ES2968695T3 - Imidazo[1,2-b]piridazinas como inhibidores de Trk - Google Patents

Imidazo[1,2-b]piridazinas como inhibidores de Trk Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Imidazo[1,2-b]piridazinas como inhibidores de Trk
La presente invención se refiere a ciertos compuestos de imidazo[1,2-b]piridazina y a las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La invención también se refiere a composiciones que contienen los compuestos, y a tales compuestos y sales para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de la quinasa relacionada con la tropomiosina (T rk). Más específicamente, la invención se refiere a los compuestos y sus sales útiles como inhibidores de Trk.
Las quinasas relacionadas con tropomiosina (Trk) son una familia de tirosina quinasas receptoras activadas por neurotrofinas, un grupo de factores de crecimiento solubles que incluyen Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) y Neurotrofina-3 (NT-3) y Neurotrofina-4/5 (NT-4/5). Las Trk receptoras incluyen tres miembros de la familia TrkA, TrkB y TrkC que se unen y median la transducción de señales derivadas de neurotrofinas. NGF activa TrkA, BDNF y NT-4/5 activan TrkB y NT3 activa TrkC.
Las quinasas relacionadas con tropomiosina se han implicado en las siguientes enfermedades: dermatitis atópica, psoriasis, eczema y prurigo nodularis, picor agudo y crónico, prurito, inflamación, cáncer, reestenosis, aterosclerosis, trombosis, prurito, trastornos del tracto urinario inferior, enfermedades pulmonares inflamatorias tales como como asma, rinitis alérgica, cáncer de pulmón, artritis psoriásica, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, fibrosis, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades, trastornos y afecciones relacionados con la dismielinización o la desmielinización, ciertas enfermedades infecciosas tales como la infección porTripanosoma cruzi(enfermedad de Chagas), dolor relacionado con el cáncer, dolor crónico, neuroblastoma, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, carcimoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de mama, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de mama secretor, cáncer de glándulas salivales, carcinoma papilar de tiroides, leucemia mieloide en adultos, crecimiento y metástasis tumorales y cistitis intersticial. (C. Potenzieri and B. J. Undem, Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 8-19; Yamaguchi J, Aihara M, Kobayashi Y, Kambara T, Ikezawa Z, J Dermatol Sci. 2009;53:48-54; Dou YC, Hagstromer L, Emtestam L, Johansson O., Arch Dermatol Res. 2006;298:31-37; Johansson O, Liang Y, Emtestam L., Arch Dermatol Res.
2002;293:614-619; Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, Stege H, Krutmann J., J Invest Dermatol. 2000;114:1108-1112; Urashima R, Mihara M .Virchows Arch. 1998;432:363-370; Kinkelin I, Motzing S, Koltenzenburg M, Brocker EB., Cell Tissue Res. 2000;302:31-37; Tong Liu & Ru-Rong Ji, Pflugers Arch - Eur J Physiol, DOI 10.1007/s00424-013-1284-2, publicado en línea 1 de mayo de 2013); Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional números WO2012/158413, WO2013/088256, WO2013/088257 y WO2013/161919, (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), (Bardelli, A, Science 2003, 300, 949), (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (I), pág. 32-36), Yilmaz,T., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pág. 644-653), (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pág. 1431-1434), (Ricci A, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pág. 439-446), (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pág. 1939-1947), (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pág. 181-188), (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pág. 1932-1944), (Euthus, D. M. et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pág. 347-348),(Li, Y. G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pág. 428-430), (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010, 321 (I), pág. 44-49), (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pág. 1355 1363), (Nakagawara, A (2001) Cancer Letters 169: 107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia,1-10; Pierottia, M. A y Greco A, (2006) Cancer Letters 232:90- 98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351), (FreundMichel, V; Frossard, N., Pharmacology ck Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), (Di Mola, F. F, et. al. Gut (2000) 46(5), 670-678) (Dou, Y. C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819) y (de Melo-Jorge, M. et al., Cell Host ck Microbe (2007) 1 (4), 251-261).
El documento WO2012/034091 divulga imidazo[1,2-b]piridazinas que son inhibidores de tropomiosina quinasa.
El alcance de la invención es el definido en las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde:
L es (CR6R7)r;
Z está ausente o se selecciona entre:
i)
y
ii)
en donde * indica el punto de anclaje a L y ** indica el punto de anclaje a R1;
m es 1 o 2;
n es 1 o 2;
p es 0 o 1;
siempre que la suma de m, n y p esté en el rango de 2 a 4;
r es 0 o 1;
R1 es -XR9;
X se selecciona entre -CH2-, -C(O)- y -S(O2)-;
R2 es -SR8;
R3 se selecciona entre H y halo;
R4 se selecciona entre H y alquilo C1-C3;
R5 se selecciona entre H, hidroxilo y halo;
R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-C3; R8 es metilo;
R9 es fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, -OC(O)-alquilo C1-C6, C(O)OH y -C(O)O-alquilo Ci-Ce, en donde el anillo fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo; R10 se selecciona entre H y alcoxi C1-C3.
En este aspecto de la invención, el compuesto según la Fórmula (I) no es 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida, que se muestra a continuación:
La 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida se incluye en los aspectos de la invención que se refieren a una composición farmacéutica, y aspectos de la invención que se refieren a un compuesto para su uso como producto farmacéutico o para su uso en el tratamiento o prevención de una afección o trastorno mediados por Trk.
En una realización de la invención como se define anteriormente, R1 es -CH2R9.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R3 es H o flúor.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R4 es H.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R5 es H o flúor.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R5 es H.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R6 es H.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R9 es fenilo sustituido con hidroxi, en donde el hidroxifenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con flúor.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, R10 es H.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, r es 0.
En otra realización de la invención como se define anteriormente, Z está ausente.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula I'
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, L y Z, se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
En otra realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula la
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula l.
En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula la'
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula l.
En una realización alternativa, la invención proporciona un compuesto de Fórmula lb
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula l.
En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula Ib'
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
En otra realización, los compuestos individuales según la invención son los enumerados en la sección de Ejemplos a continuación.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona entre los Ejemplos 1 a 31 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona entre:
6-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
Pentanoato de 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo;
3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-ilo]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo;
3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de etilo;
6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]-6-[2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-ilo]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-4-metoxipirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1,4-oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-(3-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
Acetato de 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo;
Ácido 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1 -il]metil}benzoico;
3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo;
5- [4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otra realización de la invención, se proporciona un compuesto según la invención que se selecciona entre:
6- [(2 R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3- il}imidazo[1,2-b] piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
Pentanoato de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo;
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo;
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de etil;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]-6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S,4S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-4-metoxipirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(6S)-4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1,4-oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(6R)-4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1,4-oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-(3-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida;
Acetato de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo;
Ácido 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoico;
3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo;
5-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En las realizaciones mencionadas en el presente documento, donde solo se definen ciertas variables, se pretende que el resto de las variables sean las definidas en cualquier realización del presente documento. Por tanto, la invención proporciona la combinación de definiciones de variables limitadas u opcionales.
Se pretende que los siguientes términos, como se emplean en el presente documento, tengan los siguientes significados:
"Opcionalmente sustituido", como se emplea en el presente documento, significa que el grupo al que se hace referencia puede estar no sustituido o sustituido en una, dos o tres posiciones por uno cualquiera o cualquier combinación de los sustituyentes enumerados a continuación.
Como se emplean en el presente documento, los términos "halógeno" o "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Como se emplea en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado ramificado o no ramificado completamente saturado que tiene hasta 20 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, alquilo se refiere a radicales hidrocarbonados que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, /'so-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
"Alquilo C1-C3", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C8" y similares, como se emplean en el presente documento, indican un grupo alquilo que contiene de uno a tres, seis u ocho (o el número relevante) átomos de carbono.
Como se emplea en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, no aromáticos, saturados o insaturados, de 3 a 12 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario, cicloalquilo se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen entre 3 y 9 átomos de carbono en el anillo o entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo. Los grupos hidrocarbonados monocíclicos ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo y similares. Los grupos hidrocarbonados bicíclicos ilustrativos incluyen bornilo, indilo, hexahidroindilo, tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, biciclo[2,1,1]hexilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptilo, biciclo[2,2,2]octilo y similares.
"Cicloalquilo C3-C8" indica un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Se puede especificar el número de átomos de carbono, modificándose la definición en consecuencia.
Como se emplea en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, íerc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Típicamente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente aproximadamente 1-4 carbonos.
Como se emplea en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo o sistema anular no aromático saturado o insaturado, p. ej., que es un sistema anular monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 o 15 miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, donde N y S también pueden oxidarse opcionalmente a diversos estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede estar anclado a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Un grupo heterocíclico conectado a C puede estar anclado a un átomo de carbono. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, homomorfolina y similares.
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se debe entender que la palabra "comprenden", o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implica la inclusión de un número entero o etapa establecidos o grupo de números enteros o etapas pero sin la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I), y sales de los mismos como se definen a continuación, polimorfos, isómeros y solvatos de los mismos (incluidos isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definen a continuación y compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula (I). Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I), que no es tóxica, es biológicamente tolerable o de otro modo es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Véase, en general, GS Paulekuhn, et al., "Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci., 1977, 66:1 -19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl y Wermuth, Eds., Wiley-VCH y Vh CA, Zurich, 2002.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente eficaces y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente alcalino, o ambos tipos de grupos funcionales, y en consecuencia reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, p. ej., sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/hidrobromuro, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/hidrocloruro, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrógenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y trifluorometilsulfonato.
Los ácidos inorgánicos de los que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares.
Los ácidos orgánicos de los que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido sulfosalicílico y similares. Se pueden formar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas de las que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas realizaciones, las sales se obtienen de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las que se pueden obtener sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico alcalinas y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina y trometamina.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen particularmente sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos.
Además, se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento se refiera también a hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos, incluso si tales formas no se enumeran explícitamente. Se puede obtener como solvato un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I). Los solvatos incluyen aquellos formados a partir de la interacción o complejación de compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o en forma sólida o cristalina. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y en ese caso los solvatos son hidratos. Además, se pueden obtener como cocristales ciertas formas cristalinas de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I). En ciertas realizaciones de la invención, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I), se pueden obtener en forma cristalina. En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) se puede obtener en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa. En otras realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) puede convertirse en solución entre una o más formas cristalinas y/o formas polimórficas.
Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar cocristales con formadores de cocristales adecuados. Estos cocristales se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I) mediante procedimientos conocidos de formación de cocristales. Tales procedimientos incluyen triturar, calentar, cosublimar, co-fundir o poner en contacto en solución compuestos de fórmula (I) con el formador de cocristales en condiciones de cristalización y aislar los cocristales formados de ese modo. Los formadores de cocristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención proporciona adicionalmente cocristales que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por tanto, se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeroscisytrans),como tautómeros o como atropisómeros.
Dentro del alcance de los compuestos reivindicados de la presente invención están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula (I), incluidos compuestos que exhiben más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en donde el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) contiene, por ejemplo, un grupo ceto o guanidina o un radical aromático, puede producirse isomería tautomérica ("tautomería"). De ello se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería. Los ejemplos de tipos de tautomería potenciales mostrados por los compuestos de la invención incluyen; tautomerías amida o hidroxil-imina y ceto o enol:
Los isómeroscis/transse pueden separar mediante mecanismos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía y cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal u otro derivado) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral.
Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida utilizando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina con una fase estacionaria asimétrica y con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de etanol, típicamente de 2 a 20%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante mecanismos convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo,“Stereochemistry of Organic Compounds" de E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994)).
Como se emplea en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza en el presente documento, los términos "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refieren a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto proporcionado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar anclado a un centro quiral de un átomo de carbono. Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando corresponda. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorotatoria) en la que hacen girar la luz polarizada plana a la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S). Se pretende que la presente invención incluya todos los isómeros posibles, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintonas quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Los tautómeros son uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra.
Los ejemplos de tautómeros incluyen, pero sin limitarse a, aquellos compuestos definidos en las reivindicaciones.
Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o los compuestos de la presente invención puede estar presente en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos 50 % de exceso enantiomérico, al menos 60 % de exceso enantiomérico, menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos 80 % de exceso enantiomérico, al menos 90 % de exceso enantiomérico, al menos 95 % de exceso enantiomérico, o al menos 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Si es posible, los sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden estar presentes en formacis (Z)otrans (E).
Por consiguiente, como se emplea en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos(cisotrans)sustancialmente puros, diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquiera de las mezclas de isómeros resultantes se puede separar, basándose en las diferencias fisicoquímicas de los componentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros y racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios se puede resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, p. ej., mediante separación de sus sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente activo. En particular, se puede emplear así un radical alcalino básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, p. ej., mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, p. ej., cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral.
Dado que los compuestos de la invención están destinados a ser utilizados en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente que cada uno de ellos se proporciona preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 60% pura, más adecuadamente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% pura (los % están en una base peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deberían contener al menos 1%, más adecuadamente al menos 5% y preferiblemente de 10 a 59% de un compuesto de la invención.
Cuando están presentes en la misma molécula tanto un grupo alcalino como un grupo ácido, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, p. ej., moléculas zwitteriónicas.
También se pretende que cualquier fórmula proporcionada en el presente documento represente formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno y flúor, tales como 2H,3H,11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,18F, respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferiblemente con 14C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de generación de imágenes (tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)), incluidos ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejido, o en el tratamiento radiactivo de sujetos. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C,18F,15O y 13N, puede ser útil en estudios p Et para examinar la ocupación del receptor de sustrato. En particular, un compuesto marcado con 18F o 11C puede ser particularmente preferido para estudios de PET. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semividain vivoo requisitos de dosificación reducidos. Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección fáciles.
Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que en este contexto el deuterio se considera un sustituyente de un compuesto de fórmula (I). La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse mediante el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se emplea en el presente documento, significa la razón entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denomina deuterio, tal compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5% de incorporación de deuterio a cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), al menos 4500 (incorporación de 67,5% de deuterio), al menos 5000 (incorporación de 75% de deuterio), al menos 5500 (incorporación de 82,5% de deuterio), al menos 6000 (incorporación de 90% de deuterio), al menos 6333,3 (incorporación de 95% de deuterio), al menos 6466,7 (97% de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5% de incorporación de deuterio).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, p. ej., D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos ilustrativos de la invención y los compuestos ilustrativos para su uso según la invención se describirán ahora haciendo referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, las sustancias de partida se pueden seleccionar adecuadamente de modo que los sustituyentes finalmente deseados se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda llevarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según corresponda por el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del disolvente, y preferiblemente entre 0°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones pueden calentarse empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Todos los derivados de Fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los métodos generales presentados a continuación o mediante modificaciones rutinarias de los mismos.
Las rutas siguientes, incluidas las mencionadas en los Ejemplos y Preparaciones, ilustran métodos de síntesis del compuesto de Fórmula (I). El experto apreciará que el compuesto de la invención, y sus intermedios, podrían prepararse mediante métodos distintos de los descritos específicamente en el presente documento, por ejemplo, mediante adaptación de los métodos descritos en el presente documento, por ejemplo, mediante métodos conocidos en la técnica. Las guías adecuadas para la síntesis, interconversiones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son por ejemplo: "Comprehensive Organic Transformations" de RC Larock, VCH Publishers Inc. (1989); "Advanced Organic Chemistry" de J. March, Wiley Interscience (1985); "Designing Organic Synthesis" de S Warren, Wiley Interscience (1978); 'Organic Synthesis - The Disconnection Approach" de S Warren, Wiley Interscience (1982); "Guidebook to Organic Synthesis" de RK Mackie and DM Smith, Longman (1982); 'Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene and PGM Wuts, Quinta Ed., John Wiley and Sons, Inc. (2014); y "Protecting Groups" de PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994); y cualquier versión actualizada de estos trabajos modelo.
Además, el experto apreciará que puede ser necesario o deseable en cualquier fase de la síntesis de los compuestos de la invención proteger uno o más grupos sensibles, para evitar reacciones secundarias indeseables. En particular, puede ser necesario o deseable proteger los grupos fenol o ácido carboxílico. Los grupos protectores utilizados en la preparación de los compuestos de la invención se pueden utilizar de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, quinta edición, (John Wiley and Sons, 2014), En particular el Capítulo 3("Protection for Phenols”) Capítulo5( "Protection for Carboxyl group"),y Capítulo 7 ("Protection for Amino Group"), incorporados en el presente documento como referencia, que también describe métodos para la eliminación de tales grupos.
En los métodos sintéticos generales siguientes, a menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se definen como antes con referencia al compuesto de Fórmula (I) anterior.
Cuando se proporcionan razones de disolventes, las razones son en volumen.
El experto apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen son ilustrativas de condiciones adecuadas para efectuar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable variar las condiciones precisas empleadas para la preparación del compuesto de Fórmula (I). Se apreciará adicionalmente que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente al descrito en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la invención.
Los compuestos preparados según los esquemas descritos anteriormente se pueden obtener como enantiómeros, diastereómeros o regioisómeros únicos, mediante síntesis enantio-, diastero- o regioespecífica, o mediante resolución. Los compuestos preparados según los esquemas anteriores se pueden obtener alternativamente como mezclas racémicas (1:1) o no racémicas (no 1:1) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. Cuando se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de enantiómeros, se pueden aislar enantiómeros individuales utilizando métodos de separación convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como cromatografía quiral, recristalización, formación de sales diastereoméricas, derivatización en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. Cuando se obtienen mezclas regioisoméricas o diastereoméricas, los isómeros individuales pueden separarse utilizando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. En particular, el compuesto de la invención se puede preparar mediante los procedimientos descritos con referencia a los esquemas que siguen, o mediante los métodos específicos descritos en los ejemplos, o mediante procedimientos similares a cualquiera de ellos.
El experto apreciará que las condiciones experimentales expuestas en los esquemas que siguen son ilustrativas de condiciones adecuadas para efectuar las transformaciones mostradas, y que puede ser necesario o deseable variar las condiciones precisas empleadas para la preparación del compuesto de Fórmula (I). Se apreciará adicionalmente que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones en un orden diferente al descrito en los esquemas, o modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de la invención.
Se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) a partir de los compuestos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V) y (VI) como se ilustra mediante elEsquema 1.
Esquema 1
PG1 es alquilo C1-C4, preferiblemente Me o Et.
La amina de Fórmula (III) está disponible comercialmente o se puede preparar por analogía con métodos conocidos en la bibliografía o como se ilustra enEsquema 6.
El cloruro de Fórmula (IV) está disponible comercialmente o se puede preparar por analogía con métodos conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de Fórmula (VI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar en forma quiral por analogía con los métodos descritos por Brinner et. Al.(Org. Biomol. Chem.,2005,3, 2109-2113) o Fan et. al. (documento WO2012 034091). Alternativamente, los compuestos de Fórmula (VI) se pueden preparar por analogía con los métodos descritos por Huihui et. Al. (J.A.C.S., 2016,138, 5016-5019).
El compuesto de Fórmula (V) se puede preparar mediante tratamiento de la amina de Fórmula (VI) con el cloruro de Fórmula (IV), en presencia de una base inorgánica en un disolvente aprótico polar a temperatura elevada. Las condiciones preferidas comprenden el tratamiento del compuesto de Fórmula (IV) con la amina de Fórmula (VI) en presencia de KF en un disolvente tal como DMSO a temperatura elevada, típicamente 130°C.
El compuesto de Fórmula (II) se puede preparar mediante hidrólisis del compuesto de Fórmula (V) en condiciones ácidas o alcalinas adecuadas en un disolvente acuoso adecuado.
Las condiciones preferidas comprenden el tratamiento del éster de Fórmula (V) con KOH en EtOH acuoso a temperatura ambiente.
El compuesto de Fórmula (I) se puede preparar mediante la formación de un enlace amida del ácido de Fórmula (II) y la amina de Fórmula (III) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado. Las condiciones preferidas comprenden la reacción del ácido de Fórmula (II) con la amina de Fórmula (III) en presencia de HATU o TPTU, en presencia de una base orgánica adecuada, típicamente DIPEA en un disolvente adecuado, tal como DMF a temperatura ambiente.
Cuando R9 es un grupo fenilo sustituido con hidroxilo, se puede emplear una estrategia de grupo protector de fenol apropiada, seleccionada por un experto en la técnica, tal como por ejemplo un grupo protector sililo.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de Fórmula (I) a partir de los compuestos de Fórmulas (II), (III) y (VII) como se ilustra mediante elEsquema 2.
La amina de Fórmula (I) se puede preparar mediante la formación del cloruro de ácido de Fórmula (VII) a partir del ácido de Fórmula (II), típicamente utilizando cloruro de oxalilo y DMF en DCM a temperatura ambiente y la posterior formación de enlaces amida del cloruro de ácido de Fórmula (VII) y la amina de Fórmula (III) en presencia de una base orgánica adecuada, típicamente trietilamina a 0°C.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I), en donde Z está presente, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmulas (VIII), (IX), (X) y (XI) utilizando una aminación reductora (a), amidación (b) o reacción de formación de sulfonamida como se ilustra en elEsquema 3.
Cuando Z está presente y X es -CH2-, el compuesto de Fórmula (I) se puede preparar mediante la aminación reductora (conocida alternativamente como alquilación reductora) de una amina de Fórmula (VIII) con un aldehído de Fórmula (IX) utilizando un agente reductor adecuado tal como triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como DCM a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente.
Cuando Z está presente y X es -C(O)-, la amida de Fórmula (I) se puede preparar mediante la formación de un enlace amida del ácido de Fórmula (X) y la amina de Fórmula (VIII) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica, como se describió anteriormente en elEsquema 1.Las condiciones preferidas comprenden la reacción del ácido de Fórmula (X) con la amina de Fórmula (X) en presencia de HATU, en presencia de una base orgánica adecuada, típicamente DIPEA en DMF a temperatura ambiente.
Cuando Z está presente y X es -S(O)2-, la sulfonamida de Fórmula (I) se puede preparar mediante reacción de la amina de Fórmula (VIII) con un cloruro de sulfonilo de Fórmula (XI) en presencia de una base orgánica, tal como Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado tal como DCM a temperatura ambiente.
Cuando R9 es un grupo fenilo sustituido con hidroxi, se puede emplear una estrategia de grupo protector de fenol apropiada, seleccionada por un experto.
Cuando R9 es un grupo fenilo sustituido con carboxilo, se puede emplear una estrategia de grupo protector de ácido apropiada, seleccionada por un experto. Preferiblemente, el grupo protector es un éster alquílico, tal como metílico.
Los compuestos de Fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmulas (II), (XII) y (XIII), como se ilustra en elEsquema 4.
Esquema 4
PG2 es un grupo protector de N, típicamente un carbamato y preferiblemente Boc.
La amina de Fórmula (XII) está disponible comercialmente o se puede preparar por analogía con métodos conocidos en la bibliografía o como se ilustra en el Esquema 6.
La amida de Fórmula (XIII) se puede preparar mediante la formación de un enlace amida del ácido de Fórmula (II) y la amina de Fórmula (XII) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica, como se describió previamente en elEsquema 1.Las condiciones preferidas comprenden la reacción del ácido de Fórmula (II) con la amina de Fórmula (XII) en presencia de HATU, en presencia de una base orgánica adecuada, típicamente DIPEA en DMF a temperatura ambiente. La amina de Fórmula (VIII) se puede preparar mediante una reacción de desprotección adecuada que típicamente implica el tratamiento del compuesto de Fórmula (XIII) con un ácido tal como HCl o TFA en un disolvente aprótico adecuado tal como DCM o dioxano a una temperatura apropiada tal como de 0°C a la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmulas (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) como se ilustra en elEsquema 5.
Esquema 5
PG2 es un grupo protector de amina adecuado, típicamente un carbamato y preferiblemente Boc.
Los compuestos de Fórmulas (XIV), (XV) y (XVI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar por analogía con métodos conocidos en la bibliografía.
La amina de Fórmula (XVII) se puede preparar utilizando un procedimiento de aminación reductora (a) o amidación (b) de compuestos de Fórmula (XV) y (XVI) como se describió previamente en elEsquema 3.
La amina de Fórmula (III) se puede preparar mediante una reacción de desprotección de amina adecuada como se describió previamente en elEsquema 4.
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en compuestos alternativos de Fórmula (I) utilizando transformaciones químicas convencionales como se ilustra en elEsquema 6y elEsquema 7.
Los compuestos de Fórmula (IB), en donde R9 es fenilo sustituido con -OC-(O)-alquilo C1-C6, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (IA), en donde R9 es fenilo sustituido con OH, mediante tratamiento con un (C1-C6)COCl o anhídrido adecuados en presencia de una base orgánica, tal como piridina a temperatura ambiente.
Esquema 6
Los compuestos de fórmula (ID), en donde R9 es fenilo sustituido con -C-(O)O-alquilo C1-C6, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (IC), en donde R9 es fenilo sustituido con -C(O)2H, mediante tratamiento con un (C1-C6)OH adecuado en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como DMAP y EDC.HCl a temperatura ambiente como se ilustra en el Esquema 7.
Los esquemas generales anteriores se pueden utilizar para preparar compuestos de la presente invención. Los compuestos específicos deseados se pueden preparar seleccionando las sustancias de partida, reactivos y condiciones de reacción apropiados.
Todas las sustancias de partida y reactivos del esquema anterior están disponibles comercialmente o se pueden preparar siguiendo los precedentes bibliográficos.
Dentro del alcance de este texto, sólo un grupo fácilmente eliminable que no es un constituyente del producto final deseado particular de los compuestos de la presente invención se denomina "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales por tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de escisión se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia modelo, tales como Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' de Theodora W Greene y Peter G M Wuts, quinta edición, (John Wiley and Sons, 2014), en particular el capítulo 3('Protección for Phenols")y Capítulo 5("Protection for Carboxylgroup"),incorporados en el presente documento como referencia, que también describe métodos para la eliminación de tales grupos, en "Protective Groups in Organic Chemistry" de J. F. W. McOmie, Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4.a edición, volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas) de H. D. Jakubke y H. Jeschkeit,, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach y Basel 1982, y en "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derivate" (Química de los carbohidratos: monosacáridos y derivados) de Jochen Lehmann,, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que pueden eliminarse fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis o, alternativamente, en condiciones fisiológicas (p. ej., mediante escisión enzimática).
Las sales de compuestos de la presente invención que tienen al menos un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden formar sales de compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, tratando los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, p. ej. la sal sódica de ácido 2-etilhexanoico, con compuestos orgánicos de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o hidrogenocarbonatos, tales como hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o potasio, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose preferiblemente cantidades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de la presente invención se obtienen de manera habitual, p. ej. tratando los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Las sales internas de compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidos y alcalinos, p. ej. un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, se pueden formar p. ej. mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, p. ej. con bases débiles, o mediante tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir en compuestos libres según métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las sales metálicas y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente alcalino adecuado.
Las mezclas de isómeros obtenibles según la invención se pueden separar en los isómeros individuales de forma conocida por el experto en la técnica; los diastereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, mediante reparto entre mezclas disolventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante, p. ej., cromatografía líquida de media presión sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diastereoisómeros así obtenibles, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, o mediante cromatografía sobre las sustancias de la columna ópticamente activas.
Los productos intermedios y finales se pueden elaborar y/o purificar según métodos convencionales, p. ej. utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización y similares.
Lo siguiente se aplica en general a todos los procedimientos mencionados en el presente documento anteriormente y en lo sucesivo.
Todas las etapas del procedimiento mencionadas anteriormente se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción conocidas por los expertos en la técnica, incluidas las mencionadas específicamente, en ausencia o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, incluidos, por ejemplo, disolventes. o diluyentes que son inertes frente a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, p. ej., en forma H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, incluyendo, por ejemplo, de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80 a -60°C, a temperatura ambiente, de -20 a 40°C o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado bajo presión y/o en atmósfera inerte, por ejemplo bajo atmósfera de argón o nitrógeno.
En todas las fases de las reacciones se pueden separar las mezclas de isómeros formadas en los isómeros individuales, por ejemplo, diastereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla de isómeros deseada, por ejemplo, racematos o mezclas de diastereoisómeros, por ejemplo, de forma análoga a los métodos descritos. en "Etapas adicionales del procedimiento".
Los disolventes entre los que se pueden seleccionar aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen los mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquil inferioralcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetilformamida o dimetil acetamida, bases, tales como bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácidos carboxílicos, tales como anhídridos de ácidos alcanoicos inferiores, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, metilciclohexano, o mezclas de esos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procedimientos. Tales mezclas disolventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo, mediante cromatografía o reparto.
Los compuestos, incluidas sus sales, pueden obtenerse también en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente utilizado para la cristalización. Pueden estar presentes diferentes formas cristalinas.
También se describen en el presente documento formas del procedimiento en el que un compuesto que se puede obtener como intermedio en cualquier fase del procedimiento se utiliza como sustancia de partida y se llevan a cabo las etapas restantes del procedimiento, o en el que se forma una sustancia de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en forma de una sal, o se produce un compuesto obtenible según el procedimiento según la invención en las condiciones del procedimiento y se procesa posteriormente in situ.
Todas las sustancias de partida, componentes elementales, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están disponibles comercialmente o pueden producirse mediante métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la técnica (Houben-Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, volumen 21).
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende la etapa de:
formación de enlace amida mediante acoplamiento ácido-amina del ácido de Fórmula (II)
y la amina de Fórmula (III)
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado, en donde R1, R2, R3, R4 y R5, L y Z se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo que comprende la etapa de:
formación de enlace amida del cloruro de ácido de Fórmula (VII).
y la amina de Fórmula (III)
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado, en donde R1, R2, R3, R4 y R5, L y Z se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z está presente y X es -CH2-, que comprende la etapa de:
aminación reductora de una amina de fórmula (VIII)
con un aldehído de Fórmula (IX)
en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado tal como DCM a una temperatura apropiada tal como temperatura ambiente, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R9, L y Z se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z está presente y X es -C(O)-, que comprende la etapa de:
formación de enlace amida mediante acoplamiento ácido-amina de la amina de Fórmula (VIII)
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R9, L y Z se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
También se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Z está presente y X es -S(O)2-, que comprende la etapa de:
formación de enlace sulfonamida de la amina de Fórmula (VIII)
y el cloruro de sulfonilo de Fórmula (XI)
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado y una base orgánica en un disolvente aprótico polar adecuado, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R9, L y Z se definen como antes en el presente documento con respecto a un compuesto de Fórmula I.
También se incluye en el presente documento cualquier variante de los presentes procedimientos, en los que se utiliza como sustancia de partida un producto intermedio obtenible en cualquier fase del mismo y se llevan a cabo las etapas restantes, o en los que se forman las sustancias de partidain situen las condiciones de reacción, o en los que los componentes de reacción se utilizan en forma de sus sales o antípodas ópticamente puras.
Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir entre sí según métodos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
También se proporcionan en el presente documento nuevos compuestos intermedios.
Los compuestos de la invención exhiben valiosas propiedades farmacológicas, p. ej., propiedades de modulación de Trk, p. ej., como se indica en las pruebas in vitro e in vivo según lo dispuesto en las siguientes secciones y, por lo tanto, están indicados para terapia.
Teniendo en cuenta su capacidad para inhibir la actividad de Trk, los compuestos de la invención, denominados alternativamente en lo sucesivo "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento o prevención de una afección o trastorno mediados por Trk.
En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos o afecciones mediados por los receptores de neurotrofina de alta afinidad TrkA, TrkB y TrkC, y las acciones de sus ligandos de neurotrofina afines - NGF, BDNF/NT-4/5, NT-3 - en estas tirosina quinasas receptoras. En particular, los compuestos son útiles para tratar o prevenir afecciones de inflamación de la piel (dérmicas) y picor (prurito) que están mediadas por los receptores de neurotrofina de alta afinidad TrkA, TrkB y TrkC, y asociadas con inflamación e hipersensibilidad nerviosa, en particular dermatitis atópica.
La infiltración y activación de las células inmunitarias de la piel (incluidas células T, mastocitos y eosinófilos) desempeñan un papel clave en las patologías inflamatorias de la piel (Ilkovitch D. J. Leukoc Biol. 2011, 89(1 ):41-9; Kim et al., Int J Mol Sci. 2016,17(8)). Se ha demostrado que Trk A, B y C y sus ligandos de neurotrofina endógenos afines desempeñan un papel en los mecanismos inmunológicos y neurogénicos asociados con patologías de la piel. Botchkarev et al., J Invest Dermatol. 2006, 126(8):1719-27;Truzzi et al., Dermatoendocrinol. 2011,3(1):32-6; Minnone et al., Int J Mol Sci. 2017, 11 ;18(5)), y median las funciones inflamatorias de las células inmunitarias residentes de la piel, particularmente aquellas involucradas en la patología de la dermatitis atópica (Raap et al., Clin Immunol. 2005, (5):419-24), incluidas las células T (Sekimoto et al., Immunol Lett. 2003, 88(3):221 -6; Matsumura et al., J Dermatol Sci.
2015,78(3):215-23), mastocitos (Quarcoo et al, J Occup Med Toxicol. 2009, 22 de abril; 4:8), y eosinófilos (Raap et al, J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9):1493-8).
Los niveles de NGF, BDNF, NT-3 y NT-4/5 son más altos en las células cutáneas lesionadas y en el plasma de pacientes con dermatitis atópica en comparación con sujetos normales y los niveles se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Yamaguchi et al., J Dermatol Sci. 2009, 53(1):48-54; Toyoda et al., Br J Dermatol 2002, 147:71-79; Raap et al., J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:1268-75; Raap et al, Alergy. 2006, 61(12):1416-8). Los niveles de Trk también están regulados por incremento en las células cutáneas lesionadas por dermatitis atópica (Dou et al., Arch Dermatol Res. 2006, (1): 31-7; Raap et al, Clin Exp Allergy. 2008, 38(9):1493-8). Además, se ha demostrado que los receptores de neurotrofina de alta afinidad y sus ligandos endógenos, en particular Trk A/NGF, sensibilizan los nervios aferentes primarios y median la hiperinervación dérmica, contribuyendo así a la sensibilización periférica al picor y al prurito, en particular en la dermatitis atópica (Tominaga et al, J Dermatol. 2014, 41 (3):205-12; Roggenkamp D et al., J Invest Dermatol 2012, 132: 1892-1900; Grewe et al., J Invest Dermatol 2000, 114:1108-1112). En modelos preclínicos de dermatitis atópica en ratones, la inhibición de la señalización de Trk con compuestos de moléculas pequeñas que tienen actividad inhibidora de Trk, redujo la dermatitis y el comportamiento de rascado, con disminuciones concomitantes de las fibras nerviosas en la epidermis. Takano et al, Br J Dermatol. 2007, 156(2):241-6; Narayanan et al, PLoS One. 2013, 26;8(12)).
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento o prevención de patologías o afecciones de la piel que incluyen enfermedades de dermatitis tales como dermatitis atópica (eczema), dermatitis de contacto, dermatitis alérgica; enfermedades de prurito tales como urticaria (Rossing et al, Clin Exp Allergy. 2011, 41(10):1392-9), prurito asociado al linfoma cutáneo de células T (CTCL), incluido el síndrome de Sézary (Suga et al, Acta Derm Venereol. 2013, 93(2):144-9; Saulite et al., Biomed Res Int. 2016 doi: 10.1155/2016/9717530); Psoriasis (Raychaudhuri et al., Prog Brain Res. 2004, 146:433-7); enfermedades de dolor de piel y neuropatía (Hirose et al, Pain Pract. 2016, 16(2):175-82; Wang et al., J Neurosci. 2009, 29(17):5508-15).
En particular, las afecciones o trastornos mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, incluyen, pero sin limitarse a: enfermedades de prurito y picor; enfermedades autoinmunitarias de la piel; enfermedades de dolor de piel y neuropatía; y enfermedades de dermatitis.
Las enfermedades de prurito y picor incluyen, pero sin limitarse a: enfermedades de la piel, eccematosas; dermatitis atópica; eccema; dermatitis de contacto; dermatitis, de contacto alérgico; dermatitis irritante; dermatitis fotoalérgica; dermatitis fototóxica; psoriasis; prurito; prurito anal; prurito, hereditario localizado; prurito asociado al síndrome de Sjogren; prurito idiopático; prurito por esclerosis múltiple; prurigo nodular; prurito braquioradial; picor agudo; picor crónico; prurito diabético; prurito por anemia por deficiencia de hierro; prurito por policitemia vera; enfermedad de injerto contra anfitrión; prurito urémico; prurito colestásico; pápulas y placas urticarias pruriginosas del embarazo; penfigoide gestacional; prurito senil; prurito asociado al VIH; herpes; herpes zóster ótico; larva migrans; tiña corporal; tungiasis; exantema; enfermedad de Fox-Fordyce; enfermedades de la piel, parasitarias; enfermedades de la piel, bacterianas; células T cutáneas; prurito asociado a linfoma; síndrome de Sézary; micosis fungoide; cáncer colorrectal; melanoma; cáncer de cabeza y cuello; prurito por erupción farmacológica (iatrogénico); reacciones a fármacos; urticaria; urticaria vibratoria; urticaria física; urticaria familiar por frío; urticaria alérgica; dermatografía; dermatitis herpetiforme; enfermedad de Grover.
Las enfermedades autoinmunitarias de la piel incluyen, pero sin limitarse a: enfermedades autoinmunitarias de la piel y del tejido conectivo; enfermedad autoinmunitaria con afectación de la piel; enfermedad cutánea ampollosa autoinmunitaria; penfigoide, ampolloso.
Las enfermedades de dolor de piel y neuropatía incluyen, pero sin limitarse a: neuropatías diabéticas; neuralgia; neuropatía dolorosa; síndromes de compresión nerviosa; neuritis; neuropatía periférica sensorial; neuropatía alcohólica; radiculopatía; síndromes de dolor regional complejo; polineuropatía debida a fármacos; lesión del nervio plantar; polirradiculopatía; neuropatía ciática; neuralgia del trigémino.
Las enfermedades de dermatitis incluyen, pero sin limitarse a: enfermedades de la piel, eccematosas; dermatitis, atópica; eccema; dermatitis, de contacto; dermatitis, de contacto alérgico; dermatitis irritante; dermatitis fotoalérgica; dermatitis fototóxica; dermatitis crónica irritativa de las manos; dermatitis ocupacional; dermatitis por fibra de vidrio; dermatitis, por toxicodendron; eczema, dishidrótico; dermatitis eccematosa del párpado; dermatitis alérgica de contacto del párpado; dermatitis de manos y pies; dermatitis digitales; dermatitis exfoliativa; radiodermatitis; dermatitis herpetiforme; dermatitis herpetiforme juvenil; dermatitis autoinmunitaria por progesterona; dermatitis seborreica; pitiriasis liquenoide; blefaritis; dermatitis numular; Dermatitis Tipo Seborrea con Elementos Psoriasiformes; dermatitis infecciosa asociada con HTLV-1; psoriasis; psoriasis pustulosa generalizada; enfermedades de la piel, papuloescamosas; parapsoriasis; queratosis; hiperqueratosis epidermolítica; sarcoidosis cutánea; atrofia de la piel; dermatosis eritematoescamosa; poiquilodermia con neutropenia; eritema multiforme; hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia; queratosis palmoplantar estriada 3; acné común; ictiosis laminar; enfermedad del liquen; liquen plano; liquen plano actínico; liquen plano, oral; liquen plano folicular; liquen escleroso y atrófico; liquen nítido; liquen escleroso; liquen simple crónico; esclerodermia limitada; queratosis lineal con ictiosis congénita y queratodermia esclerosante; eritroqueratodermia reticular; queratosis palmoplantar papulosa; enfermedades de la piel, genéticas; ictiosis congénita autosómica recesiva; ictiosis congénita autosómica recesiva 1; ictiosis congénita autosómica recesiva 2; ictiosis congénita autosómica recesiva 3; ictiosis congénita autosómica recesiva 4A; ictiosis congénita autosómica recesiva 5; ictiosis congénita autosómica recesiva 6; ictiosis congénita autosómica recesiva 7; ictiosis congénita autosómica recesiva 8; ictiosis congénita autosómica recesiva 9; ictiosis congénita autosómica recesiva 10; ictiosis congénita autosómica recesiva 11.
Más particularmente, la afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, pueden ser dermatitis atópica.
El tratamiento según la invención puede ser sintomático o profiláctico,
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención incluye un agente de la invención para su uso como producto farmacéutico.
Por lo tanto, según un aspecto adicional, la invención proporciona un agente de la invención para tratar o prevenir una afección o trastorno mediados por T rk, en particular Trk A, B y C.
En otro aspecto, la invención proporciona un agente de la invención para prevenir o tratar una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, más particularmente dermatitis atópica.
Como se hace referencia en el presente documento, un "trastorno" o una "enfermedad" se refieren a una alteración patológica subyacente en un organismo sintomático o asintomático con respecto a un organismo normal, que puede resultar, por ejemplo, de una infección o una imperfección genética adquirida o congénita.
Una "afección" se refiere a un estado de la mente o del cuerpo de un organismo que no se ha producido a través de una enfermedad, p. ej., la presencia de un radical en el cuerpo tal como una toxina, fármaco o contaminante.
Como se emplean en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refieren en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluidos aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refieren a prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo o la progresión de la enfermedad o trastorno.
"Prevención" de una afección o trastorno se refiere a retrasar o prevenir la aparición de una afección o trastorno o reducir su gravedad, según lo evaluado por la aparición o extensión de uno o más síntomas de dicha afección o trastorno.
Como se emplea en el presente documento, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Como se emplea en el presente documento, un sujeto "necesita" un tratamiento si tal sujeto se beneficiara biológica, médicamente o en calidad de vida de tal tratamiento.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un agente de la invención se refiere a una cantidad del agente de la invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de la actividad de una enzima o de una proteína o la mejora de síntomas, alivio de afecciones, ralentización o retraso de la progresión de una enfermedad, o prevención de una enfermedad, etc. En una realización no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del agente de la invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección o trastorno mediados por TrK, en particular Trk A, B y C. En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del agente de la invención que, cuando se administra a una célula, o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para inhibir al menos parcialmente la actividad de T rk, en particular T rk A, B y C.
En una realización de la presente invención, la afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, se selecciona entre enfermedades de prurito y picor; enfermedades autoinmunitarias de la piel; enfermedades de dolor de piel y neuropatía; y enfermedades de dermatitis.
En una realización particular, la afección o trastorno mediados por T rk, en particular Trk A, B y C, es dermatitis atópica.
Como se describió anteriormente, los agentes de la invención que inhiben Trk, en particular Trk A, B y C, tienen diversas aplicaciones clínicas y, por tanto, un aspecto adicional de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen agentes de la invención. El uso de estos agentes como medicamento constituye un aspecto adicional de la invención.
Los agentes activos de la invención se utilizan, solos o combinados con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad eficaz de al menos un agente activo de acuerdo con la invención; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Por tanto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento para su uso como medicamento, en particular para su uso en el tratamiento o prevención de trastornos o afecciones mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, tales como las afecciones descritas en el presente documento, forman aspectos adicionales de la invención.
"Farmacéuticamente aceptables" como se menciona en el presente documento se refiere a ingredientes que son compatibles con otros ingredientes de las composiciones, así como fisiológicamente aceptables para el receptor.
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuada para su administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o utilizada de otro modo como vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Como se emplea en el presente documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardadores de la absorción, sales, conservantes, fármacos. estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, colorantes y similares y combinaciones de los mismos, como serían conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington‘s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Mack Printing Company, 1990, pág. 1289-1329). Excepto en la medida en que cualquier portador convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular de manera convencional utilizando ingredientes fácilmente disponibles. Así, el ingrediente activo puede incorporarse, opcionalmente junto con otras sustancias activas, con uno o más portadores, diluyentes y/o excipientes convencionales, para producir preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en medio líquido), ungüentos, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, polvos envasados estériles y similares.
La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares tales como administración oral, administración parenteral y administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar en forma sólida (incluyendo, sin limitación, cápsulas, comprimidos, píldoras, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluidas, pero sin limitarse a, soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes, agentes lubricantes o agentes tamponadores inertes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes y tampones, etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con
a) diluyentes, p. ej., lactosa, polilactona, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para comprimidos también
c) aglutinantes, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o
e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes.
Los comprimidos pueden estar recubiertos con película o con recubrimiento entérico según métodos conocidos en la técnica.
Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un agente de la invención en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se preparan según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato de sodio, lactosa, fosfato cálcico o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos no están recubiertos o están recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear una sustancia retardadora tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1-75%, o contienen aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para aplicación tópica a la piel o mucosas (p. ej., a la piel y los ojos), es decir por vía dérmica o transdérmica, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, hidrogeles, microemulsiones, polvos para espolvorear, apósitos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, fibras, vendajes o formulaciones pulverizables, p. ej., para suministro mediante aerosol o similares. Tales sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, p. ej., para el tratamiento de dermatitis atópica. Por lo tanto, son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluidas cosméticas, bien conocidas en la técnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Se pueden incorporar potenciadores de la penetración [véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (octubre de 1999)].
Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un agente de la invención con un portador adecuado. Los portadores adecuados para suministro transdérmico incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel del anfitrión. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera controladora de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del anfitrión a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Como se emplea en el presente documento, una aplicación tópica también puede corresponder a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se pueden suministrar convenientemente en forma de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la afección particular que se vaya a tratar, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0,0001 a 30 mg/kg, típicamente de 0,01 a 10 mg por paciente, mientras que para la administración oral las dosis diarias adecuadas son del orden de 0,01 a 100 mg/kg.
La presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los agentes de la invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja hidratación y condiciones de baja hidratación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan utilizando materiales que se sabe que previenen la exposición al agua de modo que puedan incluirse en kits de formulario adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitarse a, láminas, plásticos, envases de dosis unitarias (p. ej., viales), envases tipo blíster y envases de tiras herméticamente sellados.
La invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Tales agentes, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizadores", incluyen, pero sin limitarse a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sal, etc.
El agente de la invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos diferentes. El agente de la invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un agente de la invención y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. En una realización, la terapia es el tratamiento de una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el agente de la invención y el otro o los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el agente de la invención y el otro o los otros agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de kit.
En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención y otro u otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una realización, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un agente de la invención. En una realización, el kit comprende medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es un envase tipo blíster, como el que se utiliza típicamente para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, oral y tópica, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones de administración.
En las terapias combinadas de la invención, el agente de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser fabricados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Además, el agente de la invención y el otro agente terapéutico se pueden combinar en una terapia combinada: (i) antes de facilitar el producto combinado a los médicos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el agente de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios médicos (o bajo la dirección del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del agente de la invención y el otro agente terapéutico.
Por consiguiente, la invención proporciona el uso de un agente de la invención para tratar una afección o trastorno mediados por T rk, en particular Trk A, B y C, en donde el medicamento se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, en donde el medicamento se administra con un agente de la invención.
La combinación puede servir para aumentar la eficacia (p. ej., incluyendo en la combinación un compuesto que aumente la potencia o eficacia de un agente activo según la invención), disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida del agente activo según la invención.
La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método para tratar una afección o trastorno que están mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, en donde el agente de la invención se prepara para administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una afección o trastorno mediados por T rk, en particular Trk A, B y C, en donde el otro agente terapéutico se prepara para administración con un agente de la invención. La invención también proporciona un agente de la invención para su uso en un método para tratar una afección o trastorno mediados por T rk, en particular T rk A, B y C, en donde el agente de la invención se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para su uso en un método para tratar una afección o trastorno mediados por T rk, en particular Trk A, B y C, en donde el otro agente terapéutico se administra con un agente de la invención.
La invención también proporciona el uso de un agente de la invención para tratar una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, en donde el sujeto ha sido tratado previamente (p. ej., en el plazo de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para tratar una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, en donde el sujeto ha sido tratado previamente (p. ej., en el plazo de 24 horas) con un agente de la invención.
En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con uno o más agentes terapéuticamente activos. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden por tanto utilizarse combinados con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de la dermatitis atópica, tales como: uno o más corticosteroides tópicos y/u orales; uno o más antihistamínicos; uno o más antibióticos; uno o más inhibidores tópicos de la calcineurina tales como tacrolimus y/o pimecrolimus; uno o más inmunosupresores sistémicos tales como ciclosporina, metotrexato, interferón gamma-1b, micofenolato de mofetilo y/o azatioprina; uno o más inhibidores de PDE4 tales como crisaborol; uno o más anticuerpos monoclonales tales como dupilumab.
Un experto apreciará que un agente de la invención se puede administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, en donde el sujeto está siendo tratado con fototerapia para una afección o trastorno que están mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, tales como dermatitis atópica. También se puede administrar un compuesto de la invención a un sujeto, en particular a un sujeto humano, en donde el sujeto ha sido tratado previamente (p. ej., en el plazo de 24 horas) con fototerapia para una afección o trastorno que están mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, tales como dermatitis atópica. Un sujeto, particularmente un sujeto humano, también puede ser tratado con fototerapia para una afección o trastorno mediados por Trk, en particular Trk A, B y C, tales como dermatitis atópica en donde un compuesto de la invención ha sido administrado previamente (p. ej., en el plazo de 24 horas) a un sujeto.
Por consiguiente, la invención incluye como un aspecto adicional una combinación de un agente de la invención con uno o más agentes adicionales para el tratamiento de la dermatitis atópica, tales como: uno o más corticosteroides tópicos y/u orales; uno o más antihistamínicos; uno o más antibióticos; uno o más inhibidores tópicos de calcineurina tales como tacrolimus y/o pimecrolimus; uno o más inmunosupresores sistémicos tales como ciclosporina, metotrexato, interferón gamma-1b, micofenolato de mofetilo y/o azatioprina; uno o más inhibidores de PDE4 tales como crisaborol; uno o más anticuerpos monoclonales tales como dupilumab; y fototerapia.
Ensayos in vitro
A continuación, se detalla en el presente documento un ensayo adecuado para determinar la actividad de inhibición de Trk de un compuesto.
Para determinar la CI50 de compuestos de moléculas pequeñas para los receptores TRK humanos, se utilizaron kits de quinasas HTRF® KinEASE™ de Cisbio. Los ensayos se llevaron a cabo en placas de color negro de 384 pocillos de bajo volumen.
Se incubaron enzimas TRK humanas recombinantes (Invitrogen) en presencia o ausencia del compuesto (respuesta de dosis de 11 puntos con FAC como 10 pM) durante 30 minutos a 23°C. La reacción de la quinasa se inició mediante la adición de ATP a una mezcla que contenía la enzima (NTRK1-4 nM, NTRK2-1 nM, NTRK3-10 nM) y sustrato (1 pM). Se dejó que la reacción de la quinasa continuara durante 10 a 45 minutos a 23°C, después de lo cual se detuvo añadiendo la mezcla de detección (suministrada por el proveedor) que contenía EDTA, TK-Ab- marcado con Eu3+-criptato (diluciones 1:200) y estreptavidina-XL665 (250 nM). Las placas de ensayo se incubaron en esta mezcla de detección durante 60 minutos a 23°C. La señal TR-FRET resultante, calculada como la razón de fluorescencia a 665/620 nm, se leyó en un Envision y fue proporcional al nivel de fosforilación del péptido en presencia o ausencia del compuesto. La uniformidad de las placas se aseguró con el valor Z' [1-{3*(SDHPE+SDZPE)/(ZPE-HPE)}]. El efecto porcentual (%) es decir, la inhibición del compuesto se calculó en comparación con la señal en los pocillos de control positivo (HPE) y negativo (ZPE) dentro de cada placa de ensayo. El valor del criterio de valoración % de Inhibición para el compuesto patrón se evaluó en cada experimento como medida de control de calidad. La CI50 se determinó trazando la inhibición del compuesto a la dosis respectiva en Graphpad prism5 utilizando un ajuste de curva logística de cuatro parámetros.
Utilizando el ensayo descrito anteriormente, todos los compuestos de la presente invención exhiben actividad de inhibición de Trk, expresada como valor de CI50 inferior a 1 pM). Los ejemplos preferidos tienen valores de CI50 inferiores a 200 nM y los ejemplos particularmente preferidos tienen valores de CI50 inferiores a 50 nM. Los valores de CI50 para los compuestos de los Ejemplos 1 a 31 se proporcionan a continuación en la Tabla 1.
Ejemplos
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizan utilizando los métodos descritos en el presente documento u otros métodos que se conocen en la técnica.
Se debe entender que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden presentar el fenómeno de tautomería. Como las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautoméricas de la estructura dibujada.
Se entiende que la invención no se limita a las realizaciones expuestas en el presente documento a modo de ilustración, sino que abarca todas las formas de la misma que entran dentro del alcance de la divulgación anterior.
Condiciones generales:
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la invención y no deben considerarse limitaciones de la misma. Las temperaturas se proporcionan en grados centígrados. A menos que se indique lo contrario, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida. La estructura de los productos finales, intermedios y sustancias de partida se confirma mediante métodos analíticos convencionales, p. ej., microanálisis y características espectroscópicas, p. ej., EM, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son las convencionales en la técnica. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Las abreviaturas y acrónimos utilizados en el presente documento incluyen las siguientes:
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de las realizaciones preferidas se sintetizaron utilizando los métodos descritos en el presente documento u otros métodos que se conocen en la técnica.
Las diversas sustancias de partida, intermedios y compuestos de las realizaciones preferidas se pueden aislar y purificar, cuando sea apropiado, utilizando técnicas convencionales tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación y cromatografía. A menos que se indique lo contrario, todas las sustancias de partida se obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin purificación adicional. Las sales se pueden preparar a partir de compuestos mediante procedimientos de formación de sales conocidos.
Se debe entender que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden presentar el fenómeno de tautomería. Puesto que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H fueron en todos los casos compatibles con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (5) característicos se proporcionan en partes por millón en el campo desde el tetrametilsilano (para RMN 1h ) utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: p. ej. s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, ancho. Se han utilizado las siguientes abreviaturas para disolventes comunes: CDCh, cloroformo deuterado; DMSO-d6, dimetilsulfóxido hexadeuterado; y MeOD-d4, metanol deuterado. Cuando sea apropiado, se pueden registrar tautómeros dentro de los datos de RMN; y es posible que algunos protones intercambiables no sean visibles.
Los espectros de masas, MS (m/z), se registraron utilizando ionización por electropulverización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (Ap C i). Cuando sea relevante y a menos que se indique lo contrario, los datos de m/z proporcionados son para isótopos 19F, 35Cl, 79Br y 127I.
Cuando se ha utilizado TLC preparativa o cromatografía en gel de sílice, un experto en la técnica puede elegir cualquier combinación de disolventes para purificar el compuesto deseado.
Los compuestos de los ejemplos de la presente invención incluyen:
Ejemplo 1
6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l-N-ri-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)metil1azet¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazori.2-blp¡r¡dazin-3-carboxam¡da
Una suspensión de N-(azetidin-3-il)-6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 17, 100 mg, 0,23 mmoles), 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (36 mg, 0,26 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0,32 mmoles) en DCM (4 ml) se agitó a rt durante la noche. La reacción se detuvo utilizando NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM, las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía de fase inversa con MeCN al 5-50%/H2O (modificador NH3 al 0,1%), seguido de cromatografía en fase normal con DCM al 0-10%/MeOH. El sólido se trituró con Et2O/EtOAc 9:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (22 mg, 17%).
LCMSm/z=551,2 [M+H]+; 549,2 [MH]+
RMN 1H (CDCis, 400 MHz): 5: 9,10 (s ancho, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 6,42 (s ancho, 1H), 5,24 (d, 1 H), 4,57 (m ancho, 2H), 3,84 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (m, 1 H), 2,06 ppm (m, 3H).
Ejemplo 2
6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l-N-r(3S)-1-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)met¡lp¡rrolid¡n-3-¡lim¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Se preparó el siguiente compuesto (30 mg, 23%) a partir de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 18) y 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
LCMS m/z= 565,4 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5: 9,70 (s, 1 H), 9,14 (s ancho, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,39-7,38 (m, 1 H), 7,14 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95-6,84 (m, 1H), 6,73-6,65 (m, 1H), 6,35-6,08 (m, 1H), 5,20 (m 1H), 4,54-4,33 (m, 1H), 4,02-3,86 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 1 H), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,84-2,43 (m, 7H), 2,36-2,14 (m, 2H), 1,94-1,74 (m, 3H), 1,72-1,52 (m, 1H).
Ejemplo 3
6-r(2R,4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-N-f1-r(3-h¡drox¡fen¡l)met¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazon.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Se añadió hidrocloruro de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenol (Preparación 50, 2,86 g, 10,25 mmoles) a una solución agitada de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28, 2,00 g, 5,12 mmoles), TPTU (1,83 g, 6,15 mmoles), y DIPEA (4,46 ml, 25,61 mmoles) en DCM seco (36 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La solución se dejó agitando durante 5 h, a continuación, se diluyó con DCM (50 ml) y la solución resultante se lavó con agua destilada (40 ml), NaHCO3 acuoso saturado (3 x 40 ml), NH4Cl acuoso saturado (3 x 40 ml) y agua destilada (40 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja (3,5 g) que se cargó en una columna KP-Sil de 120 g y se purificó mediante Biotage® con 1 VC de EtOAc y a continuación, MeOH al 0-15% en EtOAc durante 12 VC. Las fracciones relevantes se combinaron y a continuación, se concentraron a vacío para proporcionar 1,95 de un sólido de color blanco (1,95 g). El sólido se mantuvo a vacío a 35°C durante 65 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,70 g, 57%).
LCMS m/z= 579 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4; 396 MHz,): 5: 8,05 (s, 1 H), 7,74 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 2H), 6,81 -6,83 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,43-5,60 (m, 2H), 4,16-4,28 (m, 2H), 3,94-4,00 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,97-3,06 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,19-2,31 (m, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28) y la amina apropiada según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.
Ejemplo 7
6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll-N-r(3-h¡drox¡fen¡0met¡ll¡m¡dazoH.2-blpiridazin-3-carboxamida
A una solución de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28, 40 mg, 0,102 mmoles) en DCM seco (0,73 ml) a rt se le añadieron TPTU (365 mg, 0,122 mmoles), 3-hidroxibencilamina (138 mg, 0,122 mmoles) y DIPEA (0,035 ml, 0,204 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con solución saturada de NaHCÜ3 (10 ml), solución saturada de NH4Cl (10 ml) y solución saturada de salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSÜ4, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna (MeÜH al 1-6% en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (281 mg, 55%).
LCMSm/z=496 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, 1 H), 8,06 (m, 2H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,63-7,56 (m, 3H), 6,38-6,17 (m, 2H), 5,47-5,37 (m, 2H), 4,95-4,82 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,09-2,89 (m, 1H).Ejemplo 8
6-f(2R,4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡l1-N-r(3S)-1-r(3-h¡drox¡fen¡l)met¡llp¡rrolid¡n-3-¡l1¡midazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
A una suspensión de hidrocloruro de 3-{[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]metil}fenol (Preparación 54, 1,02 g, 3,86 mmoles) en DCM (40 ml) se le añadió trietilamina (1,79 ml, 12,87 mmoles) y la mezcla se enfrió a 3°C en un baño de hielo/agua. Se añadió gota a gota cloruro de 6-[(2S,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]ciclopentil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carbonilo (Preparación 43, 1,05 g, 2,57 mmoles) en DCM (40 ml) durante 10 min. La reacción se dejó agitando en un baño de hielo/agua durante 30 min y a continuación, se dejó agitando durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de solución saturada de NaHCO3 (50 ml). La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó con NH4Cl (50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se filtró a través de un separador de fases y se redujo hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (1,37 g, 95%).
LCMS m/z= 565,3 [M+H]+ y 563,2 [M-H]-RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,05 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 6,98-7,15 (m, 3H), 6,82-6,85 (m, 2H), 6,67-6,69 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,29-5,42 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,07-4,19 (m, 2H), 3,52-3,71 (m, 2H), 2,75-3,03 (m, 4H), 2,58 (m, 3H), 2,42-2,51 (m, 2H), 2,12-2,29 (m, 1H), 1,84-1,90 (m, 1H).
Ejemplo 9
Pentanoato de 3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll¡m¡dazori.2-b1p¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡l)fen¡lo
A una solución de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 8, 65 mg, 0,117 mmoles) en piridina (3,0 ml) se le añadió cloruro de valeroilo (30 mg, 0,246 mmoles) a 0°C y la reacción se agitó durante 2 h. Se añadió a la reacción una porción adicional de cloruro de valeroílo (21 mg, 0,175 mmoles) y se agitó a 0°C durante 2 h. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (3 x 50 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Mg2SO4) y se concentró a vacío. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en fase normal con DCM al 1 -3%/MeOH seguido de purificación en fase inversa con acetonitrilo al 40-100%/agua. El material se volvió a purificar mediante cromatografía de fase inversa (5-60%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,0 mg, 6,6%).
LCMS m/z= 649 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,05 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,69-4,57 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,10-2,86 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,53-2,40 (m, 4H) ), 2,28-2,09 (m, 1 H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 0,89 (m, 3H).
Ejemplo 10
3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡din-1-¡l1met¡l)benzoato de metilo
Se agitaron 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 36, 0,20 g, 0,436 mmoles) y 3-formilbenzoato de metilo (0,0787 g, 0,479 mmoles) en DCM seco (2,73 ml) durante 30 min a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (0,277 g, 1,31 mmoles) seguido de ácido acético (0,0249 ml, 0,436 mmoles) y la mezcla se dejó agitando durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición gota a gota de NaHCO3 acuoso saturado (5 ml). Se añadieron otros 15 ml de DCM. Se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y concentraron a vacío para obtener un aceite incoloro. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Cartucho Zip KP Sil Biotage® de 120 g (MeOH al 1-10% en DCM para 10 VC) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,219 g, 83%).
LCMSm/z=607,1 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,07 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 7,38 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,58-5,29 (m, 2H), 4,62-4,61 (m, 1H), 4,27-4,17 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 5H), 3,06-2,83 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,51 -2,44 (m, 2H), 2,27-2,11 (m, 1H), 1,91 -1,87 (m, 1 H).
Ejemplo 11
6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡nfen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll-N-r(3S)-1-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)met¡l1p¡rrol¡d¡n-3-¡l1¡m¡dazon.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
El siguiente compuesto se preparó con un rendimiento de 57% a partir de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 36) y 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10.
LCMS m/z= 583,2 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,05 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,08-6,97 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H).
Ejemplo 12
3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazor1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡l)benzoato de butilo
Una solución de ácido 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1 -il]metil}benzoico (Preparación 44, 78 mg, 0,132 mmoles), DMAP (4,8 mg, 0,039 mmoles) y EDC.HCl (50 mg, 0,264 mmoles) ) en n-butanol (0,66 ml) se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua (5 ml) y EtOAc (15 ml), la capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó utilizando cromatografía NP (MeOH al 1-5% en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (404 mg, 47%).
LCMS m/z= 649 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,08 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1 H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,06-6,94 (m, 2H), 6,50 (m, 1 H), 5,57-5,27 (m, 2H), 4,62 (s, 1 H), 4,24-4,13 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,09 -3,06 (m, 1 H), 2,99-2,86 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 1H), 1,92 -1,90 (m, 1 H), 1,66-1,58 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 3H).
Ejemplo 13
3-ir(3S)-3-l6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-l5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡dazin-3-am¡dolp¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡llbenzoato de et¡lo
El siguiente compuesto se preparó con un rendimiento de 61% a partir de ácido 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1 -il]metil}benzoico (Preparación 44) y EtOH según el procedimiento descrito en el Ejemplo 12.
LCMS m/z= 621,1 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,07 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,89 (m, 1 H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 2H), 6,94-7,06 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,29-5,57 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,17-4,28 (m, 4H), 3,75-3,82 (m, 2H), 2,69-3,10 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,42-2,50 (m, 2H), 2,12-2,27 (m, 1 H), 1,87-1,91 (m, 1H), 1,24-1,28 (m, 3H).
Ejemplo 14
6-r(2R.4SM-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rroMd¡n-1-¡n-N-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡nmet¡l1¡m¡dazor1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
Se añadió TPTU (18,26 g, 61,5 mmoles) a una suspensión agitada de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28, 20 g, 51,2 mmoles), 5 (aminometil)-2-fluorofenol (14,46 g, 102,5 mmoles) y DIEA (33,1 g, 256 mmoles) en Dm SO (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (600 ml) y agua (600 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua destilada (4 x 400 ml) y salmuera (400 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 20% en DCM) para proporcionar un aceite. Este se purificó adicionalmente Biotage® mediante cromatografía de fase inversa (NH3 al 0,1% en H2O/NH3 al 0,1% en MeCN, 5 a 95) para proporcionar el producto bis-acoplado (7 g) y el compuesto del título como un sólido blanquecino (5,60 g, 21%). LCMS m/z= 514 [M+H]+y 512 [M-H]-
El producto bis-acoplado (7 g) se disolvió en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio (1,58 g, 7,9 mmoles) que se había disuelto previamente en agua (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se eliminó el EtOH a vacío, se diluyó con agua (50 ml) y a continuación, se ajustó el pH con HCl 2 M a pH de aprox. 4 a 5. A continuación, se extrajo la mezcla con DCM (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para producir un sólido blanquecino (3,99 g). Éste se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice (MeOH al 5% en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (1,84 g, 3,58 mmoles, 45%).
LCMS m/z= 514 [M+H]+y 512 [M-H]-
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,03 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 5,51-5,25 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).
Ejemplo 15
N-r(3S)-1-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)met¡np¡rrol¡d¡n-3-¡n-6-r(2R)-2-r3-fluoro-5-(metilsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazoH.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
A una solución de 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 19, 70 mg, 0,16 mmoles) en d Cm (2 ml) se le añadieron 4-fluoro-3-hidroxibenzaldehído (25 mg, 0,18 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (144 mg, 0,66 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h y se sofocó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se redujeron hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía de fase normal (eluyendo con MeOH de 2 a 10% en DCM) y cromatografía de fase inversa (eluyendo con NH3 al 0,1 en H2O/NH3 al 0,1 en MeCN2 al 80% en 10 VC) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 22%).
LCMSm/z= 565,1 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): 5: 9,74 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,06-6,92 (m, 4H), 6,81-6,54 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,75-3,43 (m, 4H), 2,73-2,40 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 4H).
Ejemplo 16
3-ir(3S)-3-l6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazon.2-b1p¡r¡daz¡n-3-am¡do}p¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡l}benzoato de metilo
A una solución de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 37, 386 mg, 0,842 mmoles) en DCM (15 ml) se le añadió 3-formilbenzoato de metilo (276 mg, 1,68 mmoles) seguido de ácido acético (0,096 ml, 1,68 mmoles) y la reacción se agitó a rt en atmósfera de N2durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (357 mg, 1,68 mmoles) y la mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Después de este tiempo, la reacción se detuvo mediante la adición de NaHCO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar un residuo de color pardo claro. El residuo se cargó en un cartucho SNAP KP-Sil Biotage® de 100 g eluyendo con un gradiente de MeOH en EtOAc (1 a 4%, 3 VC; 4 a 6%, 1 VC; 20%, 1 VC) seguido de MeOH al 5% en DCM. Se combinaron las fracciones correctas para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (304 mg, 66%).
LCMS m/z= 607,1 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): 5: 8,90 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,27-4,06 (m, 2H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 2H), 2,93-2,63 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,09 (m, 2H), 1,66 (m, 1H) ),
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las correspondientes aminas y aldehidos según el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
Ejemplo 26
6-(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n-N-r(4-fluoro-3-h¡drox¡fen¡l)met¡n¡m¡dazori.2-blpiridazin-3-carboxamida
El ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 29, 109 mg, 0,28 mmoles), 1-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4-fluorofenil}metanamina (Preparación 57, 79 mg, 0,31 mmoles) y HATU (130 mg, 0,34 mmoles) se disolvieron en DMF (4,5 ml) bajo N2 y se añadió DIPEA (108 mg, 0,84 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y las capas se repartieron. La capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml) y con salmuera (10 ml). Después de secar sobre MgSO4, el disolvente se eliminó a vacío. El crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS m/z= 628,4 [M+H]+
El producto bruto se disolvió en MeCN (2 ml) y se añadió TEAF.H2O (117 mg, 0,7 mmoles). La reacción se calentó a 50°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con H2O (NH3 al 0,1%):MeCN (NH3 al 0,1%) - 2 al 70% sobre 15 VC. El producto se obtuvo como un sólido de color blanco después de liofilización (73 mg, 51%).
LCMS m/z= 514,3 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-d6, 396 MHz): 5: 9,73 (s, 1 H); 8,53 (s ancho, 1H); 7,98 (d, 1 H); 7,93 (s, 1H); 7,06-7,00 (m, 2H); 6,84-6,81 (m, 4H); 6,65 (s ancho, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,13 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,23-3,90 (m, 3H); 2,83-2,73 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,11-1,94 (m, 1H).
Ejemplo 27
6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n-N-r(3S)-1-(3-h¡drox¡benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l1¡midazori.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
A 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Preparación 37, 70 mg, 0,152 mmoles) en DMF (2 ml) se le añadieron ácido 3-hidroxibenzoico (23 mg, 0,167 mmoles) y HATU (64 mg, 0,167 mmoles, 1,1 equivalente). La mezcla se agitó a rt durante 5 min, se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,053 ml, 0,30 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h más antes de diluir con EtOAc (15 ml). A continuación, se lavó con agua (15 ml), solución saturada de salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró a vacío y se purificó con un cartucho ZIP KP-SIL Biotage® de 45 g (EtOAc:MeOH, 100:0 a 90:10) para producir un sólido que se cargó en un cartucho C18 Biotage® y se eluyó con un gradiente (2 a 95 en 10 VC) de ACN en agua (ambas fases contenían hidróxido de amonio al 0,1%). Las fracciones combinadas se evaporaron, se volvieron a disolver en EtOAc, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (36 mg, 40%).
LCMS m/z= 579,1 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de, 396 MHz): 5: 9,61 (d, 1 H), 8,73-8,62 (m ancho, 1H), 7,90-7,97 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,69-6,96 (m, 6H), 5,25-5,54 (m, 2H), 4,83-4,39 (m, 1H), 3,95-4,22 (m, 2H), 3,37-3,84 (m, 3H), 2,77-2,91 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 4H), 1,86-2,29 (m, 3H).
Ejemplo 28
Acetato de 3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-
blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1metil)fen¡lo
Se disolvió 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]-N-[(3S-1 [(3hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida (Ejemplo 17, 60,7 mg, 0,107 mmoles) en piridina (1,07 ml), se añadió anhídrido acético (20 pl, 0,215 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La piridina se eliminó a presión reducida y la sustancia bruta se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía con Biotage® (gradiente de 1-10% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (54,6 mg, 84%).
LCMS m/z= 607,2 [M+H]+
RMN1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,04 (s, 1H) 7,76 (d, 1H) 7,35 (m, 1 H) 7,25 (d, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,04 (s, 1H) 7,00 6,98 (m, 1H) ) 6,92-6,89 (m, 1H) 6,82-6,79 (m, 2H), 5,38-5,25 (m, 2H) 4,66-4,57 (m, 1H) 4,16-4,07 (m, 2H) 3,77 (d, 1 H) 3,69 (d, 1H) 3,02-2,75 (m, 4H) 2,46-2,39 (m, 5H) 2,25-2,16 (m, 4H) 1,82-1,72 (m, 1H).
Ejemplo 29
Ác¡do 3-ír(3S)-3-í6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazori.2-b1p¡r¡daz¡n-3-
am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡l)benzo¡co
A una solución de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo (Ejemplo 16, 234 mg, 0,386 mmoles) en MeOH (2,0 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaOH (77 mg, 1,93 mmoles, 5,0 eq), disuelto en agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 30 min. Después de este tiempo, la reacción se ajustó a pH 4 mediante la adición de HCl 2,0 M, las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se redujo hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (100 mg) que se utilizó sin purificación adicional. La capa acuosa se redujo hasta sequedad, el residuo se cargó en un cartucho SNAP KP-SIL Biotage® y se purificó eluyendo con un gradiente de MeOH en EtOAc (1 a 4% en 3 VC, 4 a 6% en 1 VC, 20% para 1 VC) y a continuación, MeOH al 20% en DCM. Se recogieron las fracciones correctas y se redujeron hasta sequedad para proporcionar un segundo lote del compuesto del título en forma de un sólido incoloro (101 mg, 87% en total).
LCMS m/z =593.1 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de, 396 MHz): 5: 8,84 (s ancho, 1H), 7,91-7,72 (m, 4H), 7,34-7,22 (m, 2H), 7,09 (s, 1 H), 6,94 (m, 2H), 6,67 (d, 1 H), 5,38 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 4,19-3,98 (m, 2H), 3,73-3,55 (m, 2H), 2,87-2,58 (m, 4H), 2,44-2,41 (m, 3H), 2,36-2,09 (m, 2H), 1,84 (s, 1 H), 1,65-1,49 (m, 1H).
Ejemplo 30
3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡din-1-¡l1met¡l)benzoato de butilo
El ácido 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoico (Ejemplo 29, 100 mg, 0,168 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (4,1 mg, 0,032 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (64 mg, 0,337 mmoles) y n-butanol (0,077 ml, 0,843 mmoles) se disolvieron en DMF (0,84 ml) en atmósfera de N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Pasado este tiempo, se añadieron 4-dimetilaminopiridina (4,1 mg, 0,032 mmoles), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (64 mg, 0,337 mmoles) y n-butanol (0,077 ml, 0,843 mmoles). La reacción se calentó a 40°C y se agitó durante 18 h. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó por cromatografía (MeOH al 5% en DCM para 10 VC). El sólido resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de fase inversa (acetonitrilo/agua) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (104 mg, 10%).
LCMS m/z= 649,4 [M+H]+
RMN 1H (MeOD-d4, 396 MHz): 5: 8,02-8,07 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 5,21-5,38 (m, 2H), 4,61-4,62 (m, 1H), 4,13-4,25 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 2,70-3,10 (m, 4H), 2,41 -2,48 (m, 5H), 2,11 -2,28 (m, 1H), 1,73-1,78 (m, 1 H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,36- 1,43 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 3H).
Ejemplo 31
5-r(2R,4S) ¡l)fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l1-N-f1-r(3-h¡drox¡fen¡l)met¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡razoloH ,5-a1p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da
A una solución de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 29, 100 mg, 0,256 mmoles) en DCM (5,0 ml) a rt, se le añadió TPTU (91 mg, 0,307 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió hidrocloruro de 3-((4-aminopiperidin-1-il)metil)fenol (Preparación 50, 68 mg, 0,282 mmoles), seguido de DIPEA (148 mg, 1,28 mmoles, 5,0 equiv.) y la reacción se dejó agitando durante 2h. La reacción se detuvo con una solución saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron. A continuación, el producto bruto se cargó en Biotage® NP (EtOAc al 75-100%), pero parte del compuesto del título permaneció sobre sílice. El resto se lavó (THF al 50%/DCM) y el producto bruto limpiador se purificó mediante Biotage® RP. El producto bruto se cargó en biotage RP y se colocó en columna en condiciones básicas para producir 972-102-1 como un sólido de color blanco (10,4 mg, 7%).
LCMS m/z= 579 [M+H]+
RMN 1H (DMSO-de, 396 MHz, 80°C): 5: 8,96 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57-7,30 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,75-6,69 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 6,42-6,20 (m, 1H), 5,47 (d, 1H), 5,37-5,28 (m, 1H), 4,30-4,09 (m, 2H), 3,80-3,67 (ancho, 1 H), 3,38 (s, 2H), 2,97-5,69 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 3H), 1,91 1,82 (m, 1 H), 1,55-1,38 (m, 2H).
Preparación 1
5-fluoro-2-(metilsulfanil)benzaldehído
Se añadió gota a gota n-BuLi en hexano (2,5 M, 0,4 ml, 1 mmol) a una solución de 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno (221,0 mg, 1 mmol) en THF seco (10 ml) a -78°C bajo atmósfera de N2, de manera que la temperatura se mantuviera por debajo de -70°C. Se añadió DMF (80,0 mg, 1,1 mmoles) y la reacción se agitó a -78°C durante 30 minutos más. La mezcla resultante se sofocó mediante la adición de una solución ac. sat. de NH4Cl enfriada con hielo (10 ml), se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera saturada (10 ml), se secaron (MgSO4), se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (95:5) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (88 mg, 52%).
RMN 1H (CDCl3, 400MHz): 5: 10,35 (s, 1H); 7,52-7,56 (m, 1H); 7,35-7,39 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H); 2,51 (s, 3H).
Preparación 2
1-Bromo-3-fluoro-5-(metilsulfanil)benceno
A 1-bromo-3,5-difluorobenceno (50,0 g, 259,08 mmoles) en DMF (120 ml) se le añadió metanotiolato de sodio (18,16 g, 259,08 mmoles). La mezcla se calentó a 150°C durante 30 min, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada de NH4Cl (250 ml) y se extrajo con MTBE (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite de color amarillo (25 g, que contenía restos de disolvente, cuantitativo).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5: 7,13 (s, 1H); 6,98-7,01 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H); 2,43 (s, 3H).
Preparación 3
3-fluoro-5-(metilt¡o)benzaldehído
Se añadió gota a gota n-BuLi (solución 1,6 M en hexanos, 2,82 ml, 4,52 mmoles) a través de una jeringa a una solución de 1 -bromo-3-fluoro-5-(metilsulfanil)benceno (Preparación 2, 1,0 g, 4,52 mmoles) en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de N2 a -78°C. La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de añadir gota a gota DMF anhidra (0,42 ml, 5,43 mmoles) y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos más. La mezcla se sofocó mediante la adición de 20 ml de solución acuosa saturada de NH4CL Se dividieron las dos capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto en forma de un aceite de color pardo (0,73 g, 95%).
RMN 1H (CDCla, 400MHz): 5: 9,95 (s, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,32-7,35 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H); 2,48 (s, 3H).
Preparación 4
(R)-N-r(1Z)-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llmet¡lidenl-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añadió CS2CO3 (300,0 mg, 0,92 mmoles) a una solución de 5-fluoro-2-(metilsulfanil)benzaldehído (Preparación 1, 130,0 mg, 0,76 mmoles) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (93,0 mg, 0,76 mmoles) en DCM (15 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió cuidadosamente agua (15 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (95:5 a 85:15) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (130 mg, 62%). LCMS m/z= 274,1 [M+H]+
Preparac¡ón 5
(R)-N-r(1Z)-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡llmet¡l¡denl-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
A 3-fluoro-5-(metiltio)benzaldehído (Preparación 3, 7,85 g, 46,12 mmoles), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,71 g, 55,3 mmoles) en DCM anhidro (150 ml) se le añadió carbonato de cesio (15,0 g, 46,1 mmoles) bajo N2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El aceite crudo se diluyó con DCM (5 ml), se cargó en un cartucho biotage Zip KP-SIL de 120 g y se eluyó con EtOAc de 10 al 50% en heptano para proporcionar el producto del título en forma de un aceite de color naranja (7,54 g, 60%). LCMSm/z=274,0 [M+h ]+
Preparac¡ón 6
(R)-N-r(1R)-3-(1.3-d¡oxan-2-¡l)-1-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llprop¡ll-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se añadió una solución (0,5 ml) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (1,81 g, 10 mmoles) en THF seco (5 ml) a una suspensión de virutas de Mg activadas (729,0 mg, 30,0 mmoles) bajo N2 (g) en THF seco (10 ml) y la reacción se calentó hasta que se inició la formación de Grignard. Se añadió lentamente la solución de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano restante (4,5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 50°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h más y a continuación, se volvió a enfriar hasta -50°C. Se añadió gota a gota una solución de (R)-N-[(1Z)-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Preparación 4, 270,0 mg, 1 mmol) en THF seco (5 ml), la reacción se agitó a -50°C durante 1 h y a continuación, se dejó que se calentara a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) para sofocar la reacción y la mezcla se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc (50:50 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (420 mg, 100%). LCMS m/z= 390,0 [M+H]+
Preparación 7
(R)-N-((R)-3-(1.3-d¡oxan-2-¡0-1-(3-fluoro-5-(met¡lt¡o)fen¡l)prop¡0-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Se agitaron virutas de magnesio (2,67 g, 109,82 mmoles) en atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió THF anhidro (20 ml) seguido de yodo (15 mg, 59 pmol) y la mezcla se calentó hasta que el yodo empezó a sublimar. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir 2 ml de una solución (2 ml) de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (7,14 g, 36,6 mmoles) en THF seco (25 ml) a la suspensión de virutas de magnesio. La mezcla se calentó suavemente hasta que se inició la formación Grignard y se añadió lentamente la solución restante de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano mientras se mantenía la temperatura por debajo de 50°C. La solución de Grignard se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -70°C y se añadió una solución de (R)-N-[(1Z)-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Preparación 5, 1,0 g, 3,66 mmoles) en THF seco (18 ml), se agitó a -50°C durante 1 h y se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla de reacción se sofocó a 0°C con una solución acuosa de NH4Cl (40 ml). La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua (1:1,200 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se redujeron hasta sequedad. El aceite bruto de color amarillo se disolvió en EtOAc (5 ml), se cargó en una Columna ZIP KP-SIL Biotage® de 120 g eluyendo con EtOAc de 50 a 100% en heptano. Las fracciones deseadas se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,41 g, 99%). LCMS m/z= 388,1 [M-H]+
Preparac¡ón 8
(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡lp¡rrol¡d¡na
Una solución de (R)-N-[(1 R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]propil]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Preparación 6, 390,0 mg, 1 mmol) en TFA:agua (10 ml, 20:1) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y se añadió Et3SiH (1,16 g, 10 mmoles) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con tolueno (30 ml), se concentró a vacío, a continuación, se formó el azeótropo con tolueno (2 x 30 ml). El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con (DCM:MeOH:NH4OH, 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para proporcionar el compuesto del título producto en forma de un aceite (125 mg, 59%). LCMSm/z=212,0 [M+H]+
Preparac¡ón 9
(2R)-2-(3-fluoro-5-(met¡lt¡o)fen¡Qp¡rrol¡d¡na
A una solución de (R)-N-((R)-3-(1,3-dioxan-2-il)-1-(3-fluoro-5-(metiltio)fenil)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Preparación 7, 1,41 g, 3,62 mmoles) en agua (2 ml) se le añadió TFA (36 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a continuación, se añadió Et3SiH (4,21 g, 36,2 mmoles) y la solución bifásica se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto bruto resultante se cargó en un cartucho SCX en MeOH, el cartucho se enjuagó con 40 ml de MeOH y eluyó con NH4OH 7 N en MeOH (50 ml). Las fracciones recogidas se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,65 g, 85%). LCMS m/z= 212,0 [M+H]+
Preparación 10
6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazon,2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxilato de etilo
Una solución de (2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparación 8, 640 mg, 3,03 mmoles) en HCl 4 M en dioxano (20 ml) se agitó a rt durante 30 min, a continuación, se concentró a vacío. Se añadió 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,59 g, 2,52 mmoles) en DMSO (20 ml) y la reacción se calentó a 130°C durante 16 h. La mezcla enfriada se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (1,13 g, 99%). LCMSm/z401,2 [M+H]+
Preparac¡ón 11
6-r(2R)-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡0fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll¡m¡dazori .2-blp¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
A (2R)-2-(3-fluoro-5-(metiltio)fenil)pirrolidina_(Preparación 9, 0,30 mmoles, 1,2 equiv.), 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (0,25 mmoles) y KF (2,8 mmoles, 11 equiv.) se le añadió DMSO (2 ml) y la reacción se calentó a 130°C. Después de reaccionar durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y las capas se repartieron. La capa orgánica se lavó tres veces con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a vacío. La sustancia bruta que contenía el compuesto del título se utilizó sin purificación adicional. LCMS m/z= 401,1 [M+H]+
Preparac¡ón 12
Ác¡do 6-f(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazor1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co
Se añadió en porciones KOH (0,71 g, 12,6 mmoles) a una solución de 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (Preparación 10, 1,0 g, 2,52 mmoles) en EtOH:agua (12 ml, 6:1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se concentró a vacío, el residuo se repartió entre agua (20 ml) y DCM (20 ml) y las capas se separaron. La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de HCl 2 M y a continuación, se extrajo con<d>C<m>(3 x 20 ml). Estas capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido beige (999 mg, 99%). lCm Sm/z= 373,2 [M+H]+
Preparación 13
Ácido 6-r(2R)-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡0fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co
Se añadieron agua (0,15 ml) y KOH (1,25 mmoles) a 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (Preparación 11, 0,25 mmoles) en EtOH (1 ml) en atmósfera de N2. La reacción se agitó a rt. Después de 1 hora, se añadieron agua (10 ml) y DCM (10 ml) a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a 4. Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo tres veces con 2-MeTHF (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (98%, 91 mg). LCMS m/z= 373,1 [M+H]+
Preparac¡ón 14
3-(6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)azet¡d¡n-1-carboxílato de terc-butMo
A una solución de ácido 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 12, 150 mg, 0,4 mmoles), HATU (183 mg, 0,48 mmoles) y 3-aminoazetidin-1-carboxilato de tere-butilo (76 mg, 0,44 mmoles) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,14 ml, 0,81 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se sofocó con H2O y se diluyó con MTBE, las fases se separaron y la acuosa se extrajo con MTBE, las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 10 ml) y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo utilizado sin purificación adicional (216 mg).
RMN 1H (CDCl3, 396 MHz): 5: 8,22 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,22-7,31 (m, 1H *bajo CDCl3), 6,99-7,07 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,36 (d, 1 H), 5,29 (d, 1H), 4,88 (m, 1 H), 4,36 (m, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 2H), 2,58 (s, 3H) ), 2,46 2,54 (m, 1H), 2,04-2,20 (m, 3H), 1,46 (d, 9H).
Preparac¡ón 15
(3S)-3-(6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazor1.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carboxílato de terc-butMo
El compuesto del título (216 mg, bruto) se preparó a partir de ácido 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 12) y (S)-3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 14. LCMS m/z= 541,2 [M+H]+
Preparación 16
(3S)-3-(6-r(2R)-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡dolp¡rrolid¡n-1-carboxilato de rere-butilo
El ácido 6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 13, 91 mg, 0,24 mmoles) y HATU (111 mg, 0,29 mmoles) se disolvieron en D<m>F (3 ml). Se añadió (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (51 mg, 0,27 mmoles) seguido de DIPEA (85 pl, 0,49 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3,5 h en atmósfera de N2 y se repartió entre agua y MTBE. La fase acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se redujeron hasta sequedad a vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional (117 mg, 90%). LCm S m/z= 541,1 [M+H]+
Preparación 17
N-(azet¡d¡n-3-¡n-6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
A una solución de 3-{6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 14, 216 mg, 0,4 mmoles) en DCM (2 ml), se le añadió TFA (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se concentró y se formó el azeótropo con DCM. La sustancia bruta se purificó mediante resina de intercambio iónico SCX seguido de cromatografía en fase normal DCM 2-30/MeÜH para proporcionar el compuesto del título (169 mg, 59%). LCMS m/z= 427 [M+H]+
Preparación 18
6-r(2R)-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡nfen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-N-r(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l¡m¡dazor1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxamida
El siguiente compuesto se preparó a partir de (3S)-3-{6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-carboxilato de tere-butil (Preparación 15) siguiendo el procedimiento descrito en la Preparación 17, (140 mg, 64%). LCMS m/z= 441,3 [M+H]+
Preparación 19
6-r(2R)-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡nfen¡l1p¡rrol¡d¡n-1-¡l1-N-(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l1¡m¡dazor1.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxamida
Se disolvió (3S)-3-{6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Preparación 16, 117 mg, 0,22 mmoles) en DCM (1 ml) y se añadió gota a gota TFA (2 ml) mientras se agitaba la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante la noche. Después de eliminar el disolvente, el residuo se evaporó conjuntamente con DCM. La sustancia bruta se cargó en la columna SCX y se eluyó primero utilizando MeOH y a continuación, amoniaco 7,0 N en MeOH. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 72%). LCMS m/z= 441,1[M+H]+
Preparación 20
4-fluoro-2-vodo-1-(metilsulfan¡0benceno
Se añadió gota a gota 2-bromo-4-fluoro-1 -(metilsulfanil)benceno (0,5 g, 2,26 mmoles) a una suspensión de virutas de Mg activadas (1,92 g, 79 mmoles) en atmósfera de N2 en THF seco (80 ml) y la reacción se calentó hasta que se inició la formación de Grignard. El 2-bromo-4-fluoro-1-(metilsulfanil)benceno restante (17 g, 76,89 mmoles) se añadió gota a gota para mantener la temperatura por debajo de 50°C y después de completar la adición, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La solución se añadió mediante una cánula a una solución enfriada con hielo de yodo (24,11 g, 94,99 mmoles) en THF seco (80 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h, a temperatura ambiente durante 1 h, a continuación, se vertió en una solución saturado enfriado con hielo de NH4G (300 ml). La mezcla se concentró a vacío para eliminar los disolventes orgánicos y a continuación, se extrajo con Et2O (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat. de Na2S2O3, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (21,5 g, 83%).
RMN 1H (CDCl3, 396 MHz): 5: 7,55 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Preparación 21
1-fluoro-3-vodo-5-(metilsulfan¡0benceno
A una solución agitada de 1,3-difluoro-5-yodobenceno (50,0 g, 208,3 mmoles) en DMF (250 ml) se le añadió en porciones MeSNa (14,6 g, 208,3 mmoles). La reacción se calentó a 150°C durante 1 h. Se añadió más MeSNa (1,5 g, 21 mmoles) y la reacción se agitó a 150°C durante 30 min más. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de diluirla con agua destilada (250 ml) y a continuación, se extrajo cinco veces con MTBE (5 x 150 ml). A continuación, las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo (61 g). Este aceite se combinó con un lote de 54 g de otra síntesis para proporcionar un total combinado de 115 g (429 mmoles). Esto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (n-heptano) para proporcionar un aceite incoloro (84,18 g, 76%).
RMN 1H (CDCh; 400 MHz): 5: 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 2,45 (s, 3H).
Preparación 22
(2S.4S)-4-fluoropirrolidin-1.2-dicarboxilato de 1-fórc-butilo v 2-(1.3-dioxo-2.3-dihidro-1H-isoindol-2-ilo)
Una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2-carboxílico (1,07 g, 4,6 mmoles) en EtOAc (12,5 ml) se añadió a una mezcla agitada de N-hidroxiftalimida (0,75 ml, 4,6 mmoles) y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,95 g, 4,6 mmoles) en EtOAc (12,5 ml) en atmósfera de N2(g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice, se lavó con EtOAc (50 ml) y el producto filtrado se concentró a vacío. El aceite resultante se volvió a disolver en EtOAc (20 ml), se lavó con solución ac. sat. de NaHCO3 (4 x 30 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,55 g, 89%). LCMC m/z= 278,9 [M-Boc]+
Preparación 23
(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡llp¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Se añadió N,N-dimetilacetamida seca (4 ml) al complejo de dibromuro de níquel-glima (0,09 g, 0,291 mmoles) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (0,08 g, 0,298 mmoles) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 15 min, a continuación, se añadieron 4-fluoro-2-yodo-1-(metilsulfanil)benceno (Preparación 20, 0,51 g, 1,49 mmoles), (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo) (Preparación 22, 0,62 g, 1,64 mmoles) y se añadió polvo de zinc (0,251 g, 3,84 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 28°C durante 17 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó con éter dietílico (75 ml). La solución recogida se extrajo con salmuera (4 x 75 ml), las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptanos:EtOAc, de 100:0 a 90:10 para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,24 g, 36%). LCMS m/z= 230,1 [M-Boc]+
Preparac¡ón 24
(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rrol¡d¡na
A una solución de (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo(Preparación 23, 1,21 g, 3,67 mmoles) en MeOH (15 ml) se le añadió HCl (solución 4 M en dioxano, 10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío para producir un aceite de color pardo oscuro que se recogió en MeOH (2 ml) y se cargó en un cartucho SCX y se lavó con hidróxido de amonio 7 N en MeOH. La solución combinada se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (0,4 g, 53%). LCMS m/z= 230,0 [M+H]+
Preparac¡ón 25
(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rrol¡d¡na
Se añadió NiBr2 (glima) (14,33 g, 46,43 mmoles, 15% en moles) a 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (12,46 g, 46,43 mmoles, 15% en moles). El N2 se lavó a través del matraz durante 15 minutos antes de la adición de N,N-dimetilacetamida seca (325 ml). La mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Se añadieron 1-fluoro-3-yodo-5-(metilsulfanil)benceno (Preparación 21,82,98 g, 309,5 mmoles), (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-tercbutilo y 2-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo) (Preparación 22, 175,67 g, 464,3 mmoles) y polvo de zinc (40,47 g, 619,1 mmoles). La temperatura se controló para mantener la temperatura interna por debajo de 40°C. La mezcla de reacción se agitó a 28°C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de sílice y se lavó tres veces con MTBE (3 x 200 ml). El producto filtrado se lavó con salmuera (2 x 500 ml), a continuación, con KOH 2 M (5 x 300 ml) y finalmente con agua destilada (500 ml). La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para producir un residuo de color naranja oscuro/pardo (132 g). Este residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (sobre 900 g de sílice) eluyendo de n-heptano puro a MTBE al 30% en n-heptano para proporcionar (2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (42,40 g, 70% de pureza mediante RMN 1H) como un aceite de color amarillo claro, que está contaminado con (S)-3-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (30% mediante RMN 1H).
El aceite de color amarillo claro se disolvió en MeOH (64 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de N2. A esto a 0°C se le añadió en porciones HCl 4 M en 1,4-dioxano (130 ml, 510 mmoles). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y se recogió en agua destilada (400 ml). Esta mezcla acuosa (pH 2) se extrajo dos veces con MTBE (2 x 250 ml) antes de ajustarse a pH 10 con NaOH sólido. La capa acuosa alcalina (pH 10) se extrajo cuatro veces con DCM (4 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color rojizo/pardo (20,49 g, 89,4 mmoles). LCMS m/z= 230 [M+H]+
El compuesto del título (20,49 g, 89,4 mmoles, 1 eq.) se disolvió en 1,4-dioxano seco (45 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió a 0°C. A esta solución agitada se le añadió en porciones HCl 4 M en 1,4-dioxano (33,5 ml, 134 mmoles, 1,5 eq.) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 minutos antes de ser concentrada a vacío para proporcionar el compuesto del título como sal hidrocloruro que se utilizó sin purificación adicional (23,75 g, 29% en total).
Preparación 26
6-(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxilato de etilo
Se suspendieron 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (89 mg, 0,40 mmoles), KF (253 mg, 4,36 mmoles) y (2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparación 24, 100 mg, 0,38 mmoles) en DMSO desgasificado seco (5 ml). La reacción se calentó a 130°C durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (2 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (174 mg, 85%). LCMS m/z= 419,0 [M+H]+
Preparac¡ón 27
6-(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡nfen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
Se suspendieron hidrocloruro de (2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidina (Preparación 25, 23,75 g, 89,4 mmoles), KF (46,73 g, 804,3 mmoles), 6-cloroimidazo [1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (19,76 g, 87,6 mmoles) en DMSO (350 ml). La reacción se calentó a 130°C durante 82 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente antes de verterla en agua destilada (750 ml), lo que precipitó un sólido de color beige. Se decantó el líquido y el sólido se lavó con agua destilada tres veces (3 x 250 ml). El sólido de color beige se recogió en MTBE (500 ml) y se repartió entre NH4Cl ac. sat. (500 ml) y finalmente salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un residuo de color rojizo oscuro que se utilizó sin purificación adicional (30,52 g, 82%). LCMS m/z= 419 [M+H]+
Preparación 28
Ácido 6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxílico
A una solución de 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (Preparación 26, 174 mg, 0,42 mmoles) en EtOH (897 pl) y agua (143 pl) se le añadió KOH (117 mg, 2,08 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, a continuación, se diluyó con agua (20 ml) y se lavó con EtOAc (2 x 20 ml). El agua se aciduló a pH 4, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido vitreo de color amarillo claro (94 mg, 50%). LCMS m/z= 391 [M+H]+
Preparac¡ón 29
Ác¡do 6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡nfen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡l1¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-carboxíl¡co
El 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxilato de etilo (Preparación 27, 30,52 g, 72,9 mmoles) se disolvió en EtOH (159 ml) a rt. A esta mezcla agitada se le añadió en porciones una solución de NaOH (14,59 g, 364,7 mmoles) en agua (26 ml) a rt. Después de 3 h, se eliminó el EtOH a vacío y el residuo resultante se disolvió en agua destilada (500 ml). Este se extrajo con MTBE (2 x 250 ml). La solución acuosa alcalina se aciduló hasta pH 5 mediante la adición gota a gota de HCl conc. y a continuación, se extrajo con EtOAc (5 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color beige (24,65 g, 87%). LCMS m/z= 391 [M+H]+
Preparac¡ón 30
(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡llp¡rrol¡d¡n-1-¡ll¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butMo
El ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28, 0,30 g, 0,768 mmoles) se disolvió en DCM anhidro (5,49 ml) seguido de TPTU (0,273 g, 0,922 mmoles) y se dejó agitando en atmósfera de N2 durante 10 min. Se añadió (S)-(-)-1-Boc-3-aminopirrolidina (0,157 g, 0,845 mmoles) y se dejó agitando durante 20 minutos más a rt antes de añadir DIPEA (0,267 ml, 1,54 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 1 hora. La reacción se diluyó con DCM (20 ml) y agua (15 ml), la capa orgánica se lavó adicionalmente con solución sat. de NH4Cl (3 x 15 ml) y con salmuera (15 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,463 g, >99%). LCMSm/z=559,1 [M+H]+
Preparación 31
(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(metMsulfan¡0fen¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazoH.2-blp¡r¡daz¡n-3-amido)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de rere-butilo
El ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 29, 600 mg, 1,54 mmoles) se disolvió en DMF (15,84 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. Se añadió HATU (0,699 g, 1,84 mmoles) en una porción y la solución se agitó durante 10 min a rt. Se añadió (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,314 g, 1,69 mmoles) y la solución se agitó durante 20 minutos antes de añadir DIPEA (0,53 ml, 3,09 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional (1,42 g).
LCMSm/z=559,2 [M+H]+
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 29) y las aminas apropiadas según el procedimiento descrito en la Preparación 31.
Preparación 36
6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡0fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n-N-(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡dazin-3-carboxamida
El (3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 30, 0,429 g, 0,768 mmoles) se disolvió en DCM (5,91 ml) a temperatura ambiente y se añadió gota a gota TFA (1,69 ml, 14,86 mmoles). La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla se concentró a vacío, a continuación, se añadió DCM (30 ml) antes de concentrar a vacío de nuevo. Esto se repitió (2 x 30 ml de DCM). El residuo bruto se cargó en un cartucho SCX (10 g, prelavado con 3 VC de MeOH), se lavó con 4 VC de MeOH y finalmente se eluyó con 5 VC de NH32 M en MeOH. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo que se utilizó sin purificación adicional (0,351 g, cuantitativo). LCMS m/z= 459,0 [M+H]+Preparac¡ón 37
6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r3-fluoro-5-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n-N-(3S)-p¡rrol¡d¡n-3-¡n¡m¡dazori.2-b1p¡r¡daz¡n-3-carboxam¡da
El (3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (Preparación 31, 0,858 g, 1,54 mmoles) se disolvió en DCM (11,81 ml) a temperatura ambiente y se añadió gota a gota TFA (2,27 ml, 29,7 mmoles, 19,35 eq.). La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 90 min. La reacción se concentró a vacío y a continuación, se evaporó conjuntamente con DCM (3 x 10 ml). El residuo bruto se cargó en un cartucho SCX (5 g, prelavado con 3 VC de MeOH), se lavó con 4 VC de MeOH y finalmente se eluyó con 5 VC de NH3 2 M en MeOH. Las fracciones relevantes se combinaron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,722 g, cuantitativo). LCMSm/z=459,2 [M+H]+
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las aminas protegidas apropiadas según el procedimiento descrito en la Preparación 37.
Preparación 43
Cloruro de 6-r(2S.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡nc¡clopent¡n¡m¡dazori.2-blpir¡daz¡n-3-carbon¡lo
A una suspensión de ácido 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxílico (Preparación 28, 1,0 g, 2,57 mmoles) en DCM (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (390 mg, 0,264 ml, 3,08 mmoles) seguido de 1 gota de DMF. Se observó desprendimiento de gas y la temperatura interna aumentó de 20°C a 21°C. La reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 30 min y a continuación, se redujo hasta sequedad para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional.
Preparac¡ón 44
Ác¡do 3-(r(3S)-3-(6-r(2R.4S)-4-fluoro-2-r5-fluoro-2-(met¡lsulfan¡l)fen¡np¡rrol¡d¡n-1-¡n¡m¡dazori.2-blp¡r¡daz¡n-3-am¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l1met¡l)benzo¡co
A una solución de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo (Ejemplo 10, 190 mg, 0,313 mmoles, 1 equiv.) en MeOH (0,69 ml) se le añadió una solución de NaOH (62 mg, 1,57 mmoles, 5,0 equiv.) en agua (0,46 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora, a continuación, se añadió otra solución de NaOH (5 equiv.) en agua (0,46 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el MeOH a vacío, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y el pH se ajustó con HCl 2 M a pH 4. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (166 mg, 89%). LCMSm/z=593 [M+H]+Preparación 45
N-f1-r(3-h¡drox¡fen¡0met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de tere-butilo
A N-(piperidin-4-il)carbamato de tere-butilo (8,19 g, 40,9 mmoles) y 3-hidroxibenzaldehido (5,00 g, 40,9 mmoles) en DCM (100 ml) a rt se le añadió ácido acético (3,79 ml, 49,1 mmoles, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (17,35 g, 81,80 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (250 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 250 ml). La capa acuosa se alcalinizó a pH 5 mediante la adición cuidadosa de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación, se extrajo la capa acuosa utilizando MTBE/EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (9,0 g, 72%).
RMN 1H (CDCh; 400 MHz): 5: 7,18 (m, 1H); 7,08 (s ancho, 1H); 6,94-6,75 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,71 (s, 2H); 3,61 -3,33 (m, 1H); 3,20-2,90 (m, 2H); 2,48-2,18 (m, 2H); 2,18-1,87 (m, 2H); 1,87-1,57 (m, 2H); 1,52-1,34 (m, 10H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las aminas y aldehídos apropiados según el procedimiento descrito en la Preparación 45.
Preparac¡ón 49
N-K3S1-1 -r(3-h¡drox¡fen¡l)met¡llp¡rrol¡d¡n-3-¡l1carbamato de terc-but¡lo
A N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato detere-butilo(20,0 g, 107 mmoles, 1 eq.) y 3-hidroxibenzaldehído (13,1 g, 107 mmoles, 1 eq.) en DCM (250 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido acético (6,76 ml, 118 mmoles, 1,1 eq.) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de añadir en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (45,5 g, 215 mmoles, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en un vaso de precipitados con NaHCO3 ac. sat. a 0°C y se agitó durante la noche. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM adicional (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a vacío, a continuación, se formó el azeótropo con TBME para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido vítreo transparente (33,60 g, cuantitativo). LCMS m/z = 293 [M+H]+Preparación 50
Hidrocloruro de 3-((4-aminopiperidin-1-i etiOfenol
A una solución de N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}carbamato detero-butilo(Preparación 45, 9,00 g, 29,40 mmoles, 1 eq.) en MeOH (75 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (37 ml, 146,9 mmoles, 9 eq.) a rt bajo N2 y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se trituró con TBME para proporcionar el compuesto del título como una sal hidrocloruro de color blanco (7,00 g, cuantitativo).Nota:este material es higroscópico y debe almacenarse bajo N2.
RMN 1H (MeOD-d4; 400MHz): 5: 7,34-7,19 (m, 1H); 7,02-6,93 (m, 2H); 6,92-6,79 (m, 1H); 4,23 (s, 2H); 3,69-3,36 (m, 3H); 3,15 (s ancho, 2H); 2,21 (s ancho, 2H); 1,99 (s ancho, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de las aminas protegidas apropiadas según el procedimiento descrito en la Preparación 50.
Preparación 54
Hidrocloruro de 3-(r(3S)-3-aminopirrolidin-1-illmetillfenol
Al compuesto del título de la Preparación 49 (33,60 g, 115 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (259 ml, 1,03 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se formó el azeótropo con TBME (2 x 100 ml) y DCM (100 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31,20 g, cuantitativo).Nota:este material es higroscópico y debe almacenarse bajo N2). LCMS m/z= 193 [M+H]+
Preparación 55
N-f(4-fluoro-3-hidroxifenil)metilcarbamato de rere-butilo
A 5-(aminometil)-2-fluorofenol (500 mg, 3,54 mmoles) en THF (7 ml) a rt se le añadieron hidrogenocarbonato de sodio (893 mg, 10,63 mmoles) en agua (7 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (850 mg, 3,90 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15 ml), se lavó con salmuera (2 x 15 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y a continuación, se concentró a vacío. El residuo se purificó en Biotage® con una columna ZIP KP-Sil de 80 g (EtOAc al 10% en n-heptano para 1 VC y a continuación, EtOAc al 10-80% en nheptano para 10 VC) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (294 mg, 34% ). LCMS m/z= 240,0 [M-H]+
Preparación 56
N-((3-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡nox¡1-4-fluorofen¡l)met¡ncarbamato de rere-butilo
A una solución de N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]carbamato de tere-butilo (Preparación 55, 294 mg, 1,22 mmoles) en DMF se le añadieron a rt TBDMSCI (276 mg, 1,83 mmoles) e imidazol (125 mg, 1,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se repartió entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), solución saturada de salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar (433 mg, cuantitativo). LCMS m/z= 240 [M-TBDMS]+Preparación 57
1-(3-r(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡nox¡l-4-fluorofen¡l)metanam¡na
A una solución de N-({3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4-fluorofenil}metil)carbamato detere-butilo(Preparación 56, 433 mg, 1,22 mmoles) en DCM (2,4 ml), enfriado a 0°C, se le añadió TFA (2,4 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 h antes de repartir entre DCM (20 ml) y agua (20 ml). El pH se ajustó con NaOH a ~pH 11, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 20 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (320 mg, cuantitativo).
RMN 1H (CDCh; 396MHz): 6,99 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 6,84-6,80 (m, 1H); 3,77 (s, 2H); 1,53 (s ancho, 2H); 1,00 (s, 9H); 0,19 (s, 3H); 0,18 (s, 3H).

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: L es (CR6R7)r; Z está ausente o se selecciona entre: i)
    y ii)
    en donde * indica el punto de anclaje a L y ** indica el punto de anclaje a R1; m es 1 o 2; n es 1 o 2; p es 0 o 1; siempre que la suma de m, n y p esté en el rango de 2 a 4; r es 0 o 1; R1 es -XR9; X se selecciona entre -CH2-, -C(O)- y -S(O2)-; R2 es -SR8; R3 se selecciona entre H y halo; R4 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre H, hidroxilo y halo; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y alquilo C1-C3; R8 es metilo; R9 es fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, -OC(O)-alquilo C1-C6, C(O)OH y -C(O)O-alquilo C1-C6, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo; R10 se selecciona entre H y alcoxi C1-C3; y en donde el compuesto no es 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida:
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es -CH2R9; R3 es H o flúor; R4 es H; R5 es H o flúor; R6 es H; R7 es H; R9 es fenilo sustituido con hidroxi, en donde el hidroxifenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con flúor; R10es H; r es 0; y/o Z está ausente.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la Fórmula I'
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, L y Z, se definen como en cualquier reivindicación anterior.
  4. 4. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde el compuesto tiene la Fórmula la
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como en cualquier reivindicación anterior.
  5. 5. El compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde el compuesto tiene la Fórmula la'
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como en cualquier reivindicación anterior.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene la Fórmula lb
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como en la reivindicación 1 o la reivindicación 2.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1,2 o 6, en donde el compuesto tiene la Fórmula Ib'
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1, R2, R3, R4, R5, m y n, se definen como en la reivindicación 1, 2 o 6.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona entre: 6-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; Pentanoato de 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo; 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-ilo]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo; 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de etilo; 6-[4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]-6-[2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-ilo]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-4-metoxipirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1,4-oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[1-(3-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; Acetato de 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo; Ácido 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1 -il]metil}benzoico; 3-{[3-{6-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo; 5-[4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente en donde dicho compuesto se selecciona entre: 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R)-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; Pentanoato de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de etilo; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[5-fluoro-2-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]-6-[(2R)-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de metilo; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]azetidin-3- il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]azetidin-3-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metilo]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S,4S)-1-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-4- metoxipirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(6S)-4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1.4- oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(6R)-4-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]-1.4- oxazepan-6-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(4-fluoro-3-hidroxifenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; 6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-[(3S)-1-(3-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-carboxamida; Acetato de 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1 -il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}fenilo; Ácido 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoico; 3-{[(3S)-3-{6-[(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-amido}pirrolidin-1-il]metil}benzoato de butilo; 5- [(2R,4S)-4-fluoro-2-[3-fluoro-5-(metilsulfanil)fenil]pirrolidin-1-il]-N-{1-[(3-hidroxifenil)metil]piperidin-4-il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: L es (CR6R7)r; Z está ausente o se selecciona entre: i)
    ii)
    en donde * indica el punto de anclaje a L y ** indica el punto de anclaje a R1; m es 1 o 2; n es 1 o 2; p es 0 o 1; siempre que la suma de m, n y p esté en el rango de 2 a 4; r es 0 o 1; R1 es -XR9; X se selecciona entre -CH2-, -C(O)- y -S(O2)-; R2 es -SR8; R3 se selecciona entre H y halo; R4 se selecciona entre H y alquilo C1-C3; R5 se selecciona entre H, hidroxilo y halo; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-C3; R8 es metilo; R9 es fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, -OC(O)-alquilo C1-C6, C(O)OH y -C(O)O-alquilo Ci-Ce, en donde el anillo de fenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con halo; R10 se selecciona entre H y alcoxi C1-C3, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde R1 es -CH2R9; R3 es H o flúor; R4 es H; R5 es H o flúor; R6 es H; R7 es H; R9 es fenilo sustituido con hidroxi, en donde el hidroxifenilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con flúor; R10es H; r es 0; y/o Z está ausente.
  11. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10, en donde el compuesto tiene la Fórmula I' o la Fórmula Ib, y preferiblemente la Fórmula Ib', o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
    en donde R1, R2, R3, R4, R5, L, Z, m y n, se definen como en la reivindicación 9 o la reivindicación 10.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 u 8 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, combinada con uno o más agentes terapéuticos diferentes.
  14. 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso como producto farmacéutico.
  15. 15. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, para su uso en el tratamiento o prevención de una afección o trastorno mediados por Trk.
  16. 16. Un compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15, en donde la afección o trastorno están mediados por TrkA, TrkB y TrkC.
  17. 17. Un compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 15 o 16, en donde la afección o trastorno es dermatitis atópica.
  18. 18. Un compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el compuesto o composición farmacéutica se administran por vía tópica.
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