CN115536558A - 一种布美他尼粗品的精制工艺 - Google Patents
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-
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- C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C303/44—Separation; Purification
Abstract
本发明公开了一种布美他尼粗品的精制工艺，涉及有机药物纯化技术领域。所述精制工艺包括以下步骤：(1)将布美他尼粗品加入有机溶剂中，搅拌析晶，过滤得到布美他尼粗品1；(2)向布美他尼粗品1中加入极性溶剂，搅拌溶清，加水析晶，过滤，烘干得到布美他尼成品；本发明可以使布美他尼粗品用有机溶剂精制有效的去除小极性杂质和部分杂质，然后使用极性溶剂精制，进一步去除该杂质，大大降低其在产品中的残留，提高产品的含量。经检测，采用本发明后，该杂质含量由5.55％降至0.01‑0.05％，所得产品纯度为99.8％‑99.9％。
Description
技术领域
本发明属于有机药物纯化技术领域，具体涉及布美他尼的精制方法。
背景技术
布美他尼(bumetanide)俗称利尿胺，化学名称为3-(丁基氨基)-4-苯氧基-5-氨基磺酰基苯甲酸(3-(butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoicacd),布美他尼为髓袢利尿药，利尿效果为呋喃苯胺酸(速尿)的40-60倍，具有高效、速效、短效和低毒的特点。临床上用于各种顽固性水肿及急性肺水肿，对急慢性肾功能衰竭者尤为适宜。
现有技术中，布美他尼主要通过以下2种路线制备；
路线一：
专利CN201611099064.7公开的此路线以4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸为原料，经过醚化、硝基还原、丁基化、水解4步反应得到布美他尼。在丁基化这步反应中，加入过量的正丁醇，极易产生二取代副产物，进一步水解生成目标杂质(式1)，由于该结构与主结构类似，后处理不易去除，容易在产品中残留，影响质量。
路线二：
专利CN200910115427.5公开的此路线以4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸为原料，经过醚化、硝基还原和最后一步还原胺化得到成品，在最后一步还原胺化反应中过量的正丁醛极易过度反应产生杂质(式1)，在后处理中不易去除，影响产品质量。
目前报道的合成布美他尼这两条路线中都会产生杂质(式1)，如何有效的去除该杂质在产品中的残留，将大大的提高产品质量。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种布美他尼粗品的精制方法，采用本发明可以有效的去除杂质(式1)，大大降低杂质(式1)在产品中的含量，同时也极大的提高了产品的纯度。
为达到上述技术效果，本申请采用以下技术方案：
一种布美他尼粗品的精制方法，包括以下步骤：
(1)将布美他尼粗品加入有机溶剂中，搅拌析晶，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)向布美他尼粗品1中加入极性溶剂，搅拌溶清，加水析晶，过滤，烘干得到布美他尼。
其中，
步骤(1)中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和四氢呋喃中的一种或多种的组合；优选为二氯甲烷或/和四氢呋喃；再优选为二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂。
作为一些优选地实施方案，所述的布美他尼粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的体积比为1:0.5-2.0:3-4.5；
再优选地，所述的布美他尼粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的体积比为1:0.8:4.2。
上述步骤(1)中所述的析晶温度为15-25℃，析晶时间为2h。
步骤(2)中所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和中的一种或多种的组合；优选为甲醇；
上述步骤(2)的具体操作为：先将粗品1用甲醇升温至回流搅拌溶清，再缓慢加水析晶。
本申请在实施过程中意外发现水的加入比例，对产品的质量和收率影响很大，因此在一些优选地实施方案中，所述的布美他尼粗品1、甲醇和水体积比为1:5-15:2-10；
再优选地，所述的布美他尼粗品1、甲醇和水体积比为1:8:4。
上述步骤(2)中所述的析晶温度位10-15℃，析晶时间为2h。
与现有技术相比，本申请的有益效果在于：
本发明通过步骤(1)可以将布美他尼粗品中小极性杂质较容易的去除，然后用极性较大的有机溶剂精制，除掉大极性杂质；同时使杂质(式1)很好的去除，极大提高了产品的纯度。经检测，采用本发明方法所得产品纯度为99.8％-99.9％，该杂质由5.55％降至0.01％-0.05％。
具体实施方式
下面将结合本申请的实施例，对本申请实施例中的方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护范围。
在本申请实施例中，所提到的体积均以毫升计，所提到的重量均以克计。
基础实施例：基于该合成路线二，本实施例中布美他尼粗品的制备步骤为：
取代反应：在反应釜中加入DMSO、4-氯-3-硝基-5-磺酰胺基苯甲酸和苯酚钠，升温反应5小时，降温，加水淬灭，调酸析晶，干燥后得到取代产物。
还原产物：在还原釜中加入甲醇、取代产物，钯碳，加氢还原，过滤，浓缩得到还原产物。
布美他尼粗品：在还原釜中加入四氢呋喃，还原产物，醋酸，正丁醛和钯碳，加氢还原，反应完后过滤，浓缩得到布美他尼粗品。
为使本领域技术人员更好的理解本申请，以下通过多个具体实例来说明本申请实施例的布美他尼精制方法。
实施例1布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(20mL)、然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL),升温至回流溶清，缓慢加入水(40mL)析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品4.5g，收率45％，纯度99.98％，杂质(式1)0.01％。
实施例2布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(12mL)、二氯甲烷(38mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL)，升温至回流溶清，缓慢加入水(40mL)析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品6.5g，收率65％，纯度99.96％，杂质(式1)0.02％。
实施例3布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL),升温至回流溶清，缓慢加入水(40mL)析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品7.8g，收率78％，纯度99.94％，杂质(式1)未检出。
实施例4布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL),然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL)，升温至回流溶清，缓慢加水(80mL)降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品7.9g，收率79％，纯度99.88％，杂质(式1)0.04％。
实施例5布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL),升温至回流溶清，缓慢加水(120mL)降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品8.0g,收率80％，纯度99.82％，杂质(式1)0.05％。
对比例1布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
向反应瓶中加入THF(12mL)、二氯甲烷(38mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤烘干得到布美他尼8.3g，收率83％，纯度96.8％，杂质(式1)0.87％。
对比例2布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
向反应瓶中加入布美他尼粗品10g，加入甲醇(80mL),升温至回流溶清，缓慢加入水(40mL)析晶，降至10～15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品9.2g，收率92％，纯度97.8％，杂质(式1)1.9％。
对比例3布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL)，升温至回流溶清，缓慢降温析晶，降至10-15℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品3.4g，收率34％，纯度99.99％，杂质(式1)0.03％。
对比例4布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL)，然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL)，升温至回流溶清，缓慢加水(40mL)降温析晶，降至20-25℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品7.0g，收率70％，纯度99.95％，杂质(式1)未检出；
对比例5布美他尼的精制方法
其具体步骤为：
(1)向反应瓶中加入THF(8mL)、二氯甲烷(42mL),然后加入布美他尼粗品10.0g，室温搅拌2h，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)得到的布美他尼粗品1，加入甲醇(80mL),升温至回流溶清，缓慢加水(40mL)降温析晶，降至0-5℃，保温搅拌2.0h，过滤，烘干得到布美他尼成品7.9g，收率79％，纯度99.88％，杂质(式1)0.05％；
检测方法：
本发明采用HPLC方法检测布美他尼纯度及杂质含量，检测条件为：
液相色谱仪
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐色谱柱AgilentEclipsePlusC18，4.6mm×150mm，3.5μm)；以0.5％甲酸溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为254nm。
| T(min) | A(％) | B(％) |
| 0 | 60 | 40 |
| 2 | 60 | 40 |
| 10 | 20 | 80 |
| 25 | 20 | 80 |
| 25.1 | 60 | 40 |
| 35 | 60 | 40 |
对上述基础实施例、实施例1-8以及对比例1-2所得到的布美他尼收率，纯度和杂质(式1)进行对比得到下表1：
表1
根据上表1的检测结果可以看出：
实施例1中步骤1未用DCM进行精制，对于杂质(式1)去除效果好，但收率偏低；
实施例2中步骤1中粗品:THF:DCM＝1:1.2:3.8进行精制，同样也是收率偏低；
实施例3中除杂效果和收率结果最优；
实施例4和实施例5中步骤2水的比例增多，收率没有明显增多，主峰纯度有降低趋势；
对比例3中步骤2未加水析晶，收率明显偏低；
实施例4中，析晶温度20-25℃，收率明显比10-15℃低，质量没有明显提高；
实施例5中，析晶温度0-5℃，收率没有明显提高，主峰纯度有降低趋势，杂质(式1)除杂效果变差。
以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种布美他尼粗品的精制方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将布美他尼粗品加入有机溶剂中，搅拌析晶，过滤得到布美他尼粗品1；
(2)向布美他尼粗品1中加入极性溶剂，搅拌溶清，加水析晶，过滤，烘干得到布美他尼。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中使用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和四氢呋喃中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中使用的有机溶剂二氯甲烷和四氢呋喃的混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于：所述的布美他尼粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的体积比为1:0.5-2.0:3-4.5。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于：所述的布美他尼粗品、四氢呋喃和二氯甲烷的体积比为1:0.8:4.2。
6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(1)中所述的析晶温度为15-25℃，析晶时间为2h。
7.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和中的一种或多种的组合；优选为甲醇。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于：所述的布美他尼粗品1、甲醇和水体积比为1:5-15:2-10。
9.根据权利要求8所述的精制方法，其特征在于：所述的布美他尼粗品1、甲醇和水体积比为1:8:4。
10.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于：步骤(2)中所述的析晶温度位10-15℃，析晶时间为2h。
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