ES2307942T3 - Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. - Google Patents

Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. Download PDF

Info

Publication number
ES2307942T3
ES2307942T3 ES03731644T ES03731644T ES2307942T3 ES 2307942 T3 ES2307942 T3 ES 2307942T3 ES 03731644 T ES03731644 T ES 03731644T ES 03731644 T ES03731644 T ES 03731644T ES 2307942 T3 ES2307942 T3 ES 2307942T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
igfbp
cancer
antisense
oligodeoxynucleotide
sec
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03731644T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Gleave
Maxim Signaevsky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of British Columbia
Original Assignee
University of British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of British Columbia filed Critical University of British Columbia
Application granted granted Critical
Publication of ES2307942T3 publication Critical patent/ES2307942T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3519—Fusion with another nucleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/51—Physical structure in polymeric form, e.g. multimers, concatemers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.

Description

Oligonucleótidos antisentido biespecíficos que inhiben IGFBP-2 e IGFBP-5 y métodos de uso.
Antecedentes de la invención 
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente solicitud se refiere a oligonucleótidos antisentido biespecíficos que inhiben IGFBP-2 y IGFBP-5 y métodos de uso de los mismos en el tratamiento de tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon).
El cáncer de próstata es el cáncer más común que afecta a los hombres, y la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en el Mundo Occidental. Debido a que el cáncer de próstata es un tumor sensible a andrógeno, se utiliza la retirada de andrógeno, por ejemplo por castración, en algunos regímenes terapéuticos para pacientes con cáncer de próstata avanzado. La retirada de andrógeno conduce a apoptosis exhaustiva en el tumor de próstata y, por lo tanto, a una regresión de la enfermedad. Sin embargo, la apoptosis inducida por castración no es completa y a la larga se da una evolución de las células tumorales sobrevivientes a la independencia a andrógeno. Esta evolución es el obstáculo principal para mejorar la supervivencia y la calidad de vida, y por lo tanto se han realizado esfuerzos para alcanzar células independientes a andrógeno. Estos esfuerzos se han centrado en las terapias no hormonales dirigidas a células tumorales independientes a andrógeno, sin embargo, a partir de un informe de 1998, ningún agente no hormonal había mejorado la supervivencia. Oh et al., J. Urol 160:1.220-1.229 (1998). Por lo tanto, se han indicado enfoques alternativos.
El factor de crecimiento similar a Insulina (IGF, del Inglés "Insuline-like Growth Factor")-I y el IGF-II son potentes mitógenos para muchas células normales y malignas. La acumulación de evidencias sugiere que los IGFs juegan un papel importante en la patofisiología de la enfermedad prostática y en el cáncer de mama. Boudon et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 81:612-617(1996); Angelloz-Nicoud et al., Endocrinology 136:5.485-5.492(1995); Nickerson et al., Endocrinology 139:807-810(1998); Figueroa et al., J. Urol. 159:1.379-1.383(1998).
La respuesta biológica a los IGFs está regulada por diversos factores, incluyendo las IGFBPs. Hasta la fecha, se han identificado seis IGFBPs cuya función se cree que está implicada en la modulación de las acciones biológicas de los IGFs a través de las altas interacciones de afinidad. Rajaram et al., Endocrin. Rev. 18:801-813(1997). Sin embargo, alguna evidencia sugiere actividad biológica para IGFBPs que son independientes de IGFs, Id., Andress et al., J. Biol. Chem. 267:22.467-22.472(1992); Oh et al., J. Biol. Chem. 268: 14.964-14.971(1993), y se ha informado de efectos tanto estimuladores como inhibidores de IGFBPs sobre la proliferación celular bajo diversas condiciones experimentales. Andress et al., supra; Elgin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 84, 3.254-3.258(1987); Huynh et al., J. Biol. Chem. 271:1.016-1.021(1996); Damon et al., Endocrinology 139:3.456-3.464(1998). Por tanto, el papel concreto de la función de las IGFBPs continua en controversia. Debido a esto, mientras los resultados presentados implican al
IGF en el cáncer de próstata y mama, no sugieren con claridad un enfoque terapéutico en base a esta relación.
La publicación PCT WO 01/05435, la cual se incorpora en la presente memoria por referencia, describe un método para tratar los tumores regulados por hormona (por ejemplo, tumores de mama y prostáticos) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido que es complementario a una porción del gene que codifica IGFBP-5. La publicación PCT Nº WO 02/22642, la cual se incorpora en la presente memoria por referencia, describe un método que se proporciona para el tratamiento de tumores de próstata y otros tumores endocrinos en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido que es complementario a una porción del gene que codifica IGFBP-2.
La presente invención utiliza oligodeoxinucleótidos antisentido biespecíficos dirigidos a tanto IBFBP-2 como IGFBP-5 como un tratamiento para cánceres endocrinos. Los oligodeoxinucleótidos antisentido son cadenas estiradas ("stretches") químicamente modificadas de ADN de hélice sencilla que son complementarias a regiones de ARNm de un gen diana y, por lo tanto, inhiben de manera eficaz la expresión del gen al formar dúplex ARN/ADN. Figueroa et al., J. Urol., 159:1.379-1.383(1998). Los fosforotioato oligodeoxinucleótidos se estabilizan para resistir la digestión de la nucleasa mediante la sustitución de uno de los fosforil oxígeno no enlazados del ADN con un azufre. Recientemente, se han evaluado varios oligodeoxinucleótidos antisentido específicamente enfrentados a los genes implicados en la evolución neoplásica tanto in vitro como in vivo, y se ha demostrado la eficacia de la estrategia antisentido como agentes terapéuticos potenciales. Monia, et al., Nature Med. 2:668-675(1996); Cucco, et al., Cancer Res. 56:4.332-4.337(1996); Ziegler, et al., J. Natl. Cancer Ints. 89:1.027-1.036(1997); Jansen, et al., Nature Med. 4:232-234(1998).
Compendio de la invención
La presente invención proporciona un método para tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico que es complementario a porciones tanto del gen que codifica IGFBP-2 como del gen que codifica IGFBP-5 y que consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7. Se demostró que la administración de dicho oligodeoxinucleótido reduce los niveles tanto de IGFBP-2 como de IGFBP-5 en células PC3 y LNCaP, y previamente se ha demostrado que la reducción de la expresión de las proteínas reduce la proliferación de las células tumorales y también retrasa la evolución a independencia a andrógeno. Por tanto, de acuerdo con la invención proporcionamos métodos para el tratamiento del cáncer de próstata en mamíferos, incluyendo los seres humanos, y para retrasar la evolución de los tumores de próstata a la independencia a andrógeno comprendiendo la etapa de administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico que es complementario a porciones tanto de la secuencia del ácido nucleico que codifica IGFBP-2 como la secuencia de ácido nucleico que codifica IGFBP-5, y que híbrida con dichas secuencias para inhibir o sino reducir la expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 y que consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7.
Además, la solicitud proporciona secuencias antisentido biespecíficas que se pueden usar en el método de la invención y que consisten en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de las Sec. ID. Nºs 1-7.
Breve descripción de las figuras
Figura 1, la cantidad de expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 observada en células LNCaP y PC3, respectivamente, tras la administración de los tres oligonucleótidos antisentido biespecíficos, un control de error de apareamiento (MM, del Inglés "Mismatch Control"), o no oligonucleótido (control).
La Figura 2 muestra el aumento en la expresión de IGFBP-2 en células de cáncer de próstata durante la evolución a independencia a andrógeno.
Las Figuras 3A-E muestran la inhibición de IGFBP-2 y 5 en cáncer de próstata y células óseas usando diversos oligonucleótidos antisentido.
Las Figuras 4 y 5 muestran los resultados de la PCR en tiempo real para niveles de IGFBP-2 y IGFBP-5 en células de cáncer de vejiga RT4 después del tratamiento con los oligonucleótidos antisentido de la invención.
La Figura 6 muestra los resultados de la medición de la PCR en tiempo real de IGFBP-5 en fibroblastos fetales humanos MSF después del tratamiento antisentido.
La Figura 7 muestra los resultados de las mediciones de la PCR en tiempo real de IGFBP-2 y IGFBP-5 en tumores mezclados de LNCaP/msf y en fragmentos intactos de hueso fetal.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona oligonucleótidos antisentido biespecíficos que consisten en una secuencia de bases que es complementaria a porciones tanto del gen que codifica IGFBP-2 como del gen que codifica IGFBP-5, y que es suficientemente larga para actuar como inhibidor de la cantidad eficaz de IGFBP-2 y IGFBP-5 (en general, al menos 15 bases).
La frase "inhibidor de la cantidad eficaz" tiene en cuenta el hecho de que los oligonucleótidos antisentido pueden funcionar mediante diferentes mecanismos. La cantidad eficaz de IGFBP-2 ó IGFBP-5 es la cantidad que está presente en un estado funcional en la célula. La reducción de esta cantidad mediante la administración de oligonucleótidos antisentido se puede dar limitando la producción de IGFBP (a nivel de la transcripción o la traducción) o degradando IGFBP a un índice más rápido que al que se produce. Además, se apreciará que la inhibición a la cual se refiere es una que se da cuando la IGFBP estuviera presente si el oligonucleótido antisentido no se hubiese administrado. Tal como se trata a continuación, no todas las células que son dianas terapéuticas potenciales expresan tanto IGFBP-2 como IGFBP-5.
Los oligonucleótidos antisentido específicos de acuerdo con la invención consisten en una serie de bases tal como se muestran en Sec. ID. Nº 1 a 7. Estas secuencias se muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
1
Los oligonucleótidos antisentido empleados se pueden modificar para aumentar la estabilidad del oligonucleótido antisentido in vivo. Por ejemplo, los oligonucleótidos antisentido se pueden emplear como derivados de fosforotioato (reemplazo de un átomo de fosforil oxigeno no enlazado con un átomo de azufre) los cuales han aumentado la resistencia a la digestión de nucleasa. También se puede alcanzar la estabilidad aumentada del oligonucleótido antisentido usando moléculas con cadenas centrales sustituidas con 2-metoxietil (MOE) tal como se describe de manera general en el documento de Patente US Nº 6.451.991 y en la solicitud de Patente US Nº 10/080.794 las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar tumores endocrinos (por ejemplo, cánceres de mama, próstata, ovario y colon) en mamíferos, incluyendo los seres humanos, mediante la administración de un oligonucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con la invención. La administración de los oligonucleótidos antisentido se puede llevar a cabo usando diversos mecanismos conocidos en la técnica, que incluyen la administración "desnudo" y la administración en vehículos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en los documentos de Patente US Nºs 5.855.911 y 5.417.978, los cuales se incorporan en la presente memoria como referencia, se describen vehículos lipídicos para la liberación antisentido. En general, el antisentido se administra por vías intravenosas, intraperitoneales, subcutáneas u orales. Si los oligonucleótidos se administran en un vehículo farmacéuticamente aceptable, generalmente el vehículo está libre de sustancias que producen reacciones tóxicas u otras dañinas cuando se administran a seres humanos.
La cantidad de oligonucleótido antisentido administrado es una eficaz para reducir la cantidad eficaz de niveles de IGFBP-2 y/o IGFBP-5 en la célula de tumor endocrino de interés. Tal como se ha indicado anteriormente, en el contexto de la presente invención, los solicitantes no intentan unirse a cualquier mecanismo específico mediante el cual se dé esta reducción, aunque se indique que la reducción se puede dar como resultado de la expresión reducida de IGFBP-2 y IGFBP-5 si la molécula antisentido interfiere con la traducción del ARNm, o por un mecanismo mediado por RNasa. Además, se apreciará que la cantidad terapéutica apropiada variará tanto con la eficacia del oligonucleótido antisentido específico empleado como con la naturaleza de cualquier vehículo usado. La determinación de las cantidades apropiadas para cualquier composición dada está dentro del conocimiento de la técnica, a través de series estándar de ensayos diseñados para valorar los niveles terapéuticos apropiados.
Además, el método para tratar el cáncer endocrino de acuerdo con la invención puede incluir la administración de agentes de quimioterapia y/o oligonucleótidos antisentido adicionales dirigidos a diferentes dianas. Por ejemplo, se pueden usar agentes de quimioterapia convencionales tales como taxol (paclitaxel o docetaxel) y mitoxantrona. Igualmente, se pueden usar combinaciones del oligonucleótido antisentido biespecífico de la invención con otras secuencias antisentido tales como oligonucleótido antisentido de Bcl-2, oligonucleótido de TRPM-2 (clusterina), oligonucleótido de IGFBP-2 o IGFBP-5.
La eficacia de la presente invención se encuentra sobre bases teóricas y experimentales sólidas. La activación de rutas alternativas del factor de crecimiento tras la retirada del andrógeno es un mecanismo que media la evolución del independiente a andrógeno (AI, del Inglés "Androgen Independent") en cáncer de próstata avanzado. La activación del factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) está modulada por una familia de proteínas de unión a factor de crecimiento similar a insulina (IGFBPs, del Inglés "Insuline-like Growth Factor Binding Proteins"). Aunque IGFBP-2 y IGFBP-5 son entre los genes más comúnmente sobre-expresados en el cáncer de próstata refractario a hormona, la importancia funcional de los cambios en señalización de IGF-I durante la evolución del AI continua escasamente definida. La evolución del AI del cáncer de próstata conduce a la resistencia al tratamiento y finalmente culmina en el desarrollo de metástasis de hueso, la señal más inquietante de la evolución clínica en los pacientes de cáncer de próstata con enfermedad avanzada. Normalmente este desarrollo precede a la muerte en 12-18 meses. El ambiente óseo, particularmente rico en IGFBP-5, ha sido muy identificado como un "terreno" atractivo para que se desarrolle la metástasis de cáncer de próstata. Los componentes cruciales IGFBP-2 y IGFBP-5 de señalización de IGF-I no solamente pueden ser la clave para la evolución de AI sino también para la metástasis específica a sitio del cáncer de próstata. En un intento de abordar estas cuestiones, caracterizamos cambios en IGFBP-2 y IGFBP-5 en modelos de cáncer de próstata después de la retirada de andrógeno y calculamos su importancia funcional en la evolución de AI usando los análisis de ganancia de función y de pérdida de función.
Los niveles del ARNm de IGFBP-2 y de proteína aumentan 2-3 veces después de la retirada de andrógeno en células LNCaP in vitro en tumores de LNCaP durante la evolución de AI in vivo. También se identificaron los niveles de IGFBP-2 aumentados después de la castración usando un "microarray" de tejido de próstata humano de espécimen de prostatectomía tratado con terapia post-hormona y no tratado. Los transfectantes de célula LNCaP (LNBP-2) que permanentemente sobre-expresaban IGFBP-2 tenían un tiempo de duplicación celular más corto y un índice menor de apoptosis en ausencia de andrógenos. Los ensayos del informe demostraron que este potencial de crecimiento aumentado no resultaba de la transcripción mediada por IGFBP-2 de los elementos de respuesta a andrógeno. In vivo, la línea celular LNBP-2 formó de manera significativa más tumores en ratones castrados y progresó a la independencia a andrógeno más rápidamente en comparación con una línea celular control. Los oligonucleótidos antisentido dirigidos a IGFBP-2 redujeron el ARNm de IGFBP-2 y la expresión de proteína en >70% de una manera específica a secuencia y dependiente de la dosis. Las disminuciones inducidas por el oligonucleótido antisentido de IGFBP-2 redujeron los índices de crecimiento de célula LNCaP y aumentaron la apoptosis 3 veces. El crecimiento tumoral de LNCaP y los niveles de PSA en suero en ratones tratados con castración más oligonucleótidos antisentido de IGFBP-2 adyuvantes se redujeron de manera significativa en comparación con los oligonucleótidos control de error de apareamiento ("mismatch").
Se obtuvieron resultados similares con los análisis de ganancia de función y pérdida de función de IGFBP-5 en modelos de cáncer próstata que expresan IGFBP-5. Los índices de crecimiento de células LNCaP sometidas a transfección con IGFBP-5 eran de manera significativa más rápidos en comparación o bien con las células LNCaP sometidas a transfección solamente con vector o parentales tanto en presencia como en ausencia de dihidrotestosterona. Los aumentos inducidos por IGFBP-5 en la proliferación de célula LNCaP se dan a través tanto de rutas dependientes como independientes de IGF-I, con aumentos correspondientes en la expresión del ARNm de ciclina D1 y la fracción de células en las fases S+G2/M del ciclo celular. Los cambios en Akt/protein kinasa B (PKB), un componente posterior ("downstream") de la ruta de la fosfatidilinositol 3'-kinasa (PI3K), en las sublíneas LNCaP también es parejo a los cambios en sus índices de crecimiento. Aunque el tratamiento con un inhibidor de PI3K indujo la apoptosis tanto en las células LNCaP control como en las que sobre-expresan IGFBP-5, se previno esta apoptosis inducida por el inhibidor de PI3K por tratamiento con IGF-I exógeno solamente en transfectantes de IGFBP-5, sugiriendo que la sobre-expresión de IGFBP-5 puede potenciar los efectos antiapoptóticos de IGF-I. Además, los niveles del crecimiento tumoral y PSA en suero aumentaron varias veces más rápido en ratones que contenían tumores de LNCaP sometida a transfección con IGFBP-5 después de la castración a pesar de que tenían índices similares de crecimiento tumoral y de incidencia tumoral con los controles cuando crecían en ratones intactos antes de la castración. Estos datos sugieren que la sobre-expresión de IGFBP-5 en células de cáncer de próstata después de la castración es un mecanismo adaptativo de supervivencia celular que ayuda a potenciar los efectos antiapoptóticos y mitógenos de IGF-I, por lo cual acelera la evolución a independencia a andrógeno a través de la activación de la ruta de señalización de PI3K-Akt/PKB. La administración sistemática de los oligonucleótidos antisentido de IGFBP-5 retardó de manera significativa el tiempo de evolución a independencia a andrógeno e inhibió el crecimiento de los tumores recurrentes de AI. Se confirmó la expresión de IGFBP-5 en huesos humanos.
La inhibición de la expresión de IGFBP-2 y IGFBP-5 usando tecnologías antisentido dirigidas proporciona una plataforma de tratamiento para retrasar la evolución de AI y la metástasis ósea en pacientes de cáncer de próstata y pacientes con otros padecimientos que expresan estos reguladores claves de la señalización de IGF-I. Al dirigir tanto IGFBP-2 como IGFBP-5 de manera simultanea con un oligonucleótido antisentido único se evitaron las complicaciones asociadas con el uso de un cóctel de oligonucleótidos antisentido que dirigen cualquiera de estos componentes por separado.
Además la solicitud se describe en los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se trataron células LNCaP con concentraciones de 500 nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o un control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de IGFBP-2. El resultado se resume en la Figura 1A.
Se trataron células PC3 con concentraciones 500 nM de oligonucleótidos antisentido de Sec. ID. Nºs 1, 2 ó 3 o un control de error de apareamiento. Se midieron los niveles de IGFBP-5. El resultado se resume en la Figura 1B.
Ejemplo 2
Muestras de células humanas de cáncer de próstata se seccionaron y se inmunotiñieron para detectar IGFBP-2. la expresión de IGFBP-2 mostrada al recontar el "microarray" de tejido fue esencialmente ausente en el tejido benigno, tejidos no cancerosos, pero aumentó con el tiempo a los más altos niveles después de que se alcanzara la independencia a andrógeno. (Figura 2).
Ejemplo 3
Se evaluó la metástasis ósea de cáncer de próstata humano en 15 especimenes. El cáncer de próstata humano expresó IGFBP-2 en muy altos niveles, pero también expresó IGFBP-5. Los osteocitos de hueso humano expresaron altos niveles de IGFBP-5 y menores niveles de IGFBP-2.
Ejemplo 4
Se usaron oligonucleótidos antisentido biespecíficos para tratar células PC3, LNCaP y óseas a una concentración de 500 nM, y se midió la cantidad de inhibición de IGFBP-2 o IGFBP-5 usando PCR en tiempo real. Se ensayaron oligonucleótidos de Sec. ID Nºs 2, 4, 5 y 7, y todos fueron eficaces para reducir la cantidad detectada del IGFBP medido (Figura 3A). También se observaron reducciones de hasta el 70% en los niveles de IGFBP-2 en células pulmonares A549 usando 500 nM de Sec. ID Nºs 4 y 5 (Fig. 3B). La Sec. ID. Nº 4 (500 nM) también demostró ser eficaz para inhibir el crecimiento celular de las células LNCaP y reducir el número celular al más del 90% (Figura 3C). Las Figuras 3D y E respectivamente muestran los resultados para la inhibición de los niveles de IGFBP-5 en fibroblastos de hueso fetal humano con 500 nM de Sec. ID Nºs 1, 2, 4, 5, 6 y 7.
Ejemplo 5
Se usó PCR en tiempo real para medir la cantidad de IGFBP-5 en fibroblastos fetales humano MSF después del tratamiento con oligonucleótido antisentido y LIPOFECTINA (4 \mug/ml). Las células se colocaron en una placa in vitro y se trataron con un pulso de cuatro horas de oligonucleótido 500 nM seguido de un periodo de 20 horas en medio normal más suero al 5%. Se repitió un segundo pulso de cuatro horas en el día 2 y se recontaron las células en el día 3. Los oligonucleótidos antisentido más activos fueron Sec. ID Nºs 4 y 5 (Figura 6).
Ejemplo 6
Se usó PCR en tiempo real para evaluar las cantidades de IGFBP-2 y IGFBP-5 en cáncer de vejiga humano (RT4) después del tratamiento con cantidades variantes de oligonucleótidos antisentido (Sec. ID Nºs 4 y 5) y 4 \mug/ml de LIPOFECTINA. Tal como se muestra en las Figuras 4 y 5, se observó una respuesta dependiente de la dosis para ambos oligonucleótidos antisentido a concentraciones que oscilan entre 50 y 500 nM.
Ejemplo 7
Se usó PCR en tiempo real para medir IGFBP-2 y IGFBP-5 en tumores mezclados de LNCaP/msf y en fragmentos intactos de hueso fetal. Los resultados se muestran en la Figura 7.

Claims (8)

1. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 1.
2. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en Sec. ID. Nº 2.
3. Un oligonucleótido antisentido biespecífico, en el que el oligodeoxinucleótido consiste en una serie de bases tal como se muestra en cualquiera de Sec. ID. Nºs 3 a 7.
4. Un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres endocrinos, comprendiendo las etapas de combinación de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable para administración intravenosa, intraperitoneal, subcutánea u oral.
5. Un método para preparar una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de un cáncer endocrinos en un sujeto que sufre de cáncer endocrino, comprendiendo la etapa de combinación de un oligodeoxinucleótido antisentido biespecífico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. El método de la reivindicación 5, en el que el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de mama.
7. Una composición farmacéutica que comprende un oligodeoxinucleótido antisentido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer endocrino en un sujeto y opcionalmente en el que el cáncer es cáncer de próstata o cáncer de mama.
ES03731644T 2002-01-17 2003-01-17 Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso. Expired - Lifetime ES2307942T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35004602P 2002-01-17 2002-01-17
US350046P 2002-01-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2307942T3 true ES2307942T3 (es) 2008-12-01

Family

ID=27613360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03731644T Expired - Lifetime ES2307942T3 (es) 2002-01-17 2003-01-17 Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso.

Country Status (15)

Country Link
US (11) US20030158143A1 (es)
EP (1) EP1465995B1 (es)
JP (1) JP4491240B2 (es)
KR (2) KR101265180B1 (es)
AT (1) ATE402999T1 (es)
AU (1) AU2003237616B2 (es)
CA (1) CA2469685C (es)
DE (1) DE60322509D1 (es)
DK (1) DK1465995T3 (es)
ES (1) ES2307942T3 (es)
HU (1) HU229452B1 (es)
IL (2) IL162540A0 (es)
NO (1) NO333017B1 (es)
NZ (1) NZ533126A (es)
WO (1) WO2003062421A1 (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900187B2 (en) 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
DK1163254T3 (da) 1999-02-26 2008-06-09 Univ British Columbia TRPM-2 antisense-behandling
US7569551B2 (en) 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
IL162540A0 (en) * 2002-01-17 2005-11-20 Univ British Columbia Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same
DE60333839D1 (de) 2002-08-21 2010-09-30 Univ British Columbia Behandlung von melanomen durch reduktion der clusterin menge
CA2882443C (en) 2002-08-21 2016-12-13 The University Of British Columbia Rnai probes targeting cancer-related proteins
CA2504607A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Wyeth Methods and compositions for treating neurological disorders
EP1667731B1 (en) * 2003-10-01 2013-05-22 The University Of British Columbia Bispecific oligonucleotide for the treatment of cns malignancies
US8710020B2 (en) 2004-04-02 2014-04-29 The University Of British Columbia Clusterin antisense therapy for treatment of cancer
US7482158B2 (en) * 2004-07-01 2009-01-27 Mathison Brian H Composite polynucleic acid therapeutics
AU2005309274B2 (en) * 2004-11-23 2011-07-21 The University Of British Columbia Treatment of cancer with a combination of an agent that perturbs the EGF signaling pathway and an oligonucleotide that reduces clusterin levels
US7315916B2 (en) * 2004-12-16 2008-01-01 Sandisk Corporation Scratch pad block
DK1937815T3 (en) 2005-09-13 2015-08-03 Nat Res Council Canada Methods and compositions for the modulation of tumor cell activity
WO2008049239A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Mount Sinai Hospital Endometrial biomarkers
CA2928846A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alethia Biotherapeutics Inc. Anti-clusterin antibodies and antigen binding fragments and their use to reduce tumor volume
KR101821343B1 (ko) 2010-03-01 2018-01-23 타우 쎄라퓨틱스 엘엘씨 암 진단 및 영상화
WO2012156817A2 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for treating non-small cell lung cancer
CN103957923B (zh) 2011-09-12 2018-05-25 卡维昂公司 用于抑制包括癌干细胞在内的干细胞的增殖、发育或分化的hs.459642单基因簇产物的拮抗剂
EA201491568A1 (ru) 2012-02-22 2014-11-28 Алетиа Байотерапьютикс Инк. Совместное применение ингибитора кластерина и ингибитора egfr для лечения рака
CA2844640A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
SG11201802718PA (en) * 2015-10-14 2018-05-30 Bio Path Holdings Inc P-ethoxy nucleic acids for liposomal formulation
DK3364993T3 (da) 2015-10-22 2023-01-09 Cavion Inc Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom
US10496215B2 (en) * 2016-04-29 2019-12-03 Synaptics Incorporated Sensing for touch and force
KR20190053905A (ko) 2016-09-16 2019-05-20 바이오-패쓰 홀딩스 인크. 리포솜 안티센스 올리고뉴클레오타이드와의 병용 요법
JP7134178B2 (ja) 2017-02-15 2022-09-09 カビオン・インコーポレイテッド カルシウムチャネル阻害剤
EP3612159A4 (en) 2017-04-19 2021-01-20 Bio-Path Holdings, Inc. P-ETHOXY NUCLEIC ACIDS FOR STAT3 INHIBITION
CA3061720A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Cavion, Inc. Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders
KR102068302B1 (ko) 2018-07-25 2020-01-20 정준모 봉투 고정장치
KR20210087459A (ko) 2018-10-03 2021-07-12 카비온, 인코포레이티드 (r)-2-(4-이소프로필페닐)-n-(1-(5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)에틸)아세트아미드를 사용하는 본태성 진전 치료

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003471A1 (en) 1990-08-28 1992-03-05 Chiron Corporation New insulin-like growth factor binding protein igfbp-5
ATE208815T1 (de) 1990-08-28 2001-11-15 Chiron Corp Genetisches igfbp-5 rodierendes material
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5646042A (en) * 1992-08-26 1997-07-08 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. C-myb targeted ribozymes
US5417978A (en) * 1993-07-29 1995-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use
US5801154A (en) * 1993-10-18 1998-09-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein
WO1995017507A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Biognostik Gesellschaft für Biomolekulare Diagnostik mbH ANTISENSE NUCLEIC ACIDS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF DISORDERS IN WHICH EXPRESSION OF c-erbB PLAYS A ROLE
AUPM672594A0 (en) * 1994-07-08 1994-08-04 Royal Children's Hospital Research Foundation A method for the prophylaxis and/or treatment of proliferative and/or inflammatory skin disorders
US5789389A (en) * 1995-03-17 1998-08-04 Board Of Trustees Of University Of Illinois BCL2 derived genetic elements associated with sensitivity to chemotherapeutic drugs
US5855911A (en) * 1995-08-29 1999-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Liposomal phosphodiester, phosphorothioate, and P-ethoxy oligonucleotides
JP4293636B2 (ja) * 1996-02-14 2009-07-08 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 糖修飾ギャップ付オリゴヌクレオチド
US5910583A (en) * 1996-11-04 1999-06-08 Duke University Antisense oligonucleotides against ERBB-2
US6133246A (en) * 1997-08-13 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US6383808B1 (en) * 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6335194B1 (en) * 1998-09-29 2002-01-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of survivin expression
US6172216B1 (en) * 1998-10-07 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of BCL-X expression
US6210892B1 (en) * 1998-10-07 2001-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing
SK283688B6 (sk) 1998-11-19 2003-12-02 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chlór-4-fluór-fenylamino)-7-(3-morfolín-4-yl-propoxy)- chinazolín-6-yl]-akrylamid jeho použitie a farmaceutický prípravok na jeho báze
US6464975B2 (en) 1998-12-11 2002-10-15 The Research Foundation Of State University Of New York Compositions and methods for altering cell migration
DK1163254T3 (da) * 1999-02-26 2008-06-09 Univ British Columbia TRPM-2 antisense-behandling
US6900187B2 (en) * 1999-02-26 2005-05-31 The University Of British Columbia TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications
US5998148A (en) * 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
WO2000069454A1 (en) * 1999-05-17 2000-11-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Suppression of endogenous igfbp-2 to inhibit cancer
WO2000078341A1 (en) * 1999-06-21 2000-12-28 Murdoch Childrens Research Institute A method for the prophylaxis and/or treatment of medical disorders
JP4387625B2 (ja) 1999-07-02 2009-12-16 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｈｅｒ２に結合する化合物
KR100856475B1 (ko) * 1999-07-19 2008-09-08 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 호르몬으로 조절되는 종양에 적합한 안티센스 치료법
US6310047B1 (en) * 1999-08-24 2001-10-30 Virginia Commonwealth University High affinity DNA binding compounds as adjuvants in antisense technology
JP2003529554A (ja) 1999-12-21 2003-10-07 エール ユニヴァーシティ サバイビンによる血管形成の促進
US7569551B2 (en) * 2000-02-25 2009-08-04 The University Of British Columbia Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides
IL151928A0 (en) * 2000-03-30 2003-04-10 Whitehead Biomedical Inst Rna sequence-specific mediators of rna interference
ATE507234T1 (de) * 2000-09-14 2011-05-15 Univ British Columbia Antisense insulin-ähnliches wachstumsfaktor bindendes protein (igfbp)-2-oligodeoxynukleotide zur behandlung von prostatakrebs
RU2322500C2 (ru) * 2000-12-01 2008-04-20 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. Малые молекулы рнк, опосредующие интерференцию рнк
EP1390472A4 (en) * 2001-05-29 2004-11-17 Sirna Therapeutics Inc NUCLEIC ACID TREATMENT OF DISEASES OR SIDES RELATED TO RAS, HER2 AND HIV LEVELS
US6750019B2 (en) * 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
DE10152005A1 (de) 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
WO2003035843A2 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Buck Institute For Age Research Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identifed thereby
IL162540A0 (en) * 2002-01-17 2005-11-20 Univ British Columbia Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same
US7019017B2 (en) * 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
DE60333839D1 (de) 2002-08-21 2010-09-30 Univ British Columbia Behandlung von melanomen durch reduktion der clusterin menge
CA2882443C (en) 2002-08-21 2016-12-13 The University Of British Columbia Rnai probes targeting cancer-related proteins
US20040220131A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 The University Of British Columbia Method for treatment of cancerous angiogenic disorders
EP1667731B1 (en) * 2003-10-01 2013-05-22 The University Of British Columbia Bispecific oligonucleotide for the treatment of cns malignancies
EP2340308B1 (en) * 2009-07-30 2014-12-24 ISARNA Therapeutics GmbH Combination of dacarbazine and an inhibitor of the TGF-beta system

Also Published As

Publication number Publication date
US20120077861A1 (en) 2012-03-29
JP2005514948A (ja) 2005-05-26
US8470796B2 (en) 2013-06-25
HUP0402543A2 (hu) 2005-03-29
US8835401B2 (en) 2014-09-16
US9101646B2 (en) 2015-08-11
US20130303592A1 (en) 2013-11-14
HUP0402543A3 (en) 2012-09-28
WO2003062421A1 (en) 2003-07-31
US20080261912A1 (en) 2008-10-23
AU2003237616B2 (en) 2007-07-05
KR20110026023A (ko) 2011-03-14
US20120220646A1 (en) 2012-08-30
IL162540A (en) 2011-06-30
NO20043401L (no) 2004-10-13
US8252765B2 (en) 2012-08-28
US20160002630A1 (en) 2016-01-07
US8580761B2 (en) 2013-11-12
US7973017B2 (en) 2011-07-05
NO333017B1 (no) 2013-02-18
NZ533126A (en) 2006-04-28
KR101166214B1 (ko) 2012-07-16
DE60322509D1 (de) 2008-09-11
KR20040085150A (ko) 2004-10-07
US8541390B2 (en) 2013-09-24
CA2469685C (en) 2013-03-12
US20060122141A1 (en) 2006-06-08
US20130096180A1 (en) 2013-04-18
US20100267808A1 (en) 2010-10-21
US20110190382A1 (en) 2011-08-04
KR101265180B1 (ko) 2013-05-29
JP4491240B2 (ja) 2010-06-30
US20030158143A1 (en) 2003-08-21
EP1465995A1 (en) 2004-10-13
DK1465995T3 (da) 2008-10-20
EP1465995B1 (en) 2008-07-30
IL162540A0 (en) 2005-11-20
US8389491B2 (en) 2013-03-05
US20110196019A1 (en) 2011-08-11
US7928082B2 (en) 2011-04-19
ATE402999T1 (de) 2008-08-15
HU229452B1 (en) 2013-12-30
CA2469685A1 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2307942T3 (es) Oligonucleotidos antisentido biespecificos que inhiben igfbp-2 e igfbp-5 y metodos de uso.
ES2300257T3 (es) Terapia antisentido contra trpm-2.
AU2003237616A1 (en) Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same
KR102441432B1 (ko) Ｄｂａｉｔ 분자의 전신 투여에 의한 암 치료법
ES2345330T3 (es) Oligonucleotidos para el tratamiento del cancer de prostata y otros canceres.
JP4620585B2 (ja) クラステリンレベルを減少させることによる黒色腫の治療
JP5121106B2 (ja) ホルモン制御腫瘍のアンチセンス治療法
US7491816B2 (en) Antisense therapy for hormone-regulated tumors
WO2020153503A1 (ja) ＳＮＨＧ１２遺伝子に由来するｎｃＲＮＡの発現抑制剤を有効成分とするがん増殖抑制剤