DE60217900T2

DE60217900T2 - Verfahren zur behandlung von dermatosen mit einer avermectin-verbindung

Info

Publication number: DE60217900T2
Application number: DE60217900T
Authority: DE
Inventors: L. Dean Ocala Parks
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2022-10-04
Also published as: ATE352298T1; US20020156029A1; PT1439832E; EP1450785A1; US6399651B1; ES2278046T3; EP1450785B1; EP1450785A4; US20020035076A1; WO2003032976A1; DK1450785T3; DE60217900D1; PT1450785E; CY1106528T1

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Avermectin oder Ivermectin zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von speziellen dermatologischen Krankheiten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Vorübergehende acantholytische Dermatitis, Acne Miliaris Necrotica, Acne Varioliformis, periorale Dermatitis und akneähnliche Ausschläge sind übliche dermatologische Krankheiten. Jede der Dermatosen hat ihre eigene Krankheitsursache bzw. Äthiologie und Histologie.
1. Vorübergehende acantholytische Dermatitis
Vorübergehende acantholytische Dermatitis, auch syn Grovers Krankheit genannt, ist eine erworbene Hautkrankheit, welche als juckende Papeln und Bläschen sichtbar ist, die zu einer Schmerzhaftigkeit über den Bereich führt. Die Wunden tauchen schnell auf den Schultern, dem Hals, den Schenkeln und der Kopfhaut auf. Einige der Papeln können rau werden und eine Kruste aufweisen. Die Krankheit tritt meist im mittleren bis höheren Alter, insbesondere bei Männern, auf.
Im Gegensatz zum Namen der Krankheit ist der Zustand nicht vorübergehend und kann für Jahre andauern.
Der Grund der Krankheit ist unbekannt, es wird jedoch davon ausgegangen, dass verschiedene Faktoren die Krankheit herbeiführen, einschließlich einem der Sonne ausgesetzt sein und Sonnenbrand, der Wärme ausgesetzt sein, Schwitzen, Fieber, Strahlungsbehandlung und Krebs. Es existiert keine spezielle Behandlung für diese Krankheit. Derzeit sind topische Steroide, systemische Steroide, orales Vitamin A, Etretinat, PUVA (Psoralen und langwellige ultraviolette Strahlung) und Accutane^® (Isotretinoin, hergestellt von Roche) klinisch verwendet worden.
2. Acne miliaris necrotica und Acne varioliformis
Acne miliaris necrotica, auch Kopfhaut-Folliculitis genannt, besteht aus follikularen, in Pusteln übergehenden Bläschen, häufig einzeln, üblicherweise sehr juckend und empfindlich, welche überall auf der Kopfhaut oder benachbarten Bereichen auftauchen. Sie kann von einer zeitweiligen Belästigung, welche viele Menschen erfahren, bis zu einem chronischen Problem, das sehr lästig sein kann, reichen. Die schwere Form der Krankheit, welche große Narben hinterlässt, wird Acne varioliformis genannt. Der Zustand ist bei Menschen, die Aktivitäten unternehmen, welche sie schwitzen lassen, oder die abdeckende Kopfbedeckungen verwenden, häufiger. Auch Stress scheint die Ausbrüche häufig auszulösen. Bestehende Behandlungen reichen von antibiotischen Shampoos, wie zum Beispiel Capitrol^® (ein Chloroxin-Shampoo), astringenten Kompressen, topischen Antibiotika oder Stereoiden bis zu oralen Antibiotika. In extremen Fällen wurde Accutane^® verwendet, was für die starken Nebenwirkungen, die es verursachen kann, gut bekannt ist.
3. Periorale Dermatitis
Periorale Dermatitis ist eine chronische papulapustulöse Gesichtsdermatitis. Sie tritt meist bei jüngeren Frauen auf. Die Verbreitung wird auf 0,5-1% in Industrienationen geschätzt, abhängig von geographischen Faktoren. Die Krankheit ist auf die Haut begrenzt. Hautwunden treten als gruppierte, follikulare, rötlische Papeln, Papulovesikeln und pustulös gewordene Papen auf erythematöser Basis mit einem möglichen konfluenten Aspekt auf. In einer extremen Variante der Krankheit, die als flechtenartige, periorale Dermatitis bezeichnet wird, treten granulatöse Infiltrate mit einem gelblichen Aspekt in der Diaskopie auf. Obwohl periorale Dermatitis auf die Haut begrenzt und nicht lebensbedrohend ist, können aufgrund des entstellenden Charakters der Gesichtswunden und eines möglicherweise längeren Verlaufs der Krankheit emotionale Probleme auftreten.
Die Krankheitsursache von perioralier Dermatitis ist unbekannt. Es wurden jedoch viele ursächliche Faktoren in Erwägung gezogen, einschließlich unüberlegter Verwendung von topischen Steroiden, fluorinierter Zahnpasta, Hautpflegesalben und -cremes, insbesondere mit einer Petrolatum- oder Paraffinbasis und dem Bindemit tel Isopropylmyristat sowie ältere oder kontaminierte Make-ups oder Applikatoren. Es ist bekannt, dass UV-Licht, Wärme und Wind periorale Dermatitis verschlechtern. Des weiteren wurden Mikroben, wie zum Beispiel spindelförmige Spirillen, Candidaarten und andere Pilze in den Wunden aufgefunden. Von anderen mikrobiologischen Faktoren, wie zum Beispiel Candidiasis, wurde berichtet, dass sie periorale Dermatitis hervorrufen. Zusätzlich werden auch hormonelle Faktoren und Magen-Darm-Störungen in Betracht gezogen.
Bekannte Behandlungen beinhalten orale Tetracycline, Minocin und Doxycyclin mit diskontinuierlichen topischen Corticosteroiden und das Vermeiden von Laurylsulfat-Zahnpasta. Derzeit glaubt man jedoch, dass es keine Medizin gibt, die man direkt auf die Haut auftragen kann, welche bei perioraler Dermatitis hilft.
4. Akneähnliche Ausschläge
Akneähnliche Ausschläge sind durch Papeln und Pusteln bzw. Pickeln ähnlich Aknewunden gekennzeichnet, die nicht notwendigerweise auf die üblichen Stellen von Akne vulgaris beschränkt sein müssen. Die Ausschläge sind durch ihren plötzlichen Ausbruch gekennzeichnet, üblicherweise bei einem Patienten, der die Pubertät längst überschritten hat. Die meisten der akneähnlichen Ausschläge stammen daher, dass die Haut verschiedenen industriellen Chemikalien ausgesetzt wird. Einige Ausschläge können von oralen Medikamenten herrühren. Akneähnliche Ausschläge können dadurch hervorgerufen werden, dass die Haut Dämpfen ausgesetzt wird, die durch die Herstellung von Chlor und seinen Nebenprodukten erzeugt werden. Schneidöle, Schmieröle, roher Steinkohlenteer, die zu medizinischen Zwecken auf die Haut aufgebracht werden, weisen Teerdestillate, Steinkohlenteerpech und Kortikoide auf, die unter verschließenden Verbänden auf die Haut aufgebracht werden, sowie Asbest sind bekannte Substanzen, die akneähnliche Ausschläge erzeugen können. Einige der akneähnlichen Ausschläge werden durch Medikamente, wie zum Beispiel Iodid in Vitaminen mit mineralischen Zuschlägen sowie Bromiden in Arzneimitteln, wie zum Beispiel Propanthelinbromid, und Kortikoiden hervorgerufen.
Obwohl sie üblicherweise als "Handelsakne", "Brominakne" und "Chlorakne" bezeichnet werden, sind akneähnliche Ausschläge nicht eine wirkliche Akne, obwohl sie häufig durch offene Mitesser angekündigt werden. Derzeitige Behandlungen von akneähnlichen Ausschlägen beinhalten massive, die Keratinbildung unterdrückende Dosen von Vitamin A, 300.000 Einheiten täglich, topische Retinoide, wie zum Beispiel Retin-A-Creme oder -Gel oder sogar orales Accutane^®.
Die oben diskutierten Dermatosen werden allgemein als klinisch angesehen. Einige Patienten reagieren gut auf die bestehenden Behandlungsarten. Viele Patienten leiden jedoch über viele Jahre ohne signifikante Verbesserungen an den Krankheiten, nachdem sie mit allen bestehenden Behandlungsarten behandelt worden sind. Des weiteren haben einige Patienten Nebenwirkungen auf die bestehenden Medikamente oder können die zur Behandlung dieser Dermatosen verwendeten Antibiotika nicht tolerieren. Manchmal ist es nicht angemessen, die bestehenden Behandlungsverfahren oder Medikamente für bestimmte Patienten zu verwenden. Zum Beispiel sind Antibiotika und Accutane^® zur Behandlung einer durch diese Dermatosen hervorgerufenen, akuten Entzündung wirksam, sie sollten jedoch nicht bei schwangeren Frauen und stillenden Müttern verwendet werden. Aus diesem Grund besteht offensichtlich eine Notwendigkeit für neue und effektive topische Behandlungsarten für die oben genannten Dermatosen.
Die bevorzugte Zusammensetzung, die verwendet wird, um die vorliegende Erfindung darzustellen, ist Ivermectin. Ivermectin ist ein teilsynthetisches Derivativ von Avermectin und wird üblicherweise hergestellt als eine Mischung von mindestens 80% 22,23-Dihydroavermectin B_1a und weniger als 20% 22,23-Dihydroavermectin B_1b. Die folgenden Molekularstrukturen repräsentieren die Avermectinreihe von Zusammensetzungen, welche klinisch zu nützlichen Derivativen, wie nachfolgend beschrieben, umgewandelt werden können.
wobei R die 4'-(Alpha-L-Oleandrosyl)-Alpha-L-Oleandrosegruppe der folgenden Struktur ist:
wobei die gestrichelte Linie eine Einzel- oder Doppelbindung anzeigt; R₁ Hydroxy ist und nur vorhanden ist, wenn die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt; R₂ Isopropyl oder Sec-Butyl ist; und R₃ Methoxy oder Hydroxy ist.
Die Avermectine, von welchen Ivermectin, ein chemisch hergestelltes Analogon, ein Mitglied ist, sind eine Reihe von Zusammensetzungen, die von der Fermentationsbrühe eines C-076-Produktionsstrangs von Streptomyces avermitilis und auch chemisch hergestellten Derivativen davon isoliert sind. Es gibt acht verschiedene, aber eng verwandte Zusammensetzungen, die durch S. avermitilis hergestellt werden, bezeichnet als A_1a, A_1b, A_2a, B_1a, B_1b, B_2a, und B_2b. Die Herstellung dieser Zusammensetzungen ist in dem US-Patent Nr. 4,310,519 beschrieben. Die Zubereitung von Ivermectin ist in dem US-Patent Nr. 4,199,569 beschrieben. Die Avermectin-Familie von Zusammensetzungen ist eine Reihe von sehr potenten antiparasitischen Mitteln, welche dafür be kannt sind, dass sie gegen ein breites Spektrum von Endoparasiten und Ektoparasiten bei Säugetieren verwendbar sind und auch landwirtschaftliche Anwendungen gegen verschiedene Nematoden und Insektenparasiten haben, welche in und auf Saaten und im Erdbereich gefunden werden.
Einige der Avermectine beinhalten eine 22,23-Doppelbindung. Diese kann selektiv reduziert werden, um die Ivermectinzusammensetzungen zu bilden. Zusätzlich weisen die Avermectine einen Disaccharidrest an der 13ten Position auf, der aus der Alpha-L-Oleandrosyl-Alpha-L-Olandrosyl-Gruppe besteht. Eine oder beide dieser Saccharidgruppen kann, wie in dem US-Patent Nr. 4,206,205 beschrieben, entfernt werden und die erzeugten Aglykonderivative weisen an der 13ten Position eine Hydroxy-Gruppe auf. Diese Gruppe kann entfernt werden, um die 13-Deoxy-Zusammensetzung zu bilden, wie in den US-Patenten Nr. 4,171,314 und 4,171,571 beschrieben; das letztgenannte Patent beschreibt auch die 13-Halo-Derivative. Die Avermectin-Zusammensetzungen und Derivative weisen verschiedene Hydroxy-Gruppen auf, welche, wie in dem US-Patent Nr. 4,201,861 beschrieben, azyliert werden können. Das US-Patent Nr. 5,055,454 beschreibt die invertierte Position 13 von Avermectin von einer normalen Alpha-Stereochemie zu der epimerischen 13-Beta-Stereochemie. Das US-Patent Nr. 5,077,308 beschreibt Avermectinaglykonderivate, welche ein Ketal an der Position 13 aufnehmen. Das US-Patent Nr. 5,162,363 beschreibt Avermectinderivate, bei welchen das Ringkohlenstoffatom an der 23ten Position durch einem Schwefelatom ersetzt wird. Das US-Patent Nr. 5,229,416 beschreibt Avermectinaglykonderviate, welche zwei Fluoratome an der Position 13 und 23 aufnehmen. Das US-Patent Nr. 5,262,400 beschreibt Avermectinzusammensetzungen, welche verschiedene Substituenten an der 4ten Position aufweisen, einschließlich Alkyl, Alkoxyalkyl oder Polyalkoxyalkyl-Gruppen. Andere Derivate von Avermectin und Ivermectin sind in den US-Patenten Nr. 4,333,925, 4,963,667, 5,114,930, 5,350,742 und 5,830,875 beschrieben. Die in den genannten Patenten beschriebenen Zusammensetzungen teilen die Eigenschaft der antiparasitischen Aktivität mit Ivermectin.
Ivermectin ist als ein antiparasitäres Mittel zur Behandlung verschiedener Tierparasiten und parasitischen Krankheiten seit der Mitte der 80er Jahre verwendet worden. Es ist zur Verwendung bei Tieren kommerziell erhältlich als Cardomec (für Katzen), Eqvalan (für Pferde) und Ivomec (für Rinder) von Merial, einem Unternehmen der Merck Sharp & Dohme und Aventis. Das Medikament ist als Tablette und Kautablette zur Herzwurmvorsorge, als topische Lösung für die Behandlung von Ohrmilben oder als orale oder indizierbare Lösung für andere parasitäre Probleme erhältlich.
Ivermectin ist auch kommerziell erhältlich von Merck & Co., Inc. für die Verwendung beim Menschen als Stromectol^® zur Ausrottung von Fadenwurm-Strongyloiden stercoralis und zur Ausrottung von Onchocerca volvulus. Stromectol^® wurde von der US Food and Drug Admi nistration im März 1997 zur Behandlung von nicht verbreitetem Darm-Fadenwurm (Strongyloidiasis) genehmigt. Stromectol^® wurde von der US Food and Drug Administration auch zur Behandlung von Onchocerciasis oder Flussblindheit freigegeben. Die Medizin ist in Tablettenform erhältlich und wird den Patienten oral verabreicht. Die empfohlene Dosis von Stromectol^® für die Behandlung von Darm-Strongyloideninfektion ist eine einzelne orale Dosis, zwei 6mg-Tabletten für Erwachsene mit durchschnittlichem Gewicht (200 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht). Stromectol^® kann auch bei Kindern verwendet werden die 15 kg (33 lb) oder mehr wiegen, und zwar mit einer Dosis, die von 1/2 bis zwei Tabletten reicht.
Magda et al Amer. J. Trop. Med. Hyg 53(6) 1995, Seiten 652-653 beschreibt ein Verfahren der topischen Aufbringung von Ivermectin zur Behandlung von Kopfläusen. Es wurde festgestellt, dass Ivermectin eine absolut heilende Wirkung nach einer einzelnen topischen Aufbringung hat.
Das US-Patent Nr. 5,952,372 (an McDaniel) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung einer Form von Akne rosacea bzw. Kupferfinne, die mit dem Ektoparasit Demodex verbunden ist, durch orales Verabreichen oder topisches Aufbringen von Ivermectin, um Demodex Folicuorum-Milben von Haarfollikeln an der betroffenen Haut zu füllen und zu eliminieren. Solche Behandlungsergebnisse führen zur Beendigung der Manifestationen von allergischen und vasomotorischen Reaktionen auf den Organismus, die Symptome und Anzeichen von Akne rosacea bewirken.
Das US-Patent Nr. 6,133,310 (an Parks) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Akne rosacea durch topisches Aufbringen von Ivermectin auf die betroffenen Bereiche. Akne rosacea ist im Vergleich mit vorübergehender acantholitischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne variliformis, perioraler Dermatitis und akneähnlicher Ausschläge, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, eine hinsichtlich der Krankheitsursachen und/oder -histologie unterschiedliche dermatologische Krankheit. Eine differenzierte Diagnose ist wichtig für die Patienten, um eine geeignete Behandlung und eine effektive Vorbeugung ihrer Zustände zu erhalten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Dementsprechend ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine effektive topische Behandlungsform für vorübergehende acantholytische Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis und akneähnlicher Ausschläge zu schaffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Avermectin oder Ivermectin zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Aufbringung zum Behandeln von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris nectrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis oder akneähnlicher Ausschläge.
Das Avermectin oder Ivermectin befindet sich in einer dermatologischen Zusammensetzung, die eine effektive Menge an Avermectin oder Ivermectin und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist, einschließlich Wasser, Glykolen, Alkoholen, Lotionen, Cremes, Gels, Emulsionen, Sprays, Shampoos, Seifen, Körperwaschmittel, Gesichtsreiniger und Gesichtsmasken. Die dermatologische Zusammensetzung kann auch in ein medizinisches Pflaster, einen topischen Verband, eine Hautabdeckung oder ein Reinigungstuch integriert sein. Die Konzentration von Avermectin oder Ivermectin in der dermatologischen Zusammensetzung beträgt zwischen 0,05% bis 8% (Gewicht/Volumen).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Avermectin oder Ivermectin zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Aufbringung zum Behandeln von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris nectrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis oder akneähnlicher Ausschläge.
Das Avermectin oder Ivermectin wird vorzugsweise mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder einer Base gemischt, welche zur topischen Aufbringung auf Hautgewebe geeignet ist, um eine dermatologische Zusammensetzung zu bilden. Geeignete Beispiele von Trägern oder Basen sind Wasser, Glykole, Alkohole, Lotionen, Cremes, Gels, Emulsionen und Sprays. Des weiteren kann die dermatologische Zusammensetzung, die Avermectin oder Ivermectin aufweist, in einen topi schen Verband, ein medizinisches Pflaster, eine Hautabdeckung, die auch dermale Abdeckung genannt wird, und ein Reinigungstuch integriert sein. Zusätzlich kann Avermectin oder Ivermectin in Shampoos, Seifen, Körperwaschmitteln, Gesichtsreinigern und Gesichtsmasken beinhaltet sein. Die Beispiele 1 bis 3 stellen verschiedene topische dermatologische Zusammensetzungen dar, die Avermectin oder Ivermectin zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der oben angegebenen Dermatosen beinhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Ivermectin verwendet, weil es auf einfache Weise kommerziell erhältlich ist. Die Konzentration von Ivermectin in der dermatologischen Zusammensetzung zum Zwecke der vorliegenden Erfindung kann sich in einem breiten Bereich von 0,05% bis 8% Gewicht pro Volumen (Gewicht/Volumen) bewegen. Es wurde herausgefunden, dass eine Lotion oder eine Creme, die Ivermectin mit einer Konzentration von nur 0,075% enthält, bei der Behandlung von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis und akneähnlicher Ausschläge klinisch effektiv ist. In einer alternativen Ausführungsform ist die Konzentration von Avermectin oder Ivermectin größer als 0,05% (Gewicht/Volumen).
Vorzugsweise kann bei einer anfänglichen Behandlung dieser Dermatosen die dermatologische Ivermectinzusammensetzung topisch von einem bis mehrere Male täglich für eine Zeitdauer von ungefähr einer Woche bis mehre ren Wochen aufgebracht werden, um den Zustand im wesentlichen zu kontrollieren und die Wunde zu reinigen. Die Anfangsdosierung, einschließlich der Häufigkeit der topischen Aufbringung, die Konzentration von Ivermectin der dermatologischen Zusammensetzung und die Länge der Zeitdauer der Anfangsbehandlung kann abhängig von einer speziellen Krankheit, Schwere der Krankheit und Reaktion des Patienten zu der Medikation festgelegt werden. Zum Beispiel ist Akne miliaris necrotica schwieriger zu behandeln und es erfordert häufig eine Anfangsbehandlung von drei Wochen oder länger, während Patienten mit perioraler Dermatitis auf eine Ivermectinbehandlung schneller reagieren können und die Heilung von Wunden in weniger als zwei Wochen auftreten kann. Nach der Anfangsbehandlung kann eine Dauerdosierung (Erhaltungsdosierung), welche eine seltenere Auftragung aufweist, und/oder eine dermatologische Zusammensetzung mit einer geringeren Konzentration von Ivermectin zum Aufrechterhalten des Zustands verwendet werden.
In einer zwanglosen Klinikstudie, bei der das Medikament der vorliegenden Erfindung verwendet wurde, ist herausgefunden worden, dass die topische Aufbringung von Ivermectin auf Haut, welche von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris nectrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis oder akneähnlicher Ausschläge betroffen ist, die folgenden vorteilhaften Eigenschaften aufweist: (1) es beseitigt Jucken und Hautirritationen, welche durch diese Dermatosen verursacht werden; (2) es reinigt Wunden; (3) es ist entzündungshemmend und dämmt die Entzündung des betroffenen Bereichs ein; (4) es hat antimikrobielle Eigenschaften und dämmt die dermale Infektion des betroffenen Bereichs ein; und (5) es ist sicher und weist keine an irgendwelchen Körperstellen beobachteten Nebeneffekte auf.
Die Auswahl der Ivermectinkonzentration und die Form der dermatologischen Zusammensetzung zur Behandlung eines bestimmten Zustands der oben angegebenen Dermatosen kann abhängig von der Art und der Schwere der Krankheit, der Stelle des betroffenen Bereichs und der Form der dermatologischen Zusammensetzung abhängig gemacht werden.
Um die meisten Patienten, bei denen eine der oben genannten Dermatosen diagnostiziert wurde, zu behandeln, kann eine Lotion verwendet werde, welche 0,05% bis 0,2% an Ivermectin aufweist. Im Falle der Behandlung von akuter Zustände kann eine stärkere Zusammensetzung, welche eine höhere Konzentration von Ivermectin beinhaltet, verwendet werden. Andererseits ist für eine längere Aufrechterhaltung von bestimmten Zuständen eine niedrigere Konzentration, wie zum Beispiel von 0,05% bis 0,1%, bevorzugt. Des weiteren sollte für pädiatrische Patienten eine geringe Konzentration von Ivermectin verwendet werden.
Es ist bekannt, dass bei einigen der Krankheiten, wie zum Beispiel bei perioraler Dermatitis, die Haut auf den Augenlidern betroffen sein kann. Um Augenlider zu behandeln, sollte eine hohe Konzentration der Medizin vermieden werden, um eine Irritation der Augen zu vermeiden. Es wurde herausgefunden, dass eine 0,075%-Ivermectin-Lösung keine Augenirritationen hervorruft, wenn sie auf dem Gesicht, um die Augen oder direkt auf den Augenlidern verwendet wird.
In der Form eines Shampoos, einer Seife, einem Gesichtsreiniger und einer Gesichtsmaske ist die Konzentration von Ivermectin höher, wie zum Beispiel 2% bis 8%, weil die Medizin nach dem Waschen nicht auf der Haut verbleibt und die Behandlungszeit kurz ist. Im Gegensatz dazu bleibt bei der Form eines topischen Verbands, eines medizinischen Pflasters und einer dermalen Abdeckung die Medizin länger als bei anderen Formen auf dem behandelten Bereich, weshalb die Konzentration von Ivermectin niedriger sein kann.
Das Ivermectin-Shampoo ist eine geeignete Form zur Behandlung von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica und Akne varioliformis, wenn sich der betroffene Bereich auf der Kopfhaut befindet. Das mit Arzneistoffen versetzte Shampoo kann besonders zur Aufrechterhaltungsbehandlung oder zur Verhinderung des Ausbruchs bei denjenigen Patienten geeignet sein, die eine chronische Krankengeschichte dieser Krankheiten haben.
Zum Beispiel kann ein Ivermectin-Pflaster in der Nacht verwendet werden und eine Ivermectin-Creme oder -Lotion kann während des Tages verwendet werden. Das Shampoo, die Seife, der Gesichtsreiniger und die Gesichtsmaske mit Ivermectin können in Kombination mit jeder der anderen topischen Aufbringungsarten verwendet werden.
Die dermatologische Zusammensetzung, die Ivermectin aufweist, kann als eine Packung verkauft werden, bei welcher die Zusammensetzung in einem Behälter verpackt ist, wie zum Beispiel einem Plastikbehälter. Hinweise auf die Art der Anwendung der dermatologischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung sind auf dem Behälter enthalten oder mit demselben verbunden, was detaillierte Hinweise zur Behandlung von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis oder akneähnlicher Ausschläge beinhaltet.
Obwohl der Erfinder nicht durch eine theoretische Erklärung gebunden ist, warum die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne varioliformis, perioraler Dermatitis oder akneähnlicher Ausschläge wirksam ist, kann die Darstellung eines bestimmten theoretischen Verständnisses wertvoll sein. Basierend auf den klinischen Beobachtungen wird davon ausgegangen, dass ein Grund für die Wirksamkeit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung der antimikrobiellen Eigenschaft von Ivermectin zuzuschreiben ist.
Ein weiterer möglicher Grund für die Wirksamkeit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist, dass die dermatologische Ivermectin-Zusammensetzung eine entzündungshemmende Wirkung hat. Es wird davon ausgegangen, dass Ivermectin eine entzündungshemmende Wirkung auf die Zellen der Talgdrüseneinheit ausübt, wodurch die Produktion von Neutrophilen und Lymphozyten verringert wird, welche zu einer Entzündung beitragen.
Ivermectin wurde seit den späten 1980ern als ein orales Arzneimittel zur Behandlung von durch Onchocerca volvulus Parasiten hervorgerufener Flussblindheit beim Menschen verwendet. Mit einer oralen Dosierung einer moderaten Ivermectinkonzentration ist dieses Medikament beim Menschen sicher und weist keine ernsten Nebenwirkungen auf. Deshalb ist die topische Behandlung von Dermatosen unter Verwendung von dermatologischen Ivermectinzusammensetzungen und das Medikament der vorliegenden Erfindung bei menschlichen Patienten sicher, was durch die nachfolgend beschriebenen Klinikbeispiele demonstriert wurde. Des weiteren ist, wie zuvor erläutert, eine dermatologische Zusammensetzung mit einer Ivermectinkonzentration von weniger als 0,075% bei der Behandlung von vorübergehender acantholytischer Dermatitis, Akne miliaris necrotica, Akne varoliformis, perioraler Dermatitis und akneähnlicher Ausschläge klinisch wirksam. Eine derart geringe Konzentration ist vorteilhaft, weil sie die Risiken von Nebenwirkungen verringert und die Möglichkeit des Auslösens von Autoimmunreaktionen des Körpers verringert.
Mit dem sachkundigen Einverständnis der Patienten, die an einer der oben genannten Dermatosen litten und deren Zustand sich nicht durch Verwendung der bestehenden Behandlungsmethoden verbesserte oder die nicht in der Lage waren, die bestehenden Medikamente zu verwenden, wurden die Patienten mit der dermatologischen Ivermectinzusammensetzung behandelt. Die Beispiele 4 bis 12 zeigen die klinische Wirksamkeit der dermatologischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Eine topische dermatologische Zusammensetzung, welche eine Avermectin-Verbindung enthält, wird wie folgt erhalten.
Mische 0,15 g Ivermectin, hergestellt von Merck & Co., Inc., ausreichend mit 100 ml entionisiertem Wasser, um eine wässrige Suspension zu erzeugen, bei welcher die Konzentration von Ivermectin 0,15% (Gewicht/Volumen) beträgt. Natriumhydroxid und Zitronensäure können verwendet werden, um den pH-Wert der Suspension auf ungefähr 7 einzustellen.
Andere geeignete Zusammensetzungen können gemäß Beispiel 1 hergestellt werden, welche Ivermectin in den folgenden Konzentrationen enthalten: 0,05%, 0,075%, 02,%, 0,5% und 1% (Gewicht/Volumen).
Beispiel 2
Eine topische dermatologische Lotion, welche eine Avermectin-Verbindung enthält, wird wie folgt erhalten.
Mische 0,075 g Ivermectin, hergestellt von Merck & Co., Inc., ausreichend mit 100 ml Cetaphil^®feuchtigkeitsspenderlotion, hergestellt von Galderma Laboratories, Inc., um eine Ivermectin-Lotion zu erzeugen, bei welcher die Konzentration von Ivermectin 0,075% (Gewicht/Volumen) beträgt.
Andere geeignete Zusammensetzungen können gemäß Beispiel 2 hergestellt werden, welche Ivermectin in den folgenden Konzentrationen enthalten: 0,05%, 0,1%, 0,2,%, 0,5%, 1%, 4% und 8% (Gewicht/Volumen) in der Basis der Cetaphil^® feuchtigkeitsspendenden Lotion. Andere kompatible, kommerziell erhältliche Lotionen können ebenfalls als eine Basis oder Träger verwendet werden.
Die Cetaphil^® feuchtigkeitsspendende Lotion ist ein Träger für das Ivermectin, welche gereinigtes Wasser, Glyzerin, hydriertes Polyisobuten, Cetearylalkohol und Ceteareth-20, Makademianussöl, Dimethicon, Tocopherylazetat, Stearoxytrimethylsilan und Stearylalkohol, Panthenol, Farnesol, Benzylalkohol, Phenoxyethanol, Acrylate/C10-30 Alkyl-Acrylat-Crosspolymer, Natriumhydroxid und Zitronensäure enthält.
Beispiel 3
Ein medizinisches Shampoo, welches eine Avermectin-Verbindung enthält, wird wie folgt erhalten.
Mische 3 g Ivermectin, hergestellt von Merck & Co., Inc., ausreichend mit 100 ml eines Shampoos, um ein Ivermectin-Shampoo zu erzeugen, bei welchem die Konzentration von Ivermectin 3% (Gewicht/Volumen) beträgt.
Andere geeignete Zusammensetzungen können gemäß Beispiel 3 hergestellt werden, welche Ivermectin in den folgenden Konzentrationen von 2%, 5% und 8% (Gewicht/Volumen) auf einer Basis eines Shampoos enthalten.
Beispiel 4
Ein 76 Jahre alter, männlicher Patient zeigte eine einige Woche lange Krankheitsgeschichte von den Pruritus betreffende Papeln auf seiner Brust und seinem Rücken. Topisch Steroide hatten keine Wirkung. Eine Biopsie zeigte eine Papel mit weicher Lymphozyteneinlagerung und Herdbereiche von epidermischer Acantholyse. Bei dem Patienten wurde vorübergehende acantholytische Dermatose diagnostiziert.
Der Patient wurde durch eine topische Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 ein- bis zweimal täglich auf die feuchte Haut für zwei Wochen behandelt, gefolgt von topischer Aufbringung der Lotion ein- oder zweimal wöchentlich zur Schlafenszeit. Der Patient wurde auch darauf hingewiesen, Seifenbäder zu stoppen und schwache Essigsäuren zu verwenden, um die Kleidung zweimal zu waschen, um sämtliche Seife zu entfernen. Der Zustand des Patienten verbesserte sich in drei Wochen signifikant. Der Patient wurde darauf hingewiesen, die topische Aufbringung der Lotion einmal wöchentlich nach Bedarf fortzusetzen. In einer über zweijährigen Nachfolgeuntersuchung blieb der Patient frei von Symptomen.
Beispiel 5
Ein 63 Jahre alter, männlicher Patient litt an "juckenden roten Beulen" auf der Brust und dem Rücken, die für einige Monate anhielten. Topisches Cortison verbesserte den Zustand nicht. Bei einer körperlichen Untersuchung wurden pinke bis rote, weiche Papeln auf Brust und Rücken gefunden. Eine Biopsie zeigte nur lymphozytische Hautentzündung, eine Acantholyse wurde nicht gefunden. Bei dem Patienten wurde vorübergehende acantholytische Dermatose diagnostiziert. Der Patient wurde mit topischer Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 zweimal täglich für zehn Tage, gefolgt von zweimal wöchentlich behandelt. Bei einer Nachfolgeuntersuchung nach vier Wochen war der Patient annähernd vollständig befreit.
Beispiel 6
Ein 60 Jahre alter Mann hatte eine mehr als fünfzehnjährige Krankengeschichte von empfindlichen "Pusteln" und wunden Stellen auf der Kopfhaut des Scheitels. Viele vorangegangene Therapien, einschließlich medizinischer Shampoos, oraler und topischer Antibiotika, wiesen eine geringe oder keine Wirkung auf. Bei einer körperlichen Untersuchung wurden in Pusteln übergehende Bläschen, Krusten und ausdünnendes Haar festgestellt. Bei dem Patienten wurde Akne miliaris diagnostiziert.
Der Patient wurde durch topische Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 täglich zur Schlafenszeit für drei Wochen und mit einem verringerten Zuckerkonsum in seiner Diät behandelt.
Der Patient hatte keine neuen Wunden seit der ersten Woche der Behandlung. Nach drei Wochen Behandlung waren alle alten Wunden komplett verheilt.
Beispiel 7
Ein 50 Jahre alter männlicher Patient hatte eine lange Krankengeschichte von empfindlichen wunden Stellen auf der Kopfhaut des Scheitels, verbunden mit Haarausfall. Bei einer körperlichen Untersuchung wurden typische in Pusteln übergehende Bläschen von Akne miliaris auf der Kopfhaut des Scheitels zusätzlich zu Krusten, Abschürfungen und ausdünnendem Haar gefunden.
Der Patient wurde topisch mit der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 zur Schlafenszeit für drei Wochen behandelt. Die betroffene Haut des Patienten war innerhalb von drei Wochen vollständig befreit. Eine Aufrechterhaltungsdosis der topischen Aufbringung der Ivermectin-Lotion zweimal wöchentlich wurde dem Patienten vorgeschlagen.
Beispiel 8
Eine 35 Jahre alte Patientin hatte eine fünfjährige Krankengeschichte von Kopfhautempfindlichkeit, verbunden mit empfindlichen Papeln. Mit vielen vorhergehenden Therapien konnte der Zustand nicht behandelt werden. Bei der Patientin wurde Akne miliaris necrotica auf der dem Rücken zugewandten Kopfhaut und der Kopfhaut des Scheitels diagnostiziert.
Die Patientin wurde topisch mit der 0,075%-igen Ivermection-Lotion von Beispiel 2 für drei Wochen täglich zur Schlafenszeit behandelt und morgens ausgewaschen. Drei Wochen später waren alle Wunden geheilt.
Beispiel 9
Eine 33 Jahre alte Patientin hatte eine sechsmonatige Krankengeschichte von perioraler Dermatitis, welche ihren Anfang während der Schwangerschaft der Patientin hatte. Vorhergehende Behandlungen wurden aufgrund ihrer Schwangerschaft zurückgehalten. Zum Zeitpunkt ihres ersten Besuchs nach der Entbindung stillte sie ihren neugeborenen Säugling und hatte die Dermatitis auf die Lippe des Säuglings übertragen.
Anstatt der Verwendung von Antibiotika, weil die Mutter stillte, wurde eine Behandlung der topischen Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion von Beispiel 2 sowohl der Mutter als auch dem Säugling für zwei Wochen zur Schlafenszeit gegeben. Danach wurde die Behandlung auf zweimal wöchentlich verringert. In nerhalb von drei Wochen war der Säugling vollkommen befreit und die Behandlung wurde beendet. Die Mutter war annähernd vollständig befreit und setzte die Behandlung zweimal wöchentlich für weitere drei Monate fort, um die Heilung sicherzustellen.
Beispiel 10
Bei einem 68 Jahre alten männlichen Patienten mit hartnäckigen, perioralen, schuppenartigen Papeln wurde periorale Dermatitis diagnostiziert. Zuvor hatte der Patient Abwehrreaktionen auf die üblichen Topika gezeigt, die in diesem Zustand verwendet werden, wie zum Beispiel Benzoylperoxid, Sulfazetamid, Metrogel^® von Galderma Laboratories, Inc. und andere. Zusätzlich vertrug der Patient orale Antibiotika nicht.
Der Patient wurde durch topische Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 täglich für zwei Wochen behandelt. Nach zwei Wochen war der Patient vollkommen befreit mit Ausnahme einer leichten verbleibenden Hautrötung, er war begeistert von den erlangten Ergebnissen.
Beispiel 11
Eine 35 Jahre alte Patientin hatte eine langjährige Krankengeschichte von festen, empfindlichen oder leichten, den Puritus betreffenden Papelknötchen auf den Wangen und dem Kinn. Vorhergehende Behandlungen auf Akne waren vollständig uneffektiv. Bei der Patientin wurden akneähnliche Ausschläge ohne spezifische Krankheitsursache diagnostiziert. Die Patientin war nicht Jod oder Brom ausgesetzt.
Die Patientin wurde mit topischer Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 für zwei Wochen täglich zur Schlafenszeit behandelt und zusätzlich wurde die Koffeineinnahme ausgesetzt. Danach wurde die Dosis auf die topische Aufbringung der Lotion zweimal pro Woche reduziert. Nach vier Wochen war die Patientin annähernd vollständig von ihren Wunden geheilt.
Beispiel 12
Eine 36 Jahre alte Patientin hatte eine langjährige Krankengeschichte von festen, ärgerlichen pinken Knötchen auf dem Gesicht. Die Patientin hatte keine Krankengeschichte bezüglich Halogenverwendung. Diese Patientin benutzte zuvor unzählige Aknelotionen und orales Tetrazyklin ohne Wirkung. Bei der Patientin wurden akneähnliche Ausschläge diagnostiziert.
Die Patientin wurde mit topischer Aufbringung der 0,075%-igen Ivermectin-Lotion aus Beispiel 2 für zwei Wochen täglich zur Schlafenszeit gefolgt von topischer Aufbringung der Lotion zweimal pro Woche behandelt. Nach dem Wiederholungsbesuch nach vier Wochen waren die Wunden der Patientin vollständig geheilt.
In den zwanglosen Versuchen wurden keine entgegenstehenden Nebenwirkungen oder Gegenanzeigen unter den Patienten beobachtet. Die Patienten hatten keine Be schwerden hinsichtlich Hautirritationen während der Anfangsbehandlung oder der verlängerten Aufrechterhaltungsbehandlung. Es gab keinen Bericht von erhöhter Hautempfindlichkeit. Bei den Patienten, die die Ivermectin-Lotion topisch auf den Augenlidern aufbrachten, auf denen sich die Wunden befanden, wurde keine Augenirritation beobachtet.

Claims

Verwendung von Avermectin oder Ivermectin zur Herstellung eines Medikaments zur topischen Aufbringung zum Behandeln von vorübergehende acantholytischer Dermatitis, Acne Miliaris Nekrotika, Acne Varioliformis, Perioral Dermatitis oder akneähnliche Ausschläge.
Verwendung von Anspruch 1, wobei sich das Avermectin oder Ivermectin in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger befindet.
Verwendung von Anspruch 1 oder 2, wobei das Avermectin oder Ivermectin in einer Konzentration von mehr als 0,05% (Gewicht/Volumen) vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Avermectin oder Ivermectin in einem Konzentrationsbereich von 0,05% bis 8% (Gewicht/Volumen) vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei der pharmazeutisch akzeptable Träger Wasser, Glykole, Alkohole, Lotionen, Cremes, Gels, Emulsionen, Sprays, Shampoos, Seifen, Körperwaschmittel, Gesichtsreiniger und Gesichtsmasken beinhaltet.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medikament in einem medizinischen Pflaster, einem topischen Verband, einer Hautabdeckung oder einem Reinigungstuch integriert ist.