KR101166214B1 - 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그 사용방법 - Google Patents
아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그 사용방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101166214B1 KR101166214B1 KR1020117003991A KR20117003991A KR101166214B1 KR 101166214 B1 KR101166214 B1 KR 101166214B1 KR 1020117003991 A KR1020117003991 A KR 1020117003991A KR 20117003991 A KR20117003991 A KR 20117003991A KR 101166214 B1 KR101166214 B1 KR 101166214B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- igfbp
- antisense
- cells
- cancer
- amount
- Prior art date
Links
- 102000004371 Insulin-like growth factor binding protein 5 Human genes 0.000 title abstract description 45
- 108090000961 Insulin-like growth factor binding protein 5 Proteins 0.000 title abstract description 45
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 title abstract description 33
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 title abstract description 33
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 title abstract description 16
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 title description 42
- 102000004372 Insulin-like growth factor binding protein 2 Human genes 0.000 title description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 33
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 25
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 21
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 abstract description 6
- 101001044940 Homo sapiens Insulin-like growth factor-binding protein 2 Proteins 0.000 abstract 1
- 102000050770 human IGFBP2 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 13
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 11
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 11
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 10
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 10
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 2
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037429 base substitution Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- -1 phosphoryl oxygen Chemical compound 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3519—Fusion with another nucleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/50—Physical structure
- C12N2310/51—Physical structure in polymeric form, e.g. multimers, concatemers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
사람의 IGFBP-2를 인코딩하는 유전자와 IGFBP-5를 인코딩하는 유전자의 부분에 상보적인 염기서열을 필수적으로 함유하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드는 내분비선-조절 암의 치료에 있어서의 안티센스 치료요법에 유용하다.
Description
본 발명은 IGFBP-2 및 IGFBP-5를 억제하는 양특이성 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 및 이를 내분비선-조절 종양(예를 들면, 유방암, 전립선암, 난소암 및 결장암)의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
전립선암은 성인 남성에게 걸리는 가장 흔한 암이며, 서방 세계에서 성인 남성의 암 사망의 두 번째 원인이 된다. 전립선암은 남성호르몬-민감성 종양이기 때문에, 전립선암이 상당히 진행된 환자들에 대한 치료 요법으로 예컨대 거세에 의한 남성호르몬 퇴행(withdrawal)법이 이용되고 있다. 남성호르몬 퇴행법은 전립선암에서 광범위한 아폽토시스(apoptosis)를 유발시켜, 병을 퇴화시키는 것이다. 그러나 거세에 의해 유도된 아폽토시스는 완전하지 않으므로, 살아남아 있는 암세포가 결국에는 남성호르몬 비의존성(hormone independence)으로 진행되는 현상이 일어난다. 이러한 진행은 생존성 및 삶의 질을 향상시키는데 대한 주요 장애물이며, 따라서 남성호르몬 비의존성 암세포를 표적화하는 것에 대한 노력이 행해져 왔다. 이러한 노력은 남성호르몬 비의존성 종양세포를 표적으로 하는 비호르몬 치료에 초점이 맞추어져 있으나, 1998년 보고서에 의하면, 비호르몬제는 생존성을 향상시키지 못한다(Oh et al., J. Urol 160:1220 ~ 1229(1998)). 그러므로 대체 방법들이 예시되어 있다.
인슐린양 성장인자(Insulin-like Growth Factor) IGF-I 및 IGF-II는 많은 정상 세포 및 악성 세포에 대한 강력한 미토겐(mitogen)이다. 여러가지 증거 자료가 IGF가 전립선 질환과 유방암의 병리생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. Boudon et al., J. Clin. Endocrin. Metab. 81:612 ~ 617(1996); Angelloz-Nicoud et al., Endocrinology 136:5485 ~ 5492(1995); Nickerson et al., Endocrinology 139:807 ~ 810(1998); Figueroa et al., J. Urol., 159: 1379 ~ 1383(1998).
IGF에 대한 생물학적 반응은 IGFBP를 포함한 여러 가지 인자에 의해 조절된다. 그 기능이 높은 친화 상호작용을 통해 IGF의 생물학적 활동을 변화시키는 것이라 생각되는 여섯 IGFBP를 확인하였다(Rajaram et al., Endocrin. Rev. 18:801 ~ 813(1997). 그러나 몇몇 증거는 IGF에 비의존성인 IGFBP의 생물학적 활성도를 시사하며( Id., Andress et al., J. Biol. Chem. 267: 22467 ~ 22472(1992); Oh et al., J. Biol. Chem. 268:14964~14971(1993), IGFBP가 세포 증식에 미치는 자극 효과와 억제 효과가 다양한 실험 조건하에 보고되어 있다. Andress et al., supra; Elgin et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA), 84, 3254 ~ 3258(1987); Huynh et al., J. Biol. Chem. 271: 1016 ~ 1021(1996); Damon et al., Endocrinology 139: 3456 ~ 3464(1998). 따라서 IGFBP의 상세한 기능은 논쟁의 여지가 남아있다. 이러한 이유로, 보고된 결과는 전립선암 및 유방암에서 IGF의 관계성을 암시하고 있으나, 이러한 관여도를 기본으로 하는 치료요법에 대해서는 명확하게 제시하지 못하고 있다.
본 명세서에서 참고문헌으로 소개되는 PCT 공보 WO 01/05435는 IGFBP-5를 인코딩(encoding)하는 유전자의 일부에 상보적인 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 투여함으로써, 사람을 포함한 포유동물의 호르몬-조절 종양(예를 들면, 유방암 및 전립선암)을 치료하는 방법에 대해 기술하고 있다. 본 명세서에서 참고문헌으로 소개되는 PCT 공보 WO 02/22642는 IGFBP-2를 인코딩하는 유전자의 일부에 상보적인 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 투여함으로써, 사람을 포함한 포유동물의 전립선암 및 기타 내분비성 종양을 치료하는 방법에 대해 기술하고 있다.
본 발명은 내분비선-조절 암의 치료에 IGFBP-2 및 IGFBP-5 둘 다에 표적화되는 양특이성 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 사용하는 것에 관한 것이다. 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드는 표적 유전자의 mRNA 부분에 상보적인 화학적으로 수정된 직쇄형 단일가닥 DNA이며, 그러므로 DNA/RNA 이중가닥을 형성시킴으로써 유전자 발현을 효과적으로 억제시킨다. Figueroa et al., J. Urol., 159: 1379 ~ 1383(1998). 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드는 DNA의 논브리징(nonbridging) 포스포릴 산소 하나가 황으로 치환됨으로써 안정화되어 뉴클레아제 소화를 제지한다. 최근에는 유전자에 대해 특이적으로 표적화되는 몇몇 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드가 종양 분야 진보에 관여한다는 것이 시험관내 및 생체내 실험을 통해 인정되고 있으며, 잠재적인 치료제로서의 안티센스의 효능이 입증되고 있다. Monia, et al., Nature Med. 2; Cucco, et al., Cancer Res. 56: 4332 ~ 4337(1996); Ziegler, et al., J. Natl. Cancer Inst. 89: 1027 ~ 1036(1997); Jansen, et al., Nature Med. 4: 232 ~ 234(1998).
본 발명은 IGFBP-2를 인코딩하는 유전자 및 IGFBP-5를 인코딩하는 유전자의 부분에 상보적인 양특이성 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 투여함으로써, 사람을 포함한 포유동물의 내분비선-조절 종양(예를 들면, 유방암, 전립선암, 난소암 및 결장암)을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 올리고데옥시뉴클레오티드의 투여는 PC3 및 LNCaP 세포내의 IGFBP-2와 IGFBP-5의 양을 감소시키고, 이 단백질 발현의 감소는 종양 세포의 증식을 감소시키며, 또한 남성호르몬 비의존성으로의 진행을 지연시킨다. 이리하여, 본 발명에 의하면, 사람을 포함한 포유동물의 전립선암을 치료하는 방법 및 전립선 종양이 남성호르몬 비의존성으로 진행되는 것을 지연시키는 방법으로서 IGFBP-2를 인코딩하는 핵산 서열과 IGFBP-5를 인코딩하는 핵산 서열의 일부에 상보적이며, 이러한 서열과 하이브리드화(hybridize)됨으로써 IGFBP-2와 IGFBP-5의 발현을 억제시키거나 또는 감소시키는 양특이성 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 치료학적으로 효과적인 양만큼 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또한 본 명세서는 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 양특이성 안티센스 서열을 제공한다.
본 발명은 IGFBP-2를 인코딩하는 유전자 및 IGFBP-5를 인코딩하는 유전자의 부분에 상보적이며, 유효량의 IGFBP-2 및 IGFBP-5의 억제제로서 역할하기에 충분한 길이(일반적으로 적어도 15개의 염기)를 가지는 염기 서열을 함유하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 본 명세서의 상세한 설명과 청구 범위에서 사용되는 실질적으로 모든 안티센스 올리고뉴클레오티드는 각 유전자 서열의 일부에 상보적인 것을 의미한다. 그러나, 본 발명은 하나 또는 두개의 말단 염기의 추가와 같은 서열의 사소한 변경이나, 완전한 상보성에서는 벗어나 있으나 여전히 유효량의 IGFBP-2와 IGFBP-5의 억제제로서 기능을 할 수 있는 단일 염기 치환을 배제하는 것은 아니다.
유효량의 억제제라는 것은 안티센스 올리고뉴클레오티드가 다른 메커니즘에 의해 기능을 할 수 있다는 사실을 고려하는 것이다. 유효량의 IGFBP-2 또는 IGFBP-5는 세포내에서 기능을 할 수 있는 상태로 존재하는 양을 말한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 투여에 의한 상기 양의 감소는 IGFBP의 생성을 제한함으로써(해독 및 전사 단계에서), 또는 생성되는 양보다 빠른 비율로 IGFBP를 분해함으로써 이루어질 수 있다. 또한 여기서 언급되는 억제라는 용어는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 투여되지 않는다면 IGFBP가 존재하게 되는 경우에 이루어진다는 것을 이해해야 할 것이다. 후술하는 바와 같이, 잠재적인 치료 표적인 세포 모두가 IGFBP-2와 IGFBP-5 둘다를 발현하는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호(Seq. ID. No) 1 내지 7에 기재되어 있는 일련의 염기를 필수적으로 함유한다. 이 서열은 아래의 표에 기재되어 있다.
| 서열번호(Seq. ID. No) | 서열 |
| 1 | ggtgtagacgccgcacg |
| 2 | gcagcgcagcccctgg |
| 3 | gcagcagccgcagcccggctcc |
| 4 | agccgcagcccggctcct |
| 5 | cagcagccgcagcccggctc |
| 6 | gcagcagccgcagcccggct |
| 7 | gcagccgcagcccggctcc |
사용된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 생체 내에서 안티센스 올리고뉴클레오티드의 안정성을 증가시키기 위해 수정될 수 있다. 예를 들면 안티센스 올리고뉴클레오티드는 뉴클레아제 소화에 대한 저항성을 강화시킨 포스포로티오에이트 유도체(논브리징 포스포릴 산소 원자 하나가 황 원자로 치환된 치환체)로서 사용될 수 있다. 또한 본 명세서에서 참고문헌으로 소개되는 미국 특허 제 6,451,991 호 및 미국 특허출원 제 10/080,794 호에 기술되어 있는 바와 같이 2-메톡시에틸(MOE) 치환 백본(backbone)을 가진 분자를 사용함으로써 안티센스 올리고뉴클레오티드의 안정성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명에 따르는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드를 투여함으로써, 사람을 포함한 포유동물의 내분비선-조절 종양(예를 들면, 유방암, 전립선암, 난소암 및 결장암)을 치료하는데 사용할 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 투여는 네이키드 투여(naked administration) 및 의약적으로 허용가능한 캐리어 내에서의 투여를 포함해서 당해 분야에 알려진 다양한 메커니즘을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 안티센스 전달을 위한 지질 캐리어에 대해서는 본 명세서에서 참고문헌으로 소개되는 미국 특허 제 5,855,911 호 및 미국 특허 제 5,417,9778 호에 기술되어 있다. 일반적으로 안티센스는 정맥내 , 복강내 , 피하 또는 경구 등의 경로에 의해 투여된다. 올리고뉴클레오티드가 의약적으로 허용가능한 캐리어 내에서 투여되는 경우, 이 캐리어는 일반적으로 사람에게 투여했을 때 독성이나 기타 다른 유해한 반응을 유발시키는 물질을 포함하지 않는다.
안티센스 올리고뉴클레오티드의 투여량은 문제의 내분비선-조절 종양 세포내의 유효량의 IGFBP-2 및/또는 IGFBP-5 양을 감소시키는데 효과적인 양이다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 명세서에서, 본 발명은 안티센스 분자가 mRNA의 해독을 방해하여 IGFBP-2 및/또는 IGFBP-5의 발현이 제한되는 결과로서 또는 RNase 매개 메커니즘을 통해 감소가 달성될 수 있다 하더라도, 이러한 감소가 달성될 수 있는 어떠한 특정 메커니즘에 의해 제한되는 것은 아니다. 또한 적절한 치료양은 사용되는 특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드의 유효성에 따라, 또 사용되는 캐리어의 특성에 따라 달라질 것이다. 주어진 조성물에 대한 적절한 양의 측정은 적절한 치료양을 평가하기 위해 의도된 일련의 표준 테스트를 통해 당해 분야에서 이루어진다.
또한 본 발명에 따르는 내분비선-조절 암을 치료하는 방법은 화학요법 약제 및/또는 다른 표적에 향하는 추가적인 안티센스 올리고뉴클레오티드의 투여를 또한 포함한다. 예를 들면, 탁솔(taxol)(파크리탁셀(paclitaxel) 또는 도데탁셀(dodetaxel)) 및 미토크산트론(mitoxanthrone)과 같은 종래의 화학요법 약제가 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따르는 비특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드와 기타 다른 안티센스 배열, 예컨대 Bcl-2 올리고뉴클레오티드, TRPM-2(클루스테린(clusterin)) 올리고뉴클레오티드, IGFBP-2 및/또는 IGFBP-5 올리고뉴클레오티드와의 배합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성은 솔리드 이론적 실험적 베이스 상에서 달성된다. 남성호르몬 퇴행에 따르는 대체 증식 인자 패쓰웨이(pathway)의 활성화는 상당히 진행된 전립선암에 있어서 남성호르몬 비의존성(AI)으로의 진행을 매개로 하는 한 메커니즘이다. 인슐린양 성장인자-I(IGF-I) 활성은 인슐린양 성장인자 결합 단백질(IGFBP) 패밀리에 의해 모듈화된다. IGFBP-2 및/또는 IGFBP-5가 호르몬 전립선암에서 가장 흔히 과발현되는 유전자이지만, AI로의 진행과정에서 IGF-I 시그널링의 변화의 기능적 중요성이 명확하게 명시되어 있지 않다. 전립선암의 AI로의 진행은 치료를 저항하게 만들고, 결과적으로 전립선암이 상당히 진행된 환자에게 가장 불길한 임상적인 징후인 골전이로 이어진다. 이러한 진행은 보통 사망 전 12 ~ 18개월까지 나타난다. 특히 IGFBP-5가 많이 존재하는 골 환경은 전립선암 전이를 촉진하는 매력적인 “토양(soil)"으로서 오래동안 확인되어 왔다. 중요한 IGF-I 시그널링 구성요소 IGFBP-2 및 IGFBP-5는 AI로의 진행 뿐만 아니라 전립선암의 자리-특이성 골전이에 키 역할을 할 수 있다. 이러한 문제에 초점을 맞추기 위한 시도에서, 본 발명자는 남성호르몬 퇴행 후의 전립선 암 모델내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5의 변화를 특성화하고, AI로의 진행에서 이들의 기능적인 중요성을 기능 획득(gain-of function) 및 기능 상실(loss-of function)분석법을 이용하여 평가하였다.
IGFBP-2 mRNA 및 단백질 양은 생체내에서 AI로의 진행과정 동안 LNCaP 종양세포에서, 시험관의 LNCaP 세포에서 남성호르몬 퇴행 후 2 ~ 3배 증가한다. 또한, 거세 후 증가된 IGFBP-2 양은 비처리된 그리고 사후-호르몬 요법으로 처리된 전립선절제술 표본의 사람 전립선 조직 미세배열법(microarray)을 이용하여 확인되었다. 안정하게 과발현된 IGFBP-2를 가지는 LNCaP 세포 트랜스펙탄트(LNBP-2)는 남성호르몬 부재하에서 아폽토시스의 비율이 낮고 세포 더블링-시간도 짧다. 보고서 분석은 증식 잠재력의 증가가 남성호르몬-반응 요소의 IGFBP-2 매개 전사(transcription)로부터 초래되지 않았다는 것을 입증한다. 생체내에서, LNBP-2 세포 계열은 대조용 세포 계열에 비해 생쥐의 거세시 보다 상당히 많은 종양을 형성하였고, 보다 급속하게 남성호르몬 비의존성으로 진행되었다. IGFBP-2를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 사용량-의존성 배열-특이성 방식으로 IGFBP-2 mRNA 및 단백질 발현을 >70% 까지 감소시켰다. 안티센스 올리고뉴클레오티드로 인한 IGFBP-2 감소는 LNCaP 세포 증식률을 감소시키고 아폽토시스를 3배 증가시켰다. 거세되고 에져반트(adjuvant) IGFBP-2 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된 생쥐에 있어서 LNCaP 암 증식률 및 혈청 PSA 양은 불일치 대조용 올리고뉴클레오티드에 비하여 현저하게 감소되었다.
IGFBP-5 발현 전립선암 모델에서 IGFBP-5의 기능 획득 및 기능 상실분석법을 이용하여 비슷한 결과를 얻었다. IGFBP-5를 트랜스펙트(transfect)한 LNCaP 세포의 증식률은 디히드로테스토스테론의 존재 하에 그리고 부재 하에 모체 또는 벡터만 트랜스펙트된 LNCaP 세포에 비해 상당히 높았다. IGFBP-5로 인한 LNCaP 세포 증식의 증가는 IGF-I 의존성 및 비의존성 패쓰웨이를 통해 이루어지며, 이는 시클린 D1 mRNA 발현의 증가 및 세포 주기의 S+G2/M 상태에서의 세포의 분율(fraction)의 증가와 일치한다. LNCaP 서브라인에서의 Akt/프로테인키나제 B(PKB), 포스파티딜리노시톨 3‘-키나제(PI3K)의 다운스트림 성분의 패쓰웨이의 변화도 또한 그 증식률과 평행하였다. PI3K 억제제로 처리함으로써 대조용 및 IGFBP-5-과발현 LNCaP 세포에서 아폽토시스를 유도하였지만, 이러한 PI3K 억제제로 인해 유도된 아폽토시스는 IGFBP-5 트랜스펙탄트에서 외인성 IGF-I 처리에 의해 방해받으며, 이는 IGFBP-5-과발현이 IGF-I의 안티아폽토시스 효과를 가능하게 할 수 있다는 것을 시사한다. 또한 거세 이전 원상태의 생쥐에서 대조용으로 처리시 유사한 종양 발생률과 종양 증식률을 가졌으나, 거세 후 IGFBP-5 트랜스펙트된 LNCaP 종양을 가진 생쥐에서 종양 증식률 및 혈청 PSA 양은 수배 증가하였다. 이러한 데이터는 거세후 전립선암 세포에서의 IGFBP-5-과발현이 IGF-I의 안티아폽토시스 효과 및 미토겐 효과를 가능하게 하며, 그럼으로써 PI3K-Akt/PKB 시그널링 패쓰웨이의 활성화를 통해 남성호르몬 비의존성으로의 진행이 가속화되는 것을 돕는 적응적 세포 생존 메커니즘이라는 것을 시사한다. IGFBP-5 안티센스 올리고뉴클레오티드의 계통적 투여는 남성호르몬 비의존성으로 진행하는 시간을 현저히 지연시키고 AI 재발성 종양의 증식을 억제시켰다. 사람의 뼈에서 IGFBP-5 발현이 확인되었다.
표적 안티센스 기술을 이용한 IGFBP-2 및 IGFBP-5 발현 억제는 전립선암 환자 및 IGF-I 시그널링의 키 조절자를 발현시키는 기타 악성 종양 환자에 있어서 AI로의 진행 및 골전이를 지연시키는 트리트먼트 플랫폼을 제공한다. 단일 안티센스 올리고뉴클레오티드로 IGFBP-2와 IGFBP-5를 동시에 표적화함으로써 상기 화합물을 별도로 각각 표적화하는 혼합물 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용함으로써 생기는 번거로움을 피할 수 있다.
본 발명은 다음의 비한정적 실시예에서 보다 상세히 설명될 것이다.
도 1은 3가지 양특이성 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드, 불일치 대조용(MM) 또는 올리고뉴클레오티드 비함유(대조용)의 각각 투여시, LNCaP 및 PC3 세포에서 관찰되는 IGFBP-2와 IGFBP-5 발현의 양을 도시한 도면.
도 2는 남성호르몬 비의존성으로 진행 중인 전립선 암세포내에서의 IGFBP-2 발현의 증가를 보여주는 그래프.
도 3a 내지 3e는 다양한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 전립선 암세포 및 골세포에서 IGFBP-2와 IGFBP-5가 억제됨을 보여주는 그래프.
도 4 및 5는 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리한 후 RT4 방광암 세포내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5의 양에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
도 6은 안티센스 처리 후 MSF 태아 섬유아세포내의 IGFBP-5에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
도 7은 LNCaP/msf 혼합 종양세포 및 온전한 태아 골편내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
도 2는 남성호르몬 비의존성으로 진행 중인 전립선 암세포내에서의 IGFBP-2 발현의 증가를 보여주는 그래프.
도 3a 내지 3e는 다양한 안티센스 올리고뉴클레오티드의 사용에 의해 전립선 암세포 및 골세포에서 IGFBP-2와 IGFBP-5가 억제됨을 보여주는 그래프.
도 4 및 5는 본 발명의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리한 후 RT4 방광암 세포내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5의 양에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
도 6은 안티센스 처리 후 MSF 태아 섬유아세포내의 IGFBP-5에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
도 7은 LNCaP/msf 혼합 종양세포 및 온전한 태아 골편내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5에 대한 실시간 PCR 측정 결과를 도시한 그래프.
실시예
1
500nM 농도의 서열 번호 1, 2 또는 3의 안티센스 올리고뉴클레오티드 혹은 불일치 대조용으로 LNCaP 세포를 처리하였다. IGFBP-2의 양을 측정하였다. 그 결과는 도 1a에 요약하였다.
500nM 농도의 서열 번호 1, 2 또는 3의 안티센스 올리고뉴클레오티드 혹은 불일치 대조용으로 PC3 세포를 처리하였다. IGFBP-5의 양을 측정하였다. 그 결과는 도 1b에 요약하였다.
실시예
2
사람의 전립선암 세포 샘플을 절단하고 면역염색하여 IGFBP-2를 검출하였다. 조직미세배열법 스코어링은 양성이나 암이 아닌 조직에서 IGFBP-2의 발현이 실질적으로 없었으나, 시간에 따라 남성호르몬 비의존성으로 된 이후에는 높은 비율로 증가하였다.
실시예
3
15개의 표본으로 사람의 전립선암의 골전이를 평가하였다. 사람의 전립선암은 매우 높은 비율의 IGFBP-2를 발현하였으나, 또한 IGFBP-5도 발현하였다. 사람의 골세포는 높은 비율의 IGFBP-5와 낮은 비율의 IGFBP-2를 발현하였다.
실시예
4
500nm 농도의 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하여 PC3, LNCaP 및 골세포를 처리하였으며, 실시간 PCR을 이용하여 IGFBP-2 또는 IGFBP-5의 억제 정도를 측정하였다. 서열 번호 2, 4, 5 및 7의 올리고뉴클레오티드를 테스트하였는데, 모든 올리고뉴클레오티드가 측정된 IGFBP의 검출량을 감소시키는데 효과적이었다(도 3a). 또한 500nM의 서열 번호 4 및 5를 사용했을 때 A549 폐세포내의 IGFBP-2의 양이 70%까지 감소된 것이 관찰되었다(도 3b). 또한 서열 번호 4(500nM)는 LNCaP 세포의 증식을 억제하고 세포수를 90%이상까지 감소시키는데 효과적이라는 것이 확인되었다(도 3c). 도 3d 및 도 3e는 각각 500nM의 서열 번호 1, 2, 4, 5, 6 및 7에 의해 PC3 세포내의 IGFBP-5의 양이 억제되고, 500nM의 서열 번호 1, 2, 4, 5, 6 및 7에 의해 사람의 태아 골섬유아세포내의 IGFBP-5의 양이 억제되었다는 결과를 보여준다.
실시예
5
안티센스 올리고뉴클레오티드 및 리포펙틴(LIPOFECTIN)(4 μg/ml)으로 처리한 후 MSF 사람의 태아 섬유아세포내의 IGFBP-5의 양을 측정하기 위해 실시간 PCR을 이용하였다. 시험관내 실험에서 세포를 플레이트하고 500nM의 올리고뉴클레오티드로 4시간 펄스 후 5% 혈청이 함유된 노멀미디엄에서 20시간동안 처리하였다. 둘째 날에 다시 4시간 펄스를 반복하고, 셋째 날에 그 세포 수를 카운트하였다. 가장 활성인 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 4 및 5였다(도 6).
실시예
6
양을 달리한 안티센스 올리고뉴클레오티드(서열 번호 4 및 5) 및 4 μg/ml의 리포펙틴으로 처리한 후 사람의 방광암세포(RT4) 내의 IGFBP-2 및 IGFBP-5의 양을 측정하기 위해 실시간 PCR을 이용하였다. 도 4 및 도 5에서 보여주는 바와 같이, 안티센스 올리고뉴클레오티드의 농도를 50에서부터 500nM으로 달리했을 때 사용량에 좌우되는 반응이 관찰되었다.
실시예
7
LNCaP/msf 혼합 종양세포 및 온전한 태아 골편내의 FBP-2 및 IGFBP-5의 양을 측정하기 위해 실시간 PCR을 이용하였다. 그 결과는 도 7에 나타내었다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (5)
- 서열번호 4에 표시된 서열로 구성된 올리고뉴클레오티드.
- 서열번호 5에 표시된 서열로 구성된 올리고뉴클레오티드.
- 제1항 또는 제2항에 따른 올리고뉴클레오티드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 전립선암의 치료를 위한 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 백본 구조를 갖는 것인 올리고뉴클레오티드.
- 제2항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 백본 구조를 갖는 것인 올리고뉴클레오티드.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35004602P | 2002-01-17 | 2002-01-17 | |
| US60/350,046 | 2002-01-17 | ||
| PCT/CA2003/000061 WO2003062421A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-01-17 | Bispecific antisense olignucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020047011085A Division KR101265180B1 (ko) | 2002-01-17 | 2003-01-17 | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드, 이를 이용하여 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20110026023A KR20110026023A (ko) | 2011-03-14 |
| KR101166214B1 true KR101166214B1 (ko) | 2012-07-16 |
Family
ID=27613360
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020117003991A KR101166214B1 (ko) | 2002-01-17 | 2003-01-17 | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그 사용방법 |
| KR1020047011085A KR101265180B1 (ko) | 2002-01-17 | 2003-01-17 | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드, 이를 이용하여 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그 약학적 조성물 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020047011085A KR101265180B1 (ko) | 2002-01-17 | 2003-01-17 | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드, 이를 이용하여 약학적 조성물을 제조하는 방법 및 그 약학적 조성물 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US20030158143A1 (ko) |
| EP (1) | EP1465995B1 (ko) |
| JP (1) | JP4491240B2 (ko) |
| KR (2) | KR101166214B1 (ko) |
| AT (1) | ATE402999T1 (ko) |
| AU (1) | AU2003237616B2 (ko) |
| CA (1) | CA2469685C (ko) |
| DE (1) | DE60322509D1 (ko) |
| DK (1) | DK1465995T3 (ko) |
| ES (1) | ES2307942T3 (ko) |
| HU (1) | HU229452B1 (ko) |
| IL (2) | IL162540A0 (ko) |
| NO (1) | NO333017B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ533126A (ko) |
| WO (1) | WO2003062421A1 (ko) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1163254B1 (en) | 1999-02-26 | 2008-01-30 | The University of British Columbia | Trpm-2 antisense therapy |
| US6900187B2 (en) | 1999-02-26 | 2005-05-31 | The University Of British Columbia | TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications |
| US7569551B2 (en) | 2000-02-25 | 2009-08-04 | The University Of British Columbia | Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides |
| US20030158143A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-08-21 | Martin Gleave | Bispecific antisense olignucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same |
| CA2494766C (en) * | 2002-08-21 | 2015-05-12 | The University Of British Columbia | Rnai probes targeting cancer-related proteins |
| US7285541B2 (en) * | 2002-08-21 | 2007-10-23 | The University Of British Columbia | Treatment of melanoma by reduction in clusterin levels |
| AU2003297259A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Wyeth | Methods and compositions for treating neurological disorders |
| CA2539727C (en) * | 2003-10-01 | 2016-11-01 | The University Of British Columbia | Bispecific oligonucleotide for the treatment of cns malignancies |
| US8710020B2 (en) | 2004-04-02 | 2014-04-29 | The University Of British Columbia | Clusterin antisense therapy for treatment of cancer |
| US7482158B2 (en) * | 2004-07-01 | 2009-01-27 | Mathison Brian H | Composite polynucleic acid therapeutics |
| PT1814595E (pt) * | 2004-11-23 | 2014-04-02 | Univ British Columbia | Tratamento de cancro com uma combinação de um agente que perturba a via de sinalização egf e um oligonucleótido que reduz os níveis de clusterina |
| US7315916B2 (en) * | 2004-12-16 | 2008-01-01 | Sandisk Corporation | Scratch pad block |
| WO2007030930A1 (en) * | 2005-09-13 | 2007-03-22 | National Research Council Of Canada | Methods and compositions for modulating tumor cell activity |
| US8329399B2 (en) * | 2006-10-27 | 2012-12-11 | Siu K W Michael | Endometrial biomarkers |
| CA2928846A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Anti-clusterin antibodies and antigen binding fragments and their use to reduce tumor volume |
| SG10201501496TA (en) | 2010-03-01 | 2015-04-29 | Tau Therapeutics Llc | Cancer diagnosis and imaging |
| PE20140647A1 (es) * | 2011-05-19 | 2014-06-05 | Teva Pharma | Metodo para tratamiento de cancer de pulmon de celulas no pequenas |
| CN103957923B (zh) | 2011-09-12 | 2018-05-25 | 卡维昂公司 | 用于抑制包括癌干细胞在内的干细胞的增殖、发育或分化的hs.459642单基因簇产物的拮抗剂 |
| JP2015512877A (ja) | 2012-02-22 | 2015-04-30 | アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド | 癌を治療するためのクラステリン阻害剤とｅｇｆｒ阻害剤の併用 |
| CA2844640A1 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-06 | The University Of British Columbia | Method for treatment of castration-resistant prostate cancer |
| JP7441002B2 (ja) * | 2015-10-14 | 2024-02-29 | バイオ－パス ホールディングス， インコーポレイテッド | リポソーム製剤のためのｐ－エトキシ核酸 |
| WO2017070680A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-27 | Cavion Llc | Methods for treating angelman syndrome and related disorders |
| US10496215B2 (en) * | 2016-04-29 | 2019-12-03 | Synaptics Incorporated | Sensing for touch and force |
| SG10202008771WA (en) | 2016-09-16 | 2020-10-29 | Bio Path Holdings Inc | Combination therapy with liposomal antisense oligonucleotides |
| EP3585376A4 (en) | 2017-02-15 | 2020-11-25 | Cavion, Inc. | CALCIUM CHANNELS INHIBITORS |
| EA201992485A1 (ru) | 2017-04-19 | 2020-02-17 | Байо-Пат Холдингз, Инк. | Р-этокси нуклеиновые кислоты для ингибирования stat3 |
| CA3061720A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Cavion, Inc. | Methods for improving memory and cognition and for treating memory and cognitive disorders |
| KR102068302B1 (ko) | 2018-07-25 | 2020-01-20 | 정준모 | 봉투 고정장치 |
| MX2021003706A (es) | 2018-10-03 | 2021-11-04 | Cavion Inc | Tratamiento del temblor esencial usando (r)-2-(4-isopropilfenil)-n -(1-(5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridin-2-il)etil)acetamida. |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069454A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Suppression of endogenous igfbp-2 to inhibit cancer |
| WO2001005435A2 (en) | 1999-07-19 | 2001-01-25 | The University Of British Columbia | Antisense therapy for hormone-regulated tumors |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2090705A1 (en) | 1990-08-28 | 1992-03-01 | Michael C. Kiefer | Genetic material encoding igfbp-5 |
| IE913034A1 (en) | 1990-08-28 | 1992-03-11 | Chiron Corp | New insulin-like growth factor binding protein (igfbp-5) |
| US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US5646042A (en) * | 1992-08-26 | 1997-07-08 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | C-myb targeted ribozymes |
| US5417978A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal antisense methyl phosphonate oligonucleotides and methods for their preparation and use |
| US5801154A (en) | 1993-10-18 | 1998-09-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of multidrug resistance-associated protein |
| AU1313095A (en) | 1993-12-23 | 1995-07-10 | Biognostik Gesellschaft Fur Biomolekulare Diagnostik Mbh | Antisense nucleic acids for the prevention and treatment of disorders in which expression of c-erbb plays a role |
| AUPM672594A0 (en) * | 1994-07-08 | 1994-08-04 | Royal Children's Hospital Research Foundation | A method for the prophylaxis and/or treatment of proliferative and/or inflammatory skin disorders |
| US5789389A (en) | 1995-03-17 | 1998-08-04 | Board Of Trustees Of University Of Illinois | BCL2 derived genetic elements associated with sensitivity to chemotherapeutic drugs |
| US5855911A (en) | 1995-08-29 | 1999-01-05 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Liposomal phosphodiester, phosphorothioate, and P-ethoxy oligonucleotides |
| JP4293636B2 (ja) | 1996-02-14 | 2009-07-08 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 糖修飾ギャップ付オリゴヌクレオチド |
| US5910583A (en) | 1996-11-04 | 1999-06-08 | Duke University | Antisense oligonucleotides against ERBB-2 |
| US6383808B1 (en) | 2000-09-11 | 2002-05-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of clusterin expression |
| US6133246A (en) * | 1997-08-13 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins |
| US6335194B1 (en) | 1998-09-29 | 2002-01-01 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of survivin expression |
| US6172216B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-01-09 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of BCL-X expression |
| US6210892B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-04-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Alteration of cellular behavior by antisense modulation of mRNA processing |
| ES2188254T3 (es) | 1998-11-19 | 2003-06-16 | Warner Lambert Co | N-(4-(3-chloro-4-fluoro-fenilamino)-7-(3-morfolin-4-il-propoxi)-quin azolin-6-il)-acrilamada, un inhibidor irreversible de tirosina quinasas. |
| US6464975B2 (en) | 1998-12-11 | 2002-10-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for altering cell migration |
| US6900187B2 (en) | 1999-02-26 | 2005-05-31 | The University Of British Columbia | TRPM-2 antisense therapy using an oligonucleotide having 2′-O-(2-methoxy)ethyl modifications |
| EP1163254B1 (en) | 1999-02-26 | 2008-01-30 | The University of British Columbia | Trpm-2 antisense therapy |
| US5998148A (en) * | 1999-04-08 | 1999-12-07 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression |
| EP1191941A4 (en) * | 1999-06-21 | 2006-12-13 | Murdoch Childrens Res Inst | METHOD OF PROPHYLAXIS AND / OR TREATMENT OF ILLNESSES |
| CA2373721C (en) | 1999-07-02 | 2013-10-15 | Genentech, Inc. | Compounds that bind her2 |
| US6310047B1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-10-30 | Virginia Commonwealth University | High affinity DNA binding compounds as adjuvants in antisense technology |
| MXPA02006167A (es) | 1999-12-21 | 2004-02-26 | Univ Yale | Promocion de la angiogenesis con survivina. |
| US7569551B2 (en) * | 2000-02-25 | 2009-08-04 | The University Of British Columbia | Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides |
| ATE450621T2 (de) | 2000-03-30 | 2009-12-15 | Whitehead Biomedical Inst | Mediatoren von rns-interferenz, die rns- sequenzspezifisch sind |
| NZ524274A (en) * | 2000-09-14 | 2004-10-29 | Univ British Columbia | Antisense insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-2-oligodeoxynucleotides for prostate and other endocrine tumor therapy |
| HU230458B1 (hu) * | 2000-12-01 | 2016-07-28 | Europäisches Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL) | Az RNS interferenciát közvetítő kis RNS molekulák |
| EP1390472A4 (en) | 2001-05-29 | 2004-11-17 | Sirna Therapeutics Inc | NUCLEIC ACID TREATMENT OF DISEASES OR SIDES RELATED TO RAS, HER2 AND HIV LEVELS |
| US6750019B2 (en) | 2001-10-09 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression |
| DE10152005A1 (de) | 2001-10-22 | 2003-04-30 | Bayer Cropscience Ag | Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen |
| WO2003035843A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Buck Institute For Age Research | Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identifed thereby |
| US20030158143A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-08-21 | Martin Gleave | Bispecific antisense olignucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same |
| AU2003237790A1 (en) | 2002-05-14 | 2003-12-02 | Baylor College Of Medicine | Small molecule inhibitors of her2 expression |
| CA2494766C (en) | 2002-08-21 | 2015-05-12 | The University Of British Columbia | Rnai probes targeting cancer-related proteins |
| US7285541B2 (en) | 2002-08-21 | 2007-10-23 | The University Of British Columbia | Treatment of melanoma by reduction in clusterin levels |
| US20040220131A1 (en) | 2003-04-18 | 2004-11-04 | The University Of British Columbia | Method for treatment of cancerous angiogenic disorders |
| CA2539727C (en) * | 2003-10-01 | 2016-11-01 | The University Of British Columbia | Bispecific oligonucleotide for the treatment of cns malignancies |
| BR112012002102A2 (pt) * | 2009-07-30 | 2017-05-02 | Antisense Pharma Gmbh | composição farmaceutica e metodo para preparar uma composição farmaceutica |
-
2003
- 2003-01-17 US US10/346,493 patent/US20030158143A1/en not_active Abandoned
- 2003-01-17 CA CA 2469685 patent/CA2469685C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 JP JP2003562288A patent/JP4491240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-17 KR KR1020117003991A patent/KR101166214B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 HU HU0402543A patent/HU229452B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 DE DE60322509T patent/DE60322509D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 WO PCT/CA2003/000061 patent/WO2003062421A1/en active Application Filing
- 2003-01-17 KR KR1020047011085A patent/KR101265180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 EP EP20030731644 patent/EP1465995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 IL IL16254003A patent/IL162540A0/xx unknown
- 2003-01-17 AT AT03731644T patent/ATE402999T1/de active
- 2003-01-17 AU AU2003237616A patent/AU2003237616B2/en not_active Ceased
- 2003-01-17 NZ NZ533126A patent/NZ533126A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-17 ES ES03731644T patent/ES2307942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-17 DK DK03731644T patent/DK1465995T3/da active
-
2004
- 2004-06-15 IL IL16254004A patent/IL162540A/en active IP Right Grant
- 2004-08-16 NO NO20043401A patent/NO333017B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-23 US US11/287,334 patent/US7973017B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-25 US US12/109,747 patent/US7928082B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-01 US US12/752,581 patent/US9101646B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-12-27 US US12/978,940 patent/US8389491B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-04-15 US US13/087,627 patent/US8470796B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-04-15 US US13/087,618 patent/US8252765B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-11 US US13/469,402 patent/US8541390B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-11 US US13/649,654 patent/US8580761B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-05-29 US US13/904,457 patent/US8835401B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-02 US US14/790,293 patent/US20160002630A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069454A1 (en) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Suppression of endogenous igfbp-2 to inhibit cancer |
| WO2001005435A2 (en) | 1999-07-19 | 2001-01-25 | The University Of British Columbia | Antisense therapy for hormone-regulated tumors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101166214B1 (ko) | 아이지에프비피-2 및 아이지에프비피-5를 억제하는 양특이성 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 그 사용방법 | |
| US8772470B1 (en) | Compositions and methods for treatment of prostate and other cancers | |
| AU2003237616A1 (en) | Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit IGFBP-2 and IGFBP-5 and methods of using same | |
| JP4620585B2 (ja) | クラステリンレベルを減少させることによる黒色腫の治療 | |
| JP5121106B2 (ja) | ホルモン制御腫瘍のアンチセンス治療法 | |
| NZ524274A (en) | Antisense insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-2-oligodeoxynucleotides for prostate and other endocrine tumor therapy | |
| US7491816B2 (en) | Antisense therapy for hormone-regulated tumors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150624 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160627 Year of fee payment: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |