CN108586335A - 2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-o-氨基甲酸酯化合物及其制备方法 - Google Patents
2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-o-氨基甲酸酯化合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑羟基苯甲酰胺‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑O‑氨基甲酸酯化合物及其制备方法，其化学结构通式如(I)所示。本发明化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，对金属离子有强络合作用，具有强抗氧化活性，对Aβ1‑42诱导的SH‑SY5Y细胞损伤有显著的保护作用，对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤有显著的保护作用。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。因而，研究开发新型老年痴呆治疗药物意义重大。从市场需求来看，阿尔茨海默症国际协会预测，到2050年老年痴呆症治疗药物的全球销售额将达6000亿美元；在我国，随着老年痴呆症发病率的迅速上升，这类药物的市场也快速膨胀。
AD是一种慢性的、以进行性记忆和认知功能损害为特征的多病因、多环节参与的复杂神经退行性疾病，其主要病理学特征为β-淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)大量沉积形成的老年斑(Senile plaque,SP)、tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结(Neurofibrillary tangle,NFT)，并伴随神经元的凋亡和神经突触的退化等。近年来，许多研究者致力于从分子和细胞水平来揭示AD的发病机理，提出了多种假说，如：胆碱能神经元损伤、淀粉样蛋白的沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、自由基氧化、金属离子失调等，因此，针对这些发病机制来发展的新型治疗途径和手段，将有希望缓解和改善AD患者的病情。目前临床上有效治疗AD的药物主要有两类：(1)基于神经递质乙酰胆碱不足导致认知功能失调的胆碱能假说，采用乙酰胆碱酯酶抑制剂来提高病人脑内乙酰胆碱水平，如：Tacrine、Donepezil、Ravastigmine、Galantamine；(2)采用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体抑制剂减少谷氨酸盐对神经细胞的损伤，如：Memantine Hydrochloride。但长期临床使用表明，这些药物可短期内缓解AD的症状，但不能从根本上有效阻止或逆转病程，而且还会导致经典的胆碱能毒性，如引起幻觉、意识混沌、头晕、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
AD病因复杂，至今尚未完全阐明其发病机制，但研究表明，患者脑内乙酰胆碱水平降低、β-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊乱、Ca2+平衡失调、tau-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化应激产生大量活性氧(ROS)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统的“一药一靶”药物设计策略，发现了大量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多，对AD患者的长期疗效欠佳等问题。
近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间有相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程复杂的网络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了“多靶点导向药物(Multitarget-directedLigands，MTDLs)”策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓“多靶点药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。多靶点药物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研究开发具有新型化学结构、新型作用机制，具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。在前期报道中，发现了灯盏乙素苷元氨基甲酸酯类衍生物(CN10337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯类化合物(CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物(CN102827131A)，阿魏酸氨基甲酸酯类化合物(CN105837497A、CA105601540A、CN105646289A)这些化合物虽具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性和抗氧化活性，且对Aβ聚集有一点的抑制作用，同时对丁酰胆碱酯酶的抑制活性非常差，导致这些化合物在动物模型中对AD的治疗疗效欠佳。研究表明，随着AD的发展，AChE水平逐渐降低，而BuChE活性度增加到了正常水平的165％，在敲除AChE基因小鼠体内，选择性AChE抑制剂并没有影响ACh水平，而选择性BuChE抑制剂则使ACh水平增加了5倍，进一步动物实验表明，选择性BuChE抑制剂能够避免典型的胆碱能毒性，且正常情况下BuChE的缺失几乎没有健康方面的副作用。因此，设计并发现同时具有乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶、金属离子络合作用、抗氧化和神经保护作用的多靶点抗AD治疗药物是目前重要的一个研究方法。
血管性痴呆(Vascular Dementia，VD)是由缺血性脑血管病、出血性脑血管疾病、急性和慢性缺氧性脑血管疾病等各种类型的脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍的临床综合征，其主要临床表现包括：认知能力、记忆力和社会生活能力的减退以及情感、性格的改变，是一种慢性进行性疾病。在中国、日本等亚洲国家血管性痴呆是老年期痴呆的第一位原因；随着世界人口向老龄化的不断推进，脑血管病日益增多，血管性痴呆发病率有逐渐上升的趋势，严重影响老年人的工作和生活质量，并给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。因此，VD已成为当今老年医学与精神医学领域中一个重要的研究热点。血管性痴呆由于发病机制复杂，尚无能够阻断疾病发展的药物，目前临床治疗以改善脑部血液循环和脑代谢，加强脑部营养为主。
近年来，国内外研究表明，在VD患者表现认知功能损伤的同时也经常伴有胆碱能系统的异常。VD患者海马区ChAT阳性神经元及纤维密度降低，脑内不同部位的ChAT活性下降，在VD患者脑脊液中的ACh浓度明显低于正常水平，并且其浓度降低的程度与痴呆的严重程度呈正相关；而脑缺血可以导致脑内乙酰胆碱酯酶活性上升；同时也发现乙酰胆碱酯酶抑制剂如：HuperzineA和Revastigmine可以保护缺血造成的神经元损伤，且可以促进脑缺血后神经损伤和脑功能的恢复，这表明乙酰胆碱酯酶抑制剂也可用于血管性痴呆的治疗。
公开号为CN106581013A的中国专利申请公开了一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，该发明水杨酸类化合物具有显著的丁酰胆碱酯酶抑制活性、抗氧化活性和金属离子络合活性，并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默症的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。AD初级阶段，患者脑部乙酰胆碱酯酶显著增强，但是，该专利是高效、高选择性的丁酰胆碱酯酶抑制剂，对乙酰胆碱酯酶没有抑制活性，因此，该专利化合物对初期轻中度AD意义较小。
发明内容
为克服上述缺陷，本发明的第一目的在于提供一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物。
本发明的第二目的的还在于提供一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物的制备方法。
本发明的第三目的的还在于提供一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物在药学上可接受的盐，所述的盐由上述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物与酸通过成盐方法制备而成，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
本发明的第四目的还在于公开一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，所述神经退行性相关疾病为：血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛或者青光眼。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其化学结构通式如(I)所示：
其中，X为H、甲基、羟甲基、羟乙基、取代苄基或者乙酸苄酯基；
R表示H、C1～C12烷基，羟基、C1～C6单烷氧基、C1～C6双烷氧基或者C1～C6三烷氧基；
R1NR2表示N-甲基-N-乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、二异丙氨基、二丁胺基、二烯丙氨基、吗啉基、哌啶基、4-苄基哌啶基、4-取代苄基哌啶基、4-苯基哌啶基、4-取代苯基哌啶基、苄基哌嗪基、取代苄基哌嗪基、四氢吡咯基或者4-位被C1～C12烷基取代的哌嗪基。
优选地，所述的取代苄基表示F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和氰基中任意一种、两种、三种或者四种基团在苯环上取代的取代苄基。
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：
a.以羟基苯甲酸(1)和取代1,2,3,4-四氢异喹啉(2)为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下得到2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体(3)；
b.2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体(3)在溶剂和碱性条件下，与酰氯(4)发生酰化反应，得到产物2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)。
其化学反应结构通式为：
式中：X、R、R1NR2的定义与2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的化学结构通式相同。
优选地，所述的步骤a中溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
优选地，所述的步骤a中溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃。
优选地，所述的步骤a中缩合剂为DCC、DMAP、EDCI、HOBT和卡特缩合剂中一种或几种。
优选地，所述的步骤a中缩合剂为EDCI和HOBT，两者摩尔比为1:1。
优选地，所述的步骤a中缩合剂为DCC和DMAP，两者摩尔比为1:1.
优选地，所述的步骤a中羟基苯甲酸(1)、取代1,2,3,4-四氢异喹啉(2)、缩合剂的摩尔比为比1:1～25:1～50。
优选地，所述的步骤a中反应温度为0℃～130℃，反应时间为6～48h。
优选地，所述的步骤b中碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属、碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种；
优选地，所述的步骤b中所溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
优选地，所述的步骤b中2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体(3)、酰氯(4)、碱的摩尔比为比1:1～25:1～50。
优选地，所述的步骤b中反应温度为25℃～130℃，反应时间为6～48h。
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物在药学上可接受的盐，所述的盐由上述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物与酸通过成盐方法制备而成，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，所述的药物由上述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或者赋形剂制备而成，所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐的重量百分含量为2％～99.5％。
本发明的积极有益效果：
1.本发明化合物1.本发明化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用；本发明化合物对金属离子有强络合作用；本发明化合物抗氧化活性为Trolox的1.1-1.7倍，说明该类化合物具有强抗氧化活性；本发明化合物对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤有显著的保护作用；本发明化合物对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤有显著的保护作用；本发明所公开的化合物对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用。因此，本发明化合物对AD和VD疾病治疗和/或预防方面具有重要的意义。
附图说明
图1为本发明2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用测定结果图；
图2为本发明2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物对H2O2诱导的PC12细胞损伤的保护作用测定结果图。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式，对本发明进一步说明。
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其化学结构通式如(I)所示：
其中，实施例1-54中，X、R、R1NR2具体化学结构见表1；
表1本发明实施例1-54化合物结构式
上述实施例1的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物(I)的制备方法，包括以下步骤：
a.在反应瓶中加入10mmol羟基苯甲酸(1)、10mmol取代1,2,3,4-四氢异喹啉(2)、15mmolEDCI、15mmolHOBT和50mLTHF，25℃搅拌12h后，减压蒸干溶剂，加入去离子水，用二氯甲烷进行萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(石油醚：丙酮＝100:1v/v)，得相应的羟基苯甲酰胺中间体(3)；
b.10mmol羟基苯甲酰胺中间体(3)、10mmol相应的氨基甲酰氯(4)、11mmol无水碳酸钾和50ml乙腈，搅拌均匀后，升温至65℃回流搅拌反应12h；反应结束后，减压蒸干溶剂，加入去离子水，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸干溶剂，残余物经柱层析纯化(二氯甲烷：丙酮＝100:1v/v)，即得，收率84.6％，其化学结构均经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS确证：所得目标物的经HPLC测定纯度为97.7％。
上述实施例2-10的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物(I)的制备方法与实施例1基本相同，相同之处不重述，不同之处见表2和3。
上述实施例11-54的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物(I)的制备方法与实施例1相同。
表2本发明实施例1-10化合物制备方法步骤a参数
表3本发明实施例1-10化合物制备方法步骤b参数
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物在药学上可接受的盐，所述的盐由实施例1-54的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物与酸通过成盐方法制备而成，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途，所述的药物由实施例1-54的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或者赋形剂制备而成，所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐的重量百分含量为2％～99.5％。
活性试验
(1)2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性
向96孔板中依次加入1.0mmol/L碘化硫代乙酰胆碱或硫代丁酰胆碱(均购自Sigma公司)30μL，pH8.0的PBS缓冲液40μL，待测化合物溶液(或阳性对照物)20μL(DMSO含量小于1％)和10μL电鳗乙酰胆碱酯酶(EeAChE)或马血清丁酰胆碱酯酶(eqBuChE)，加毕混匀后，37℃孵育15min，向各孔中加入质量分数为0.2％的5,5'-二硫代-双(2-硝基)苯甲酸(DTNB，购自Sigma公司)溶液30μL显色，用酶标仪测定412nm处各孔的光密度(OD值)，与不加待测样品的空白孔比较，计算化合物对酶的抑制率[酶抑制率＝(1－样品组OD值/空白组OD值)×100％]；选择化合物的五至六个浓度，测定其酶抑制率，并以该化合物摩尔浓度的负对数与酶的抑制率线性回归，求得50％抑制率时的摩尔浓度即为该化合物的IC50。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶均具有显著抑制作用，其IC50见表4，而阳性对照药物——Rivastigmine对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制的IC50为5.6μM和1.4μM。
(2)2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)与金属离子络合作用的测定
用甲醇溶解CuCl2·2H2O、ZnCl2、FeSO4·7H2O、AlCl3及待测化合物，配成75μmol/L的溶液，向96孔板中加入100μL待测化合物溶液和100μl金属离子溶液，混匀，室温静置30分钟，在多功能酶标仪上记录200-600nm范围内的紫外吸收曲线，并以100μL待测化合物溶液和100μL甲醇混合液为对照，观察金属离子与待测化合物混合液的最大吸收峰的红移现象及最大吸收峰的强度。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)均表现出对金属离子有强络合作用。
(3)2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的抗氧化活性(ORAC-FL方法)
6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(Trolox)用pH7.4的PBS缓冲液配成1-8μmol/L的溶液，荧光素(flrorescein)用pH7.4的PBS缓冲液配成250nmol/L的溶液，2,2’-偶氮二异丁基脒二盐酸盐(AAPH)使用前用pH7.4的PBS缓冲液配成40mmol/L的溶液。向96孔板中加入50-10μmol/L的化合物溶液和荧光素溶液，混匀，37℃孵育15min，加入AAPH溶液，使每孔总体积为200μL，混匀，立即置于Varioskan Flash Multimode Reader仪中，在485nm激发波长和535nm发射波长下连续测定90min。计算出荧光衰减曲线下面积AUC，其中以1-8μmol/L的Trolox作为标准，以不加待测样品为空白，化合物的抗氧化活性结果表达为Trolox的当量，其计算公式为[(AUC Sample-AUC blank)/(AUC Trolox-AUC blank)]/[(concentration of Trolox/concentration of sample)],每个化合物每次测定3个复孔，每组实验独立重复三次，检测结果见表4。
测定结果表明，本发明实施例中所公开的的抗氧化活性为Trolox的1.1～1.7倍，说明该类化合物具有强抗氧化活性。
(4)本发明制备的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用筛选
SH-SY5Y细胞用含10％胎牛血清、100U·mL-1青霉素、100mg·L-1链霉素的DMEM完全培养基在37℃，5％CO2的恒温培养箱内培养。2d进行一次传代，取对数生长期细胞进行试验。Aβ1-42溶于缓冲液中，4℃孵育48h老化。SH-SY5Y以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，37℃孵育12h后，在给药组与损伤组中分别加入25μΜAβ1-42损伤剂10μL/孔(对照组加10μL/孔PBS)，空白对照组细胞培养液换为无血清DMEM培养液，模型组和待测化合物组用含5μmol·L-1的无血清DMEM培养液后，继续孵育48h后，各组加入5mg/mL，MTT溶液，37℃孵育4h，弃培养基，每孔加入150μLDMSO，充分溶解混匀。在490nm的波长下测定各组的OD值，测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100％，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示，其中实施例1-4化合物的检测结果见图1。
测定结果表明，本发明实施例中所公开化合物在10-5mol/L和10-6mol/L浓度下对Aβ1-42诱导的SH-SY5Y细胞损伤均有显著的保护作用。
(5)本发明制备的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)对H2O2诱导的PC12细胞损伤的保护作用筛选
PC12细胞用含10％小牛血清的DMEM培养液，以1×105个/mL密度接种于96孔培养板上，接种体积为100mL/孔，随后放入含5％CO2的37℃恒温培养箱内培养。培养24小时后，给药组中加相应浓度的化合物(终浓度为10-5mol/L，10-6mol/L)10mL/孔，预孵育2小时(对照组与损伤组分别加10μL/孔PBS，使其体积保持相等)。PC12细胞孵育2小时后，在给药组与损伤组中分别加入100μΜH2O2损伤剂10μL/孔(对照组加10μL/孔PBS)，30分钟后，将各组的培养液均换成无小牛血清的RPMI1640培养液继续放入恒温培养箱内培养24小时，培养液体积认为100μL/孔。继续培养24小时后，各组加入5mg/mL，MTT100μL/孔，进行活细胞染色。待3小时后，各组中加入100％DMSO终止液100μL/孔，充分溶解混匀。在490nm的波长下测定各组的OD值，测试结果重复3次，用Duncan’s test方法统计，各组数值表示为均数±S.E.M.，以对照组为100％，给药组及损伤组值以对照组的百分比表示，其中实施例1化合物检测结果见图2。
测定结果表明，本发明实施例中所公开化合物在10-5mol/L和10-6mol/L浓度下对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤均有显著的保护作用。
(6)2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的影响
SPF级ICR雄性小鼠，25-30g，随机分为：空白组、模型组、受试药(5.0mg/kg)、低剂量组(52.5mg/kg)，每组10只动物。一次性灌胃给予受试药物，空白组和模型组给予溶媒0.5％CMC-Na，给药体积均为0.1ml/10g；药后45min，空白组小鼠腹腔注射生理盐水，其余各组动物均注射东莨菪碱(5mg/kg)，给药体积均为0.1ml/10g；造模30min后，将小鼠放入非电刺激Y迷宫进行行为学测试。测试时将小鼠放于一臂末端，让其在迷宫内自由穿行8min，记录其进入各臂的次数和交替次数，按照以下公式计算交替率：交替率％＝[交替次数/(总进入次数-2)]×100，结果以均数±标准差表示，组间差异采用单因素方差分析。
测定结果表明，在该实验条件下，本发明所公开的化合物对东莨菪碱致小鼠获得记忆障碍具有剂量依赖性的改善作用，与模型组比较均具有统计学差异(p<0.01)。
表4本发明实施例1-54生物活性检测结果
Claims (10)
1.一种2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，其化学结构通式如(I)所示：
其中，X为H、甲基、羟甲基、羟乙基、取代苄基或者乙酸苄酯基；
R表示H、C1～C12烷基，羟基、C1～C6单烷氧基、C1～C6双烷氧基或者C1～C6三烷氧基；
R1NR2表示N-甲基-N-乙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、二异丙氨基、二丁胺基、二烯丙氨基、吗啉基、哌啶基、4-苄基哌啶基、4-取代苄基哌啶基、4-苯基哌啶基、4-取代苯基哌啶基、苄基哌嗪基、取代苄基哌嗪基、四氢吡咯基或者4-位被C1～C12烷基取代的哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物，其特征在于，所述的取代苄基表示F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基和氰基中任意一种、两种、三种或者四种基团在苯环上取代的取代苄基。
3.一种权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.以羟基苯甲酸和取代1,2,3,4-四氢异喹啉为起始原料，在溶剂和缩合剂条件下缩合反应得到2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体；
b.2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体在溶剂和碱性条件下，与酰氯发生酰化反应，得到产物2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)。
4.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤a中溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种；
所述的步骤a中缩合剂为DCC、DMAP、EDCI、HOBT和卡特缩合剂中一种或几种。
5.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤a中羟基苯甲酸、取代1,2,3,4-四氢异喹啉、缩合剂的摩尔比为比1:1～25:1～50。
6.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤a中反应温度为0℃～130℃，反应时间为6～48h。
7.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属、碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、C1-6脂肪酸碱金属盐、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺和四丁基氢氧化铵中一种或几种；
所述的步骤b中所溶剂为C3-8脂肪酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、乙腈、二甲基亚砜和吡啶中一种或几种。
8.根据权利要求3所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述的步骤b中2-羟基苯甲酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉胺中间体、酰氯、碱的摩尔比为比1:1～25:1～50；
所述的步骤b中反应温度为25℃～130℃，反应时间为6～48h。
9.一种权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)在药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐由所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯化合物与酸通过成盐方法制备而成，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、C1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或者对甲苯磺酸。
10.一种权利要求1所述的2-羟基苯甲酰胺-1,2,3,4-四氢异喹啉-O-氨基甲酸酯类化合物(I)或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药物中的用途。
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