2.69 mmol)的二(20 mL)除氣溶液中加入Pd(PPh3)4(0.260 g,0.224 mmol,0.1eq)，且溶液再次用氬沖洗20分鐘。於反應混合物中加入Na2CO3(0.857,8.08 mmol)在1 mL水中的溶液，且反應混合物再次用氬沖洗20分鐘。反應在100℃受熱90分鐘。反應混合物接著被冷卻至室溫，和倒入冷水，且用二氯甲烷萃取。粗製化合物藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.900 g,64%)。
步驟8：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5- (1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
於4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(0.800 g,1.45 mmol)的DCM受攪拌溶液中加入TFA(3 mL)，且反應混合物在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化直到pH 8，且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供粗製物質，其藉由製備型HPLC純化以提供所欲之化合物(0.620 g,95%)。
步驟9：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(0.100 g,0.223 mmol)溶於甲醇 (5 mL)且冷卻至0℃，加入福馬林(0.067 g,0.19 mL,2.23 mmol)。得到的反應部分在相同溫度攪拌30分鐘。氰基硼氫化鈉(0.041 g,0.66 mmol)加至上面反應部分且在室溫攪拌4小時。結束之後，溶劑係在減壓下移除，且將水加至殘留物中，使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.065 g,63%)：LCMS：463.40(M+1)+；HPLC：98.79%(@ 254 nm)(R t ；3.911；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.43(s,1H)，8.04(t,1H,J=4.8 Hz)，7.17(s,1H)，6.95(s,1H)，6.07(s,1H)，5.85(s,1H)，4.25(d,2H,J=4.8 Hz)，3.45(m,1H)，2.98(bs,2H)，2.53(m,2H)，2.42(bs,2H)，2.26(s,3H)，2.18(s,3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,3H)，1.67(m,2H)，1.59(m,2H)，1.49(m,2H)，1.40(m,2H)。
實例13：合成化合物17：3-((1-乙醯基哌啶-4-基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺(0.2 g,0.447 mmol)溶於DMSO(2 mL)，且加入乙酸(0.054 g,0.896 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.342 g,0.672 mmol)，且持續攪拌整夜。結束之後，反應部分倒入冰，和使用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮以提供粗製物質，其接著用矽石(100-200篩孔尺寸)管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.15g,17%)。LCMS：503.20(M+1)+；HPLC：96.06%(@ 254 nm)(R t ；5.143；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.48(s,1H)，8.21(t,1H,J=4.8 Hz)，7.23(d,1H,J=1.6 Hz)，7.04(d,1H,J=1.6 Hz)，5.85(s,1H)，4.32(d,1H,J=12.4 Hz)，4.23(d,2H,J=4.8 Hz)，3.77(d,1H,J=13.2 Hz)，2.98(t,2H,J=11.2 Hz)，2.54(s,3H)，2.18(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s, 3H)，1.97(s,3H)，1.53-1.60(m,4H)，1.38-1.41(m,1H)。
實例14：合成化合物18：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺
於3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(0.045 g,0.097 mmol)的乙醇溶液中加入10% Pd/C，且反應在H2之囊袋壓力下攪拌。在起始物完全消耗之後，反應混合物透過矽藻土過濾。濾液被濃縮和在乙腈中研磨及過濾，以提供所欲之化合物(0.030 g,66%)：LCMS：465.40(M+1)+；HPLC：95.39%(@ 254 nm)(R t ；3.884；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)； 1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.44(s,1H)，7.98(t,1H)，7.00(s,1H)，6.77(s,1H)，5.85(s,1H)，4.25(d,2H,J=4.4 Hz)，3.42(m,1H)，2.84(d,2H,J=11.2 Hz)，2.47(s,3H)，2.37(m,1H)，2.18(s,6H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.93(t,2H,J=10.8 Hz)，1.70-1.55(m,8H)，1.48(m,2H)，1.38(m,2H)。
實例15：合成化合物20：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：合成2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸
2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(4 g,19.6 mmol)以少量數次方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{藉由混合濃HNO3(2.77 g,44.44 mmol)和濃H2SO4(3.6 mL)而製得}。得到的溶液在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物 倒至冰冷的水中。固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，以得到2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(4.95 g,99%)。
步驟2：合成2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1 g,4.01 mmol)的DMF(3 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(0.63 g,6.02 mmol)和碘甲烷(1.14 g,8.03 mmol)。得到的混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，將水加至反應中，且產物用DCM萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化，以得到2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1 g,95.2%)。
步驟3：合成3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.6 g,20.97 mmol)的乙醇(40 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(5.6 g,104.6 mmol)水溶液(30 mL)和鐵粉(4.67 g,85.16 mmol)。得到的混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至反應中，接著混合物透過矽藻土過濾。濾液 用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥，接著在減壓下濃縮，以得到3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。
步驟4：合成3-(環戊基胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.5 g,10.7 mmol)和環戊酮(4.5 g,53.49 mmol)的甲醇(25 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.98 g,21.44 mmol)。3小時之後，加入氰基硼氫化鈉(1.68 g,24.3 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供3-(環戊基胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.8 g,55.9%)。
步驟5：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
於3-(環戊基胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.6 g,5.38 mmol)的乙腈(25 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3.5 g,10.7 mmol)和碘甲烷(3.8 g,26.8 mmol)。混合物在80℃受熱8小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮以得到3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲 基)苯甲酸甲酯。
步驟6：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.762 g,15.4 mmol)加至3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2 g,6.34 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，甲醇在減壓下移除，且殘留物用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸酸化至pH 4。產物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到所欲之酸(1.5 g,78%)。
該酸(0.5 g,1.69 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.505 g,3.32 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.29 g,2.49 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，混合物倒入冰以得到固體。固體被過濾和用乙腈清洗，接著用醚清洗，以提供化合物3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(100 mg,14%)。分析數據：LCMS：436.20(M+1)+；HPLC：89.22%(@ 254 nm)(R t ；6.094：方法：管柱： YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.30(t,1H)，7.37(s,1H)，7.18(s,1H)，5.86(s,1H)，4.26(d,2H,J=4.4 Hz)，3.51(m,1H)，2.53(s,3H)，2.25(s,3H)，2.19(s,3H)，2.10(s,3H)，1.41-1.69(m,8H)。
實例16：合成化合物21：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,33.1 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之濃H2SO4(5 mL)，且混合物在70℃受熱22小時。一旦結束之後，甲 醇在減壓下移除，和接著加入飽和碳酸氫鈉溶液，而產物用10%MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮以產生3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,91%)。
步驟2：合成3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(2 g,12.1 mmol)和環戊酮(5 g,60.6 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.72 g,12.12 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。加入氰基硼氫化鈉(1.13 g,18.2 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且產物係藉由管柱層析法純化，以提供3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.2 g,78%)。
步驟3：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.2 g,9.44 mmol)的乙腈(20 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(6.13 g,18.8 mmol)和碘甲烷(6.7 g,47.2 mmol)。得到的混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，用乙酸乙酯清洗。濾液被濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，以提供3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基 苯甲酸甲酯(2 g,85%)。
步驟4：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.48 g,12.14 mmol)加至3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2 g,8.09 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，甲醇在減壓下移除，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到所欲之酸(1.3 g,69%)。
該酸(0.3 g,1.28 mmol)接著溶於DMSO(5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.39 g,2.5 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.99 g,1.92 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，混合物倒入冰以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化，以提供3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.020 g,4%)。
分析數據：LCMS：368.15(M+1)+；HPLC：99.49% (@ 254 nm)(R t ；4.186；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ，動相：A；0.05% TFA的水溶液/B，0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.43(s,1H)，8.00(t,1H,J=4 Hz)，7.09-7.16(m,2H)，6.90(d,1H,J=6.8 Hz)，5.84(s,1H)，4.25(d,2H,J=5.2 Hz)，3.41(t,1H,J=6.8 Hz)，2.47(s,3H)，2.18(d,6H,J=4.4 Hz)，2.10(s,3H)，1.58-1.67(m,4H)，1.37-1.52(m,4H)。
實例17：合成化合物23：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺(0.08 g,0.192 mmol)溶於甲醇(5 mL)，和冷卻至0℃，加入福馬林(0.028 g,0.965 mmol)。得到的反應部分在相同溫度攪拌30分鐘。氰基硼氫化鈉(0.023 g,0.38 mmol)加至上面反應部分且在室溫攪拌4小時。結束之後，溶劑係在減壓下移除，且將水加至殘留物中，使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.02 g,24%)：LCMS：431.25(M+1)+；HPLC：98.80%(@ 254 nm)(R t ；4.757；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.20(t,1H)，7.15(d,1H,J=1.2 Hz)，6.94(d,1H,J=2 Hz)，5.85(s,1H)，4.25(d,2H,J=4.8 Hz)，3.05(bs,2H)，2.88(bs,1H)，2.55(s,3H)，2.44(bs,2H)，2.18(s,3H)，2.14(s,3H)，2.10(s,3H)，1.68(bs,4H)。
實例18：合成化合物25：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分數次加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應部分倒至冰冷的水中，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗和在真空下乾燥以得到所欲之化合物(71.7 g,100%)。
合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以提供所欲之粗製化合物(302 g,99%)。
步驟2：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾、用水和乙酸乙酯清洗，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以提供所欲之化合物。
步驟3：5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,1.33 mmol)和環戊酮(0.56 g,6.6 mmol)的甲醇(3 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.159 g,2.6 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.208 g,3.3 mmol)，和攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除以得到所欲之化合物。
步驟4：5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於粗製5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.7 g,2.25 mmol)的乙腈(15 mL)受攪拌溶液中加入 碳酸銫(1.47 g,4.50 mmol)和碘甲烷(1.6 g,11.26 mmol)；得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.6 g,82%)。
步驟5：5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.11 g,2.75 mmol)加至5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.6 g,1.8 mmol)的MeOH(1.5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到酸(0.5 g,87%)。
該酸(0.5 g,1.60 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.49 g,3.22 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.25 g,2.41 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，此固體被過 濾和用乙腈清洗，接著用醚清洗，以提供所欲之化合物(0.315 g,44%)。
步驟6：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲醯胺
5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(1當量)、(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)酸(1.2當量)和Pd(PPh3)4(0.1當量)的1,4-二(4 mL)溶液用氬沖洗10分鐘。之後，加入2 M Na2CO3溶液(3.6當量)，和再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物在100℃攪拌2小時。反應結束之後，加入水，和使用DCM進行萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由製備型HPLC純化，以得到所欲之化合物，其為TFA鹽(0.045,23%)。LCMS：505.39(M+1)+；HPLC：99.95%(@ 254 nm)(R t ；4.091；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留 1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(MeOD,400 MHz)δ 7.70(s,1H)，7.46(s,1H)，6.21(s,1H)，6.13(s,1H)，4.48(s,2H)，4.23(bs,1H)，3.14(s,3H)，2.69(s,2H)，2.42(s,3H)，2.39(s,3H)，2.24(s,3H)，1.92(,2H)，1.81(m,2H)，1.67(m,4H)，1.60(s,6H)，1.53(s,6H)。
實例19：合成化合物26：(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
於2-甲基-3-硝基苯甲酸(15 g,82.80 mmol)的濃H2SO4(60 mL)混合物中加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(13.07 g,45.71 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌5小時。反應結束之後，反應混合物緩慢倒入冰水(400 mL)。沈澱物藉由過濾而被收集，以得到所欲之化合物(21 g,98.22%)。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(16 g,61.54 mmol)的DMF(160 mL)受攪拌溶液中加入碘甲烷(35.72 g,248 mmol)和碳酸鈉(26.28 g,248 mmol)。得到的反應部分在60℃攪拌8小時。一旦結束後，反應部分被過濾，而無機固體殘留物用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在真空下濃縮直到乾。殘留物再次溶於乙酸乙酯和用5%碳酸氫鈉溶液(700 mL)清洗，接著用5M HCl溶液(300 mL)清洗。有機層最後用鹽水清洗、用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮，以提供所欲之化合物(16 g,94.50%)。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(17 g,62.04 mmol)的乙醇(85 mL)受攪拌溶液中加入NH4Cl溶液(17 g在85 mL水中，317.8 mmol)，接著加入Fe粉末(27.82 g,498.11 mmol)。得到的反應部分在90℃攪拌1小時。一旦結束後，反應部分被過濾，且濾液被濃縮直到乾，以得到固體，其溶於飽和碳酸氫鈉溶液。水層用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供所欲之化合物4(15 g,99%)。
步驟4：5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,20.57 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(5.67 g,26.74 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.2 g,20.57 mmol)，且反應在室溫攪拌4小時。接著加入氰基硼氫化鈉(1.68 g,26.74 mmol)，和攪拌反應18小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除；加入水和用DCM萃取。結合的有機液被乾燥、濃縮和藉由矽石(100-200篩孔尺寸)管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(3 g,33%)。
步驟5：(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
NaOH水溶液(0.247 g,6.83 mmol)加至5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,3.41 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移 除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(1.28 g,89%)。
該酸(1.28 g,3.01 mmol)接著溶於DMSO(10 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.03 g,6.83 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(2.6 g,5.12 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰，和用5% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到粗製固體，其藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.75g,45%)。LCMS：561.15(M+1)+；HPLC：99.99%(@ 254 nm)(R t ；6.876,7.080[非鏡像異構物的混合物]；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.44(s,1H)，8.07(t,1H,J=4.8 Hz)，6.77(d,1H,J=7.6 Hz)，6.66(s,1H)，6.51-6.54(m,1H)，5.84(s,1H)，4.71(d,1H,J=7.6 Hz)，4.21-4.22(m,2H)，3.44(bs,1H)，3.19(bs,1H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.93-2.03(m,5H)，1.78(s,1H)，1.56-1.72(m,3H)，1.37(s,9H)，1.26-1.31(m,2H)。
實例20：合成化合物28：5-溴-3-(環己基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中逐滴加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應部分倒至冰冷的水中，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗和在真空下乾燥得到所欲之化合物(71.7 g,100%)。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的 DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以提供所欲之化合物(302 g,99%)。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾、用水和乙酸乙酯清洗，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，以得到所欲之化合物其直接用於下一步驟。
步驟4：5-溴-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,1.33 mmol)和環己酮(0.64 g,6.6 mmol)的甲醇(3 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.159 g,2.6 mmol)，且反應在室 溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.208 g,3.3 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除和直接用於下一步驟。
步驟5：5-溴-3-(環己基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.049 g,1.23 mmol)加至5-溴-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.2 g,0.61 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.17 g,89%)。
該酸(0.17 g,0.54 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.099 g,0.65 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.42 g,0.817 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中，以得到固體，其藉由製備型HPLC純化，以提供所欲之化合物，其為TFA鹽(0.042g,15%)。LCMS：446.16(M+1)+；HPLC：99.85%(@ 254 nm)(R t ；6.918；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.08(s,1H)，6.66(s,1H)，6.51(d,1H,J=0.8 Hz)，5.84(s,1H)，4.70(s,1H)，4.21(d,2H,J=4.4 Hz)，3.24(s,1H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.94(s,3H)，1.88(d,2H,J=10 Hz)，1.69-1.72(m,3H)，1.22-1.36(m,5H)。
實例21：合成化合物30：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中以分數次方式加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應部分倒至冰冷的水中，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(71.7 g,99.9%)，其用於另外的反應。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，以提供所欲之化合物(302 g,99)。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)溶於水(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾，用水和乙酸乙酯清洗，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，得到所欲之化合物。
步驟4：5-溴-2-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2 g,8.23 mmol)和1-甲基哌啶-4-酮(1.86 g,16.46 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.5 g,8.23 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.622 g,9.87 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.9 g,33%)。
步驟5：5-溴-2-甲基-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.6 g,1.76 mmol)的乙腈(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.14 g,3.52 mmol)和碘甲烷(1.2 g,8.8 mmol)；得到的反應部分在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮及接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.5 g,80%)。
步驟6：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡 啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.11 g,2.75 mmol)加至5-溴-2-甲基-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g,1.4 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(0.42 g,90%)。
該酸(0.5 g,0.974 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.45 g,2.8 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.1 g,2.1 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中，以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.2g,30%)。LCMS：475.02(M+1)+；HPLC：94.25%(@ 254 nm)(R t ；4.570；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)； 1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.13(t,1H,J=4.8 Hz)，6.78(d,1H,J=0.8 Hz)，6.60(d,1H,J=1.6 Hz)，5.85(s,1H)，4.94(d,1H,J=8.8 Hz)，4.22(d,2H,J=4.8 Hz)，3.62-3.64(m,1H)，3.37-3.46(m,3H)，3.11(s,3H)，3.09(s,3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,3H)，1.99-2.09(m,2H)，1.98(s,3H)，1.86-1.93(m,2H)。
實例22：合成化合物31：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(異丙基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-(異丙基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量)的甲醇(5 mL)受攪拌溶液中加入丙酮(5當量)和乙酸(2當 量)，且反應混合物在室溫攪拌2小時。接著加入在0℃之NaBH3CN(3當量)。得到的反應混合物在室溫再次攪拌16小時。一旦結束後，蒸發溶劑，和將水加至殘留物中，且用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供粗製產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟(產率80-90%)。
步驟2：合成5-溴-3-(異丙基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(異丙基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.75 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入Cs2CO3(1.02 g,2.63 mmol)和碘甲烷(1.45 g,3.5 mmol)。得到的反應混合物在80℃攪拌4小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且殘留物溶於水，和用乙酸乙酯萃取。所得粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供所欲之化合物產物，其無需進一步純化(0.39 g)
步驟3：5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(異丙基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-3-(異丙基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量)的乙醇(5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(1當量)，且反應60℃攪拌4小時。一旦結束後，乙醇在減壓下移除，且殘留物用1N HCl酸化至pH 6。水相用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，且溶劑在減壓下移除，以提供純酸(產率50-60%)。於此酸(1當量)的DMSO(1.5 mL)溶液中加入PYBOP(1.5當量)，且反應在室溫攪拌15分鐘。接著加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，加入水，且得到的固體沈澱物被過濾和用水清洗。接著此固體與乙腈一起攪拌10分鐘和再次過濾，以得到純淨標的分子(產率50-60%)。
LCMS：420.15(M+1)+；HPLC：93.04%(@ 254 nm)(R t ；4.791)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.19(t,1H,J=4.8 Hz)，7.14(d,1H,J=1.6 Hz)，7.00(d,1H,J=1.2 Hz)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4.4 Hz)，3.16-3.20(m,1H)，2.52(s,3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,6H)，1.01(d,6H,J=6.4 Hz)。
實例23：合成化合物32：5-溴-N-((4,6-二氫-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸酯
步驟1：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
於2-甲基-3-硝基苯甲酸(15 g,82.80 mmol)的濃H2SO4(60 mL)混合物中加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(13.07 g,45.71 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌5小時。反應結束之後，反應混合物緩慢倒入冰冷的水(400 mL)。所沈澱出的固體被過濾和在真空下乾燥，以得到所欲之化合物(21 g,98%)。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(16 g,61.54 mmol)的DMF(160 mL)受攪拌溶液中加入碘甲烷(35.72 g,248 mmol)和碳酸鈉(26.28 g,248 mmol)。得到的反應部分在60℃攪拌8小時。一旦結束後，反應部分被過濾，而無機固體殘留物用乙酸乙酯清洗。結合的濾液在真空下濃縮直到乾。殘留物再次溶於乙酸乙酯中和用5%碳酸氫鈉溶液 (700 mL)清洗，接著用5M HCl溶液(300 mL)清洗。有機層最後用鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供所欲之化合物(16 g,95%)。
步驟3：3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(17 g,62.04 mmol)的乙醇(85 mL)受攪拌溶液中加入NH4Cl溶液(17 g在85 mL水中，317.8 mmol)，接著加入Fe粉末(27.82 g,498.11 mmol)。得到的反應部分在90℃攪拌1小時。一旦結束後，反應部分被過濾，且濾液被濃縮直到乾，以得到固體，其溶於飽和碳酸氫鈉溶液。水層用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供所欲之化合物(15 g,99%)。
步驟4：5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(2 g,8.23 mmol)和四氫哌喃-4-酮(1.06 g,10.66 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.5 g,8.23 mmol)，且反應在室溫攪拌18小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.62 g,9.83 mmol)，和攪拌反應3小時。一旦結束後，溶劑在減壓下 移除；加入水，和用DCM萃取。結合的有機液被乾燥、濃縮和藉由矽石(100-200篩孔尺寸)管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(1.6 g,62%)。
步驟5：5-溴-N-((4,6-二氫-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸酯
NaOH水溶液(0.146 g,3.66 mmol)加至5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.6 g,1.88 mmol)的MeOH(8 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.515 g,90%)。
該酸(0.515 g,1.67 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.50 g,3.3 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1 g,1.98 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰和用5% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到粗製固體，其藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.30g,37%)。LCMS：447.84(M+1)+；HPLC：99.78%(@ 254 nm)(R t ；5.753；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.09(t,1H,J=4.8 Hz)，6.76(s,1H)，6.53(d,1H,J=1.6 Hz)，5.84(s,1H)，4.82(d,1H,J=8 Hz)，4.42(d,2H,J=4.8 Hz)，3.85(d,2H,J=11.2 Hz)，3.37-3.53(m,3H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.95(s,3H)，1.81(d,2H,J=12.8 Hz)，1.44-1.54(m,2H)。
實例24：合成化合物33：5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量)的甲醇(5 mL)受攪拌溶液中加入環戊酮(5當量)和乙酸(2當量)，且反應混合物在室溫攪拌2小時。接著加入在0℃之NaBH3CN(3當量)。得到的反應混合物在室溫再次攪拌16小時。一旦結束後，蒸發溶劑，和將水加至殘留物中，且用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供粗製產物，其無需進一步純化即可用於下一步驟(產率80-90%)。
步驟2：合成5-溴-3-(環戊基胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1當量)的乙醇(5 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(1當量)，且反應60℃攪拌4小時。一旦結束後，乙醇在減壓下移除，且殘留物用1N HCl酸化至pH 6。水相用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，且溶劑在 減壓下移除，以提供純酸(產率50-60%)。於此酸(1當量)的DMSO(1.5 mL)溶液中加入PYBOP(1.5當量)，且反應在室溫攪拌15分鐘。接著加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，加入水，且固體沈澱物被過濾和用水清洗。此固體接著與乙腈一起攪拌10分鐘和再次過濾，以得到純淨標的分子(50-60%產率)。
LCMS：432.10(M+1)+；HPLC：97.15%(@ 254 nm)(R t ；6.834)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.09(t,1H,J=4.4&5.2 Hz)，6.65(d,1H,J=1.6 Hz)，6.54(d,1H,J=1.6 Hz)，5.84(s,1H)，4.85(d,1H,J=6 Hz)，4.22(d,2H,J=5.2 Hz)，3.73(m,1H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.95(s,3H)，1.91(m 2H)，1.70-1.62(m,2H)，1.60-1.45(m,4H)。
實例25：合成化合物36：5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲醯胺
步驟1：5-溴-2,4-二甲基苯甲酸
在0℃，於NaOH(60 g)的水(1152 ml)受攪拌溶液中逐滴加入溴(36 ml)，且反應混合物在相同溫度攪拌45分鐘。2,4-二甲基苯甲酸(12 g,79.9 mmol)以分數次方式加至在0℃之上面反應混合物中，且反應在室溫攪拌3小時。反應一旦結束之後(TLC)，反應混合物使用濃HCl酸化，固體透過布赫納漏斗過濾及用水清洗和乾燥，以提供所欲之化合物(12 g,65%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：5-溴-2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸
5-溴-2,4-二甲基苯甲酸(12 g,52.17 mmol)以大量方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(48 mL)中。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{混合濃HNO3(6 mL)和濃H2SO4(24 mL)而製得}。得到的反應部分在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，所沈澱的固體被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(13 g,91%)。
步驟3：3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2,4-二甲基-3-硝基苯甲酸(13 g,47.44 mmol)的DMF(120 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(15 g,142.2 mmol)和碘甲烷(4.4 ml,71.16 mmol)。得到的反應部分在60℃受熱8小時。一旦結束後，將水加至反應部分中，和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用飽和碳酸氫鹽溶液和5 N HCl清洗、用硫酸鈉乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物(12.9 g,86%)。
步驟4：3-胺基-5-溴-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
於3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(12.9 g,44.79 mmol)的乙醇(65 mL)受攪拌溶液在攪拌下中加入氯化銨(13 g,223.95 mmol)的水溶液(65 mL)和鐵粉(20 g,358.33 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱1小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土床過濾，矽藻土床用乙醇清洗，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物(11.0 g,95%)。
步驟5：5-溴-3-(環戊基胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1.4 g,5.42 mmol)和環戊酮(2.4 mL,27.13 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.650 g,10.84 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.85 g,13.56 mmol)，且反應攪拌整夜。一旦結束後，移除溶劑，加入水，且化合物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被收集、用Na2SO4乾燥、和在減壓下濃縮，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(1.2 g,68%)。
步驟6：5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(環戊基胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,1.07 mmol)的DMF(5 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(0.697g,2.14 mmol)和碘乙烷(0.3 mL,5.38mmol)；得到的反應部分在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.3 g,82%)。
步驟7：5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.022 g,0.553 mmol)加至5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(0.125 g,0.368 mmol)的EtOH(10 mL)和H2O(1 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮以得到酸(0.1 g,84.03%)。
該酸(0.1 g,0.308 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.07 g,0.462 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.320 g,0.616 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著藉由HPLC純化，以提供標題化合物(0.018 g,12.7%)，其為TFA鹽：LCMS：460.10(M+1)+；HPLC：98.10%(@ 254 nm)(R t ；8.291；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.18(t,1H,J=4.4 Hz)，7.20(s, 1H)，5.85(s,1H)，4.26(d,2 H,J=4.8 Hz)，3.51-3.52(m,1H)，2.64(s,3H)，2.30(s,3H)，2.17(s,3H)，2.14(s,3H)，2.10(s,3H)，1.48-1.59(m,6H)，1.31-1.32(m,2H)。
實例26：合成化合物48：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(N-甲基環戊烷羧醯胺基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
於受攪拌的冰冷(-10至-15℃)濃H2SO4(136 mL)中以分數次方式加入5-氯-2-甲基苯甲酸(20 g,0.117 mmol)。逐滴加入在-10至-15℃之硝化混合物[濃H2SO4(22 mL)和HNO3(11.05 mL)]，且使得到的混合物攪拌30分鐘。所得的沈澱物被過濾和乾燥。固體溶於乙酸乙酯中、乾燥(Na2SO4)和濃縮，以提供所欲之產物(23.6 g,93%)，其為白色固體。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(23.5 g,0.109 mmol)的DMF(120 mL)溶液中加入碳酸鈉(46.21,0.436 mmol)和碘甲烷(27.2 mL,0.43 mmol)。反應混合物在60℃受熱3小時。在起始物完全消耗之後，過濾應混合物，且殘留物用乙酸乙酯清洗。濾液在減壓下濃縮，且粗製產物藉由管柱層析法純化，以提供所欲之黏稠油狀化合物(16 g,64%)，其靜置固化。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(16 g,69 mmol)的乙醇(160 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(16 g,53.4 mmol)的水溶液(160 mL)和鐵粉(31.2 g,55.85 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，加入水，且反應混合物透過矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，而結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，得到所欲之化合物(12.10 g,86%)，其無需進一步純化。
步驟4：合成5-氯-3-(環戊烷羧醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃，於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.4 g,2.0 mmol)的吡啶(2 mL)受攪拌溶液中加入氯環戊烷(0.39 mL,3.00 mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。在起始物完全消耗之後，反應用冰水驟冷。得到的沈澱物被過濾，以提供所欲之產物(0.5 g,84%)。
步驟5：合成5-氯-2-甲基-3-(N-甲基環戊烷羧醯胺基)苯甲酸甲酯
在0℃，於5-氯-3-(環戊烷羧醯胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,1.01 mmol)的DMF受攪拌溶液中加入氫化鈉(0.060 g,0.0015 mmol)，且使反應混合物攪拌15分鐘。加入碘甲烷(0.32 mL,0.50 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌。在起始物完全消耗之後，反應以添加水方式驟冷，和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)和濃縮。粗製化合物即可用於下一步驟。
步驟6：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(N-甲基環戊烷羧醯胺基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.077 g,1.94 mmol)加至5-氯-2-甲基-3-(N-甲基環戊烷羧醯胺基)苯甲酸甲酯(0.4 g,1.2 mmol)的4：1 EtOH：水(15 mL)溶液中，且在65℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和用1N HCl酸化。反應混合物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用鹽水清洗、乾燥和濃縮，以提供酸(0.35 g,91%)。
該酸(0.3 g,0.10 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.309 g,0.20 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.826 g,0.155 mmol)，且持續攪拌整夜。一旦結束之後，將反應混合物倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗。使用製備型HPLC純化進行最後純化，以得到所欲之產物，其為TFA鹽(0.120 g,27%)。
LCMS：430.20(M+1)+；HPLC：99.79%(@ 254 nm)(R t ；6.086)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.55(bs,1H)，8.43(t,1H)，7.46(s,1H)，7.29(s,1H)，5.87(s,1H)，4.25(s,2H)，3.01(s,3H)，2.35(m,1H)，2.19(s,3H)，2.10(s,3H)，2.06(s,3H)，1.70-1.45(m,6H)，1.35(m,2H)。
實例27：合成化合物49：3-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
(2-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(0.2 g,4.2 mmol)的DCM(5 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，和加入TFA(1 mL)。反應混合物在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。一半的所得之物質藉由溶劑清洗而純化，以提供純淨3-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺，其為TFA鹽(0.060 g,76%)。
LCMS：377.15(M+1)+；HPLC：97.57%(@ 254 nm)(R t ；4.611)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.21(t,1H)，7.69(bs,3H)，7.16(s,1H)，6.97(s,1H)，5.86(s,1H)，4.25(d,2H,J=4.4 Hz)，3.07(t,2H)，2.96(m,2H)，2.59(s,3H)，2.18(s,6H)，2.10(s,3H)。
剩餘的所得之物質用碳酸氫鈉水溶液鹼化直到pH 8， 且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供所欲之化合物，其為游離鹼且用於另外的反應(0.075g)。
實例28：合成化合物50：(2-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯
步驟1：合成3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,4.6 mmol)和(2-側氧基乙基)胺甲酸三級丁酯(1.4 g,8.8 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.027 g,4.6 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.352 g,4.68 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供所欲之產物(0.62 g,38%)。
步驟2：合成3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.46 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(0.95 g,2.92 mmol)和碘甲烷(1 g,7.3 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，之後藉由管柱層析法純化，以提供所欲之產物(0.325 g,62%)。
步驟3：合成(2-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯
NaOH水溶液(0.071 g,1.79 mmol)加至3-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)(甲基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.425 g,1.19 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減 壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取，且結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.34 g,84%)。
該酸(0.34 g,0.99 mmol)接著溶於DMSO(1.5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.300 g,1.98 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.77 g,1.48 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰以得到固體，該固體被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化，以提供(2-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)乙基)胺甲酸三級丁酯(0.27 g,58%)。
LCMS：477.25(M+1)+；HPLC：97.92%(@ 254 nm)(R t ；6.229)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.17(t,1H)，7.07(s,1H)，6.88(s,1H)，6.78(bs,1H)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，3.07(t,2H)，2.84(t,2H)，2.62(s,3H)，2.17(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.35(s,9H)。
實例29：合成化合物51：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
3-((2-胺基乙基)(甲基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.075 g,0.199 mmol)溶於甲醇(5 mL)和冷卻至0℃，加入甲醛(0.056 g,1.86 mmol)。得到的反應混合物在相同溫度攪拌30分鐘，接著將氰基硼氫化鈉(0.023 g,0.366 mmol)加至上面反應混合物中，且在室溫攪拌4小時。結束之後，溶劑在減壓下移除，和加入水，之後用DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮、和藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.040 g,50%)。LCMS：405.25(M+1)+；HPLC：89.93%(@ 254 nm)(R t ；4.634)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.21(s,1H)，7.08(s,1H)，5.85(s,1H)，4.24(bs,2H)，2.91(t,2H)，2.63(s,3H)，2.33-2.35(m,2H)，2.11-2.18(m,15H)。
實例30：合成化合物52：3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,4.46 mmol)溶於DMF(12 mL)和冷卻至0℃。加入NaH(0.21 g,8.92 mmol)，10分鐘之後，和加入溴化烯丙基(1.07 g,8.9 mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時，且接著在80 0℃受熱18小時。反應用冰水驟冷和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，得到粗製3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.4 g,29.4%)。
步驟2：合成3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.078 g,1.95 mmol)加至3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.4 g,1.30 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取，且結合的有機層被濃縮，以提供酸(0.37 g,97.6%)。
該酸(0.25 g,0.85 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.259 g,1.74 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.66 g,1.27 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應混合物倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，接著管柱純化，以提供所欲之3-(烯丙基(環戊基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.175 g,48%)。
LCMS：428.30(M+1)+；HPLC：96.37%(@ 254 nm)(R t ；6.357)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.21(t,1H)，7.16(s,1H)，6.92(s, 1H)，5.85(s,1H)，5.63-5.69(m,1H)，4.98(m,2H)，4.23(d,2H,J=4 Hz)，3.54(d,2H,J=5.6 Hz)，3.46-3.50(m,1H)，2.18(s,3H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.67(m,2H)，1.59(m,2H)，1.47(m,2H)，1.36(m,2H)。
實例31：合成化合物53：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌-1-基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3 g,13.3 mmol)和環戊酮(5.6 g,66 mmol)的甲醇(30 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.59 g,26.6 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(2.08 g,29.4 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物 質無需進一步純化即可使用。
步驟2：合成5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.6 g,5.38 mmol)的乙腈(20 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3.5 g,10.73 mmol)和碘甲烷(3.87 g,27.25 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，而濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(1.6 g,95%)。
步驟3：合成4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)哌-1-羧酸三級丁酯
5-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,3.07 mmol)、哌-1-羧酸三級丁酯(0.85 g,4.61 mmol)和Cs2CO3(0.5 g,1.53 mmol)的甲苯(25 mL)溶液用氬沖洗10分鐘。之後加入Pd2(dba)3(0.31 g,0.307 mmol)和BINAP(0.038 g,0.061 mmol)，且再次用氬沖 洗10分鐘。反應混合物在100℃攪拌8小時。結束之後，加入水，和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其係藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.44 g,33.3%)。
步驟4：合成4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)哌-1-羧酸三級丁酯
NaOH水溶液(0.061 g,1.53 mmol)加至4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.44 g,1.02 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(0.3 g,70%)。
該酸(0.3 g,0.71 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.215 g,1.43 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.56 g,1.07 mmol)，和持續攪拌整 夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，接著用醚清洗，以提供4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.30 g,75.7%)。
步驟5：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌-1-基)苯甲醯胺
4-(3-(環戊基(甲基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯基)哌-1-羧酸三級丁酯(0.30,0.54 mmol)的DCM(10 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，且加入TFA(3 mL)。反應混合物在室溫攪拌1小時。一旦結束後，混合物被濃縮至乾。一半的粗製物質藉由溶劑清洗予以純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.01 g,8.33%)。
LCMS：452.39(M+1)+；HPLC：83.92%(@ 254 nm)(R t ；3.825)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.71(s,2H)，7.98(s,1H)，6.79(s,1H)，6.55(s,1H)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=3.2 Hz)，3.46(1H in solvent peak)，3.22-3.26(m, 8H)，2.50(3H併入溶劑峰中)，2.18(s,3H)，2.10(s,6H)，1.41-1.67(m,8H)。
一半的粗製物質用碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮，以提供標題化合物，其為游離鹼。
實例32：合成化合物54：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯胺
3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(哌-1-基)苯甲醯胺(游離鹼)(0.100 g,0.223 mmol)溶於甲醇(5 mL)和冷卻至0℃，之後加入福馬林(0.033 g,1.1 mL,2.23 mmol)。得到的反應混合物在相同溫度攪拌30分鐘。氰基硼氫化鈉(0.013 g,0.22 mmol)加至上面反應混合物中且在室溫攪拌4小時。結束之後，溶劑在減壓下移除，和將水加至殘留物中，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供所欲之3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧 基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)苯甲醯胺(0.037 g,36%)。
LCMS：466.40(M+1)+；HPLC：99.18%(@ 254 nm)(R t ；3.871)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，7.94(t,1H)，6.71(s,1H)，6.48(s,1H)，5.85(s,1H)，4.24(d,2H,J=3.2 Hz)，3.39-3.43(m,1H)，3.07(bs,4H)，2.46(s,3H)，2.31(s,3H)，2.18(s,3H)，2.10(s,3H)，2.08(s,3H)，1.66(m,2H)，1.59(m,2H)，1.39-1.48(m,4H)。
實例33：合成化合物55：5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.02 mmol)和環己酮(2.45 g,25 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.3 g,5.02 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.63 g,10.05 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,89.92%)。
步驟2：合成5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環己基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,4.3 mmol)的乾燥DMF(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.78 g,8.5 mmol)和碘乙烷(3.35 g,21.47 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱18小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾，且殘留物用乙酸乙酯清洗。濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.25 g,22.7%)。
步驟3：合成5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.065 g,1.61 mmol)加至5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.25 g,0.809 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(0.22 g,92%)。
該酸(0.22 g,0.745 mmol)接著溶於DMSO(2 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.246 g,1.49 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.58 g,1.11 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將混合物倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗。藉由管柱純化進行最後純化，提供5-氯-3-(環己基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.200 g,46.6%)。LCMS：430.20(M+1)+；HPLC：92.49%(@ 254 nm)(R t ；5.264)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.21(t,1H)，7.12(s,1H)，6.91(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4.4 Hz)，3.01-3.03(m,2H)，2.64-2.66(m,1H)， 2.18(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.68(m,4H)，1.51-1.53(m,1H)，1.07-1.34(m,5H)，0.78(t,3H,J=6.8 Hz)。
實例34：合成化合物56：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.02 mmol)和四氫哌喃-4-酮(2.5 g,25 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.3 g,5.02 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.63 g,10.05 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g,35.5%)。
步驟2：合成5-氯-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g,1.76 mmol)的乾燥CAN(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.2 g,3.68 mmol)和碘乙烷(2.7 g,17.3 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱18小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗。濾液被濃縮且接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之5-氯-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.180 g,34%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.05 g,1.22 mmol)加至5-氯-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.18 g,0.608 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸 乙酯進行萃取，而結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.15 g,87%)。
該酸(0.15 g,0.530 mmol)接著溶於DMSO(1 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.160 g,1.06 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.413 g,0.79 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰，和使用10%MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮和藉由矽膠管柱純化，以提供5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.100 g,43.88%)。LCMS：432.25(M+1)+；HPLC：90.46%(@ 254 nm)(R t ；4.833)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.22(t,1H)，7.19(s,1H)，6.96(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4 Hz)，3.81(d,2H,J=10 Hz)，3.20-3.21(m,2H)，2.94-3.02(m,3H)，2.18(s,3H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.48-1.61(m,4H)，0.78(t,3H,J=6.4 Hz)。
實例35：合成化合物57：5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(環庚基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.02 mmol)和環庚酮(2.81 g,25 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.3 g,5.02 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.65 g,10.05 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-3-(環庚基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8 g,56.2%)。
步驟2：合成5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環庚基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8 g, 2.70 mmol)的乾燥DMF(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.76 g,5.4 mmol)和碘乙烷(2.11 g,13.5 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱18小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，之後藉由管柱層析法純化，以提供所欲之5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.220 g,25%)。
步驟3：合成5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.04g,1.02 mmol)加至5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.22 g,0.68 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.18 g,85%)。
該酸(0.18 g,0.585 mmol)接著溶於DMSO(1.5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.177 g,1.16 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分 鐘，之後加入PYBOP(0.45 g,0.87 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，之後管柱純化，以提供5-氯-3-(環庚基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.100 g,38.7%)。LCMS：444.25(M+1)+；HPLC：89.74%(@ 254 nm)(R t ；5.933)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.21(t,1H)，7.07(s,1H)，6.88(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4 Hz)，3.02-3.03(m,2H)，2.77(bs,1H)，2.18(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.76(m,2H)，1.59-1.62(m,4H)，1.46(m,4H)，1.28(m,2H)，0.78(t,3H,J=6 Hz)。
實例36：合成化合物58：順式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276.2 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分數次方式加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應部分在室溫攪拌5小時。一旦結束後，反應混合物倒入冰冷的水，過濾所沈澱的固體，得到的殘留物用水清洗和在真空下乾燥，得到所欲之化合物(71.7 g,100%)其以原樣用於後續步驟。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626.63 g,4415 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，得到所欲之化合物(302 g,99%)，其以原樣用於後續步驟。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應部分透過矽藻土過濾；用水和乙酸乙酯清洗至殘留物中，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮得到所欲之化合物，其無需進一步純化即可用於後續步驟。
步驟4：合成順式和反式5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5 g,20.57 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(5.6 g,26.7 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.2 g,20.57 mmol)，且反應在室溫攪拌8小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(1.6 g,26.74 mmol)，且反應攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質係藉由管柱層析法以乙酸乙酯：己烷沖提2次予以純化以提供(4g,44%)極性較小的順式異構物和(3g,33%)純淨極性較大的反式異構物。
步驟5：合成5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸順式-甲酯
於5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯順式異構物之混合物(4 g,9.09 mmol)的乙腈(50 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(5.9 g,18.18 mmol)和碘甲烷(6.45 g,45.45 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，以提供所欲之粗製化合物，其接著藉由管柱層析法純化，得到所欲之化合物(1.4 g,34%)。
步驟6：合成(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸順式-三級丁酯
NaOH水溶液(0.23 g,5.72 mmol)加至5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸順式-甲酯(1.3 g,2.86 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使 用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(1.13 g,90.1%)。
該酸(1.13 g,2.57 mmol)接著溶於DMSO(10 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.87 g,5.72 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(2.23 g,4.28 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.8 g,49%)。
步驟7：合成順式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸順式-三級丁酯(0.8 g,1.39 mmol)的DCM(25 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，且加入TFA(5 mL)。反應混合物在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化直到pH 8，且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮，以提供所欲之化合物(600 mg,91%產 率)。LCMS：475.15(M+1)+；HPLC% 95.88(@ 254 nm)(R t ；4.832；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.22(t,1H)，7.20(s,1H)，7.01(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=3.6 Hz)，2.82-2.86(m,2H)，2.53(s,3H)，2.18(s,3H)，2.13(s,3H)，2.10(s,3H)，1.82-1.84(m,2H)，1.34-1.44(m,6H)。
100mg的順式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(游離鹼)接著溶於HCl的甲醇溶液(5 mL)，且在室溫攪拌1小時。一旦鹽形成結束之後，溶劑在減壓下移除，而得到的固體藉由用二乙醚清洗予以純化，以提供相對應的HCl鹽。HCl鹽的分析數據：LCMS：475.20(M+1)+；HPLC% 96.09(@ 254 nm)(R t ；4.818；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.51(s,1H)，8.28(t,1H)，8.08(s, 3H)，7.31(s,1H)，7.08(s,1H)，5.90(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，3.05-3.13(m,2H)，2.54(s,3H)，2.19(s,6H)，2.12(s,3H)，1.83(m,2H)，1.66(m,2H)，1.59-1.60(m,2H)，1.46(m,2H)。
實例37：合成化合物59：反式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸反式-甲酯
於5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸反式-甲酯(3 g,6.81 mmol)的乙腈(40 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(4.4 g,13.62 mmol)和碘甲烷(4.83 g,34.05 mmol)；得到的反應混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻 至室溫和過濾，殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，以提供所欲之粗製化合物，其接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(1.3 g,43%)。
步驟2：合成(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸反式-三級丁酯
NaOH水溶液(0.23 g,5.72 mmol)加至5-溴-3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸反式-甲酯(1.3 g,2.86 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸酸化至pH 4。混合物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥、過濾和濃縮，以得到酸(1 g,83%)。
該酸(1 g,2.27 mmol)接著溶於DMSO(5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.65 g,4.54 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.7 g,3.4 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應部分倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗，接著用管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.7 g,54%)。
步驟3：合成反式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
(4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(甲基)胺基)環己基)胺甲酸反式-三級丁酯(0.7 g,1.21 mmol)的DCM(8 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，且加入TFA(2.5 mL)。反應部分在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應被濃縮至乾。殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化直到pH 8，且水層用20% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮，以提供粗製物質，其接著藉由溶劑清洗予以純化，得到所欲之化合物(0.5 g,86%)。LCMS：475.20(M+1)+；HPLC% 92.35(@ 254 nm)(R t ；4.416；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.21(t,1H)，7.18(s,1H)，7.01(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H)，2.63-2.66(m,2H)，2.55(s, 3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,6H)，1.79-1.82(m,2H)，1.60(m,2H)，1.46-1.49(m,2H)，1.06-1.09(m,2H)。
100mg的反式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(游離鹼)接著溶於HCl的甲醇溶液(5 mL)，且在室溫攪拌1小時。一旦鹽形成結束之後，溶劑在減壓下移除，而得到的固體藉由用二乙醚清洗予以純化，以提供相對應的HCl鹽。HCl鹽的分析數據：LCMS：475.20(M+1)+；HPLC% 91.40(@ 254 nm)(R t ；4.408；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.51(s,1H)，8.28(t,1H)，8.06(s,3H)，7.31(s,1H)，7.08(s,1H)，5.89(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，2.92(bs,1H)，2.62-2.91(m,4H)，2.19(s,3H)，2.13(s,3H)，2.11(s,3H)，1.97(d,2H,J=10.8 Hz)，1.70(m,2H)，1.53-1.56(m,2H)，1.31-1.34(m,2H)。
實例38：合成化合物60：順式-3-((4-乙醯胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二 氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於化合物順式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(游離鹼)(0.225,0.474mmol)的DMF(3 mL)受攪拌溶液中加入EDCI.HCl(0.138 g,0.718 mmol)、HOBt(0.064 g,0.47 mmol)、三乙胺(0.1 g,0.99 mmol)和乙酸(0.057 g,0.949 mmol)，且在相同溫度攪拌18小時。一旦結束後，加入水，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到粗製物質；其接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.17 g,72%)。LCMS：517.25(M+1)+；HPLC% 95.83(@ 254 nm)(R t ；4.894；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.22(t,1H)，7.76(d,1H,J=7.2 Hz)，7.23(s,1H)，7.03(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H, J=3.6 Hz)，3.71(bs,1H)，2.89(m,1H)，2.53(s,3H)，2.18(s,3H)，2.16(s,3H)，2.10(s,3H)，1.81(s,3H)，1.74-1.76(m,2H)，1.53(m,2H)，1.39(m,4H)。
實例39：合成化合物61：反式-3-((4-乙醯胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於反式-3-((4-胺基環己基)(甲基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.225,0.474mmol)的DMF(3 mL)受攪拌溶液中加入EDCI.HCl(0.138 g,0.718 mmol)、HOBt(0.064 g,0.47 mmol)、三乙胺(0.1 g,0.99 mmol)和乙酸(0.057 g,0.949 mmol)，且在相同溫度攪拌18小時。一旦結束後，加入水，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到粗製物質；其接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之化合物(0.13 g,53%)。
LCMS：517.20(M+1)+；HPLC% 93.92(@ 254 nm)(R t ；4.713；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.20(t,1H)，7.65(d,1H,J=7.6 Hz)，7.18(s,1H)，7.01(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=3.6 Hz)，3.42-3.44(m,1H)，2.68-2.71(m,1H)，2.56(s,3H)，2.18(s,3H)，2.10(s,6H)，1.77-1.80(m,2H)，1.74(s,3H)，1.62-1.65(m,2H)，1.46-1.54(m,2H)，1.07-1.23(m,2H)。
實例40：合成化合物62：2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
步驟1：2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-溴-3-硝基苯甲酸酯(3 g,12.19 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(5.16 g,48.67 mmol)和碘甲烷(6.92 g,48.67 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，水加至混合物中，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以得到粗製2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(4 g,粗製)。
步驟2：合成3-胺基-2-溴苯甲酸甲酯
於2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(4 g,15.38 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(4 g,74.07 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(6.88 g,123 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，水加至混合物中和透過矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，而結合的有機層用水和碳酸氫鈉溶液清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以提供所欲之3-胺基-2-溴苯甲酸甲酯(3 g,85%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟3：合成2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-溴苯甲酸甲酯(3 g,13.0 mmol)和環戊酮(5.4 g,64.28 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.56 g,26 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(2 g,31.7 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，而粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(1.4 g,36%)。
步驟4：合成2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯
於2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(1.4 g,4.69 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3 g,9.2 mmol)和碘甲烷(3.38 g,23.3 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，且殘留物用乙酸乙酯清洗。濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.1 g,75%)。
步驟5：合成2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.064 g,1.6 mmol)加至2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.25 g,0.801 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(0.2 g,84%)。
該酸(0.2 g,0.67 mmol)接著溶於DMSO(1.5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.204 g,1.34 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.516 g,1.00 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，將混合物倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗。藉由製備型HPLC予以最後純化以提供2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺，其為TFA鹽(0.02 g,6.89%)。LCMS：432.10(M+1)+；HPLC% 96.05(@ 254 nm)(R t ；4.908)；1H NMR(DMSO-d 6 , 400 MHz)δ 11.47(s,1H)，8.21(t,1H)，7.26-7.29(m,2H)，6.94(d,1H,J=8 Hz)，5.86(s,1H)，4.25(d,2H)，3.59(m,1H)，2.56(s,3H)，2.19(s,3H)，2.10(s,3H)，1.61-1.67(m,4H)，1.46(bs,4H)。
實例41：合成化合物63：3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲醯胺
步驟1：合成2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-溴-3-硝基苯甲酸(3 g,12.19 mmol)的DMF(30 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(5.16 g,48.6 mmol)和碘甲烷(6.92 g,48.7 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱8小時。一旦結束後，過濾所沈澱的固體，殘留物用乙酸乙酯清洗(5次)。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃 縮，得到所欲之粗製2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(4 g,99%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：合成3-胺基-2-溴苯甲酸甲酯
於上面粗製2-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(4 g,15.38 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(4 g,74.0 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(6.87 g,123 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱7小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土過濾，用水和乙酸乙酯清洗，且濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，得到所欲之粗製產物(3 g)。
步驟3：合成2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-溴苯甲酸甲酯(3 g,13.01 mmol)和環戊酮(5.6 g,66 mmol)的甲醇(30 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.59 g,26.6 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(2.08 g,29.4 mmol)，且攪拌混合物整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(1.4 g,36%)。
步驟4：合成2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸 甲酯
於2-溴-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(1.4 g,4.69 mmol)的乙腈(20 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3.0 g,9.2 mmol)和碘甲烷(3.38 g,23.4 mmol)，且得到的反應混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾，且殘留物用乙酸乙酯清洗。濾液被濃縮，且接著藉由管柱層析法純化，以提供所欲之2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.1 g,75%)。
步驟5：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯
於2-溴-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1當量)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(1.2當量)的二/水混合物(5 mL+1 mL)受攪拌溶液中加入Na2CO3(3.6當量)，且溶液用氬沖洗15分鐘。之後，加入Pd(PPh3)4(0.1當量)，和用氬沖洗10分鐘，且反應混合物在100℃受熱2小時。一旦結束後，反應混合物用水稀釋和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾 燥，而溶劑在減壓下移除，以提供粗製物質，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供所欲之3-(環戊基(甲基)胺基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯。
步驟6：合成3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲醯胺
於3-(環戊基(甲基)胺基)-2-乙烯基苯甲酸甲酯(1當量)的乙醇(10 mL)受攪拌溶液中加入NaOH水溶液(1.5當量的10 mL水溶液)，且反應60℃攪拌4小時。一旦結束後，乙醇在減壓下移除，且殘留物用1N HCl酸化至pH 6。沈澱物被過濾，用水清洗和乾燥，以得到純淨相對應的酸。
於此酸(1當量)的DMSO(10 mL)溶液中加入PYBOP(1.5當量)，和在室溫攪拌反應15分鐘。接著加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，加入水，而得到的固體被過濾和用水清洗。此固體與乙腈一起攪拌10分鐘和再次過濾以得到3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-乙烯基苯甲 醯胺，其藉由製備型HPLC予以純化，以產生TFA鹽(0.045 g,10.39%)。LCMS：380.25(M+1)+；HPLC% 98.00(@ 254 nm)(R t ；4.323)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.51(s,1H)，8.01(s,1H)，7.25(bs,2H)，6.81-6.88(m,2H)，5.85(s,1H)，5.49(d,1H,J=18 Hz)，5.40(bs,1H)，4.34(3H與溶劑峰合併)，4.19(d,3H,J=4.8 Hz)，2.17(s,3H)，2.10(s,3H)，1.61(m,4H)，1.47(bs,4H)。
實例42：合成化合物64：5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
5-氯-2-甲基苯甲酸(4 g,23.39 mmol)以大量方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物[藉由混合濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)和濃H2SO4(4.4 mL)而製得]。得到的反應混合物在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，混合物倒入冰冷的水，而得到之所沈澱的固體被過濾，用水清洗和在真空下乾燥，以提供所欲之5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(4.95 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.25 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.23 g,125.18 mmol)和碘甲烷(17.77 g,125.2 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，加入水，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮和藉由矽石(60-120篩孔尺寸)管柱層析法純化，以提供5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,83.65%)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6 g,26.13 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6 g,112.1 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.88 g,208.4 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱1小時。 一旦結束後，水加至反應中，且混合物透過矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取，而結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以提供3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯，其無需進一步純化即可使用。
步驟4：合成5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1 g,5.02 mmol)和環戊酮(2.1 g,25 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.3 g,5.02 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(0.37 g,5.90 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.62 g,46.2%)。
步驟5：合成5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環戊基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.62 g,2.32 mmol)的乾燥DMF(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(3.78 g,11.6 mmol)和碘乙烷(5.43 g,34.8 mmol)，且得到的反應部分在80℃受熱18小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供所欲之5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.101 g,15%)。
步驟6：合成5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.1g,2.5 mmol)加至5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.5 g,1.69 mmol)的EtOH(10 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取，而結合的有機層被乾燥濃縮，得到酸(0.41 g,86%)。
該酸(0.10 g,0.355 mmol)接著溶於DMSO(1.5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.104 g,0.77 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.277 g,0.533 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，混合物倒入冰，而得到的固體被 過濾和用乙腈清洗，接著用額外的溶劑清洗，以產生5-氯-3-(環戊基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.107 g,72%)。LCMS：416.25(M+1)+；HPLC% 91.83(@ 254 nm)(R t ；5.021)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H)，8.21(t,1H)，7.19(s,1H)，6.95(s,1H)，5.85(s,1H)，4.23(d,2H,J=4 Hz)，3.45(t,1H)，2.94-2.96(m,2H)，2.18(s,3H)，2.15(s,3H)，2.10(s,3H)，1.58-1.64(m,4H)，1.47(m,2H)，1.32(m,2H)，0.77(t,3H,J=6.8 Hz)。
實例43：合成化合物19：5-溴-2-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸：
5-溴-2-氯苯甲酸(5 g,27.3 mmol)以少量分數次方式加至在-10℃冷濃H2SO4(20 mL)。10分鐘之後，逐滴 加入在-10℃之硝化混合物{藉由混合濃HNO3(2.5 mL)和濃H2SO4(10 mL)而製得}。反應混合物在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，且藉由過濾以收集固體。固體用水清洗和在真空下乾燥，以得到5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸(3.6 g,60.5%)。
步驟2：合成5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯：
於5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸(3.6 g,12.9 mmol)的DMF(40 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(4.1 g,38.6 mmol)和碘甲烷(4 mL,64.3 mmol)。反應混合物在60℃受熱8小時。一旦結束後，水加至反應混合物中，而產物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用飽和碳酸氫鹽溶液和5 N HCl清洗。有機液被乾燥，在減壓下濃縮，以提供5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.4 g,89.9%)。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯：
於5-溴-2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.4 g,11.6 mmol)的乙醇(19 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(3.4 g,57.8 mmol)的水溶液(30 mL)和鐵粉(5.16 g,92.5 mmol)。反應混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土過濾及用乙醇和乙酸乙酯清洗。濾液用乙酸乙酯萃取，而結合的有機層用水清洗、乾燥、在減 壓下濃縮，以得到3-胺基-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(2.8 g,92.1%)。
步驟4：合成5-溴-2-氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯：
於3-胺基-5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(2.8 g,10.6 mmol)和環戊酮(4.47 g,53.2 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.3 mL,21.2 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。接著加入氰基硼氫化鈉(1.7 g,26.6 mmol)，且攪拌反應整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，而產物係藉由管柱層析法純化，以提供5-溴-2-氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(0.5 g,14.2%)。
步驟5：合成5-溴-2-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯：
於5-溴-2-氯-3-(環戊基胺基)苯甲酸甲酯(0.550 g,1.65 mmol)的乙腈(20 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.08 g,3.31 mmol)和碘甲烷(1.17 g,8.25 mmol)。反應混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化，以提供5-溴-2-氯-3-(環戊 基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.350 g,61%)。
步驟6：合成5-溴-2-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.06 g,1.52 mmol)加至5-溴-2-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.350 g,1.01 mmol)的EtOH(4 mL)和水(1 mL)溶液中，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸酸化至pH 4。產物用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到所欲之酸(0.266 g,79.4%)。
該酸(0.265 g,0.80 mmol)接著溶於DMSO(3 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.243 g,1.60 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.624 g,1.20 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，將反應混合物倒至冰中以得到固體。固體被過濾和用乙腈清洗，接著藉由管柱層析法和製備型HPLC純化，以得到5-溴-2-氯-3-(環戊基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺(0.012 g,3.22%)。
分析數據：LCMS：466.05(M+1)+；HPLC：99.28% (@ 254 nm)(R t ；6.917；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ 7.42(d,1H,J=2 Hz)，7.24(d,1H,J=1.6 Hz)，6.16(s,1H)，4.66(s,2H)，3.71(m,1H)，2.70(s,3H)，2.37(s,3H)，2.25(s,3H)，1.79(m,2H)，1.70(m,2H)，1.56(m,4H)。
實例44：合成化合物91、92、97、98、102、104、105、117-123、126、127、137、144、157、191、192、205-209、212、213、222、243-245、268、269、273、276-279、282-287、290、301、302、306、308-311、313、315、319-322、328、332-336、339、340、344、347-349、356、386、387、389、390、和392-417。
如下所述合成化合物91、92、97、98、102、104、105、117-123、126、127、137、144、157、191、192、205-209、212、213、222、243-245、268、269、273、276-279、282-287、290、301、302、306、308-311、313、315、319-322、328、332-336、339、340、344、347-349、356、386、387、389、390、和392-417。
化合物91：3-(烯丙基(哌啶-4-基)胺基)-5-氯-N- ((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
5-氯-2-甲基苯甲酸(4.0 g,23 mmol)以分數次方式加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{係由濃HNO3(3.3 g,52 mmol)和濃H2SO4(4.4 mL)所組成}。混合物在-10℃攪拌30分鐘和倒入冰冷的水。固體沈澱物被過濾、用水清洗、和在真空下乾燥，以得到標題化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.3 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.23 g,125 mmol)和碘甲烷(17.77 g,125 mmol)。混合物在60℃受 熱4小時。一旦結束後，水加至反應部分中，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮、和藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.0 g,83%)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0 g,26 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6.0 g,110 mmol)水溶液(60 mL)和鐵粉(11.9 g,208 mmol)。混合物在80℃受熱1小時。一旦結束後，加入水，且反應混合物透過矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
步驟4：合成4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(25.3 g,127 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.5 g,25 mmol)，且反應在室溫攪拌8小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(1.89 g,30.1 mmol)，且使反應在室溫攪拌整 夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質係藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(5.0 g,52%)。
步驟5：合成4-(烯丙基(5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
於4-((5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.70 g,1.82 mmol)的DMF(7 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之NaH(0.052 g,2.19 mmol)。在攪拌20分鐘之後，加入3-溴丙-1-烯(0.44 g,3.64 mmol)，且混合物在80℃受熱15小時。一旦結束後，反應部分用冰冷的水驟冷，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥，在減壓下濃縮，且殘留物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.3 g,39%)。
步驟6：合成4-(烯丙基(5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯
NaOH水溶液(0.113 g,2.83 mmol)加至4-(烯丙基 (5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.60 g,1.41 mmol)的乙醇(15 mL)溶液中。在60℃攪拌1小時之後，在減壓下移除乙醇，混合物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.5 g,86%)。上面的酸(0.5 g,1.22 mmol)接著溶於DMSO(5 mL)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.37 g,2.44 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.95 g,1.83 mmol)，且持續攪拌整夜。混合物倒入冰和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮、和藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.2 g,30%)。
步驟7：合成3-(烯丙基(哌啶-4-基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
化合物4-(烯丙基(5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(0.2 g,0.36 mmol)的DCM(5 mL)受攪拌溶液被冷卻至0℃，且加入TFA(0.5 mL)。混合物在室溫攪拌18小時，和濃縮至乾。殘留物用 二乙醚清洗，且接著藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.06 g,37%)。LCMS：443.25(M+1)+；HPLC：97.14%(@ 254 nm)(R t ；5.074；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.38(bs,1H)，8.21(t,1H)，8.05(d,1H)，7.21(d,1H,J=4.4 Hz)，6.97(d,1H,J=1.6 Hz)，5.86(s,1H)，5.56-5.64(m,1H)，4.97-5.09(m,2H)，4.24(d,2H,J=4.4 Hz)，3.62(d,2H,J=5.2 Hz)，3.23(m,2H)，3.10-3.16(m,1H)，2.85-2.88(m,2H)，2.19(s,3H)，2.18(s,3H)，2.10(s,3H)，1.83-1.86(m,2H)，1.68-1.73(m,2H)。
化合物97：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(哌啶-4-基(丙基)胺基)苯甲醯胺
於3-(烯丙基(哌啶-4-基)胺基)-5-氯-N-((4,6- 二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.04 g,0.09 mmol)的MeOH(3 mL)受攪拌溶液中加入10% Pd/C(0.01 g)，且反應在氫(氣球壓力)下和在室溫攪拌2小時。混合物透過矽藻土過濾，且濾液在減壓下濃縮以得到粗製固體，其藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.012 g,40%)。LCMS：445.25(M+1)+；HPLC：95.52%(@ 254 nm)(R t ；5.102；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H)，8.39(bs,1H)，8.22(t,1H)，8.03(bs,1H)，7.25(s,1H)，6.98(s,1H)，5.86(s,1H)，4.24(d,2H,J=4.8 Hz)，3.24-3.27(m,2H)，3.00(m,1H)，2.92(m,2H)，2.83-2.86(m,2H)，2.18(s,3H)，2.17(s,3H)，2.10(s,3H)，1.79-1.82(m,2H)，1.67-1.71(m,2H)，1.18-1.23(m,2H)，0.75(t,3H,J=8 Hz)。
化合物144：3,6-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(哌啶-4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺
步驟1：合成3,4,6-三氯吡啶-2-羧酸甲酯
於3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(0.96 g,4.66 mmol)的TFA(5ml)受攪拌溶液中加入過氧化氫(30% w/w水溶液，435μl,2.5 mmol)，且反應混合物在60℃受熱20小時。反應混合物接著被冷卻和緩慢倒入飽和K2CO3溶液(100ml)，接著用EtOAc(2x200ml)萃取水層，用鹽水(2x50ml)清洗結合的有機相，乾燥(Na2SO4)和蒸發。所欲之3,6-二氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-油酸鹽無需進一步純化以粗製形式用於合成的下一步驟。於粗製3,6-二氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-油酸鹽(~70%純度，2.40 g,7.7 mmol)中加入POCl3(3.5 ml,38 mmol)，和溶液受熱至100℃達4小時。冷卻之後，在真空中移除POCl3以得到白色固體，其在矽膠上用0%至10%的EtOAc的庚烷溶液沖提層析，以提供標題化合物，其為無色針狀(340 mg,30%共2步驟)。LC-MS 100%，2.20分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=239.8/241.7，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.51(1H,s)，3.92(3H,s)。
步驟2：合成4-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯
於3,4,6-三氯吡啶-2-羧酸甲酯(310 mg,1.29 mmol)的DMF(5ml)受攪拌溶液中加入TEA(359μl,2.58 mmol)，接著加入4-(甲基胺基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(276mg,1.29 mmol)，且反應混合物在100℃受熱4小時。反應混合物接著被冷卻至室溫和倒入水(50ml)，接著將產物萃取至TBME(3x50ml)，結合的有機液用鹽水(50ml)清洗，用Na2SO4乾燥和蒸發。粗製產物接著在10g矽石Isolute管柱使用0%至50% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為白色固體(95 mg,18%)。LC-MS 95%，2.29分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=418.1/419.8，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 6.87(s,1 H)4.12-4.34(m,2 H)3.99(s,3 H)3.69-3.80(m,1 H)2.79(s,3 H)2.64-2.77(m,2 H)1.75(br.s.,4 H)1.48(s,9 H)。
步驟3：合成4-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)-3,6-二氯吡啶-2-羧酸
於4-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)-3,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(95 mg,0.23 mmol)的THF(5ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH水溶液(2.3ml,4.54mmol)，且反應混合物置於室溫攪拌16小時，之後在真空中移除THF。水相接著用10%檸檬酸水溶液處理至pH 5-6，且接著用EtOAc萃取(3x50ml)，結合的有機相接著用Na2SO4乾燥和蒸發，以得到標題化合物，其為白色粉末(77 mg,84%)。LC-MS 100%，2.02分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=403.9/405.6，1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.09(s,1 H)4.14-4.22(m,2 H)3.80-3.89(m,1 H)2.84(s,5 H)1.74-1.81(m,4 H)1.46(s,9 H)。
步驟4：合成4-[(3,6-二氯-2-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}吡啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯
於冷卻至0℃之4-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4- 基}(甲基)胺基)-3,6-二氯吡啶-2-羧酸(75 mg,0.19 mmol)的DMF(2ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(48 μl,0.28 mmol)，接著加入PYBOP(116 mg,0.22 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%純度，35 mg,0.2 mmol)。反應混合物接著在室溫攪拌16小時，之後反應倒入水(30ml)和用EtOAc萃取(3x50ml)，之後結合的有機液用鹽水(50ml)清洗和乾燥(Na2SO4)及蒸發。粗製產物使用5g矽石Isolute管柱且用0%至100% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為白色固體，其藉由NMR知包含~45% w/w氧化三吡咯啶酮膦-此化合物無需任何進一步純化即可用於合成的下一階段。LC-MS 93%，1.97分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=538.0/539.45/542.05，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 10.03(br.s,1H)，8.13-7.97(m,1H)，6.79(s,1H)，5.87(s,1H)，4.50(d,J=6.1 Hz,2H)，4.16(br.m,2H)，3.78-3.62(m,1H)，2.72(s,3H)，2.65(br.m,2H)，2.35(s,3H)，2.22(s,3H)，1.73-1.63(m,4H)，1.44(s,9H)。
步驟5：合成3,6-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(哌啶-4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
4-[(3,6-二氯-2-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}吡啶-4-基)(甲基)胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(310mg,1.29mmol)溶於4M HCl的二溶液(3ml)中，且在室溫攪拌16小時，之後蒸發溶劑，且化合物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為米色粉末(13mg,14%)。LC-MS 100%，2.41分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=438.1/439.8，1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.12(s,1H)，6.11(s,1H)，4.46(s,2H)，4.01-3.81(m,1H)，3.45(d,J=12.9 Hz,2H)，3.12-2.97(m,2H)，2.82(s,3H)，2.35(s,3H)，2.22(s,3H)，2.13-1.93(m,4H)。
化合物386：3,6-二氯-n-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(氧 -4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺
步驟1：合成3,6-二氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡 啶-2-羧酸甲酯
於3,4,6-三氯吡啶-2-羧酸甲酯(600 mg,2.50 mmol)的DMF(12ml)受攪拌溶液中加入TEA(696 μl,4.99 mmol)，接著加入N-甲基氧-4-胺(287 mg,2.50 mmol)，且反應混合物在100℃受熱20小時。反應混合物接著被冷卻至室溫和倒入水(100ml)，接著產物被萃取至EtOAc(3x100ml)，結合的有機液用鹽水(50ml)清洗，用Na2SO4乾燥和蒸發。粗製產物接著在10g矽石Isolute管柱用0%至60% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化以提供標題化合物，其為白色固體(114 mg,14%)。LC-MS 100%，1.91分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=319.3/320.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 6.87(s,1H)，4.15-4.00(m,2H)，3.98(s,3H)，3.93-3.71(m,1H)，3.54-3.24(m,2H)，2.82(s,3H)，1.94(dd,J=12.1,4.7 Hz,2H)，1.70(d,J=10.2 Hz,2H)。(br.s.,4 H)1.48(s,9 H)。
步驟2：合成3,6-二氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸
於3,6-二氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸甲酯(114 mg,0.36 mmol)的THF(5ml)受攪拌溶液中加 入2M NaOH水溶液(0.89 ml,1.79 mmol)，且反應混合物置於室溫攪拌20小時，之後THF在真空中蒸發。水相接著用10%檸檬酸水溶液處理至pH 5-6，且接著用EtOAc萃取(3x50ml)，接著用1：1 IPA/CHCl3(2 x 50ml)溶液萃取，結合的有機相接著用鹽水(50ml)清洗、用Na2SO4乾燥、及蒸發，以得到標題化合物，其為白色固體(85 mg,78%)。LC-MS 100%，1.47分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=305.5/306.9，1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.10(s,1H)，4.03(dd,J=11.5,4.4 Hz,2H)，3.99-3.86(m,1H)，3.47(t,J=11.0 Hz,2H)，2.90(s,3H)，2.05-1.90(m,2H)，1.74(d,J=12.4 Hz,2H)。
步驟3：合成3,6-二氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺
於3,6-二氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸(85 mg,0.28 mmol)的DMF(2ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(73 μl,0.42 mmol)和HATU(127mg,0.33 mmol)。反應在室溫攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,52 mg,0.31 mmol)，且反應在室溫攪拌16小時。反應混合物接著倒入 50ml水，且水相用EtOAc萃取(3x50ml)、用鹽水(50ml)清洗、乾燥(Na2SO4)及蒸發以得到油狀物。產物接著使用5g矽石Isolute管柱以0%至5% MeOH的DCM溶液沖提純化及蒸發，以得到玻璃狀固體，其用二乙醚研磨和過濾，以提供標題化合物，其為白色粉末(50 mg,41%)。LC-MS 95%，m/z=439.0/440.8，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.33(br.s,1H)，8.20(br.s,1H)，6.79(s,1H)，5.93(s,1H)，4.51(s,2H)，4.02(dd,J=11.4,3.8 Hz,2H)，3.92-3.72(m,1H)，3.39(t,J=11.3 Hz,2H)，2.78(s,3H)，2.38(s,3H)，2.27(s,3H)，1.89(tt,J=12.0,6.2 Hz,2H)，1.83-1.52(m,2H)。
化合物387：3-溴-6-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(氧 -4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺
步驟1：合成3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯
於3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸(2.00 g,8.46 mmol)的MeOH(40ml)受攪拌溶液中加入H2SO4(189 μl,3.55 mmol)，和溶液迴流受熱16小時。冷卻反應，在減壓下移除MeOH，得到的固體溶於EtOAc(100ml)和用飽和NaHCO3溶液清洗(2x50ml)，接著用鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)及在減壓下蒸發，以提供標題化合物，其為灰白色固體(1.97 g,93%)，其無需任何進一步純化即可使用。LC-MS 98%，m/z=249.8/251.7/253.7。
步驟2：合成3-溴-4,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯
於3-溴-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯(1.92 g,7.67 mmol)的TFA(18ml)受攪拌溶液中加入過氧化氫(30% w/w水溶液，5.22 ml,53.7 mmol)，且反應混合物在60℃受熱21小時。反應混合物接著被冷卻和緩慢倒入飽和K2CO3溶液(100ml)，接著水層用EtOAc萃取(3x100ml)，用鹽水清洗結合的有機液(2x50ml)，乾燥(Na2SO4)和蒸發。所欲之3-溴-6-氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-油酸鹽(2.61g，~75%純度)無需任何進一步純化以粗製形式即可用於合成的下一階段。於粗製3-溴-6-氯-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-鎓-1-油酸鹽(~75%純度，2.61 g，7.35 mmol)中加入POCl3(3.42 ml,36.7 mmol)，和溶液受熱至100℃達4小時。冷卻之後，POCl3在真空中移除，以得 到白色固體，其使用矽石管柱以0%至10% EtOAc的庚烷溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為淡黃色粉末(1.07 g,49%共2步驟)。LC-MS 99%，2.02分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=283.7/285.7/287.7，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.56(s,1 H)4.00(s,3 H)。
步驟3：合成3-溴-6-氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸甲酯
於3-溴-4,6-二氯吡啶-2-羧酸甲酯(600 mg,2.1 mmol)的DMF(5ml)受攪拌溶液中加入TEA(587 μl,4.21 mmol)，接著加入N-甲基氧-4-胺(240 mg,2.1 mmol)，且反應混合物在80℃受熱20小時。反應混合物接著被冷卻至室溫和倒入水(100ml)，接著產物被萃取至EtOAc(3x100ml)，結合的有機液用鹽水(50ml)清洗，用Na2SO4乾燥和蒸發。粗製產物接著在10g矽石Isolute管柱上用0%至100% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為白色固體(110 mg,14%)。LC-MS 100%，1.94分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=362.8/365.2/346.8，1H NMR(250 MHz，氯仿-d)δ 6.87(s,1H)，4.17-3.99(m,2H)，3.98(s,3H)，3.93-3.70(m,1H)，3.41(t,J=10.9 Hz,2H)，2.81(s,3H)， 1.93(dd,J=11.9,4.6 Hz,2H)，1.71(d,J=10.3Hz,2H)。
步驟4：合成3-溴-6-氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸
於3-溴-6-氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸甲酯(102 mg,0.28 mmol)的THF(2ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH水溶液(0.70 ml,1.40 mmol)，且反應混合物置於室溫攪拌18小時，之後THF在真空中蒸發。水相接著用10%檸檬酸水溶液處理至pH 5-6，且接著用EtOAc萃取(3x50ml)，接著用1：1 IPA/CHCl3(2x50ml)溶液萃取，結合的有機相接著用鹽水(50ml)清洗，用Na2SO4乾燥及蒸發，以得到標題化合物，其為白色固體(72 mg,73%)。LC-MS 100%，1.49分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=349.0/351.0/352.9，1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.07(s,1H)，4.02(dd,J=11.3,4.3 Hz,2H)，3.96-3.87(m,1H)，3.46(t,J=11.0 Hz,2H)，2.85(s,3H)，1.96(dd,J=12.3,4.3 Hz,2H)，1.77(s,2H)。
步驟5：合成3-溴-6-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧醯胺
在0℃，於3-溴-6-氯-4-[甲基(氧-4-基)胺基]吡啶-2-羧酸(73 mg,0.21 mmol)的DMF(2ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(56 μl,0.31 mmol)和HATU(95 mg,0.25 mmol)。反應在0℃攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,52 mg,0.31 mmol)，且反應在室溫攪拌16小時。反應混合物接著倒入50ml水，水相用EtOAc萃取(3x50ml)，用鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)及蒸發，以得到油狀物。產物接著使用5g矽石Isolute管柱以0%至4% MeOH的DCM溶液沖提純化及蒸發，以得到玻璃狀固體，其用二乙醚研磨和過濾，和在40℃之真空烘箱中乾燥24小時，以提供標題化合物，其為白色粉末(50mg,41%)。LC-MS 99%，m/z=483.1/485.0/486.9，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 10.94(br.s,1H)，8.14-7.98(m,1H)，6.83(s,1H)，5.92(s,1H)，4.55(d,J=6.1 Hz,2H)，4.15-3.94(m,2H)，3.93-3.70(m,1H)，3.40(t,J=11.0 Hz,2H)，2.78(s,3H)，2.39(s,3H)，2.28(s,3H)，1.99-1.82(m,2H)，1.79-1.64(m,2H)。
化合物213：5-(氮呾-3-基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基- 1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧 -4-基)胺基]-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在氮氛圍下，於3-胺基-2-甲基-5-溴苯甲酸甲酯(4.06 g,16.6 mmol)的DCE(60ml)受攪拌溶液中加入氧-4-酮(3.07 ml,33.3 mmol)，接著加入乙酸(5.71 ml,99.8 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(10.6 g,49.9 mmol)。反應在室溫攪拌3小時，隨之加入蒸餾水(50ml)，且溶液用固體NaHCO3中和。分離相，且接著水相用EtOAc清洗(2x100ml)，結合的有機液接著使用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發。殘留物藉由矽石FCC用10%至40% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為灰白色固體(3.88 g,71%)。LC-MS 100%，2.10分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=327.9/329.8，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.23(d,J=1.9 Hz, 1H)，6.84(d,J=1.7 Hz,1H)，4.02(dt,J=11.7,3.5 Hz,2H)，3.87(s,3H)，3.65(d,J=7.2 Hz,1H)，3.59-3.45(m,3H)，2.23(s,3H)，2.05(d,J=13.8 Hz,2H)，1.51(ddd,J=24.1,10.8,4.2 Hz,2H)。
步驟2：合成5-溴-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮氛圍下，於5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(2.0 g,6.1 mmol)的DCE(10ml)受攪拌溶液中加入加入乙醛(1.0 ml,18 mmol)，接著加入乙酸(2.1 ml,37 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.6 g,31 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的乙醛(1.0ml,22mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0 g,14mmol)，和再次攪拌反應6小時，隨之加入蒸餾水(100ml)，和分離相。水相用EtOAc清洗(3x100ml)，結合的有機液接著用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為無色油狀物(2.10 g,93%)，其無需任何進一步純化適合使用。LC-MS 96%，2.38分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=356.1/357.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.70(d,J=2.0 Hz,1H)，7.36(d,J=2.0 Hz,1H)，3.95(d,J=11.3 Hz,2H)， 3.88(d,J=9.1 Hz,3H)，3.32(td,J=11.5,2.5 Hz,2H)，3.04(q,J=7.1 Hz,2H)，2.98-2.87(m,1H)，2.44(s,3H)，1.77-1.55(m,4H)，0.86(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟3：合成3-{3-[乙基(氧-4-基)胺基]-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基}氮呾-1-羧酸三級丁酯
於乾燥燒瓶中加入鋅粉(40 mg,0.61 mmol)，接著加入無水DMA(2ml)，且容器用氮沖洗，同時激烈攪拌和加熱至65℃。加入TMS-Cl(9 μl,0.07 mmol)和1,2-二溴乙烷(6 μl,0.07 mmol)，且反應在65℃攪拌30分鐘，接著逐滴加入N-Boc-3-碘氮呾(133 mg,0.47 mmol)的無水DMA(1ml)溶液。反應接著被冷卻至室溫，和加入5-溴-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(100 mg,0.28 mmol)的無水DMA(2ml)溶液。得到的溶液用氮除氣5分鐘，之後加入固體之Pd(dppf)Cl2.DCM(7 mg,0.01 mmol)和碘化銅(I)(3 mg,0.02 mmol)。反應受熱至80℃達16小時，且接著被冷卻至室溫，接著加入飽和NH4Cl溶液(50ml)。水相用EtOAc萃取(3x100ml)，且接著結合的有機相用鹽水清洗(2x50ml)，用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發。殘留物使用5g Isolute管柱以10-30% EtOAc的庚烷溶液作為沖提液純化，以提供標題化合物，其為無色油狀物(77 mg,62%)。LC-MS 98%，2.19分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=433.2，1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 7.49(d,J=1.6 Hz,1H)，7.16(d,J=-1.6 Hz,1H)，4.31(t,J=8.7 Hz,2H)，3.94(dd,J=14.4,5.5 Hz,4H)，3.89(s,3H)，3.77-3.64(m,1H)，3.31(td,J=11.4,2.7 Hz,2H)，3.06(q,J=7.0 Hz,2H)，2.99-2.87(m,1H)，2.46(s,3H)，1.65(ddd,J=11.1,8.6,6.0 Hz,4H)，1.46(s,9H)，0.85(dd,J=13.1,6.1 Hz,3H)。
步驟4：合成5-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮呾-3-基}-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸
於3-{3-[乙基(氧-4-基)胺基]-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯基}氮呾-1-羧酸三級丁酯(78 mg,0.18 mmol)的THF(2ml)和MeOH(0.1ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH溶液(0.9 ml,1.8mmol)，且反應在室溫攪拌16小時，接著在50℃受熱22小時。反應被冷卻至室溫，且溶劑在真空中移除，之後水溶液使用1M HCl調整至pH 5。產物被萃取至DCM(2x50ml)、用Na2SO4乾燥和過濾，以提供標題化合物，其為無色油狀物(54 mg,72%)。LC-MS 100%， 1.70分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=419.2，1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.77(s,1H)，7.55(s,1H)，4.36(t,J=8.2 Hz,2H)，3.90(d,J=27.0 Hz,5H)，3.71(t,J=6.5 Hz,1H)，3.36(t,J=11.3 Hz,3H)，2.55(s,3H)，1.92-1.81(m,1H)，1.64(d,J=55.8 Hz,3H)，1.49-1.42(m,10H)，0.93(s,3H)。
步驟5：合成5-(氮呾-3-基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲醯胺
於5-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮呾-3-基}-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸(54 mg,0.13 mmol)的DMF(2ml)受攪拌溶液中，和使用冰浴冷卻反應，接著加入DIPEA(45 μl,0.26 mmol)和HATU(59 mg,0.15 mmol))。反應在0℃攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,24 mg,0.14 mmol)，且反應回暖至室溫達16小時。反應混合物接著倒入50ml水，且水相用EtOAc萃取(3x50ml)、用鹽水(50ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發，以得到油狀物。產物接著使用5g矽石Isolute管柱以0%至2.5% MeOH的DCM溶液沖提純化及蒸發，以提供3-(3-{[(4,6-二甲 基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基苯基)氮呾-1-羧酸三級丁酯，其為無色油狀物(29mg)。LC-MS 90%，m/z=553.3。此物質溶於4M HCl的二溶液(3ml)，且在室溫攪拌90分鐘，之後蒸發溶劑至乾，而化合物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為白色固體(11mg,8%共2步驟)。LC-MS 97%，2.17分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=453.2，1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.26(s,1H)，7.18(s,1H)，6.14(s,1H)，4.48(s,2H)，4.39(s,2H)，4.22(s,3H)，3.93(d,J=10.5 Hz,2H)，3.40-3.33(m,2H)，3.29-2.90(m,3H)，2.40(s,3H)，2.31(s,3H)，2.26(s,3H)，1.68(d,J=26.3 Hz,4H)，0.87(s,3H)。
化合物245：5-(氮呾-3-基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[甲基(氧 -4-基)胺基]苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在氮氛圍下，於5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(1.20 g,3.66 mmol)的DCE(10ml)受攪拌溶液中加入三聚甲醛(659 mg,21.9 mmol)，接著加入乙酸(1.26 ml,21.9 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.65 g,21.9 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的三聚甲醛(325 mg,10.8 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(2.40 g,11.3 mmol)，且反應再攪拌18小時，隨之加入蒸餾水(30ml)和加入固體NaHCO3直到水相之pH為7，和分離相，水相用EtOAc清洗(3x50ml)，結合的有機液接著用鹽水(50ml)清洗、用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發。粗製殘留物使用矽石FCC以0-10% EtOAc的庚烷溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為無色油狀物(728 mg,52%)。LC-MS 87%，m/z=341.9/343.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.60(d,J=2.0 Hz,1H)，7.25(d,J=1.9 Hz,1H)，3.92(d,J=11.1 Hz,2H)，3.82(s,3H)，3.27(td,J=11.5,2.0 Hz,2H)，2.94-2.79(m,1H)，2.57(s,3H)，2.36(s,3H)，1.74-1.52(m,4H)。
步驟2：合成5-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮呾-3-基}-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸
於乾燥的燒瓶中加入鋅粉(436 mg,6.67 mmol)，和使用加熱槍加熱燒瓶數分鐘。接著在氮下加入無水DMA(20ml)，同時激烈攪拌和加熱至65℃。加入TMS-Cl(102 μl,0.8 mmol)和1,2-二溴乙烷(70 μl,0.8 mmol)，且反應在65℃攪拌30分鐘，接著逐滴加入N-Boc-3-碘氮呾(1.46 g,5.16 mmol)的無水DMA溶液(15ml)。反應接著被冷卻至室溫，和加入5-溴-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(1.06 g,3.09 mmol)的無水DMA溶液(15ml)。得到的溶液用氮除氣10分鐘，之後加入固體的Pd(dppf)Cl2.DCM(76 mg,0.09 mmol)和碘化銅(I)(35 mg,0.19 mmol)。反應受熱至80℃達90分鐘，且接著被冷卻至室溫，接著加入蒸餾水(100ml)和飽和NH4Cl溶液(10ml)。水相用TBME萃取(3x50ml)，且接著結合的有機相用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發。殘留物在25g Isolute管柱上使用0%-40% EtOAc的庚烷溶液充當沖提液純化，以提供標題化合物，其為淡棕色油狀物(507 mg)。LC-MS 97%，m/z=420.0。於3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-5-[甲基(氧-4-基)胺基]苯基]氮呾-1-羧酸三級丁酯(85 mg,0.2 mmol)的THF(2ml) 和MeOH(0.1 ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH溶液(1.02 ml,2.03mmol)，且反應在50℃攪拌16小時，之後加入4M NaOH溶液(0.5ml,2,0mmol)，且反應再次受熱24小時。反應被冷卻至室溫，且溶劑在真空中移除，之後水溶液使用1M HCl調整至pH 3。產物被萃取至DCM(2x50ml)，用鹽水(20ml)清洗，用Na2SO4乾燥和過濾，以提供標題化合物，其為灰白色固體(47mg,21%共2步驟)。LC-MS 95%，m/z=405.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.66(t,J=7.0 Hz,1H)，7.19(d,J=1.3 Hz,1H)，4.34(t,J=8.7 Hz,2H)，3.98(dd,J=16.6,10.2 Hz,4H)，3.79-3.69(m,2H)，3.35(dd,J=11.5,10.0 Hz,2H)，2.97(td,J=10.8,5.3 Hz,1H)，2.67(s,3H)，2.55(d,J=6.6 Hz,3H)，1.74(ddd,J=15.5,12.1,4.3 Hz,2H)，1.66(d,J=11.1 Hz,2H)，1.48(s,9H)。
步驟3：合成3-(3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-5-[甲基(氧-4-基)胺基]苯基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
在0℃，於5-{1-[(三級丁氧基)羰基]氮呾-3-基}-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸(47 mg,0.12 mmol)的DMF(2ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(40 μl, 0.23 mmol)和HATU(53 mg,0.14 mmol)。反應在0℃攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,22 mg,0.13 mmol)，且反應回暖至室溫達16小時。反應混合物接著倒入蒸餾水(50ml)，而水相用DCM萃取(3x50ml)、用鹽水(50ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發以得到油狀物。產物接著使用5g矽石Isolute管柱以0%至5% MeOH的DCM溶液沖提純化及蒸發，以提供標題化合物，其為無色油狀物(44 mg,67%)。LC-MS 96%，m/z=539.4，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.68(s,1H)，6.95(t,J=5.8 Hz,1H)，6.92(d,J=4.2 Hz,2H)，5.88(s,1H)，4.47(d,J=5.8 Hz,2H)，4.20(t,J=8.7 Hz,2H)，3.90(d,J=11.2 Hz,2H)，3.86-3.73(m,2H)，3.62-3.50(m,1H)，3.26(t,J=10.8 Hz,2H)，2.89(ddd,J=14.6,10.8,3.7 Hz,1H)，2.55(s,3H)，2.33(s,3H)，2.20(s,3H)，2.14(s,3H)，1.75-1.47(m,4H)，1.39(d,J=5.7 Hz,9H)。
步驟4：合成5-(氮呾-3-基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲醯胺
於3-(3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-4-甲基-5-[甲基(氧-4-基)胺基]苯基)氮呾-1-羧酸三級丁酯(29mg,1.29mmol)的DCM(4ml)受攪拌溶液中加入TFA(1ml)，且溶液在室溫攪拌90分鐘，之後蒸發溶劑，和加入飽和NaHCO3水溶液直到pH 7-8。水相用IPA：CHCl3的1：1混合物萃取(2x50ml)，而結合的有機相用鹽水(30ml)清洗，用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發。殘留物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為白色固體(15 mg,42%)。LC-MS 100%，m/z=439.3，1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.19(d,J=1.4 Hz,1H)，7.10(d,J=1.5 Hz,1H)，6.12(s,1H)，4.46(s,2H)，4.41-4.27(m,2H)，4.26-4.13(m,3H)，3.93(d,J=11.4 Hz,2H)，3.36(td,J=11.3,3.3 Hz,2H)，3.06(dq,J=14.6,5.0 Hz,1H)，2.65(s,3H)，2.39(s,3H)，2.26(s,3H)，2.24(s,3H)，1.75-1.60(m,4H)。
化合物269：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[甲基(氧 -4-基)胺基]-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-(氮呾-3-基)-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
於3-[3-(甲氧基羰基)-4-甲基-5-[甲基(氧-4-基)胺基]苯基]氮呾-1-羧酸三級丁酯(400 mg,0.96 mmol)的DCM(4ml)受攪拌溶液中加入TFA(1ml)，且溶液在室溫攪拌45分鐘，之後蒸發溶劑至乾，和加入飽和NaHCO3水溶液直到pH 7-8。水相用DCM萃取(3x30ml)、用鹽水(30ml)清洗、用MgSO4乾燥、過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為橙色油狀物(370 mg,95%)。LC-MS 96%，m/z=319.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.49(d,J=1.4 Hz,1H)，7.20(d,J=1.3 Hz,1H)，4.32-4.10(m,5H)，3.98(d,J=11.0 Hz,2H)，3.90(d,J=8.4 Hz,3H)，3.34(t,J=10.8 Hz,2H)，2.99(ddd,J=14.7,10.9,3.8 Hz,1H)，2.65(d,J=8.3 Hz,3H)，2.51-2.41(m,3H)，1.73(ddd,J=15.7,12.1,4.3 Hz,2H)，1.64(d,J=11.2 Hz,2H)。
步驟2：合成2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲酸甲酯
在氮氛圍下，於5-(氮呾-3-基)-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(320 mg,1.01 mmol)的DCE(10ml)受攪拌溶液中加入三聚甲醛(151 mg,5.03 mmol)，接著加入乙酸(0.115 ml,2.01 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(852 mg,4.02 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的三聚甲醛(21 mg)和三乙醯氧基硼氫化鈉(98 mg)，且反應再攪拌4小時，隨之加入蒸餾水(20ml)，和加入固體NaHCO3加入直到水相之pH為7。分離相，水相用DCM清洗(3x20ml)，結合的有機相接著用鹽水(50ml)清洗，使用MgSO4乾燥，過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為油狀物(296 mg,89%)。LC-MS 100%，m/z=333.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.42(d,J=1.4 Hz,1H)，7.09(s,1H)，3.96(d,J=11.2 Hz,2H)，3.92-3.82(m,5H)，3.74(d,J=7.2 Hz,1H)，3.30(dt,J=22.2,15.0 Hz,4H)，3.00-2.89(m,1H)，2.62(s,3H)，2.49-2.39(m,6H)，1.75-1.59(m,4H)。
步驟3：合成N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲醯胺
於2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲酸甲酯(296 mg,0.89 mmol)的THF(10ml)和MeOH(1ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH溶液(4.5 ml,8.9 mmol)，且反應在50℃攪拌16小時，之後加入4M NaOH溶液(1ml,4.5mmol)，且反應再次受熱達24小時。反應被冷卻至室溫，且產物用1M HCl中和，及蒸發至乾，接著與甲苯共沸以移除殘留的水。粗製酸無需任何純化即可用於下一階段。粗製殘留物2-甲基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲酸懸浮於DMF(10ml)，且溶液使用冰浴冷卻，接著加入DIPEA(433 μl,2.49 mmol)和HATU(567 mg,1.49 mmol)。反應在0℃攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,221 mg,1.29 mmol)，而反應回暖至室溫達16小時。反應混合物接著倒入蒸餾水(50ml)，且水相用DCM萃取(3x50ml)、用鹽水(50ml)清洗、乾燥(Na2SO4)、過濾及蒸發，以得到油狀物。產物接著使用製備型HPLC方法純化，及蒸發至乾，接著用醚研磨和過濾，以提供標題化合物，其為灰白色固體(51 mg,10%)。LC-MS 91%，m/z=453.2，1H NMR(500 MHz,MeOD)δ 7.14(d,J=1.7 Hz,1H)，7.09(d,J=1.7 Hz, 1H)，6.12(s,1H)，4.46(s,2H)，4.41(t,J=9.2 Hz,2H)，4.22(t,J=9.3 Hz,2H)，4.14(dd,J=17.4,8.5 Hz,1H)，3.98-3.89(m,2H)，3.36(td,J=11.3,3.4 Hz,2H)，3.06(ddd,J=14.6,9.8,4.9 Hz,1H)，2.97(s,3H)，2.64(s,3H)，2.39(s,3H)，2.26(s,3H)，2.24(s,3H)，1.73-1.62(m,4H)。
化合物389：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(氧 -4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧醯胺
步驟1：合成5-胺基-4-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
在0℃，於5-胺基-4-甲基吡啶-3-羧酸(0.94 g,6.18 mmol)的MeOH(20ml)受攪拌溶液中逐滴加入亞硫醯氯。溶液接著受熱至50℃達3.5小時，再次加入10ml的 MeOH，且反應在50℃受熱5小時，接著在室溫攪拌64小時。溶劑接著在減壓下蒸發，和加入飽和NaHCO3溶液直到pH 7-8。產物被萃取至EtOAc(2x50ml)，結合的有機液用鹽水(50ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為灰白色粉末(824 mg,80%)，其無需任何純化即適合用於下一階段。LC-MS m/z=167.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 8.52(d,J=34.2 Hz,1H)，8.16(s,1H)，3.95(d,J=4.8 Hz,3H)，3.78(s,2H)，2.42(s,3H)。
步驟2：合成4-甲基-5-[(氧-4-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯
在氮氛圍下，於5-胺基-4-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(805 mg,4.84 mmol)的DCE(20ml)受攪拌溶液中加入氧-4-酮(537 μl,5.80 mmol)，接著加入三氟乙酸(742 μl,9.69 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.54 g,7.27 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的氧-4-酮(100 μl)和三乙醯氧基硼氫化鈉(300mg)，且反應再次攪拌額外的6小時。加入蒸餾水(20ml)，和加入固體NaHCO3直到pH 8。分離相，且接著水相用EtOAc清洗(2x50ml)，結合的有機液用鹽水 (50ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為淡黃色固體(1.11g,88%)，其無需任何進一步純化即可用於下一階段。LC-MS 96%，m/z=251.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 8.40(s,1H)，8.10(s,1H)，4.03(dt,J=11.9,3.5 Hz,2H)，3.92(s,3H)，3.68-3.58(m,1H)，3.54(tt,J=8.1,4.1 Hz,3H)，2.35(s,3H)，2.12-2.05(m,2H)，1.53(ddd,J=23.8,11.0,4.3 Hz,2H)。
步驟3：合成5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧酸甲酯
在氮氛圍下，於4-甲基-5-[(氧-4-基)胺基]吡啶-3-羧酸甲酯(600 mg,2.40 mmol)的DCE(20ml)受攪拌溶液中加入乙醛(1.07 ml,19.2 mmol)，接著加入三氟乙酸(367 μl,4.79 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.05 g,14.4 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的乙醛(500 μl)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g)，且反應再次攪拌16小時。加入蒸餾水(20ml)，和加入固體NaHCO3直到pH 8。分離相，且接著水相用DCM清洗(2x50ml)，結合的有機液用鹽水(50ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。殘留物使 用25g Isolute矽石管柱和使用0%至50% EtOAc的庚烷梯度溶液純化，以提供標題化合物，其為淡黃色油狀物(418 mg,60%)。LC-MS 96%，m/z=279.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 8.76(s,1H)，8.44(s,1H)，3.97(d,J=11.0 Hz,2H)，3.93(s,3H)，3.33(td,J=11.6,2.1 Hz,2H)，3.13(q,J=7.1 Hz,2H)，3.04(tt,J=10.9,4.0 Hz,1H)，2.54(s,3H)，1.76-1.59(m,4H)，0.89(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟4：合成5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧酸
於5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(415 mg,1.49 mmol)的THF(7 ml)和MeOH(3 ml)受攪拌溶液中加入4M NaOH溶液(932 μl,3.73 mmol)。反應在室溫攪拌4.5小時，之後溶液經由加入1M HCl而中和，且溶劑在減壓下移除，接著加入飽和鹽水(10ml)。水相用1：1的IPA：CHCl3萃取(3X50ml)，結合的有機液用鹽水(30ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾和蒸發，以提供標題化合物，其為灰白色固體(305 mg,77%)，其無需任何進一步純化即適合用於下一階段。LC-MS 99%，m/z=265.1，1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 8.57 (s,1H)，8.46(s,1H)，3.82(d,J=11.6 Hz,2H)，3.25(t,J=10.9 Hz,2H)，3.16-2.99(m,3H)，2.45(s,3H)，1.64(d,J=11.0 Hz,2H)，1.48(dt,J=11.9,5.7 Hz,2H)，0.81(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟5：合成N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧醯胺
於5-[乙基(氧-4-基)胺基]-4-甲基吡啶-3-羧酸(300 mg,1.13 mmol)的DMF(10ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(395 μl,2.27 mmol)和HATU(518 mg,1.36 mmol)。反應在室溫攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,214 mg,1.25 mmol)，且反應在室溫攪拌18小時。反應混合物接著倒入500ml的水，且產物被萃取至EtOAc(3x200ml)，結合的有機相用鹽水清洗(2x100ml)，乾燥(Na2SO4)及蒸發。粗製產物接著使用製備型-HPLC純化，且得到的固體用二乙醚研磨和藉由過濾分離，以提供標題化合物，其為 灰白色固體(115 mg,25%)。LC-MS 100%，m/z=399.2，1H NMR(500 MHz，丙酮)δ 10.97(s,1H)，8.32(s,1H)，8.22(s,1H)，7.73(s,1H)，5.92(s,1H)，4.41(d,J=5.3 Hz,2H)，3.85(dd,J=11.3,3.0 Hz,2H)，3.28(td,J=11.7,1.9 Hz,2H)，3.15(q,J=7.1 Hz,2H)，3.09(ddd,J=11.1,7.2,3.9 Hz,1H)，2.32(d,J=1.5 Hz,6H)，2.23(s,3H)，1.69(dd,J=12.6,1.7 Hz,2H)，1.55(ddd,J=24.3,12.2,4.4 Hz,2H)，0.85(t,J=7.1 Hz,3H)。
化合物322：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧 -4-基)胺基]-2-甲基-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮氛圍下，於5-溴-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(622 mg,1.90 mmol)的DCE(10 ml)受攪拌溶液中加入乙醛(318 μl,5.69 mmol)，接著加入乙酸(650 μl,11.4mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.00 g,9.48 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入額外的乙醛(300 μl)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2 g)。反應再次攪拌6小時，隨之加入蒸餾水(100ml)，和加入固體NaHCO3直到水相的pH為7。分離相，水相用DCM清洗(2x50ml)，結合的有機相接著用鹽水(100ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。粗製殘留物使用矽石FCC以0-5% EtOAc的庚烷溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為淡黃色油狀物(47 0mg,70%)。LC-MS 100m/z=356.0/357.9。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.64(d,J=2.0 Hz,1H)，7.29(d,J=2.0 Hz,1H)，3.89(d,J=11.3 Hz,2H)，3.83(s,3H)，3.26(td,J=11.5,2.6 Hz,2H)，2.98(q,J=7.1 Hz,2H)，2.86(dd,J=9.7,5.2 Hz,1H)，2.38(s,3H)，1.67-1.52(m,4H)，0.80(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟2：合成5-(氮呾-3-基)-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
於乾燥的燒瓶中加入鋅粉(186 mg,2.85 mmol)，和使用加熱槍加熱燒瓶數分鐘。接著在氮下加入無水DMA(15ml)，同時激烈攪拌和加熱至65℃。加入TMSCl(44 μl,0.34 mmol)和1,2-二溴乙烷(30μl,0.34 mmol)，且反應在65℃攪拌30分鐘，接著逐滴加入N-Boc-3-碘氮呾(624 mg,2.20 mmol)的無水DMA溶液(5ml)。反應接著被冷卻至室溫，加入5-溴-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(470 mg,1.32 mmol)的無水DMA溶液(10ml)。得到的溶液用氮除氣10分鐘，之後加入固體的Pd(dppf)Cl2.DCM(32 mg,0.04 mmol)和碘化銅(I)(15mg,0.08 mmol)。反應受熱至80℃達60分鐘，接著被冷卻至室溫，接著加入蒸餾水(50ml)和飽和NH4Cl溶液(10ml)。水相用EtOAc萃取(3x50ml)，且接著結合的有機液用鹽水(20ml)清洗，用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發至乾，接著庚烷共沸以移除殘留的DMA。殘留物在10g Isolute管柱上使用0%-25% EtOAc的庚烷溶液充當沖提液純化，以提供標題化合物，其為淡棕色油狀物(565 mg)。LC-MS 100%，2.12分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=433.2。於此油狀物中加入DCM(4 ml)，接著加入TFA(1 ml)，且溶液在室溫攪拌2小時，之後蒸發溶劑，和加入飽和NaHCO3水溶液直到pH 7-8。水相用DCM萃取(3 x 30ml)，用鹽水(30 ml)清洗，用MgSO4乾燥，過濾及蒸發，以提供標題化合物，其為黃色油狀物(440 mg)。LC-MS 100%，m/z=333.1。
步驟3：合成N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲醯胺
在氮氛圍下，於5-(氮呾-3-基)-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(440 mg,1.32 mmol)的DCE(10ml)受攪拌溶液中加入三聚甲醛(278 mg,9.27 mmol)，接著加入乙酸(0.15 ml,2.65 mmol)，且攪拌反應5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.40 g,6.62 mmol)。反應在室溫攪拌16小時，之後加入蒸餾水(20ml)，和加入固體NaHCO3直到水相的pH為8，和分離相，水相用DCM清洗(3x30ml)，結合的有機液接著用鹽水(50ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。殘留物藉由在10g Isolute(以0%至5% MeOH的DCM溶液沖提)層析純化及蒸發，接著在氧化鋁上(以0%至1% MeOH的DCM溶液沖提)純化，以提供標題化合物，其為黃色油狀物，其直接用於合成的下一階段。LC-MS 77%，1m/z=347.1。
3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲基-5-(1-甲基氮呾-3-基)苯甲酸甲酯(103 mg,0.30 mmol)溶於THF (20ml)和MeOH(5ml)，及加入2M NaOH(1.49 ml,2.97 mmol)。反應在50℃攪拌16小時、冷卻、使用6M HCl酸化至pH 4，和在減壓下蒸發溶劑，且殘留物在40℃之真空烘箱內乾燥5小時，以提供粗製酸。於此酸的DMF(1 0ml)溶液中加入HATU(170 mg,0.45 mmol)和DIPEA(130μl,0.74 mmol)。混合物在室溫攪拌5分鐘，且接著加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,66mg,0.39 mmol)。攪拌反應16小時，之後加入額外的HATU(80mg)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(30mg)，和再次攪拌混合物5小時。反應混合物倒入蒸餾水(50ml)，用EtOAc萃取(3x50ml)，用鹽水清洗(2x20ml)，用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。粗製殘留物使用製備型HPLC純化及蒸發，以提供標題化合物，其為灰白色固體(28 mg,5%共3步驟)。LC-MS 95%，m/z=467.3，1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 10.73(s,1H)，7.61(s,1H)，7.30(s,1H)，7.26(s,1H)，5.97(s,1H)，4.74(t,J=9.9 Hz,2H)，4.60(t,J=9.6 Hz,2H)，4.38(q,J=6.2 Hz,3H)，3.83(d,J=11.6 Hz,2H)，3.27(s,3H)，3.23(t,J=11.6 Hz,2H)，3.10(dd,J=14.1,7.0 Hz,2H)，3.04-2.97(m,1H)，2.34(s,3H)，2.31(s,3H)，2.25(s,3H)，1.67(d,J=11.1 Hz,2H)，1.56(td,J=11.8,4.1 Hz,2H)，0.83(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物332：3-[苄基(甲基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：合成N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
於冰浴冷卻之3-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸(1.00 g,4.81 mmol)的DMF(25ml)受攪拌溶液中加入HATU(2.19 g,5.77 mmol)和DIPEA(1.67 ml,9.61 mmol)。反應在0℃攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,904 mg,5.29mmol)，且反應回暖至室溫達4小時。反應混合物接著倒入蒸餾水(300ml)和攪拌1小時，之後使用微纖維紙經由真空過濾收集沈澱物。得到的固體使用二乙醚研磨和過濾，以提供標題化合物，其為淡棕色固體(1.19 g,72%)。LC-MS 100%，m/z=343.0，1H NMR(500 MHz,DMSO)δ 11.48(s,1H)，8.54(t,J=4.8 Hz,1H)，7.71(dd,J=13.3,8.0 Hz,1H)，7.56-7.45(m,1H)，7.20(d,J=7.6 Hz, 1H)，5.86(s,1H)，4.25(d,J=4.9 Hz,2H)，2.18(s,3H)，2.11(s,3H)。
步驟2：合成3-(苄基胺基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-氟-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.80 g,2.34 mmol)的苄基胺(2.6 ml,23.4 mmol)懸浮液在微波反應器內於210℃受熱達4小時。冷卻之後，將蒸餾水(20 ml)加至漿料中，和加入2M HCl直到懸浮液的pH為5。混合物使用EtOAc萃取(3x50ml)。結合的有機液用pH5 HCl溶液清洗(2x50ml)、鹽水(30ml)清洗，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。得到的油狀物使用50g Isolute矽石管柱以0%至5% MeOH的DCM梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為灰白色固體(313 mg,29%)。LC-MS 94%，m/z=430.2，1H NMR(500 MHz，丙酮-d6)δ 7.41-7.16(m,8H)，6.69(d,J=8.5 Hz,1H)，6.50(d,J=7.4 Hz,1H)，5.87(s,1H)，5.84(s,1H)，4.53(d,J=5.7 Hz,2H)，4.35(d,J=5.6 Hz,2H)，2.28,(d,J=4.0 Hz,3H)，2.21(s,3H)。
步驟3：合成3-[苄基(甲基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲 醯胺
於3-(苄基胺基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(100 mg,0.23 mmol)的DCE(5 ml)溶液中加入乙酸(27 μl,0.47 mmol)，接著加入三聚甲醛(7 mg,0.23 mmol)，之後反應在室溫攪拌10分鐘。接著整批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(74 mg,0.35 mmol)，且反應在室溫攪拌16小時。進一步用乙醛(35 mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(250 mg)和AcOH(100ml)進行處理。在另外的24小時之後，再次加入乙醛(445 mg)和三乙醯氧基硼氫化鈉(250 mg)，且再次攪拌反應3小時。接著將水(20 ml)加至反應混合物中，且水相藉由分批加入NaHCO3而中和。水相用DCM萃取(2x50ml)，接著結合的有機相用鹽水清洗，乾燥(Na2SO4)及蒸發。產物使用FCC在5g Isolute上以0-5% MeOH的DCM溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為灰白色粉末(24 mg,22%)。LC-MS 95%，4.12分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=444.2，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.10(br.s,1H)，7.44(t,J=7.8 Hz,1H)，7.38-7.29(m,5H)，7.27-7.23(m,1H)，7.12(d,J=7.4 Hz,1H)，7.04(t,J=5.6 Hz,1H)，5.92(s,1H)，4.52(d,J=5.9 Hz,2H)，4.09(s,2H)，2.60(s,3H)，2.38(s, 3H)，2.19(s,3H)。
化合物333：3-[苄基(乙基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-(苄基胺基)-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)苯甲醯胺(198 mg,0.46 mmol)的DCE(5 ml)溶液中加入乙酸(80 μl,1.38 mmol)，接著加入乙醛(129 μl,2.31 mmol)，之後反應在室溫攪拌10分鐘。接著整批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(490 mg,2.31 mmol)，且反應在室溫攪拌16小時。進一步以乙醛4x130uL和三乙醯氧基硼氫化鈉4x0.5g進行處理3天以完成反應。接著將水(100ml)加至反應混合物中，且水相藉由分批加入NaHCO3而中和。水相用DCM萃取(2 x 50ml)，接著結合的有機相用鹽水清洗、乾燥(Na2SO4)及蒸發。產物使用FCC在5g Isolute上以0-5% MeOH的DCM溶液沖提純化，接著經由RP-HPLC純化，以得到標題化合物，其為灰白色粉末(76 mg,34%)。LC-MS 100%，m/z=458.3，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.70(s,1H)，7.42(t,J=7.8 Hz,1H)，7.36-7.27(m,5H)，7.24(d,J=7.1 Hz,1H)，7.12(d,J=7.4 Hz,1H)，7.03(d,J=5.4 Hz,1H)，5.90(s,1H)，4.50 (d,J=5.7 Hz,2H)，4.05(s,2H)，2.96(q,J=7.1 Hz,2H)，2.36(s,3H)，2.15(s,3H)，0.89(t,J=7.1 Hz,3H)。
化合物334：3-[苄基(乙基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(苄基胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯
於3-胺基-2-甲基苯甲酸乙酯(1.00 g,5.58 mmol)的DCE(20 ml)受攪拌溶液中加入苯甲醛(569 μl,5.58 mmol)，接著加入乙酸(0.64 ml,11.2 mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.77 g,8.37 mmol)，和攪拌反應2小時。加入蒸餾水(20ml)，和加入固體NaHCO3直到水相的pH為7，和分離相。水相用DCM清洗(2 x5 0ml)，結合的有機液接著用鹽水(50ml)清洗，使用Na2SO4乾燥、過濾及蒸發，以提 供標題化合物，其為黃色油狀物(1.52 g,96%)，其無需任何進一步純化即可用於下一階段。LC-MS 95%，m/z=270.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.42-7.32(m,4H)，7.32-7.28(m,1H)，7.17-7.06(m,2H)，6.73(dd,J=7.8,1.1 Hz,1H)，4.40(s,2H)，4.36(q,J=14.3,5.3 Hz,2H)，4.08(br.s,1H)，2.35,(s,3H)，1.39(t,3H)。
步驟2：合成3-[苄基(乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸乙酯
於3-(苄基胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯(396 mg,1.47 mmol)的DCE(10 ml)受攪拌溶液中加入乙醛(164 μl,2.94 mmol)，接著加入乙酸(0.17 ml,2.94 mmol)。反應在室溫攪拌10分鐘，且接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.62 g,2.94 mmol)，和攪拌反應16小時。加入蒸餾水(30ml)，和接著加入固體NaHCO3直到水相的pH為7，分離相，水相用DCM清洗(2x50ml)，結合的有機液接著用鹽水清洗(50 ml)，使用Na2SO4乾燥，過濾及蒸發。得到的殘留物接著使用25g矽石Isolute管柱以0%至5% EtOAc的庚烷梯度溶液沖提純化，以提供標題化合物，其為無色油狀物(372 mg,81%)。LC-MS 94%，m/z=298.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.48(dd,J=7.5,1.3 Hz, 1H)，7.29-7.08(m,8H)，4.32(q,J=7.1 Hz,2H)，4.05(s,2H)，2.92(q,J=7.1 Hz,2H)，2.56(s,3H)，1.35(t,J=7.1 Hz,3H)，0.92(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟3：合成3-[苄基(乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸
於3-[苄基(乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸乙酯(370 mg,1.24 mmol)的THF(20 ml)和MeOH(5 ml)受攪拌溶液中加入2M NaOH(3.11 ml,6.22 mmol)，且反應在50℃攪拌16小時。反應被冷卻至室溫，且溶劑在真空中移除，之後水溶液使用1M HCl調整至pH 1。產物被萃取至DCM(3 x 50ml)，用鹽水清洗(2 0ml)，用Na2SO4乾燥，濃縮和過濾，以提供標題化合物，其為橙色油狀物(296 mg,80%)，其無需任何進一步純化即可用於下一階段。LC-MS 91%，m/z=270.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.73(d,J=7.5 Hz,1H)，7.34-7.30(m,4H)，7.23(dt,J=15.4,6.9 Hz,3H)，4.12(d,J=13.5 Hz,2H)，3.04-2.94(m,2H)，2.69(s,3H)，0.99(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟4：合成3-[苄基(乙基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
於(3-[苄基(乙基)胺基]-2-甲基苯甲酸(91%純度，296 mg,1.0 mmol)的DMF(10 ml)受攪拌溶液中加入DIPEA(440 μl,2.5 mmol)和HATU(570 mg,1.5 mmol)。反應在室溫攪拌5分鐘，之後加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,222 mg,1.3 mmol)，且反應在室溫攪拌16小時。反應混合物接著倒入150ml的水和攪拌20分鐘。產物被過濾、在真空下空氣乾燥，和接使用RP-HPLC純化。得到的固體用二乙醚研磨和藉由過濾分離，以提供標題化合物，其為灰白色固體(86 mg,21%)。LC-MS 99%，m/z=404.3，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 12.04(s,1H)，7.33-7.23(m,4H)，7.21(t,J=6.8 Hz,1H)，7.14-7.05(m,3H)，7.05-6.99(m,1H)，5.92(s,1H)，4.53(d,J=5.9 Hz,2H)，4.06(s,2H)，2.92(q,J=6.9 Hz,2H)，2.41(s,3H)，2.39(s,3H)，2.16(s,3H)，0.92(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物191：2-溴-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺 基)苯甲醯胺
步驟1：合成2-溴-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10 g,40 mmol)的濃H2SO4(48 ml,910 mmol)溶液在丙酮/冰浴中在空氣中冷卻至-5℃。濃硝酸(3.35 ml,52 mmol)和濃H2SO4(3.4 ml,64 mmol)的混合物逐滴加至在0℃之反應混合物中，歷經30分鐘。黃色反應混合物在0℃攪拌1.5小時，之後倒入冰。加入EtOAc(150 ml)，和分離相。有機相用去離子水清洗(3 x 50 ml)，接著用鹽水(50 ml)清洗。有機相用MgSO4乾燥、過濾、在減壓下濃縮，以得到12.0 g(60%)的標題化合物，其為淡黃色油狀物，其靜置固化。此物質包含40%的6-硝基異構物。此物質無需進一步純化即可使用。LC-MS 91%，m/z=無離子化，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.86(1 H,d,J=2.52 Hz)，7.77(1 H,d,J=2.52 Hz)，3.99(3 H,s)。
步驟2：合成3-胺基-2-溴-5-氯苯甲酸甲酯
於在室溫之2-溴-5-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0 g,14 mmol)的甲醇(130 ml)溶液中加入氯化銨(7.13 g,136 mmol)，接著加入去離子水(65 ml)。混合物在空氣中受熱至70℃，之後加入鐵(4.55 g,81.5 mmol)。反應在70℃攪拌3小時，使其冷卻至室溫和透過Kieselgel過濾。過濾墊用MeOH(65 ml)清洗，且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶於飽和NaHCO3(50 ml)和EtOAc(100 ml)中。分離相，且有機相用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 50 ml)，之後用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(50g矽石，Isolute筒；95：5庚烷：EtOAc至7：3庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到1.92 g(48%)的標題化合物，其為無色油狀物。LC-MS 92%，m/z=268.8/265.8/267.6，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.08(1 H,d,J=2.36 Hz)，6.86(1 H,d,J=2.36 Hz)，4.34-4.49(2 H,m)，3.93(3 H,s)。
步驟3：合成2-溴-5-氯-3-(氧-4-基胺基)苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於3-胺基-2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(1.0 g,3.8 mmol)的1,2-二氯乙烷(15 ml)溶液中加入氧-4-酮(0.7 ml,7.6 mmol)，接著加入乙酸(1.3 ml,23 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯 氧基硼氫化鈉(2.4 g,11 mmol)。21小時之後，將額外的氧-4-酮(0.7 ml,7.6 mmol)加至反應混合物中，同時攪拌10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.4 g,11 mmol)。在攪拌20小時之後，加入去離子水(30 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 30 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(25g矽石，Isolute筒；9：1庚烷：EtOAc至8：2庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到903 mg(68%)的標題化合物，其為白色固體。LC-MS 92%，2.11分鐘(3分鐘LC-MS方法)，m/z=348.2/350.2/351.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 6.94-7.07(1 H,m)，6.70(1 H,d,J=2.36 Hz)，4.72(1 H,d,J=7.57 Hz)，3.96-4.15(2 H,m)，3.87-3.96(3 H,m)，3.40-3.67(3 H,m)，2.05(2 H,d,J=13.08 Hz)，1.49-1.69(2 H,m)。
步驟4：合成2-溴-5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於2-溴-5-氯-3-(氧-4-基胺基)苯甲酸甲酯(300 mg,086 mmol)的1,2-二氯乙烷(3 ml)溶液中加入乙醛(96 μl,1.7 mmol)，接著加入乙酸(0.3 ml,5.16 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後 加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.55 g,2.6 mmol)，同時藉由LCMS監測反應。22小時之後，將另外的乙醛(96 μl,1.7 mmol)加至反應混合物中，且攪拌之10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.55 g,2.6 mmol)。3天之後，反應混合物用1,2-二氯乙烷(5 ml)稀釋。將乙醛(962μl,17.2 mmol)加至反應混合物中，且攪拌之10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.82 g,8.6 mmol)。15小時之後，將另外的乙醛(960 μl,17.2 mmol)加至反應混合物中，且攪拌之10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.82 g,8.6 mmol)。反應混合物接著在室溫再攪拌22小時，之後加入去離子水(25 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。加入EtOAc(25 ml)，和分離相。水層接著用EtOAc萃取(2 x 25 ml)，且結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至8：2庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到122 mg(38%)的標題化合物，其為無色油狀物。LC-MS 85%，m/z=376.3/378.2/379.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.31(d,J=2.5 Hz,1H)，7.18(d,J=2.4 Hz,1H)，3.98(dd,J=8.7,5.5 Hz,2H)，3.94(s,3H)，3.35(td,J=11.6,5.5 Hz,2H)，3.19(t,J=7.1 Hz,1H)，3.12(q,J=7.1 Hz,2H)，1.75(td,J=10.1,8.8,3.9 Hz,4H)，0.92(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟5：合成2-溴-5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯 甲酸
於2-溴-5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(122 mg,0.32 mmol)的四氫呋喃(3 ml)溶液中4M NaOH(3.2 ml)。反應混合物在50℃攪拌20小時。反應混合物用6M HCl酸化至pH 2-3，和用DCM萃取(3 x 100 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以得到109 mg(93%,83%收集產率)的2-溴-5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸，其為淡黃色泡沫。LC-MS 89%，m/z=361.9/364.2/365.8，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.50(d,J=2.4 Hz,1H)，7.23(d,J=2.4 Hz,1H)，4.00(d,J=11.5 Hz,2H)，3.49-3.27(m,2H)，3.21(t,J=7.4 Hz,1H)，3.14(q,J=7.0 Hz,2H)，1.78(dd,J=7.4,3.4 Hz,4H)，0.93(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟6：合成2-溴-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺
在室溫和在氮下，於2-溴-5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸(109 mg,0.3 mmol)的DMF(3 ml)溶液中 加入PYBOP(187 mg,0.36 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(78 μl,0.45 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,56 mg,0.33 mmol)。在室溫攪拌1小時之後，將EtOAc(30ml)加至反應混合物中，且其接著用去離子水清洗(2 x 10 ml)，接著用飽和NaHCO3(aq)清洗(2 x 10 ml)。有機相用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化2次(5g矽石，Isolute筒，100% DCM至98：2 DCM：MeOH的梯度溶液)。此樣品在真空烘箱內乾燥18小時，以提供103 mg(65%)的標題化合物，其為淡黃色固體。LC-MS 94%，m/z=496.0/498.0/500.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.00(s,1H)，7.20-7.10(m,1H)，7.10-7.05(m,2H)，5.94(s,1H)，4.54(d,J=5.9 Hz,2H)，3.96(d,J=11.4 Hz,2H)，3.42-3.26(m,2H)，3.28-3.12(m,1H)，3.09(q,J=7.0 Hz,2H)，2.39(s,3H)，2.23(s,3H)，1.72(td,J=8.5,3.8 Hz,4H)，0.90(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物102：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
5-氯-2-甲基苯甲酸(9.9 g,58 mmol)的濃H2SO4(70 ml,1310 mmol)溶液在丙酮/冰浴中冷卻至-5℃。濃硝酸(4.9 ml,75 mmol)和濃H2SO4(5.0 ml,94 mmol)的混合物逐滴加至在-5℃之反應混合物中，歷經30分鐘。反應混合物在-5℃攪拌2小時，之後倒入冰(150g)，且藉由過濾收集沈澱物。沈澱物溶於EtOAc(100 ml)，和用鹽水(100 ml)清洗，之後用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以得到11.9 g的標題化合物，其為灰白色固體。此物質無需進一步純化即可使用。LC-MS 57%，m/z=214.0/216.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 10.37(1 H,br.s.)，8.19(1 H,d,J=2.21 Hz)，7.91(1 H,d,J=2.21 Hz)，2.67(2 H,s)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
在室溫和氮下，於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(1.17 g,5.43 mmol)的DMF(11 ml)溶液中加入Na2CO3(862 mg,8.14 mmol)，接著加入碘甲烷(0.51 ml,8.14 mmol)。反應混合物在室溫攪拌19小時，之後用去離子水(30 ml)稀釋，和用EtOAc萃取(3 x 30 ml)。結合的有 機相用飽和NaHCO3(aq)(30 ml)清洗，用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至95：5庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到900的標題化合物，其為淡黃色油狀物。LC-MS 89%，m/z=未離子化，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 8.00(1 H,d,J=2.21 Hz)，7.86(1 H,d,J=2.21 Hz)，3.96(3 H,s)，2.60(3 H,s)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(9.19 g,40 mmol)的甲醇(200 ml)溶液中加入氯化銨(21 g,400 mmol)，接著加入去離子水(100 ml)。混合物受熱至70℃，之後加入鐵(13.4 g,240 mmol)。反應變成深色，歷經2.5小時，其在70℃攪拌。使此混合物冷卻室溫，和透過Kieselgel過濾。過濾墊用MeOH(100 ml)清洗，且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶於去離子水(100 ml)和EtOAc(100 ml)中。分離相，且水相用EtOAc萃取(2 x 100 ml)。結合的有機萃取液用鹽水清洗(100 ml)，用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮，以得到7.6g的標題化合物，其為黏稠橙色油狀物，其靜置固化。此物質無需進一步純化即可使用。LC-MS 63%，m/z=200.3/202.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 7.20(1 H,d,J=2.21 Hz)，6.80(1 H,d,J=2.05 Hz)，3.89(3 H,s)，3.74-3.87 (2 H,m)，2.30(3 H,s)。
步驟4：合成4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
在室溫和在氮下，於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(100 mg,0.50 mmol)的1,2-二氯乙烷(2.5 ml)溶液中加入4-側氧基哌啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg,1.0 mmol)，接著加入乙酸(0.17 ml,3.0 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.32 g,1.5 mmol)。得到的混合物在氮下攪拌20小時。加入去離子水(5 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 5 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至7：3庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到131 mg(68%)的標題化合物，其為白色固體。LC-MS 98%，m/z=405.4/406.9(M+Na)，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.10(1 H,d,J=2.05 Hz)，6.70(1 H,d,J=1.89 Hz)，3.98-4.16(2 H,m)，3.88(3 H,s)，3.58-3.72(1 H,m)，3.37-3.52(1 H,m)，2.97(2 H,br.t,J=11.50,11.50 Hz)，2.24(3 H,s)，2.06(2 H,br.d,J=10.60 Hz)，1.44-1.51(9 H,m)，1.32-1.44(2 H,m)。
步驟5：合成4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基](乙基)胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯
在室溫和在氮下，於4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(125 mg,0.33 mmol)的1,2-二氯乙烷(1.6 ml)溶液中加入乙醛(37 μl,0.65 mmol)，接著加入乙酸(0.11 ml,1.96 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21 g,0.98 mmol)。反應藉由LCMS監測，且在4.5小時之後，將另外的乙醛(73 μl,1.31 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.28 g,1.31 mmol)加至反應混合物中。混合物再攪拌18小時，之後加入去離子水(10 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 10 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至8：2庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到131 mg(98%)的標題化合物，其為黏稠物色油狀物。LC-MS 98%，m/z=433.5/435.1(M+Na)，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.57(1 H,d,J=2.21 Hz)，7.22(1 H,d,J=2.05 Hz)，3.97-4.14(2 H,m)，3.90(3 H,s)，3.04(2 H,q,J=6.99 Hz)，2.81-2.91(1 H,m)，2.70(2 H,br.t,J=11.50,11.50 Hz)，2.45(3 H,s)，1.69-1.80(2 H,m)，1.47-1.56(2 H,m)，1.46(9 H,s)，0.87(3 H,t,J=7.09 Hz)。
步驟6：合成3-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸
於4-{[5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基](乙基)胺基}哌啶-1-羧酸三級丁酯(131 mg,0.32 mmol)的四氫呋喃(2 ml)溶液中加入LiOH(8.4 mg,0.35 mmol)的去離子水(2 ml)溶液。反應混合物在室溫和在空氣中攪拌24小時。將1M NaOH(3.19 ml)加至反應混合物中，且其再次攪拌24小時。反應混合物接著回暖至40℃達25小時。反應混合物用1M HCl酸化至pH 2-3，和用EtOAc萃取(3 x 20 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以得到122 mg的標題化合物，其為黏稠橙色油狀物。LC-MS 76%，m/z=397.5/399.4，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(1 H,s)，7.20-7.35(2 H,m)，3.92-4.11(2 H,m)，2.97-3.13(2 H,m)，2.81-2.95(1 H,m)，2.62-2.79(2 H,m)，2.53(3 H,s)，1.75(2 H,br.s.)，1.48-1.61(2 H,m)，1.46(9 H,s)，0.89(3 H,t,J=6.86 Hz)。
步驟7：合成4-[(5-氯-3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)(乙 基)胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯
在室溫和在氮下，於3-({1-[(三級丁氧基)羰基]哌啶-4-基}(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸(60 mg,0.15 mmol)的DMF(2 ml)溶液中加入PYBOP(94 mg,0.18 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(40 μl,0.23 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,28 mg,0.17 mmol)。在室溫攪拌1小時之後，將EtOAc(30 ml)加至反應混合物中，且其接著用去離子水(5 ml)清洗，接著用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 5 ml)。有機相用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(2g矽石，Isolute筒，100% EtOAc至96：4 EtOAc：MeOH的梯度沖提液)，以得到71 mg(88%)的標題化合物，其為淡黃色固體。LC-MS 97%，m/z=531.1/533.1，1H NMR(250 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.17(1 H,br.s)，7.11-7.18(1 H,m)，7.06(2 H,dd,J=7.46,2.28 Hz)，5.96(1 H,s)，4.53(2 H,d,J=5.94 Hz)，3.93-4.14(2 H,m)，2.97-3.08(2 H,m)，2.78-2.88(1 H,m)，2.68(2 H,t,J=11.57 Hz)，239(3 H,s)，2.26(3 H,s)，2.24(3 H,s)，1.71(2 H,d,J=11.27 Hz)，1.52(2 H,br.s.)，1.45(9 H,s)，0.86(3 H,t,J=6.93 Hz)。
步驟8：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於4-[(5-氯-3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-2-甲基苯基)(乙基)胺基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(140 mg,0.26 mmol)的1,4-二(5 ml)溶液中加入HCl(4M的二溶液)(1.32 ml)。在攪拌一小段時間之後形成膠，其在加入去離子水(2 ml)之後溶解。攪拌反應21小時，之後在減壓下濃縮，以得到黏稠油狀物。加入DCM(3 ml)，和形成固體。濃縮此混合物，以得到105mg的黃色固體，其在DCM(10 ml)中攪拌1小時，之後被過濾和在高真空下和在真空烘箱內乾燥24小時。此樣品接著溶於去離子水(0.2 ml)中及凍乾，以得到86 mg(70%)的標題化合物，其為米色固體。LC-MS 100%，m/z=431.2/433.2，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.44(bs,1H)，7.26(bs,1H)，6.69(bs,1H)，4.55(s,2H)，3.53-3.34(m,3H)，3.28-3.08(m,2H)，3.01(t,J=11.8 Hz,2H)，2.51(s,3H)，2.43(s,3H)，2.33(s,3H)，2.16-1.96(m,2H)，1.91-1.76(m,2H)，0.92(t,J=6.9 Hz,3H)。
化合物192：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧 -4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯
於濃H2SO4(90 mL)中分批加入在0℃之5-氯-2-甲基苯甲酸(13.2 g,77.6 mmol)。接著逐滴加入在0℃之濃HNO3(10.5 g,1740 mmol)和濃H2SO4(15 mL)的混合物，歷經1.5小時。添加之後，混合物在此溫度攪拌2小時。混合物倒入冰水，邊激烈攪拌，且沈澱物藉由過濾而被收集。沈澱物溶於EtOAc，用鹽水清洗，用無水Na2SO4乾燥，和濃縮，以得到粗製標題化合物(13.2 g)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 95%，m/z=245.9/247.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.01(1 H,d,J=2.68 Hz)，7.91(1 H,d,J=2.68 Hz)，4.01(3 H,s)，3.97-3.99(3 H,s)。
步驟2：合成3-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.21 g,4.93 mmol)的甲醇(50 ml)溶液中加入氯化銨(2.59 g,49.2 mmol)，接著加入去離子水(25 ml)。混合物受熱至70℃，之後加入鐵(1.65 g,29.6 mmol)。反應變成深色，歷經2小時，其在70℃攪拌。使此混合物冷卻至室溫，和透過Kieselgel過濾。過濾墊用MeOH(50 ml)清洗，且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶於去離子水(25 ml)和EtOAc(25 ml)中。分離相，且水相用EtOAc萃取(2 x 25 ml)。結合的有機萃取液用鹽水(25 ml)清洗，用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮，以得到892 mg(67%)的標題化合物，其為黏稠棕色油狀物。此物質無需進一步純化即可使用。LC-MS 89%，1.75分鐘(3分鐘LC-MS方法)，m/z=216.3/218.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16(1 H,d,J=2.52 Hz)，6.87(1 H,d,J=2.52 Hz)，4.03(2 H,br.s.)，3.89-3.94(3 H,m)，3.84(3 H,s)。
步驟3：合成5-氯-2-甲氧基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於3-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(440 mg,2 mmol)的1,2-二氯乙烷(8 ml)溶液中加入氧-4-酮(0.38 ml,4.0 mmol)，接著加入乙酸(0.7 ml,12 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3 g,6.1 mmol)。在攪拌23小時之後，加入去離子水(16 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 16 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，9：1庚烷：EtOA至7：3庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到439 mg(72%)的標題化合物，其為白色固體。LC-MS 97%，m/z=300.3/302.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.06(1 H,d,J=2.52 Hz)，6.73(1 H,d,J=2.52 Hz)，4.38-4.45(1 H,m)，4.02(2 H,dt,J=11.78,3.49 Hz)，3.91(3 H,s)，3.81(3 H,s)，3.54(2 H,td,J=11.47,2.13 Hz)，3.40-3.50(1 H,m)，2.03(2 H,br.d,J=13.70 Hz)，1.48-1.55(2 H,m)。
步驟4：合成5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於5-氯-2-甲氧基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(220 mg,0.73 mmol)的1,2-二氯乙烷(2 ml)溶液中加入乙醛(82 μl,1.47 mmol)，接著加入乙酸(0.25 ml,4.4 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.47 g,2.2 mmol)。在攪 拌16小時之後，將乙醛(82 μl,1.47 mmol)加至反應混合物中，及攪拌5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.47 g,2.2 mmol)。在攪拌24小時之後，將另外的乙醛(82 μl,1.47 mmol)加至反應混合物中，及攪拌5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.47 g,2.2 mmol)。攪拌反應24小時，之後加入去離子水(10 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 10 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，95：5庚烷：EtOAc至7：3庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到127 mg(53%)的標題化合物，其為黃色油狀物。LC-MS 93%，m/z=328.4/330.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35(d,J=2.6 Hz,1H)，7.09(d,J=2.6 Hz,1H)，3.98(dd,J=11.3,4.2 Hz,2H)，3.91(s,3H)，3.85(s,3H)，3.48(tt,J=11.6,4.0 Hz,1H)，3.36(td,J=11.8,1.9 Hz,2H)，3.15(q,J=7.0 Hz,2H)，1.78(qd,J=12.2,4.6 Hz,2H)，1.72-1.59(m,2H)，0.99(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟5：合成5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸
於5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸 甲酯(127 mg,0.39 mmol)的THF(4 ml)溶液中加入4M NaOH(3.87 ml)。反應混合物在50℃攪拌24小時。反應混合物用6M HCl酸化至pH 2-3和用DCM萃取(5 x 15 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮，以得到111 mg(91%)的標題化合物，其為黃色油狀物。LC-MS 80%，1.25分鐘(3分鐘LC-MS方法)，m/z=314.4/315.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.02-9.55(m,1H)，8.01-7.47(m,1H)，7.36-6.96(m,1H)，4.15-3.86(m,5H)，3.76(t,J=6.6 Hz,2H)，3.55-3.12(m,3H)，1.95-1.59(m,4H)，1.15-0.88(m,3H)。
步驟6：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲醯胺
在室溫和在氮下，於5-氯-3-[乙基(氧-4-基)胺基]-2-甲氧基苯甲酸(111 mg,0.35 mmol)的DMF(3 ml)溶液中加入PYBOP(220 mg,0.42 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(92 μl,0.53 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,66 mg,0.39 mmol)。在室溫攪拌1.5小時之後，藉由LCMS觀察到無起始物。將去離子水(20 ml)加至反應混合物 中，且得到的沈澱物藉由過濾而收集。固體用去離子水清洗(3 x 5 ml)，之後空氣乾燥。固體進一步藉由FCC純化(5g矽石，Isolute筒，100% DCM至97：3 DCM：MeOH的梯度沖提液)。此樣品在真空烘箱內乾燥18小時，以提供105 mg(64%)標題化合物，其為灰白色固體。LC-MS 98%，m/z=449.5/452.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.47(s,1H)，8.79(t,J=5.8 Hz,1H)，7.73(d,J=2.6 Hz,1H)，7.05(d,J=2.6 Hz,1H)，5.92(s,1H)，4.55(d,J=6.0 Hz,2H)，3.98(dd,J=11.3,3.8 Hz,2H)，3.78(s,3H)，3.35(t,J=11.6 Hz,3H)，3.12(q,J=7.0 Hz,2H)，2.42(s,3H)，2.28(s,3H)，1.92-1.61(m,4H)，0.94(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物212：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基-3-[甲基(氧 -4-基)胺基]苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲氧基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於5-氯-2-甲氧基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(500 mg,1.67 mmol)的1,2-二氯乙烷(16 ml)溶液中加入三聚甲醛(300 mg,10 mmol)，接著加入乙酸(0.57 ml,10 mmol)。攪拌此混合物5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.12 g,10 mmol)。在攪拌64小時之後，加入去離子水(30 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和，和分離相。水層用EtOAc萃取(3 x 15 ml)，且結合的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，9：1庚烷：EtOAc至7：3庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到431 mg(82%)的標題化合物，其為無色油狀物。LC-MS 98%，m/z=314.0/316.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30(d,J=2.5 Hz,1H)，7.04(d,J=2.5 Hz,1H)，4.00(dd,J=11.3,4.3 Hz,2H)，3.90(s,3H)，3.82(s,3H)，3.70(ddt,J=11.7,7.7,3.8 Hz,1H)，3.39(t,J=11.1 Hz,2H)，2.71(s,3H)，1.84(qd,J=12.3,4.6 Hz,2H)，1.66-1.55(m,2H)。
步驟2：合成5-氯-2-甲氧基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸
於5-氯-2-甲氧基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(413 mg,1.32 mmol)的THF(13 ml)和MeOH(2 ml)溶液中加入4M NaOH(13.16 ml)。反應混合物在50℃攪拌16小時。反應混合物用6M HCl酸化至pH 2-3，和用DCM萃取(5 x 10 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥，過濾和在減壓下濃縮，以得到385 mg(98%)的標題化合物，其為黏稠黃色油狀物。LC-MS 94%，m/z=300.0/302.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.74(d,J=2.0 Hz,1H)，7.30-7.12(m,1H)，4.11-4.02(m,2H)，4.01(s,3H)，3.54(t,J=11.6 Hz,1H)，3.40(t,J=11.3 Hz,2H)，2.76(s,3H)，1.97-1.78(m,2H)，1.63(d,J=11.8 Hz,2H)。
步驟3：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲氧基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲醯胺
在室溫和在氮下，於5-氯-2-甲氧基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸(200 mg,0.67 mmol)的DMF(2 ml)溶液中加入HBTU(304 mg,0.80 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(174 μl,1.0 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,125 mg,0.73 mmol)。在室溫攪拌2小時之後，將EtOAc(30ml)加至反應混合物，且其接著用去離子水(5 ml)清洗，接著用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 5 ml)。有機相用MgSO4乾 燥，過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，100% DCM至96：4 DCM：MeOH的梯度沖提液)，以得到182 mg(63%)的標題化合物，其為灰白色固體。LC-MS 98%，m/z=434.1/436.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 12.52(br s,1H)，8.76(t,J=5.8 Hz,1H)，7.69(d,J=2.6 Hz,1H)，7.01(d,J=2.6 Hz,1H)，5.94(s,1H)，4.56(d,J=6.0 Hz,2H)，3.99(dd,J=11.2,3.9 Hz,2H)，3.72(s,3H)，3.49(tt,J=11.5,3.7 Hz,1H)，3.36(t,J=11.2 Hz,2H)，2.67(s,3H)，2.42(s,3H)，2.31(s,3H)，1.93-1.73(m,2H)，1.64-1.52(m,2H)。
化合物205：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-[甲基(氧 -4-基)胺基]苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(14.8 g,59 mmol)的TEA(124 ml,890 mmol)溶液中加入碘化銅(I)(338 mg,1.78 mmol)和三苯基膦(778 mg,2.97 mmol)。此混合物通入氮冒泡達10分鐘，之後加入乙炔基(三甲基)矽烷(12.45 ml,89 mmol)和Pd(OAc)2(266 mg,1.19 mmol)。反應混合物在50℃攪拌20小時，之後在減壓下濃縮。殘留物溶於去離子水(50 ml)和EtOAc(50 ml)，和透過矽藻土過濾。濾餅用EtOAc(50 ml)清洗，之後分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 50 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至85：15庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到16.2 g(102.4%)的標題化合物，其為橙色油狀物，其靜置固化且含有殘留的庚烷。LC-MS 91%，m/z=267.4/268.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.89(d,J=2.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),3.92(s,3H),0.27(s,9H)。
步驟2：合成5-氯-2-乙炔基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯甲酸甲酯(10 g,37.5 mmol)的MeOH(150 ml)溶液中加入K2CO3(10.4 g,75 mmol)。反應混合物攪拌1小時，之後在減壓下濃縮。殘留物溶於去離子水(50 ml)和EtOAc(50 ml)。分 離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 50 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(50g矽石，Isolute筒，95：5庚烷：EtOAc至9：1庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到5.75 g(55%)的標題化合物，其為橙色油狀物，其靜置固化。此物質含有30%的乙酯且無需任何進一步純化即適合使用。LC-MS 38%，m/z=195.0/196.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.93(d,J=2.2 Hz,1H),7.55(d,J=8.3 Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),3.94(s,3H),3.43(s,1H)。
步驟3：合成5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-乙炔基苯甲酸甲酯(5.34 g,27 mmol)的乙酸乙酯(135 ml)溶液中加入Pd/C(10%)(50%水，2.92 g,1.37 mmol)。反應混合物在氫氛圍和在室溫下攪拌3小時。混合物透過矽藻土過濾。濾餅用EtOAc(50 ml)清洗，且濾液在減壓下濃縮，以得到5.12 g(94%)的標題化合物，其為棕色油狀物，其無需任何進一步純化即適合使用。LC-MS56%，m/z=198.9/200.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.84(d,J=2.3 Hz,1H),7.39(dd,J=8.3,2.3 Hz,1H),7.21(d,J=8.3 Hz,1H),3.90(s,3H),2.94(q,J=7.5 Hz,2H),1.21(t,J=7.5 Hz,3H)。
步驟4：合成5-氯-2-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯
5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(5.12 g,25.8 mmol)的濃H2SO4(31 ml,587 mmol)溶液在丙酮/冰浴中冷卻至-5℃。將濃硝酸(2.15 ml,33.5 mmol)和濃H2SO4(2.0 ml,37.5 mmol)的混合物逐滴加至在-5℃之反應混合物中，歷經15分鐘。淡黃色反應混合物在-5℃攪拌1小時，之後倒入冰(500ml)，且其用EtOAc萃取(3 x 100 ml)。結合的有機相用去離子水(100 ml)清洗和接著用鹽水(100ml)清洗。有機相用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。LCMS和NMR顯示酯的~30%水解。在氮下，粗製物質溶於甲醇(30 ml)和冷卻至0℃，其中緩慢加入SOCl2(2.25 ml,30.93 mmol)。反應混合物接著迴流受熱達6小時，之後在減壓下濃縮，以得到6.18 g(98%)的標題化合物，其為橙色油狀物，其為3-硝基：6-硝基異構物的1：1混合物，同時具有一些乙基酯。此物質無需任何進一步純化即適合用於下一步驟。
步驟5：合成3-胺基-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-氯-2-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.18 g,25.4 mmol)的甲醇(250 ml)溶液中加入氯化銨(13.3 g,253 mmol)，接著加入去離子水(125 ml)。混合物受熱至70℃， 之後加入鐵(8.50 g,152 mmol)。反應變成深色，歷經2.5小時，其在70℃攪拌。使此混合物冷卻至室溫，和透過Kieselgel過濾。過濾墊用MeOH(250 ml)清洗，且濾液在減壓下濃縮。殘留物溶於飽和NaHCO3(aq)(50 ml)和EtOAc(150 ml)。分離相，且有機相用飽和NaHCO3(aq)清洗(2 x 50 ml)，之後用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(50g矽石，Isolute筒，95：5庚烷：EtOAc至75：25庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到2.42 g的粗製3-胺基-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯，其為黃色油狀物。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 31%，m/z=295.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.17(d,J=2.1 Hz,1H),6.79(d,J=2.1 Hz,1H),3.87(s,3H),3.86-3.81(m,2H),2.74(q,J=7.5 Hz,2H),1.20(t,J=7.5 Hz,3H)。
步驟6：合成5-氯-2-乙基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於3-胺基-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(1.5 g,7.02 mmol)的1,2-二氯乙烷(28 ml)溶液中加入氧-4-酮(1.3 ml,14 mmol)，接著加入乙酸(2.41 ml,42 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.46 g,21 mmol)。在攪拌20小時之後，加入去 離子水(28 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 28 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(50g矽石，Isolute筒，95：5庚烷：EtOAc至8：2庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到1.76 g的粗製5-氯-2-乙基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯，其為白色固體。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 60%，m/z=298.0/300.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.07(d,J=2.0 Hz,1H),6.71(d,J=1.9 Hz,1H),4.01(dt,J=11.8,3.4 Hz,2H),3.87(s,3H),3.82-3.76(m,1H),3.64-3.47(m,3H),2.79-2.63(m,2H),2.06(d,J=13.2 Hz,2H),1.55-1.46(m,2H),1.18(t,J=7.5 Hz,3H)。
步驟7：合成5-氯-2-乙基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於5-氯-2-乙基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(350 mg,1.18 mmol)的1,2-二氯乙烷(10 ml)溶液中加入三聚甲醛(212 mg,7.05 mmol)，接著加入乙酸(0.4 ml,7.05 mmol)。此混合物攪拌5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.49 g,7.05 mmol)。在攪拌23小時之後，將另外的三聚甲醛(212 mg,7.05 mmol)加至反應混合物中，且攪拌之10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.49 g,7.05 mmol)。在攪拌3小時之後，加入去離子水(15 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和，和分離相。水層用EtOAc萃取(2 x 15 ml)，且結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至85：15庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到334 mg的標題化合物，其為無色油狀物。產物含有~22%乙基酯。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 56%，m/z=312.0/314.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(d,J=2.2 Hz,1H),7.24(d,J=2.2 Hz,1H),4.01-3.93(m,2H),3.89(s,3H),3.34(td,J=11.7,2.3 Hz,2H),3.06-2.96(m,2H),2.94-2.85(m,1H),2.61(s,3H),1.76-1.59(m,4H),1.10(t,J=7.4 Hz,3H)。
步驟8：合成5-氯-2-乙基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸
於5-氯-2-乙基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(334 mg,1.07 mmol)的THF(11 ml)溶液中加入4M NaOH(10.7 ml)。反應混合物在50℃攪拌27小時。將MeOH(5 ml)加至反應混合物，且其在50℃再攪拌21小時。反應混合物用6M HCl酸化至pH 2-3和用DCM(5 x 10 ml)萃取。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以得 到311 mg的標題化合物，其為橙色油狀物，其靜置固化。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 79%,2.01分鐘(3分鐘LC-MS方法)，m/z=298.0/300.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.72(d,J=2.1 Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),4.00(brd,J=11.1 Hz,2H),3.36(td,J=11.6,2.0 Hz,2H),3.11(q,J=7.4 Hz,2H),2.94(t,J=10.6 Hz,1H)，2.64(s,3H),1.78-1.56(m,4H),1.15(t,J=7.4 Hz,3H)。
步驟9：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲醯胺
在室溫和在氮下，於5-氯-2-乙基-3-[甲基(氧-4-基)胺基]苯甲酸(100 mg,0.34 mmol)的DMF(2 ml)溶液中加入HBTU(153 mg,0.4 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(88 μl,0.5 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,63 mg,0.37 mmol)。在在室溫攪拌3小時之後，將EtOAc(30ml)加至反應混合物，且其接著用去離子水(5 ml)清洗，接著用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 5 ml)。有機相用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(5g矽石，Isolute筒，100% DCM至96：4 DCM：MeOH的梯度沖提液)，以得到94 mg(65%)的標題化合物，其為灰白色固體。LC-MS 95%，m/z=432.1/ 434.1，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.34(s,1H),7.14-7.08(m,2H),7.03(d,J=2.0 Hz,1H),5.95(s,1H),4.52(d,J=5.8 Hz,2H),3.96(d,J=11.2 Hz,2H),3.33(td,J=11.4,2.3 Hz,2H),2.96-2.85(m,1H),2.79(q,J=7.4 Hz,2H),2.58(s,3H),2.39(s,3H),2.23(s，3H),1.73-1.62(m,4H),1.05(t,J=7.4 Hz,3H)。
化合物206：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-[乙基(氧 -4-基)胺基]苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-乙基-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於5-氯-2-乙基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(350 mg,1.18 mmol)的1,2-二氯乙烷(10 ml)溶液中加入乙醛(0.66 ml,11.8 mmol)，接著加入乙酸(0.4 ml,7.05 mmol)。在室溫，攪拌此溶液5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.49 g,11.8 mmol)。在攪拌23小時之後，將乙醛(0.66 ml,11.8 mmol)加至深色反應混合物中，且攪拌之10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.49 g, 11.8 mmol)。在攪拌3小時之後，加入去離子水(15 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 15 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(10g矽石，Isolute筒，99：1庚烷：EtOAc至85：15庚烷：EtOAc的梯度沖提液)，以得到317 mg的標題化合物，其為無色油狀物。產物含有~25%醚酯。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 55%,2m/z=326.0/328.0，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52(d,J=2.2 Hz,1H),7.23(d,J=2.2 Hz,1H),3.97(d,J=11.1 Hz,2H),3.90(s,3H),3.32(td,J=11.6,2.5 Hz,2H),3.04(q,J=7.1 Hz,4H),2.93(ddd,J=15.1,10.8,4.3 Hz,1H),1.76-1.62(m,4H),1.08(t,J=7.4 Hz,3H),0.88(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟2：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲醯胺
於5-氯-2-乙基-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(317 mg,0.97 mmol)的THF(10 ml)溶液中加入4M NaOH(9.73 ml)。反應混合物在50℃攪拌27小時。將MeOH(5 ml)加至反應混合物，且其在50℃再攪拌21小時。反應混合物用6M HCl酸化至pH 2-3和用DCM(5 x 10 ml)萃取。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以得 到289 mg的標題化合物，其為橙色油狀物，其靜置固化。此物質無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS 79%，m/z=311.95/313.95，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(d,J=1.7 Hz,1H),7.29(d,J=1.8 Hz,1H),3.99(d,J=11.0 Hz,2H),3.38-3.29(m,2H),3.20-3.03(m,4H),3.02-2.91(m,1H),1.78-1.61(m,4H),1.13(t,J=7.4 Hz,3H),0.91(t,J=7.0 Hz,3H)。
步驟3：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲醯胺
在室溫和在氮下，於5-氯-2-乙基-3-[乙基(氧-4-基)胺基]苯甲酸(100 mg,0.32 mmol)的DMF(2 ml)溶液中加入HBTU(146 mg,0.38 mmol)，接著加入N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(84 μl,0.48 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,60.3 mg,0.35 mmol)。在室溫攪拌3小時之後，將EtOAc(30ml)加至反應混合物，且其接著用去離子水(5 ml)清洗，接著用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 5 ml)。有機相用MgSO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮。殘留物藉由FCC純化(5g矽石，Isolute筒，100% EtOAc至97：3 EtOAc：MeOH的梯度沖提液)，以得到90 mg(63%)的標題化合物，其為白色固體。LC-MS 97%，m/z=446.1/448.2，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.93(s,1H),7.14(t, J=5.7 Hz,1H),7.10(d,J=2.0 Hz,1H),7.04(d,J=2.0 Hz,1H),5.95(s,1H),4.52(d,J=5.8 Hz,2H),3.95(d,J=11.2 Hz,2H),3.30(td,J=11.3,3.6 Hz,2H),3.01(q,J=7.0 Hz,2H),2.93(ddd,J=15.3,10.0,5.3 Hz,1H),2.83(q,J=7.4 Hz,2H),2.38(s,3H),2.22(s,3H),1.71-1.63(m,4H),1.02(t,J=7.5 Hz,3H),0.86(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物243：5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[(氧 -4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
5-溴-2-甲基苯甲酸(5.0 g,23 mmol)的濃H2SO4(27 ml,512 mmol)溶液在丙酮/冰浴中冷卻至5℃。濃硝酸(1.9 ml,30 mmol)和濃H2SO4(2.8 ml,52 mmol)的混合物逐滴加至在-5 t0℃的反應混合物，歷經15分鐘。黃色反應混合物在-5℃攪拌2小時，在該時間期間形成黃色沈澱物。反應混 合物倒入冰(150 g)，且接著藉由過濾收集沈澱物。沈澱物空氣乾燥，以得到標題化合物(5.5 g,52%)，其為淡黃色固體。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.29(s,1 H)8.13(d,J=1.58 Hz,1 H)2.43(s,3 H)。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
在氮下，於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.5 g,21 mmol)的DMF(42 ml)溶液中加入Na2CO3(3.4 g,32 mmol)，接著加入碘甲烷(2.0 ml,32 mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時。混合物用去離子水(150 ml)稀釋和用EtOAc萃取(4 x 50 ml)。結合的有機相用飽和NaHCO3(aq)清洗(2 x 50 ml)、用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮，以得到標題化合物(6.3 g,61%)，其為黃色油狀物。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.38(d,J=2.05 Hz,1 H)7.23(d,J=2.05 Hz,1 H)3.20(s,3 H)1.82(s,3 H)。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.3 g,21 mmol)的甲醇(150 ml)溶液中加入氯化銨(11.0 g,210 mmol)，接著加入去離子水(75 ml)。混合物受熱至70℃，之後加入鐵(7.0 g,125 mmol)。反應混合物在70℃攪拌2小時，之後冷卻至室溫和透過Kieselgel過濾。過濾墊用MeOH(150 ml) 清洗，且濾液在真空中濃縮。殘留物溶於飽和NaHCO3(aq)(50 ml)和EtOAc(150 ml)。分離相，且有機相用飽和NaHCO3(aq)清洗(3 x 50 ml)、用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由快閃管柱層析法純化(50g矽石Isolute筒，5-20% EtOAc：庚烷)，以得到標題化合物(3.0 g,51%)，其為黏稠淡黃色油狀物。LC-MS 87%，m/z=243.9,244.9,245.9,246.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.34(d,J=1.89 Hz,1 H)6.95(d,J=1.89 Hz,1 H)3.88(s,3 H)3.80(br.s.,2 H)2.29(s,3 H)。
步驟4：合成5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯
在氮下，於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g,12 mmol)的1,2-二氯乙烷(48 ml)溶液中加入氧-4-酮(2.3 ml,25 mmol)，接著加入乙酸(4.2 ml,74 mmol)。反應混合物攪拌5分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.8 g,37 mmol)。在攪拌64小時之後，加入去離子水(100 ml)，且混合物用固體NaHCO3中和。分離相，且水層用EtOAc萃取(4 x 50 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由快閃管柱層析法純化(50g矽石，Isolute筒，10-30% EtOAc：庚烷)，以得到標題化合物(3.5 g 85%)，其為白色固體。LC-MS 99.8m/z=327.9,328.9,329.9,330.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24(d, J=1.73 Hz,1 H)6.85(d,J=1.58 Hz,1 H)4.03(dt,J=11.82,3.31 Hz,2 H)3.88(s,3 H)3.66(br.s.,1 H)3.56(td,J=11.55,1.97 Hz,2 H)3.47-3.55(m,1 H)2.24(s,3 H)2.06(d,J=13.56 Hz,2 H)1.47-1.60(m,2 H)。
步驟5：合成5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(500 mg,1.5 mmol)和TFA(15 ml)溶液中以分數次方式加入NaBH4(1.0 g,26 mmol)，歷經5分鐘。反應混合物在室溫攪拌2小時，且接著受熱至50℃達3小時，和用另外一份的NaBH4(300 mg)處理，歷經25分鐘。反應混合物接著受熱至60℃達2小時，且置於室溫攪拌17小時。反應混合物用TFA(5 ml)和NaBH4(200 mg)處理和受熱回到60℃達3.5小時。加入另外一份的NaBH4(200 mg)和TFA(5 ml)，歷經15分鐘，且再次持續加熱達3小時，之後置於室溫整夜。反應混合物倒入冰(75 ml)和攪拌，直到冰融化。反應混合物接著藉由加入6M NaOH(aq)(40 ml)而鹼化，和使用1M HCl(aq)(40 ml)再次調整至pH 7。藉由過濾收集得到的白色懸浮液，固體用水(20 ml)清洗且在真空中及在40℃乾燥3小時，以提供標題化合物(577 mg,91%)，其為白色固體。LC-MS 98%,),m/z=409.90,410.9,411.90,412.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80(d,J=1.73 Hz,1 H) 7.41(d,J=1.73 Hz,1 H)4.01(dd,J=11.51,4.10 Hz,2 H)3.91(s,3 H)3.64(d,J=5.20 Hz,2 H)3.32(t,J=11.82 Hz,2 H)2.99(tt,J=11.43,3.63 Hz,1 H)2.48(s,3 H)1.80(dd,J=12.53,1.50 Hz,2 H)1.54-1.62(m,2 H)。
步驟6：合成5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯甲酸
於5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯甲酸甲酯(572 mg,1.4 mmol)在THF(14 ml)和MeOH(2.1 ml)之混合物中的受攪拌溶液中加入4M NaOH(aq)(13.9 ml)。反應混合物在50℃攪拌5.5小時，且接著在室溫攪拌17小時。THF藉由在真空中濃縮而移除，而水性殘留物用6M HCl(9.5 ml)酸化至pH 4。使得到的懸浮液在室溫靜置20分鐘，之後藉由過濾收集固體。固體餅用水(20 ml)清洗，和在高真空下乾燥2小時，以提供標題化合物(507 mg,90%)，其為白色固體。LC-MS 98%，m/z=395.9,396.9,397.9,398.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.97(d,J=1.73 Hz,1 H)7.48(d,J=1.73 Hz,1 H)4.02(dd,J=11.35,3.94 Hz,2 H)3.65(br。s,2 H)3.33(t,J=11.59 Hz,2 H)3.00(tt,J=11.49,3.80 Hz,1 H)2.55(s,3 H)1.82(d,J=11.98 Hz,2 H)1.55-1.69(m,2 H)。未見OH。
步驟7：合成5-溴-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-[(氧-4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺 基]苯甲醯胺
5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)(2,2,2-三氟乙基)胺基]苯甲酸甲酯(250 mg,0.63 mmol)的乾DMF(3.0 ml)受攪拌溶液在0℃和在氮下用HATU(288 mg,0.76 mmol)和DIPEA(220 μl,1.3 mmol)逐滴處理。得到的溶液被攪拌5分鐘，且接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,119 mg,0.69 mmol)處理。得到的懸浮液在0℃攪拌20分鐘，且接著在室溫攪拌16.5小時。反應混合物用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(30 mg)處理。持續攪拌23小時，且反應混合物接著被分配在水(30 ml)和CH2Cl2(20 ml)之間。分離層，而水相用CH2Cl2萃取(3 x 20 ml)。結合的有機液用NaHCO3飽和溶液(50 ml)、水(60 ml)、鹽水(2 x 40 ml)清洗、用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-10% MeOH/CH2Cl2)和用醚研磨(10 ml)，伴有音波振動處理。得到的沈澱物藉由過濾而收集，且在真空中乾燥，以得到標題化合物(249 mg,74%)，其為白色固體。LC-MS 100%，m/z=530.0,531.0,532.0,533.0；1H NMR(500 MHz，丙酮)δ 10.67(s,1H),7.55(d,J=1.8 Hz,2H),7.27(d,J=1.9 Hz,1H),5.90(s,1H),4.40(d,J=5.5 Hz,2H),3.90(dd,J=11.2,4.6 Hz,4H),3.28(t,J =11.6 Hz,2H),3.07-2.97(m,1H),2.32(s,3H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.76(dd,J=12.3,1.6 Hz,2H),1.61(qd,J=12.0,4.5 Hz,2H)。
化合物244：5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧 -4-基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯
5-溴-2-甲基-3-[(氧-4-基)胺基]苯甲酸甲酯(500 mg,1.5 mmol)的二氟乙酸(15 ml)受攪拌溶液用四氫硼酸鈉(1000 mg,26 mmol)分數次處理，歷經12分鐘。反應混合物回暖至50℃且攪拌4小時。使反應混合物達到室溫，且接著倒入冰(130 ml)和放置5分鐘。混合物藉由加入6M NaOH(aq)(35 ml)而鹼化，和使用1M HCl(aq)(20 ml)調整pH至7。使得到的懸浮液靜置，直到溶液透明，且得到的固體藉由過濾而收集，和在真空中及在40℃乾燥，以得到標題化合物(572 mg,96%)，其為白色固體。LC-MS 100%，m/z=391.9,392.9,393.9,394.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.79(d,J=1.89 Hz,1 H)7.44(d,J=1.89 Hz,1 H)5.44-5.71(m,1 H)4.00(dd,J=11.51,4.10 Hz,2 H)3.91(s,3 H)3.41(td,J=13.99,4.18 Hz,2 H)3.32(t,J=11.27 Hz,2 H)2.97(tt,J=11.37,3.84 Hz,1 H)2.47(s,3 H)1.72-1.81(m,2 H)1.59-1.67(m,2 H)。
步驟2：合成5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸
於5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸甲酯(571 mg,1.5 mmol)在THF(14.6 ml)和MeOH(2.2 ml)的混合物中之受攪拌溶液中加入4M NaOH(14.6 ml)。反應混合物在50℃攪拌7小時。關閉熱，且反應混合物在室溫攪拌16.5小時。THF在真空中移除，而水性殘留物藉由加入6M HCl(aq)(10 ml)而酸化至pH 4，且伴有冰冷卻。得到的固體藉由過濾而收集、用水(20 ml)清洗、且在真空中乾燥，以得到標題化合物(526 mg,96%)，其為淺米色固體。LC-MS 100%，m/z=377.9,378.9,379.9,380.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.91(d,J=1.58 Hz,1 H)7.49(d,J=1.58 Hz,1 H)5.43-5.75(m,1 H)4.01(dd,J=11.43,3.55 Hz,2 H)3.42(td,J=13.95,3.78 Hz,2 H)3.32(t,J=11.35 Hz,2 H)2.98(tt,J=11.37,3.53 Hz,1 H) 2.52(s,3 H)1.77(d,J=10.88 Hz,2 H)1.56-1.69(m,2 H)。未見OH。
步驟3：合成5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧-4-基)胺基]-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
5-溴-3-[(2,2-二氟乙基)(氧-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸(250 mg,0.66 mmol)的乾DMF(3.0 ml)受攪拌溶液在0℃和在氮下用HATU(327 mg,0.86 mmol)和DIPEA(230 μl,1.3 mmol)逐滴處理。得到的溶液被攪拌5分鐘，且接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,136 mg,0.79 mmol)處理。得到的懸浮液在0℃攪拌20分鐘，且接著在室溫攪拌整夜。18小時之後，加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(25 mg)和持續攪拌另外的25小時。反應混合物用水(30 ml)和CH2Cl2(30 ml)稀釋。分離層，而水相用CH2Cl2萃取(3 x 15 ml)。結合的有機相用NaHCO3(aq)飽和溶液(45 ml)、水(2 x 50 ml)、鹽水(2 x 50 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-3% MeOH：CH2Cl2)，且接著用醚研磨。得到的固體藉由過濾而收集，且在真空中及在40℃乾燥，以得到標題化合物(259 mg,77%)，其為灰白色固體。LC-MS 100%，m/z= 512.0,513.0,514.0,515.0；1H NMR(500 MHz，丙酮)δ 10.71(s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.25(d,J=1.9 Hz,1H),5.91(s,1H),5.76(tt,J=56.2,4.3 Hz,1H),4.40(d,J=5.5 Hz,2H),3.88(dd,J=11.3,4.2 Hz,2H),3.52(td,J=14.6,4.2 Hz,2H),3.33-3.23(m,2H),3.02(tt,J=11.6,3.9 Hz,1H),2.32(s,3H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.73(dd,J=12.4,1.9 Hz,2H),1.59(qd,J=12.2,4.5 Hz,2H)。
化合物328：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[乙基(氧 -4-基)胺基]-3-甲基吡啶-4-羧醯胺
步驟1：合成2-氯-N-苯基吡啶-4-羧醯胺
在氮下，於2-氯異菸鹼酸(5.0 g,0.03 mol)的乾甲苯(100 ml)和4滴DMF之受攪拌懸浮液中逐滴加入亞硫醯氯(7.4 ml,0.10 mol)。反應混合物在60℃攪拌2.5小時，且溫度逐漸升至100℃，歷經1.5小時，和保持在此溫度達2小時。反應混合物在室溫攪拌65小時，之後用另一當量的亞硫醯氯(2.3 ml)處理和受熱至95℃達40分鐘。反應被冷卻 至室溫，且接著在真空中濃縮至乾，及與乾甲苯共沸(2 x 10 ml)，以得到黃色可流動之油狀物，其無需進一步純化直接用於下一步驟。
於苯胺(2.9 ml,0.03 mol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(13.6 ml,83 mmol)的乾THF(50 ml)受攪拌溶液中逐滴加入上面製備的醯氯。反應混合物在氮下攪拌19小時。反應混合物接著藉由加入碳酸氫鈉(aq)飽和溶液(100 ml)而驟冷和攪拌35分鐘。分離層，且水相用乙酸乙酯萃取(3 x 55 ml)。結合的有機萃取液用水(3 x 66 ml)、鹽水(80 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。殘留物懸浮於二乙醚(100 ml)中，短暫地音波振動處理，且藉由過濾收集產物。其在高真空下和在室溫乾燥3小時，接著置於真空下整夜，以得到標題化合物(6.1 g,83%)，其為白色固體。LC-MS 100%，m/z=233.0,234.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.58(d,J=5.04 Hz,1 H)7.81(br.s.,1 H)7.77(s,1 H)7.63(d,J=7.41 Hz,3 H)7.42(t,J=7.96 Hz,2 H)7.19-7.26(m,1 H)。
步驟2：合成2-氯-N,3-二甲基-N-苯基吡啶-4-羧醯胺
在-78℃和在氮下，於2-氯-N-苯基吡啶-4-羧醯胺(2.0 g,8.6 mmol)的乾THF(40 ml)受攪拌溶液中逐滴加入1.6M丁基鋰的正己烷溶液(11.8 ml,18.9 mmol)，歷經24分鐘。反應混合物在-78℃攪拌50分鐘，且接著用碘甲烷(1.8 ml, 28 mmol)逐滴處理，歷經8分鐘。反應混合物在-78℃攪拌1小時，且接著被放置以緩慢達到室溫和攪拌20小時。反應混合物用水(20 ml)驟冷，和分離層。水相用CH2Cl2萃取(3 x 20 ml)。結合的有機相用鹽水(60 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾、在真空中濃縮，以得到標題化合物(2.2 g,93%)，其為黏稠棕色油狀物。LC-MS 95%，m/z=261.0,263.0；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.03(d,J=4.89 Hz,1 H)7.23(d,J=7.88 Hz,2 H)7.16-7.21(m,1 H)7.02(d,J=7.25 Hz,2 H)6.89(d,J=4.89 Hz,1 H)3.51(s,3 H)2.34(s,3 H)。
步驟3：合成2-氯-3-甲基吡啶-4-羧酸
2-氯-N,3-二甲基-N-苯基吡啶-4-羧醯胺(2.2 g,8.5 mmol)用濃H2SO4(23.2 ml)和水(16.8 ml)的混合物處理和接著受熱至130℃達46小時。之後，反應混合物達到室溫和倒入冰(200 ml)及攪拌，直到冰融化。混合物藉由分批加入固體Na2CO3(50.3 g)而變成鹼性(pH 8)。過濾懸浮液，且濾液藉由加入6M HCl(aq)(~1.5 ml)而酸化至pH 3。得到的固體藉由過濾而收集，用水(20 ml)清洗，且在真空中及在40℃乾燥10小時，以提供標題化合物(779 mg,54%)，其為粉紅色固體。LC-MS 100%，m/z=171.9,173.9；1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 8.30(d,J=4.89 Hz,1 H)7.64(d,J=5.04 Hz,1 H)2.58(s,3 H)。
步驟4：合成2-氯-3-甲基吡啶-4-羧酸甲酯
於2-氯-3-甲基吡啶-4-羧酸(780 mg,4.5 mmol)的無水DMF(5.0 ml)受攪拌溶液中加入碳酸鉀(1.25 g,9.1 mmol)，接著逐滴加入碘甲烷(0.42 ml,6.8 mmol)。加入另外的4 ml DMF，且反應混合物在室溫和在氮下攪拌18.5小時。溶劑在真空中移除，且殘留物接著被分配在CH2Cl2(20 ml)和水(20 ml)之間。分離層，且水層用CH2Cl2萃取(3 x 15 ml)。結合的有機層用水(2 x 30 ml)、鹽水(40 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-6%乙酸乙酯：庚烷)，以得到標題化合物(591 mg,59%)，其為無色油狀物。LC-MS 84%，m/z=185.9,187.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.33(d,J=5.04 Hz,1 H)7.54(d,J=5.04 Hz,1 H)3.95(s,3 H)2.60(s,3 H)。
步驟5：合成3-甲基-2-[(氧-4-基)胺基]吡啶-4-羧酸甲酯
Pd(OAc)2(77 mg,0.34 mmol)和1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)(430 mg,0.69 mmol)的1,4-二(11 ml)受氮沖洗之懸浮液在40℃受熱1小時。接著加入氧-4-胺(237 μl,2.3 mmol)、2-氯-3-甲基吡啶-4-羧酸甲酯(213 mg,1.2 mmol)的除氣二(2 ml)溶液和Cs2CO3(562 mg,1.7 mmol)，且紅色懸浮液在100℃受熱6小時。冷卻至室溫之後，混合物用CH2Cl2(30 ml)和水(20 ml)稀釋。分離層，且水相用CH2Cl2萃取(3 x 15 ml)。結合的有機相用鹽水(25 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由管柱層析法純化(25g SNAP筒，Isolera,0-28%乙酸乙酯：庚烷)，接著藉由製備型HPLC純化(MeCN/水)，以得到標題化合物(112 mg,39%)，其為白色結晶固體。LC-MS 100%，m/z=251.0；1H NMR(500 MHz,MeOD)δ ppm 7.91(d,J=5.20 Hz,1 H)6.77(d,J=5.36 Hz,1 H)4.07-4.17(m,1 H)3.98(dd,J=12.06,1.81 Hz,2 H)3.88(s,3 H)3.55(td,J=11.78,1.66 Hz,2 H)2.22(s,3 H)1.97(dd,J=12.69,1.97 Hz,2 H)1.62(qd,J=12.03,4.41 Hz,2 H)。未觀察到NH。
步驟6：合成2-[乙基(氧-4-基)胺基]-3-甲基吡啶-4-羧酸
將3-甲基-2-[(氧-4-基)胺基]吡啶-4-羧酸甲酯(67 mg,0.27 mmol)的乾DMF(1.0 ml)溶液加至在0℃和在氮下之氫化鈉(60%分散於礦物油中，16 mg,0.4 mmol)的DMF(0.3 ml)受攪拌懸浮液中。使反應混合物回暖至室溫和攪拌30分鐘。反應接著用碘乙烷(16 μl,0.20 mmol)處理和攪拌30分鐘，且接著再次用碘乙烷(16 μl,0.20 mmol)處理和 再攪拌30分鐘。將反應混合物加至在0℃之氫化鈉(16 mg,0.4 mmol)的DMF(0.3 ml)懸浮液中。一旦添加結束後，使反應混合物達到室溫且攪拌1小時，之後用碘乙烷處理(2 x 16 μl,0.40 mmol)。反應混合物再攪拌30分鐘。將氫化鈉(16 mg,0.4 mmol)加至反應混合物中，且攪拌混合物45分鐘，之後用碘乙烷處理(2 x 16 μl,0.40 mmol)和攪拌15分鐘，之後在氮下加至4M HCl/二(5.0 ml)溶液中，邊冷卻。
反應混合物接著在真空中及在40℃濃縮，用1M NaOH(aq)(5 ml)處理和藉由加入10粒NaOH而鹼化至pH 12，邊冷卻。藉由加入6M HCl調整pH回到pH 10。得到的溶液在室溫攪拌18小時。反應混合物接著藉由加入1M HCl(80 滴)而酸化至pH 5。得到的溶液用CHCl3/IPA(1：1)萃取(6 x 10 ml)。結合的萃取液在真空中濃縮，以得到粗製標題化合物(207 mg)，其為黃色油狀物。LC-MS 100%，m/z=265.1。此物質直接用於如下所述之偶合反應。
步驟7：合成N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-[乙基(氧-4-基)胺基]-3-甲基吡啶-4-羧醯胺
2-[乙基(氧-4-基)胺基]-3-甲基吡啶-4-羧酸(20 mg,0.08 mmol)的乾DMF(1.0 ml)受攪拌溶液在0℃和在氮下用HATU(37 mg,0.1 mmol)和DIPEA(26 μl,0.15 mmol)逐滴 處理。得到的溶液被攪拌10分鐘且接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,15 mg,0.09 mmol)處理。得到的懸浮液在0℃攪拌20分鐘，且接著在室溫攪拌18.5小時。反應混合物被冷卻至0℃，且再次用HATU(120 mg,0.31 mmol)和DIPEA(84 μl,0.48 mmol)處理。在攪拌10分鐘之後，加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,49 mg,0.29 mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時，且接著離開冰浴而在室溫攪拌48小時。反應混合物用水(20 ml)和CH2Cl2(20 ml)稀釋。分離層，且水相用CH2Cl2萃取(3 x 15 ml)。結合的有機相用水(2 x 25 ml)、鹽水(2 x 25 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由管柱層析法純化(10 g SNAP筒，Isolera,0-40% MeOH：CH2Cl2和0-25% MeOH(含有10% NH4OH)：CH2Cl2)，以得到6.7 mg(22%產率)的標題化合物，其為灰白色固體。LC-MS 100%,m/z=399.1；1H NMR(250 MHz,DMSO)δ 11.49(s,1H),8.32(t,J=4.9 Hz,1H),8.14(d,J=4.9 Hz,1H),6.84(d,J=4.9 Hz,1H),5.86(s,1H),4.26(d,J=4.7 Hz,2H),3.84(dd,J=10.3,3.5 Hz,2H),3.21(dt,J=13.6,4.6 Hz,5H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.62(dt,J=21.1,6.6 Hz,4H),0.80(t,J=6.9 Hz,3H)。
化合物356：5-氯-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}-N-[(5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基) 甲基]-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈
在75℃，於2-氰基乙醯胺(689 mg,8.2 mmol)的無水EtOH(7.0 ml)受攪拌溶液中加入3-氟戊烷-2,4-二酮(880 mg,7.5 mmol)，接著加入哌啶(96 μl,0.97 mmol)。反應混合物在此溫度攪拌3小時，且放置反應混合物以達到室溫，之後儲存於冰箱達4天。米色固體藉由過濾而收集和用冷EtOH沖洗(4 x 0.4 ml)，直到濾液變透明。得到的米色固體在真空中及在40℃乾燥5小時，以提供標題化合物(733 mg,58%)，其為米色固體。LC-MS 97%，m/z=166.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 13.67(br.s.,1 H)2.46(d,J=2.05 Hz,3 H)2.45(d,J=2.84 Hz,3 H)。
步驟2：合成3-(胺基甲基)-5-氟-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮
0.05M 5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(731 mg,4.4 mmol)的1.75M NH3/MeOH(87 ml)溶液以1 ml/min.之流速通過在80℃和50巴之H-Cube流動氫產生器。得到的溶液在真空中濃縮。得到的固體被分成2批次，且350 mg的粗製產物藉由管柱層析法純化(25g SNAP筒，Isolera,0-25% MeOH(含有10% NH4OH)：CH2Cl2)，以得到標題化合物(307 mg,20%)，其為灰白色固體，和產物：起始物的1：1混合物。LC-MS(ELS)100%，m/z=170.9，1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.79(s,2 H)2.31(d,J=2.84 Hz,3 H)2.25(d,J=2.05 Hz,3 H)。
步驟3：合成5-氯-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}-2-甲基苯甲酸
於5-氯-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,2.8 mmol)的THF(21 ml)受攪拌溶液中加入4M NaOH(aq)溶液(21.3 ml,85.0 mmol)，接著加入MeOH(8.0 ml)。得到的溶液在50℃攪拌16.5小時，和冷卻至室溫。有機溶劑在真空中移除，而剩餘的水相用6M HCl(aq)溶液(14 ml)處理以調整pH至7，且接著用0.1 M HCl(aq)(24 ml)調整pH至4。混合物用乙酸乙酯萃取(3 x 35 ml)。水性萃取液進一步用CHCl3：IPA(1：1)的混合物萃取(3 x 30 ml)。結合的CHCl3：IPA萃取液被乾燥 (MgSO4)、過濾和在真空中濃縮，且接著以高真空管線方式完全乾燥。得到的固體與甲苯共沸(3 x 20 ml)。接著將CH2Cl2(10 ml)加至樣品中、在真空中濃縮和以高真空管線方式進一步乾燥數小時。此提供標題化合物(831 mg,88%)，其為白色固體。LC-MS 92m/z=339.0,341.0；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 12.21(s,1 H)7.69(d,J=2.05 Hz,1 H)7.22-7.26(m,1 H)2.99-3.11(m,3 H)2.69-2.79(m,7 H)2.47(s,3 H)2.28(d,J=11.98 Hz,2 H)2.05(d,J=13.08 Hz,2 H)1.35-1.65(m,4 H)0.88(t,J=7.01 Hz,3 H)。
步驟4：合成5-氯-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}-N-[(5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基苯甲醯胺
5-氯-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}-2-甲基苯甲酸(100 mg,0.27 mmol)的無水DMF(2.0 ml)受攪拌溶液中在0℃和在氮下用HATU(121 mg,0.32 mmol)和DIPEA(93 μl,0.53 mmol)逐滴處理。得到的溶液被攪拌10分鐘，且接著用3-(胺基甲基)-5-氟-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(50%,99 mg,0.29 mmol)處理。得到的懸浮液在0℃攪拌1小時，且接著在室溫攪拌17小時。反應混合物被 分配在水(15 ml)和CH2Cl2(20 ml)之間。分離層，且水相用CH2Cl2萃取(2 x 15 ml)。結合的有機液用NaHCO3(aq)飽和溶液(30 ml)、水(2 x 25 ml)、鹽水(20 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-29% MeOH：CH2Cl2)，以得到標題化合物(68 mg,52%)，其為米色固體。LC-MS 99%，m/z=491.1,493.1；1H NMR(500 MHz，甲醇-d4)δ 7.17(d,J=1.9 Hz,1H),7.02(d,J=2.0 Hz,1H),4.59(s,1H),4.44(s,2H),3.06(q,J=7.0 Hz,2H),2.69(tt,J=12.1,3.2 Hz,1H),2.41-2.29(m,10H),2.24(d,J=2.8 Hz,3H),2.20(s,3H),1.91(dd,J=27.7,12.2 Hz,4H),1.44(q,J=12.3,11.1 Hz,2H),1.30-1.20(m,2H),0.83(t,J=7.0 Hz,3H)。認為一質子峰與溶劑峰合併。
化合物347：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺和化合物348：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯甲酸甲酯
在室溫和在氮下，於2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(14.8 g,59 mmol)的三乙基胺(124 ml,890 mmol)受攪拌溶液中加入碘化銅(339 mg,1.8 mmol)和三苯基膦(778 mg,3.0 mmol)。此混合物用氮沖洗，之後加入乙炔基(三甲基)矽烷(12.5 ml,89 mmol)和Pd(OAc)2(266 mg,1.2 mmol)。反應混合物在50℃攪拌20小時，和在真空中濃縮。殘留物溶於去離子水(50 ml)和EtOAc(50 ml)中及透過矽藻土過濾。濾餅用EtOAc(50 ml)清洗，之後分離相，且水層用EtOAc萃取(2 x 50 ml)。結合的有機萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由快閃管柱層析法純化(10g矽石Isolute筒，1-15% EtOAc：庚烷)，以得到標題化合物(16.2 g,93%)，其為橙色固體。LC-MS 91%，m/z=267.4,268.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.90(d,J=2.21 Hz,1 H)7.52(d,J=8.35 Hz,1 H)7.42(dd,J=8.28,2.29 Hz,1 H)3.93(s,3 H)0.28(s,9H)。
步驟2：合成5-氯-2-乙炔基苯甲酸甲酯
碳酸鉀(5.0 g,36 mmol)的甲醇(20 ml)懸浮液在氮下攪拌，同時加入5-氯-2-[2-(三甲基矽基)乙炔基]苯甲酸甲酯(4.8 g,18.0 mmol)的甲醇(50 ml)溶液。得到的混合物在20℃攪拌2小時。過濾反應混合物，且固體用甲醇清洗。濾液在真空中濃縮，且接著再次溶於甲醇(50 ml)和小心地用乙醯氯(4.0 ml)處理。反應混合物被攪拌整夜和在真空中濃縮。將TBME(50 ml)加至殘留物中，和過濾得到的懸浮液。濾液用NaHCO3飽和溶液(40 ml)清洗。分離層，且水相用TBME萃取(3 x 40 ml)。結合的有機液用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化(50g Isolute筒，0-10% TBME：庚烷)，以得到標題化合物(1.2 g,33%)，其為白色固體。LC-MS 93%，m/z=194.9,196.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.94(s,1 H),7.56(d,J=8.4 Hz,1 H),7.46(d,J=8.4 Hz,1 H),3.95(s,3 H),3.44(s,1 H)。
步驟3：合成5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-乙炔基苯甲酸甲酯(1.13 g,5.8 mmol)的TBME(50 ml)溶液中加入Pd/C(10%)(50%水，0.61 g,0.29 mmol)。反應混合物在氫氛圍下攪拌130分鐘。混合物 透過矽藻土過濾，且濾餅用TBME清洗。濾液在真空中濃縮，以得到標題化合物(1.08 g,74%)，其為淡棕色油狀物。LC-MS 79%，m/z=198.9/200.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.85(s,1 H)7.40(d,J=8.20 Hz,1 H)7.22(d,J=8.20 Hz,1 H)3.91(s,3 H)2.95(q,J=7.46 Hz,2 H)1.22(t,J=7.49 Hz,3 H)。
步驟4：合成5-氯-2-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯
5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(1.08 g,5.4 mmol)的濃硫酸(7.0 ml)溶液在丙酮/冰浴中冷卻至-5℃。70%硝酸(0.45 ml,7.1 mmol)和濃硫酸(0.5 ml)的混合物逐滴加至在-5℃之反應混合物中，歷經15分鐘。得到的淡黃色反應混合物在-5℃攪拌1小時，之後倒入冰(100ml)和用CH2Cl2萃取(3 x 20 ml)。結合的有機相用去離子水(20 ml)、鹽水(20 ml)清洗、用Na2SO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。得到的油狀物加至在0℃之含有甲醇(25 ml)和亞硫醯氯(0.75 ml)之溶液中。在添加之後，混合物迴流受熱6小時，之後冷卻至室溫和在真空中濃縮，以得到標題化合物(1.2 g)，其為橙色油狀物，其無需進一步純化即可用於下一步驟。
步驟5：合成3-胺基-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.2 g,5.0 mmol)的 甲醇(50 ml)和去離子水(25 ml)溶液中加入氯化銨(2.6 g,50 mmol)。混合物受熱至70℃，之後加入鐵(1.7 g,30 mmol)。反應混合物在70℃攪拌3.5小時、透過矽藻土熱過濾，且過濾墊用MeOH(20 ml)清洗。濾液在真空中濃縮，且水性殘留物溶於NaHCO3(aq)飽和溶液(50 ml)和EtOAc(100 ml)中。分離相，且有機相用飽和NaHCO3(aq)(2 x 65 ml)、鹽水(30 ml)清洗、用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由管柱層析法純化(25g SNAP筒，Isolera,0-11%乙酸乙酯/庚烷)，以得到標題化合物(372 mg,33%)，其為黃色油狀物。LC-MS 94%，m/z=213.9,215.9；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)d ppm 7.18(d,J=2.21 Hz,1 H)6.80(d,J=2.05 Hz,1 H)3.88(s,3 H)3.85(d,J=2.52 Hz,2 H)2.75(q,J=7.57Hz,2 H)1.21(t,J=7.49 Hz,3 H)。
步驟6：合成3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)胺基]-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
在氮下，於3-胺基-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(365 mg,1.7 mmol)的1,2-二氯乙烷(20 ml)受攪拌溶液中加入(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(364 mg,1.7 mmol)，接著加入乙酸(587 μl,10.3 mmol)。攪拌溶液10分鐘，之後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.09 g,5.1 mmol)，歷經1小 時。得到的溶液在室溫攪拌17小時，之後用(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(364 mg,1.7 mmol)處理。反應混合物被攪拌30分鐘，且接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.09 g,5.1 mmol)處理，歷經2.5小時。反應混合物在室溫再攪拌26小時，之後加入去離子水(40 ml)。混合物用固體NaHCO3(2.95 g)中和及用乙酸乙酯萃取(3 x 50 ml)。結合的有機萃取液用鹽水(35 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由管柱層析法純化(25g SNAP筒，Isolera,0-18% EtOAc/庚烷)，以得到油狀標題化合物(623 mg,85%)，其為順式/反式異構物的混合物。LC-MS 46.1%,2.61分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=411.1,413.1和50.2%,2.66分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=411.1,413.1；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)d ppm 7.05(dd,J=7.09,2.05 Hz,1 H)6.68(t,J=2.36 Hz,1 H)4.36-4.63(m,1 H)3.88(d,J=3.31 Hz,3 H)3.62-3.78(m,1 H)3.49(br.s.,1 H)3.23(br.s.,1 H)2.63-2.76(m,2 H)2.07-2.18(m,2 H)1.77-1.89(m,2 H)1.69(br.s.,1 H)1.46(s,9 H)1.27(m,3 H)1.13-1.24(m,3 H)。
步驟7：合成3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)(乙基)胺基]-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯
於3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)胺基]-5- 氯-2-乙基苯甲酸甲酯(200 mg,0.49 mmol)的乾1,2-二氯乙烷(5.0 ml)受攪拌溶液中加入乙醛(54 μl,1.0 mmol)，接著加入乙酸(167 μl,2.9 mmol)。攪拌反應混合物50分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(309 mg,1.5 mmol)，歷經2小時，和攪拌反應20小時。反應混合物用乙醛(54 μl,1.0 mmol)處理且攪拌1小時，和分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(309 mg,1.5 mmol)，歷經2小時。反應混合物再攪拌22小時，和接著用乙醛(136 μl,2.4 mmol)處理和攪拌1小時，接著用三乙醯氧基硼氫化鈉(516 mg,2.4 mmol)處理，歷經1.5小時，和攪拌22小時。反應混合物用乙醛(109 μl,2.0 mmol)處理和攪拌1.5小時，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(413 mg,2.0 mmol)和加入二氯乙烷(5.0 ml)以助於攪拌，歷經2小時。攪拌反應混合物19小時，之後加入乙醛(82 μl,1.5 mmol)，攪拌1.5小時，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(309 mg,1.5 mmol)，歷經45分鐘。反應混合物再攪拌70小時，之後用水(20 ml)稀釋，和藉由逐步加入固體NaHCO3(2.53 g)調整pH至8。分離層，且水層用CH2Cl2萃取(3 x 20 ml)。結合的有機相用鹽水(60 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-30% EtOAc/庚烷)，以得到標題化合物(163 mg,73%)，其為黃色油狀物和為順式/反式異構物的混合物。LC-MS 100%,5.83分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=439.2,441.2；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45-7.55(m,1 H)7.22(dd, J=4.33,2.13 Hz,1 H)4.25-4.67(m,1 H)3.90(d,J=2.21 Hz,3 H)3.29-3.76(m,1 H)2.95-3.11(m,4 H)2.58-2.96(m,1 H)1.62-2.03(m,4 H)1.38-1.53(m,11 H)1.01-1.14(m,4 H)0.81-0.94(m,4 H)。
步驟8：合成3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)(乙基)胺基]-5-氯-2-乙基苯甲酸
於3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)(乙基)胺基]-5-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(156 mg,0.36 mmol)的THF(4.0 ml)和MeOH(0.29 ml)受攪拌溶液中加入4M NaOH(aq)溶液(2.7 ml,10.7 mmol)。得到的溶液在50℃攪拌17小時。反應混合物用4M NaOH(aq)(0.5 ml,2.0 mmol)處理，和在50℃持續攪拌32小時。移除熱，且反應混合物置於室溫攪拌65小時。反應混合物用4M NaOH(aq)處理(1.0 ml,4.0 mmol)，和受熱回到50℃達24小時。有機溶劑在真空中移除，且水相用0.5M檸檬酸溶液(20 ml)處理以調整pH至4/5。產物用乙酸乙酯萃取(3 x 25 ml)。結合的有機相用鹽水(30 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮，且接著進一步以高真空管線乾燥4小時，以提供標題化合物(142 mg,92%)，其為白色固體，和為順式/反式異構物的混合物。LC-MS 98%，5.49分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=425.1，427.1。1H NMR顯示順式/反式異構物 的混合物。
步驟9：合成N-{4-[(5-氯-3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-2-乙基苯基)(乙基)胺基]環己基}胺甲酸三級丁酯
3-[(4-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}環己基)(乙基)胺基]-5-氯-2-乙基苯甲酸(139 mg,0.33 mmol)的無水DMF(2.0 ml)受攪拌溶液在0℃和在氮下用HATU(149 mg,0.39 mmol)和DIPEA(114 μl,0.65 mmol)處理。得到的溶液被攪拌10分鐘，且接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,61 mg,0.36 mmol)處理。得到的懸浮液在0℃攪拌1小時，且接著在室溫攪拌98.5小時。反應混合物用HATU(37 mg,0.1 mmol)處理、攪拌1小時，和接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,11 mg,0.07 mmol)處理。反應混合物在室溫再攪拌23小時，且接著被分配在水(20 ml)和CH2Cl2(20 ml)之間。分離層，且水相用CH2Cl2萃取(3 x 10 ml)。結合的有機液用NaHCO3(aq)飽和溶液(40 ml)、水(20 ml)、鹽水(2 x 20 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化(10g SNAP筒，Isolera,0-13% MeOH/CH2Cl2)，和用醚/庚烷(2.0 ml)研磨，和用音波振動處理，且輕輕倒出液體。剩餘的固體在高真空下乾燥，以 得到標題化合物(101 mg,52%)，其為米色固體。LC-MS 93%，4.54分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=559.2,561.2。1H NMR顯示順式/反式異構物的混合物。
步驟10：合成3-[(4-胺基環己基)(乙基)胺基]-5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基苯甲醯胺
在0℃，於N-{4-[(5-氯-3-{[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]胺甲醯基}-2-乙基苯基)(乙基)胺基]環己基}胺甲酸三級丁酯(100 mg,0.18 mmol)的CH2Cl2(4.0 ml)受攪拌溶液中加入三氟乙酸(1.0 ml)。反應混合物在0℃攪拌40分鐘，且接著在室溫攪拌2小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘留物用NaHCO3(aq)飽和溶液(10 ml)鹼化直到pH為8。水性殘留物用20% MeOH/CH2Cl2萃取(4 x 15 ml)。結合的有機層用(MgSO4)乾燥、過濾和在真空中濃縮，以得到標題化合物(108 mg,113%)，其為黃色固體。LC-MS 48%，2.88分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=459.1和39%，2.96分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=459.1。1H NMR顯示順式/反式異構物的混合物。
步驟11：合成5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺和5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基- 1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺
3-[(4-胺基環己基)(乙基)胺基]-5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基苯甲醯胺(80 mg,0.18 mmol)的1,2-二氯乙烷(3.0 ml)受攪拌溶液用乙酸(60 μl,1.0 mmol)和三聚甲醛(31 mg,1.0 mmol)處理。反應混合物在氮下攪拌35分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(222 mg,1.0 mmol)。攪拌反應混合物16.5小時，之後加入三聚甲醛(16 mg,0.52 mmol)，且持續攪拌1小時，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(111 mg,0.52 mmol)。反應混合物再攪拌6小時，且接著用三聚甲醛(10 mg,0.35 mmol)處理，攪拌10分鐘，之後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(74 mg,0.35 mmol)和1,2-二氯乙烷(1.0 ml)，及再攪拌89小時。反應混合物用水(20 ml)稀釋和藉由加入固體NaHCO3(1.45 g)而鹼化至pH 8。加入CH2Cl2(20 ml)，和分離層。水相用CH2Cl2萃取(3 x 10 ml)。結合的有機相用鹽水(30 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物藉由製備型HPLC純化(MeCN/水+0.2%氫氧化銨)，以得到純淨反式異構物標題化合物347：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1r,4r)-4- (二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺(22 mg,26%)，其為白色固體，和純淨順式異構物標題化合物348：5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺-(18 mg,21%)，其為白色固體。
5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺
LC-MS 100%,3.07分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=487.2,489.2；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 11.09(s,1H),7.11-7.04(m,2H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),5.94(s,1H),4.51(d,J=5.9 Hz,2H),3.00(q,J=7.0 Hz,2H),2.79(q,J=7.4 Hz,2H),2.65(t,J=11.5 Hz,1H),2.38(s,3H),2.24(s,6H),2.22(s,3H),2.14(t,J=11.4 Hz,1H),1.87(d,J=10.3 Hz,4H),1.37(q,J=12.1 Hz,2H),1.17(q,J=11.5 Hz,2H),1.02(t,J=7.4 Hz,3H),0.85(t,J=7.0 Hz,3H)。
5-氯-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-乙基-3-{乙基[(1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基]胺基}苯甲醯胺LC-MS 100%,3.13分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=487.2,489.2；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 10.72(s,1H),7.09(d,J=2.0 Hz,2H),7.01(d,J=2.1 Hz,1H),5.93(s,1H),4.51(d,J=5.9 Hz,2H),3.01(q,J=6.7 Hz,3H),2.89(q,J=7.4 Hz,2H),2.39(s,3H),2.23(s,9H),2.06 (s,1H),1.87-1.72(m,4H),1.43(td,J=8.3,3.8 Hz,2H),1.33(dd,J=12.6,9.2 Hz,2H),1.01(t,J=7.5 Hz,3H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H)。
化合物92：3-(烯丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
將5-氯-2-甲基苯甲酸(4.0 g,23 mmol)分批加至在-10℃之冷濃H2SO4(27 mL)。10分鐘之後，逐滴加入在-10℃之硝化混合物{藉由混合濃HNO3(3.3 g,52.68 mmol)和濃H2SO4(4.4 mL)而製得}。得到的反應部分在-10℃攪拌30分鐘。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，固體沈澱物被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，以提供標題化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.3 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.2 g,125 mmol)和碘甲烷(17.8 g,125 mmol)。混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，將水加至反應部分，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮、和藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.0 g,83%)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0 g,26 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(6.0 g,110 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.9 g,208 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱1小時。一旦結束後，將水加至反應部分，且反應混合物透過矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其以原樣使用。
步驟4：合成5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,19 mmol)和二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.86 g,28.6 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(2.3 g,38 mmol)，且反應在室溫攪拌8小時。接著，加入在0℃之氰基硼氫化鈉(3.0 g,48 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(3.0 g,42%)。
步驟5：合成3-(烯丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃，於5-氯-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.0 g,3.3 mmol)的DMF(10 mL)受攪拌溶液中加入NaH(0.25 g,10 mmol)，和攪拌混合物20分鐘。加入3-溴丙-1-烯(1.7 g,14.13 mmol)，且混合物在80℃受熱15小時。一旦結束後，反應用冰冷的水驟冷，和使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，且得到的粗製物藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.50 g,44%)。
步驟6：合成3-(烯丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.092 g,2.32 mmol)加至3-(烯丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.50 g,1.54 mmol)的乙醇(15 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.47 g,98%)。
上面的酸(0.47 g,1.52 mmol)接著溶於DMSO(5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.462 g,3.04 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(1.18 g,2.28 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰以得到固體，其被過濾和乾燥以提供標題化合物(0.40 g,59%)。LCMS：444.25(M+1)+；HPLC：96.85%(@ 254 nm)(R t ；6.310；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H),8.22(t,1H),7.16 (s,1H),6.93(s,1H),5.85(s,1H),5.56-5.62(m,1H),5.02-5.07(m,1H),4.94-4.96(m,1H),4.23(d,2H,J=3.6 Hz),3.83(d,2H,J=9.6 Hz),3.64(d,2H,J=4 Hz),3.23(t,2H,J=10 Hz),2.97(m,1H),2.18(s,3H),2.17(s,3H),2.10(s,3H),1.54-1.60(m,4H)。
化合物98：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲醯胺
於3-(烯丙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.10 g)的MeOH(10 mL)受攪拌溶液中加入10% Pd/C(0.03 g)，且反應在室溫在氫(球壓)下攪拌2小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土過濾，濾液在減壓下濃縮以得到粗製固體，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.02 g,20%)。LCMS：445.25(M+1)+；HPLC：90.40%(@ 254 nm)(R t ；5.609；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度： 30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H),8.23(t,1H),7.19(s,1H),6.93(d,1H,J=1.6 Hz),5.88(s,1H),4.24(d,2H,J=4.4 Hz),3.83(d,2H,J=10.4 Hz),3.22-3.25(m,2H),2.94(t,2H,J=7.2 Hz),2.88-2.90(m,1H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.56(m,4H),1.14-1.23(m,2H),0.75(t,3H,J=8 Hz)。
化合物104：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(異丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(異丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和異丁醛(4.5 g,62 mmol)的甲醇(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(3.0 g,50 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(3.94 g,62 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.0 g,94%)。
步驟2：合成5-氯-3-(異丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(異丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.9 mmol)的乾乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.55 g,7.8 mmol)和碘甲烷(5.55 g,39 mmol)。混合物在80℃受熱12小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，以得到標題化合物(1.0 g,95%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(異丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.22g,5.5 mmol)加至5-氯-3-(異丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.7 mmol)的EtOH(5 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇。殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.900 g,95%)。該酸(0.30 g,1.17 mmol)接著溶於DMSO(1.5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.357 g, 2.34 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.915 g,1.76 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰以得到固體，其被過濾和藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.245 g,53%)。LCMS：390.25(M+1)+；HPLC：97.59%(@ 254 nm)(R t ；6.063；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H),8.20(t,1H),7.07(s,1H),6.90(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4.4 Hz),2.63(d,2H,J=7.2 Hz),2.54(s,3H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.75-1.78(m,1H),0.85(d,6H,J=6 Hz)。
化合物105：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(異丁基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(乙基(異丁基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(異丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.9 mmol)的乾DMF(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.55 g,7.82 mmol)和碘乙烷(6.09 g,39.1 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱12小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮，以得到粗製物質，其接著以原樣用於下一步驟(1.0 g,91%)。
步驟2：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(異丁基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.212g,5.28 mmol)加至化合物7(1.0 g,3.50 mmol)的EtOH(5 mL)溶液，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，以提供酸(0.900 g)。
該酸(0.90 g,3.33 mmol)接著溶於DMSO(4.5 ml)中，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.01 g,6.67 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入 PYBOP(2.60 g,4.9 mmol)，且持續攪拌整夜。混合物倒入冰以得到固體，其被過濾和藉由乙腈和二乙醚清洗而純化，以提供標題化合物(1.0 g,75%)。LCMS：404.25(M+1)+；HPLC：90.28%(@ 254 nm)(R t ；6.063；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.19(t,1H),7.10(s,1H),690(s,1H),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J=4.8 Hz),286(q,2H,J=7.2 Hz),2.73(d,2H,J=7.6 Hz),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.57-1.61(m,1H),0.91(t,3H,J=6.8 Hz),0.82(d,6H,J=6.4 Hz)。
化合物117：5-氯-3-((環戊基甲基)(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-((環戊基甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g,15 mmol)和環戊烷甲醛(2.2 g,22 mmol)的甲醇(30 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.8 g,30 mmol)，且反應在室溫攪拌8小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(2.4 g,37 mmol)，和使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(4.2 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-3-((環戊基甲基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-((環戊基甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.5 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.3 g,7.1 mmol)和碘甲烷(5.0 g,35 mmol)。混合物在80℃受熱12小時、冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮和接著藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.0 g,95%)。
步驟3：合成5-氯-3-((環戊基甲基)(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.206 g,15.1 mmol)加至5-氯-3-((環戊基甲基)(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.38 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.9 g)。上面的酸(0.3 g,1.06 mmol)接著溶於DMSO(1.5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.324 g,2.12 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.831 g,1.57 mmol)，和持續攪拌整夜。將混合物倒至冰中以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗以提供標題化合物(0.25 g,56%)。LCMS：416.15(M+1)+；HPLC：92.58%(@ 254 nm)(R t ；6.169；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.19(t,1H),7.08(s,1H),6.89(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4.4 Hz),2.77(d,2H,J=7.2 Hz),2.57(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),2.04-2.06 (m,1H),1.63-1.65(m,2H),1.49-1.52(m,2H),1.45-1.46(m,2H),1.15-1.18(m,2H)。
化合物118：5-氯-3-((環戊基甲基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-((環戊基甲基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-((環戊基甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.54 mmol)的DMF(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.31 g,7.09 mmol)和碘乙烷(5.53 g,35.4 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱12小時。混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮得到殘留物，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.0 g,91%)。
步驟2：合成5-氯-3-((環戊基甲基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.193 g,15.1 mmol)加至5-氯-3-((環戊基甲基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.22 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.9 g)。
上面的酸(0.3 g,1.01 mmol)接著溶於DMSO(1.5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.308 g,2.12 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.791 g,1.52 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰以得到固體，其被過濾和用乙腈清洗以提供標題化合物(0.25 g,57%)。LCMS：430.2(M+1)+；HPLC：91.54%(@ 210 nm)(R t ；9.378；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H),8.20(t,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=3.6 Hz),2.83-2.89(m,4H),2.18(s,3H),2.14(s, 3H),2.10(s,3H),1.85-1.89(m,1H),1.51-1.58(m,4H),1.41-1.46(m,2H),1.14-1.15(m 2H),0.91(t,3H,J=8 Hz)。
化合物123：5-氯-3-(環丁基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(環丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g,10 mmol)和環丁酮(1.4 g,20 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(3.6 g,60 mmol)，且反應在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(6.3 g,30 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.4 g,56%)。
步驟2：合成5-氯-3-(環丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.7 g,2.8 mmol)的乙腈(10 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(2.2 g,6.8 mmol)和碘甲烷(3.9 g,28 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱8小時。一旦結束後，反應部分被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮以得到標題化合物(0.62 g,84%)。
步驟3：合成5-氯-3-(環丁基(甲基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.134 g,3.34 mmol)加至5-氯-3-(環丁基(甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.60 g,2.23 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.5 g)。
上面的酸(0.25 g,0.98 mmol)接著溶於DMSO(5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.22 g,1.41 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.767 g,1.47 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結 束之後，反應部分倒入冰，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其接著藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.36 g,95%)。LCMS：388.09(M+1)+；HPLC：96.62%(@ 254 nm)(R t ；5.461；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.44(s,1H),8.18(t,1H),6.90(d,2H,J=7.2 Hz),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J=4.4 Hz),3.65(m,1H),2.45(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),2.03(bs,2H),1.76-1.81(m,2H),1.61-1.62(m,2H)。
化合物137：5-氯-3-(環丁基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(環丁基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(環丁基胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.70 g,2.73 mmol)和乙醛(0.36 g,8.20 mmol)的二氯乙烷(15 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.98 g,16.4 mmol)，且反應在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.7 g,8.2 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除以得到標題化合物(0.71 g,91%)。
步驟2：合成5-氯-3-(環丁基(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
NaOH水溶液(0.149 g,3.7 mmol)加至5-氯-3-(環丁基(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.70 g,2.48 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.6 g)。
上面的酸(0.6 g,2.2mmol)接著溶於DMSO(5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.67 g,4.44 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP (1.7 g,3.33 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應部分倒入冰；使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其接著藉由溶劑清洗而純化，以提供標題化合物(0.45 g,50%)。LCMS：402.20(M+1)+；HPLC：98.73%(@ 254 nm)(R t ；4.096；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H),8.22(t,1H,J=4.4 Hz),6.97(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4.4 Hz),3.75-3.79(m,1H),2.87-2.93(m,2H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.99(m,2H),1.58-1.69(m,4H),0.77(t,3H,J=6.8 Hz)。
化合物126：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g,10 mmol)和四氫-2H-哌喃-4-甲醛(1.71 g,15 mmol)的甲醇(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.2 g,20 mmol)，且反應在室溫攪拌8小時。接著加入在0℃之氰基硼氫化鈉(2.11 g,25.1mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.8 g,60%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-(甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.80 g,2.71 mmol)的乙腈(20 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(1.75 g,5.42 mmol)和碘甲烷(1.93 g,13.6 mmol)。得到的反應部分在80℃受熱8小時。一旦結束後，混合物被冷卻至室溫和過濾。殘留物用乙酸乙酯清洗，且濾液被濃縮以得到粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以得到標題化合物(0.70 g,84%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-(甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲 基)胺基)苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.18 g,4.5 mmol)加至5-氯-2-甲基-3-(甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.70 g,2.25 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.2 g)。
上面的酸(0.2 g,0.68 mmol)接著溶於DMSO(0.5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.206 g,1.35 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.528 g,1.01 mmol)，且持續攪拌整夜。混合物倒入冰，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由管柱層析法純化以提供標題化合物(0.2 g,69%)。LCMS：432.25(M+1)+；HPLC：99.95%(@ 254 nm)(R t ；5.750；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.19 (t,1H),7.10(d,1H,J=1.6 Hz),6.90(d,1H,J=2 Hz),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4.8 Hz),3.80(d,2H,J=8.4 Hz),3.21-3.27(m,2H),2.73(d,2H,J=7.2 Hz),2.55(s,3H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.74-1.75(m,1H),1.58-1.61(m,2H),1.07-1.16(m,2H)。
化合物127：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(乙基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-(((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(0.40 g,1.35 mmol)和乙醛(0.120 g,2.71 mmol)的二氯乙烷(5 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.48 g,8.1 mmol)，且反應在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.663 g,4.05 mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉 由管柱層析法得到標題化合物(0.38 g,86%)。
步驟2：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.099 g,2.46 mmol)加至5-氯-3-(乙基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.38 g,1.2 mmol)的乙醇(20 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，以提供酸(0.2 g)。
上面的酸(0.2 g,0.64 mmol)接著溶於DMSO(2 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.196 g,1.29 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(0.504 g,0.97 mmol)，且持續攪拌整夜。混合物倒入冰，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.15 g,52%)。LCMS：446.20(M+1)+；HPLC：99.89%(@ 254 nm)(R t ；5.381；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(s,1H),8.21(t,1H),7.14(s,1H),6.91(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4.4 Hz),3.78(d,2H,J=8.8 Hz),3.18(t,2H,J=11.6 Hz),2.82-2.89(m,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),1.54-1.57(m,3H),1.09-1.15(m,2H),0.91(t,3H,J=6.8 Hz)。
化合物157：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2,5-二甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50 g,276 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,152 mmol)。混合物在室溫攪拌5小時和倒入冰冷的水。沈澱物被過濾、用水清洗、和 在真空下乾燥，以提供標題化合物(71 g,99%)。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1100 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(627 g,4415 mmol)。混合物在60℃受熱8小時。沈澱物被過濾和用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮，以提供標題化合物(302 g,99%)，其無需進一步純化直接使用。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,544 mmol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中在攪拌下加入氯化銨(150 g,2777 mmol)的水溶液(750 mL)和鐵粉(93.3 g,1636 mmol)。混合物在80℃受熱7小時，和透過矽藻土過濾。固體用水和乙酸乙酯清洗，且結合的濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(175 g)，其無需進一步純化即可使用。
步驟4：合成5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(15 g,61 mmol)和二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(9.2 g,92 mmol)的二氯乙烷(300 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(22 g,368.4 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(39 g,184 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(14 g,69%)。
步驟5：合成5-溴-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)苯甲酸甲酯(14 g,43 mmol)和乙醛(3.75 g,85 mmol)的二氯乙烷(150 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(15.4 g,256 mmol)，且反應在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(27.0 g,128 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。溶劑在減壓下移除，和將水加至殘留物中。使用DCM進行萃取，且結合的有機層用硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(14 g,93%)。
步驟6：合成5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫 吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(2.36 g,59 mmol)加至5-溴-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(14 g,39 mmol)的乙醇(100 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(13.9 g)。
上面的酸(10 g,29 mmol)接著溶於DMSO(25 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(8.8 g,58 mmol)和三乙胺(5.6 g,58 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(22 g,43.8 mmol)，且持續攪拌整夜。混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以得到粗製物質，其藉由溶劑清洗而純化，以提供標題化合物(14 g,74%)。
步驟7：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2,5-二甲基苯甲醯胺
於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.63 mmol)的DMF(2 mL)受攪拌溶液中加入二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.028 g,0.034 mmol)，接著加入四甲基錫(0.124 g,0.69 mmol)。混合物在微波反應器內和在160℃受熱30分鐘。反應部分用水驟冷，和用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以提供粗製物質。藉由管柱層析法純化和接著藉由製備型HPLC純化提供標題化合物，其為相對應的TFA鹽(0.15 g,57.7%)。LCMS：412.15(M+1)+；HPLC：94.29%(@ 254 nm)(R t ；4.245；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(CD3OD,400 MHz)δ 7.54(s,1H),7.33(s,1H),6.13(s,1H),4.47(s,2H),3.95-3.98(m,4H),3.74(bs,2H),3.37(m,1H),2.42(s,3H),2.38(s,3H),2.37(s,3H),2.24(s,3H),1.61-1.91(bs,4H),1.01(t,3H,J=3.2 Hz)。
化合物222：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(6.95 g,32.6 mmol)的25 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(9.0 mL,450.75 mmol)。冷卻反應混合物，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(22.8 g,108 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。混合物用飽和NaHCO3中和，且用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且產物異構物藉由矽膠(100-200)管柱層析法分離，以得到極性較小的順式異構物3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.2 g,52%)，和極性較大的標題化合物反式異構物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5 g,35%)。
步驟2：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g,7.6 mmol)和乙醛(0.66 g,15 mmol)的15 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(2.72 mL,45.45 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。反應混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.81 g,22.72 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和、用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且粗製物質藉由矽膠(100-200)管柱層析法純化，以產生標題化合物(3.5 g,96%)。
步驟3：合成((1r,rs)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5 g,8.2 mmol)和NaOH(0.49 g,12 mmol)在20 ml之乙醇：水(4：1)的混合物在 70℃受熱2小時。反應混合物被冷卻至0℃，和藉由使用1N HCl酸化至pH 6。濃縮混合物，且殘留物被分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以提供3.2 g粗製酸。粗製酸(3.2 g,7.8 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.36 mg,15.5 mmol)和PyBOP(6.07 mg,11.7 mmol)的混合物在15 ml DMSO中及在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋和用10% MeOH的DCM溶液萃取。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠(100-200)管柱層析法純化，以得到標題化合物(3.0 g,71%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(400 mg,0.73 mmol)的5 ml DCM冷溶液中加入2 ml TFA，且反應混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮至乾。粗製產物溶於10% MeOH的DCM溶液中，用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，以提供標題化合物(320 mg, 98%)。
步驟5：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(300 mg,0.67 mmol)和甲醛(0.5 ml 38%溶液，6.75 mmol)的3 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(83.0 mg,1.35 mmol)，且混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物被濃縮至乾和分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且粗製物質透過鹼性氧化鋁純化，以產生標題化合物(120 mg,32%)。
化合物268：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(80 mg,0.16 mmol)的5 mL甲醇溶液中加入催化量的10%鈀/碳。混合物在氫氛圍下和在球壓下攪拌13小時。反應混合物透過矽藻土床過濾、在減壓下濃縮，得到黏稠油狀物，其透過醚清洗提供標題化合物(40 mg,54%)，其為灰白色固體。
LCMS：439.25(M+1)+；HPLC：88.61%(@ 254 nm)(R t 4.084；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),8.03(t,1H),7.15-7.13 m,2H),6.94(d,1H),4.26(d,2H,J=4.4Hz),3.02(d,2H,J=6.8 Hz),2.61(s,6H),2.18(s6H),2.10(s,3H),1.97-1.83(m,4H),1.39(m,4H),0.8(t,3H,J=6.8 Hz),(3H與溶劑峰合併)。
化合物273：5-氯-3-(((1s,4s)-4-(二乙基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲 基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(150 mg,0.33 mmol)和乙醛(0.15 ml,2.70 mmol)的5 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(0.14 mL,2.36 mmol)，且混合物在室溫攪拌20分鐘。反應混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(286 mg,1.35 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和、及用DCM萃取、用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，得到殘留物。藉由製備型HPLC純化提供標題化合物(100 mg,59%)。LCMS：501.50(M+1)+；HPLC：93.90%(@ 210-370 nm)(R t ；4.543；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.21(t,1H),7.13(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=3.6 Hz),3.03-3.01(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.42-2.33(m,4H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.73(m,4H),1.39-1.19(m,4H), 0.92(m,6H),0.78(t,3H)。
化合物277：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.0 g,13.0 mmol)和乙醛(1.5 ml,27.0 mmol)的二氯乙烷(60 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(5.4 ml,82 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 g,41 mmol)，且混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3中和及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠(100-200)管柱層析法純化，以提供標題化合物(5.0 g,79%)。
步驟2和3：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯
5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,3.20 mmol)、三甲基矽基乙炔(0.52 ml,3.84 mmol)、碘化銅(12 mg,0.06 mmol)和N,N-二異丙基胺(1.0 ml,8.38 mmol)的20 ml甲苯溶液用氬沖洗。加入二氯-雙(三苯基膦)鈀(II)(44 mg,0.06 mmol)，反應混合物在80℃受熱16小時。反應混合物被冷卻至室溫、用乙酸乙酯稀釋和用水清洗。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以得到1.8 g粗製經矽基保護的化合物。其溶於15 ml THF，和在室溫加入氟化三級丁基銨(7.5 ml的1M THF溶液，7.40 mmol)。攪拌混合物2小時，用稀釋乙酸乙酯和用水清洗。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠(100-200)管柱層析法純化，以得到標題化合物(800 mg,52%)。
步驟4和5：合成((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-乙炔基-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯(800 mg,1.92 mmol)和NaOH(115 mg,2.89 mmol)在12 ml乙醇：水(3：1)的混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物被分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以提供700 mg粗製酸。粗製酸(700 mg,1.75 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(532 mg,3.5 mmol)和PyBOP(1.36 g,2.62 mmol)在7 ml DMSO中及在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋，且所沈澱之產物被過濾和藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(750 mg,80%)。
步驟6：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡 啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-乙炔基-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(750 mg,1.40 mmol)的10 ml DCM冷溶液中加入3 ml TFA。混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(600 mg,98%)。
步驟7：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲醯胺
於粗製3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲醯胺(600 mg,1.38 mmol)和甲醛(0.4 ml的38%溶液，6.75 mmol)的10 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(731 mg,3.45 mmol)。反應混合物在室溫攪拌3小時和被分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層被分離、用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮。殘留物透過鹼性氧化鋁純化，以得到標題化合物(450 mg,70%)。
N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3- (((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙炔基-2-甲基苯甲醯胺-TFA鹽的分析數據：LCMS：463.65(M+1)+；HPLC：92.65%(@ 254 nm)(R t ；4.748；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.43(bs,1H),8.23(t,1H),7.36(s,1H),7.12(s,1H),5.87(s,1H),4.26(d,2H,J=4.0Hz),3.17-3.03(m,4H),2.69-2.68(m,6H),2.50(1H與溶劑峰合併)，2.21(s,3H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),1.96-1.84(m,4H),1.43(m,4H),0.79(t,3H)。
化合物278：5-氰基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯
化合物5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 gm,2.13 mmol)和Zn(CN)2(370 mg,3.19 mmol)的6 ml DMF溶液用氬除氣20分鐘，接著加入Pd(PPh3)4(240 mg,0.21 mmol)。混合物在100℃受熱整夜、用水稀釋和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(280 mg,82%)。
步驟2和3：合成((1r,4r)-4-((5-氰基-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氰基-2-甲基苯甲酸甲酯(735 mg,1.78 mmol)和NaOH(85 mg,2.13 mmol)在12 ml乙醇：水(3：1)的混合物在70℃受熱2小時。混合物被濃縮至乾，且粗製產物被分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以提供380 mg粗製酸。粗製酸(380 mg,0.94 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(287 mg,1.89 mmol)和PyBOP(737 mg,1.41 mmol)的4 ml DMSO混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋和用10% MeOH的DCM溶液萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽石管柱層析法純化，以提供標題化合物(350 mg,75%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氰基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於化合物((1r,4r)-4-((5-氰基-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(350 mg,0.80 mmol)的5 ml DCM冷溶液中加入1 ml TFA。混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液中，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以得到284 mg粗製標題化合物。
步驟5：合成5-氰基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於粗製3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氰基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(325 mg,0.74 mmol)和甲醛(0.3 ml的38%溶液，3.72 mmol)的10 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(100 mg,1.49 mmol)。混合物在室溫攪拌4小時和被分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由鹼性氧化鋁管柱純化，以得到標題化合物(75 mg,22%)。
5-氰基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺的分析數據：LCMS：464.30(M+1)+；HPLC：87.24%(@ 254 nm)(R t ；4.540；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),8.31(t,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),5.87(s,1H),4.26(d,2H,J=4.4 Hz),3.07-3.05(m,3H),2.73-2.63(m,7H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),1.96-1.82(m,4H),1.41-1.37(m,4H), 0.78(t,3H)。
化合物279：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(300 mg,0.67 mmol)和二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(99 mg,1.01 mmol)的5 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(0.24 mL,4.05 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(429 mg,2.02 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和 NaHCO3中和，和用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(175 mg,57%)。
步驟2：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基(四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(175 mg,0.33 mmol)和福馬林(99 mg,3.31 mmol)的2 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(41 mg,0.66 mmol)。混合物在室溫攪拌整夜，用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物(70 mg,39%)。
LCMS：543.65(M+1)+；HPLC：98.19%(@ 210-370 nm)(R t ；4.515；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.21(t,1H),7.13(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=4 Hz),3.84-3.82(m,2H),3.26-3.23(m,3H),3.03-3.01(m,2H),2.67-2.53(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,6H),1.75-1.57(m,6H),1.41-1.24(m,6H),0.78(t,3H)。
化合物276：合成化合物5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於化合物2-甲基-3-硝基苯甲酸(50.0 g,276 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,152 mmol)，且持續攪拌5小時。一旦結束後，反應部分倒入冰冷的水，固體沈澱物被過濾、用水清洗和在真空下乾燥，以提供粗製標題化合物(71.7 g,99.9%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於粗製5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(287 g,1103 mmol)的DMF(150 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)和碘甲烷(626 g,4415 mmol)。混合物在60℃受熱8小時、冷卻至室溫。固體沈澱物被過濾和用二乙醚清洗(5次)。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(302 g,99%)，其直接使用。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於上面粗製化合物5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(150 g,0.54 mol)的乙醇(750 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(150 g,2.78 mol)的750 ml水溶液，接著加入鐵粉(93.3 g,1.64 mol)，邊激烈攪拌。混合物在80℃受熱7小時，和透過矽藻土過濾。過濾墊用水和乙酸乙酯清洗，且濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(175g粗製)。
步驟4：合成5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於粗製化合物3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(15 g,62 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(17 g,8 mmol)的二氯乙烷(200 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(23 ml,368 mmol)，且反應在室溫攪拌10分鐘。加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(40 g,185mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製異構物混合物藉由管柱層析法分離提供所欲之標題化合物(6.0 g,22%)。
步驟5：合成5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於化合物5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.0 g,13.0 mmol)和乙醛(1.5 ml,27.0 mmol)的二氯乙烷(60 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(5.4 ml,82 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 g,40.9 mmol)，且混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物用飽和NaHCO3中和， 及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(5.0 g,79%)。
步驟6和7：合成((1r,4r)-4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.00 g,2.13 mmol)和NaOH(102 mg,2.56 mmol)的6 ml乙醇：水(2：1)混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物被分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供1.0 g粗製酸。粗製酸(1.0 g,2.20 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(669 mg,4.40 mmol)、PyBOP(1.71 g,3.30 mmol)和1 ml三乙胺在2 ml DMSO和在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋和用DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(1.0 g,83%)。
步驟8：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2- 甲基苯甲醯胺
於化合物((1r,4r)-4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(1.0 g,1.60 mmol)的10 ml DCM冷溶液中加入2 ml TFA。反應混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液中，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(650 mg,81%)。
步驟9：合成5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於粗製3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(650 mg,1.32 mmol)和甲醛(0.5 ml的38%溶液， 13.3 mmol)的10 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(82 mg,1.32 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物被分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物藉由鹼性氧化鋁管柱純化，以得到標題化合物(450 mg,65%)。5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺的分析數據：LCMS：519.30(M+1)+；HPLC：98.35%(@ 254nm)(R t ；4.392)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.39(bs,1H),8.23(t,1H),7.30(s,1H),7.09(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J=4.0 Hz),3.03-3.01(m,3H),2.69-2.69(m,6H),2.50(1H與溶劑峰合併)，2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.94-1.84(m,4H),1.42(m,4H),0.79(t,3H,J=6.8 Hz)。
化合物282：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-乙基-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-乙烯基苯甲醯胺
5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(200 mg,0.38 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(71 mg,0.46 mmol)和碳酸鈉(147 mg,1.39 mmol)的10 ml二混合物用氬除氣20分鐘，加入Pd(PPh3)4(44 mg,0.04 mmol)，且混合物在100℃受熱整夜。反應被冷卻至室溫，和用水稀釋。混合物用10% MeOH的DCM溶液萃取，結合的有機相用Na2SO4乾燥和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化，以得到標題化合物(150 mg,83%)。
步驟2：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺 基)-5-乙基-2-甲基苯甲醯胺
於化合物N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-乙烯基苯甲醯胺(150 mg,0.32 mmol)的5 mL甲醇溶液加入催化量的10%鈀/碳，混合物在氫氛圍下和在球壓下攪拌12小時、透過矽藻土過濾，和在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到標題化合物，其為TFA鹽(65 mg,43%)。
LCMS：467.35(M+1)+；HPLC：93.41%(@ 254 nm)(R t ；10.946；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；10m M甲酸銨的水溶液+0.1% NH3,B；乙腈+5%溶劑A+0.1% NH3；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.0 mL/min.；梯度：15% B至95% B於6.0分鐘內，滯留直到8.0分鐘，15% B在8.5分鐘滯留高達15分鐘)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),9.45(s,1H),8.38(s,1H),8.03(s,2H),7.26-6.84(m,2H),5.87(s,1H),4.26(d,J=4.0 Hz,2H),3.17-2.89(m,3H),2.70,2.68(2s,6H),2.19,2.11(3s,9H),1.96-1.87(m,4H),1.42(m,4H),1.15(t,J=7.2 Hz,3H),0.80(s,3H)。
化合物283：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌 -1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲醯胺
步驟1合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
5-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg,1.0 mmol)和1-甲基哌(0.49 ml,4.9 mmol)的5 ml DMF溶液在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋和用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、和在真空下濃縮，以得到標 題化合物(550 mg)。
步驟2和3：合成((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
化合物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(550 mg,1.0 mmol)和NaOH(83 mg,2.1 mmol)的8 ml乙醇：水(3：1)混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物被分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，以提供470 mg酸。粗製酸(470 mg,0.92 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(279 mg,1.83 mmol)、PyBOP(716 mg,1.37 mmol)和三乙胺(0.38 ml,2.75 mmol)混合物在5 ml DMSO中及在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋，和化合物用10% MeOH的DCM溶液萃取。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(350 mg,50%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(350 mg,0.54 mmol)的5 ml DCM冷溶液中加入2 ml TFA。反應混合物在室溫攪拌2小時，在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(250 mg,84%)。
步驟5：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲醯胺
於粗製3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(3-(4-甲基哌-1-基)丙-1-炔-1-基)苯甲醯胺(250 mg,0.45 mmol)和甲醛(0.35 ml的38%溶液，4.56 mmol)的3 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(85 mg,1.37 mmol)。混合物在室溫攪拌4小時和被分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層被分離，用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(40 mg,15%)。
LCMS：575.45(M+1)+；HPLC：99.30%(@ 254 nm)(R t ；3.849；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(D2O,400 MHz)δ 7.75(s,1H),7.60(s,1H),6.28(s,1H),4.45(d,J=4.0Hz,2H),3.80-3.63(m,5H),3.40-3.21(m,9H),2.92(s,3H),2.79(2s,6H),2.35(m,3H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.19- 2.05(m,4H),1.65-1.57(m,4H),0.97(t,J=7.2 Hz,3H)。
化合物284：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於化合物3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(6.95 g,32.7 mmol)的25 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(9.0 mL,450 mmol)，和混合物在室溫攪拌10分鐘。混合物被冷卻，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(22.8 g,108 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。混合物用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到(3.5 g,35%) 極性較大的反式異構物標題化合物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯，和(5.2 g,52%)極性較小的順式異構物3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯。
步驟2：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.0 g,7.6 mmol)和乙醛(0.66 g,15 mmol)的15 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(2.7 mL,45 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。混合物被冷卻至0℃，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.8 g,22 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。混合物用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(3.5 g,96%)。
步驟3：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1 g,3.3 mmol)的12 ml THF冷溶液中加入氫化鈉(410 mg,10 mmol)，接著加入碘甲烷(2.1 ml,34 mmol)，混合物在室溫攪拌整夜、藉由緩慢加入冰水而驟冷、和用檸檬酸溶液酸化。結合的有機相用10% MeOH的DCM溶液萃取，接著乾燥和在減壓下濃縮提供標題化合物(1.0 g,88%)。
步驟4和5：合成((1r,4r)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)(甲基)胺甲酸三級丁酯
3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,2.4 mmol)和NaOH(140 mg,3.5 mmol)的10 ml乙醇：水(4：1)混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物被分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供1.0 g粗製酸。粗製酸(1.0 g,2.4 mmol)、3- (胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(716 mg,4.71 mmol)、PyBOP(1.83 g,3.53 mmol)和2 ml三乙胺的混合物在5 ml DMSO和在室溫攪拌整夜。混合物用水稀釋和用10% MeOH的DCM溶液萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(700 mg,53%)。
步驟6：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1s,4s)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)(甲基)胺甲酸三級丁酯(700 mg,1.25 mmol)的20 ml DCM冷溶液中加入3 ml TFA。反應混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到標題化合物，其為TFA鹽(500 mg,87%)。
LCMS：459.35(M+1)+；HPLC：97.63%(@ 254 nm)(R t ；4.565；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈 溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-D6,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),8.32(s,2H),8.22(m,1H),7.20(s,1H),7.00(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,J=4.0 Hz,2H),3.74(m,3H),3.03-3.01(m,3H),2.67(m,1H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.11(s,3H),1.33(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.42-1.23(m,2H+2H),0.78(t,J=7.2 Hz,3H)。
化合物285：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(乙基(甲基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於化合物5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(200 mg,0.43 mmol)和乙醛(0.03 ml,0.43 mmol)的5 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(0.15 mL,2.62 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.28 g,1.31 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(80 mg,37%)。LCMS：487.35(M+1)+；HPLC：99.87%(@ 254 nm)(R t ；4.711；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-D6,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),9.15(s,1H),8.22(s,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),5.86(s,1H),4.24(d,J=4.0 Hz,2H),3.16-3.01(m,5H),2.64-2.63(m,4H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.91-1.83(m,4H),1.47(m,4H),1.19(m,3H),0.79(t,J=7.2 Hz,3H)。
化合物286：5-氯-3-(((1r,4r)-4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡 啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(((1r,r)-4-((環丙基甲基)(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基胺基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(200 mg,0.43 mmol)和環丙烷甲醛(0.03 gm,0.43 mmol)的5 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(0.15 mL,2.62 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.277 g,1.31 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。混合物用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由製備型HPLC純化，以得到標題化合物，其為TFA鹽(100 mg,44%)。LCMS：513.40(M+1)+；HPLC：94.81%(@ 254 nm)(R t ；4.924；方法：管 柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-D6,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),9.09(s,1H),8.21(s,1H),7.18(s,1H),6.97(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,J=4.0 Hz,2H),3.24(m,1H),3.03-3.01(m,3H),2.89-2.87(m,1H),2.71-2.70(m,4H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.93-1.83(m,4H),1.46-1.44(m,4H),1.05(m,1H),0.79(t,J=7.2 Hz,3H),0.63(m,2H),0.38-0.31(m,2H)。
化合物287：合成化合物5-氯-3-(((1r,4r)-4-(環丁基(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1和2：合成((1r,4r)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
化合物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5 g,8.2 mmol)和NaOH(0.5 g,12 mmol)的20 ml乙醇：水(4：1)混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被冷卻至0℃，和藉由使用1N HCl酸化至pH 6，和濃縮。殘留物被分配在水和乙酸乙酯之間，有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供3.2 g粗製酸。粗製酸(3.2 g,7.8 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.36 mg,15.6 mmol)和PyBOP(6.1 mg,11 mmol)在15 ml DMSO中及在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋，和用10% MeOH的DCM溶液萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(3.0 g,71%)。
步驟3：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1s,4s)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(400 mg,0.73 mmol)的5 ml DCM冷溶液中加入2 ml TFA。反應混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(320 mg,98%)。
步驟4：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(環丁基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(300 mg,0.67 mmol)和環丁酮(141 mg,2.02 mmol)的20 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(127 mg,2.02 mmol)。混合物在室溫攪拌整夜，用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(260 mg,77%)。
步驟5：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(環丁基(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-3-(((1r,4r)-4-(環丁基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(230 mg,0.46 mmol)和福馬林(138 mg,4.61 mmol)的10 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(43 mg,0.69 mmol)。混合物在室溫攪拌整夜，用飽和NaHCO3中和，及用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(150 mg,63%)。
5-氯-3-(((1r,4r)-4-(環丁基(甲基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺-TFA鹽的分析數據：LCMS：513.25(M+1)+；HPLC：96.89%(@ 254 nm)(R t ；4.886；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-D6,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),9.40(s,1H),8.21(s,1H),7.18(s,1H),6.97(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,J=4.0 Hz,2H),3.77-3.75(m,1H),3.12-3.02(m,3H),2.69(m,1H),2.50(4H與溶劑峰合併)，2.18, 2.15,2.11(3s,6H+3H+3H),1.83-1.44(m,10H),0.78(t,3H)。
化合物290：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1和2：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯：
5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,3.2 mmol)、三級丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(1.6 g,9.6 mmol)、碘化銅(183 mg,0.96 mmol)和三乙胺(1.30 ml,9.60 mmol)的10 ml DMF溶液用氬氣沖洗20分鐘。將四-(三苯基膦)鈀(369 mg,0.32 mmol)加至反應混合物中，且混合物在100℃ 受熱5小時，和冷卻至室溫。混合物用乙酸乙酯稀釋、用水清洗，和有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製1.9 g經矽基保護的中間產物。產物溶於15 ml THF中，和在室溫加入氟化四丁基銨(6.81 ml 1M的THF溶液，6.81 mmol)，且攪拌混合物2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，和用水清洗。有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物(950 mg,630%)。
步驟3：合成5-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(950 mg,2.14 mmol)的13 ml DCM溶液中加入三苯基膦(840 mg,3.21 mmol)和四溴化碳(1.06 gm,3.21 mmol)。攪拌混合物3小時，用DCM稀釋，和用水清洗。有機層用Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且殘留物透過矽膠管柱純化，以得到標題化合物(900 mg,82%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基 苯甲酸甲酯
5-(3-溴丙-1-炔-1-基)-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(500 mg,0.98 mmol)和2M N,N-二甲基胺的THF溶液(2.5 ml,4.9 mmol)在5 ml DMF中的溶液在室溫攪拌整夜。混合物在減壓下濃縮，用水稀釋，和用DCM萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥，和在真空下濃縮，以提供標題化合物(450 mg,96%)。
步驟5和6：合成((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(450 mg,0.95 mmol)和NaOH(57 mg,1.40 mmol)的10 ml 乙醇：水(4：1)混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物分配在水和DCM之間。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以提供430 mg酸。粗製酸(430 mg,0.94 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(280 mg,1.88 mmol)、PyBOP(733 mg,1.40 mmol)和三乙胺(0.1 ml,0.94 mmol)的7 ml DMSO溶液在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋，沈澱的化合物被過濾和在真空下乾燥，以得到粗製標題化合物(450 mg,81%)。
步驟7：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(450 mg,0.76 mmol)的6 ml DCM冷溶液中加入1 ml TFA。反應混合物在室溫攪拌2小時，和在減壓下濃縮至乾。殘留物溶於10% MeOH的DCM溶液，和用飽和NaHCO3、水和鹽水清洗。有機相用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(350 mg,93%)。
步驟8：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶- 3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲醯胺
於粗製化合物3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-2-甲基苯甲醯胺(350 mg,0.71 mmol)和甲醛(0.56 ml的38%溶液，7.10 mmol)的8 ml甲醇受攪拌溶液中加入在0℃之氰基硼氫化鈉(132 mg,2.10 mmol)。混合物在室溫攪拌4小時，和被分配在水和10% MeOH的DCM溶液之間。有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物藉由鹼性氧化鋁管柱層析法純化，以提供標題化合物(120 mg,32%)。
LCMS：520.6(M+1)+；HPLC：92.27%(@ 254nm)(R t ；3.886；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.18(t,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H),3.02-3.00(m,2H),2.50(13個質子與溶 劑峰合併)，2.33(s,3H),2.23(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.82(m,4H),1.39-1.28(m,4H),0.77(t,3H)。
化合物301：N-((1-苯甲基-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸(1當量)溶於DMSO，且加入3-(胺基甲基)-1-(2-羥基乙基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)和三乙基胺(1當量)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.5當量)，且持續攪拌整夜。反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到粗製產物，其藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物(0.011g,16%)，其為TFA鹽。LCMS：563.40(M+1)+；HPLC：90.27%(@ 210 nm-370 nm)(R t ；6.122；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(MeOD,400 MHz)δ,7.31-7.26(m,2H), 7.24-7.04(m,5H),6.23(s,1H),5.40(d,2H),4.50(s,2H),3.34(1個質子與溶劑峰合併)，3.11-3.08(m,2H+1H),2.81(s,3H+3H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),2.21(s,3H),2.08-1.99(m,2H+2H),1.52-1.49(m,4H),0.86(t,3H J=7.2Hz)。
化合物302：5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((1-(2-羥基乙基)-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯(3.4 g,8.0 mmol)的DCM(35 mL)受攪拌溶液中加入TFA(10 mL)。混合物在室溫攪拌1小時，溶劑在減壓下移除，和加入飽和NaHCO3溶液。使用10%MeOH/DCM進行萃取，且結合的有機層用水和鹽水清洗，和用無水Na2SO4乾燥。溶劑在減壓下蒸發提供3- (((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.5 g,96%)。
上面化合物(2.4 g,7.4 mmol)溶於甲醇(25 ml)，和混合物被冷卻至0℃。加入福馬林(2.21 g,73.95 mmol)，且得到的反應混合物在相同溫度攪拌20分鐘。加入氰基硼氫化鈉(0.92 g,14.8 mmol)，且混合物在室溫攪拌1小時。溶劑在減壓下移除，將水加至殘留物中，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以提供標題化合物(2.3 g,88)，其無需進一步純化即可進一步使用。
步驟2：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸
將NaOH水溶液(0.73g,18.35 mmol)加至5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸乙酯(2.3 g,9.1 mmol)的乙醇(25ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供標題化合物(2.0 g,92%)。
步驟3：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-N-((1-(2-羥基乙基)-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸(1當量)溶於DMSO，且加入3-(胺基甲基)-1-(2-羥基乙基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)和三乙基胺(1當量)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.5當量)，且持續攪拌整夜。結束之後，反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到粗製產物，其藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物(0.07g,20%)，其為TFA鹽。LCMS：517.35(M+1)+；HPLC：91.15%(@ 254 nm)(R t ；5.134；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-D2O交換，400 MHz)δ 7.17(s,1H),6.94(s,1H),6.01(s,1H),4.26(m,2H),3.99(s,2H),3.01-2.99(m,3H),2.67(s,3H+3H),2.35(1個質子與溶劑峰合併)，2.33(m,2H+2H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.94-1.81(m,5H)1.40(m,4H),0.77(t,3H)。
化合物306：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基) 甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
步驟1：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將乙酸(3.28g,54.8 mmol)加至3-胺基-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0 g,9.1 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(2.52 g,11.87 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(5.80 g,27.4 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌整夜。一旦結束，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷。有機相被分離，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(2.8 g,82%)。
步驟2：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
將乙酸(0.85 g,14.2 mmol)加至3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.9g,2.40 mmol)和乙醛(0.21 g,4.80 mmol)的二氯乙烷(10 mL)受攪拌溶液中，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.53 g,7.21 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌整夜。反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.8 g,83%)。
步驟3：合成((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
將氫氧化鈉水溶液(0.12 g,2.97 mmol)加至化合物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.80 g,1.98 mmol)的乙醇(8 ml)溶液，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至 pH 6，接著使用檸檬酸調整至pH 4。使用10%MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.7 g)。該酸(0.7 g,1.8 mmol)接著溶於DMSO(10 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.54 g,3.59 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.40 g,2.69 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，以得到粗製產物，其接著用乙腈清洗純化，以提供標題化合物(0.7 g,74%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.7 g,1.3 mmol)的DCM(10 mL)溶液中加入TFA(3 mL)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，溶劑在減壓下移除，和加入飽和NaHCO3溶液。使用10% MeOH/DCM進行萃取；結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(0.56g,98%)，其直接用於下 一步驟。
步驟5：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
在0℃，於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.5 g,1.2 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入福馬林(0.124 g,4.13 mmol)。反應混合物在0℃攪拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.63 g,2.95 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，加入水，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮。所得之粗製固體用乙腈和醚清洗，以提供標題化合物(0.4 g,67%)。LCMS：507.45(M+1)+；HPLC：96.81%(@ 210-370 nm)(R t ；4.857；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),8.34(s,1H),7.38(s,1H),7.20(s,1H),5.86(s,1H),4.27(d,2H),3.08 (m,2H),2.67(m,1H),2.40(s,6H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),1.85(m,2H),1.80(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H),0.78(t,3H)。
化合物390：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-4-甲基菸鹼醯胺
步驟1：合成5-胺基-4-甲基菸鹼酸甲酯
在室溫，於5-胺基-4-甲基菸鹼酸(5.0 g,32 mmol)的甲醇(75 mL)受攪拌溶液中緩慢加入濃H2SO4(5 mL)。混合物在70℃攪拌12小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且殘留物用飽和NaHCO3溶液中和。使用EtOAc進行萃取；結合的有機層用水、鹽水清洗，且用無水Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(4.1 g,75%)，其無需進一步純化即可使用。
步驟2：合成5-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-4-甲基菸鹼酸甲酯
於5-胺基-4-甲基菸鹼酸甲酯(1.20 g,7.22 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(2.30 g,10.8 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(2.59 g,43 mmol)，和混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(4.59 g,21.56 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。粗製化合物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.65 g,25%)。
步驟3：合成5-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)-(乙基)-胺基)-4-甲基菸鹼酸甲酯
於5-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(0.65 g,1.79 mmol)和乙醛(0.39 g,8.95 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.64 g,10.7 mmol)，和混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.13 g,5.33 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的 有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.55 g,79%)。
步驟4：合成((1r,4r)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.11 g,2.81 mmol)加至5-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)-(乙基)-胺基)-4-甲基菸鹼酸甲酯(0.55 g,1.40 mmol)的乙醇(7 ml)溶液中，且混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且混合物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮得到酸(0.5 g)。上面的酸(0.5 g,1.3 mmol)接著溶於DMSO(5 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.48 g,2.65mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.02 g,1.58 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮得到殘留物，其藉由矽膠層析法純化，以提供標題化合物(0.5 g,74%)。
步驟5：合成5-(((1r,r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-甲基菸 鹼醯胺
於((1r,4r)-4-((5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.5 g,0.97 mmol)的DCM(10 mL)受攪拌溶液中加入TFA(2 mL)。混合物在室溫攪拌1，溶劑在減壓下移除。飽和NaHCO3溶液加至殘留物中，和使用10%MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(0.35 g,88%)。
步驟6：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-4-甲基菸鹼醯胺
5-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-甲基菸鹼醯胺(0.35g,0.85 mmol)溶於DCM(5 ml)，和加入在0℃之福馬林(0.089 g,2.96 mmol)。混合物攪拌20分鐘，加入三乙醯 氧基硼氫化鈉(0.45 g,2.12 mmol)，且混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，混合物用水稀釋，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮。所得之固體進一步用乙腈和醚清洗純化，以提供標題化合物(0.3 g,80%)。LCMS：440.45(M+1)+；HPLC：73.44% & 21.34%(@ 210-370 nm)(R t ；3.769 & 3.965)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),5.86(s,1H),4.27(d,2H),3.18(m,1H),3.01(m,2H),2.22(s,3H),2.19(s,3H),2.12(s,6H),2.10(s,3H),1.74(m,2H),1.64(m,2H),1.40-1.20(m,4H),0.81(t,3H)。
化合物308：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(1.50 g,7.61 mmol)的DMF(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(3.23 g,30.5 mmol)和碘甲烷(1.88 mL,30.5 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱8小時。一旦結束後，反應混合物用水稀釋，和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(1.7 g)，其直接用於下一步驟。
步驟2：合成3-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-甲氧基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.7 g,7.6 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(1.7 g,32 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(3.38 g,60.44 mmol)。混合物在80℃受熱3小時、過濾，且殘留物用熱乙醇清洗。濾液被濃縮，且殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(1.2 g)，其直接用於下一步驟。
步驟3：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,6.15 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(1.70 g,7.99 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(2.21 g,36.8 mmol)。反應在室溫攪拌20分鐘。加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(3.91 g,18.4 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。所得之粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.35 g,14%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.35 g,0.89 mmol)和乙醛(0.2 g,4.46 mmol)的二氯乙烷(5 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.32 g,5.35 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃三乙醯氧基硼氫化鈉(0.57 g,2.67 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反 應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.3 g,80%)。
步驟5：合成((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.06 g,1.42 mmol)加至3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.3 g,0.71 mmol)的乙醇(4 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，以得到粗製酸(0.25g)。
該酸(0.25 g,0.62 mmol)溶於DMSO(3 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.19 g,1.23 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(0.48 g,0.92 mmol)，且攪拌混合物整夜。反應藉由倒入冰而驟冷，且混合物用10%MeOH/DCM萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供 粗製物質，其藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(0.2 g,60%)。
步驟6：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-甲氧基-2-甲基苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.2g,0.37 mmol)的DCM(4 mL)溶液中加入TFA(2 mL)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，溶劑在減壓下移除，和加入飽和NaHCO3溶液。使用10% MeOH/DCM進行萃取；結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到Boc-保護的化合物(0.15g)。
Boc保護的化合物(0.15g,0.34 mmol)溶於DCM(2 ml)，和加入在0℃之福馬林(0.035 g,1.19 mmol)。得到的反應混合物在0℃攪拌10分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.18 g,0.85 mmol)，且混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，加入水，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物，其為TFA鹽(0.02g, 12%)。LCMS：469.80(M+1)+；HPLC：96.80%(@ 210-370 nm)(R t ；3.802)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.46(s,1H),9.42(s,1H),8.06(s,1H),6.75(s,1H),6.58(s,1H),5.86(s,1H),4.26(d,2H,J=4 Hz),3.72(s,3H),3.09(m,3H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.19(s,3H),2.10(s,6H),1.95(m,2H),1.87(m,2H),1.41(m,4H),0.801(t,3H)。
化合物309：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(3.50 g,17.8 mmol)的 甲醇(40 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之亞硫醯氯(3.9 mL,53 mmol)。反應混合物受熱迴流3小時。一旦結束後，溶劑在減壓下移除。加入碳酸氫鈉水溶液，接著用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(3.0 g,80%)。
步驟2：合成5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5 g,7.1 mmol)的ACN(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(4.6 g,14 mmol)和2-溴乙醇(2.5 mL,35 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱整夜。一旦結束後，反應混合物用水稀釋，和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.35 g,74%)。
步驟3：合成3-胺基-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5 g, 5.88 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(1.5 g,28 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(1.3 g,23 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱3小時。一旦結束後，過濾反應混合物，且殘留物用熱乙醇徹底清洗。濾液被濃縮，且殘留物藉由碳酸氫鈉水溶液鹼化。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮，以提供粗製標題化合物(1.3 g)，其直接使用。
步驟4：合成3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.3 g,5.77 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(1.6 g,7.5 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(2.07 g,34.66 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(3.7 g,17 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(2.0 g,82%)，其為順式/反式異構物的混合物，其以混合物形式繼續進行反應至最終化合物309，其亦分離成順式/反式異構物的混合物。
步驟5：合成3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g,4.7 mmol)和乙醛(0.63 g,14.2 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.7 g,28 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(3.0 g,14.2 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮；粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.9 g,89%)。
步驟6：合成(4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基)-(乙基)-胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.25 g,6.33 mmol)加至3-((4-((三級丁 氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.9 g,4.2 mmol)的乙醇(20 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以提供相對應的粗製酸(1.8 g)。
該酸(1.8 g,4.1 mmol)接著溶於DMSO(15 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.25 g,8.25 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(3.22 g,6.19 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用水清洗，用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(1.4 g,59%)。
步驟7：合成3-((4-胺基環己基)-(乙基)-胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺
於(4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基)-(乙基)-胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.80 g,1.40 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入TFA(2 mL)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，溶劑在減壓下移除，和加入飽和NaHCO3溶液。使用10% MeOH/DCM進行萃取；結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(0.5g,76%)。
步驟8：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺
在0℃，於3-((4-胺基環己基)-(乙基)-胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.63 mmol)的DCM(3 mL)溶液中加入福馬林(0.07 g,2.23 mmol)。得到的反應混合物在0℃攪拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.34 g,1.59 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，溶劑在減壓下移除，和將水加至殘留物，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮。所得之固體進一步用乙腈和醚清洗純化，以提供標題化合物N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺，其為順式/反式異構物的混合物(0.25 g,78%)。LCMS：499.55(M+1)+；HPLC：51.61 & 47.78%(@ 210-370 nm)(R t ；3.539 & 3.751)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ：動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.04(s,1H),6.68(s,1H),6.51(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H),3.92(t,2H),3.67(t,2H),2.97(m,2H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.89(s,3H),1.76(m,3H),1.65(bs,1H),1.33(m,3H),1.10(m,1H),0.788(bs,3H)。
化合物310：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.50 g,7.61 mmol)的ACN(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(4.96 g,15.2 mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.57 g,11.4 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱整夜。一旦結束後，反應混合物用水稀釋和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.3 g,68)。
步驟2：合成3-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.35 g,4.83 mmol)的乙醇(20 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(1.35 g,25.0 mmol)的水溶液(20 mL)和鐵粉(1.07 g,19.3mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱3小時。一旦結束後，過濾反應混合物，且殘留物用熱乙醇徹底清洗。濾液被濃縮，且殘留物藉由碳酸氫鈉水溶液鹼化。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(1.23 g)，其直接用於下一步驟。
步驟3：合成3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.23 g,5.14 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(1.42 g,6.69 mmol)的二氯乙烷(15 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.8 g,31 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(3.2 g,15 mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供甲基標題化合物(1.6 g,72%)，其為順式/反式異構物的混合物，其繼續進行反應至最終化合物，其為順式/反式異構物混合物。
步驟4：合成3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.60 g,3.67 mmol)和乙 醛(0.48 g,10.9 mmol)的二氯乙烷(20 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.3 g,22 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(2.33 g,11.0 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.6 g,94%)。
步驟5：合成(4-((3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基)-(乙基)-胺基)-環己基)胺甲酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.2 g,5.3 mmol)加至3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.6 g,3.5 mmol)的乙醇(20 mL)溶液中且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。濃縮結合的有機層以得到相對應的粗製酸(1.4 g)。
該酸(1.4 g,3.1 mmol)接著溶於DMSO(15 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.95 g,6.2 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(2.4 g,4.6 mmol)，且持續攪拌整夜。反應混合物倒入冰，和用10%MeOH/DCM萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.9 g,95%)。
步驟5：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺
於3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2 g,2.67 mmol)的DCM(10 mL)溶液中加入TFA(2 mL)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，溶劑在減壓下移除，和將飽和NaHCO3溶液加至殘留物。使用10% MeOH/DCM進行萃取；結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到Boe保護的化合物(0.78g)。
Boc保護的化合物(0.30 g,0.62 mmol)溶於DCM(3 ml)，和在0℃加入福馬林(0.07 g,2.33 mmol)。得到的反應混合物在0℃攪拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.33 g,1.56 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，溶劑在減壓下移除，和將水加至殘留物中，使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲醯胺，其為順式/反式異構物的混合物(0.02g,6.3%)。LCMS：513.60(M+1)+；HPLC：44.48% & 50.77%(@ 210-370 nm)(R t ；3.879 & 4.316)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.04(s,1H),6.68(s,1H),6.52(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=4.4 Hz),4.03(bs,2H),3.61(bs,2H),3.28(s,3H),3.10(m,1H),2.95(m,2H),2.18(s,6H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),2.08(s,3H),1.77(m,2H),1.65(bs,2H),1.33(m,3H),1.15(m,1H),0.78(t,3H,J=4 Hz)。
化合物311：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(乙基硫基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在室溫，於2-甲基-3-硝基苯甲酸(50.0 g,276 mmol)的濃H2SO4(200 mL)受攪拌溶液中分批加入1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑啶二酮(43.4 g,151.8 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌5小時。一旦結束後，將反應混合物倒至冰冷的水中，得到的沈澱物被過濾、用水清洗、和在真空下乾燥，以得到所欲之粗製標題化合物(71.7 g,99.9%)，其直接用於下一步驟。
步驟2：合成5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
在室溫，於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(285 g,1104 mmol)的DMF(2.8L)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(468 g,4415 mmol)，接著加入碘甲烷(626 g,4415 mmol)。得到的反應混合物在60℃受熱8小時。結束之後，反應混合物被過濾，且用清洗乙酸乙酯。結合的濾液用水清洗，且水相用乙酸乙酯反萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾 和在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其為灰白色固體(290g,97%產率)。分離的化合物直接用於下一步驟。
步驟3：合成3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(290 g,1060mmol)的乙醇(1.5L)受攪拌溶液中加入氯化銨水溶液(283 g,5290 mmol溶於1.5L水)。得到的混合物被攪拌和在80℃受熱，接著在80℃分批加入鐵粉(472 g,8450 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱12小時。結束之後，反應混合物在矽藻土上熱過濾，且矽藻土床用甲醇(5L)清洗，接著用30% MeOH的DCM溶液(5L)清洗。結合的濾液在真空中濃縮，所得之殘留物用碳酸氫鹽水溶液稀釋，和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其為棕色固體(220 g,89%產率)。
步驟4：合成5-溴-3-(((1R,4R)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(15.0 g,617 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(17.1 g,80.2 mmol)的 二氯乙烷(150 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(22.2g,370 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(39.3 g,185 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10.5 g,39%)。
步驟5：合成5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0 g,22.7 mmol)和乙醛(2.99 g,68 mmol)的二氯乙烷(100 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(8.18 g,136 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(14.5 g,68.1 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(9.0 g，84%)。
步驟6：合成((1r,4r)-4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-(乙基)-胺基)-環己基)胺甲酸三級丁酯
將NaOH水溶液(1.15 g,28.8 mmol)加至5-溴-3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)-胺基)-環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(9.0 g,19 mmol)的乙醇(100 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸調整至pH 4。使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以得到粗製酸(8.6 g)。
該酸(8.6 g,19 mmol)接著溶於DMSO(10 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(5.74 g,37.8 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(14.7 g,2845 mmol)，和持續攪拌整夜。反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，以得到粗製物質，其藉由乙腈清洗純化，以提供標題化合物(10.2 g,92%)。
步驟7：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)-(乙基)-胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((5-溴-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-(乙基)-胺基)-環己基)胺甲酸三級丁酯(3.0 g,5.10 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入TFA(5 mL)，且反應混合物在室溫攪拌1小時。反應結束之後，溶劑在減壓下移除，和將飽和NaHCO3溶液加至殘留物。使用10% MeOH/DCM進行萃取；結合的有機層用水和鹽水清洗；用無水Na2SO4乾燥；過濾和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(2.2 g,88%)，其直接用於下一步驟。
步驟8：合成5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基苯甲醯胺
在0℃，於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)-(乙基)-胺基)-5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(2.20 g,4.50 mmol)的DCM(25 mL)溶液中加入福馬林(0.49 g,16.3 mmol)。得到的反應混合物在0℃攪 拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.39 g,11.2 mmol)，和反應混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，加入水和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以得到標題化合物(2.3 g,98%)，其直接用於下一步驟。
步驟9：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-5-(乙基硫基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.40 g,0.77 mmol)的二受攪拌溶液中加入乙硫醇(0.048 g,0.77 mmol)和DIPEA(2.70 mL,1.55 mmol)，且反應混合物接著用氬沖洗10分鐘。之後，加入Pd(OAc)2(0.009 g,0.038 mmol)和Xantphos(0.045 g,0.077 mmol)，且反應混合物在100℃攪拌整夜。反應結束之後，加入水和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化以得到標題化合物(0.17 g,44%)。LCMS：499.55(M+1)+；HPLC：99.30%(在210-370 nm)(R t ；4.264)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.37(s,1H),8.14(s,1H),7.08(s,1H),6.89(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J=4 Hz),3.15-2.90(m,6H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.41(m,4H),1.20(t,3H,J=7.2),0.78(t,3H,J=6 Hz)。
化合物313：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-羥基環己基)-胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(5.86 g,37.8 mmol)的二氯乙烷(50 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(9.0 g,150 mmol)，且反應混 合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(15.9 g,752 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.6 g,76%)。
步驟2：合成5-氯-3-(乙基(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(6.6 g,19 mmol)和乙醛(2.56 g,58.4 mmol)的二氯乙烷(70 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(7.0 g,120 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃三乙醯氧基硼氫化鈉(12 g,57 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(4.0 g,56%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(1.5 g,38 mmol)加至5-氯-3-(乙基(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(6.9 g,19 mmol)的乙醇(70 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥濃縮，以得到粗製酸(6.5 g)。
粗製酸(6.5 g,18 mmol)溶於DMSO(50 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(5.6 g,37 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(14.3 g,27.5 mmol)，且持續攪拌整夜。反應混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以得到標題化合物(5.9 g 66%)，其直接用於下一步驟。
步驟4：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-側氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(2.0 g,4.1 mmol)的丙酮：水(14 mL+6 mL)受攪拌溶液中加入PTSA(3.1 g,16 mmol)。得到的反應混合物在70℃攪拌整夜。一旦結束後，溶劑在減壓下移除，且殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以得到標題化合物(1.5 g,83%)，其直接用於下一步驟。
步驟5：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-羥基環己基)-胺基)-2-甲基苯甲醯胺
在0℃，於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-側氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.68 mmol)的MeOH受攪拌溶液中緩慢加入NaBH4(0.038 g,1.01 mmol)。得到的反應混合物在0℃攪拌2小時。一旦結束後，反應用水驟冷，和用萃取乙酸乙 酯。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，且所得之粗製物質藉由乙腈和醚清洗純化，以提供標題化合物，其為異構物混合物(175mg,58%)。LCMS：446.35(M+1)+；HPLC：74.32% & 24.18%(@ 210-370 nm)(R t ；5.157 & 5.276)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.49(s,1H),8.25(s,1H),7.17(s,1H),6.96(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J=4 Hz),3.33(m,1H),3.04(m,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.78(m,2H),1.66(m,2H),1.38(m,3H),1.10(m,2H),0.78(t,3H)。
化合物315：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲 基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.58 mmol)和2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.18 g,0.88 mmol)在二-水混合物中之受攪拌溶液中加入Na2CO3(0.22 g,2.07 mmol)。溶液用氬沖洗15分鐘，加入Pd(PPh3)4(0.067 g,0.05 mmol)，和溶液再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物在100℃受熱3小時。一旦結束後，反應混合物用水稀釋和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥，且溶劑在減壓下移除，以提供標題化合物(0.30 g,98%)。
步驟2：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺
於5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧 基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.3 g,0.576 mmol)的甲醇受攪拌溶液中加入催化量的10% Pd/C。反應混合物在室溫和在氫球壓下攪拌1小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土床過濾，矽藻土用甲醇清洗，且濾液在減壓下濃縮，以產生粗製化合物，其藉由製備型HPLC純化，以提供標的化合物N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1s,4s)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醯胺，其為TFA鹽(0.08 g,26%)。
LCMS：523.60(M+1)+；HPLC：48.41+51.05%(@ 210nm-370 nm)(R t ；3.93& 3.99)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),8.39(t,1H),8.08(s,1H),7.07(s,1H),6.86(s,1H),5.87(s,1H),4.26(d,2H,J=2.8Hz),3.94-3.92(m,2H),3.41(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.69(s,3H+3H),2.19(s,3H+3H),2.11(s,3H),1.99-1.86(m,5H),1.64(m,4H),1.42(m,3H),1.25(m,2H),0.79(t,3H)。
化合物319：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基) 甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(乙基硫基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.4 g,0.77 mmol.)的二受攪拌溶液中加入乙硫醇(0.048 g,0.77 mmol)和DIPEA(2.7 mL,1.55 mmol)。溶液用氬沖洗10分鐘，加入Pd(OAc)2(0.009 g,0.038 mmol)和Xantphos(0.045 g,0.077 mmol)，和再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物在100℃攪拌整夜，加入水，和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供化合物標題化合物(0.17 g,44%)。LCMS：499.55(M+1)+；HPLC：99.30%(@ 210-370 nm)(R t ；4.264)；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留 1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.37(s,1H),8.14(s,1H),7.08(s,1H),6.89(s,1H),5.86(s,1H),4.25(d,2H,J=4 Hz),3.15-2.90(m,6H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.94(m,2H),1.85(m,2H),1.41(m,4H),1.20(t,3H,J=7.2),0.78(t,3H,J=6 Hz)。
步驟2：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(乙基磺醯基)-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(乙基硫基)-2-甲基苯甲醯胺(0.085 g,0.17 mmol.)的甲醇受攪拌溶液中加入oxone(0.105g,0.34 mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時，加入水，和使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.07g,77%)。LCMS：531.60(M+1)+；HPLC：89.24%(@ 210nm-370 nm)(R t ；4.082；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,,400 MHz)δ 11.47(s,1H),9.36(s,1H),8.36(s,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.22(m,1H),7.09(s,1H),6.96(s,1H),5.87(s,1H),4.29-4.28(d,2H,J=4.8Hz),3.0-3.20(m,4H),2.60-2.80(m,8H),2.27(s,9H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),1.90-2.0(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.40-1.50(m,4H),1.05-1.15(t,3H,J=7.6Hz),0.75-0.85(t,3H,J=6.8Hz)。
化合物320：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-異丙基-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-(丙-1-烯2-基)苯甲醯胺
於5-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.58 mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(0.147 g,0.875 mmol)在二/水混合物中之受攪拌溶液中加入Na2CO3(0.22 g,2.07 mmol)，和溶液用氬沖洗15分鐘。接著加入Pd(PPh3)4(0.067 g,0.058 mmol)，和再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物在100℃受熱2小時，用水稀釋，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥，和溶劑在減壓下移除，以提供粗製物質，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.20 g,71%)。
步驟2：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-異丙基-2-甲基苯甲醯胺
於N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲 基-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲醯胺(0.20 g,0.41 mmol)的甲醇受攪拌溶液中加入催化量的10% Pd/C。反應混合物在室溫和氫壓(球壓)下攪拌2小時。混合物透過矽藻土床過濾，用甲醇清洗，且濾液在減壓下濃縮。得到的粗製化合物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.07 g,35%)。LCMS：481.40(M+1)+；HPLC：97.01%(@ 210 nm-370 nm)(R t ；3.996；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.37(bs,1H),8.00(s,1H),7.01(s,1H),6.83(s,1H),5.86(s,1H),4.26-4.25(d,2H,J=4.0Hz),3.0-3.25(m,3H),2.70-2.8(m,1H),2.60-2.75(m,6H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.90-2.0(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.35-1.50(m,4H),1.16-1.20(d,6H,J=6.8Hz),0.75-0.85(t,3H)。
化合物321：5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-N-((4-乙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(126 g,0.59 mol)的DMF(1.0 L)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(249 g,2.34 mol)和碘甲烷(145 mL,2.34 mol)。反應混合物在60℃受熱4小時。一旦結束後，過濾反應混合物，且殘留物用DCM清洗。水相被分離，和用DCM萃取。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮、和藉由矽石管柱層析法以乙酸乙酯：己烷沖提純化，以提供標題化合物(85 g,63%)。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ 8.25(d,1H),8.05(s,1H),3.9(s,1H),2.4(s,1H)。
步驟2：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(85 g,0.37 mol)的乙醇(425 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(85 g,112 mmol)的水溶液(425 mL)和鐵粉(169 g,2.96 mol)，邊攪拌。得到 的反應混合物在80℃受熱16小時、過濾，且殘留物用熱乙醇徹底清洗。濾液被濃縮，且殘留物用碳酸氫鈉水溶液鹼化。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物(70 g)，其直接使用。1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)：δ 6.8(s,2H),5.45(s,2H),3.75(s,3H),2.15(s,3H)
步驟3：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(12 g,60 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(15.4g,72 mmol)的二氯乙烷(120 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(21 g,360 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(38.2g,180 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，水加至反應混合物，和使用DCM進行萃取。結合的有機層用碳酸氫鹽溶液清洗，用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其接著管柱純化以得到反式異構物標題化合物3-(((1r,4rs)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(8.0 g,33%)。
步驟4：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-環己基)-(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(11.4 g,28.8 mmol)和乙醛(2.5 g,56 mmol)的二氯乙烷(120 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(10.7 g,169 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(17.95 g,84.6 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，水加至反應混合物，和使用DCM進行萃取。結合的有機層用碳酸氫鹽溶液清洗，用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其接著管柱純化以得到標題化合物(9.8 g,80%)。
步驟5：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)-環己基)-(乙基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃，於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(9.8 g,23 mmol)的DCM(50 mL)受攪拌溶液中加入TFA(10 mL)，且反應混合物在室溫攪拌2小時。結束之後，反應被濃縮至乾。殘留物接著用飽和碳酸氫鹽水溶液(100 mL)鹼化至pH 8，且水層用20%甲醇的DCM溶液萃取(100 mL x 4)。結合的有機層用 Na2SO4乾燥，和溶劑在減壓下移除，以提供粗製胺(7.4 g)，其本身即可用於下一反應。
在0℃，於胺(7.4 g,23 mmol)的DCM(70 mL)受攪拌溶液中加入37-41%福馬林水溶液(2.4 g,81 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入NaBH(OAc)3(12.1 g,57 mmol)，且攪拌反應2小時。一旦結束後，反應混合物用水驟冷。加入MeOH(8 mL)，和分離層。使用10% MeOH的DCM溶液進行萃取，且結合的有機相被乾燥和濃縮。殘留物在鹼性氧化鋁管柱上純化，以提供標題化合物(8.0 g,99%)。
步驟6：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基-苯甲酸
將NaOH水溶液(1.8g,45 mmol在7 mL H2O中)加至化合物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-環己基)-(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(8.0 g,23 mmol)的乙醇(70 mL)溶液，且在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和用檸檬酸調整至pH 4。使用10% MeOH的DCM溶液進行萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥和濃縮，以提供標題化合物(7.6 g,99%)。
步驟7：合成3-(胺基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)- 酮
於4-乙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(1當量)在甲醇和氨水溶液(9：1)中之溶液中加入催化量的雷氏鎳。反應混合物在室溫和氫壓(球壓)下攪拌2-5小時。一旦反應結束後，其透過矽藻土床過濾，且濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物。
步驟8：合成5-氯-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-N-((4-乙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
上面的酸，5-氯-3-(((反式)-4-(二甲基胺基)環己基)-(乙基)-胺基)-2-甲基-苯甲酸，(1當量)溶於DMSO，和加入3-(胺基甲基)-4-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(2當量)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.5當量)和三乙基胺(1當量)。攪拌反應混合物整夜。反應混合物接著倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到產物，其藉由管柱層析法純化，接著藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物，其為TFA鹽(0.1 g,70%)。LCMS：487.45(M+1)+；HPLC：96.17%(@ 254 nm)(R t ；6.026；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),9.33(s,1H),8.22(s,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),5.88(s,1H),4.20-4.25(d,2H),3.0-3.15(m,1H+2H),2.60-2.75(m,1H+3H+3H),2.35-2.45(m,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.90-2.0(m,2H),1.80-1.90(m,2H),1.35-1.50(m,4H),1.10-1.20(t,3H,J=7.2 Hz),0.75-0.85(t,3H)。
化合物335：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)硫基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃，於CuBr2(12.3 g,55.3 mmol)的乙腈(150 mL)受攪拌溶液中加入亞硝酸三級丁酯(7.77 g,75.4 mmol)， 和接著加入3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0 g,50.3 mmol)的乙腈溶液。得到的反應混合物在0℃攪拌2小時，且接著在室溫攪拌18小時。一旦結束後，反應混合物用水稀釋，和用萃取乙酸乙酯。結合的有機層被乾燥、在減壓下濃縮、和藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.6 g,50%)。
步驟2：合成3-溴-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.45g,11.4 mmol)加至3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(2.0 g,7.6 mmol)的EtOH(20 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且殘留物使用稀釋的HCl酸化至高至pH 8，和接著用檸檬酸酸化直到pH 6。水相用10%甲醇的DCM溶液萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到粗製酸中間體(1.5 g)。
該酸(1.5 g,6.2 mmol)溶於DMSO(15 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(1.67 g,12.43 mmol)和三乙基胺(0.61 g,6.01 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PyBop(4.81 g,9.26 mmol)，和持續在室溫攪拌整夜。結束之後，反應混合物倒入冰水。懸浮的固體藉由過濾而收集、用水徹底清洗和乾燥。所得之固體進一 步藉由乙腈清洗純化，以提供標題化合物(2.18 g,92%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((4-側氧基環己基)硫基)苯甲醯胺
3-溴-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.35g,0.91 mmol.)、4-巰基環己酮(0.142 g,1.09 mmol)和DIPEA(0.235 g,1.82 mmol)的二溶液用氮沖洗10分鐘。之後，加入Pd(OAc)2(0.01 g,0.044 mmol)和Xantphos(0.052 g,0.089 mmol)，和再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物在100℃攪拌整夜。反應結束之後，加入水，和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.50 g,88%)。
步驟4：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)硫基)-2-甲基苯甲醯胺
於5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-3-((4-側氧基環己基)硫基)苯甲醯胺(0.45 g,1.03 mmol)和二甲基胺(0.14 g,3.11 mmol)的二氯乙烷(5 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.37g,6.16 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(0.66 g,3.11 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應結束時，溶劑在減壓下移除。水加至殘留物，和使用5%MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.016 g,3.3%)。分析數據：LCMS：462.35(M+1)+；HPLC：89.00%(@ 210-370 nm)(R t ；4.949；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 7.44(s,1H),7.16(s,1H),6.10(s,1H),4.44(s,2H),3.63(m,1H),3.13(m,1H),2.38(s,3H),2.36(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.75-2.08(m,8H)。
化合物336：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-羥基環己基)硫基)-2-甲基苯甲醯胺
此化合物亦自化合物335的純化以額外的產物形式分離出來(0.235 g,50%)分析數據：LCMS：435.30(M+1)+；HPLC：99.37%(@ 210-370 nm)(R t ；5.900；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(bs,1H),8.31(t,1H),7.72-7.68(m,1H),7.41(s,1H),7.07(s,1H),5.85(s,1H),4.58(d,1H,J=4 Hz),4.24(d,2H,J=4 Hz),4.13(m,1H),3.43(m,1H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),2.10(s,3H),1.95-1.80(m,1H),1.75-1.55(m,1H),1.40-1.20(m,4H),0.87(m,2H)。
化合物339：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基苯甲酸(10.0 g,55.0 mmol)的120 ml甲醇溶液中加入在室溫之濃H2SO4(15 ml)，且混合物在60℃攪拌整夜。混合物在減壓下濃縮，粗製物質用飽和NaHCO3中和，和用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供標題化合物(10 g)。
步驟2：合成3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯
於2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g,56.4 mmol)的60 ml乙醇受攪拌溶液中加入氯化銨(18.0 g,338 mmol)的60 mL水溶液和鐵粉(18.8 g,338.2 mmol)。得到的反應混合物在80℃受熱3小時。水加至反應混合物，接著其透過矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，以得到標題化合物(7.0 g,83%)。
步驟3：合成3-((4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.5 g,9.1 mmol)和4-羥基-4-甲基環己酮(1.51 ml,11.8 mmol)的10 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(3.2 mL,55 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。反應混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.78 g,27.3 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和、用DCM萃取、用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮、和藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物，其以順式和反式異構物的混合物形式繼續進行反應(1.4 g,56%)。
步驟4：合成3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-((4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.4 g,5.05 mmol)和乙醛(0.7 ml,13 mmol)的20 ml二氯乙烷受攪拌溶液中加入乙酸(1.7 mL,30 mmol)，且反應混合物在室溫攪拌20分鐘。反應混合物被冷卻至0℃，和加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.2 g,15 mmol)，且混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用飽和NaHCO3中和，和用DCM萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥、在減壓下濃縮，且殘留 物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.42 g,94%)。
步驟5：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg,0.98 mmol)和NaOH(58 mg,1.47 mmol)在5 ml乙醇和水(3：2)的混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且殘留物被分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用Na2SO4乾燥和在減壓下濃縮，以提供270 mg粗製酸。粗製酸(270 g,0.92 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(282 mg,1.85 mmol)、PyBOP(717 mg,1.38 mmol)和三乙基胺(0.12 ml,0.92 mmol)的3 ml DMSO溶液在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋，和用10% MeOH的DCM溶液萃取。結合的有機相用Na2SO4乾燥、濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以得到標題化合物N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺，其為異構物的混合物(120 mg,30%)。LCMS：426.45(M+1)+；HPLC：62.09 & 33.24%(@ 210-370 nm)(R t ；3.982 & 4.164；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.44(s,1H),8.04(m,1H),7.12(s,2H),6.91(m,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=4 Hz),4.15(m,1H),3.00(m,2H),2.84(m,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H),1.75-1.60(m,2H),1.55-1.35(m,4H),1.35-1.15(m,4H),1.08 & 1.03(s,3H),0.87 & 0.77(t,3H)。
化合物340：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(乙基(4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-(乙基(4-羥基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg,0.98 mmol)的THF(5 ml)冷溶液中分批加入氫化鈉(235 mg,5.89 mmol)，接著加入碘甲烷(0.61 ml,9.8 mmol)。混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，用冰冷的水驟冷，和用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以得到300 mg粗製標題化合物。
步驟2：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
3-(乙基(4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg,0.94 mmol)和NaOH(56 mg,1.41 mmol)在5 ml乙醇和水(4：1)的混合物在70℃受熱2小時。反應混合物被濃縮至乾，且粗製物質被分配在水和乙酸乙酯之間。有機層用Na2SO4乾燥，和在減壓下濃縮，以提供280 mg粗製酸。粗製酸(280 mg,0.91 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(279 mg,1.83 mmol)、PyBOP(716 mg,1.37 mmol)和三乙基胺(0.12 ml,0.91 mmol)在DMSO(3 ml)的混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物用水稀釋、用10% MeOH的DCM溶液萃取、用Na2SO4乾燥、和濃縮得到殘留物，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物 N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(4-甲氧基-4-甲基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺，其為異構物的混合物(70 mg,17%)。LCMS：440.45(M+1)+；HPLC：45.77 & 48.47%(@ 210-370 nm)(R t ；4.297 & 4.430；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.03(bs,1H),7.15(bs,2H),6.91(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=2.8 Hz),3.10-2.90(m,7H),2.19(s,6H),2.10(s,3H),1.72-1.10(m,8H),1.08 & 0.99(s,3H),0.77(t,3H)。
化合物344：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,5.0 mmol)和4-甲氧基環己酮(1.28 g,10.0 mmol)的二氯乙烷(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(1.8 g,30 mmol)，和混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(3.2 g,15 mmol)，且使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。所得之粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，且分離出順式異構物標題化合物，其為極性較小的產物異構物(0.60 g,38%)。反式異構物亦可繼續進行反應以產生相對應的反式最終產物，化合物343。
步驟2：合成5-氯-3-(乙基((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-3-(((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.60 g,1.92 mmol)和乙醛(0.25 g,5.78 mmol)的二氯乙烷(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.69g,11.6 mmol)，和混合物在室溫攪拌10分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.22 g,5.78 mmol)，且使反應在室溫 攪拌整夜。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，且粗製產物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.60 g,92%)。
步驟3：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1s,4s)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.07 g,1.76 mmol)加至5-氯-3-(乙基((1r,4r)-4-甲氧基環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(0.4 g,1.17 mmol)的乙醇(5 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和使用檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取，且結合的有機層被乾燥濃縮，以提供粗製酸(0.35 g)。
上面的粗製酸(0.35g,1.1 mmol)溶於DMSO(4 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.33g,2.14 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(0.84 g,1.61 mmol)，且持續攪拌整夜。反應結束之後，混合物倒入冰，和用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用無水硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以產生粗製產物，其藉由 矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.55 g,79%)。LCMS：460.30(M+1)+；HPLC：97.37%(@ 210-370 nm)(R t ；5.026；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.44(bs,1H),8.21(t,1H),7.13(s,1H),6.93(s,1H),5.85(s,1H),4.25(d,2H,J=3.2 Hz),3.27(m,1H),3.18(s,3H),2.99(q,2H),2.79(m,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),2.10(s,3H),1.77(m,2H),1.60(m,2H),1.45(m,2H),1.33(m,2H),0.78(t,3H,J=6 Hz)。
化合物349：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-((1-甲基氮呾-3-基)氧基)苯甲醯胺
步驟1：合成5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸(3.50 g,17.8 mmol)的甲醇(40 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之亞硫醯氯(3.9 mL,53 mmol)。混合物迴流受熱3小時，和在減壓下濃縮。碳酸氫鈉水溶液加至殘留物，其用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(3.0 g,80%)。
步驟2：合成3-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基-5-硝基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
於5-羥基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5 g,7.1 mmol)的ACN(15 mL)受攪拌溶液中加入碳酸銫(4.64 g,14.2 mmol)和3-碘氮呾-1-羧酸三級丁酯(3.0 g,11 mmol)。得到的混合物在80℃受熱整夜。一旦結束後，反應混合物用水稀釋和使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、和在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(1.2 g,46%)。
步驟3：合成3-(3-胺基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
於3-(3-(甲氧基羰基)-4-甲基-5-硝基苯氧基)氮呾-1-羧 酸三級丁酯(1.0 g,2.7 mmol)的甲醇(10 mL)受攪拌溶液中加入催化量的10% Pd/C。混合物在室溫和在氫氛圍(球壓)攪拌3小時。一旦結束後，反應混合物透過矽藻土床過濾，矽藻土床進一步用甲醇清洗。結合的濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.90 g,98%)。
步驟4：合成3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
於3-(3-胺基-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯(0.90 g,2.67 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(0.741 g,3.47 mmol)的二氯乙烷(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.96 g,16.1 mmol)，和混合物在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.7 g,8.0 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.9 g,63%)，其為順式/反式異構物的混合物。
步驟5：合成3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
於3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯(0.90 g,1.69 mmol)和乙醛(0.22 g,5.06 mmol)的二氯乙烷(10 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(0.61 g,10 mmol)，且反應在室溫攪拌20分鐘。接著加入在0℃之三乙醯氧基硼氫化鈉(1.07 g,5.05 mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反應用碳酸氫鈉水溶液驟冷，分離有機相，且水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用水清洗、乾燥、在減壓下濃縮，以提供標題化合物，其無需進一步純化即可使用(0.85g)。
步驟6：合成3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯
將NaOH水溶液(0.12 g,3.03 mmol)加至3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(甲氧基羰基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯(0.85 g,1.52 mmol)的 乙醇(10 ml)溶液中，和混合物在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，和使用稀釋的HCl酸化至高至pH 6，和檸檬酸調整至pH 4。使用乙酸乙酯進行萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以提供酸(0.75 g)。
上面的酸(0.75 g,1.37 mmol)接著溶於DMSO(7 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.42 g,2.74 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，加入PYBOP(1.06 g,2.05 mmol)，且持續攪拌整夜。結束之後，反應混合物倒入冰，用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層用水清洗、用無水Na2SO4乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供標題化合物(0.80 g,85%)。
步驟7：合成N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-((4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基-5-((1-甲基氮呾-3-基)氧基)苯甲醯胺
於3-(3-((4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-4-甲基苯氧基)氮呾-1-羧酸三級丁酯(0.80 g,1.17 mmol)的DCM(10 mL)冷受攪拌溶液中加入TFA(2 mL)。混合物在室溫攪拌1小時，在減壓下濃縮，和將飽和NaHCO3溶液加至殘留物。使用10%MeOH/DCM進行萃取， 且結合的有機層用水和鹽水清洗，和用無水Na2SO4乾燥。溶劑在減壓下移除，以得到Boc保護的中間體化合物(0.5 g)。
上面中間體(0.5 g,1.0 mmol)溶於MeOH(3 ml)，和在0℃加入福馬林(0.16 g,5.33 mmol)。混合物在相同溫度攪拌20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.55 g,2.59 mmol)，且混合物在室溫攪拌1小時。結束之後，溶劑在減壓下移除，和將水加至殘留物。使用10% MeOH/DCM進行萃取。結合的有機層被乾燥和在減壓下濃縮，以提供粗製物質，其藉由管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.03 g,5.5%)。
LCMS：524.55(M+1)+；HPLC：37.93+61.46%(@ 210-370 nm)(R t ；3.462 and 3.810；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(bs,1H),8.05(bs,1H),6.56(s,1H),6.36(s,1H),5.85(s,1H),4.69(bs,1H),4.24(bs,2H),3.67(m,2H),3.08-2.92(m,4H),2.33-2.11(m,20H),1.73-1.65(m,4H),1.35-1.29(m,4H),0.77(t,3H)。
化合物119：3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯- N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸
在-10℃，於5-氯-2-甲基苯甲酸(4.0 g,24 mmol)之濃H2SO4(27 mL)受攪拌溶液中加入由濃HNO3(3.3 g,53 mmol)的濃H2SO4(4.4 mL)溶液所構成之硝化溶液。得到的混合物在-10℃攪拌3小時，和倒入冰水。得到的沈澱物被過濾、用水清洗、和在真空下乾燥，以得到標題化合物(4.95 g,99%)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(6.75 g,31.3 mmol)的DMF(33 mL)受攪拌溶液中加入碳酸鈉(13.2 g,125 mmol)和碘甲烷(17.8 g,125 mmol)。混合物在60℃受熱4小時。水加至反應混合物，接著藉由二氯甲烷萃取。結合的有機萃取液用硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製產物藉 由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(6.0 g,84%)。
步驟3：合成3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0 g,26 mmol)的乙醇(60 mL)受攪拌溶液中加入氯化銨(6.0 g,112 mmol)的水溶液(60 mL)和鐵粉(11.9 g,208 mmol)。混合物在80℃受熱1小時。加入水，且得到的混合物透過矽藻土過濾，接著用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用水清洗、用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以提供粗製標題化合物(5.0 g)。
步驟4：合成3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.0 g,25 mmol)和(4-側氧基環己基)胺甲酸三級丁酯(6.95 g,32.7 mmol)的二氯乙烷(25 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(9.0 g,150 mmol)。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(15.97 g,75.4 mmol)，且反應在室溫攪拌1小時。溶劑在減壓下移除，且粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化，以提供5.2 g(52%)的第一個沖提標題化合物順式異構物產物3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯 和3.5 g(35%)的極性較大的異構物反式異構物產物3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯。
步驟5：合成3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(5.20 g,13.1 mmol)和乙醛(1.15 g,26.3 mmol)的二氯乙烷(15 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(4.72 g,78.8 mmol)。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.35 g,39.4 mmol)，且攪拌混合物1小時。加入水，且混合物用二氯甲烷萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮。粗製產物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(5.3 g,99%)。
步驟6：合成((1s,4s)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
於3-(((1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙 基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(520 g,12.2 mmol)的乙醇(15 mL)受攪拌溶液中加入NaOH(0.73 g,18.4 mmol)的水溶液。混合物在60℃攪拌1小時、在減壓下濃縮，和之後依序加入稀釋的HCl和檸檬酸酸化至pH 4。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，且結合的萃取液被乾燥，和在減壓下濃縮，以提供相對應的粗製酸(4.4 g)。於該酸(4.4 g,10.7 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(3.25 g,21.4 mmol)和三乙基胺(1.08 g,10.70 mmol)的DMSO(15 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之PYBOP(8.34 g,16.05 mmol)。在室溫攪拌整夜之後，混合物倒入冰，和用10% MeOH/CH2Cl2萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(4.20 g,72%)。LCMS：548.40(M+1)+；HPLC：98.62%(@ 254 nm)(R t ；5.736；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.45(s,1H),8.20(t,1H),7.13(s,1H),6.91(m,2H),5.85(s,1H),4.22(d,2H),3.47(bs,1H),3.00-3.02(m,3H),2.18(s,3H),2.16(s,3H),2.10(s,3H),1.71(m,2H),1.53(m,2H),1.39(m,4H),1.37(s,9H),0.78(t,3H,J=6.8 Hz)。
步驟7：合成3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5- 氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1s,4s)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.60 g,1.10 mmol)的CH2Cl2(10 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之三氟乙酸(2 mL)。混合物在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。殘留物溶於碳酸氫鈉水溶液，接著用20% MeOH/CH2Cl2萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以提供殘留物，其被研磨，以提供標題化合物(0.5 g,100%)。LCMS：445.30(M+1)+；HPLC：99.3%(@ 254 nm)(R t ；4.524；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.21(t,1H),7.13(s,1H),6.91(d,1H,J=1.6 Hz),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J=4.8 Hz),2.99-3.04(m,2H),2.82-2.85(m,2H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.75-1.77(m,2H),1.36-1.39(m,6H),0.79(t,3H,J=6.8 Hz)。
化合物121：3-(((1s,4s)-4-乙醯胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於3-(((1s,4s)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30g,0.68 mmol)和EDCI.HCl(0.194 g,1.01 mmol)的DMF(5 mL)受攪拌溶液中加入HOBt(0.091 g,0.675 mmol)和乙酸(0.081 g,1.35 mmol)。在攪拌18小時之後，加入水，且混合物用10% MeOH/CH2Cl2萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥和濃縮得到殘留物，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.10 g,30%)。LCMS：487.30(M+1)+；HPLC：91.72%(@ 254 nm)(R t ；4.585；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.22(t,1H),7.75(d,1H,J=7.2 Hz),7.15(s,1H),6.93(s,1H),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J=4.4 Hz),3.69(bs,1H),3.01- 3.03(m,2H),2.94(m,1H),2.18(s,6H),2.10(s,3H),1.80(s,3H),1.69-1.71(m,2H),1.37-1.51(m,6H),0.79(t,3H,J=6.8。Hz)。
化合物120：3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在室溫，於如上所製備之3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5 g,8.8 mmol)和乙醛(0.77 g,17.7 mmol)的二氯乙烷(15 mL)受攪拌溶液中加入乙酸(3.17 g,53 mmol)。在攪拌10分鐘之後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(5.61 g,26.5 mmol)，且反應在室溫攪拌1小時。加入水，且混合物用二氯甲烷萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化 合物(3.5 g,93%)。
步驟2：合成((1r,4r)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯
於3-(((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)(乙基)胺基)-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(3.50 g,8.23 mmol)的乙醇(15 mL)受攪拌溶液中加入NaOH(0.49g,12.4 mmol)水溶液。混合物在60℃攪拌1小時、在減壓下濃縮和依序藉由加入稀釋的HCl和檸檬酸溶液而酸化至pH 4。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，且結合的有機層在減壓下乾燥，以得到相對應的粗製酸(3.2 g)。於該酸(3.2 g,7.8 mmol)、3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(2.36 g,15.6 mmol)和三乙基胺(0.79 g,7.8 mmol)的DMSO(15 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之PYBOP(6.07 g,11.7 mmol)。在室溫攪拌整夜之後，混合物倒入冰，和用10% MeOH/CH2Cl2萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以得到粗製物質，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(3.0 g,70%)。分析數據：LCMS：545.25(M+1)+；HPLC：99.92%(@ 254 nm)(R t ；5.677；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.46(s,1H),8.23(t,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.65(d,1H,J=7.2 Hz),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4 Hz),3.14(bs,1H),3.00-3.02(m,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),1.67-1.76(m,4H),1.40(m,2H),1.35(m,9H),1.04-1.13(m,2H),0.77(t,3H,J=6 Hz)。
步驟3：合成3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於((1r,4r)-4-((5-氯-3-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)(乙基)胺基)環己基)胺甲酸三級丁酯(0.6 g,1.10 mmol)的二氯甲烷(2 mL)受攪拌溶液中加入在0℃之TFA(2 mL)。混合物在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。殘留物溶於碳酸氫鈉水溶液，和用20% MeOH/CH2Cl2萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥，和在減壓下濃縮，以提供粗製產物，其藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.40 g,81%)。LCMS：445.18 (M+1)+；HPLC：98.13%(@ 254 nm)(R t ；4.096；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.22(t,1H),7.13(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.23(d,2H,J=4 Hz),3.00-3.01(m,2H),2.59(m,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.10(s,3H),1.73-1.76(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.36-1.39(m,2H),0.97-1.00(m,2H),0.77(t,3H,J=6 Hz)。[1H與溶劑峰合併]。
化合物122：3-(((1r,4r)-4-乙醯胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
在室溫，於3-(((1r,4r)-4-胺基環己基)(乙基)胺基)-5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.30 g,0.68 mmol)和EDCI.HCl(0.19 g,1.0 mmol)的DMF(5 mL)受攪拌溶液中加入HOBt(0.09 g,0.68 mmol)和乙酸(0.081 g,1.35 mmol)。在攪拌18小時之後， 加入水，和混合物用10% MeOH/DCM萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮以提供粗製物質，其接著藉由矽膠管柱層析法純化，以提供標題化合物(0.10 g,30%)。LCMS：487.25(M+1)+；HPLC：92.95%(@ 254 nm)(R t ；4.445；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min，梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ11.45(s,1H),8.21(t,1H),7.64(d,1H,J=7.6 Hz),7.14(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s,1H),4.24(d,2H,J=4.8 Hz),3.41-3.43(m,1H),3.01-3.03(m,2H),2.61(m,1H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),2.10(s,3H),1.74(t,7H,J=18 Hz),1.40-1.43(m,2H),1.07-1.12(m,2H),0.77(t,3H,J=6.8 Hz)。
化合物207：5-氯-3-(環己基硫基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
在0℃，於CuBr2(12.3 g,55.3 mmol)的乙腈(100 mL)受攪拌溶液中加入亞硝酸三級丁酯(7.79g,75.4 mmol)。於此溶液中加入3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(10 g,50.3 mmol)的乙腈(50 mL)溶液且在0℃攪拌2小時和在室溫攪拌整夜。一旦結束後，加入水，且產物用乙酸乙酯萃取。有機層用NH4Cl水溶液清洗，和用硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮。矽膠管柱純化提供標題化合物(6.6 g,50%)。
步驟2：合成5-氯-3-(環己基硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於3-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.79 mmol)的1,4-二受攪拌溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.98 g,7.59 mmol)。反應混合物用氬沖洗20分鐘。接著依序加入Pd(OAc)2(0.042 g,0.189 mmol)、Xanthphos(0.22 g,0.38 mmol)和環己基硫醇(0.44 g,3.79 mmol)，和再次用氬沖洗10分鐘。反應混合物接著迴流16小時。一旦結束後，加入水，且產物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，且產物藉由矽膠管柱純化，以提供標題化合物(1.0 g,83%)。
步驟3：合成5-氯-3-(環己基硫基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
將NaOH水溶液(0.2 g在2.5 mL H2O中，5.02 mmol)加至5-氯-3-(環己基硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g,3.35 mmol)的乙醇(10 ml)溶液中，和溶液在60℃攪拌1小時。反應結束之後，在減壓下移除乙醇，且水層使用稀釋的HCl酸化至pH 6，和接著用檸檬酸酸化至pH 4。產物使用10%甲醇的DCM溶液萃取。結合的有機層被乾燥和濃縮，以得到酸(0.91g,95%)。
上面的酸(0.91g,3.2 mmol)接著溶於DMSO(2 ml)，和加入3-(胺基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(0.974g,6.41 mmol)和三乙胺(0.65g,3.2 mmol)。反應混合物在室溫攪拌15分鐘，之後加入PYBOP(2.5g,4.8 mmol)，和持續攪拌整夜。反應結束之後，溶液倒入冰，且產物用10% MeOH的DCM溶液萃取。結合的有機層被乾燥、濃縮，以得到粗製產物。藉由溶劑清洗純化提供標題化合物(1.3 g,93%)。
分析數據：LCMS：419.2(M+1)+；HPLC：98.38%(@ 254 nm)(R t ；7.989；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 11.47(bs,1H),8.32(t,1H),7.40(s,1H),7.07(s,1H),5.85(s,1H),4.24-4.25(d,1H,J=4Hz),2.21(s,3H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),1.88-1.91(m,2H),1.56-1.69(m,3H),1.25-1.38(m,5H)，2個質子與溶劑峰合併。
化合物208：5-氯-3-(環己基亞磺醯基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
在0℃，於5-氯-3-(環己基硫基)-N-((4,6-二甲基-2-側 氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.2g,0.48 mmol)的DCM(7 mL)受攪拌溶液中加入m-CPBA(0.098g,0.57 mmol)且在0℃攪拌2小時。反應藉由TLC監測。結束之後，反應混合物用DCM稀釋，和用NaHCO3水溶液清洗。產物藉由溶劑清洗純化，以提供標題化合物(0.17g,82.3%)。
分析數據：LCMS：435.1(M+1)+；HPLC：92.68%(@ 220 nm)(R t ；5.996；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 11.44(bs,1H),7.82(s,1H),7.45(t,1H),7.39(s,1H),5.97(s,1H),4.52(bs,2H),2.53-2.59(m,1H),2.38(s,3H),2.34(s,3H),2.23(s,3H),1.85-1.93(m,3H),1.65(m,2H),1.20-1.29(m,3H)。
化合物209：5-氯-3-(環己基磺醯基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺
於0℃之5-氯-3-(環己基硫基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺(0.1g,0.238 mmol)的DCM(4 mL)受攪拌溶液中加入m-CPBA(0.082g,0.48 mmol)且在室溫攪拌2小時。反應藉由TLC監測。結束之後，反應混合物用DCM稀釋，和用NaHCO3水溶液清洗。產物藉由製備型HPLC純化，以提供標題化合物(0.075g,23%)。
分析數據：LCMS：451.1(M+1)+；HPLC：83.44%(@ 254 nm)(R t ；6.547；方法：管柱：YMC ODS-A 150 mm x 4.6 mm x 5 μ；動相：A；0.05% TFA的水溶液/B；0.05% TFA的乙腈溶液；注射體積：10 μL，管柱溫度：30℃；流速：1.4 mL/min.；梯度：5% B至95% B於8分鐘內，滯留1.5分鐘，9.51-12分鐘5% B)；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 11.44(bs,1H),7.98(s,1H),7.50(s,1H),7.45(t,1H),5.97(s,1H),4.51(d,2H,J=4Hz),2.94-3.00(m,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3 H),2.21(s,3H),1.88-1.95(m,4H),1.70(m,1H),1.52-1.55(m,2H),1.21(m,3H)。
化合物416：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
步驟1：合成4-甲烷磺醯基環己烷-1-酮
含有(丁-1,3-二烯-2-基氧基)(三甲基)矽烷(12.5 ml,70.7 mmol)的甲苯(50 ml)溶液用(甲基磺醯基)乙烯(4.1 ml,47.1 mmol)處理，和迴流受熱76小時。之後，反應混合物被冷卻至室溫，和在真空中濃縮，以得到黃色油狀物。油狀物溶於CH2Cl2(120 ml)，和透過Celite®過濾。濾液在真空中濃縮，且得到的殘留物接著溶於MeOH(8 ml)，邊冷卻(冰/水)。其接著用TFA(2.0 ml)處理。反應混合物在0℃再攪拌10分鐘，且接著在室溫攪拌25小時。反應混合物在真空中濃縮，且殘留物藉由快閃管柱層析法(0-10% MeOH/CH2Cl2)，使用Biotage Isolera之100g SNAP筒純化，以得到標題化合物1.2g(14%)，其為黏稠黃色油狀物。LC-MS 94%，0.39分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=177.0(只見ELS)。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 3.24-3.32(m,1 H)2.94(s,3 H)2.62-2.70(m,2 H)2.50- 2.56(m,2 H)2.38-2.45(m,2 H)2.07-2.18(m,2 H)。
步驟2：合成5-氯-2-甲基-3-(((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)苯甲酸甲酯
在氮氣球下，於4-甲烷磺醯基環己烷-1-酮(94%,0.56 g,3.0 mmol)的1,2-二氯乙烷(10 ml)受攪拌溶液中加入3-胺基-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(0.60 g,3.0 mmol)，接著加入乙酸(1.0 ml,18.0 mmol)。攪拌溶液50分鐘，之後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.9 g,9.0 mmol)，歷經4小時。攪拌得到的懸浮液整夜，之後加入4-甲烷磺醯基環己烷-1-酮(0.28 g,1.5 mmol)的1,2-二氯乙烷(1.5 ml)溶液和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.96 g,4.5 mmol)，歷經2.5小時。反應混合物再攪拌67小時，之後將去離子水(40 ml)加至反應混合物，和藉由逐漸加入固體NaHCO3(4.8 g)而中和(pH 8)。混合物用CH2Cl2萃取(3 x 25 ml)。結合的有機萃取液用鹽水(40 ml)清洗、用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮。殘留物預吸附至矽石和藉由快閃管柱層析法(0-55%乙酸乙酯/庚烷)，使用Biotage Isolera之100g SNAP筒純化，以得到標題化合物(131 mg,12%)。LC-MS 96%，2.09分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=359.85,360.85,361.90,362.85；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.12(br.s.,1 H)6.68 (br.s.,1 H)3.89(s,3 H)3.82(br.s.,1 H)3.71(br.s.,1 H)2.93-3.02(m,1 H)2.89(s,3 H)2.29(s,3 H)2.03-2.18(m,4 H)1.91-2.02(m,2 H)1.71-1.83(m,2 H)。
亦分離出另一異構物5-氯-2-甲基-3-(((1r,4r)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)苯甲酸甲酯
(92 mg,8%),LC-MS 96%,2.06分鐘(3.5分鐘LC-MS方法)，m/z=359.85,360.90,361.90,362.85；1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.11(br.s,1 H)6.68(br.s.,1 H)3.89(s,3 H)3.62(br.s.,1 H)3.27-3.36(m,1 H)2.84-2.95(m,4 H)2.32-2.42(m,4 H)2.24(br.s.,3 H)1.72-1.85(m,2 H)1.27-1.35(m,2 H)。
無法自另外NMR實驗完成順式和反式之指派，且指派是任意的。
步驟3：合成5-氯-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯
於5-氯-2-甲基-3-(((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)苯甲酸甲酯(246 mg,0.68 mmol)的乾1,2-二氯乙烷(6.0 ml)受攪拌溶液中加入乙醛(115 μl,2.1 mmol)，接著加入乙酸(235 μl,4.1 mmol)。攪拌反應35分鐘，之後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(435 mg,2.1 mmol)，歷經50分鐘，且反應被攪拌整夜，和接著用乙醛(115 μl，2.1 mmol)處理。反應混合物被攪拌1小時，之後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(435 mg,2.1 mmol)，歷經1小時，且攪拌反應混合物整夜。加入乙醛(229 μl,4.1 mmol)，且反應被攪拌2.5小時，接著分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(869 mg,4.1 mmol)，歷經1.5小時，且持續攪拌整夜。加入乙醛(229 μl,4.1 mmol)和1,2-二氯乙烷(4.0 ml)以有助於溶液，且攪拌反應4小時。分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(869 mg,4.1 mmol)，歷經2小時，且持續攪拌，歷經週末。加入乙醛(229 μl,4.1 mmol)，且攪拌反應1.5小時，接著等量分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(869 mg,4.1 mmol)，歷經1小時，和同時加入1,2-二氯乙烷(5.0 ml)，且持續攪拌整夜。加入乙醛(382 μl,6.8 mmol)，且攪拌反應2.5小時，接著等量分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.4 g,6.8 mmol)，歷經4小時，和同時加入1,2-二氯乙烷(10 ml)，且持續攪拌整夜。反應混合物用水(40 ml)稀釋，和藉由逐漸加入固體NaHCO3(5.79 g)而中和(至pH 8)。分離層，且水層用CH2Cl2萃取(3 x 25 ml)。結合的有機相用鹽水(20 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。粗製殘留物預 吸附在矽石，且藉由管柱層析法(0-50% EtOAc/庚烷)，使用Biotage Isolera之10g SNAP筒純化，以得到標題化合物(140 mg,51%)，其為無色玻璃狀固體。LC-MS 97%，2.29分鐘(3分鐘LC-MS方法)，m/z=387.95,388.95,389.90,390.95。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.59(d,J=1.89 Hz,1 H)7.21(d,J=1.89 Hz,1 H)3.91(s,3 H)3.45(br.s.,1 H)3.01(m,2 H)2.86-2.95(m,1 H)2.82(s,3 H)2.52(s,3 H)2.08(br.s.,2 H)1.94(br.s.,2 H)1.86(br.s.,2 H)1.46-1.54(m,2 H)0.89(t,J=7.01 Hz,3 H)。
步驟4：合成5-氯-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸
於5-氯-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯(140 mg,0.36 mmol)的THF(5.0 ml)和MeOH(0.3 ml)受攪拌溶液中加入4M NaOH溶液(2.7 ml)。得到的溶液在50℃攪拌21小時，且接著用4M NaOH(0.9 ml,3.6 mmol)處理，和持續加熱達另外的4小時。之後，反應混合物被放置達到室溫，且接著在真空中濃縮。得到的水性殘留物用CH2Cl2(20 ml)和醚(20 ml)萃取。水相的pH接著藉由加入1M HCl(aq)(13 ml)而調整至3-4，和用乙 酸乙酯萃取(3 x 25 ml)。結合的乙酸乙酯萃取液用MgSO4乾燥、過濾和在真空中濃縮，以得到標題化合物(122 mg,80%產率)，其為淺黃色固體。LC-MS 89%,4.03分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=373.95,374.90,375.95,377.00。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.77(d,J=1.89 Hz,1 H)3.47(br.s.,1 H)3.03(br.s.,2 H)2.88-2.97(m,1 H)2.84(s,3 H)2.60(s,3H)2.12(br.s,2 H)1.96(br.s,2 H)1.88(br.s.,2 H)1.55(br.s.,2 H)0.91(t,J=7.01 Hz,3 H)。1 x ArH被視為在CDCl3峰下，亦無法見到CO2H峰。
步驟5：合成5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
5-氯-3-(乙基((1s,4s)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲酸(90%,122 mg,0.29 mmol)的無水DMF(2.0 ml)受攪拌溶液在0℃和在N2氣球下用HATU(134 mg,0.35 mmol)和DIPEA(102 μl,0.59 mmol)逐滴處理。得到的溶液被攪拌10分鐘，且接著用3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮(89%,60 mg,0.35 mmol)處理。得到的懸浮 液在0℃攪拌15分鐘，且接著在室溫攪拌，歷經週末。反應混合物被分配在水(10 ml)和CH2Cl2(10 ml)之間。分離層，且水相用CH2Cl2萃取(3 x 15 ml)。結合的有機液用NaHCO3(aq)飽和溶液(10 ml)、水(40 ml)、鹽水(2 x 25 ml)清洗、乾燥(MgSO4)、過濾和在真空中濃縮。殘留物藉由快閃管柱層析法(0-9% MeOH/CH2Cl2)，使用Biotage Isolera之10g SNAP筒純化，以得到標題化合物(120 mg,76%產率)，其為灰白色固體。LC-MS：95%，3.71分鐘(7分鐘LC-MS方法)，m/z=508.10,509.10,510.10,511.10。1H NMR(500 MHz，氯仿-d)δ 10.84(s,1H),7.07(s,2H),7.00(m,1H),6.10(s,1H),4.53(d,J=5.8 Hz,2H),3.45(s,1H),3.07-2.95(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.81(s,3H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.50(br s,2H),0.88(t,J=5.9 Hz,3H)。
化合物417：5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基((1r,4r)-4-(甲基磺醯基)環己基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺
此化合物以類似於化合物416之方式，使用步驟2所得之另一異構物製備。
化合物392：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(粗製物質，580 mg,1.68 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(477 mg,2.53 mmol)的DMSO(6 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(1.57 g,3.02 mmol)和hunig鹼(650 mg,5.04 mmol)。反應混合物在23℃攪拌20小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=25/1)，以得到標題化合物，其為白色非晶形(386 mg,48%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.31(s,1H),7.27(s,1H),7.18(t,J=5.7 Hz,1H),5.95(s,1H),4.55(d,J=5.9 Hz,2H),3.17(dq,J=6.4,3.3 Hz, 2H),3.08(q,J=7.0 Hz,2H),2.81(m,2H),2.70(m,1H),2.40(s,3H),2.33(s,3H),2.23(s,3H),2,21(s,3H),1.78-1.93(m,2H),1.70(m,2H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]479.2,[M+Na]501.3；HPLC 96.8%純度。
化合物393：3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-[(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(粗製物質，680 mg,1.97 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(642 mg,2.96 mmol)的DMSO(7 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(1.85 g,3.55 mmol)和hunig鹼(764 mg,5.91 mmol)。反應混合物在23℃攪拌20小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=20/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(224 mg,22%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.16(m,1H),5.94(s,1H),4.55(d,J=5.9 Hz,2H),3.08(q,J=7.0 Hz,2H),2.82(m,2H), 2.66-2.73(m,3H),2.33(s,3H),2.24(s x 2,6H),1.79-1.98(m,2H),1.67-1.75(m,4H),1.59-1.66(m,2H),1.02(t,J=7.2 Hz,3H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M-H]505.2；HPLC 98.1%純度。
化合物394：3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(粗製物質，~0.313 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(88.0 mg,0.407 mmol)的DMSO(2.4 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(244 mg,0.470 mmol)和hunig鹼(164 ul,0.939 mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物用水驟冷，和用乙酸乙酯稀釋。水層用二氯甲烷萃取。結合的有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾和濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=20/1+5%三乙基胺)。粗製化合物用DMSO溶解、用水稀釋。沈澱的固體被收集和用乙酸乙酯/TBME/己烷研磨，以得到標題化合物，其為白色固體(80.0 mg,51%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.03-7.10(m,1H),6.04(s,1H),4.59(d,J=6.0 Hz,2H),3.49-3.55(m,1H),3.09(q,J=6.8 Hz,2H),2.81-2.84(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.86-1.89(m,2H),1.68-1.71(m,4H),1.22(d,J=6.4 Hz,6H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]507.2,[M+Na]529.2；HPLC 97.7%純度。
化合物395：3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(粗製物質，~0.313 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(100 mg,0.91 mmol)的DMSO(2.4 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(248 mg,1.05 mmol)和hunig鹼(166 ul,2.10 mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體用乙酸乙酯/己烷研磨。得到的固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=10/1+10%三乙基胺)。粗製化合物用乙酸乙酯/己烷研磨，和乾燥以得到 標題化合物，其為白色固體(75.0 mg,44%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.32(s,1H),7.26(s,1H),6.86-6.89(m,1H),6.34(s,1H),4.73(d,J=6.4 Hz,2H),3.08(q,J=7.2 Hz,2H),2.80-2.85(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),2.24(s,3H),1.85-1.89(m,2H),1.69-1.72(m,4H),0.84(t,J=7.2 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]533.1,[M+Na]555.2；HPLC 95.8%純度。
化合物395：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-2-甲基-N-((6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺二甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.39(s,2H),7.48(s,1H),7.36(s,1H),6.36(s,1H),4.52(s,2H),3.38(br,2H),3.18(br,m,1H),3.11(q,J=7.2 Hz,2H),2.96(br,m,2H),2.77(s,3H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.97(br,d,J=12.0 Hz,2H),1.83(br,m,2H),0.84(t,J=7.2 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)=533.53。
依照3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺的上面相同製法，下面類似物係使用相 對應的羧酸和胺製備，和藉由逆相HPLC純化(ACN-H2O，含有0.1%甲酸)。
化合物396：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.31(s,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),4.45(s,2H),3.39(br,2H),3.17(br,1H),3.10(q,J=7.2 Hz,2H),2.97(br,m,2H),2.77(s,3H),2.74(br,m,2H),2.33(s,3H),2.22(d,J=2.8 Hz,3H),1.97(br,m,2H),1.85(br,m,2H),1.60(m,2H),1.02(t,J=7.2Hz,3H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)=525.58。
化合物397：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
LCMS ES+(M+1)=525.58。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.31(s,1H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),4.49(s,2H),3.48(m,1H),3.39(br,2H),3.18(br,m,1H),3.09(q,J=6.8 Hz,2H),2.97(br,m,2H),2.78(s,3H),2.34(s,3H),2.21(d,J=3.2 Hz,3H),1.96(br,d,J=12.0 Hz,2H),1.86(br,m,2H),1.32(dd,J=1.6 Hz,J=7.2 Hz,6H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)=525.58。
化合物398：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.29(s,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),4.45(s,2H),3.39(br,2H),3.19(br,1H),3.09(q,J=7.2 Hz,2H),2.97(br,m,2H),2.77(s,3H),2.34(d,J=2.4 Hz,3H),2.33(s,3H),2.22(d,J =3.2 Hz,3H),1.97(br,m,2H),1.86(br,m,2H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)=497.51。
化合物399：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺二甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.32(s,2H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),4.59(s,2H),3.40(br,2H),3.18(br,m,2H),3.09(q,J=6.8,2H),2.96(br,m,2H),2.78(s,3H),2.35(s,3H),2.29(d,J=3.2 Hz,3H),1.98(br,d,J=13.2 Hz,2H),1.86(m,1H),1.80(br,m,2H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)=551.53。
化合物399：3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺二甲酸鹽
6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈以如針對5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲腈所述方式予以氟化。分離產物，其為6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈(起始物)和5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈的3：1混合物。關於5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-甲腈，LCMS E-S(M+H)=221.2。此腈類混合物歷經如上針對3-(胺基甲基)-5-氟-4-異丙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮所述之還原條件。關於氟化的化合物LCMS(ES)(M+H)顯示225.2，和關於非氟化的類似物LCMS(ES)(M+H)顯示207.2。隨後的偶合反應以胺的粗製混合物(無需進一步純化)予以進行。關於3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺二甲酸鹽；1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.32(s,2H),7.50(s,1H),7.34(s,1H),4.59(s,2H),3.40(br,2H),3.18(br,m,1H),3.09(q,J=6.8,2H),2.96(br,m,2H),2.78(s,3H),2.35(s,3H),2.29(d,J=3.2 Hz,3H),1.98(br,d,J=13.2 Hz,2H),1.80(br,m,2H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)； MS(ES)(M+H)551.5。
化合物400：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(粗製物質，510 mg,0.569 mmol)和3-(胺基甲基)-4,6-二甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(161 mg,0.854 mmol)的DMSO(2 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(534 mg,1.02 mmol)和hunig鹼(220 mg,1.71 mmol)。反應混合物在23℃攪拌20小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=20/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(129 mg,44%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.30(s,1H),7.26(s,1H),7.22(t,J=5.9 Hz,1H),5.95(s,1H),4.54(d,J=5.9 Hz,2H),3.16(m,2H),3.08(q,J=7.0 Hz,2H),2.85(m,2H),2.62-2.74(m,1H),2.38(s,3H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),2.00-2.09(m,1H),1.81(m,2H),1.58-1.76(m,2H),0.99(s x 2,6H),0.83(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]507.2,[M+Na]529.3；HPLC 97.2%純度。
化合物401：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-{[(2R*,6R*)-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-{[(2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(267 mg,0.459 mmol)的MeOH(5 mL)受攪拌溶液中加入Pd/C(250 mg)。反應混合物在室溫和在氫氛圍下攪拌2小時。過濾反應混合物，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(1.Nagara Science Co.,Ltd.，所製造的NAM-300H矽膠乙酸乙酯/MeOH=4/1至乙酸乙酯/MeOH/三乙基胺=1/1/0.01，2.NH-SiO2，庚烷/乙酸乙酯=30/1至8/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(127 mg,56%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.30(s,1H),7.26(s,1H),7.14(t,J=6.1 Hz,1H),5.94(s,1H),4.54(dd,J=5.9,1.6 Hz,2H),3.41-3.49(m,1H),3.01-3.13(m,3H),2.85-2.92(m,1H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.63-1.80(m,4H),1.13(d,J=7.0 Hz,3H),1.02(d,J=6.2 Hz, 3H),0.83(t,J=7.0 Hz,3H)；LC-MS：m/z[M+H]493.1,[M+Na]515.3；HPLC；97.2%純度。
化合物402：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-{[(2R*,4R*,6S*)-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺
於3-{[(2R,4R,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺(35.6 mg,0.0611 mmol)的MeOH(3.0 ml)受攪拌溶液中加入Pd/C(120 mg)。反應混合物在氫氛圍下攪拌30分鐘。用氮沖洗之後，過濾混合物，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由製備型TLC(TLC矽膠60F254,MERCK,MeOH/Et3N=100/1)純化2次，以得到標題化合物，其為白色固體(4.4 mg,15%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.33(s,1H),7.30(s,1H),7.18(m,1H),5.96(s,1H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),3.73(m,1H),3.26-2.69(m,4H),2.40(s,3H),2.38(s,3H),2.23(s,3H),1.90-1.10(m,4H),1.10-0.86(m,6H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。(-2H)；LC-MS：m/z[M+H]493.2,[M+Na]515.3；HPLC；88.8%純度。
化合物403：3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-N-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.33(s,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),6.11(s,1H),4.46(s,2H),4.42(br,m,1H),4.21(br,2H),3.82(br,2H),3.00(q,J=6.8 Hz,2H),2.88(s,3H),2.65(m,2H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),1.61(m,2H),0.99(t,J=7.2 Hz,3H),0.86(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)480.53。
化合物404：3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-N-((4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.31(s,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.41(br, 1H0,4.21(br,2H),3.81(br,2H),3.38(m,1H),3.00(q,J=6.8 Hz,2H),2.87(s,3H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.20(d,J=6.4 Hz,6H),0.86(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)479.54。
化合物405：N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 8.32(s,1H),7.39(s,1H),7.26(s,1H),6.08(s,1H),4.44(s,2H),4.41(br,m,1H),4.21(br,2H),3.82(br,2H),3.00(q,J=6.8 Hz,2H),2.88(s,3H),2.39(s,3H),2.34(d,J=1.2 Hz,3H),2.21(s,3H),0.86(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)(M+1)451.49。
化合物406：5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-[(6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺
於5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸(粗製物質，1.80 g,3.26 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(916 mg,4.24 mmol)的DMSO(10 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(3.10 g,5.87 mmol)和hunig鹼(1.20 g,9.78 mmol)。反應混合物在23℃攪拌16小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=10/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(264 mg,17%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.20(t,J=5.9 Hz,1H),7.06(d,J=2.0 Hz,1H),7.02(d,J=2.0 Hz,1H),5.96(s,1H),4.54(d,J=5.9 Hz,2H),3.02(q,J=7.0 Hz,2H),2.81(m,2H),2.64-2.71(m,3H),2.21-2.27(s x 3,9H),1.84-1.94(m,2H),1.55-1.65(m,6H),1.00(t,J=7.4 Hz,3H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]473.1,[M+Na]495.3；HPLC 94.7%純度。
化合物407：5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基}苯甲醯胺
於5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸(粗製物質，~0.7 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(200 mg,0.91 mmol)的DMSO(5.3 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(550 mg,1.05 mmol)和hunig鹼(366 ul,2.10 mmol)。反應混合物在23℃攪拌7小時。反應混合物用水驟冷，和收集得到的沈澱物。固體藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2乙酸乙酯/MeOH=10/1+10%三乙基胺)。粗製化合物用乙酸乙酯/己烷研磨和乾燥，以得到標題化合物，其為白色固體(166 mg,50%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.06(d,J=2.4 Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.00(d,J=2.4 Hz,1H),6.04(s,1H),4.57(d,J=6.0 Hz,2H),3.49-3.57(m,1H),3.02(q,J=6.8 Hz,2H),2.80-2.84(m,2H),2.61-2.69(m,1H),2.29(s,3H),2.23(s,3H),2.23(s,3H),1.86-1.90(m,2H),1.66-1.70(m,4H),1.21(d,J=6.8 Hz,6H),0.84(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)[M+Na]495.2；HPLC 95.7%純度。
化合物408：5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲 基}苯甲醯胺
於5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基苯甲酸(粗製物質，~0.7 mmol)和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽(200 mg,0.91 mmol)的DMSO(5.3 mL)受攪拌溶液中加入PyBOP(550 mg,1.05 mmol)和hunig鹼(366 ul,2.10 mmol)。反應混合物在23℃攪拌7小時。反應混合物用水驟冷，和用乙酸乙酯稀釋。水層用二氯甲烷萃取。結合的有機層用鹽水清洗、用Na2SO4乾燥、過濾和濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(SiO2乙酸乙酯/MeOH=10/1+5%三乙基胺)。粗製化合物用乙酸乙酯/己烷研磨和乾燥，以得到標題化合物，其為白色固體(145 mg,42%產率)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=2.4Hz,1H),6.81-6.85(m,1H),6.35(s,1H),4.71(d,J=5.2 Hz,2H),3.03(q,J=6.8 Hz,2H),2.81-2.85(m,2H),2.68-2.72(m,1H),2.39(s,3H),2.27(s,3H),2.24(s,3H),1.88-1.94(m,2H),1.67-1.72(m,4H),0.85(t,J=6.8 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]499.1,[M+Na]521.1；HPLC 96.0%純度。
依照上面針對5-氯-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2- 甲基-N-{[6-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]甲基}苯甲醯胺所述之相同製法，下面類似物係使用早先所述之相對應的吡啶酮片段予以製備，和藉由逆相HPLC/MS純化(ACN-H2O，含有0.1%甲酸)。
化合物409：5-氯-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺甲酸鹽
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 8.45-8.25(br,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.13(d,J=2.0 Hz,1H),4.47(s,2H),3.50-3.38(br,2H),3.25-3.15(br,1H),3.08(q,J=7.0 Hz,2H),3.06-2.98(br,2H),2.83(s,3H),2.38(d,J=2.0 Hz,3H),2.27(s,3H),2.26(d,J=2.0 Hz,3H),2.03(bd,J=14.75 Hz,2H),1.90-1.77(br,2H),0.89(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)463.50。
化合物410：5-氯-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺甲酸鹽
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 8.43-8.26(br,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.12(d,J=2.0 Hz,1H),4.47(s,2H),3.47-3.39(br,2H),3.23-3.15(br,1H),3.08(q,J=7.0 Hz,2H),3.05-2.96(br,2H),2.82(s,3H),2.79(bd,J=8.2 Hz,2H),2.28-2.26(br,6H),2.06-1.99(br,2H),1.93-1.82(br,2H),1.68-1.59(m,2H),1.06(t,J=7.5 Hz,3H),0.89(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)491.52。
化合物411：5-氯-3-(乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-N-((5-氟-4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺甲酸鹽
1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 8.48-8.34(br,1H),7.35(d,J=2.0 Hz,1H),7.16(d,J=2.0 Hz,1H),4.57 (s,2H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.44(br,2H),3.30-3.20(br,1H),3.13(q,J=7.0 Hz,2H),3.10-3.01(br,2H),2.87(s,3H),2.33(s,3H),2.31(d,J=2.8 Hz,3H),2.10-2.04(br,2H),1.98-1.87(br,2H),1.41(d,J=6.5 Hz,6H),0.93(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)491.51。
化合物412：5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-N-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺甲酸鹽
依照針對3-{乙基[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]胺基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸之相同製備方法自其相對應的羧酸酯，將5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸甲酯水解成5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸。依照針對N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-[乙基(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醯胺所述之製法，粗製5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸接著與早先製備的3-(胺基甲基)-6-甲基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽偶合。藉由逆相HPLC/MS純化(CAN-H2O，含有0.1%甲酸)之後，得到標題化合物。1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 8.58-8.24 (br,1H),7.15(d,J=2.0 Hz,1H),7.08(d,J=2.0 Hz,1H),6.14(s,1H),4.48(s,2H),4.41-4.34(m,1H),4.25(br,2H),3.85(br,2H),3.00(q,J=7.0 Hz,2H),2.92(s,3H),2.72-2.66(m,2H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.70-1.61(m,2H),1.04(t,J=7.2 Hz,3H),091(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)(M+H)445.48。
化合物413：5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-N-((4-異丙基-6-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-2-甲基苯甲醯胺甲酸鹽
以針對前面所製得之化合物5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基-N-((6-甲基-2-側氧基-4-丙基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺甲酸鹽相同方式，使用5-氯-3-(乙基(1-甲基氮呾-3-基)胺基)-2-甲基苯甲酸和3-(胺基甲基)-6-甲基-4-(丙-2-基)-1,2-二氫吡啶-2-酮HCl鹽製備標題化合物。藉由逆相HPLC/MS純化(CAN-H2O，含有0.1%甲酸)之後，得到標題化合物。1H-NMR(500 MHz,CD3OD)δ ppm 8.43-8.25(br,1H),7.15(d,J=2.0 Hz,1H),7.08(d,J=2.0 Hz,1H),6.25(s,1H),4.52(s,2H),4.40-4.34(m, 1H),4.29-4.21(br,2H),3.90-3.79(br,2H),3.48-3.40(m,1H),3.00(q,J=7.0 Hz,2H),2.92(s,3H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),1.24(d,J=7.0 Hz,6H),0.90(t,J=7.0 Hz,3H)。MS(ES)(M+H)445.47。
化合物414：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-{[(2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲醯胺
於3-{[(2R,6R)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(378 mg,0.709 mmol)的MeOH(7 mL)受攪拌溶液中加入Pd/C(150 mg)。反應混合物在23℃和在氫氛圍下攪拌1小時。過濾反應混合物，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(1. Nagara Science Co.,Ltd.，所製造的NAM-300H矽膠，乙酸乙酯/MeOH=4/1至乙酸乙酯/MeOH/三乙基胺=1/1/0.01，2. NH-SiO2，庚烷/乙酸乙酯=30/1至8/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(235 mg,75%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.08(t,J=6.2 Hz,1H),6.82(dd,J=10.7,2.5 Hz,1H),6.75(dd,J=8.2,2.7 Hz,1H),5.93(s,1H),4.51(d, J=6.2 Hz,2H),3.40-3.48(m,1H),2.95-3.09(m,3H),2.83-2.92(m,1H),2.39(s,3H),2.22(s x 2,6H),1.63-1.78(m,4H),1.13(d,J=7.0 Hz,3H),1.02(d,J=6.2 Hz,3H),0.84(t,J=7.0 Hz,3H)；MS(ES)[M+H]443.1,[M+Na]465.2；HPLC；99.3%純度。
化合物415：N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-3-{[(2R,4R,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-5-氟-2-甲基苯甲醯胺
於3-{[(2R,4R,6S)-1-苯甲基-2,6-二甲基哌啶-4-基](乙基)胺基}-N-[(4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-氟-2-甲基苯甲醯胺(50.1 mg,0.0860 mmol)的MeOH(2 ml)受攪拌溶液中加入Pd/C(100 mg)。反應混合物在氫氛圍下和在23℃攪拌3小時。用氮沖洗之後，過濾混合物，且濾液在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(Nagara Science Co.,Ltd.，所製造的NAM-300H矽膠，乙酸乙酯/MeOH=4/1至乙酸乙酯/MeOH/三乙基胺=1/1/0.01)。標的部分被收集和在真空中濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(NH-SiO2，乙酸乙酯/MeOH=30/1至20/1至8/1)。標的部分被收集和在真空中濃縮。殘留物用 製備型TLC純化(TLC矽膠60F254，MERCK,MeOH/Et3N=100/1)，以得到標題化合物，其為白色固體(17.2 mg,45%產率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm；7.10(m,1H),6.81(m,2H),5.91(s,1H),4.52(d,J=6.0Hz,2H),3.61(m,1H),3.23-2.73(m,4H),2.40(s,3H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.64-1.05(m,4H),1.05-0.86(m,6H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。(-2H)；LC-MS：m/z[M+H]443.2,[M+Na]465.3；HPLC；97.4%純度。
實例45：合成化合物6、9、11-12、19、22、24、27、29、34-35、37-47、65-90、93-96、99-101、103、106-116、124、125、128-136、138-143、145-156、158-190、193-204、210、211、214-221、223-242、244-267、270-272、274、275、280、281、288、289、291-300、303-305、307、312、314、316-318、323-327、329-331、337、338、341-343、345、346、350-355、357-385、388、391、和418。
化合物6、9、11-12、19、22、24、27、29、34-35、37-47、65-90、93-96、99-101、103、106-116、124、125、128-136、138-143、145-156、158-190、193-204、210、211、214-221、223-242、244-267、270-272、274、275、280、281、288、289、291-300、303-305、307、312、314、316-318、323-327、329-331、337、338、341-343、345、346、350-355、357-385、388、391、和418係 藉由類似於針對實例1-44所述之方法予以合成，或藉由一般流程圖所描述之反應流程圖予以合成。
實例46：生物分析流程及一般方法 野生型及突變型PRC2酵素分析流程
一般材料. S-腺苷甲硫胺酸(SAM)、S-腺苷升半胱胺酸(SAH)、二羥乙甘胺酸、KCl、Tween20(土溫乳化劑20)、二甲亞碸(DMSO)及牛皮膚明膠(BSG)係購自Sigma-Aldrich最高純度等級。二硫蘇糖醇(DTT)係購自EMD。3H-SAM係購自American Radiolabeled Chemicals，特異活性為80 Ci/mmol。384孔含卵白素Flashplate(為內含閃爍計數劑成份的微量多孔盤)係購自PerkinElmer。
受質. 含未經修飾離胺酸27(H3K27me0)或經二甲基化離胺酸27(H3K27me2)的人類組織蛋白H3代表胜肽殘基21-44係與C端G(K-生物素)連接子-親和性標籤區域及C-端醯胺蓋帽合成(21st Century Biochemicals)。該胜肽經高效能液相層析術(HPLC)純化至高於95%純度，並以液相層析術質譜測定法(LC-MS)確認。序列如下列所示。
H3K27me0：ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRPGGK(生物素)-醯胺(SEQ ID NO：1)
H3K27me2：ATKAARK(me2)SAPATGGVKKPHRYRPGGK(生物素)-醯胺(SEQ ID NO：2)
雞紅血球寡核小體(oligonucleosome)係根據已建立之步驟自雞血純化。
重組型PRC2酵素.人類PRC2酵素係使用桿狀病毒表現系統，以共同表現於秋夜盜蛾(Spodoptera frugiperda)(sf9)細胞的4組成酵素複體(4-component enzyme complexes)純化。該表現之次單元為野生型EZH2(NM_004456)或由野生型EZH2構築體EED(NM_003797)、Suz12(NM_015355)及RbAp48(NM_005610)所產生之EZH2 Y641F、N、H、S或C突變型。該EED次單元含有N端FLAG標籤，其被用於純化來自sf9細胞溶裂物的整個4組成複體。該複體的純度由SDS-PAGE及Agilent Bioanalyzer分析係達到或超過95%。酵素母液濃縮物的濃度(通常為0.3-1.0 mg/mL)係使用Bradford分析相對於牛血清白蛋白(BSA)標準品來測定。
針對胜肽受質的PRC2酵素分析之一般步驟.該分析均在由20 mM二羥乙甘胺酸(pH=7.6)、0.5 mM DTT、0.005% BSG及0.002% Tween20組成並於使用當日製備的緩衝劑中進行。使用附裝384道吸量管頭之Platemate 2 X 3(Thermo)將存於100% DMSO(1 μL)的化合物點在聚丙烯384孔V型底盤(Greiner)內。DMSO(1 μL)加至第11、12、23、24行第A-H列，以作為最大訊號對照組；而SAH(已知產物及PRC2抑制劑(1 μL))加至第11、12、23、24行第I-P列，以作為最小訊號對照組。以Multidrop Combi(Thermo)將含有野生型PRC2酵素及H3K27me0胜 肽或任何Y641突變型酵素及H3K27me2胜肽之混合液(40 μL)加入。使化合物與PRC2於25℃置放反應30分鐘，接著將含有非放射性及3H-SAM混合物之混合液(10 μL)加入以起始反應(最終體積=51 μL)。在所有情況中，最終濃度如下：野生型或突變型PRC2酵素為4 nM，於最小訊號對照孔中的SAH為1 mM，且DMSO濃度為1%。其餘組分的最終濃度如下表2所示。加入非放射性SAM(10 μL)至最終濃度為600 μM而稀釋該3H-SAM至其嵌入至胜肽受質中係無法偵測的程度，以停止該分析。接著將384孔聚丙烯盤中50 μL反應液移至384孔Flashplate，並讓經生物素化胜肽結合至卵白素表面歷時至少1小時，再於Biotek ELx405洗盤機(plate washer)中以0.1% Tween20沖洗三次。接著將孔盤於PerkinElmer TopCount孔盤讀值機中進行讀值，以測量經3H-標定胜肽結合至Flashplate表面的量，測量值以每分鐘衰變率(dpm)表示，或者稱為每分鐘計數(cpm)。
針對寡核小體受質的野生型PRC2酵素分析之一般步驟. 該分析均在由20 mM二羥乙甘胺酸(pH=7.6)、0.5 mM DTT、0.005% BSG、100 mM KCl及0.002% Tween20組成並於使用當日製備的緩衝劑中進行。使用附裝384道吸量管頭之Platemate 2 X 3(Thermo)將存於100% DMSO(1 μL)的化合物點在聚丙烯384孔V型底盤(Greiner)內。DMSO(1 μL)加至第11、12、23、24行第A-H列，以作為最大訊號對照組；而SAH(已知產物及PRC2抑制劑(1 μL))加至第11、12、23、24行第I-P列，以作為最小訊號對照組。以Multidrop Combi(Thermo)將含有野生型PRC2酵素及雞紅血球寡核小體之混合液(40 μL)加入。使化合物與PRC2於25℃置放反應30分鐘，接著將含有非放射性及3H-SAM混合物之混合液(10 μL)加入以起始反應(最終體積=51 μL)。最終濃度如下：野生型PRC2酵素為4 nM、非放射性SAM為430 nM、3H-SAM為120 nM、雞紅血球寡核小體為120 nM、於最小訊號對照孔中的SAH為1 mM，而DMSO濃度為1%。加入非放射性SAM(10 μL)至最終濃度為600 μM，將該3H-SAM稀釋至無法偵測到其嵌入至雞紅血球寡核小體受質中的程度，以停止該分析。接著將384孔聚丙烯盤中50 μL反應液移至384孔Flashplate，且雞紅血球核小體固定於孔盤的表面，接著於Biotek ELx405洗盤機中以0.1% Tween20沖洗三次。接著將孔盤於PerkinElmer TopCount孔盤讀值機中進行讀 值，以測量經3H-標定雞紅血球寡核小體結合至Flashplate表面的量，測量值以每分鐘衰變率(dpm)表示，或者稱為每分鐘計數(cpm)。
抑制%的計算
其中dpm=每分鐘衰變率，cmpd=分析孔中訊號，且min及max代表最小及最大訊號對照組。
四參數IC 50 擬合
其中top及bottom正常下允許為浮動值，但在3參數擬合中可分別固定為100或0。Hill係數正常下允許為浮動值，但在3參數擬合中可固定為1。Y係抑制%，且X係化合物濃度。
針對胜肽受質(例如EZH2野生型及Y641F)的PRC2酵素分析之IC50值列於下面表3中。
WSU-DLCL2甲基化分析
WSU-DLCL2懸浮細胞係購自DSMZ(德國微生物與細胞蒐集中心，Braunschweig,Germany)。RPMI/Glutamax培養基、青黴素-鏈黴素、經加熱去活化胎牛血清及D-PBS係購自Life Technologies,Grand Island,NY,USA。萃取緩衝劑及中和緩衝劑(5X)係購自Active Motif,Carlsbad,CA, USA。兔子抗組織蛋白H3抗體係購自Abcam,Cambridge,MA,USA。兔子抗H3K27me3及經HRP接合之抗兔子IgG係購自Cell Signaling Technology,Danvers,MA,USA。TMB「Super Sensitive」受質係來自BioFX Laboratories,Owings Mills,MD,USA。無IgG牛血清白蛋白係購自Jackson ImmunoResearch,West Grove,PA,USA。含Tween之PBS(10X PBST)係購自KPL,Gaithersburg,MD,USA。硫酸係購自Ricca Chemical,Arlington,TX,USA。Immulon ELISA盤係購自Thermo,Rochester,NY,USA。V型底細胞培養盤係購自Corning Inc.,Corning,NY,USA。V型底聚丙烯盤係購自Greiner Bio-One,Monroe,NC,USA。
WSU-DLCL2懸浮細胞維持在生長培養基(RPMI 1640，補充10% v/v經加熱去活化胎牛血清及100 units/mL青黴素-鏈黴素)中並於37℃、5% CO2下培養。於分析條件下，細胞於分析培養基(RPMI 1640，補充20% v/v經加熱去活化胎牛血清及100 units/mL青黴素-鏈黴素)中、37℃、5% CO2下、於平盤震盪器上培養。
WSU-DLCL2細胞種於分析培養基中，濃度為每毫升50,000細胞，種於96孔V型底細胞培養盤，每孔200 μL。將來自96孔來源盤的化合物(1μL)直接加至V型底細胞盤。將盤置放在滴定盤(titer-plate)震盪器上，於37℃、5% CO2下反應96小時。在四天的置放反應後，以241 x g速度旋轉盤五分鐘，並將培養基從細胞盤的各孔中輕輕取 出而不擾動到細胞片狀沉澱物。細胞片狀沉澱物再懸浮於200 μL的DPBS中，並再以241 x g速度旋轉盤五分鐘。取出上清液，並在各孔加入冷(4℃)萃取緩衝劑(100 μL)。將盤置放在迴轉式振盪器上，於4℃反應二小時。以3427 x g速度旋轉盤10分鐘。上清液(每孔80 μL)移至96孔V型底聚丙烯盤的各自孔中。中和緩衝劑5X(每孔20 μL)加至含有上清液的V型底聚丙烯盤。將含有粗組織蛋白製備物(CHP)的V型底聚丙烯盤置放在迴轉式振盪器上反應五分鐘。將粗組織蛋白製備物加至(每孔2μL)含有100 μL被覆緩衝劑(1X PBS+BSA 0.05% w/v)二重複96孔ELISA盤的各自孔中。封盤並於4℃下置放反應過夜。隔天以1X PBST(每孔300 μL)沖洗盤三次。以ELISA稀釋劑((PBS(1X)BSA(2% w/v))及Tween20(0.05% v/v))(每孔300 μL)封閉(block)盤二小時。以1X PBST沖洗盤三次。針對組織蛋白H3偵測盤，每孔100 μL加入於ELISA稀釋劑中稀釋至1：10,000的抗組織蛋白-H3抗體(Abcam,ab1791)。針對H3K27三甲基化偵測盤，每孔100 μL加入於ELISA稀釋劑中稀釋至1：2000的抗H3K27me3。將盤於室溫下置放反應90分鐘。以1X PBST(每孔300 μL)沖洗盤三次。針對組織蛋白H3偵測，每孔加入100 μL於ELISA稀釋劑中稀釋至1：6000的經HRP接合之抗兔子IgG抗體。針對H3K27me3偵測，每孔加入100 μL於ELISA稀釋劑中稀釋至1：4000的經HRP接合之抗兔子IgG抗體。將盤於室溫下置放反應90分鐘。以1X PBST(每孔 300 μL)沖洗盤四次。每孔加入100 μL的TMB受質。組織蛋白H3盤於室溫下置放反應五分鐘。H3K27me3盤於室溫下置放反應10分鐘。以1N的硫酸(每孔100 μL)停止反應。針對每個盤讀取450 nm下的吸光度。
首先，各孔的比值以右式求得：
各盤包括八個僅含DMSO處理對照組孔(最小抑制)，還有八個最大抑制對照組孔(背景值孔)。
計算各對照類的比值平均，並用以求出盤中各試驗孔的抑制百分比。從25 μM開始，試驗化合物以DMSO三倍連續稀釋，共十個試驗濃度。求出抑制百分比，並以每種化合物濃度的二重複孔產生IC50曲線。此分析的IC50值示於下面表3中。
細胞增生分析
WSU-DLCL2懸浮細胞係購自DSMZ(德國微生物與細胞蒐集中心，Braunschweig,Germany)。RPMI/Glutamax培養基、青黴素-鏈黴素、經加熱去活化胎牛血清係購自Life Technologies,Grand Island,NY,USA。V型底聚丙烯384孔盤係購自Greiner Bio-One,Monroe,NC,USA。細胞培養384孔白色不透明盤係購自Perkin Elmer,Waltham,MA,USA。Cell-Titer Glo®係購自Promega Corporation,Madison,WI,USA。SpectraMax M5盤讀值機係購自 Molecular Devices LLC,Sunnyvale,CA,USA。
WSU-DLCL2懸浮細胞維持於生長培養基(RPMI 1640，補充10% v/v經熱去活化胎牛血清)中，並於37℃、5% CO2下培養。在分析條件下，細胞在分析培養基(RPMI 1640，補充20% v/v經熱去活化胎牛血清及100 units/mL青黴素-鏈黴素)中，於37℃、5% CO2下培養。
針對評估化合物對WSU-DLCL2細胞株增生的效果，將對數生長細胞種植於384孔白色不透明盤中，密度為1250 cell/ml，最終體積為50 μl分析培養基。準備化合物來源盤，從10 mM開始，以DMSO進行三重複九點3倍連續稀釋(分析中化合物最終最高濃度為20 μM且DMSO為0.2%)。將來自化合物母液盤的100 nL分液分別加入細胞盤中的各孔。100%抑制的對照組由經最終濃度200 nM的staurosporine(星型孢素)處理之細胞組成，而0%抑制對照組由經DMSO處理之細胞組成。在加入化合物後，將分析盤置於37℃、5% CO2、相對溼度>90%下培養6天。細胞存活係加入35 μl的Cell Titer Glo®試劑至細胞盤，藉由定量存在於細胞培養中的ATP測量。於SpectraMax M5中讀取發光亮度。使用經標準化劑量反應曲線的4參數擬合求得抑制細胞存活達50%的濃度。此分析的IC50值亦示於下面表3中。
實例47：最低細胞毒性濃度(LCC)的推導
已確定的是，透過細胞分裂進行的細胞增生，相對於分裂前細胞數，會使分裂後的細胞數加倍。在固定環境條件下(例如pH、離子強度、溫度、細胞密度、培養基含有的蛋白質及生長因子等等)，若可獲得足夠營養素及其他所需因子，細胞會依下列方程式以連續倍增(即分裂)增生。
其中Nt係細胞在觀察期開始後某一時間(t)的細胞數，N0係細胞在觀察期開始時的細胞數，t係在觀察期開始後某一時間，而tD係細胞倍增所需的時間間隔，亦稱為倍增時間。方程式A.1可轉換成較方便形式的以e為底數之指數方程式，並可利用等式0.693=ln(2)。
細胞增生的速率常數(kp)與倍增時間成反比如下。
合併方程式A.2及A.3獲得
因此，根據方程式A.4，於早期細胞生長時，細胞數係預期隨時間呈指數增加(圖1 A)，稱為對數生長期。如方程式A.4之指數方程式，藉由各邊取自然對數可線性化。
ln(N t )=ln(N 0)+k p t (A.5)
因此，預期ln(Nt)對時間的函數作圖產生上升直線，斜率等同kp，且Y截距等同ln(N0)，如圖1 B所繪示。
環境條件的改變可使細胞增生速率改變，其可依增生速率常數kp的改變而定量。在可使增生速率改變的條件中，有一種是在觀察期開始時(即在t=0時)將抗增生化合物引至系統。當抗增生化合物對細胞增生有立即影響 時，預期在所有化合物濃度下，ln(Nt)對時間的函數作圖會持續呈直線，隨化合物濃度增加，kp值遞減。
視抗增生作用的機轉而定，某些化合物可能不會立即產生增生速率改變的作用。相反地，會先有一段潛伏期，化合物的影響才展現。在此種情況中，ln(Nt)對時間的函數作圖會顯現雙相性(biphasic)，且可識別出化合物影響開始的時間點為不同相之間的分界點(圖2)。不論化合物對增生的影響是否為立即性或於潛伏期後開始，各化合物濃度的增生速率常數均能以從化合物開始影響至實驗觀察期結束的ln(Nt)相對時間曲線的斜率定義。
施用於生長細胞的化合物可藉由兩種常見方式的一種影響所觀察到的增生：藉由抑制後續的細胞分裂(細胞生長抑制(cytostasis))或藉由細胞殺除(細胞毒性)。若化合物屬細胞生長抑制性，增加化合物濃度將會降低kp值，直到沒有後續細胞分裂為止。此時，細胞生長速率及伴隨之kp值將為零。另一方面，若化合物屬細胞毒性，則kp值將由兩個速率常數構成：化合物存在時細胞持續生長的速率常數(kg)及化合物殺除細胞的速率常數(kd)。因此，固定濃度化合物的增生總速率常數將會是這些相對速率常數絕對值的差異值。
k p =|k g |-|k d | (A.6)
於細胞生長速率超過細胞殺除速率的化合物濃度下， kp值為正值(即kp>0)。於細胞生長速率小於細胞殺除速率的化合物濃度下，kp值為負值(即kp<0)，且細胞數將隨時間減少，代表穩健的細胞毒性。當kg剛好等於kd時，則總增生速率常數kp的值為零。因此，可定義最低細胞毒性濃度(LCC)為使kp值等於零的化合物濃度，此乃因為任何大於此濃度的濃度會產生明顯可觀察到的細胞毒性。注意：低於LCC的濃度，有可能發生細胞殺除，但速率小於剩餘細胞的增生速率。此處的處理並非意欲界定化合物作用的生物性細節。此處目標僅在於界定客觀定量細胞殺除速率超過新細胞生長的化合物濃度之實用參數。實際上，LCC代表分界點或臨界濃度，超過此濃度即會觀察到明顯的細胞毒性，本質上並非細胞毒性濃度。就這方面，LCC可被視為類似於其他物理性分界點度量，例如用以界定脂質、清潔劑或其他界面活性劑物種的臨界微胞濃度(CMC)，超過此濃度所有分子結合成為微胞結構。
傳統上，抗增生化合物對細胞生長的影響最常以IC50值定量，其定義為細胞增生速率減少到未有化合物時(即載體或溶劑對照樣品)所觀察到細胞增生速率的一半之化合物濃度(圖2)。然而，IC50無法使研究人員區分細胞生長抑制及細胞毒性化合物。相反地，LCC即能作此區分，且進一步定量發生轉變至穩健細胞毒性表現的濃度。
若限制觀察時間期間為影響開始(如上及圖2中所定義)至實驗結束之間，則以ln(Nt)對時間函數作圖時，數據通常會擬合線性方程式(參見上文)。由此類型的擬 合，可於各測定之化合物濃度下求得kp值。再以kp值對化合物濃度([I])函數作圖，將得到下降等勢線(descending isotherm)形式，在[I]=0具有最大值kmax(由媒液載體或溶劑對照樣品所定義出)及在無限大化合物濃度具有最小值kmin(圖3)。
其中Imid為產生kp值介於kmax值及kmin值中間的化合物濃度(注意Imid值與IC50不同，但為完全且純為細胞生長抑制性化合物除外)。因此，擬合重新作圖數據至方程式A.7，得到kmax、kmin及Imid的估計值。若化合物屬細胞生長抑制性(如此處所定義者)，則kmin值不可小於零。針對細胞毒性化合物，kmin將會小於零，且kmin的絕對值將會與化合物殺除細胞的有效性直接相關。
自方程式A.7推導出的擬合值亦可用於求出LCC值。依定義，當[I]=LCC，則kp=0。因此，在這些條件下，方程式A.7變成
將方程式A.8代數重新整理，產生LCC的方程式。
此分析能簡單以非線性曲線擬合軟體實施，且可應用於整個藥物開發製程中的化合物活性之細胞分析過程。以此方式，LCC可提供用於化合物SAR(結構活性關係)評估的寶貴度量值。
下面表4提供針對本發明某些化合物對WSU-DLCL2細胞的LCC及IC50數據。
實例48：活體內分析 老鼠
8週大雌性Fox Chase SCID®老鼠(CB17/Icr-Prkdc scid /IcrIcoCrl,Charles River Laboratories)或無胸腺裸鼠(Crl：NU(Ncr)-Foxnl nu ,Charles River Laboratories)，於研究第1日(D1)的體重(BW)範圍為16.0-21.1 g。動物任飼水(逆滲透1 ppm Cl)及NIH 31經調整及經照射Lab Diet®，其由18.0%粗蛋白質、5.0%粗脂肪及5.0%粗纖維所組成。老鼠飼養於靜態式微隔離器內、經照射Enrich-o’cobsTM墊料上，處於12小時光照周期、20-22℃(68-72℉)及40-60%濕度中。所有流程均符合Guide for Care and Use of Laboratory Animals有關保定、畜牧、手術流程、飼料與飲水調控及獸醫照護建議。
腫瘤細胞培養
人類淋巴瘤細胞株係從不同來源獲得(ATCC、DSMZ)，並維持在Piedmont，為懸浮培養於含有100 units/mL青黴素G鈉鹽、100 g/mL鏈黴素及25 g/mL紫菌素(gentamicin)之RPMI-1640培養基中。將該培養基補充10%的胎牛血清及2 mM麩醯胺酸。細胞培養於組織培養瓶中，置於37℃經溼化恆溫箱，大氣為5% CO2及95%空氣。
活體內腫瘤植入
人類淋巴瘤細胞株於對數生長中期時收取，並重新懸浮於具有50% MatrigelTM的PBS(BD Biosciences)中。每隻老鼠右側處皮下植入1 x 107細胞(0.2 mL的細胞懸 浮)。以卡規二維測量腫瘤，以監測生長至平均體積接近所需的80-120 mm3範圍。腫瘤大小單位為mm3，依下式計算： 其中w=腫瘤寬度，l=腫瘤長度，單位為mm。腫瘤重量可假設1 mg相當於1 mm3的腫瘤體積來估計。10-30天(取決於使用之細胞株)後，將具有108-126 mm3腫瘤的老鼠分為八組，平均腫瘤體積為117-119 mm3。
測試物
測試化合物儲於室溫並避光。於各處理日當天，將粉末懸浮於溶於去離子水的0.5%羧甲基纖維素鈉(NaCMC)及0.1% Tween® 80中，製備新鮮化合物調配物。溶於去離子水的EM10載體、0.5% NaCMC及0.1% Tween® 80係用於以相同計劃時程處理組。調配物於投予前避光儲於4℃。
數種化學治療劑係與測試化合物平行使用。環磷醯胺(cyclophosphamide)(Baxter,Lot # 016591)以無菌生理食鹽水重組還原至20 mg/mL，並儲於4℃。新鮮給藥用溶液，則於每次給藥時以生理食鹽水稀釋製備。杜薩魯比辛(doxorubicin)(Doxorubicin Meiji®,Meiji Pharmaceutical Co.Ltd.,1 mg/mL)係儲於4℃且於各處理日當天以生理食鹽水稀釋。長春新鹼(vincristine)(Hospira,Inc.,1 mg/mL)於各處理日當天以生理食鹽水稀釋。普賴松(prednisone)(Boehringer Ingelheim GmbH,1 mg/mL) 於每次5日給藥周期開始時以PBS稀釋。
處理計畫
以化合物處理老鼠，化合物劑量範圍在1-1000 mg/kg，且針對不同每日劑量，以TID(每日3次，每8小時一次)、BID(每日二次，每12小時一次)或QD(每日一次)計劃時程，經口胃管灌食或經靜脈、腹膜內或皮下途徑注射。每次劑量係以0.2 mL/20 g老鼠(10 mL/kg)的體積投予，並針對最後記錄體重的動物個體調整。最長處理時程為28天。
中數腫瘤體積(MTV)及腫瘤生長抑制(TGI)分析
處理效力於最後處理日測定。針對各組測得可於最後日估算之中數腫瘤體積的動物數n，即MTV(n)。腫瘤生長抑制百分比(%TGI)可以數種方式界定。首先，指定對照組的MTV(n)及藥物處理組的MTV(n)之間差異以對照組的MTV(n)之百分比表示：
另一種計算%TGI方式為取自第1日至第n日的腫瘤大小改變量，其中n為最後處理日。
△MTV 對照組 =MTV(n) 對照組 -MTV(1) 對照組
△MTV 處理組 =MTV(n) 處理組 -MTV(1) 處理組
腫瘤生長遲緩分析
或者，老鼠存活至最後處理日後，供腫瘤生長遲緩分析。每週二次以卡規測量腫瘤，並在各試驗動物腫瘤達到終點體積2000 mm3時或預定指定研究最後日安樂死，以先到達之日為準。針對各老鼠依下列方程式計算至終點時間(TTE)： 其中，b為經對數轉換的腫瘤生長數據組之線性迴歸所得直線的截距，m則為斜率。該數據組由超過研究終點體積的第一次觀察值及隨之超過到達終點體積的三個連續觀察值構成。未達體積終點的動物則給予等同研究最後日的TTE值(預先指定)。任何經分類為處理相關(TR)死亡的動物則給予等同死亡日的TTE值。任何經分類為非處理相關(NTR)死亡的動物則不列入TTE計算及所有後續分析中。
處理結果自腫瘤生長遲緩(TGD)判定，定義為處理組相對於對照組的中數TTE增加量： TGD=T-C 其以天數表示，或以對照組中數TTE百分比表示： 其中：T=處理組的中數TTE
C=對照組的中數TTE
毒性
於第1-5日測量動物體重，接著每週測量二次，直至研究結束。經常性針對任何不良、處理相關副作用的明顯徵象檢驗老鼠，並予記錄。可接受毒性最大耐受劑量(MTD)定義為測試期間組平均BW減少量少於20%，且因TR死亡的死亡率不超過10%。若藉由臨床徵象和/或屍體剖檢證明死亡係因處理副作用所致，或於給藥期間由於不明原因死亡，則將該死亡分類為TR。若有死亡係與處理副作用無關之證明，則將該死亡分類為NTR。給藥間期的NTR死亡通常會分類為NTRa(因意外或人為錯誤)或NTRm(因屍體剖檢確認腫瘤藉由侵犯和/或轉移散播)。口服處理動物於給藥期間因不明原因死亡，當處理組表現不支持TR分類且無法以屍體剖檢排除給藥錯誤時，可分類為NTRu。
取得檢體
於研究期間數天，以預先指定方式取得老鼠檢體。取得檢體包括未經麻醉取自下頜靜脈的非末端血液(0.25 mL)以及以CO2麻醉經由末端心臟穿刺收集全容積血。血液檢體經處理取得血漿，以K2-EDTA為抗凝血劑。血漿檢體於化合物量的生物分析前冰凍於-80℃儲存。
於無核糖核酸酶條件下自指定老鼠收取腫瘤並切為二等分。各腫瘤其中二分之一的厚度2 mm薄片經福馬林固定24小時，並移至70%乙醇。經固定之腫瘤組織經石蠟包埋。來自各動物的剩餘腫瘤組織於液態N2中急速冷凍並以研杵磨碎。
自指定老鼠取得代用組織檢體，包括脾臟、皮膚、骨髓及觸鬚。將各組織分離並固定和/或急速冷凍。
統計及圖形分析 所有統計及圖形分析均以Prism 3.03(GraphPad)
Windows用版本進行分析。應用數種分析方法進行分析。中數D29腫瘤體積以Kruskal-Wallis檢定以及以事後杜氏多重比較檢定(post hoc Dunn’s multiple comparison test)比較。這些檢定進行三次。
雙尾統計分析係於P=0.05下進行。Prism報告結果中，P>0.05時係不具有顯著性(ns)，0.01<P<0.05時係具有顯著性(標註符號「*」)，0.001<P<0.01時係非常具有顯著性(標註符號「**」)，P<0.001時係極具有顯著性(標註符號「***」)。
為檢定於整個處理時程中對照組及處理組之間的統計顯著性，使用重複測量ANOVA檢定再接以杜納多重比較事 後檢定(Dunnets multiple comparison post test)或雙因子ANOVA檢定(2 way ANOVA test)。
針對圖形表示，建構「盒鬚」圖以顯示各組的個體腫瘤體積分布。盒代表第25至第75百分位的觀察值，水平線對應中數值，而「鬚」指出最大及最小值。中數或平均(±SEM)腫瘤體積對時間進行半對數或線形函數作圖。於研究期間的組平均BW改變量以自第1日的改變量百分比±SEM作圖。
建構散佈圖，以依照組別顯示TTE值。TTE圖包括於所有其他圖形分析中被排除的NTR死亡。當動物因腫瘤大小而退出研究時，對該動物的最終腫瘤體積記錄係包括用於在後續時間點計算中數體積的數據。隨時間於各組中仍在研究中的動物百分比係以Kaplan-Meier存活曲線圖呈現。
組織蛋白萃取
針對組織蛋白的分離，將60-90 mg腫瘤組織於1.5 ml細胞核萃取緩衝劑(10 mM Tris-HCl(2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇-HCl)、10 mM MgCl2、25 mM KCl、1% Triton X-100、8.6%蔗糖加上Roche蛋白酶抑制劑錠劑1836145)中均質，並於冰上置放反應5分鐘。將細胞核以600 g速度、於4℃離心5分鐘收集，並以PBS沖洗一次。移除上清液，以0.4 N冷硫酸萃取組織蛋白一小時、並每15分鐘震盪一次。以10000 g速度、4℃離心10分鐘淨化萃取 物，並移至乾淨並含有10x體積冰冷丙酮的微量離心管。於-20℃沉澱組織蛋白2小時至過夜、以10000 g速度離心10分鐘形成片狀沉澱物，並於水中重新懸浮。
西方墨漬分析
經酸萃取組織蛋白的蛋白質濃度係以BCA分析(Pierce)測定。將400-800 ng的各溶裂物於10-20% Tris-甘胺酸凝膠(Biorad)分離(fractionate)、使用iBlot轉印(7分鐘程序3，使用硝化纖維素轉移層疊)並於Odyssey封閉緩衝劑中以下列抗體進行探針偵測：兔子抗H3K27me3(CST 9733；1：20000稀釋)及老鼠抗全H3(CST 3638；1：20000稀釋)。置於一級Ab後，將膜以IRDye 800CW驢抗老鼠IgG(LiCOR #926-32212)及Alexa Fluor 680山羊抗兔子IgG(Invitrogen #A-21076)二級Ab進行探針偵測，並使用LiCOR Odyssey系統成像。
ELISA
組織蛋白於被覆緩衝劑(PBS+0.05%BSA)中以相等濃度製備，產生0.5 ng/μl的樣品，並將100 μl的樣品或標準品以二重複方式加至2個96孔ELISA盤(Thermo Labsystems,Immulon 4HBX #3885)。封盤並於4℃下置放反應過夜。隔天於Bio Tek洗盤機上以300 μl/孔的PBST(PBS+0.05% Tween 20；10X PBST,KPL #51-14-02)沖洗盤3次。以300 μl/孔的稀釋劑(PBS+2%BSA+0.05% Tween 20)將盤封閉、置於RT下2小時，並以PBST沖洗3次。所有抗體均以稀釋劑稀釋。將100 μl/孔的抗H3K27me3(CST #9733，50%甘油母液1：1,000)或抗全H3(Abcam ab1791，50%甘油1：10,000)加至各盤。將盤置於室溫90分鐘並以PBST沖洗3次。將100 μl/孔的抗Rb-IgG-HRP(Cell Signaling Technology,7074)以1：2,000加至H3K27Me3盤、以1：6,000加至H3盤，置於室溫90分鐘。將盤以PBST沖洗4次。針對偵測，將100 μl/孔TMB受質(BioFx Laboratories,#TMBS)加入，並將盤置於黑暗中、室溫5分鐘。加入100 μl/孔的1N H2SO4停止反應。於SpectaMax M5微量盤讀值機上讀取450 nm的吸光度。
化合物222的活體內試驗結果顯示於圖4及圖5。圖4顯示帶有WSU-DLCL2異種移植的老鼠經化合物222處理27日的腫瘤生長。所有3種劑量100 mg/kg(每日二次，27日)、200 mg/kg(每日二次，27日)及400 mg/kg(400mg/kg，每日二次，7日，0 mg/kg共7日及300 mg/kg，每日二次，27日)均有觀察到腫瘤生長抑制。圖5顯示經化合物222或載體處理27日老鼠的WSU-DLCL2腫瘤中之整體H3K27me3甲基化。此圖顯示各劑量組的H3K27Me3標記減少。
併入參照
本文所參照之各專利文件及科學性文章的全部揭露係為所有目的以引用方式併入。
等效物
本發明可在未悖離本發明精神及重要特性下以其他特定形式具體實施。因此，前述具體實施態樣於各方面係視為示例性而非限制本文所述之發明。由此，本發明之範圍並非依前面說明、而是如後附申請專利範圍所示者，且所有等同本發明申請專利範圍的意涵及範圍內的變化者均為本發明所涵蓋之。
圖1(A)為以時間為函數之細胞計數(亦即細胞數目)的理想化作圖，顯示對數期細胞生長的指數繁殖。
圖1(B)為(A)區數據以時間為函數之ln(細胞計數)的理想化作圖。
圖2為顯示在抗繁殖的化合物存在下之雙階段細胞生長曲線圖，可理解化合物衝擊細胞的生長之前有一段延遲。該化合物在時間點標示為「衝擊開始」處開始影響細胞生長。實心圓圈代表未以化合物治療的媒液(或溶劑)控制樣品的理想化數據。其他符號代表以化合物(亦即藥物)的不同濃度治療的細胞之雙階段生長曲線。
圖3為以(A)抑制細胞的及(B)細胞毒性的化合物之化合物濃度為函數，重新繪製kp，說明以圖形決定細胞毒性劑的LCC。需注意的是抑制細胞的化合物(A區)，kp的值從未下降低於零。
圖4為顯示含有以化合物222治療27天的老鼠之WSU-DLCL2異體移植的腫瘤生長圖。
圖5為顯示以化合物222或媒液治療27天的老鼠之WSU-DLCL2腫瘤中的lobal H3K27me3甲基化圖。
<110> 雅酶股份有限公司(EPIZYME,INC.)
<120> 經取代之苯化合物
<140> TW 101112996
<141> 2012-04-12
<150> US 61/474,825
<151> 2011-04-13
<150> US 61/505,676
<151> 2011-07-08
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> 其中生物素與醯胺共軛
<400> 1
<210> 2
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 其中離胺酸經二甲基化
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(26)
<223> 其中生物素與醯胺共軛
<400> 2

Claims (65)

  1. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或隨意地經下述者取代之C1-C3烷基連結基：鹵基、氰基、羥 基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基，b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、 -S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自獨立地為H或C1-C6烷基，或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至14-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰 基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，和Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之該4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥 基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或2，而Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；先決條件係該化合物不為N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺，N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺，3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N- ((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺，N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺，3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺，4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺，3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺，或3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺。
  2. 一種式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽， 其中 X1為N或CR11；X2為N或CR13；X3為N或C，且當X3為N，R6係不存在；Z為NR7R8、OR7、S(O)aR7、或CR7R8R14，其中a為0、1、或2；R1、R5、R9、和R10各自獨立地為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基(alkoxyl)、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R2、R3、和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或C1-C3烷基連結基，該連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T1為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、疊氮基、或RS1，其中RS1為C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烴氧基、C(O)O-C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS1隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、側氧基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、-NRaRb、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-S(O)bRa、-S(O)bNRaRb、或RS2，其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基，b為0、1、或2，Ra和Rb各自獨立地為H或RS3，且RS3為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2、RS3、和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代，其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T2為H、鹵基、氰基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-NRdC(O)Rc、-NRdC(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRd、或RS4，其中Rc和Rd各自獨立地為H或RS5，RS4和RS5各自獨立地為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且RS4、RS5、和藉由Rc和Rd所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q3-T3取代，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T3係選自下述者：鹵基、氰基、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、ORe、COORe、-S(O)2Re、-NReRf、和-C(O)NReRf，Re和Rf各自 獨立地為H或C1-C6烷基、或-Q3-T3為側氧基；或-Q2-T2為側氧基；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵、C1-C4烷基連結基、或C2-C4烯基連結基，每一連結基隨意地經下述者取代：鹵基、氰基、羥基或C1-C6烴氧基，且T4為H、鹵基、氰基、NRgRh、-ORg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-C(O)NRgORh、-NRgC(O)Rh、-S(O)2Rg、或RS6，其中Rg和Rh各自獨立地為H或RS7，RS6和RS7各自獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至14-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且RS6和RS7各自隨意地經一或多個-Q5-T5取代，其中Q5為鍵、C(O)、C(O)NRk、NRkC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rk為H或C1-C6烷基，且T5為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)qRq，其中q為0、1、或2，而Rq為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當T5為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q5-T5為側氧基；先決條件係(i)R7不為C(O)Rg或-S(O)2Rg，當Z為NR7R8；(ii)R7不為 C1-C6烷基，當Z為OR7，和(iii)R7不為H；R8、R11、R12、和R13各自獨立地為H、鹵基、羥基、COOH、氰基、RS8、ORS8、或COORS8，其中RS8為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，且RS8隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、和二-C1-C6烷基胺基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，或R7和R8與彼所連接之C原子一起形成C3-C8環烷基或具有1至3個雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之該4至12-員雜環烷基環或C3-C8環烷基各自隨意地經一或多個-Q6-T6取代，其中Q6為鍵、C(O)、C(O)NRm、NRmC(O)、S(O)2、或C1-C3烷基連結基，Rm為H或C1-C6烷基，且T6為H、鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、或S(O)pRp，其中p為0、1、或2，而Rp為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、或5-或6-員雜芳基，且T6隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、C1-C6烷基、羥基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基，除了當 T6為H、鹵基、羥基、或氰基之外；或-Q6-T6為側氧基；且R14係不存在、H、或C1-C6烷基，該烷基隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、COOH、C(O)O-C1-C6烷基、氰基、C1-C6烴氧基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、4至12-員雜環烷基、和5-或6-員雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為式(Ia)：
  4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為CR11，且X2為CR13。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為CR11，且X2為N。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為N，且X2為CR13。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為N，且X2為N。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，Z為NR7R8。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，Z為CR7R8R14。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，Z為OR7。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，Z為S(O)aR7。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為鹵基、C1-C3烷基、C2-C6烯基、C3-C6環烷基、C(O)H、或-C(P)Ra，其中Ra為C1-C6烷基或4至12-員雜環烷基。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為隨意地經一或多個-Q2-T2取代之4至12-員雜環烷基，其中-Q2-T2為側氧基，或Q2為鍵，且T2為C1-C6烷基、-ORc、-NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-S(O)2Rc、或隨意地經一或多個-Q3-T3取代之4至12-員雜環烷基。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q3為鍵或C1-C3烷基連結基，且T3係選自下述者：C1-C3烷基、ORe、-S(O)2Re、或-NReRf。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為哌啶基、2,2,6,6-四甲基-哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氫吡啶基、哌基、啉基、四氫-2H-哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、或吡咯啶基。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為F、Br、或Cl。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至14-員雜環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為哌啶基、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、氧呾基、氮呾基、吡咯啶基、1,4-二氧螺[4.5]癸基、1-氧螺[4.5]癸基、3'H-螺[環己烷-1,1'-異苯並呋喃]-3'-酮-4-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-7'-酮-4-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-3'-酮-4-基、1-氮螺[4.5]癸-2-酮-8-基、環丁基、環戊基、或環己基，每一者隨意地經一個-Q5-T5取代。
  19. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中T5為H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、C6-C10芳基、或4至12-員雜環烷基。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為鍵，且T5為C1-C6烷基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基。
  22. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
  23. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、或S(O)qRq。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R11為H。
  25. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為四氫硫代哌喃、環戊基或環己基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
  26. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
  27. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中一或多個-Q5-T5為側氧基。
  28. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為異丙基。
  29. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2和R4各自獨立地為隨意地經C1-C6烴氧基取代之C1-C3烷基。
  30. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2和R4各自為甲基。
  31. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為H。
  32. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R12為H、甲基、乙基、乙烯基、或鹵基。
  33. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R12為甲基。
  34. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R12為乙基。
  35. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R12為乙烯基。
  36. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為H、甲基、或乙基。
  37. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為甲基。
  38. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R8為乙基。
  39. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成選自下述者之環：哌啶基、啉基、哌基、氮呾基、吡咯啶基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸基、和環己烯基，每一者隨意地經一個-Q6-T6取代。
  40. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R13為H或甲基。
  41. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R13為H。
  42. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3為H。
  43. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為式(Ib)： 其中 Z為NR7R8或S(O)aR7；R1為H或C1-C6烷基，該烷基隨意地經下述者取代：羥基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、二-C1-C6烷基胺基、或C6-C10芳基；R2和R4各自獨立地為-Q1-T1，其中Q1為鍵或隨意地經鹵基或羥基取代之C1-C3烷基連結基，且T1為H、鹵基、或疊氮基；R3為H或鹵基；R6為H、鹵基、氰基、疊氮基、ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)bRa、或RS2；其中RS2為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或4至12-員雜環烷基，且其中Ra和Rb各自獨立地為H或C1-C6烷基；或Ra和Rb與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環；且RS2和藉由Ra和Rb所形成之該4至12-員雜環烷基環各自隨意地經一或多個-Q2-T2取代；其中Q2為鍵或C1-C3烷基連結基，且T2為H、鹵基、-ORc、-NRcRd、-C(O)ORc、或C1-C6烷基，其中Rc和Rd各自獨立地為H或C1-C6烷基，或Rc和Rd與彼所連接之N原子一起形成具有0或1個額外雜原子且隨意地經C1-C6烷基取代之4至12-員雜環烷基環；R7為-Q4-T4，其中Q4為鍵或C1-C4烷基連結基，且T4為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至14-員雜環烷基、或苯基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；R8為H、隨意地經鹵基、羥基或C1-C6烴氧基取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基、或4至7-員雜環烷 基；或R7和R8與彼所連接之N原子一起形成具有0至2個額外雜原子之4至12-員雜環烷基環，且藉由R7和R8所形成之該4至12-員雜環烷基環隨意地經一或多個-Q6-T6取代；R11為H；且R12為鹵基、隨意地經鹵基取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C1-C6烴氧基。
  44. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R7為環己基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、吡咯啶基、氮呾基、氧呾基、1,4-二氧螺[4.5]癸-8-基、1-氧螺[4.5]癸-8-基、3'H-螺[環己烷-1,1-異苯並呋喃]-4-基、7'H-螺[環己烷-1,5'-呋喃並[3,4-b]吡啶]-4-基、3'H-螺[環己烷-1,1'-呋喃並[3,4-c]吡啶]-4-基、或1-氮螺[4.5]癸-8-基，每一者經一或多個-Q5-T5取代。
  45. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Z係選自下述者；哌啶基、啉基、哌基、氮呾基、吡咯啶基、2-氧-5-氮雙環[2.2.1]庚-5-基、1,4-二氧-8-氮螺[4.5]癸-8-基、和環己烯基，每一者隨意地經一個取代-Q6-T6。
  46. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為鹵基，且Z為S(O)aR7，其中a為0、1、或2，而R7為C1-C6烷基、C3-C8環烷基或4至7-員雜環烷基，且R7隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
  47. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為鹵基，且Z為OR7，其中R7為4至7-員雜環烷基，該雜環烷基隨意地經一或多個-Q5-T5取代。
  48. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為-S(O)bRa或疊氮基，其中b為0、1、或2，而Ra為C1-C6烷基或C3-C8環烷基；且Z為NR7R8，其中R7為C3-C8環烷基或4至14-員雜環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q5-T5取代；且R8為H或C1-C6烷基。
  49. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R6為鹵基，且Z為NR7R8或CR7R8R14，其中R7和R8與彼所連接之原子一起形成具有1至3個雜原子之4至11-員雜環烷基環或C3-C8環烷基，每一者隨意地經一或多個-Q6-T6取代。
  50. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為式(II)：
  51. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為式(IIA)： 其中n為0、1、或2；U為O、S、N-Q5-T5、或CH-Q5- T5；且R12為Cl、Br、或甲基。
  52. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為鍵，且T5為H、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、胺基、單-C1-C6烷基胺基、或二-C1-C6烷基胺基，T5隨意地經一或多個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、C1-C6烴氧基、或C3-C8環烷基。
  53. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為CO、S(O)2、或NHC(O)；且T5為C1-C6烷基、C1-C6烴氧基、C3-C8環烷基、或4至12-員雜環烷基。
  54. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為H或C6-C10芳基。
  55. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為C1-C3烷基連結基，且T5為C3-C8環烷基、4至12-員雜環烷基、或S(O)qRq。
  56. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q5為NHC(O)，且T5為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
  57. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中一或多個-Q5-T5為側氧基。
  58. 如申請專利範圍第51項之化合物，其中U為CH-Q5-T5，且n為0。
  59. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中一或多個-Q6-T6為側氧基。
  60. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q6為鍵或C(O)，且T6為C1-C6烷基或C1-C6烴氧基。
  61. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自表1中之該等者。
  62. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為5-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-(((1r,4r)-4-(二甲基胺基)環己基)(乙基)胺基)-2-甲基苯甲醯胺或其藥學上可接受之鹽。
  63. 一種醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1-62項中任一項之化合物、N-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)呋喃-2-羧醯胺、N,N'-(5-(((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)胺甲醯基)-1,3-伸苯基)二乙醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3-三甲基乙醯胺基苯甲醯胺、3-(3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]二氧呯-7-磺醯胺基)-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,5-二甲氧基苯甲醯胺、N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-3,4,5-三甲氧基苯甲醯胺、3-烯丙基-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲氧基苯甲醯胺、4-(2-胺基-2-側氧基乙氧基)-3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基苯甲醯胺、3-氯-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-4-羥基-5-甲氧基苯甲醯胺、或3-溴-N-((4,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)甲基)-5-甲氧基-4-丙氧基苯甲醯胺，或其藥學上可接受之鹽，和藥學上 可接受之載劑。
  64. 一種用於治療癌症之醫藥組成物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物其藥學上可接受之鹽。
  65. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療或預防癌症。
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