BR102017016550A2 - Uso de glicosídeos esteroidais, formulações farmacêuticas, uso de extratos da planta furcraea foetida, processo de obtenção de extratos da planta furcraea foetida e método de tratamento de distúrbios da pele - Google Patents

Uso de glicosídeos esteroidais, formulações farmacêuticas, uso de extratos da planta furcraea foetida, processo de obtenção de extratos da planta furcraea foetida e método de tratamento de distúrbios da pele Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se, em sua generalidade mais ampla, a glicosídeos esteroidais úteis no tratamento de distúrbios da pele. de forma particular, a invenção refere-se ao uso de certos glicosídeos esteroidais, per se ou na forma aglicona, derivados de espirostanol, de seu precursor furastanol, ou misturas desses, utilizados no tratamento de distúrbios da pele, por exemplo, psoríase. a invenção refere-se ainda a formulações contendo glicosídeos esteroidais, ao processo de obtenção de extrato da planta furcraea foetida, e a método de tratamento de distúrbios da pele.

Description

[0001] A presente invenção refere-se, em sua generalidade mais ampla, a glicosídeos esteroidais úteis no tratamento de distúrbios da pele.
[0002] De forma particular, a invenção refere-se ao uso de certos glicosídeos esteroidais, per se ou na forma aglicona, derivados de espirostanol, de seu precursor furastanol, ou misturas desses, utilizados no tratamento de distúrbios da pele, por exemplo psoríase. A invenção refere-se ainda a formulações contendo glicosídeos esteroidais, ao processo de obtenção de extrato da planta Furcraea foetida, e a método de tratamento de distúrbios da pele.
[0003] Conforme aqui citados, os termos abaixo têm o seguinte significado:
- Glicosídeo: molécula na qual um ou mais grupos estruturais derivados de açúcar estão ligados a outro grupo funcional, via ligação glicosídica. Tais grupos estruturais derivados de açúcar são, de forma típica, um ou mais dentre glicose, ramnose, galactose, fucose, manose, frutose, ribose, xilose, arabinose, glucoronida. Os glicosídeos da invenção são mais particularmente, sem excluir quaisquer outros, glicose, ramnose e galactose.
- Aglicona: componente não-açúcar de um glicosídeo esteroidal.
- Distúrbios da pele - engloba doenças e qualquer situação dermatológica anormal, seja por causas endógenas ou exógenas.
ANTECENTES DA INVENÇÃO [0004] Extratos vegetais são misturas complexas, contendo uma variedade de moléculas, muitas das quais têm efeito sobre o organismo animal e humano. Tais misturas frequentemente contêm
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2/9 moléculas que produzem efeitos opostos - por exemplo, é sabido que o látex de algumas plantas contém tanto moléculas inflamatórias e cancerogênicas, quanto moléculas com capacidades anti-inflamatórias e anti-câncer.
[0005] No estudo da composição de tais extratos vegetais, eles são tipicamente submetidos a etapas de separação de seus componentes por afinidades a certos solventes, e diferentes frações são individualmente testadas quanto a efeitos específicos. Tal separação eventualmente progride até o ponto de se identificar uma ou mais moléculas ativas, que sós ou em conjunto propiciam efeitos benéficos.
[0006] O procedimento acima é clássico e permite tanto a detecção quanto a obtenção de ativos naturais importantes para a saúde humana ou animal. Tais ativos podem também ser sintetizados e modificados.
[0007] No texto que segue, a menção a psoríase é feita apenas por facilidade de exposição, sem que por esse motivo a invenção esteja limitada a apenas esse distúrbio da pele.
[0008] A presente invenção refere-se, em um primeiro aspecto, ao uso de glicosídeos esteroidais do tipo Z-A, na preparação de formulações úteis no tratamento de distúrbios da pele, em particular a psoríase, em que A é uma estrutura do tipo espiroestanol de formulai, FÓRMULA I
Figure BR102017016550A2_D0001
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3/9 ou uma estrutura do tipo furanol de fórmula II
FÓRMULA II
Figure BR102017016550A2_D0002
em que R é Η, H ou O;
e Z representa H ou um ou mais grupos sacarídeos, particularmente com 1 a 12 anéis, mais particularmente com 6 anéis. Tais anéis são por exemplo um ou mais dentre glicose, ramnose, galactose, fucose, manose, frutose, ribose, xilose, arabinose, glucoronida. De forma particular tais anéis são um ou mais dentre glicose, ramnose e galactose.
[0009] Dentro de uma realização particular, glicosídeos esteroidais utilizados na invenção são um ou mais dentre:
• (24S,25S)-24-[(-p-D-glucopiranosil)oxi]-5a-espirostan-3p-il-p-Dglucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-Lramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil(l->4) -β-D-galactopiranosídeo;
• (23S,25R)-6a-[(P-D-glucopiranosil)oxi]-23-hidróxi-5a-espirostan-3P -ΐΙ-β-D-fucopiranosídeo;
• (25R)-26-[^-D-glucopiranosil) oxi]-6a-hidróxi-22a-metoxi-5afurostan^-il-O^-D-glucopiranosil-(l->3)-O^-D-glucopiranosil-(l->2)-O[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)^-D-glucopiranosil-(l->3)]-O^-DPetição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 12/24
MS glucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
• (25R)-5a-espirostan-3p-il-O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-Dglucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
• (25R)-6a-hidróxi-5a-espirostan-3p-il O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-OP-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-Dglucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil-(l->4)-p-Dgalactopiranosídeo;
• (25R)-3p-[(O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-Dglucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosil)oxi]-5a-espirostan-12-ona (furcreastatina);
• (23S,25R)-3p,23-dihidróxi-5a-espirostan-6a-il-p-Dglucopiranosídeo;
• (25R)-5a-espirostano-3p,6a-di-il-bis-p-D-glucopiranosídeo;
• (23S,25R)-23-hidróxi-5a-espirostano-3p,6a -di-il bis-β-Οglucopiranosídeo;
• (25R)-26-[(P-D-glucopiranosil)oxi]-22a-metóxi-5a-furostan-3p-il-OP-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-Lramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
• (25R)-3p-[(O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-Dglucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosil)oxi]-26a-[(P-Dglucopiranosil)oxi]-22-metóxi-5a-furostan-12-one;
• (25R)-22a-metóxi-5a-furostano-3p,6a,26-tri-il tris-p-Dglucopiranosídeo.
[0010] De forma particular A tem a estrutura espacial de fórmula III
FÓRMULA III
Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 13/24
5/9
Figure BR102017016550A2_D0003
OH [0011]
De forma particular Z é um hexa-sacarídeo conforme a fórmula IV:
FÓRMULA IV
Figure BR102017016550A2_D0004
OH [0012] Dentro de uma realização particular o glicosídeo esteroidal Z-A utilizado na presente invenção é (25R)-6a-hidróxi-5aespirostan-3p-il O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-Dglucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo.
[0013] De forma típica os distúrbios da pele tratáveis com os glicosídeos esteroidais utilizados na invenção são, sem excluir quaisquer outros, um ou mais dentre acne, rosácea, psoríase, vesículas na pele, queimaduras de sol, físicas ou químicas, dermatites, eczema, erupções cutâneas, reações alérgicas, infecções fúngicas, bacterianas e virais, pruridos, celulite, urticária, lábios rachados, tatuagens, áreas
Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 14/24
6/9 depiladas, úlcera diabética, dermatite de radiação, escleroderma, erisipela, ictiose, escaras de decúbito, rachaduras nos pés e mãos.
[0014] Ainda mais um aspecto da presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas compreendendo um ou mais glicosídeos esteroidais citados mais atrás, úteis no tratamento de distúrbios da pele, e ao menos um ou mais excipiente, veículo ou carga.
[0015] Outro aspecto da invenção refere-se ao uso de extratos da planta Furcraea foetida, que contêm um ou mais glicosídeos esteroidais citados mais atrás, utilizados na preparação de formulações úteis no tratamento de distúrbios da pele, particularmente psoríase.
[0016] Ainda outro aspecto da invenção refere-se ao processo de obtenção de extratos da planta Furcraea foetida, que contêm um ou mais glicosídeos esteroidais citados mais atrás, utilizados na preparação de formulações úteis no tratamento de distúrbios da pele, particularmente psoríase.
[0017] Um processo de obtenção de extratos mencionados no parágrafo anterior, compreende ao menos uma etapa de contato - particularmente maceração - de quaisquer partes da planta Furcraea foetida (particularmente folhas) com um ou mais solventes carreadores do(s) glicosídeos esteroidais ou saponinas contidas na planta. Sem excluir qualquer outra alternativa, um ou mais dos seguintes álcoois são exemplos de solventes adequados à extração mencionada: etanol, metanol, propanol, butanol, propanodiol e propileno glicol, sós ou em mistura hidroalcoólica, com extração em etapa única ou etapas consecutivas. A utilização dos solventes adequados à invenção leva em conta suas toxicidades específicas. As partes da planta aqui mencionadas são, de forma preferencial, previamente moídas, trituradas, cortadas, esmagadas ou submetidas a qualquer operação capaz de fragmentar tais partes antes do contato com solvente. Após tempo de contato adequado entre partes da planta e solvente, segue-se de preferência uma ou mais
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7/9 operações adequadas à separação sólido/líquido, por exemplo, filtração, decantação, centrifugação, ou qualquer outra forma conhecida na técnica. O líquido oriundo dessa separação sólido/líquido pode ainda, de forma opcional, ser separado em frações distintas por cromatografia ou processo equivalente conhecido, selecionando as frações que contenham maiores teores de glicosídeos esteroidais específicos.
[0018] Verifique-se que os glicosídeos esteroidais utilizados na invenção, como bem sabido por um técnico no assunto, podem ser sintéticos, por exemplo, obtidos pela síntese de Koenigs-Knorr (W. Koenigs e E. Knorr; Chem. Ber., 1901, 34; 952) ou suas modificações (C. Meystre e K. Miescher Helv. Chim. Acta; 1944, 27, 231-236; R. B. Courow e S. Bernstein; Org. Chem.; 1971, 36, 863-870; J. J. Schneider; Carbohyd. Res.; 1970, 12; 369-389; G. Wulff e G. Roehle; Angew. Chemie. 1974; 86, 173-187; N. Weber; Chem. Phys. Lipids; 1977; 18, 145-146), ou pelo método ortoester (N. I. Ovarova; Carbohyd. Res. 1973; 27; 79-87) tratando-se 3^-agliconas de hidróxi-espirocetalesteroide com um ortoester C-l brominado ou com um acetato de 1,2-ortoester de mono ou dissacarídeo na presença de óxido de prata, carbonato de prata ou outros catalisadores adequados.
[0019] Ainda mais um aspecto da presente invenção refere-se ao método de tratamento de distúrbios da pele, caracterizado pela administração de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais glicosídeos esteroidais citados mais atrás a um paciente necessitado de tratamento.
[0020] Quando o tratamento de distúrbios da pele abordados pela invenção é por via tópica ele é caracterizado por se colocar uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais glicosídeos esteroidais, citados mais atrás, em contato com a pele.
[0021] Os glicosídeos esteroidais da invenção podem ser naturais ou sintéticos.
Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 16/24
8/9 [0022] O uso dos glicosídeos esteroidais da invenção é feito empregando-se formulações adequadas ao fim visado, tal como conhecidas do técnico no assunto. No caso particular de aplicação tópica, tais formulações podem conter ingredientes que são tanto princípios ativos (além dos glicosídeos esteroidais aqui citados) quanto excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0023] A expressão princípio ativo significa uma substância biologicamente ativa no corpo animal ou humano.
[0024] Exemplos não limitativos de princípios ativos que podem estar contidos na formulação utilizada na invenção, além de glicosídeos esteroidais, são um ou mais dentre agentes com efeitos antibiótico, hidratante, emoliente, filtro solar, cicatrizante, anti-rugas, anti-prurido, anti-inflamatório.
[0025] A expressão excipientes farmaceuticamente aceitáveis refere-se a substâncias utilizadas em formulações farmacêuticas tais como diluentes, veículos ou aditivos, sem atividade medicamentosa per se. As seguintes publicações do estado da técnica são representativas de fontes conhecidas do técnico no assunto sobre excipientes farmacêuticos: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000), 20a edição ou edições posteriores, editora Lippincott, Williams and Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999), H.C. Ansel et al., 7a edição, editora Lippincott, Williams & Wilkins; Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000), A. H. Kibbe et al, 3a edição, editora American Pharmaceutical Association.
[0026] Não há restrições particulares quanto à forma de administração das formulações que contêm glicosídeos esteroidais utilizados conforme a invenção, por exemplo, via oral, tópica, intradérmica, entre outras.
[0027] São exemplos não limitativos de formas de administração oral sólida adequada à invenção: comprimidos, tabletes,
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9/9 cápsulas, grânulos, pellets ou pós. Os pós podem ser liofilizados. Para administração tópica podem ser utilizados cremes, pomadas, unguentos, soluções, dispersões, emulsões, óleos, etc. Outras formas de administração adequadas à invenção são lipossomas e nanopartículas, ou qualquer outra forma conhecida do técnico no assunto.
[0028] As formas de administração adequadas à invenção podem ainda ser de liberação imediata, prolongada ou controlada.
[0029] São dados a seguir exemplos que ilustram realizações particulares da presente invenção, sem que por esse motivo restrinjam de qualquer maneira que seja a extensão de proteção contida nas reivindicações anexas.
EXEMPLO 1 - Processo de obtenção de extrato [0030] 30 partes em peso de etanol e 70 partes em peso de polpa de folhas previamente trituradas de Furcraea foetida são misturadas e deixadas em contato durante certo tempo, por exemplo, até 48 horas. Segue-se filtração.
EXEMPLO 2 - Formulação e tratamento [0031] O líquido do exemplo 1 é formulado como um creme, e aplicado periodicamente sobre regiões da pele afetadas por psoríase. Após algumas aplicações a regressão da doença, tanto visualmente quanto no que concerne prurido, é observada de forma rápida e eficiente.
[0032] Um técnico no assunto poderá, a partir das informações e exemplos aqui fornecidos, realizar a invenção de formas equivalentes não expressamente descritas, mas com a mesma ou substancialmente a mesma função, e os mesmos ou substancialmente os mesmos resultados, estando mesmo cobertas pela extensão de proteção das reivindicações anexas.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. USO DE GLICOSÍDEOS ESTEROIDAIS do tipo Z-A, caracterizado por ser na preparação de formulações úteis no tratamento de distúrbios da pele, em que A é uma estrutura do tipo espiroestanol de fórmula I
    FÓRMULA I ou uma estrutura do tipo furanol de fórmula II
    FÓRMULA II em que R é Η, H ou O;
    e Z representa H ou um ou mais grupos sacarídeos, particularmente com
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  2. 2/5
    1 a 12 anéis.
    2. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que A tem a estrutura espacial de fórmula III
    ÕH
  3. 3. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Z representa um ou mais grupos sacarídeos com 6 anéis.
  4. 4. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que os ditos um ou mais grupos sacarídeos são escolhidos dentre glicose, ramnose, galactose, fucose, manose, frutose, ribose, xilose, arabinose e glucoronida.
  5. 5. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que os ditos um ou mais grupos sacarídeos são escolhidos dentre glicose, ramnose e galactose.
  6. 6. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que os ditos glicosídeos esteroidais são um ou mais dentre:
    - (24S,25S)-24-[(-p-D-glucopiranosil)oxi]-5a-espirostan-3p-il-p-Dglucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-Lramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil(l->4) -β-D-galactopiranosídeo;
    - (23S,25R)-6a-[(P-D-glucopiranosil)oxi]-23-hidróxi-5a-espirostan-3P -il-βD-fucopiranosídeo;
    - (25R)-26-[^-D-glucopiranosil) oxi]-6a-hidróxi-22a-metoxi-5a-furostan^
    Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 20/24
    3/5 il-O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-Lramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
    - (25R)-5a-espirostan-3p-il-O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-Dglucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
    - (25R)-6a-hidróxi-5a-espirostan-3p-il O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-Dglucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
    - (25R)-3p-[(O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[Oa-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-Dglucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosil)oxi]-5a-espirostan-12-one (furcreastatina);
    - (23S,25R)-3p,23-dihidróxi-5a-espirostan-6a-il-p-D-glucopiranosídeo;
    - (25R)-5a-espirostano-3p,6a-di-il-bis-p-D-glucopiranosídeo;
    - (23S,25R)-23-hidróxi-5a-espirostano-3p,6a -di-il bis-p-D-glucopiranosídeo;
    - (25R)-26-[(P-D-glucopiranosil)oxi]-22a-metóxi-5a-furostan-3p-il-O-p-Dglucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-Lramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil(l->4)-p-D-galactopiranosídeo;
    - (25R)-3p-[(O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-D-glucopiranosil-(l->2)-O-[Oa-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil-(l->3)]-O-p-Dglucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosil)oxi]-26a-[(P-Dglucopiranosil)oxi]-22-metóxi-5a-furostan-12-one;
    - (25R)-22a-metóxi-5a-furostano-3p,6a,26-tri-il tris-p-D-glucopiranosídeo.
  7. 7. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que Z é um hexa-sacarídeo conforme a fórmula IV:
    FÓRMULA IV
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    4/5
    011
  8. 8. USO de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que um dos mencionados glicosídeos esteroidais é (25R)-6ahidróxi-5a-espirostan-3p-il O-p-D-glucopiranosil-(l->3)-O-p-Dglucopiranosil-(l->2)-O-[O-a-L-ramnopiranosil-(l->4)-p-D-glucopiranosil(l->3)]-O-p-D-glucopiranosil-(l->4)-p-D-galactopiranosídeo.
  9. 9. USO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ditos distúrbios da pele são um ou mais dentre acne, rosácea, psoríase, vesículas na pele, queimaduras de sol, físicas ou químicas, dermatites, eczema, erupções cutâneas, reações alérgicas, infecções fúngicas, bacterianas e virais, pruridos, celulite, urticária, lábios rachados, tatuagens, áreas depiladas, úlcera diabética, dermatite de radiação, escleroderma, erisipela, ictiose, escaras de decúbito, rachaduras nos pés e mãos.
  10. 10. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS caracterizadas por conter um ou mais glicosídeos esteroidais citados em uma das reivindicações 1 a 8, e ao menos um ou mais excipiente, veículo ou carga.
  11. 11. USO DE EXTRATOS DA PLANTA FURCRAEA FOETIDA, que contêm um ou mais glicosídeos esteroidais citados na reivindicação 1, caracterizado por ser na preparação de formulações úteis no tratamento de distúrbios da pele.
  12. 12. USO de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo
    Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 22/24
    5/5 fato de que os ditos distúrbios de pele são um ou mais dentre acne, rosácea, psoríase, vesículas na pele, queimaduras de sol, físicas ou químicas, dermatites, eczema, erupções cutâneas, reações alérgicas, infecções fúngicas, bacterianas e virais, pruridos, celulite, urticária, lábios rachados, tatuagens, áreas depiladas, úlcera diabética, dermatite de radiação, escleroderma, erisipela, ictiose, escaras de decúbito, rachaduras nos pés e mãos.
  13. 13. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE EXTRATOS DA PLANTA FURCRAEA FOETIDA contendo um ou mais glicosídeos esteroidais citados na reivindicação 1 caracterizado por compreender as etapas de:
    - promover contato de partes da planta com um ou mais solventes carreadores dos glicosídeos esteroidais ou saponinas contidos na planta, descritos na reivindicação 1;
    - deixar em contato por tempo adequado, particularmente até 48 horas;
    - promover separação sólido/líquido;
    - opcionalmente promover separação de frações líquidas.
  14. 14. PROCESSO de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato dos ditos um ou mais solventes serem escolhidos entre etanol, metanol, propanol, butanol, propanodiol, propileno glicol e misturas hidro-alcoólicas destes.
  15. 15. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DA PELE, caracterizado pela administração de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um ou mais glicosídeos esteroidais citados na reivindicação 1 a um paciente necessitado de tal tratamento.
    Petição 870170054989, de 01/08/2017, pág. 23/24
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