CN111278805A

CN111278805A - 用于改善疼痛的组合物和方法

Info

Publication number: CN111278805A
Application number: CN201880069764.2A
Authority: CN
Inventors: 尼古拉斯·巴赞; 赫南·巴赞; 朱利奥·阿尔瓦雷斯-比拉; 丹尼斯·保罗; 卡洛琳娜·布尔戈斯
Original assignee: Alcala Ennares, University of; Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College
Current assignee: Alcala Ennares, University of; Louisiana State University and Agricultural and Mechanical College
Priority date: 2017-08-25
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2020-06-12
Anticipated expiration: 2038-03-12
Also published as: WO2021142282A1; CA3073801C; AU2018319549A1; US20200230087A1; EP3672938B1; EP3672938A1; RU2020110222A3; AU2018319549B2; JP7116792B2; US11529355B2; MX2020002147A; EP3672938C0; KR20200058385A; US11458142B2; US20200179393A1; CN111278805B; RU2020110222A; HRP20231564T1; US20210379075A1; EP3672938A4

Abstract

本发明涉及可用于治疗或改善疼痛的组合物、方法和试剂盒。

Description

用于改善疼痛的组合物和方法

本申请要求2017年8月25日提交的美国临时申请第62/550,137号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

本文引用的所有专利、专利申请和出版物均通过引用整体并入本文。这些出版物的公开内容通过引用整体并入本申请中，以便更全面地描述截至本文描述和要求保护的发明日期为止的本领域技术人员已知的现有技术水平。

政府利益

本发明是在美国国立卫生研究院授予的资助号P30 GM103340下利用政府支持完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

背景技术

对于许多类型的疼痛(例如，普通头痛、骨关节炎)，对乙酰氨基酚(ApAP，N-乙酰基-对氨基苯酚)与乙酰水杨酸(阿司匹林)具有同等效力和功效。然而，ApAP的安全性存在风险，特别是对于肝功能受损的患者。在西方世界，在肝功能受损的患者中用药过量(无意或有意的自我伤害)或使用是暴发性肝衰竭的最常见原因(Bernal,William等,"Acuteliver failure."The Lancet 376.9736(2010):190-201)。在这些患者中，急性暴发性肝衰竭表现为肝功能障碍迅速发展，导致脑病、凝血病和进行性多器官衰竭。

ApAP用药过量是每年致电美国毒物控制中心的主要原因，每年电话超过100,000通，并且是每年超过56,000例急诊室就诊和2,600例住院治疗的主要原因，在2014年估计导致458例由急性肝衰竭引起的死亡(Mercola,FDA Finally Changes PrescriptionRecommendations for High-Dose ApAP,2014)。

据认为，ApAP的毒性是经由有毒代谢物N-乙酰基-苯并醌亚胺(NAPQI)介导的，所述N-乙酰基-苯并醌亚胺会消耗肝和肾谷胱甘肽(一种细胞保护性的内源性代谢物)(Mason,R.P.和V.Fischer.Federation proceedings.第45卷,第10期,1986.；Mitchell等,1983)。ApAP在最大推荐镇痛剂量的仅4至8倍的剂量下出现肝毒性(Neuberger等,1980)；临床上很少见到肾毒性。含有ApAP和中枢作用镇痛剂的药物组合可能比单独使用ApAP更危险。在重复使用下，由于耐受性增加，这些组合需要更高的剂量才能产生相同的镇痛效果。随着组合的剂量增加以补偿镇痛耐受性，药物的安全性随着更高剂量的ApAP组分增加肝毒性而降低。

发明内容

本发明提供了用于治疗疼痛的镇痛化合物。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括式(I)化合物：

其中R包括NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、N(CH₂CH₃)₂、N₂(CH₂)₄CH₂C₆H₅、NH(CH₂)₂C₆H₅、NHCH₂C₆H₅、NO(CH₂)₄、NHCH₂CH₂CH₂CH₃、NHCH₂C₆H₄CH₃、NHCH₂C₆H₃Cl₂、NHCH₂C₆H₅CH₃、NHCH₂C₆H₅Cl、NHCH₂C₆H₅NO₂、NHC₅H₄、NHCH₂C(CH₃)₂、NHC(CH₃)₂、NHCH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、NHCH₂C₆H₄N、NHCH₂C₆H3NCH₃、NHCH₂CH₂C₄H₄N、N(CH₃)CH₂CH₂OH、NHCH₂CH(OH)CH₂NH₂；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括式(II)化合物：

其中R¹是H、OH、烷基基团、卤代烷基基团、卤代苄基基团、苯基基团、-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(卤代苄基)、-O-(苯基)、烷基苯基、卤代烷基-苯基、烷基-卤代苯、烷基-硝基苯、-O-(烷基苯基)、-O-(卤代烷基)-苯基、环烷烃基团，并且其中R²选自H和烷基基团；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，R¹包括H、CH₃、(CH₂)₂C₆H₅、CH₂C₆H₅、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂C₆H₃Cl₂、CH₂C₆H₅CH₃、CH₂C₆H₅Cl、CH₂C₆H₅NO₂、C₅H₄、CH₂C(CH₃)₂、C(CH₃)₂、CH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、CH₂C₆H₄N、CH₂C₆H₃NCH₃、CH₂CH₂C₄H₄N、CH₂CH₂OH或CH₂CH(OH)CH₂NH₂；并且其中R²选自H和CH₃；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，烷基可包括C_NH_2N-1，例如其中N是1-10。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括以下化学结构：

在一些实施方案中，当在体内施用于受试者时，所述镇痛化合物具有降低的肝毒性风险。例如，所述组合物可以将肝毒性风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

在一些实施方案中，当在体内施用于受试者时，所述镇痛化合物表现出与ApAP相当的镇痛作用。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物是非麻醉性镇痛剂。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物表现出解热活性。

在一些实施方案中，所述组合物不代谢为NAPQI。

在一些实施方案中，当在体内施用于受试者时，所述镇痛化合物具有降低的肝毒性风险，表现出与ApAP相当的镇痛作用，是非麻醉性的，表现出解热作用并且不被代谢为NAPQI。

本发明还涉及药物组合物，其包含如本文所述的镇痛化合物和第二活性成分，例如阿片样物质或非甾体抗炎药(NSAID)。这样的阿片样物质的非限制性实例包括可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢可酮/ApAP、氢吗啡酮(hydromorphone)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟考酮和ApAP、羟考酮和纳洛酮(naloxone)。NSAID的非限制性实例包括阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabometone)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、吡罗昔康(piroxicam)、双水杨酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)和托美汀(tolmetin)。

本发明还提供了一种治疗受试者中的疼痛的方法。

本发明进一步提供了一种减轻受试者中的疼痛的方法。

更进一步地，本发明提供了一种预防受试者中的疼痛，减少受试者中的疼痛发生率，延迟受试者中的疼痛发展，预防受试者中的疼痛发展和/或缓解受试者中的疼痛的方法。

这些疼痛的非限制性实例包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、手术后疼痛、眼痛、牙痛和/或兽医性疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛包括手术后疼痛、神经性疼痛、牙痛、眼痛、关节炎性疼痛、创伤后疼痛和/或创伤性疼痛，或其组合。

在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所述的镇痛化合物或组合物。例如，施用于受试者的镇痛化合物或组合物的治疗有效量可包括约10μM至约10mM的剂量，或约50μM至约1mM的剂量。

在一些实施方案中，将镇痛化合物或组合物以单剂量例如以大丸剂施用于受试者。在其它实施方案中，所述化合物以约4小时、12小时或24小时的间隔施用。在其它实施方案中，所述化合物是连续施用的，例如以滴注IV输注形式施用。

在一些实施方案中，所述组合物可以经口施用，例如以丸剂、片剂、水溶液或胶囊剂形式；经肠胃外施用，例如以静脉内或肌内注射形式；透皮施用，例如以乳膏剂、洗剂或贴剂形式；或经鼻施用，例如以喷雾剂形式。在其它实施方案中，所述组合物可以经皮下、肺内、局部、玻璃体内、透粘膜、经直肠和鼻内施用。

在一些实施方案中，如本文所述的组合物或镇痛化合物可以与治疗有效量的第二活性成分(例如阿片样物质和/或NSAID)一起施用于受试者。所述第二活性成分可以在如本文所述的组合物或镇痛化合物的施用之前、同时或之后施用。

本发明还提供了一种用于治疗疼痛的医疗试剂盒。在实施方案中，所述试剂盒包括用于将化合物施用于遭受疼痛的受试者的印刷说明书和如本文所述的镇痛化合物或组合物。

从随后的描述中，本发明的其它目的和优点将变得显而易见。

附图说明

图1显示了在利用两种疼痛测定的体内小鼠模型中新型化合物SRP6D、SRP6R的镇痛作用与ApAP相当。A)醋酸引起的腹部扭体测定。通过注射醋酸引起的腹部伸展(扭体)次数，n＝7，p<0.05。与仅对照/媒介物相比，SRP6D(n＝5，p＝0.022)和C)SRP6R(n＝5，p＝0.008)显示镇痛作用。B)甩尾测定。用以下公式计算每只小鼠的最大镇痛百分比：镇痛百分比＝100×{[(药物注射后的甩尾潜伏期)-(基线时的甩尾潜伏期)]/[(12秒截止时间)-(基线潜伏期)]}。数据表示为平均值±SEM，n＝10。

图2显示了在人类原代肝细胞(hHEP)中的肝毒性测定，其揭示与ApAP以及第一代糖精ApAP衍生物SCP-1和SCP-1M相比，新型化合物SRP6D、SRP6R的毒性降低。例如，所测试的剂量是500μM ApAP、SCP1、SCP1M、SRP6D和SRP6R。

图3显示了在原代人类肝细胞(hHEP)中的肝毒性测定，其揭示与ApAP以及第一代糖精ApAP衍生物SCP-1和SCP-1M相比，新型化合物SRP6D和SRP6R的毒性降低。对于ApAP而非对于SRP6D和SRP6R，在hHEP中以时间和剂量依赖性方式，A)乳酸脱氢酶(LDH)释放增加并且B)还原型谷胱甘肽(GSH)减少。在(A)和(B)中测试的剂量是500μΜ(.5mM)和1000μΜ(1mM)，C)与ApAP相比，注意到SRP6D和SRP6R的肝功能测试明显下降，最大者是ALT。所测试的剂量是600mg/kg。

图4显示了SRP化合物的解热作用。温度曲线表明，在LPS诱导的发热小鼠模型中，A)SRP6D和B)SRP6R具有与ApAP相当的解热作用。注意到在2、8和10小时，ApAP、SRP6D和SRP6R的解热作用相似。面包酵母(Baker's yeast)引起的发热表现出类似的ApAP解热作用，C)SRP6D和D)SRP6R，每组n＝10。E)腹膜内注射致热剂量的面包酵母(15％酵母，0.1ml/10g体重；对照接受媒介物0.9％生理盐水的腹膜内注射)，并在4小时记录温度，其后，向属于治疗组的发热动物经口施用药物(ApAP和SRP化合物，300mg/Kg体重)。注射后两小时，由直肠温度确定总体温变化。数据表示为平均值±SEM，n＝10。

图5显示了SRP6D和SRP6R在各种P450同工酶中的有利细胞色素P450代谢。红色散列标记显示ApAP的作用并且绿色散列标记表示ApAP的第一代糖精衍生物。上图是以相对荧光单位计的酶活性并且下图是酶活性百分比。

图6显示了SRP化合物的肝功能测试(LFT)的标准曲线。

图7显示了在经由PO(经口)(管饲法)向CD1雄性小鼠中给予600mg/kg的化合物(SRP化合物和APAP)后进行肝功能测定(ALT、AST和ALP)。禁食过夜(15小时)后，用从注射有化合物或媒介物的小鼠收集的血清进行测定。施用药物后，随意向小鼠提供水和食物。结果显示，APAP的肝酶活性水平增加，而其它化合物与媒介物相似。SRP化合物的LFT水平未达到APAP水平。

图8显示了本发明的化学实施方案。

图9显示了在经由PO(经口)(管饲法)向CD1雄性小鼠给予600mg/Kg(体重)的化合物(SRP化合物和APAP)后进行功能测定以确定血液肌酐水平。禁食过夜(15小时)后，用从注射有化合物或媒介物的小鼠收集的血清进行测定。施用药物后，随意向小鼠提供水和食物。结果表明，关于APAP的肌酐水平升高，而SRP6D与媒介物相似。关于其它SRP化合物的LFT水平未达到APAP水平。

图10是显示市场上超过3000种药物的计算logP值的分布的柱状图。

图11是显示用于检测有毒代谢物N-乙酰基-苯并醌亚胺(NAPQI)的气相色谱法结果的柱状图。峰值在5.788。

具体实施方式

缩写和定义

本文提供了一个或多个实施方案的详细描述。然而，应当理解，本发明可以以各种形式实施。因此，本文公开的具体细节不应解释为限制性的，而应作为权利要求的基础以及作为教导本领域技术人员以任何适当方式使用本发明的代表性基础。

除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个所指物。当在权利要求书和/或本说明书中与术语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种”的使用可以表示“一个/一种”，但是也与“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/至少一种”和“一个或一个以上/一种或一种以上”的含义一致。

在本文中无论在何处使用短语“例如”、“诸如”、“包括”等中的任一个，除非另有明确说明，否则短语“且不限于”应理解为跟随其后。类似地，“示例”、“示例性”等应理解为非限制性的。

术语“基本上”允许与不会对预期目的产生负面影响的描述词的偏差。即使没有明确叙述词语“基本上”，描述性术语也应理解为由术语“基本上”修饰。

术语“包含”和“包括”以及“具有”和“涉及”(以及类似地“包含”、“包括”、“具有”和“涉及”)等可互换使用并且具有相同的含义。具体而言，每个术语的定义均与美国专利法中常见的“包含”定义相一致，因此应解释为表示“至少以下”的开放式术语，并且还应解释为不排除其它特征、限制、方面等。因此，例如，“涉及步骤a、b和c的过程”是指所述过程至少包括步骤a、b和c。无论在何处使用术语“一个”或“一种”，除非在上下文中这种解释是无意义的，否则应理解为“一个或多个/一种或多种”。

如本文所用，术语“约”可以指大约、大致、左右或附近。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过在所述数值的上方和下方扩展边界来调节该范围。通常，术语“约”在本文中用于以高于或低于20％(更高或更低)的方差来调节高于和低于指定值的数值。

镇痛化合物

本发明的方面涉及镇痛化合物和包含所述镇痛化合物的组合物。术语“镇痛剂”或“镇痛作用”可以指减少、减轻、降低、解除或消除受试者身体区域中的疼痛的药剂。

此外，本发明的方面涉及表现出解热作用的化合物和/或组合物。例如，如本文所述的镇痛化合物可以被认为是“解热剂”或“解热化合物”，其可以指当受试者具有异常高的体温(例如发热)时能够将受试者的体温降低到例如生理上正常水平的化合物或组合物。解热化合物，例如本文所述的那些，也可以阻止发热。

本发明的实施方案展现出镇痛和/或解热性质，同时不具有肝毒性或具有降低水平的肝毒性。术语“肝毒性”可以指化学或药物诱发的肝损害。药物诱发的肝损伤或损害是急性或慢性肝病的原因。某些药剂当过量服用或有时甚至在治疗范围内引入时也可能会造成肝毒性。

ApAP通常在处方剂量下耐受良好，但过量是药物诱发的肝病和急性肝衰竭的常见原因。对肝脏的损害不是由于药物本身，而是由于肝脏中细胞色素P-450酶产生的有毒代谢物(N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI))。在正常情况下，该代谢物在第2相反应中通过与谷胱甘肽结合而被解毒。过量使用会产生大量NAPQI，这会使解毒过程不堪重负并导致肝细胞损害。一氧化氮在诱发毒性中也起作用。肝损伤的风险受若干因素影响，例如摄入的剂量，同时饮酒或其它药物摄入，和/或摄入与解毒剂之间的间隔。对肝脏有毒的剂量因人而异，并且在慢性酒精中毒中通常被认为较低。血液水平的测量对评估预后很重要，其中水平较高预示着预后较差。那些发展为急性肝衰竭的患者仍可以自发恢复，但是如果存在预后不良的迹象如脑病或凝血病，则可能需要进行移植。

在一些实施方案中，当在体内施用于受试者时，所述镇痛化合物或包含其的组合物例如与ApAP相比具有降低的肝毒性风险。例如，所述组合物可以将肝毒性风险降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括式(I)：

在其它实施方案中，R包括NH₂、N(CH₃)₂、NHCH₃、N(CH₂CH₃)₂、N₂(CH₂)₄CH₂C₆H₅、NH(CH₂)₂C₆H₅、NHCH₂C₆H₅、NO(CH₂)₄、NHCH₂CH₂CH₂CH₃、NHCH₂C₆H₄CH₃、NHCH₂C₆H₃Cl₂、NHCH₂C₆H₅CH₃、NHCH₂C₆H₅Cl、NHCH₂C₆H₅NO₂、NHC₅H₄、NHCH₂C(CH₃)₂、NHC(CH₃)₂、NHCH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、NHCH₂C₆H₄N、NHCH₂C₆H3NCH₃、NHCH₂CH₂C₄H₄N、N(CH₃)CH₂CH₂OH、NHCH₂CH(OH)CH₂NH₂；或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述镇痛化合物包括式(II)：

在一些实施方案中，R¹可以是H、OH、烷基基团、卤素基团、卤代烷基基团、卤代苄基基团、苯基基团、-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(苯基)、-O-(卤代苄基)、烷基苯基、卤代烷基-苯基、烷基-卤代苯、烷基-硝基苯、-O-(烷基苯基)、-O-(卤代烷基)-苯基、环烷烃基团。在进一步的实施方案中，所述烷基基团包括C1-C2碳链、C1-C3碳链、C1-C4碳链、C1-C5碳链、C1-C6碳链、C1-C7碳链、C1-C8碳链、C1-C9碳链、C1-C10碳链。在其它实施方案中，所述烷基基团可以是C1-C4碳链。在一些实施方案中，所述卤素可以是F、Br、Cl。在一些实施方案中，所述环烷烃基团可以是5元环。在一些实施方案中，所述环烷烃基团可以是6元环。在一些实施方案中，本文所述的镇痛化合物是药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，R²可以是H、OH、烷基基团、卤素基团、卤代烷基基团、卤代苄基基团、苯基基团、-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(苯基)、-O-(卤代苄基)、烷基苯基、卤代烷基-苯基、烷基-卤代苯、烷基-硝基苯、-O-(烷基苯基)、-O-(卤代烷基)-苯基、环烷烃基团。在进一步的实施方案中，所述烷基基团包括C1-C2碳链、C1-C3碳链、C1-C4碳链、C1-C5碳链、C1-C6碳链、C1-C7碳链、C1-C8碳链、C1-C9碳链、C1-C10碳链。在其它实施方案中，所述烷基基团可以是C1-C4碳链。在一些实施方案中，所述卤素可以是F、Br、Cl。在一些实施方案中，所述环烷烃基团可以是5元环。在一些实施方案中，所述环烷烃基团可以是6元环。在一些实施方案中，本文所述的镇痛化合物是药学上可接受的盐。

在其它实施方案中，R¹包括H、CH₃、(CH₂)₂C₆H₅、CH₂C₆H₅、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂C₆H₃Cl₂、CH₂C₆H₅CH₃、CH₂C₆H₅Cl、CH₂C₆H₅NO₂、C₅H₄、CH₂C(CH₃)₂、C(CH₃)₂、CH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、CH₂C₆H₄N、CH₂C₆H₃NCH₃、CH₂CH₂C₄H₄N、CH₂CH₂OH或CH₂CH(OH)CH₂NH₂；并且R²选自H和CH₃；或其药学上可接受的盐。

下表1中显示了本发明的镇痛化合物的非限制性实例。根据需要，这样的化合物也可以其盐形式提供。

表1：

化合物的logP值是化合物亲水性的量度。化合物的logP值是其在正辛醇与水之间的分配系数的对数log(c_辛醇/c_水)，它是化合物亲水性的量度。通常，低溶解性导致吸收不良。低亲水性由高logP指示。高logP值可能表明吸收或渗透不良。低计算Log P(cLog P)值可能表明化合物的半衰期较短且吸收不良。低亲水性且因此高logP值会导致吸收或渗透不良。不受理论的束缚，对于具有被充分吸收的合理可能性的化合物，其logP值必须不大于5.0。示例性实施方案包括具有中间cLog P值，例如约1、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8或3的化合物。在一些实施方案中，化合物的cLog P值为约2.0。实施方案还可包括logP值不大于约5.0的化合物。图10显示了市场上超过3000种药物的计算logP值的分布[来源：http://www.openmolecules.org/properties/properties.html.]

疼痛

实施方案可用于治疗或改善疼痛，其非限制性实例包括手术后疼痛、神经性疼痛、牙痛、眼痛、关节炎性疼痛、创伤后疼痛和/或创伤性疼痛。

术语“疼痛”可以指所有类型的疼痛。例如，该术语可以指急性疼痛和慢性疼痛，例如神经性疼痛和术后/手术后疼痛，慢性下背部疼痛，眼痛，关节炎性疼痛，创伤后疼痛，创伤性疼痛，丛集性头痛，疱疹性神经痛，幻肢痛，中枢痛，牙痛，抗阿片样物质疼痛，内脏痛，手术痛，骨损伤痛，分娩痛，由灼伤(包括晒伤)引起的疼痛，产后疼痛，偏头痛，心绞痛以及与泌尿生殖道有关的疼痛(包括膀胱炎)。该术语还可以指伤害性疼痛或伤害感受，例如躯体疼痛(对有害刺激的正常神经反应)。疼痛还可以指按时间分类的疼痛，例如慢性疼痛和急性疼痛；按其严重程度分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；和作为疾病状态或综合征的症状或结果的疼痛，例如炎症性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病性神经病(参见例如《哈里森内科学原理》(Harrison's Principles ofInternal Medicine),第93-98页(Wilson等编,第12版,1991)；Williams等,《医学化学杂志》(J.of Medicinal chem.),42:1481-1485(1999)，其各自通过引用整体并入本文)。

“神经性疼痛”(NP)可以指一类慢性疼痛，其常在神经或周围组织的损伤或疾病之后发展。神经性疼痛(NP)会发展具有持续性、自发性、阵发性和撕裂性的疼痛组分。此类NP几乎总是与以下形式的皮肤敏感性异常相关：异常性疼痛(通常不疼痛的刺激引起的疼痛感)，痛觉过敏(感觉增强至正常疼痛刺激)和感觉异常(不愉快的异常感觉)。尽管关于神经性疼痛机制的知识已大大发展，但对于NP的令人满意的治疗选择仍然难以捉摸。

根据本公开的神经性疼痛可以分为“周围的”(源于周围神经系统)和“中枢的”(源于大脑或脊髓)。

已知神经性疼痛的特征与一般伤害性类型的疼痛的特征不同。伤害性类型的疼痛可以指与疼痛刺激相关的慢性或急性疼痛。用于研究疼痛及其治疗方法的大多数动物模型都是基于伤害性类型的疼痛，例如甩尾或热板模型。神经性疼痛可由无害刺激诱发，并且对某些药物的反应比伤害性类型少得多。例如，阿片样物质很少对神经性疼痛具有镇痛作用，而阿片样物质成功地对伤害性疼痛产生镇痛作用。神经性疼痛可由周围神经创伤(例如截肢)、感染(例如疱疹后神经痛)、梗塞或代谢紊乱(例如糖尿病性神经痛)引起。需要新的治疗策略来治疗神经性疼痛。

“牙痛”可以指在口腔区域例如牙龈、牙齿和/或下颌感觉到的疼痛。牙痛可能表示口腔健康问题，例如牙龈疾病、蛀牙或TMJ障碍，但疼痛也可能是由非牙本质病状例如鼻窦或耳朵感染或心脏问题引起的。

在大多数情况下，牙痛可能由蛀牙引起或可能由蛀牙导致。当牙洞变大时，它开始刺激牙髓，牙髓是包含神经和血管的牙齿中心。当牙齿触及或接触冷的、热的或非常甜的食物和饮料时，牙髓也会受到刺激。在蛀牙的晚期情况下，牙釉质和牙本质(牙齿的中间层)的破坏会使细菌侵入牙髓，从而产生感染并导致牙齿脓肿。每当牙髓被刺激时，其神经就会向大脑发送信号，从而引起疼痛。尽管有时未经任何治疗，疼痛会随着时间而消散，但如果患牙周围的组织和骨质受到感染，则病状会继续恶化并且疼痛会恢复。

牙龈炎也可能是牙痛的原因。由于沿牙龈线的牙菌斑堆积，牙龈的软组织可能会发炎。结果，牙龈松动并从牙齿上脱落，在牙龈和牙齿之间形成深的空洞。细菌侵入这些空洞，导致肿胀、出血和疼痛。在严重情况下，当细菌溶解牙根周围的骨质时，可能会发生牙齿和骨质丧失。当由于牙龈萎缩或骨质丧失而露出牙齿根部时，可能会导致牙齿敏感。牙齿下部所含的神经末梢会对某些刺激(例如冷空气、食物或饮料)产生反应，从而导致牙痛。

牙痛也可能发生在下颌区域，并且可以例如由肌肉拉伤引起。控制颞下颌关节(TMJ)的肌肉会痉挛并引发疼痛。这种情况通常发生在不稳定咬合、牙齿缺失或排列不当的患者中。

可能与牙痛有关的其它口腔症状取决于其原因，其非限制性实例包括对某些刺激(例如，冷、热、空气、咬、咀嚼)的敏感性，牙齿松动，口气难闻(口臭)，牙龈发红和/或肿胀，牙龈出血，牙龈萎缩，嘴巴张开或闭合困难，下颌张开时发出开裂声，排泄恶臭和/或在疼痛源附近有脓液。此外，在身体其它部位的症状可伴随牙痛出现，其非限制性实例包括发热、头痛和吞咽或呼吸困难。

牙痛可能是由于多种医学状况引起的，其非限制性实例包括蛀牙、牙龈疾病、碎屑、颞下颌关节(TMJ)障碍和/或磨牙(磨牙症)。导致牙痛的其它原因包括牙齿萌出(例如在儿童中)或牙齿撞击；牙齿断裂、破裂或折断；牙根裸露；干槽(拔牙的并发症)；头部或牙齿创伤；异常咬合；最近的牙科操作；和或冰毒嘴(由使用甲基苯丙胺引起)。此外，牙痛也可能是身体其它部位的病状的结果，所述病状例如耳部感染，鼻窦感染，偏头痛，心脏问题(例如随着运动而增加的疼痛)，神经系统病状(例如三叉神经痛)，口腔灼热综合征和/或唾液腺功能障碍。

“眼痛”或“眼睛疼痛”，也称为眼痛(ophthalmalgia)，可分为以下两类之一：发生在眼睛表面的眼痛和/或发生在眼内的眼眶痛。

表面上出现的眼痛可能是刮擦、灼烧或瘙痒感。表面疼痛可能是由于异物刺激、感染或创伤引起的。

发生在眼睛内深处的眼痛可能是酸痛、砂砾质、刺伤或跳动。

眼痛可能伴有视力减退。

发生在眼睛表面的眼痛可能由例如异物、结膜炎、隐形眼镜刺激、角膜擦伤、损伤、化学灼伤和眼灼伤、眼睑炎和/或麦粒肿引起。

眼睛内发生的眼痛(例如眼眶疼痛)可能是由青光眼、视神经炎、鼻窦炎、偏头痛、损伤、虹膜炎和/或眼睛发炎引起的。

“关节炎性疼痛”可以指在解剖学上从关节及其相邻的骨骼和非骨组织引起的任何疼痛。本发明可以治疗任何关节炎性疼痛，包括但不限于由于自身免疫、感染性、炎症性、增殖性、再生性或退化性过程引起的任何疼痛，因此涉及动物或人类患者的关节。因此，可用本发明治疗的合适的疼痛包括类风湿性关节炎或骨关节炎引起的疼痛。

“手术后疼痛”(可互换地称为“切开后”或“创伤后疼痛”)可以指由于外部创伤如割伤、刺伤、切口、撕裂或伤口进入个体组织引起或产生的疼痛(包括由有创或无创的所有外科手术引起的疼痛)。

在一些实施方案中，手术后疼痛是内部或外部(包括外周)疼痛，并且伤口、割伤、创伤、撕裂或切口可无意地发生(如对于创伤性伤口)或有意地发生(如对于手术切口)。

如本文所用，手术后疼痛包括异常性疼痛(即，对正常无害刺激的反应(即有害感觉)增加)和痛觉过敏(即，对正常有害或不愉快刺激的反应增加)，而这在本质上可以是热的或机械的(触觉的)。在一些实施方案中，手术后疼痛的特征在于热敏感性、机械敏感性和/或静息疼痛。在一些实施方案中，手术后疼痛包括机械性引起的疼痛或静息疼痛。在其它实施方案中，手术后疼痛包括静息疼痛。

药物组合

实施方案包括充当无毒、非上瘾性、非麻醉性解痛剂的ApAP分子的结构类似物。这样的化合物可以是用于治疗或改善疼痛的药物组合的组分。

本发明的药物组合包含与如本文所述的镇痛剂混合的如本文所述的镇痛剂如SRP6D和SRP6R，以及根据常规药学技术制备的药学上可接受的载体。根据本发明，药学上可接受的载体可以包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域众所周知的。药学上可接受的载体的非限制性实例包括固体或液体填充剂、稀释剂和包封物质，包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、苯甲酸甲酯、苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。结合组合使用的载体的量足以提供每单位剂量镇痛剂的实际材料量。

用于药物活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域众所周知的。可以使用与活性化合物相容的任何常规介质或试剂。补充活性化合物也可以掺入组合物中。

用于口服施用的药学上可接受的载体包括糖，淀粉，纤维素及其衍生物，麦芽，明胶，滑石粉，硫酸钙，植物油，合成油，多元醇，藻酸，磷酸盐缓冲溶液，乳化剂，等渗盐水和无热原水。用于肠胃外施用的药学上可接受的载体包括等渗盐水、丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇水溶液、芝麻油、玉米油及其组合。

可以采用各种口服剂型，其非限制性实例包括固体形式，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂和/或散剂。可以将片剂压片，将片剂研碎，包覆肠溶衣，包覆糖衣，包覆膜衣或多次压片，其含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和熔融剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、糖浆、气雾剂和/或重构溶液和/或悬浮液。或者，可以将组合物配制成用于外部局部施用，或配制成无菌注射溶液的形式。

药学上有效的组合可以包含0.1至2000mg/kg的如本文所述的镇痛剂如SRP6D和SRP6R的组合物形式提供。例如，药学上有效的组合可以包含约0.1mg/kg、1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg、500mg/kg、525mg/kg、550mg/kg、575mg/kg、600mg/kg、625mg/kg、650mg/kg、675mg/kg、700mg/kg、725mg/kg、750mg/kg、775mg/kg、800mg/kg、825mg/kg、850mg/kg、875mg/kg、900mg/kg、925mg/kg、950mg/kg、975mg/kg、1000mg/kg、1100mg/kg、1200mg/kg、1300mg/kg、1400mg/kg、1500mg/kg、1600mg/kg、1700mg/kg、1800mg/kg、1900mg/kg、2000mg/kg的镇痛剂的组合物形式提供。有用的药学上有效的组合可以包含约300mg/kg至约1000mg/kg的如本文所述的镇痛剂，例如SRP6D和SRP6R。例如，如本文所述的实施方案可包含约300mg/kg的镇痛剂。

药学上有效的组合(例如丸剂或片剂)可包含0.1至2000mg的如本文所述的镇痛剂，例如SRP6D和SRP6R。例如，药学上有效的组合可包含约0.1mg、1mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg、2000mg的镇痛剂。有用的药学上有效的组合可包含约300mg至约1000mg的如本文所述的镇痛剂，例如SRP6D和SRP6R。例如，如本文所述的实施方案可包含约300mg的镇痛剂。

本发明还包括如本文所述的化合物如SRP6D和SRP6R与金属或胺形成药学上可接受的稳定的盐。用作阳离子的金属的非限制性实例包括碱金属如Na⁺或K⁺和碱土金属如Mg²⁺和Ca²⁺。胺的非限制性实例包括N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基谷氨酰胺和普鲁卡因。

将本发明的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外施用，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、透皮(局部)、透粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包括以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可以用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。肠胃外制剂可以装入由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

作为一个示例性实施方案，本发明的药物组合可以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或以单独或与赋形剂混合的胶囊形式，或以含有着色剂或调味剂的糖浆或混悬液形式经口施用。它们也可以肠胃外注射，例如肌内、静脉内或皮下注射。在肠胃外施用中，它们可以无菌水溶液的形式使用，所述水溶液可以包含其它溶质例如任何盐或葡萄糖以使溶液等渗。

可以将本发明的化合物以例如明胶胶囊覆盖或以糖锭压片的形式经口施用至受试者以治疗疼痛。为了经口治疗施用，所述化合物可以与赋形剂混合并以糖锭、片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等形式使用。这些制剂可以包含至少0.5％的活性化合物，但是可以根据每种形式而变化，特别是每个单元的重量的约4％至75％。此类组合物中活性化合物的量应为获得相应剂量所必需的量。例如，如本文所述的组合物和制剂可以如下方式制备：每个口服剂量单位可以包含0.1mg至300mg的活性化合物。

在肠胃外治疗施用中，可以将本发明的活性化合物掺入溶液或混悬液中。这样的制剂例如可以包含至少0.1％的活性化合物，但是可以在制剂重量的约0.5％至50％之间变化。例如，这样的制剂占制剂重量的约0.1％、0.5％、1％、5％、10％、15％、25％、30％、35％、40％、45％、50％。此类组合物中活性化合物的量应为获得相应剂量所必需的量。如本文所述的组合物和制剂可以如下方式制备：例如，每个肠胃外剂量单位可包含.01mg至1000mg，例如约0.5mg至100mg的活性化合物。肌内施用可以单剂量或分成多个剂量(例如三个剂量)给予，而静脉内施用可以包括用于通过静脉输注给药的滴注装置。肠胃外施用可以通过由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶来进行。

适用于注射用途的药物组合物可包括无菌水溶液(在水溶性时)或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。对于静脉内施用，合适的载体可以包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EM^TM(BASF,Parsippany,NJ.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在实施方案中，所述组合物可以是无菌的，并且应该以存在易于注射性的程度流动。它在制造和储存条件下可以是稳定的，并且可以保存以防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水，乙醇，药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇，及其合适的混合物。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散液的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞)来预防微生物的作用。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂(例如糖，多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇，氯化钠)可能是有用的。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以发生可注射组合物的延长吸收。

可以通过将所需量的化合物根据需要与本文列举的一种成分或多种成分的组合掺入适当的溶剂中，接着过滤灭菌来制备无菌注射溶液。通常，通过将活性化合物掺入到无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基本分散介质和来自本文列举那些的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，有用的制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分的粉末。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以装入明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂结合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口水，其中将流体载体中的化合物经口应用，将其漱口并吐出或吞咽。

药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可包含任何以下成分或相似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。

全身施用也可以通过透粘膜或透皮方式进行。对于透粘膜或透皮施用，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且对于透粘膜施用，包括例如洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜施用可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮施用，将活性化合物配制成如本领域通常已知的软膏剂、药膏、凝胶剂或乳膏剂。

本发明的化合物可以在一段时间内以单剂量或以多个剂量施用于受试者以治疗疼痛。此外，化合物可以约4小时、8小时、12小时、24小时或更长时间的间隔施用。例如，可以在疼痛发作之前向受试者施用丸剂以预防疼痛，或者可以在一段时间内施用多个丸剂以改善所述时段内的疼痛。

必然会有变化，这将取决于要治疗的受试者的体重和病状以及所选择的特定施用途径。

治疗方法

在实施方案中，如本文所述的化合物如SRP6D或SRP6R，在没有第二活性剂例如GABA类似物如加巴喷丁(Neurontin)的情况下，用作治疗神经性疼痛的唯一物理活性化合物。

在其它实施方案中，如本文所述的组合物可以与第二活性成分如阿片样物质或非甾体抗炎药(NSAID)同时和/或组合施用于受试者。阿片类药物通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合而起作用。这种阿片样物质的非限制性实例包括可待因、芬太尼、氢可酮、氢可酮/ApAP、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟考酮和ApAP、羟考酮和纳洛酮。非甾体抗炎药(NSAID)阻断COX酶并减少整个体内的前列腺素。结果，持续的发炎、疼痛和发热减少。NSAID的非限制性实例包括阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸和托美汀。

如本文所述的化合物，例如SRD6R和SRP6D，可以被掺入到适合施用的药物组合物中。这样的组合物可以包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物存在于药物组合物中。

例如，包含如本文所述的化合物的药物组合物可以用于预防和/或治疗疼痛，例如与药物可接受的载体或赋形剂混合的治疗有效量的SRP6D和SRP6R。例如，可以向受试者施用治疗有效量的SRP6D，以预防疼痛发作，或防止疼痛的严重程度增加。

“治疗”可以指用于获得有益或期望的临床结果，例如改善或减轻疼痛(例如急性、慢性、炎症性、神经性或手术后疼痛)的任何方面的方法。有益或期望的临床结果包括但不限于以下一项或多项：包括减小严重程度，减轻与疼痛相关的一种或多种症状，包括疼痛的任何方面(例如缩短疼痛持续时间和/或降低疼痛敏感性或感觉)。

“改善”疼痛或一种或多种疼痛症状可以指与不施用如本文所述的组合物如SRP6D和SRP6R相比减少或改善一种或多种疼痛症状。“改善”还可以包括症状持续时间的缩短或减少。例如，可将治疗有效量的SRP6D或SRP6R施用于遭受疼痛的受试者，以改善或减轻疼痛。

术语“减轻”可以指减轻或减少症状、病状或病症的严重程度。例如，降低受试者疼痛严重程度的治疗如SRP6D或SRP6R可以称为减轻疼痛。例如，可以向遭受疼痛的受试者施用治疗有效量的SRP6D，其中疼痛的严重程度减轻。应当理解，在某些情况下，治疗可以减轻症状或病状而不治疗潜在的病症。在某些方面，该术语可以与术语“姑息治疗”同义。

实施方案可用于减少疼痛的发生或延迟，其非限制性实例包括手术后疼痛、神经性疼痛、牙痛、眼痛、关节炎性疼痛、创伤后疼痛和/或创伤性疼痛。疼痛的“发生率降低”可以指严重程度(其可以包括降低通常用于该病状的其它药物和/或疗法的需求和/或量(例如暴露))、持续时间和/或频率(包括例如延迟或延长个体中疼痛的时间)的任何降低。如本领域技术人员所理解的，个体可以根据其对治疗的反应而变化，并且因此，例如，“减少个体疼痛发生率的方法”反映了基于合理的预期施用如本文所述的组合物如SRP6D和SRF6R，所述预期即此类施用可导致该特定个体的发病率降低。

“延迟”疼痛的发展可以指延迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或推迟疼痛的发展。该延迟可以具有不同的时间长度，这取决于病史和/或被治疗的个体。如本领域技术人员显而易见的是，充分或显著的延迟实际上可以涵盖预防，原因在于该个体不会出现疼痛。“延迟”症状发展的方法是与不使用所述方法相比，在给定的时间范围内降低症状发展的可能性和/或在给定的时间范围内降低症状程度的方法。

疼痛的“发展”或“进展”可以指病症的初始表现和/或随后的进展。使用本领域众所周知的标准临床技术可以检测和评估疼痛的发展。然而，发展也指可能无法检测的进展。为了本发明的目的，发展或进展是指症状的生物学过程。“发展”包括发生、复发和发作。如本文所用，疼痛的“发作”或“发生”包括初始发作和/或复发。例如，如本文所述的实施方案可用于预防疼痛的发展或预防疼痛的进展。

实施方案可用于缓解疼痛，所述疼痛的非限制性实例包括手术后疼痛、神经性疼痛、牙痛、眼痛、关节炎性疼痛、创伤后疼痛和/或创伤性疼痛。

“缓解”疼痛或一种或多种疼痛症状可以指在用如本文所述的组合物如SRP6D和SRP6R治疗的个体或个体群体中减轻一种或多种不希望的疼痛临床表现的程度。

实施方案包括向受试者施用有效量的如本文所述的组合物，例如SRP6D和SRP6R，用于治疗疼痛。

“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”可以指足以实现有益或期望的临床结果(包括减轻或降低疼痛感觉)的量。为了本发明的目的，如本文所述的组合物如SRP6D和SRP6R的有效量可包括足以治疗、改善、降低强度或预防任何种类的疼痛(包括急性、慢性、炎症性、神经性或手术后疼痛)的量。在一些实施方案中，有效量的如本文所述的组合物可以将对外部刺激的敏感性阈值调节至与健康受试者中观察到的水平相当的水平。在其它实施方案中，该水平与健康受试者中观察到的水平不具有可比性，但是与不接受组合疗法相比有所降低。

如本文所述的特定组合物如SRP6D和SRP6R可以通过任何合适的方式，例如口服、静脉内、肠胃外、皮下、肺内、局部、玻璃体内、皮肤、透粘膜、直肠和鼻内施用，施用于受试者。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内或腹膜内施用。所述化合物也可以透皮施用，例如以缓释皮下植入物的形式或作为透皮贴剂施用。它们也可以通过吸入施用。尽管直接经口施用可能会导致所需活性(例如镇痛活性)的某些损失，但可以通过使用肠溶衣、胶囊剂或本领域中已知的其它方法包装镇痛剂以保护活性成分不被消化。

控释药物产品的共同目标是改善药物治疗，使其优于其非控制对应物所达到的效果。在医学治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于，在最短的时间内使用最少的药物来治愈或控制病状。控释制剂的优势包括药物活性延长，给药频率降低和患者依从性提高。另外，控释制剂可用于影响作用开始时间或其它特性，例如药物的血液水平，并且因此可影响副作用(例如不良反应)的发生。

大多数控释制剂被设计用于最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速产生所需的治疗效果，然后逐渐和连续释放其它量的药物以在延长时段内维持该水平的治疗或预防效果。为了维持药物在体内的这种恒定水平，必须以一定的速率从剂型中释放药物，该速率将取代被代谢并从体内排泄的药物量。活性成分的控释可以通过多种条件刺激，所述条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。

用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或混悬液可包括例如以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗炎剂；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲液，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱(例如盐酸或氢氧化钠)调节pH。

如本文所述的组合物如SRP6D和SRP6R可以一次(例如，作为单次注射或沉积)施用于受试者。尽管施用至少一种化合物以预防疼痛的期限根据物种以及要预防或治疗的病状的性质和严重程度而变化，但所述化合物可以短期或长期(即持续1周至1年)施用于人类。例如，可以每天一次或两次向有需要的受试者施用一段时间，例如一周或一个月。

剂量可以根据已知因素而变化，所述因素例如活性成分的药效特性及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类，治疗的频率和所需的效果；以及排泄率。

治疗有效剂量可以取决于本领域普通技术人员已知的许多因素。所述剂量可以例如根据所治疗的受试者或样品的身份、大小和状况而变化，还取决于组合物的施用途径(如果适用)以及从业者期望的效果。这些量可以由技术人员容易地确定。

在一些实施方案中，治疗有效量为至少约0.1mg/kg体重、至少约0.25mg/kg体重、至少约0.5mg/kg体重、至少约0.75mg/kg体重、至少约1mg/kg体重、至少约2mg/kg体重、至少约3mg/kg体重、至少约4mg/kg体重、至少约5mg/kg体重、至少约6mg/kg体重、至少约7mg/kg体重、至少约8mg/kg体重、至少约9mg/kg体重、至少约10mg/kg体重、至少约15mg/kg体重、至少约20mg/kg体重、至少约25mg/kg体重、至少约30mg/kg体重、至少约40mg/kg体重、至少约50mg/kg体重、至少约75mg/kg体重、至少约100mg/kg体重、至少约200mg/kg体重、至少约250mg/kg体重、至少约300mg/kg体重、至少约3500mg/kg体重、至少约400mg/kg体重、至少约450mg/kg体重、至少约500mg/kg体重、至少约550mg/kg体重、至少约600mg/kg体重、至少约650mg/kg体重、至少约700mg/kg体重、至少约750mg/kg体重、至少约800mg/kg体重、至少约900mg/kg体重或至少约1000mg/kg体重。

在一个实施方案中，如本文所述的化合物对于如本文所述的疼痛的推荐日剂量范围在约1mg/人至约10g/人的大约日剂量范围内，例如通常给予约5mg/人至约5g/人、或例如约10mg/人至约2g/人的活性成分来治疗该疾病，并且通常施用约0.5mg至约1mg、约5mg、约10mg、约50mg、约100mg、约250mg、约500mg、约1g、约2g和约3g的平均单剂量。在人类中施用以用于治疗或改善疼痛的日剂量可以在约1mg/kg至约300mg/kg的范围内。

如本文所述的化合物例如SRP6D或SRP6R或包含其的组合物可以一次(例如，作为单次注射或沉积)施用于受试者。或者，可以向有需要的受试者每天一次或两次施用，持续约2至约28天，或约7至约10天，或约7至约15天的时期。也可以每天一次或两次向受试者施用，持续每年1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12次的时期，或其组合。

本公开的单个单位剂型适合于经口，经粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)，肠胃外(例如皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)，局部(例如滴眼剂或其它眼科制剂)，透皮(例如乳膏剂、洗剂或皮肤喷雾剂)或经皮施用于患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，例如软弹性明胶胶囊剂；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散体；栓剂；散剂；气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于经口或粘膜施用于患者的液体剂型，包括混悬液(例如，水性或非水性液体混悬液或溶液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂；适于肠胃外施用于患者的液体剂型；滴眼剂或其它适合局部施用的眼用制剂；以及无菌固体(例如，结晶或无定形固体)，其可以被重构以提供液体剂型，用于肠胃外施用于受试者。

本公开的剂型的组成、形状和类型通常将根据其用途而变化。此外，剂量可以根据已知因素而变化，所述因素例如活性成分的药效特性及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类，治疗的频率和所需的效果；以及排泄率。

例如，用于疾病的急性治疗的剂型可以包含比用于相同疾病的慢性治疗的剂型更大量的一种或多种活性剂。类似地，肠胃外剂型可包含比用于治疗相同疾病的口服剂型更少量的一种或多种活性剂。本公开内容涵盖的具体剂型的这些和其它方式将彼此不同，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。参见例如《雷明顿药物科学》(Remington'sPharmaceutical Sciences),第18版,Mack Publishing,Easton Pa.(1990)。

本文所述的任何治疗应用可以应用于需要这种治疗的任何受试者，包括例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人类。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、猪或人类。在一些实施方案中，受试者是小鼠。在一些实施方案中，受试者是大鼠。在一些实施方案中，受试者是猪。在一些实施方案中，受试者是人类。

医疗试剂盒

本公开的“试剂盒”或“医疗试剂盒”包括本公开的化合物如SRP6D或SRP6R或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、前药或笼形物的剂型。试剂盒也可以同时包括SRP6D和SRP6R，其组合提供(例如在单个片剂中)，或单独提供(例如在两个片剂中)。

试剂盒可进一步包括另外的活性剂，例如阿片样物质或非甾体抗炎药，其实例在本文中描述。例如，可以在本文描述的试剂盒中以低于受试者当前使用的剂量提供阿片样物质，以减少全身阿片样物质的消耗以及与长期使用阿片样物质相关的有害作用。本公开的试剂盒可以进一步包括用于施用活性成分的装置。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴灌袋、贴剂和吸入器。试剂盒还可以包括用于将化合物施用于受试者的印刷说明书。

本发明的试剂盒可进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的媒介物。例如，如果活性成分以必须重构以用于肠胃外施用的固体形式提供，则所述试剂盒可以包括合适媒介物的密封容器，活性成分可以溶解在所述媒介物中以形成适合肠胃外施用的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的媒介物的实例包括但不限于：注射用水USP；水性媒介物，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液，以及乳酸化林格氏注射液；与水混溶的媒介物，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

实施例

下文提供实施例以促进对本发明的更全面理解。以下实施例说明作出和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的具体实施方案，这些实施例仅出于说明的目的，因为可以利用替代方法来获得类似的结果。

实施例1

具有保留的镇痛作用和最小肝毒性的ApAP类似物的发现

尽管ApAP是世界范围内最常用的药物之一，但是肝毒性是最显著的风险，并且在肝功能受损的患者中用药过量或使用是暴发性肝衰竭的最常见原因。ApAP氧化为代谢物N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)是肝毒性的可能机制。我们先前合成了带有连接到对酰基氨基苯酚片段的杂环部分的ApAP类似物。合成了该ApAP类似物的代谢物的类似物(SRP 6D和SRP6R)，以在保留镇痛作用的同时进一步增强这些新化学实体的安全性概况。这些新型化合物在小鼠模型中显示出与ApAP相当的镇痛作用，并保留了解热作用，同时在人类肝细胞(hHEP)中表现出降低的肝毒性。与ApAP相比，SRP 6D和SRP 6R导致hHEP中乳酸脱氢酶的减少和还原型谷胱甘肽的增加，并且在体内小鼠模型中显示出有利的细胞色素P450代谢和肝功能测试显著下降。鉴于ApAP作为独立药物和在各种组合制剂中的广泛使用，该临床前数据建立了新的化合物开发渠道，所述化合物维持镇痛作用，但肝毒性显著降低。

引言

对乙酰氨基酚，ApAP，也称为扑热息痛，是N-乙酰基-对氨基苯酚(ApAP)，是世界范围内最常用的非处方镇痛剂[2]。ApAP即N-乙酰基-对氨基苯酚和ApAP代谢物N-花生四烯酰苯酚胺(AM404)的化学结构如下：

一种苯胺镇痛剂，它于1878年在寻找更安全的乙酰苯胺衍生物时合成，该物质无高铁血红蛋白血症毒性(造成发绀)，具有镇痛和解热活性，并于1887年短暂地引入临床实践[3]。然而，直到20世纪50年代Brodie和Axelrod证明ApAP是苯胺、乙酰苯胺和非那西丁的主要代谢物[4]，没有高铁血红蛋白血症和肾病，重新引入ApAP后，它才被广泛用作镇痛剂。

即使已经使用了几十年，ApAP的治疗指数仍然相当窄，并且在用药过量时出现明显的副作用，主要是肝毒性。肝毒性已成为使用ApAP的主要警告，主要是由于无意或有意用药过量是美国[5]和西方世界[2]中暴发性肝衰竭的最常见原因，需要积极的重症监护支持，以及在极少数情况下，需要肝移植[6]。不摄入大剂量ApAP的肝功能受损的患者也可能出现ApAP肝毒性病例。通过细胞色素P450代谢将ApAP氧化为相应的N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)[2,7]，导致谷胱甘肽耗竭、线粒体功能障碍和氧化应激，由此发生肝毒性。

尽管历史悠久，但ApAP的作用机制仍不清楚，并且这对设计更安全的镇痛和解热类似物一直是一个挑战。与主要通过抑制环氧合酶(COX-1、COX-2)具有抗炎作用和仅中度镇痛作用和解热作用的非甾体抗炎药(NSAID)不同，关于ApAP是否为COX抑制剂仍存在争议，因为它没有明显的临床抗炎作用。一些人认为它具有通过减少前列腺素H2合酶(COX酶)的过氧化物酶位点中的原卟啉自由基阳离子而充当COX抑制剂的能力[8]，从而减少了引起发热的前列腺素[9]。

在2005年，ApAP代谢物N-花生四烯酰苯酚胺(AM404，图1)作为由4-氨基苯酚和花生四烯酸通过脂肪酰胺水解酶在脑和脊髓中形成的酰胺[10]的发现，暗示ApAP可通过激活辣椒素受体/TRPV1(瞬时受体电位阳离子通道，V亚家族，成员1)[11]和/或大麻素CB1受体系统[12]发挥作用。这些假定的作用机制导致了ApAP类似物的开发，包括靶向TRPAI离子通道(瞬时受体电位阳离子通道A亚家族成员1)的ApAP的金刚烷基类似物[13]。使用的另一种策略是，通过安置阿南酰胺链而不是乙酰氨基基团，通过修饰ApAP的主要代谢物AM404，靶向大麻素受体CB1和CB2[14]。

我们采用了另一种方法，即产生不会被代谢为NAPQI的新型ApAP类似物，因此导致肝毒性最小。这通过以下实现：用糖精及其各种衍生物和类似物代替甲基基团，产生2-(1,1-二氧离子基-3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2(3H)-基)-N-(4-羟基苯基)烷烃甲酰胺，其带有与对酰基氨基苯酚片段连接的杂环部分(SCP-1)[15]。这种修饰也显著改善了其水溶性并保持镇痛作用[16]。这里，我们描述了新型镇痛剂2-<[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨磺酰基>-n,n-二乙基-苯甲酰胺(SRP-6D)和n-[2-(2,3-二羟基苯基)-乙基-2-<((4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨磺酰基>-苯甲酰胺(SRP-6R，图1)的合成，它们是SCP-1(SCP-1M)的代谢物的类似物，其显示镇痛作用、有利的细胞色素P450代谢概况和最小的肝毒性。

方法

糖精衍生物的合成

起始原料5和糖精衍生物7的制备

通过在室温下在CH₂Cl₂中使用非均相硅胶负载的NaHSO₄催化剂(NaHSO₄·SiO₂)用2-氯乙酸酐将4-氨基苯酚1酰化来合成2-氯-N-(4-羟基苯基)乙酰胺3。获得化合物3，产率为75％(方案1)。

方案1

化合物5的制备通过使用Trudell等[17]所述的程序进行。因此，将2-氯-N-(4-羟基-苯基)乙酰胺3和糖精钠盐4在具有催化量的NaI的DMF中加热至回流。通过在冰/水中沉淀并在乙醇/水中结晶而获得糖精衍生物5，得到化合物5(方案1)。

化合物5与胺6之间的反应产生糖精杂环的开环，得到所需的N-取代的酰胺(方案2)。这些反应主要在水溶液中进行，直到根据TLC显示5完全消失为止。

方案2

糖精衍生物的制备

NaHSO₄·SiO₂催化剂。向4.14g(0.03mol)的NaHSO₄·H₂O于20mL水中的溶液中加入10g硅胶(柱色谱级，

200-400目)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在旋转蒸发仪中温和加热，直到获得自由流动的白色固体。催化剂在使用前在真空下进一步干燥至少48小时。

2-氯-N-(4-羟基苯基)乙酰胺3。向4-氨基苯酚1(4.36g，40mmol)和2-氯乙酸酐2(8.2g，48mmol)于CH₂Cl₂(200mL)中的混合物中加入NaHSO₄·SiO₂(4g)。将所述混合物加热至35℃保持2.5小时，并通过TLC监测反应。将沉淀物溶解在乙醇中，并将混合物过滤。浓缩滤液并用水洗涤残余物，得到呈白色固体状的3(5.74g，75％)；熔点142-144℃；¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)δ4.18(s,2H,CH₂),6.71(d,2H,J＝8.9Hz,H-1,5),7.36(d,2H,J＝8.9Hz,H-2,4),9.27(s,1H,OH),10.03(s,1H,NH)ppm。¹³C NMR(75MHz DMSO-d₆)δ44.0,115.6,121.6,130.5,154.2,164.3ppm。

2-(1,1-二氧代-1,2-二氢苯并[d]异噻唑-3-酮-2-基)-N(4-羟基苯基)乙酰胺5。将2-氯-N-(4-羟基苯基)乙酰胺3(5g，27mmol)和单水合糖精钠4(7.25g，32.4mmol)盐在NaI(0.015g，2.30mmol)的存在下混合在DMF(15mL)中。将混合物加热至回流(160℃)持续2小时，冷却至25℃，并倒入冷水中直到没有其它沉淀物形成以代替DMF。通过真空过滤收集粘性白色沉淀物，并使其在空气中干燥90分钟。将滤饼溶于50％乙醇-水中并结晶，得到6.72g的呈白色晶体状的5，产率为75％：熔点204-207℃；¹H NMR(300MHz DMSO-d₆)δ4.52(s,2H,CH₂),6.71(d,2H,J＝8.5Hz,H-1.5),7.34(d,2H,J＝8.5Hz,H-2,4),8.05(m,2H,2H-芳族),8.15(d,1H,J＝7.1,H-芳族),8.35(d,1H,J＝7.4,H-芳族),9.26(s,1H,OH),10.06(s,1H,NH)ppm。

¹³C NMR(75MHz DMSO-d₆)δ40.6,115.2,121.0,12.1.8,125.2,126.5,130.1,135.5,135.9,136.0,153.7,158.8,162.6ppm。

2-<[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨磺酰基>-N-甲基-苯甲酰胺(7a)，OSA-6c

向甲胺水溶液(10mL，40％，119mmoL)中加入化合物5(0.6g，1.8mmol)。将混合物搅拌35分钟并在真空下干燥，得到白色固体。该化合物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/己烷9:1)纯化，得到0.59g，89％：熔点93-95℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ,2.80(d,3H,J＝4.5Hz,CH3),3.67(s,2H,CH2),6.64(d,2H,J＝8.8Hz,H-1,5),7.20(d,2H,J＝8.8Hz,H-2,4),7.49(s,1H,NH),7.55(d,1H,J＝7.2Hz,H-芳族),7.65(m,2H,H-芳族),7.86(d,1H,J＝7.4Hz,H-芳族),8.69(s,1H,J＝4.5Hz,NH),9.20(s,1Η,NH),9.76(s,1Η,OH)ppm。¹³C NMR(75MHz,DMSO)δ26.7,39.1,39.4,39.7,39.9,40.2,40.5,40.8,46.3,115.4,129.0,121.4,129.6,130.3,130.4,133.2,136.2,137.2,153.9,165.8,169.2ppm。

方案3

2-<[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨磺酰基>-N,N-二乙基-苯甲酰胺(7b)，OSA-6d

向二乙胺(0.657g，0.93mL，9mmol)于水(15mL)中的溶液中加入化合物5(1g，3mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将获得的固体在真空下干燥并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/EtOH 6:4)纯化，得到白色固体(0.960g，76％)：熔点187-189℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.19(t,J＝7.2Hz,6H,2CH₃),2.93(q,J＝7.2Hz,4H,2CH₂),3.55(s,2H,CH₂),6.63(d,J＝8.7Hz,2H,H-芳族),7.23(d,J＝8.7Hz,2H,H-芳族),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.1Hz,1H,H-芳族),7.60(d,J＝7.2Hz,1H,H-芳族),7.73(d,J＝7.5Hz,1H,H-芳族),8.93(bs,1H,NH)9.20(bs,1H,NH),9.99(s,1H,OH)ppm。¹³C NMR(75MHz,DMSO)δ11.1,41.3,46.4,114,8,120.8,127.1,127.2,129.9,130.0,132.0,135.3.141.6,153.2,165.4ppm。

方案4

2-<[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基磺酰基>-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺(7c)，OSA-6u

向1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.684g，0.76mL，6mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中加入化合物5(0.941g，2.8mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。过滤获得的固体并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/EtOH 9:1)纯化，得到白色固体(1.1g，80％)。熔点141-142℃；¹H NMR(300MHz,DMSO)δ1.71(s,4H),2.54(s,4H),2.64(s,2H),3.43(s,2H),3.85(s,2H),6.59(d,J＝7.8Hz,2H),6.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(dd,J＝7.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),9.21(s,1H),8.81(s,1H),9.87(s,1H)ppm。¹³C NMR(75MHz,DMSO)δ23.6,38.2,46.0,53,4,54,5,115.7,122.2,129.5,129.8133.2,137.2,137.5,154.5,166.9,167.8ppm。

方案5

N-[2-(2,3-二羟基苯基)-乙基-2-<[(4-羟基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨磺酰基>-苯甲酰胺(7d)，OSA-6r

将多巴胺盐酸盐(0.381g，2mmol)、Na₂CO₃(0.215g，2mmol)和化合物5(0.333g，1mmol)加入到10ml EtOH中并加热到65℃。将混合物搅拌18小时。过滤所得固体并通过快速柱色谱法(乙酸乙酯/EtOH 9:1)纯化，得到化合物7d(0.350g，71％)：熔点87-89℃；

¹H NMR(300MHz,DMSO)δ2.68(t,J＝7.4Hz,2H,CH₂),3.40(t,J＝6.8Hz,2H,CH₂),3.68(d,J＝5.8Hz,2H,CH₂),6.50(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H,H-芳族),6.70-6.58(m,4H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H,H-芳族),7.50-7.39(m,2Η,H-芳族,NH),7.63(dq,J＝7.5,6.8Hz,2H,H-芳族),7.87(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H,H-芳族),8.65(s,1H,OH),8.77(s,1H,OH),8.82(t,J＝5.6Hz,1H,NH),9.18(s,1H,NH),9.75(s,1Η,OH)ppm。¹³C NMR(75MHz,DMSO)δ35.0,42.1,46.7,115.7,116.2,116.7,120.0,121.6,129.2,129.8,130.5,130.6,130.7,133,4,136.4,137.4,144.2,145.7,154.1,165.9,168.8ppm。

方案6

通过与上述关于本文所述新型镇痛剂的所选类似物所述类似的方法，使化合物5与各种试剂反应，类似地形成上述新型化合物的其它类似物。在某些实施方案中，适当时将化合物5与所需试剂混合在水、乙醇、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲胺水溶液或本领域已知的任何其它有机或无机溶剂的溶液中。

潜在试剂包括NH₃、NH(CH₃)₂、NH₂CH3、NH(CH₂CH₃)₂、H₂(CH₂)₄HCH₂C₆H₅、NH₂(CH₂)₂C₆H₅、NH₂CH₂C₆H₅、NHO(CH₂)₄、NH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、NH₂CH₂C₆H₄CH₃、NH₂CH₂C₆H₃Cl₂、NH₂CH₂C₆H₅CH₃、NH₂CH₂C₆H₅Cl、NH₂CH₂C₆H₅NO₂、NH₂C₅H₄、NH₂CH₂C(CH₃)₂、NH₂C(CH₃)₂、NH₂CH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、NH₂CH₂C₆H₄N、NH₂CH₂C₆H3NCH₃、NH₂CH₂CH₂C₄H₄N、NH(CH₃)CH₂CH₂OH、NH₂CH₂CH(OH)CH₂NH₂；或其药学上可接受的盐。

根据本文所述的合成方法制备的类似物包括具有以下化学式的组合物：

镇痛作用测定

利用两种不同的测定法来定量化合物的镇痛作用。所有测试均在CD1雄性小鼠上进行。化合物SCP-1、SCP-1M和SRP-6D、SRP-6R(South Rampart Pharmaceuticals,NewOrleans,LA)或APAP(Sigma,St.Louis,MO)在媒介物中(0.9％生理盐水)中悬浮后以75mg/kg的浓度施用。在一些实施方案中，媒介物可包含0.2％的试剂K，Bio-serve或Labrafil1944(Gottefosee,France)。在短暂的氟烷麻醉下通过灌洗对禁食过夜的动物经口施用化合物或媒介物。

醋酸引起的腹部扭体测定。如Hendershot和Forsaith,1959所述，作为腹膜内(ip)注射醋酸溶液的反应引起腹肌收缩和后肢伸展。在这种内脏痛模型中，通过以10mL/Kg的剂量ip注射0.4％醋酸，在药物施用后25分钟，在小鼠中引起腹部收缩(扭体)。从醋酸注射后5分钟开始对扭体次数进行计数，持续10分钟。在测试之前，将所有动物(CD1雄性小鼠)禁食过夜(15小时)，并将所述化合物经口施用于属于治疗组的动物(ApAP和SRP化合物，75mg/kg体重)。数据表示为平均值±SEM，n＝7。

甩尾测定。通过使用小鼠对尾尖的热刺激的反应时间(潜伏期)来确定药物的镇痛作用。将所有动物(CD1雄性小鼠)禁食过夜(15小时)，并使用IITC甩尾镇痛仪记录其基线甩尾潜伏期(秒)。将每只小鼠的尾巴暴露于聚焦光束，并使用IITC甩尾镇痛仪的光电电池以电子方式记录从刺激路径中移除尾巴的潜伏期。调节刺激强度以产生3-6秒的基线潜伏期。在测量基线潜伏期之后，将药物经口施用于属于治疗组的动物(ApAP和SRP化合物，600mg/Kg体重)；对照组接受媒介物(仅0.9％生理盐水)。注射后30分钟，再次记录甩尾潜伏期以确定潜伏期的总变化。每只小鼠的最大镇痛作用百分比用以下公式计算：镇痛作用百分比＝100×{[(药物注射后的甩尾潜伏期)-(基线时的甩尾潜伏期)]/[(12秒截止时间)-(基线潜伏期)]}。数据表示为平均值±SEM，n＝10。

解热作用

利用面包酵母引起的高温评估化合物的解热作用。将所有动物(CD1雄性小鼠)禁食过夜(15小时)，并使用Cole-Palmer直肠温度计探针记录其基线温度。然后通过腹膜内途径向他们注射致热剂量的面包酵母(15％酵母，0.1ml/10g体重)，而对照和媒介物组则接受媒介物(0.9％生理盐水)的腹膜内注射。在4小时时再次记录温度，此后，将化合物经口施用于属于治疗组的发热动物(ApAP和SRP化合物，300mg/Kg体重)。注射后两小时，再次记录直肠温度，以确定体温总变化。体温变化百分比用下式计算：变化百分比＝[(体温总变化)/(基础温度)×100]。数据表示为平均值±SEM，n＝10。

细胞/细胞系

肝细胞系(HEPG-2细胞)和原代人类肝细胞(hHEP)。从Thermo Fisher Scientific(Invitrogen)购买的HepaRG细胞是终末分化肝细胞，它们衍生自保留了原代人类肝细胞的许多特征的肝祖细胞系。HepaRG细胞生长并维持在含有NEAA(非必需氨基酸)并补充有10％胎牛血清(FBS)的EMEM中，并在37℃/5％CO2下温育。从SKIISUI Xenotech购得的hHEP是从一个61岁的白人男性个体供体获得的，该供体是非酒精和非吸烟者。hHEP在HCM(Clonetics,Walkersville,MD)中生长，并在37℃/5％CO2下维持在HMM(Clonetics,Walkersville,MD)中。将分别在6孔板和24孔板中生长的HepaRG细胞和hHEP的培养物(80％汇合)在无血清培养基(EMEM，对于HEPG-2为0.5％FBS，对于原代肝细胞为HMM)中保持6-8小时，然后添加镇痛剂。血清饥饿的细胞在37℃下用APAP、SRP-6D、SRP-6R、SCP-1、SCP-1M或媒介物对照处理6-8小时。

肝细胞中ApAP(APAP)介导的肝损伤(AILI)的肝毒性测试。

LDH测定。使用来自Thermo Scientific的Pierce LDH细胞毒性测定试剂盒，在各种药物化合物的存在下温育细胞，接着收集培养基上清液。以96孔板形式测量LDH的释放。在490nm和680nm下测量吸光度，最终结果是从490nm下观测到的吸光度减去在680nm下观测到的吸光度(A_490nm-A_680nm)。GSH测定。使用来自Molecular Probes(Invitrogen)的ThiolTracker Violet谷胱甘肽检测试剂，在各种化合物存在下温育肝细胞后，去除温育培养基，用D-PBS条件培养基冲洗细胞，接着与预热的ThiolTracker Violet染料一起温育(按照制造商的说明书制备工作溶液)，持续30分钟。在以下波长下测量荧光：激发(404nm)和发射(526nm)。最终结果表示为相对荧光单位(RFU)，其指示完整细胞中还原型谷胱甘肽(GSH)的细胞水平。

肝功能测定。在经由管饲法向CD1雄性小鼠经口给予600mg/Kg化合物(ApAP和SRPD和SRP R)后，测定丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)。禁食过夜(15小时)后，用从注射有化合物或媒介物的小鼠收集的血清进行测定。药物施用后，随意向小鼠提供水和食物。

细胞色素P450酶代谢概况

VIVIDCYP450筛选测定试剂盒(Life Technologies,Invitrogen/Thermo FisherScientific)用作体外高通量筛选。这里，将每种化合物与包含CYP450BACULOSOMES(其为由表达特定人类P450同工酶的昆虫细胞制备的微粒体)、试剂和再生系统的母预混物混合，所述再生系统包含葡萄糖6-磷酸和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。将混合物在室温下预温育20分钟。此后，加入每种CYP酶特异性底物和NADP，并将混合物在室温下温育30分钟。通过加入0.5MTris碱终止反应。通过测量从每种CYP酶特异性底物产生的荧光代谢物的荧光来评估CYP活性。

统计。首先用单因素ANOVA分析药物引起的戒断阈值或潜伏期的变化。然后对不同药物作用之间的比较进行t检验，以得出未配对的平均值。p<0.05的值被认为是显著的。

代谢物的测定：使用气相色谱法来检测NAPQI(图11)。不受理论的束缚，ApAP的毒性是经由有毒的代谢物N-乙酰基-苯并醌亚胺(NAPQI)介导的，N-乙酰基-苯并醌亚胺会消耗肝和肾谷胱甘肽(一种细胞保护性的内源性代谢物)。气相色谱法表明，与ApAP相比，所选SRP化合物的NAPQI代谢水平显著降低，这说明肝毒性降低。

将两个月大的CD-1小鼠禁食过夜。第二天早上，在轻度氟烷麻醉后，在Tween 20(媒介物)中向他们经口给予5a(3mmol/kg)。将它们置于Nalgene代谢笼中(每笼两只小鼠)，随意给水。剂量处理后6小时提供食物。将尿液收集在一个塑料容器中，其在24小时收集期间保持在冰中。将其储存在20℃直至使用。在HPLC注射时，将等分试样在微量离心机中于6000rpm、15℃下离心10分钟，用尼龙过滤器(0.45μm)过滤，并且立即使用或冻干。

在HPLC-MS分析中，进样量为20 1L。当使用冻干样品时，将它们溶解在乙腈-0.1％乙酸铵溶液pH 7的混合物(50:50，v/v)中。HPLC-MS分析在Agilent 1100仪器中进行。分析柱是Luna 150 4.6mm、C18(5lm)Phenomenex柱。流动相通过电子脱气系统自动脱气。分析之前，将柱平衡并且使用梯度程序分析样品。流速保持在1.5mL/min并且将柱保持在45℃。

结果

化合物的分子量和计算Log P(cLog P)。低的Clog P值表示产品的半衰期较短，但较高的cLog P值表示化合物吸收的潜在困难。因此，约2的中间值可能是理想的，特别是对于穿过血脑屏障的化合物而言。

表2：

化合物	分子量(g/mol)	Clog P
			ApAP	151.16	0.416
SCP1	332.33	1.28
			SCPM	350.35	1.07至-2.48
SRP6D	405.47	1.42
			SRP6R	485.51	1.89

在我们的方案中，总共合成了21种化合物，以发现与ApAP的对乙酰基苯酚片段连接的杂环部分的代谢物的新型化学类似物，但我们专注于两种(SRP 6D和SRP 6R)，它们显示与ApAP相当的镇痛作用，最小的肝毒性，解热作用，和有利的细胞色素P450代谢。分析了所合成的21种化合物，发现其中一些cLogP值较低，～0.5，表示用作口服药物时的生物利用度可能较差。然而，SRP6D(Clog P；1.42)和SRP6R(Clog P；1.89)与ApAP(Clog P 0.91)和SCP-1(Clog P 1.28)相当，表格。注意到，SCP-1M的区间Clog P在1.07至-2.48的范围内，这取决于介质pH，因为它具有极性可离子化的基团。

在两种不同的体内镇痛小鼠模型中，醋酸引起的腹部扭体和甩尾测定，SRP6D和SRP6R与ApAP相当(图1)。对于SRP6D(n＝7，p<0.02)，通过注射醋酸引起的扭体次数为15.7+/-1.2(n＝3)，对于SRP6R(n＝7，p<0.008；图1A)，则为9.5+/-4，相比之下，仅媒介物为42.3+/-7.2。第二组实验(n＝7)证实了各种SRP化合物的镇痛作用，它们类似于ApAP，但低于对照(图1A的原始数据)：

表3.如通过醋酸引起的腹部伸展(扭体)测定所评估的SRP化合物与ApAP相比的镇痛活性。

甩尾测试证实SRP6D、SRP6R与ApAP具有相当的显著镇痛作用，并且与仅媒介物相比具有显著改善的潜伏期(图1B)。

SRP6D和SRP6R的解热作用与ApAP相当(图4)。使用两种不同的小鼠测定法确定解热作用。温度曲线表明，在LPS诱导的发热小鼠模型中，SRP6D和SRP6R的解热作用与ApAP相当(图4A、B)。注意到在2小时、8小时和10小时时，关于ApAP、SRP6D和SRP6R的解热作用相似。面包酵母引起的发热模型的解热作用显示ApAP和SRP6D和SRP6R具有类似的解热作用(图4C、D)。对于ApAP与SRP6D和SRP6R，在图4E中注意到解热剂对面包酵母引起的高温的作用相当。

接下来，在HepaRG和hHEP中确定了化合物SRP6D和SRP6R与ApAP相比以及与第一代糖精ApAP衍生物SCP-1和SCP-1M相比的肝毒性概况。注意到，与ApAP相比，SRP6D和SRP6R的毒性降低。对于SRP6D和SRP6R，乳酸脱氢酶(LDH)的释放持续减少并且还原型谷胱甘肽(GSH)的量增加，而ApAP以时间和剂量依赖性方式导致LDH释放增加(图3)和GSH耗竭(图2)。在小鼠肝脏和人类肝细胞(HepaRG和hHEP)中，在人类等效治疗剂量下，对于SRP6D和SRP6R而非ApAP，观测到通过LDH的降低和GSH释放的增加，肝毒性的降低具有剂量和时间依赖性作用，以及肝损伤的进行性临床征象。注意到，与ApAP相比，SRP6D和SRP6R的肝功能测试显著降低，最大者是在ALT中。注意到APAP的ALT、AST和AP酶活性水平增加，而SRP6D和SRP6R与对照相似(仅媒介物，图3C)。

最后，在包括CYP3A4、CYP2D6和CYP2E1的各种细胞色素P450同工酶中都注意到SRP6D和SRP6R的有利细胞色素P450代谢。SRP6D和SRP6R仅将CYP2E1和CYP3A4的活性抑制约25％，相比之下ApAP为50％，并且对CYP2D6的抑制作用很小(图5)。

讨论

我们在作为ApAP糖精衍生物的代谢物的类似物的两种新型化合物中证实了最小肝毒性。使用两种公认的肝细胞[18]hHEP和HepaRG作为基于细胞的体外肝模型，LDH释放持续减少，而还原型谷胱甘肽(GSH)释放增加。这些细胞对ApAP诱发的急性肝衰竭具有最高的预测能力[19]。在体内模型中进一步证实了降低的肝毒性。由于人类和小鼠中的ApAP肝毒性机制相似[20]，因此我们选择小鼠来研究肝损伤的临床征象(LFT)。

体外毒性测定利用了hHEP和HepaRG，因为它们在毒理学研究中更具可重复性。尽管原代细胞培养存在固有的局限性，包括可用性有限和寿命短，但hHEP仍然是可用于体外肝毒性测定的最佳细胞[21]。然而，原代细胞培养存在固有的困难，并且最近的毒物基因组学分析发现，源自肝细胞癌的人类肝细胞系HepaRG在与hHEP相似的水平下表达肝特异性基因[19]，并在所有可用的肝细胞系中显示出最佳的成年肝细胞样表型[18]。

尽管在全球范围内广泛用作非处方镇痛剂，但ApAP的主要缺点是其剂量依赖性肝毒性，在肝储备受损的个体中，其治疗指数进一步缩窄。但是，在此短时段内无法识别出无意或有意用药过量的情况，并且ApAP仍然是美国急性暴发性肝衰竭的最常见原因[5]，在肝功能受损的患者中，通常是在有意大量摄入或每天消耗超过3-4克后。ApAP可以作为单一成分的非处方(OTC)药物使用，并且可以与其它OTC药物(包括减充血剂)组合使用，以及作为处方ApAP-阿片类制剂。当个体在不知道这些各种制剂中存在ApAP的情况下摄入ApAP时，可能会在无意情况下存在导致ALF的ApAP。在美国，每年有约30,000名患者住院治疗ApAP肝毒性[22]。尽管大多数患者仅经历轻度发病，例如肝炎、胆汁淤积和肝转氨酶的短暂升高，但是如果未及时识别和治疗，则大剂量摄入的未经治疗的患者会接着发生急性肝衰竭，并可能发展为抽搐、昏迷和死亡。如果在ApAP过量摄入的12小时内给予，则N-乙酰半胱氨酸(NAC)可以通过提供半胱氨酸以恢复GSH来预防ApAP肝损伤。

该技术的另一种应用可能是帮助遏制美国的阿片类大流行病。在2016年，药物过量死亡的峰值为>65,000例，主要是由于阿片类疼痛缓解剂和海洛因引起的。在许多这样的情况下，工作场所伤害可能是驱动因素，因为有证据表明，处方口服麻醉剂可能是造成这种情况的源头，而用药过量死亡最集中的两个地区是阿巴拉契亚州和美国西南部(CDC2016)。

NAPQI。APAP诱导的肝毒性与亲电反应性代谢物NAPQI的形成有关，该物质通过与还原型谷胱甘肽(GSM)结合而被解毒。GSH是肝脏中重要的细胞抗氧化剂，并且GSM耗竭可能是APAP诱发的急性肝损伤的重要事件，但这种机制仍不清楚[23]。ApAP被CYP酶(主要是CYP2E1和CYP3A)代谢为NAPQI。然而，在中毒剂量后，GSR耗竭后会形成活性氧和氮物质，导致线粒体通透性和肝细胞死亡[24]。不受理论的束缚，这些化合物具有最小肝毒性的机制可能是因为它们不产生NAPQI。

本实施例中的参考文献

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等同物

仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述特定物质和程序的许多等同物。这样的等同物被认为在本发明的范围内并且被所附权利要求所涵盖。

Claims

1.一种式(I)的镇痛化合物：

2.如权利要求1所述的镇痛化合物，其中所述化合物包括式(II)：

其中R¹是H、OH、烷基基团、卤代烷基基团、卤代苄基基团、苯基基团、-O-(烷基)、-O-(卤代烷基)、-O-(卤代苄基)、-O-(苯基)、烷基苯基、卤代烷基-苯基、烷基-卤代苯、烷基-硝基苯、-O-(烷基苯基)、-O-(卤代烷基)-苯基、环烷烃基团，并且其中R²选自H和烷基基团；或其药学上可接受的盐。

3.如权利要求2所述的镇痛化合物，其中R¹包括H、CH₃、(CH₂)₂C₆H₅、CH₂C₆H₅、CH₂CH₂CH₂CH₃、CH₂C₆H₃Cl₂、CH₂C₆H₅CH₃、CH₂C₆H₅Cl、CH₂C₆H₅NO₂、C₅H₄、CH₂C(CH₃)₂、C(CH₃)₂、CH₂CH₂C₆H₃(OH)₂、CH₂C₆H₄N、CH₂C₆H₃NCH₃、CH₂CH₂C₄H₄N、CH₂CH₂OH或CH₂CH(OH)CH₂NH₂；并且其中R²选自H和CH₃；或其药学上可接受的盐。

4.如权利要求2所述的镇痛化合物，其中烷基包括C_NH_2N-1。

5.如权利要求4所述的镇痛化合物，其中_N是1-10。

6.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

7.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

8.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

9.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

10.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

11.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

12.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

13.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

14.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

15.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

16.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

17.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

18.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

19.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

20.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

21.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

22.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

23.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

24.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

25.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

26.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

27.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

28.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其具有以下化学结构：

29.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其中所述化合物在体内施用时具有降低的肝毒性风险。

30.如权利要求1、2或3所述的镇痛化合物，其中所述化合物在体内施用时表现出与ApAP相当的镇痛作用。

31.一种减轻受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

32.一种预防受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

33.一种改善受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

34.一种降低受试者中的疼痛发生率的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

35.一种延迟受试者中的疼痛发展的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

36.一种预防受试者中的疼痛发展的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

37.一种缓解受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向遭受疼痛的所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物。

38.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中疼痛包括神经性疼痛、伤害性疼痛或其组合。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述神经性疼痛包括手术后疼痛、神经性疼痛、牙痛、眼痛、关节炎性疼痛、创伤后疼痛和/或创伤性疼痛，或其组合。

40.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量包括向所述受试者施用剂量为约10μM至约10mM的所述组合物。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述治疗有效量包括向所述受试者施用剂量为约50μM至约1mM的所述组合物。

42.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述化合物以单剂量施用。

43.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述化合物以约4小时、12小时或24小时的间隔施用。

44.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述组合物是经口、肠胃外、透皮或经鼻施用的。

45.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述组合物以丸剂、胶囊剂、乳膏剂、喷雾剂、洗剂或水溶液的形式施用。

46.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述组合物表现出镇痛作用、解热作用或其组合。

47.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述组合物将肝毒性的风险降低至少约20％。

48.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其进一步包括同时或随后向所述受试者施用治疗有效量的阿片样物质和/或NSAID。

49.如权利要求31-37中任一项所述的方法，其中所述组合物不被代谢为NAPQI。

50.一种用于治疗疼痛的医疗试剂盒，所述试剂盒包括：

用于将化合物施用于遭受疼痛的受试者的印刷说明书；

如权利要求1-28中任一项所述的镇痛化合物，或

根据权利要求1-28所述的药物组合物。