JP2002037784A - 新規チオフェンアミド化合物 - Google Patents

新規チオフェンアミド化合物

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JP2002037784A
JP2002037784A JP2001104917A JP2001104917A JP2002037784A JP 2002037784 A JP2002037784 A JP 2002037784A JP 2001104917 A JP2001104917 A JP 2001104917A JP 2001104917 A JP2001104917 A JP 2001104917A JP 2002037784 A JP2002037784 A JP 2002037784A
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pyridyl
phenyl
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Katsuichi Fujita
勝一 藤田
Hideyuki Sato
英幸 佐藤
Tetsuya Hirayama
哲也 平山
Yoshikazu Kawahara
善和 川原
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Nikken Chemicals Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規なチオフェンアミド化合物を有効成
分とする医薬組成物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素原
子、水酸基、アリル基、置換基を有していても良い低級
アルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基
を示し、またＲ1はＲ2と、Ｒ3はＲ4とそれぞれ結合して
環構造を形成しても良く、あるいはＲ1とＲ2が、又はＲ
3とＲ4が一つになって酸素原子を示しても良い；Ａｒ1
は置換基を有していても良い窒素含有ヘテロアリール基
を示し；Ａｒ2は置換基を有していても良いアリール
基、又は置換基を有していても良いシクロアルキル基を
示し；ｍは０〜７の整数、ｎ、ｐは０又は１、ｑは０〜
７の整数、ｒは０又は１をそれぞれ示す。］で表される
新規チオフェンアミド化合物、その立体異性体又はそれ
らの薬理学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は非置換アミノ基を有
するチオフェンアミド化合物に関するものであり、更に
詳しくはＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−α産生阻害作用を有
する非置換アミノ基を有するチオフェンアミド化合物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）−αは、マクロ
ファージ等の細胞から産生されるサイトカインの一種で
多種の細胞に作用することが明らかになってきている。
例えば腫瘍細胞の分裂阻止・障害による抗腫瘍活性、線
維芽細胞又はマクロファージのインターロイキン−１産
生、軟骨のプロテオグリカンの合成抑制と吸収、好中球
の活性化とスーパーオキシドの発生等がある。更にＴＮ
Ｆ−αの産生調節機構の破綻、例えば持続的かつ過剰な
産生が、組織障害を引き起こす等様々な病気、原因や増
悪をもたらす要因と成り得ることが考えられる。従っ
て、ＴＮＦ−αの過剰産生や作用を防止又は障害するこ
とは、数多くの炎症性・感染性・免疫性疾患又は悪性疾
患に対する有用な治療剤と成り得る可能性がある。
【０００３】この様な技術背景のもと、ＴＮＦ−α産生
阻害作用を有する化合物の報告が数多くなされ、特開平
１０−１９５０７０号公報にはサイトカイン産生阻害作
用を持つチオフェン化合物が記載されている。しかしな
がら本発明のような非置換アミノ基を有するチオフェン
アミド化合物を示唆する記載は見当たらない。一方、チ
オフェン化合物としては、特表平６−５０１９１９号公
報には抗炎症・鎮痛作用を持つもの、特開平１０−３１
６６７３号公報には抗炎症・抗アレルギー作用を持つも
のがそれぞれ開示されているが、ＴＮＦ−α産生阻害作
用を示唆する記載は見当たらない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＴＮＦ
−α産生を阻害することによって、ＴＮＦ−αが関与す
ると考えられる疾患、例えば、アレルギー、気管支喘
息、敗血症ショック、炎症性腸疾患、器官の炎症、骨吸
収症、関節炎（関節リウマチ・変形性関節症等）、ベー
チェット病、糖尿病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸
炎、マラリア、炎症性肺疾患、血栓症、エイズ等の治療
薬を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を受けて鋭意検討した結果、非置換アミノ基を有する
チオフェンアミド化合物に優れたＴＮＦ−α産生阻害作
用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化２】
【０００７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ
独立に水素原子、水酸基、アリル基、置換基を有してい
ても良い低級アルキル基、又は置換基を有していても良
いアリール基を示し、またＲ1はＲ2と、Ｒ3はＲ4とそれ
ぞれ結合して環構造を形成しても良く、あるいはＲ1と
Ｒ2が、又はＲ3とＲ4が一つになって酸素原子を示して
も良い；Ａｒ1は置換基を有していても良い窒素含有ヘ
テロアリール基を示し；Ａｒ2は置換基を有していても
良いアリール基、又は置換基を有していても良いシクロ
アルキル基を示し；ｍは０〜７の整数、ｎ、ｐは０又は
１、ｑは０〜７の整数、ｒは０又は１をそれぞれ示
す。］で表される非置換アミノ基を有する新規チオフェ
ンアミド化合物、その立体異性体又はそれらの薬理学上
許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関し、特に
ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防及び治療に有用
な医薬組成物に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。前記一般式（Ｉ）に示される各基はより具体
的にはそれぞれ次の通りである。「低級」とは、特記な
い限り、Ｃ1〜Ｃ6を、好ましくはＣ1〜Ｃ4を意味する。
Ｒ 1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4における置換基を有していても良
い低級アルキル基の「置換基」とは水酸基；メトキシ、
エトキシ、又はイソプロピオキシ等のアルコキシ基；ア
ミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、又はジメチルア
ミノ等のアルキルアミノ基；メルカプト基；メチルチ
オ、エチルチオ、又はプロピルチオ等のアルキルチオ
基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子
等のハロゲン原子；フェニル、４−フルオロフェニル、
又は４−ヒドロキシフェニル等のアリール基等を意味す
る。
【０００９】また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4における置換
基を有していても良いアリール基の「置換基」とはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロ
ゲン原子；水素原子；シアノ基；ニトロ基；水酸基；メ
トキシ、エトキシ、又はイソプロピオキシ等のアルコキ
シ基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、又はジ
メチルアミノ等のアルキルアミノ基；メルカプト基；メ
チルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオ等のアルキル
チオ基等を意味する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の好ましい
基としては、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、置換基を有するＣ1〜Ｃ4の直鎖又は分枝鎖アル
キル基、アリル基、又はアリール基等が挙げられる。特
に好ましくは、Ｒ1及びＲ3としては、水素原子、メチ
ル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ベンジル等が挙げられ、Ｒ2及びＲ4として
は、水素原子又はメチル等が挙げられる。
【００１０】一般式（Ｉ）中のＡｒ1における置換基を
有していても良い窒素含有ヘテロアリール基およびＡｒ
2における置換基を有していても良いアリール基、又は
置換基を有していても良いシクロアルキル基の「置換
基」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；水酸基；シアノ
基；カルバモイル基；メチル、エチル、又はイソプロピ
ル等の低級アルキル基；ホルミル、アセチル、トリフル
オロアセチル、又はベンゾイル等のアシル基；シクロプ
ロピル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル等のシク
ロアルキル基；フェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
リミジル、又はピリダジル等のアリール基；アミノ基；
メチルアミノ、又はイソプロピオニルアミノ等のアルキ
ルアミノ基；トリフルオロメチル、又はペンタフルオロ
エチル等のポリフルオロアルキル基；メトキシ、エトキ
シ、又はイソプロピオキシ等の低級アルコキシ基；メチ
ルチオ、エチルチオ、又はプロピルチオ等の低級アルキ
ルチオ基；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
又はプロピルスルフィニル等の低級アルキルスルフィニ
ル基；メチルスルホニル、エチルスルホニル、又はプロ
ピルスルホニル等の低級アルキルスルホニル基；メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等の低級アルコキシ
カルボニル基等を意味する。これらのうち、好ましくは
フッ素原子、塩素原子、メチルチオ、メチルスルホニル
等が挙げられる。また、これらの置換基は複数個導入さ
れてもよい。
【００１１】Ａｒ1における窒素含有ヘテロアリール基
とは窒素原子を含む不飽和複素環基、不飽和縮合複素環
基等を意味し、例えば、ピリジル、ピロリル、ピロニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、トリアゾリル、又はテトラゾリル
等の窒素原子１〜４個含む３〜６員不飽和複素環基；イ
ンドリル、キノリル、インダゾリル、又はベンズイミダ
ゾリル等の窒素原子１〜５個含む不飽和縮合複素環基；
オキサゾリル、オキサジアゾリル、又はイソオキサゾリ
ル等の窒素原子１〜３個及び酸素原子１又は２個含む３
〜６員不飽和複素環基；ベンズオキサゾリル、又はベン
ズオキサジアゾリル等の窒素原子１〜３個及び酸素原子
１又は２個含む不飽和縮合複素環基；チアゾリル、又は
チアジアゾリル等の窒素原子１〜３個及び硫黄原子１又
は２個含む３〜８員不飽和複素環基；ベンゾチアゾリ
ル、又はベンゾチアジアゾリル等の窒素原子１〜３個及
び硫黄原子１又は２個含む不飽和縮合複素環基等を挙げ
ることができ、好ましくは窒素原子１〜３個含む６員不
飽和複素環基である。Ａｒ1の特に好ましい基として
は、４−ピリジル、４−ピリダジル、又は４−ピリミジ
ル等が挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）中のＡｒ2における置換基を
有していても良いアリール基の「アリール基」としては
フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等を挙げる
ことができ、好ましくはフェニル基を挙げることができ
る。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロペンチル、又はシクロヘキシル等のＣ3〜Ｃ8シクロア
ルキル基を挙げることができ、好ましくはシクロペンチ
ル基、又はシクロヘキシル基である。Ａｒ2の好ましい
基としては、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、
クロロフェニル、ジクロロフェニル、メチルスルホニル
フェニル、メチルスルフィニルフェニル、メチルチオフ
ェニル、トリフルオロメチルフェニル、シクロヘキシ
ル、又はシクロペンチル等が挙げられ、特に好ましくは
４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、
４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−
（メチルスルホニル）フェニル、４−メチルスルフィニ
ルフェニル、又は４−メチルチオフェニルを挙げること
ができる。
【００１３】一般式（Ｉ）中、ｍは０〜７の整数を表
し、好ましくは０〜６の整数を表し、特に好ましくは０
〜２の整数を表す。ｑは０〜７の整数を表し、好ましく
は０〜３の整数を表し、特に好ましくは０又は１を表
す。本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物の
好ましい具体例としては、下記表１、表２に記載の化合
物とその薬理学的に許容される塩又は水和物が挙げられ
る。
【００１４】
【化３】
【００１５】
【表１】
【００１６】
【表２】
【００１７】
【表３】
【００１８】
【表４】
【００１９】
【表５】
【００２０】
【表６】
【００２１】
【表７】
【００２２】
【表８】
【００２３】
【表９】
【００２４】
【表１０】
【００２５】
【表１１】
【００２６】
【表１２】
【００２７】
【表１３】
【００２８】
【表１４】
【００２９】
【表１５】
【００３０】
【表１６】
【００３１】
【化４】
【００３２】
【表１７】
【００３３】
【表１８】
【００３４】
【表１９】
【００３５】
【表２０】
【００３６】
【表２１】
【００３７】
【表２２】
【００３８】
【表２３】
【００３９】
【表２４】
【００４０】
【表２５】
【００４１】
【表２６】
【００４２】
【表２７】
【００４３】
【表２８】
【００４４】
【表２９】
【００４５】
【表３０】
【００４６】上記表１、２において、「Ｐｙ」はピリジ
ルを、「Ｐｈ」はフェニルを、「Ｍｅ」はメチルを、
「Ｅｔ」はエチルを、「Ｐｒ」はプロピルを、「Ｂｕ」
はブチルを、「Ｈｅｘ」はヘキシルを、「Ａｌｌ」はア
リルを、「Ｂｎ」はベンジルを、「Ｍｓ」はメシルを、
「Ｐｙｍ」はピリミジルを、「Ｐｙｒｄ」はピリダジル
をそれぞれ示す。
【００４７】この内、好ましい化合物として、化合物番
号１−１〜１−１０、１−１２、１−２５、１−２６、
１−３２〜１−３５、１−３８〜１−５４、１−５６、
１−６９、１−７０、１−７６〜１−７９、１−８２〜
１−１００、１−１１３、１−１１４、１−１２０〜１
−１２３、１−１２６〜１−１４４、１−１５７、１−
１５８、１−１６４〜１−１６７、１−１７０〜１−１
８８、１−２０１、１−２０２、１−２０８〜１−２１
１、１−２１４〜１−２３２、１−２４５、１−２４
６、１−２５２〜１−２５５、１−２５８〜１−２７
３、１−２７９、１−２８０、１−２８３〜１−２９
３、１−２９６〜１−３１３、１−３１６〜１−３２
８、１−３３５〜１−３４９、１−３５２〜１−３６
９、１−３７２〜１−３７６、２−１〜２−２１、２−
２３、２−２５〜２−２８、２−３１、２−３５、２−
３７〜２−５１、２−５５、２−５６、２−５９、２−
６１〜２−８１、２−８３〜２−８９、２−９１、２−
９４〜２−１２３、２−１２６〜２−１３３、２−１３
５〜２−１６６、２−１７０〜２−１９７、２−２０
１、２−２０２、２−２０５〜２−３１２の化合物を挙
げることができる。
【００４８】特に好適な化合物として、化合物番号１−
１、１−２、１−９、１−２６、１−４６、１−５３、
１−７０、１−１３４、１−１８５、２−５、２−１
１、２−１２、２−６５、２−７１、２−７２、２−１
６０の化合物を挙げることができる。
【００４９】本発明のチオフェン化合物は、公知の方法
により製造することができる。例えば以下の反応工程式
（１）〜（６）に記載の方法、又は実施例に記載の方法
を適用又は応用することによって製造することができ
る。
【００５０】反応工程式（１）：
【化５】
【００５１】（式中Ａｒ1、Ａｒ2は各々前記と同じ意味
を表し、Ｒ５はアルコキシカルボニル基、シアノ基又は
カルボキシル基を表す。） 化合物（２−１）又は（２−１’）に塩基存在下、マロ
ノニトリル等のような活性ニトリルと硫黄を反応させ化
合物（Ｉ−１）を製造することができる。この反応は２
０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃で３時間〜３日
間、通常３〜８時間で進行する。塩基としては、トリエ
チルアミン、モルホリン、ピペラジン等の有機塩基が望
ましい。
【００５２】又、以下の方法でも化合物（Ｉ−１）を製
造することができる。 反応工程式（２）：
【化６】
【００５３】（式中Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ５は各々反応工程
式（１）と同じ意味を表す。） 化合物（２−１）又は（２−１’）に塩基存在下、シア
ノメチルホスホン酸ジエチルマロノニトリル等のような
Ｗｉｔｔｉｇ試薬を反応させα，β−不飽和ニトリルを
得る。この反応は−２０〜１５０℃、好ましくは２０〜
１１０℃で１〜２４時間、通常１〜３時間で進行する。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の
アルカリ金属塩基が望ましい。さらに、前記の条件の如
き硫黄、有機塩基を加えることで化合物（Ｉ−１）を好
収率で製造することもできる。
【００５４】反応工程式（３）：
【化７】
【００５５】（式中Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ５は各々反応工程
式（１）と同じ意味を表す。） 化合物（Ｉ−１）を加水分解反応、還元反応で脱炭酸、
脱エステル化等を行うことにより、化合物（Ｉ−２）を
製造することができる。この反応は塩酸、臭化水素酸、
蟻酸、トリフルオロ酢酸等の酸又は炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩類、
水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ
金属類、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ピペラ
ジン等の有機塩類存在下、２０〜２００℃、３０分〜１
日で進行する。又、亜鉛、銅、スズ、塩化クロム、塩化
第二水銀等の金属類と、塩酸、臭化水素酸、蟻酸、トリ
フルオロ酢酸等の酸との組合せで還元するか、あるい
は、パラジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒等で接触
還元することもできる。
【００５６】反応工程式（４）：
【化８】
【００５７】（式中Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ、ｎ、
ｐ、ｑ、ｒは各々前記と同じ意味を表し、Ｒ６はベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、又は９
−フルオレニルメトキシカルボニル等の保護基を表
す。） 化合物（Ｉ−２）と化合物（Ｉ−３）を反応させ中間体
を得た後、保護基をはずして化合物（Ｉ）を製造するこ
とができる。この反応は、化合物（Ｉ−２）と化合物
（Ｉ−３）を縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド等）を用いて直接縮合させる方法、あるいは化
合物（Ｉ−３）の反応性誘導体と化合物（Ｉ−２）とを
適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここで、化合
物（Ｉ−３）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水
物、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸
等）、酸ハライド（酸クロライド等）、又はイミダゾリ
ド等が挙げられる。例えば、混合酸無水物を用いる場
合、化合物（Ｉ−３）とクロロ炭酸エステル（例えば、
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル等）を塩基の存在
下に反応させ、さらに化合物（Ｉ−２）とを反応させ
る。この反応は−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０
℃で０．５〜２４時間、通常１〜２時間で進行する。塩
基としては、トリエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム等のアルカリ金属塩基が望ましい。又、塩基
の存在下、酸ハライドを用いる場合、−３０〜１００
℃、好ましくは０〜４０℃で０．５〜２４時間、通常
０．５〜２時間で進行する。一方、脱保護は、所望によ
り、還元反応、加水分解反応等により行なわれる。
【００５８】反応工程式中の各反応は公知の方法により
行われる。本明細書の各反応は、乾燥不活性ガス（窒素
ガス、アルゴンガス等）雰囲気下、あるいは無溶媒で行
うか、又は溶媒としてトルエン、キシレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ピリジン、キノリン、メタノール、エタノール、
酢酸等の反応に関与しない溶媒下で行うことが望まし
い。反応生成物は通常の精製手段、例えば、抽出、濃
縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等によって、遊離のまま、あるいはその塩として単
離、精製することができる。精製は各反応ごとに行って
も良いし、いくつかの反応終了後に行っても良い。本発
明化合物の製造方法において用いた試薬及び出発原料は
公知の方法により容易に製造することができる。
【００５９】本発明に係る化合物はＴＮＦ−α産生阻害
作用を有することから、例えばアレルギー性疾患、関節
炎（慢性関節リウマチ・変形性関節症等）、気管支喘
息、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、クローン病、糖尿
病、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、器官の炎症、骨吸収
症、ベーチェット病、乾癬、マラリア、血栓症、エイズ
等に有効である。本発明に係る化合物を抗リウマチ薬お
よび抗炎症薬として使用する場合には、経口又は非経口
等の適当な投与方法により投与することができる。経口
投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、丸剤、散剤又はシロップ剤等が挙げられ、また非経
口投与用の形態としては、例えば注射剤、吸入剤、座
剤、液剤等が挙げられる。これら医薬投与用組成物の製
剤化に際しては、本発明の化合物又はその塩を用い常法
に従い調製することができる。
【００６０】例えば経口剤の場合には、乳糖、ブドウ
糖、コーンスターチ、ショ糖等の賦形剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬
化油等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビア
ゴム等の結合剤、グリセリン、エチレングリコール等の
湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤等を使
用して所望の投与剤型に調製することができる。また非
経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、ト
ラガラントガム等の希釈剤を用いて、必要に応じて溶解
補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤等を使用するこ
とができる。
【００６１】本発明の化合物を抗アレルギー剤として処
方する場合、その投与単位は本発明化合物として、成人
一人当たり、経口投与の場合１日１〜３００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合１日０．１〜
１００ｍｇ、好ましくは０．５〜３０ｍｇの範囲で投与
され、それぞれ１日１〜３回の投与により所望の治療効
果が期５待できる。以下に本発明の製造例、実施例、製
剤例、及び試験例を示すが、本発明がそれらのみに限定
さることはない。又、文中1Ｈ−ＮＭＲデータは、ＴＭ
Ｓを内部標準としたシグナルを示す。
【００６２】
【実施例】（製造例１）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−チオフェンアミンの合成 （１）３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−５
−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン １−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）
エタノン４．０ｇ、マロノニトリル１．４ｇ、硫黄０．
８ｇのピリジン４０ｍｌ溶液に、室温下モルホリン０．
８ｇを加え、６０℃で３時間攪拌した。その後、減圧濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１→１５：１）にて精
製することにより目的物質２．１ｇを得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD) δ( ppm ); 6.97 (2H,
d, J=4.8Hz), 7.11(2H,t, J=8.8Hz), 7.24-7.33(2H,
m), 8.33(2H, d, J=4.8Hz)
【００６３】（２）３−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−ピリジル）−５−チオフェンアミン ３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−２−チオフェンアミン２．１ｇの４８％
臭化水素酸２１ｍｌ溶液を、１９０℃で１時間攪拌し
た。室温で１時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムで中
和し、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３０：１）にて精製することにより目
的物質を１．２ｇ得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 4.05(2H, br),
6.19(1H, s), 7.00-7.05(4H, m), 7.22-7.26(2H, m),
8.36-8.38(2H, m)
【００６４】又、４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２−チオフェンアミンは以下の方法
でも製造できる。 （製造例２）４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−チオフェンアミンの合成 アルゴン気流中、１−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−ピリジル）エタノン４０ｇ、シアノメチルホスホ
ン酸ジエチル４５ｇのピリジン５００ｍｌ溶液に、室温
下ｔ−ブトキシカリウム３０．５ｇを加え、６０℃で３
時間撹拌した。同温度で、硫黄６．５ｇ、トリエチルア
ミン２９ｍｌを加え、さらに６時間撹拌した。その後、
減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗後、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸
エチル）にて精製し、得られた固体をエーテルで洗浄す
ることにより、目的物質を黄色固体として２４．６ｇ得
た。
【００６５】実施例１Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン （化合
物番号１−２） （１）Ｎ−［（９−フルオレニルメトキシカルボニル）
−Ｌ−アラニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５
−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−チオフェンアミン３００ｍｇ、Ｎ−（９−フルオ
レニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール５１９ｍｇのテトラヒドロフ
ラン溶液１５ｍｌに、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３４５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを
加えた。室温で３時間撹拌した後、更に、Ｎ−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン５２０
ｍｇと１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３５０
ｍｇを加え、４時間撹拌した。反応終了後、濾過し、濾
液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム:ヘキサン：メタ
ノール＝９：７：１）で精製することにより、目的物質
５８３ｍｇを得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.50(3H,ｄ,J=
6.8Hz),4.20（1H,t,J=6.6Hz）,4.41-4.48(1H,m),4.47(2
H,d,J=6.8Hz),5.47(1H,br),6.62(1H,s),6.97(2H,t,J=8.
8Hz), 7.07(2H,d,J=6.1Hz), 7.15(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),
7.24-7.29(2H, m),7.35-7.40(2H, m),7.54(2H,t,J=6.8H
z),7.75(2H,d,J=7.6Hz),8.39(2H,d,J=6.1Hz),9.71(1H,b
r)
【００６６】（２）Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（４−
フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオ
フェンアミン Ｎ−［（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−
アラニル］−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４
−ピリジル）−２−チオフェンアミン４４６ｍｇのテト
ラヒドロフラン溶液１０ｍｌにピペリジン０.３ｍｌを
加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、濃縮して得
られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し
た。得られた固体をエーテルで結晶化し、目的物質１６
０ｍｇ得た。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.47(3H,ｄ,J=
7.1Hz),3.73（1H,q,J=7.1Hz）,6.72(1H,s),7.02(2H,t,J
=8.5Hz), 7.12(2H,d,J=6.1Hz), 7.23(2H,dd,J=8.5,5.8H
z),8.43(2H,d,J=5.9Hz),10.23(1H,br)
【００６７】実施例２Ｎ−グリシル−４−（４−フルオロフェニル）−５−
（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン（ 化合物番号
１−１） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.71(2H,br),3.
58（2H,s）,6.73(1H,s),7.00-7.05(2H,m), 7.13(2H,dd,
J=4.4,1.5Hz), 7.22-7.28(2H,m),8.43(2H,dd,J=4.4,1.5
Hz),10.18(1H,br)
【００６８】実施例３Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン （化合
物番号１−９） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 0.98(3H,d,J=6.
0Hz),1.01(3H,d,J=6.4Hz),1.42-1.48(1H,m),1.79-1.90
(2H,m),3.63（1H,dd,J=9.5,3.7Hz）,6.70(1H,s),7.02(2
H,t,J=8.8Hz), 7.13(2H,dd,J=4.6,1.7Hz), 7.23(2H,dd,
J=8.8,5.4Hz),8.42(2H,dd,J=4.4,1.7Hz),10.27(1H,br)
【００６９】実施例４Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミ
ン （化合物番号１−２６） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ( ppm ); 2.86(1H,dd,J=13.
9,3.9Hz),3.39（1H,dd,J=13.9,9.3Hz）,3.85(1H,dd,J=
9.3,3.9Hz),6.70(1H,s),7.03(2H,t,J=8.8Hz),7.14(2H,d
d,J=4.4,1.6Hz),7.22-7.37(7H,m),8.44(2H,dd,J=4.4,1.
6Hz),10.16(1H,br)
【００７０】実施例５Ｎ−（１−アミノ−１−シクロペンタンカルボニル）−
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）
−２−チオフェンアミン （化合物番号１−３４） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ( ppm ); 1.49-1.95(10H,
ｍ),6.70(1H,s),7.02(2H,t,J=8.8Hz),7.13(2H,dd,J=4.
4,1.6Hz),7.23(2H,dd,J=8.8,5.4Hz),8.42(2H,dd,J=4.4,
1.6Hz),10.25(1H,br)
【００７１】実施例６Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（３,４−ジフルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン
（化合物番号１−４６） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.47(3H,d,J=7.
2Hz),1.67(2H,br),3.73(1H,q,J=7.2Hz),6.71(1H,s),6.9
6-6.98(1H, m), 7.07-7.14(4H, m), 8.45(2H,d,J=6.0H
z),10.27(1H, br)
【００７２】実施例７Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−４−（３,４−ジフルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン
（化合物番号１−５３） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 0.98(3H,d,J=6.4H
z),1.01(3H,d,J=6.4Hz),1.42-1.49(1H,m),1.63(2H,br),
1.79-1.90(2H,m),3.62(1H,dd,J=10.0,4.0Hz),6.70(1H,
s),6.95-6.99(1H, m), 7.07-7.14(4H, m), 8.46(2H,dd,
J=4.8,1.6Hz),10.31(1H, br)
【００７３】実施例８Ｎ−（Ｌ−フェニルアラニル）−４−（３,４−ジフル
オロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェ
ンアミン （化合物番号１−７０） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.59(2H,br),2.
86(1H,dd,J=13.9,9.3Hz),3.39(1H,dd,J=13.9,3.9Hz),3.
85(1H,dd,J=9.3,3.9Hz),6.69(1H,s),6.96-6.98(1H, m),
7.07-7.15(4H, m),7.23-7.37(5H,m),8.47(2H,d,J=6.0H
z),10.20(1H, br)
【００７４】実施例９Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−４−（４−メチルチオフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン
（化合物番号１−１８５） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.01（6H, t, J
=6.8Hz), 1.40-1.57(1H,m), 1.68(2H, s), 1.76-2.02(3
H, ｍ),2.50（3H,ｓ）,3.62-3.75（1H,ｍ）, 6.83(1H,
ｓ), 7.17(2H,ｄ,J=6.4Hz), 7.20(4H,ｓ), 8.46 (2H,
ｄ,J=6.4Hz)
【００７５】実施例１０Ｎ−（３−アミノプロピオニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンア
ミン （化合物番号１−４０） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz,DMSO-d6 ) δ( ppm ); 2.80(2H,t,J=
6.8Hz),3.09(2H,t,J=6.8Hz),6.76(1H,s),7.09(2H,d,J=
6.1Hz),7.21(2H,t,J=8.8Hz),7.28(2H,dd,J=8.3,5.8Hz),
8.41(2H,d,J=5.9Hz),8.47(1H, br)
【００７６】実施例１１Ｎ−（５−アミノバレリル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン
（化合物番号１−４２） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz,DMSO-d6 ) δ( ppm ); 1.60-1.67(4H,
m),2.45(2H,t,J=7.1Hz),2.78(2H,t,J=7.1Hz),6.78(1H,
s),7.09(2H,dd,J=4.6,1.5Hz),7.20(2H,t,J=9.0Hz),7.28
(2H,dd,J=8.8,5.8Hz),8.40(2H,dd,J=4.6,1.5Hz)
【００７７】実施例１２Ｎ−（２−アミノイソブチリル）−４−（４−フルオロ
フェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンア
ミン （化合物番号１−３２） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 1.50,1.51(total 6
H,each S),6.72(1H,S),7.01(2H,t,J=8.5Hz),7.12(2H,d
d,J=4.6,1.7Hz),7.23(2H,dd,J=8.5,5.4Hz),8.43(2H,dd,
J=4.6,1.7Hz),10.22(1H,br)
【００７８】実施例１３Ｎ−（１−アミノ−１−シクロペンタンカルボニル）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（４−ピリ
ジル）−２−チオフェンアミン （化合物番号１−７８） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3)δ( ppm ); 1.50-1.97(10H,
ｍ),6.70(1H,s), 6.95-7.00(1H, m), 7.08-7.14(4H,
m), 8.44(2H,dd,J=4.8,1.5Hz)
【００７９】実施例１４Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（４−クロロフェニル）−
５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン （化合物
番号１−９０） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.46(3H,ｄ,J=
7.1Hz),3.73（1H,q,J=7.1Hz）,6.71(1H,s),7.13-7.14(2
H,m),7.17-7.19(2H,m), 7.26-7.31(2H,m),8.41-8.42(2
H,m),10.23(1H,br)
【００８０】実施例１５Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミン
（化合物番号１−１３４） 実施例１と同様の方法で目的化合物を合成した。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 1.47(3H,d,J=7.
2Hz),1.68(2H,br),3.74(1H,q,J=7.2Hz),6.72(1H,s),7.0
3-7.05(1H, m), 7.30-7.40(4H, m), 8.43(2H,d,J=6.2H
z),10.25(1H, br)
【００８１】実施例１６Ｎ−（Ｎ−グリシル−Ｌ−アラニル）−４−（４−フル
オロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェ
ンアミン （化合物番号２−５） Ｎ−（Ｌ−アラニル）−４−（４−フルオロフェニル）
−５−（４−ピリジル）−２−チオフェンアミンを実施
例１と同様の方法によって、更にアミド化し、目的化合
物を合成した。1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 1.54(3H,d,J=6.8H
z),3.44(2H,s),4.69(1H,dq,J=7.2,6.8Hz),6.65(1H, s),
7.00(2H,dd,J=8.8,8.5Hz),7.07(2H,d,J=5.9Hz),7.19(2
H,dd,J=8.5,5.6Hz),7.92(2H,d,J=7.2Hz),8.40(2H,d,J=
5.9Hz),10.33(1H,br) 以下、同様にして実施例１７〜２３の化合物を合成し
た。
【００８２】実施例１７Ｎ−(Ｎ−グリシル−Ｌ−ロイシル)−４−（４−フルオ
ロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフェン
アミン （化合物番号２−１１）1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 0.98(6H,dd,J=
6.8,16.8Hz), 1.48(2H,s),1.50-1.81(2H,m),1.88-2.05
(1H,m),3.44(2H,s),4.57(1H,q,J=6.8Hz),6.66(1H,s),
7.00(2H, t,J=8.4Hz),7.08(2H,d,J=4.8Hz),7.14-7.26(2
H, m),7.86(1H,d,J=6.8Hz),8.41(2H,d,J=4.8Hz), 10.09
(1H,s)
【００８３】実施例１８Ｎ−[Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｌ−ロイシル]−４−（４
−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チ
オフェンアミン （化合物番号２−１２）1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ( ppm ); 0.88-1.12(6H,
m), 1.30-1.81(7H,m), 1.90-2.01(1H,m),3.55-3.80(2H,
m),6.66(1H,s), 7.00(2H, t,J=6.0Hz),7.08(2H,d,J=5.6
Hz),7.15-7.26(2H, m),7.91(1H,d,J=7.2Hz),8.42(2H,d,
J=5.6Hz),10.05(1H,s)
【００８４】実施例１９Ｎ−(Ｎ−グリシル−Ｌ−アラニル)−４−（３,４−ジ
フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオ
フェンアミン （化合物番号２−６５）1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 1.54(3H,d,J=7.1H
z),1.61（2H,br）,3.45(2H,s),4.69(1H,dq,J=7.0,7.1H
z),6.63(1H, s),6.91-6.96(1H,m),7.01-7.12(4H,m),7.9
4(1H,d,J=7.1Hz),8.43(2H,d,J=5.9Hz),10.40(1H,s)
【００８５】実施例２０Ｎ−(Ｎ−グリシル−Ｌ−ロイシル)−４−（３,４−ジ
フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオ
フェンアミン （化合物番号２−７１）1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 0.89(3H,d,J=6.4H
z),0.95(3H,d,J=6.4Hz),1.62-1.77(4H,m),1.89-1.98(1
H,m),3.44(2H,s),4.62(1H,m),6.59(1H,s),6.88-6.93(1
H,m),7.01-7.10(4H,m),7.91(1H,d,J=7.6Hz),8.41(2H,d,
J=5.6Hz),10.38(1H,br)
【００８６】実施例２１Ｎ−[Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｌ−ロイシル]−４−
（３,４−ジフルオロフェニル）−５−（４−ピリジ
ル）−２−チオフェンアミン （化合物番号２−７２）1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 0.94(3H,d,J=6.4H
z),1.00(3H,d,J=6.4Hz),1.38(3H,d,J=7.2Hz),1.62-1.76
(4H,m),1.90-1.96(1H,m),3.58(1H,q,J=6.4Hz),4.57(1H,
q,J=7.2Hz),6.56(1H,s),6.87-6.92(1H,m),6.95-7.10(4
H,m),7.98(1H,d,J=7.2Hz),8.39(2H,d,J=6.0Hz),10.46(1
H,br)
【００８７】実施例２２Ｎ−[Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｌ−ロイシル]−４−（４
−クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオ
フェンアミン （化合物番号２−１２８）1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 0.96(3H,d,J=6.4H
z),1.01(3H,d,J=6.4Hz),1.39(3H,d,J=7.2Hz),1.60-1.76
(4H,m),1.92-1.96(1H,m),3.58(1H,q,J=6.4Hz),4.57(1H,
q,J=7.2Hz),6.(1H,s),6.60(1H,ｓ),7.13-7.15(2H,m),7.
17-7.19(2H,m), 7.26-7.30(2H,m),8.41-8.42(2H,m),10.
23(1H,br)
【００８８】実施例２３Ｎ−(Ｎ−グリシル−Ｌ−ロイシル)−４−（３,４−ジ
クロロフェニル）−５−（４−ピリジル）−２−チオフ
ェンアミン （化合物番号２−１６０）1 H-NMR (400MHz,CDCl3)δ( ppm ); 0.89(3H,d,J=6.4H
z),0.95(3H,d,J=6.4Hz),1.62-1.77(4H,m),1.89-1.98(1
H,m),3.44(2H,s),4.62(1H,m),6.62(1H,s),7.03-7.06(1
H, m), 7.29-7.43(4H, m), 8.43(2H,d,J=6.0Hz),10.30
(1H, br)
【００８９】製剤例１(錠剤の調製) 本発明化合物（実施例３９） ２５０ｇ 乳糖 ６２０ｇ コーンスターチ ４００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 上記の本発明化合物、乳糖及びコーンスターチを均一に
なるまで混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの
５Ｗ／Ｖ％エタノール溶液を加えて練合、顆粒化する。
１６メッシュの篩に通し整粒した後、常法により打錠
し、１錠当たりの重量１３０ｍｇ、直径７ｍｍ、主薬含
量２５ｍｇの錠剤とした。
【００９０】試験例１（ＴＮＦ−α産生阻害作用試験） ペントバルビタール麻酔下のラットから、ヘパリン処置
した試験管に採血を行った。採血した血液と等量のＲＰ
ＭＩ−１６４０を加え、２４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分
注し、溶媒（ＤＭＳＯ）、又は溶媒に溶かした被験薬を
添加し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ2でプレインキュ
ベーションを行った。反応はＬＰＳ（リポポリサッカラ
イド）を添加して開始し、４時間、３７℃、５％ＣＯ2
でインキュベーションを行い、氷浴にて反応を停止し
た。反応停止後、３０００ｒｐｍ、４℃で１５分間遠心
分離し、上清中のＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡ法にて測定し
た。被験薬の活性は溶媒対照群に対する産生抑制率を求
め、ＴＮＦ−α産生を５０％抑制する被験薬濃度を算出
した。
【００９１】本試験において、実施例で得られた本発明
化合物はＩＣ50＝０．１〜５０μＭの活性値を示した。
【００９２】試験例２（急性毒性試験） 実施例で得られた本発明化合物をマウス（６〜９匹）に
経口投与した場合、５０ｍｇ／ｋｇ，１４日間の投与量
では死亡例および肉眼的所見において異常は認められな
かった。
【００９３】
【発明の効果】上記試験結果より、本発明化合物は優れ
たＴＮＦ−α産生阻害作用を有していることが解る。Ｔ
ＮＦ−αの産生を阻害することは数多くの疾患、特に炎
症疾患、関節リウマチ等の自己免疫疾患、アレルギー疾
患等に非常に効果的な作用を示すと考えられるため、本
発明化合物は今までにない新しいタイプの予防薬又は治
療薬として有用であると言える。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 川原 善和 埼玉県大宮市北袋町１丁目346番地 日研 化学株式会社大宮研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 CC92 DD12 DD28 DD29 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC41 BC42 GA04 GA07 GA08 GA16 MA01 MA04 NA14 ZB02 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に水素原
    子、水酸基、アリル基、置換基を有していても良い低級
    アルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基
    を示し、またＲ1はＲ2と、Ｒ3はＲ4とそれぞれ結合して
    環構造を形成しても良く、あるいはＲ1とＲ2が、又はＲ
    3とＲ4が一つになって酸素原子を示しても良い；Ａｒ1
    は置換基を有していても良い窒素含有ヘテロアリール基
    を示し；Ａｒ2は置換基を有していても良いアリール
    基、又は置換基を有していても良いシクロアルキル基を
    示し；ｍは０〜７の整数、ｎ、ｐは０又は１、ｑは０〜
    ７の整数、ｒは０又は１をそれぞれ示す。］で表される
    非置換アミノ基を有する新規チオフェンアミド化合物、
    その立体異性体又はそれらの薬理学上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に
    水素原子、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ６の低級
    アルキル基、又は置換基を有していても良いアリール基
    を示し、あるいはＲ1はＲ2と、Ｒ3はＲ4とそれぞれ結合
    してＣ３〜Ｃ ６の環構造を形成しても良い；ｍは０〜６
    の整数を示し；ｑは０〜３の整数を示す請求項１に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1が置換基を有していても良い４−
    ピリジル、置換基を有していても良い４−ピリダジル、
    又は置換基を有していても良い４−ピリミジルである請
    求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒ1が４−ピリジル、４−ピリダジ
    ル、又は４−ピリミジルである請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ａｒ2が置換基を有していても良いフェ
    ニルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒ2が４−フルオロフェニル、３，４
    −ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−
    ジクロロフェニル、４−（メチルスルホニル）フェニ
    ル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、又は４−メ
    チルチオフェニルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒ1がチオフェン環の５位の位置に結
    合している、置換基を有していても良い窒素含有ヘテロ
    アリール基であり、Ａｒ2がチオフェン環の４位の位置
    に結合している、置換基を有していても良いアリール基
    である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒ1がチオフェン環の５位の位置に置
    換している４−ピリジル、４−ピリダジル、又は４−ピ
    リミジルであり、Ａｒ2がチオフェン環の４位の位置に
    置換している４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオ
    ロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフ
    ェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メ
    チルスルフィニル）フェニル、又は４−メチルチオフェ
    ニルである請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1、Ｒ3がそれぞれ独立に水素原子、Ｃ
    1〜Ｃ6の低級アルキル基、置換基を有するＣ1〜Ｃ4の低
    級アルキル基、アリル基、又はフェニルを示し、Ｒ2、
    Ｒ4がそれぞれ独立に水素原子、又はメチルを示し、あ
    るいはＲ1はＲ2と、Ｒ3はＲ4とそれぞれ結合してＣ３〜
    Ｃ６の環構造を形成しても良い；Ａｒ1が４−ピリジ
    ル、４−ピリダジル、又は４−ピリミジルを示し；Ａｒ
    2が４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニ
    ル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、
    ４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（メチルスル
    フィニル）フェニル、４−メチルチオフェニルを示し；
    ｍが０〜６、ｎ、ｐ、ｑ、ｒが０又は１の整数である請
    求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1とＲ3がそれぞれ独立に水素原子、
    Ｃ1〜Ｃ6の低級アルキル基、又はベンジル基を表し；Ｒ
    2とＲ4が水素原子を表し；Ａｒ1がチオフェン環の５位
    に置換する４−ピリジルを表し；Ａｒ2がチオフェン環
    の４位に置換する４−フルオロフェニル、３，４−ジフ
    ルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロ
    ロフェニル、４−メチルチオフェニルを表し；ｍが０〜
    ２、ｎ、ｐ、ｑ、ｒが０又は１の整数である請求項１に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜請求項１０のいずれか１項
    に記載の非置換アミノ基を有する新規チオフェンアミド
    化合物、あるいはその立体異性体、若しくはそれらの水
    和物、又はそれらの薬理学上許容しうる塩を有効成分と
    して含む医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予
    防及び／又は治療に有効な請求項１〜請求項１０のいず
    れか１項に記載の非置換アミノ基を有する新規チオフェ
    ンアミド化合物、あるいはその立体異性体、若しくはそ
    れらの水和物、又はそれらの薬理学上許容しうる塩を有
    効成分として含む医薬組成物。
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