ES2307942T3 - Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. - Google Patents
Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. Download PDFInfo
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Abstract
Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.
Description
Oligonucleótidos antisentido biespecíficos que
inhiben IGFBP-2 e IGFBP-5 y métodos
de uso.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente solicitud se refiere a
oligonucleótidos antisentido biespecíficos que inhiben
IGFBP-2 y IGFBP-5 y métodos de uso
de los mismos en el tratamiento de tumores endocrinos (por ejemplo,
cánceres de mama, próstata, ovario y colon).
El cáncer de próstata es el cáncer más común que
afecta a los hombres, y la segunda causa principal de muerte por
cáncer en hombres en el Mundo Occidental. Debido a que el cáncer de
próstata es un tumor sensible a andrógeno, se utiliza la retirada
de andrógeno, por ejemplo por castración, en algunos regímenes
terapéuticos para pacientes con cáncer de próstata avanzado. La
retirada de andrógeno conduce a apoptosis exhaustiva en el tumor de
próstata y, por lo tanto, a una regresión de la enfermedad. Sin
embargo, la apoptosis inducida por castración no es completa y a la
larga se da una evolución de las células tumorales sobrevivientes a
la independencia a andrógeno. Esta evolución es el obstáculo
principal para mejorar la supervivencia y la calidad de vida, y por
lo tanto se han realizado esfuerzos para alcanzar células
independientes a andrógeno. Estos esfuerzos se han centrado en las
terapias no hormonales dirigidas a células tumorales independientes
a andrógeno, sin embargo, a partir de un informe de 1998, ningún
agente no hormonal había mejorado la supervivencia. Oh et
al., J. Urol 160:1.220-1.229 (1998). Por
lo tanto, se han indicado enfoques alternativos.
El factor de crecimiento similar a Insulina
(IGF, del Inglés "Insuline-like Growth
Factor")-I y el IGF-II son
potentes mitógenos para muchas células normales y malignas. La
acumulación de evidencias sugiere que los IGFs juegan un papel
importante en la patofisiología de la enfermedad prostática y en el
cáncer de mama. Boudon et al., J. Clin. Endocrin.
Metab. 81:612-617(1996);
Angelloz-Nicoud et al., Endocrinology
136:5.485-5.492(1995); Nickerson et
al., Endocrinology
139:807-810(1998); Figueroa et al.,
J. Urol. 159:1.379-1.383(1998).
La respuesta biológica a los IGFs está regulada
por diversos factores, incluyendo las IGFBPs. Hasta la fecha, se han
identificado seis IGFBPs cuya función se cree que está implicada en
la modulación de las acciones biológicas de los IGFs a través de las
altas interacciones de afinidad. Rajaram et al., Endocrin.
Rev. 18:801-813(1997). Sin embargo,
alguna evidencia sugiere actividad biológica para IGFBPs que son
independientes de IGFs, Id., Andress et al., J.
Biol. Chem. 267:22.467-22.472(1992); Oh
et al., J. Biol. Chem. 268:
14.964-14.971(1993), y se ha informado de
efectos tanto estimuladores como inhibidores de IGFBPs sobre la
proliferación celular bajo diversas condiciones experimentales.
Andress et al., supra; Elgin et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. (USA), 84,
3.254-3.258(1987); Huynh et al., J.
Biol. Chem. 271:1.016-1.021(1996); Damon
et al., Endocrinology
139:3.456-3.464(1998). Por tanto, el papel
concreto de la función de las IGFBPs continua en controversia.
Debido a esto, mientras los resultados presentados implican
al
IGF en el cáncer de próstata y mama, no sugieren con claridad un enfoque terapéutico en base a esta relación.
IGF en el cáncer de próstata y mama, no sugieren con claridad un enfoque terapéutico en base a esta relación.
La publicación PCT WO 01/05435, la cual se
incorpora en la presente memoria por referencia, describe un método
para tratar los tumores regulados por hormona (por ejemplo, tumores
de mama y prostáticos) en mamíferos, incluyendo los seres humanos,
mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido
que es complementario a una porción del gene que codifica
IGFBP-5. La publicación PCT Nº WO 02/22642, la cual
se incorpora en la presente memoria por referencia, describe un
método que se proporciona para el tratamiento de tumores de próstata
y otros tumores endocrinos en mamíferos, incluyendo los seres
humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido
antisentido que es complementario a una porción del gene que
codifica IGFBP-2.
La presente invención utiliza
oligodeoxinucleótidos antisentido biespecíficos dirigidos a tanto
IBFBP-2 como IGFBP-5 como un
tratamiento para cánceres endocrinos. Los oligodeoxinucleótidos
antisentido son cadenas estiradas ("stretches") químicamente
modificadas de ADN de hélice sencilla que son complementarias a
regiones de ARNm de un gen diana y, por lo tanto, inhiben de manera
eficaz la expresión del gen al formar dúplex ARN/ADN. Figueroa
et al., J. Urol.,
159:1.379-1.383(1998). Los fosforotioato
oligodeoxinucleótidos se estabilizan para resistir la digestión de
la nucleasa mediante la sustitución de uno de los fosforil oxígeno
no enlazados del ADN con un azufre. Recientemente, se han evaluado
varios oligodeoxinucleótidos antisentido específicamente enfrentados
a los genes implicados en la evolución neoplásica tanto in
vitro como in vivo, y se ha demostrado la eficacia de la
estrategia antisentido como agentes terapéuticos potenciales. Monia,
et al., Nature Med.
2:668-675(1996); Cucco, et al.,
Cancer Res. 56:4.332-4.337(1996);
Ziegler, et al., J. Natl. Cancer Ints.
89:1.027-1.036(1997); Jansen, et al.,
Nature Med. 4:232-234(1998).
La presente invención proporciona un método para
tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata,
ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante
la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido
biespecífico que es complementario a porciones tanto del gen que
codifica IGFBP-2 como del gen que codifica
IGFBP-5 y que consiste en una serie de bases tal
como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs
1-7. Se demostró que la administración de dicho
oligodeoxinucleótido reduce los niveles tanto de
IGFBP-2 como de IGFBP-5 en células
PC3 y LNCaP, y previamente se ha demostrado que la reducción de la
expresión de las proteínas reduce la proliferación de las células
tumorales y también retrasa la evolución a independencia a
andrógeno. Por tanto, de acuerdo con la invención proporcionamos
métodos para el tratamiento del cáncer de próstata en mamíferos,
incluyendo los seres humanos, y para retrasar la evolución de los
tumores de próstata a la independencia a andrógeno comprendiendo la
etapa de administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico que es
complementario a porciones tanto de la secuencia del ácido nucleico
que codifica IGFBP-2 como la secuencia de ácido
nucleico que codifica IGFBP-5, y que híbrida con
dichas secuencias para inhibir o sino reducir la expresión de
IGFBP-2 y IGFBP-5 y que consiste en
una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec.
ID. Nºs 1-7.
Además, la solicitud proporciona secuencias
antisentido biespecíficas que se pueden usar en el método de la
invención y que consisten en una serie de bases tal como se muestra
en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7.
Figura 1, la cantidad de expresión de
IGFBP-2 y IGFBP-5 observada en
células LNCaP y PC3, respectivamente, tras la administración de los
tres oligonucleótidos antisentido biespecíficos, un control de error
de apareamiento (MM, del Inglés "Mismatch Control"), o no
oligonucleótido (control).
La Figura 2 muestra el aumento en la expresión
de IGFBP-2 en células de cáncer de próstata durante
la evolución a independencia a andrógeno.
Las Figuras 3A-E muestran la
inhibición de IGFBP-2 y 5 en cáncer de próstata y
células óseas usando diversos oligonucleótidos antisentido.
Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados de la
PCR en tiempo real para niveles de IGFBP-2 y
IGFBP-5 en células de cáncer de vejiga RT4 después
del tratamiento con los oligonucleótidos antisentido de la
invención.
La Figura 6 muestra los resultados de la
medición de la PCR en tiempo real de IGFBP-5 en
fibroblastos fetales humanos MSF después del tratamiento
antisentido.
La Figura 7 muestra los resultados de las
mediciones de la PCR en tiempo real de IGFBP-2 y
IGFBP-5 en tumores mezclados de LNCaP/msf y en
fragmentos intactos de hueso fetal.
La presente invención proporciona
oligonucleótidos antisentido biespecíficos que consisten en una
secuencia de bases que es complementaria a porciones tanto del gen
que codifica IGFBP-2 como del gen que codifica
IGFBP-5, y que es suficientemente larga para actuar
como inhibidor de la cantidad eficaz de IGFBP-2 y
IGFBP-5 (en general, al menos 15 bases).
La frase "inhibidor de la cantidad eficaz"
tiene en cuenta el hecho de que los oligonucleótidos antisentido
pueden funcionar mediante diferentes mecanismos. La cantidad eficaz
de IGFBP-2 ó IGFBP-5 es la cantidad
que está presente en un estado funcional en la célula. La reducción
de esta cantidad mediante la administración de oligonucleótidos
antisentido se puede dar limitando la producción de IGFBP (a nivel
de la transcripción o la traducción) o degradando IGFBP a un índice
más rápido que al que se produce. Además, se apreciará que la
inhibición a la cual se refiere es una que se da cuando la IGFBP
estuviera presente si el oligonucleótido antisentido no se hubiese
administrado. Tal como se trata a continuación, no todas las células
que son dianas terapéuticas potenciales expresan tanto
IGFBP-2 como IGFBP-5.
Los oligonucleótidos antisentido específicos de
acuerdo con la invención consisten en una serie de bases tal como
se muestran en Sec. ID. Nº 1 a 7. Estas secuencias se muestran en la
Tabla 1.
Los oligonucleótidos antisentido empleados se
pueden modificar para aumentar la estabilidad del oligonucleótido
antisentido in vivo. Por ejemplo, los oligonucleótidos
antisentido se pueden emplear como derivados de fosforotioato
(reemplazo de un átomo de fosforil oxigeno no enlazado con un átomo
de azufre) los cuales han aumentado la resistencia a la digestión
de nucleasa. También se puede alcanzar la estabilidad aumentada del
oligonucleótido antisentido usando moléculas con cadenas centrales
sustituidas con 2-metoxietil (MOE) tal como se
describe de manera general en el documento de Patente US Nº
6.451.991 y en la solicitud de Patente US Nº 10/080.794 las cuales
se incorporan en la presente memoria como referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la presente invención se
pueden usar para tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres
de mama, próstata, ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los
seres humanos, mediante la administración de un oligonucleótido
antisentido biespecífico de acuerdo con la invención. La
administración de los oligonucleótidos antisentido se puede llevar
a cabo usando diversos mecanismos conocidos en la técnica, que
incluyen la administración "desnudo" y la administración en
vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en los
documentos de Patente US Nºs 5.855.911 y 5.417.978, los cuales se
incorporan en la presente memoria como referencia, se describen
vehículos lipídicos para la liberación antisentido. En general, el
antisentido se administra por vías intravenosas, intraperitoneales,
subcutáneas u orales. Si los oligonucleótidos se administran en un
vehículo farmacéuticamente aceptable, generalmente el vehículo está
libre de sustancias que producen reacciones tóxicas u otras dañinas
cuando se administran a seres humanos.
La cantidad de oligonucleótido antisentido
administrado es una eficaz para reducir la cantidad eficaz de
niveles de IGFBP-2 y/o IGFBP-5 en
la célula de tumor endocrino de interés. Tal como se ha indicado
anteriormente, en el contexto de la presente invención, los
solicitantes no intentan unirse a cualquier mecanismo específico
mediante el cual se dé esta reducción, aunque se indique que la
reducción se puede dar como resultado de la expresión reducida de
IGFBP-2 y IGFBP-5 si la molécula
antisentido interfiere con la traducción del ARNm, o por un
mecanismo mediado por RNasa. Además, se apreciará que la cantidad
terapéutica apropiada variará tanto con la eficacia del
oligonucleótido antisentido específico empleado como con la
naturaleza de cualquier vehículo usado. La determinación de las
cantidades apropiadas para cualquier composición dada está dentro
del conocimiento de la técnica, a través de series estándar de
ensayos diseñados para valorar los niveles terapéuticos
apropiados.
Además, el método para tratar el cáncer
endocrino de acuerdo con la invención puede incluir la
administración de agentes de quimioterapia y/o oligonucleótidos
antisentido adicionales dirigidos a diferentes dianas. Por ejemplo,
se pueden usar agentes de quimioterapia convencionales tales como
taxol (paclitaxel o docetaxel) y mitoxantrona. Igualmente, se
pueden usar combinaciones del oligonucleótido antisentido
biespecífico de la invención con otras secuencias antisentido tales
como oligonucleótido antisentido de Bcl-2,
oligonucleótido de TRPM-2 (clusterina),
oligonucleótido de IGFBP-2 o
IGFBP-5.
La eficacia de la presente invención se
encuentra sobre bases teóricas y experimentales sólidas. La
activación de rutas alternativas del factor de crecimiento tras la
retirada del andrógeno es un mecanismo que media la evolución del
independiente a andrógeno (AI, del Inglés "Androgen
Independent") en cáncer de próstata avanzado. La activación del
factor de crecimiento similar a insulina-I
(IGF-I) está modulada por una familia de proteínas
de unión a factor de crecimiento similar a insulina (IGFBPs, del
Inglés "Insuline-like Growth Factor Binding
Proteins"). Aunque IGFBP-2 y
IGFBP-5 son entre los genes más comúnmente
sobre-expresados en el cáncer de próstata
refractario a hormona, la importancia funcional de los cambios en
señalización de IGF-I durante la evolución del AI
continua escasamente definida. La evolución del AI del cáncer de
próstata conduce a la resistencia al tratamiento y finalmente
culmina en el desarrollo de metástasis de hueso, la señal más
inquietante de la evolución clínica en los pacientes de cáncer de
próstata con enfermedad avanzada. Normalmente este desarrollo
precede a la muerte en 12-18 meses. El ambiente
óseo, particularmente rico en IGFBP-5, ha sido muy
identificado como un "terreno" atractivo para que se
desarrolle la metástasis de cáncer de próstata. Los componentes
cruciales IGFBP-2 y IGFBP-5 de
señalización de IGF-I no solamente pueden ser la
clave para la evolución de AI sino también para la metástasis
específica a sitio del cáncer de próstata. En un intento de abordar
estas cuestiones, caracterizamos cambios en IGFBP-2
y IGFBP-5 en modelos de cáncer de próstata después
de la retirada de andrógeno y calculamos su importancia funcional
en la evolución de AI usando los análisis de ganancia de función y
de pérdida de función.
Los niveles del ARNm de IGFBP-2
y de proteína aumentan 2-3 veces después de la
retirada de andrógeno en células LNCaP in vitro en tumores
de LNCaP durante la evolución de AI in vivo. También se
identificaron los niveles de IGFBP-2 aumentados
después de la castración usando un "microarray" de tejido de
próstata humano de espécimen de prostatectomía tratado con terapia
post-hormona y no tratado. Los transfectantes de
célula LNCaP (LNBP-2) que permanentemente
sobre-expresaban IGFBP-2 tenían un
tiempo de duplicación celular más corto y un índice menor de
apoptosis en ausencia de andrógenos. Los ensayos del informe
demostraron que este potencial de crecimiento aumentado no
resultaba de la transcripción mediada por IGFBP-2 de
los elementos de respuesta a andrógeno. In vivo, la línea
celular LNBP-2 formó de manera significativa más
tumores en ratones castrados y progresó a la independencia a
andrógeno más rápidamente en comparación con una línea celular
control. Los oligonucleótidos antisentido dirigidos a
IGFBP-2 redujeron el ARNm de IGFBP-2
y la expresión de proteína en >70% de una manera específica a
secuencia y dependiente de la dosis. Las disminuciones inducidas por
el oligonucleótido antisentido de IGFBP-2 redujeron
los índices de crecimiento de célula LNCaP y aumentaron la
apoptosis 3 veces. El crecimiento tumoral de LNCaP y los niveles de
PSA en suero en ratones tratados con castración más
oligonucleótidos antisentido de IGFBP-2 adyuvantes
se redujeron de manera significativa en comparación con los
oligonucleótidos control de error de apareamiento
("mismatch").
Se obtuvieron resultados similares con los
análisis de ganancia de función y pérdida de función de
IGFBP-5 en modelos de cáncer próstata que expresan
IGFBP-5. Los índices de crecimiento de células LNCaP
sometidas a transfección con IGFBP-5 eran de manera
significativa más rápidos en comparación o bien con las células
LNCaP sometidas a transfección solamente con vector o parentales
tanto en presencia como en ausencia de dihidrotestosterona. Los
aumentos inducidos por IGFBP-5 en la proliferación
de célula LNCaP se dan a través tanto de rutas dependientes como
independientes de IGF-I, con aumentos
correspondientes en la expresión del ARNm de ciclina D1 y la
fracción de células en las fases S+G2/M del ciclo celular. Los
cambios en Akt/protein kinasa B (PKB), un componente posterior
("downstream") de la ruta de la fosfatidilinositol
3'-kinasa (PI3K), en las sublíneas LNCaP también es
parejo a los cambios en sus índices de crecimiento. Aunque el
tratamiento con un inhibidor de PI3K indujo la apoptosis tanto en
las células LNCaP control como en las que
sobre-expresan IGFBP-5, se previno
esta apoptosis inducida por el inhibidor de PI3K por tratamiento
con IGF-I exógeno solamente en transfectantes de
IGFBP-5, sugiriendo que la
sobre-expresión de IGFBP-5 puede
potenciar los efectos antiapoptóticos de IGF-I.
Además, los niveles del crecimiento tumoral y PSA en suero
aumentaron varias veces más rápido en ratones que contenían tumores
de LNCaP sometida a transfección con IGFBP-5 después
de la castración a pesar de que tenían índices similares de
crecimiento tumoral y de incidencia tumoral con los controles cuando
crecían en ratones intactos antes de la castración. Estos datos
sugieren que la sobre-expresión de
IGFBP-5 en células de cáncer de próstata después de
la castración es un mecanismo adaptativo de supervivencia celular
que ayuda a potenciar los efectos antiapoptóticos y mitógenos de
IGF-I, por lo cual acelera la evolución a
independencia a andrógeno a través de la activación de la ruta de
señalización de PI3K-Akt/PKB. La administración
sistemática de los oligonucleótidos antisentido de
IGFBP-5 retardó de manera significativa el tiempo de
evolución a independencia a andrógeno e inhibió el crecimiento de
los tumores recurrentes de AI. Se confirmó la expresión de
IGFBP-5 en huesos humanos.
La inhibición de la expresión de
IGFBP-2 y IGFBP-5 usando tecnologías
antisentido dirigidas proporciona una plataforma de tratamiento
para retrasar la evolución de AI y la metástasis ósea en pacientes
de cáncer de próstata y pacientes con otros padecimientos que
expresan estos reguladores claves de la señalización de
IGF-I. Al dirigir tanto IGFBP-2
como IGFBP-5 de manera simultanea con un
oligonucleótido antisentido único se evitaron las complicaciones
asociadas con el uso de un cóctel de oligonucleótidos antisentido
que dirigen cualquiera de estos componentes por separado.
Además la solicitud se describe en los
siguientes ejemplos no limitantes.
Se trataron células LNCaP con concentraciones de
500 nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o
un control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de
IGFBP-2. El resultado se resume en la Figura
1A.
Se trataron células PC3 con concentraciones 500
nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o un
control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de
IGFBP-5. El resultado se resume en la Figura
1B.
Muestras de células humanas de cáncer de
próstata se seccionaron y se inmunotiñieron para detectar
IGFBP-2. la expresión de IGFBP-2
mostrada al recontar el "microarray" de tejido fue
esencialmente ausente en el tejido benigno, tejidos no cancerosos,
pero aumentó con el tiempo a los más altos niveles después de que se
alcanzara la independencia a andrógeno. (Figura 2).
Se evaluó la metástasis ósea de cáncer de
próstata humano en 15 especimenes. El cáncer de próstata humano
expresó IGFBP-2 en muy altos niveles, pero también
expresó IGFBP-5. Los osteocitos de hueso humano
expresaron altos niveles de IGFBP-5 y menores
niveles de IGFBP-2.
Se usaron oligonucleótidos antisentido
biespecíficos para tratar células PC3, LNCaP y óseas a una
concentración de 500 nM, y se midió la cantidad de inhibición de
IGFBP-2 o IGFBP-5 usando PCR en
tiempo real. Se ensayaron oligonucleótidos de Sec. ID Nºs 2, 4, 5 y
7, y todos fueron eficaces para reducir la cantidad detectada del
IGFBP medido (Figura 3A). También se observaron reducciones de hasta
el 70% en los niveles de IGFBP-2 en células
pulmonares A549 usando 500 nM de Sec. ID Nºs 4 y 5 (Fig. 3B). La
Sec. ID. Nº 4 (500 nM) también demostró ser eficaz para inhibir el
crecimiento celular de las células LNCaP y reducir el número celular
al más del 90% (Figura 3C). Las Figuras 3D y E respectivamente
muestran los resultados para la inhibición de los niveles de
IGFBP-5 en fibroblastos de hueso fetal humano con
500 nM de Sec. ID Nºs 1, 2, 4, 5, 6 y 7.
Se usó PCR en tiempo real para medir la cantidad
de IGFBP-5 en fibroblastos fetales humano MSF
después del tratamiento con oligonucleótido antisentido y
LIPOFECTINA (4 \mug/ml). Las células se colocaron en una placa
in vitro y se trataron con un pulso de cuatro horas de
oligonucleótido 500 nM seguido de un periodo de 20 horas en medio
normal más suero al 5%. Se repitió un segundo pulso de cuatro horas
en el día 2 y se recontaron las células en el día 3. Los
oligonucleótidos antisentido más activos fueron Sec. ID Nºs 4 y 5
(Figura 6).
Se usó PCR en tiempo real para evaluar las
cantidades de IGFBP-2 y IGFBP-5 en
cáncer de vejiga humano (RT4) después del tratamiento con
cantidades variantes de oligonucleótidos antisentido (Sec. ID Nºs 4
y 5) y 4 \mug/ml de LIPOFECTINA. Tal como se muestra en las
Figuras 4 y 5, se observó una respuesta dependiente de la dosis
para ambos oligonucleótidos antisentido a concentraciones que
oscilan entre 50 y 500 nM.
Se usó PCR en tiempo real para medir
IGFBP-2 y IGFBP-5 en tumores
mezclados de LNCaP/msf y en fragmentos intactos de hueso fetal. Los
resultados se muestran en la Figura 7.
Claims (8)
1. Un oligonucleótido antisentido biespecífico,
en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases
tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.
2. Un oligonucleótido antisentido biespecífico,
en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases
tal como se muestra en Sec. ID. Nº 2.
3. Un oligonucleótido antisentido biespecífico,
en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases
tal como se muestra en cualquiera de Sec. ID. Nºs 3 a 7.
4. Un método para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de cánceres endocrinos,
comprendiendo las etapas de combinación de un oligodeoxinucleótido
antisentido biespecífico de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable
para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u
oral.
5. Un método para preparar una composición
farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer endocrinos en
un sujeto que sufre de cáncer endocrino, comprendiendo la etapa de
combinación de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
6. El método de la reivindicación 5, en el que
el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de mama.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
oligodeoxinucleótido antisentido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
8. El uso de la composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para tratar
cáncer endocrino en un sujeto y opcionalmente en el que el cáncer es
cáncer de próstata o cáncer de mama.
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