PT1439832E

PT1439832E - Processo para tratar a acne vulgaris utilizando um composto de avermectina

Info

Publication number: PT1439832E
Application number: PT02768995T
Authority: PT
Inventors: L Dean Parks
Original assignee: L Dean Parks
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2007-06-05
Also published as: ATE352298T1; US20020156029A1; EP1450785A1; US6399651B1; ES2278046T3; DE60217900T2; EP1450785B1; EP1450785A4; US20020035076A1; WO2003032976A1; DK1450785T3; DE60217900D1; PT1450785E; CY1106528T1

Description

Proc. 4681

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA TRATAR A ACNE VULGARIS UTILIZANDO UM COMPOSTO DE AVERMECTINA

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um composto de avermectina para o fabrico de um medicamento.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A acne vulgaris, conhecida como acne pelo público em geral, é um distúrbio da pele comum e multifacetado dos foliculos pilosos e glândulas sebáceas. Embora afecte quase 100% dos adolescentes a vários graus e geralmente diminua quando a adolescência termina, a doença pode persistir até à idade adulta. As mulheres adultas, em particular, podem ser afectadas e poderão ter surtos pré-menstruais. No entanto, a acne vulgaris grave tende a ser mais comum em adolescentes masculinos do que em pessoas de outros grupos etários.

Pelo menos quatro factores contribuem para o desenvolvimento da acne: entupimento folicular, aumento da produção de sebo pelas glândulas sebáceas, colonização dos foliculos sebáceos com Propionibacterium acnes e inflamação. A Propionibacterium acnes é a bactéria gram-positiva não formadora de esporos mais comum, um

Proc. 4681 residente comum das glândulas pilossebáceas da pele humana. É o agente causal da acne vulgaris. 0 entupimento folicular ocorre quando as células em descamação que revestem o lúmen folicular aderem umas às outras, em vez fluírem para a superfície com o sebo. Isto ocorre devido a uma queratinização anormal, cujos componentes são uma divisão celular aumentada e coesão aumentada das células que revestem o lúmen folicular. Estas células misturam-se com o sebo, entopem a abertura do folículo piloso e formam um comedão fechado (normalmente designado por ponto branco). Se esta mistura sai para fora da abertura folicular fica de cor escura (pontos negros).

Durante a adolescência, quando a produção de sebo aumenta, os folículos sebáceos ficam colonizados com Propionibacterium acnes. Este difteróide anaeróbico hidroliza o sebo em ácidos gordos livres que actuam como as substâncias pró-inflamatórias primárias da acne vulgaris. A Propionibacterium acnes também segrega factores quimiotácticos que atraem neutrófilos. A enzima lisossomal libertada pelos neutrófilos rompe a parede do folículo libertando mediadores pró-inflamatórios, incluindo queratina e lípidos, para a derme envolvente. A inflamação resultante forma pápulas eritematosas ou pústulas, nódulos, quistos ou abcessos. Se a inflamação é grave, como na acne cística, a pele pode eventualmente formar cicatrizes. 2

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Assim, os factores chave da patogénese da acne vulgaris podem ser caracterizados como 1) produção de sebo aumentada, 2) hiperqueratinização do pescoço dos folículos, 3) proliferação bacteriana e 4) inflamação. A acne vulgaris pode ser classificada em três categorias: comedonal, inflamatória e nodulocistica. Em cada categoria, a acne vulgaris pode ser ainda dividida em leve, moderada ou grave, com base no número de lesões e quantidade de pele envolvida. A acne comedonal consiste essencialmente de comedões abertos ou fechados geralmente com poucas, ou nenhumas lesões inflamatórias. A acne comedonal responde geralmente a agentes queratoliticos tópicos existentes que diminuem a adesividade das células foliculares. A acne inflamatória consiste de lesões comedonais mais lesões inflamatórias, tais como pápulas eritematosas e pústulas. Geralmente requer tratamento com ambos, agentes tópicos e antibióticos sistémicos. Por comparação, a acne nodulocistica compreende lesões comedonais extensas e pápulas inflamatórias e pústulas, mais nódulos e quistos ou abcessos. Os agentes tópicos existentes não são eficazes para o tratamento inicial destas lesões. 0 tratamento eficaz da acne vulgaris pode ser conseguido tratando as quatro caracteristicas chave da patogénese. A terapia tópica é normalmente a primeira escolha para pacientes com acne inflamatória leve a moderada. A utilização de terapia tópica minimiza efeitos secundários potenciais associados com a utilização de 3

Proc. 4681 agentes sistémicos. As terapias tópicas incluem peróxido de benzoilo que é o medicamento para acne não prescrito mais comummente utilizado. É um agente oxidante antibacteriano importante que pode diminuir o número de Propionibacterium acnes e frequentemente a quantidade de ácidos gordos livres. 0 peróxido de benzoilo é a monoterapia de primeira linha para a acne vulgaris leve e está disponível em preparações de venda livre. 0 peróxido de benzoilo é aplicado uma vez ou duas por dia e os pacientes muitas vezes sofrem de vermelhidão leve e descamação da pele durante a primeira semana de utilização. A tretinoína é actualmente o agente comedolítico tópico mais eficaz, diminuindo a coesão de células epiteliais foliculares, inibindo desse modo a formação de microcomedões e aumentando a renovação celular, resultando na expulsão de comedões existentes. Este agente também diminui a espessura do estrato córneo e potência a penetração de agentes antibióticos tópicos. A terapia com tretinoína compreende a aplicação uma vez por dia. Uma vermelhidão leve e esfoliação são parte do efeito terapêutico da medicação, mas podem resultar num menor empenho por parte do paciente. A melhoria pode demorar tanto quanto 6 a 12 semanas e poderão ocorrer surtos de acne vulgaris durante as primeiras semanas de terapia.

As lesões leves de acne vulgaris inflamatória também podem ser tratadas com antibióticos tópicos, incluindo unguento de eritromicina, solução de clindamicina e creme 4

Proc. 4681 de meclociclina. A acção primária dos antibióticos é reduzir a população de Propionibacterium acnes no foliculo sebáceo e suprimir desse modo a produção de ácidos gordos livres. A eficácia dos antibióticos tópicos no tratamento da acne é limitada pela sua baixa solubilidade em lipidos e subsequente dificuldade em penetrar nos foliculos cheios de sebo. Os antibióticos tópicos são aplicados duas vezes por dia.

Os pacientes com acne inflamatória moderada a grave muitas vezes requerem antibióticos orais além da terapia tópica. Os agentes mais comummente prescritos incluem tetraciclina, eritromicina, minociclina e doxiciclina. 0 tratamento é normalmente mantido durante vários meses. Os efeitos secundários incluem o sobrecrescimento de organismos não susceptiveis, incluindo Candida, que podem produzir infecções por levedura, vaginais e orais.

Os pacientes com acne vulgaris inflamatória grave que não respondem a outras terapias poderão necessitar de tratamento com isotretinoina oral. A isotretinoina é um composto relacionado com a vitamina A e é o único agente que diminui a produção de sebo e reverte o processo de formação epitelial anormal. Este agente também pode diminuir o número de Propionibacterium acnes no foliculo sebáceo. A duração da terapia é normalmente de 20 semanas e a taxa resposta satisfatória é bastante elevada. No entanto, o tratamento é muitas vezes acompanhado de muitos efeitos secundários, incluindo pele seca, prurido, epistaxe e fotossensibilidade, bem como hipertrigliceridemia, testes de função hepática anormais, 5

Proc. 4681 desequilíbrios electrolíticos e contagens de plaquetas elevadas. Mais grave, no entanto, é o efeito teratogénico da isotretinoína. A utilização de isotretinoína durante a gravidez é absolutamente contra-indicada. 0 potencial de morte ou efeitos teratogénicos para um feto é tão grave, que a isotretinoína é praticamente contra-indicada em mulheres em idade de engravidar. A utilização de isotretinoína deve ser acompanhada por uma garantia por parte da paciente de que a concepção será evitada a todo o custo.

Uma vez que a acne vulgaris é uma doença multifactorial que se manifesta a vários graus, é importante que o médico avalie o paciente para tentar encontrar terapias que sejam úteis para o paciente, sem causar efeitos secundários importantes. Todos os tratamentos convencionais actuais estão associados com algum grau de efeitos secundários adversos que limitam a sua utilidade. Consequentemente, há uma necessidade de uma droga que possa tratar eficazmente a acne vulgaris, sem efeitos secundários. 0 composto preferido que é utilizado para ilustrar a presente invenção é a ivermectina. A ivermectina é um derivado semi-sintético da avermectina e é geralmente produzida como uma mistura de pelo menos 80% de 22,23-di-hidroavermectina Bia e menos de 20% de 22,23-di-hidroavermectina Bib. A estrutura molecular seguinte representa a série de compostos de avermectina que podem ser quimicamente convertidos em derivados úteis, como discutido a seguir. 6

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em que R é o grupo 4'-(alfa-L-oleandrosil)-alfa-L-oleandrose com a estrutura:

em que a linha a tracejado indica uma ligação simples ou dupla; Ri é hidroxilo e está presente apenas quando a referida linha a tracejado indica uma ligação dupla; R2 é isopropilo ou sec-butilo; e R3 é metoxi ou hidroxilo.

As avermectinas (das quais a ivermectina, um análogo produzido quimicamente, é um membro) são uma série de compostos isolados a partir do caldo de fermentação de 7

Proc. 4681 uma estirpe de Streptomyces avermitillis produtora de C-076 e também seus derivados produzidos quimicamente. Há oito compostos diferentes, mas com relação estreita, que são produzidos pela S. avermitillis, designados por Aia, Alt, A2a, A2b, Bia, Bib, B2a, e B2b. A produção destes compostos está descrita na patente U.S. No. 4310519. A preparação de ivermectina está descrita na patente U.S. No. 4199569. As descrições de cada uma das patentes anteriores são aqui incorporadas como referência. A família de compostos de avermectina é uma série de agentes antiparasíticos muito potentes conhecidos por serem úteis contra um largo espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos e também por terem utilidade na agricultura contra vários parasitas nemátodes e insectos encontrados nas colheitas e no solo.

Algumas das avermectinas contêm uma ligação dupla 22,23. Esta pode ser selectivamente reduzida para preparar os compostos de ivermectina. Adicionalmente, as avermectinas possuem uma porção de dissacárido na posição 13 consistindo do grupo alfa-L-oleandrosil-alfa-L-oleandrosilo. Um ou ambos os grupos de sacáridos podem ser removidos como descrito na patente U.S. No. 4206205, e os derivados de aglicone produzidos têm um grupo hidroxilo na posição 13. Este grupo pode ser removido para formar o composto 13-desoxi como descrito nas patentes U.S. Nos. 4171314 e 4173571; a última patente também descreve os derivados 13-halo. Os compostos de avermectina e derivados têm vários grupos hidroxilo que podem ser acilados como descrito na patente U.S. No. 4201861. A patente U.S. No. 5055454 descreve a inversão 8

Proc. 4681 da posição 13 de avermectina de uma estequiometria alfa normal na estequiometria 13-beta epimérica. A patente U.S. No. 5077308 descreve derivados de aglicone de avermectina que incorporam um cetal na posição 13. A patente U.S. No. 5162363 descreve derivados de avermectina em que o átomo de carbono do anel na posição 23 é substituído por um átomo de enxofre. A patente U.S. No. 5229416 descreve derivados de aglicone de avermectina que incorporam dois átomos de flúor na posição 13 e 23. A patente U.S. No. 5262400 descreve compostos de avermectina que têm vários substituintes na posição 4a, incluindo grupos alquilo, alcoxialquilo ou polialcoxialquilo. Outros derivados de avermectina e ivermectina estão descritos nas patentes U.S. Nos. 4333925, 4963667, 5114930, 5350742, e 5830875. Todas as patentes acima referidas são aqui incorporadas como referência. Os compostos descritos nas patentes acima referidas partilham a propriedade de actividade antiparasítica com a ivermectina.

Todos os compostos de avermectina mencionados e referidos acima partilham o espectro de actividade biológica antiparasítica da ivermectina, variando apenas em grau. É esperado que eles partilhem o espectro de actividade da ivermectina necessário para que eles sejam adequados para utilização para os fins da presente invenção. A ivermectina tem sido utilizada como agente antiparasítico para tratar vários parasitas animais e doenças parasíticas desde meados dos anos 80. Está 9

Proc. 4681 disponível comercialmente para utilização animal, como Cardomec® (para felinos), Eqvalan® (para equinos) e Ivomec® (para bovinos) pela Merial, uma firma da Merck e Aventis; como Zimecterin® (para equinos) pela Farnam Companies, Inc., Omaha, Nebrasca. 0 medicamento está disponível em comprimidos e mastigáveis para prevenção do verme cardíaco, solução tópica para tratamento do ouvido médio e solução injectável ou pasta ou solução oral para outros problemas de parasitas. A ivermectina também está disponível comercialmente da Merck & Co., Inc para utilização em humanos, como Stromectol® para erradicação da larva migrans Strongyloides stercoralis e para erradicação de Onchocerca volvulus. 0 Stromectol® foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar a larva migrans não disseminada (estronguiloidíase) em Março de 1997. 0 Stromectol® também foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para tratar a oncocercíase ou cegueira dos rios. 0 medicamento está disponível em comprimidos e é administrado oralmente pelos pacientes. A dose de Stromectol recomendada para o tratamento de estronguiloidíase intestinal é uma dose oral individual, dois comprimidos de 6 mg para adultos de peso médio (200 microgramas por quilograma de peso corporal). O Stromectol® também pode ser utilizado em crianças com um peso de 15 kg (33 lb.) ou mais, a uma dose que varia entre 1/2 a 2 comprimidos.

Magda et al. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 53(6) 1995 pp. 652-653 descrevem um processo para a aplicação tópica de 10

Proc. 4681 ivermectina para tratar piolhos da cabeça, verificou-se que a ivermectina tem um efeito curativo absoluto após uma única aplicação tópica. A patente U.S. No. 5952372 (de McDaniel) descreve um processo para tratar uma forma de rosácea associada com o ectoparasita Demodex por administração oral ou aplicação tópica de ivermectina para encher e eliminar os ácaros Demodex Follículorum dos foliculos pilosos na pele afectada. Este tratamento resulta na cessação das manifestações de respostas alérgicas e vasomotoras ao organismo que causa os sintomas sinais de rosácea. A patente U.S. No. 6133310 (de Parks) descreve um processo para tratar a acne rosácea por aplicação tópica de ivermectina nas áreas afectadas. A acne rosácea é uma doença dermatológica diferente, em termos de etiologia e histologia, da acne vulgaris que é tratada na presente invenção. O diagnóstico diferencial é importante para os pacientes para obter um tratamento adequado e prevenção eficaz das suas condições. A patente US No. 5728719 (de Miller) descreve uma composição compreendendo um transportador farmaceuticamente aceitável para controlar ectoparasitas. A composição pode compreender uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto que pode ser avermectina, derivados de avermectina, ivermectina ou derivados de ivermectina. 11

Proc. 4681 A patente ep 0 855 180 Al descreve agentes antibacterianos seguros contendo lactonas macrocíclicas e/ou cetonas macrocíclicas de estruturas químicas específicas e utilizáveis em vários casos para suprimir o crescimento de bactérias dérmicas indígenas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Consequentemente, constitui um objecto da invenção proporcionar um tratamento tópico eficaz da acne vulgaris.

Numa forma de realização, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de avermectina para o fabrico de um medicamento para aplicação tópica para o tratamento da acne vulgaris. O composto de avermectina é uma composição dermatológica compreendendo uma quantidade eficaz do composto de avermectina e um transportador farmaceuticamente aceitável incluindo água, glicóis, álcoois, loções, cremes, geles, emulsões, sprays, sabonetes, produtos de lavagem corporal, produtos de limpeza facial e máscaras faciais. A composição dermatológica pode também ser integrada num adesivo medicado, penso tópico, pacho dérmico ou toalhete de limpeza. O composto de avermectina inclui avermectinas, derivados de avermectina, de preferência ivermectina e derivados de ivermectina. A concentração do composto de avermectina na composição dermatológica é de cerca de 12

Proc. 4681 0,05% a cerca de 8% (p/v, ou p/p) . Numa forma de realização preferida, utiliza-se ivermectina.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de um composto de avermectina para o fabrico de um medicamento para aplicação tópica para tratar a acne vulgaris.

Os compostos de avermectina para os fins da presente invenção incluem avermectina, derivados de avermectina, ivermectina e derivados de ivermectina. O composto de avermectina é de preferência misturado com um transportador farmaceuticamente aceitável ou uma base que é adequada para aplicação tópica na pele, para formar uma composição dermatológica. Exemplos adequados de transportador ou base incluem, mas não se limitam a água, glicóis, álcoois, loções, cremes, geles, emulsões e sprays. Além disso, a composição dermatológica contendo um composto de avermectina pode ser integrada num penso tópico, adesivo medicado, pacho dérmico e toalhete de limpeza. Adicionalmente, o composto de avermectina pode ser adicionado a sabonete, produto de lavagem corporal, produto de limpeza facial e máscara facial. Os exemplos 1 a 3 proporcionam várias composições dermatológicas tópicas contendo um composto de avermectina para o tratamento da acne vulgaris.

Numa forma de realização preferida, a ivermectina é utilizada por estar rapidamente disponível no mercado. A 13

Proc. 4681 concentração de ivermectina na composição dermatológica para o fim da presente invenção pode ser num gama alargada de cerca de 0,05% a 8% em peso por volume (p/v), ou peso por peso (p/p) dependendo da forma do transportador. Quando o transportador é água, a medição em volume é conveniente. No entanto, quando o transportador é um gel ou creme, a medição em peso é mais conveniente. Verificou-se que uma loção ou creme contendo ivermectina a uma concentração tão baixa quanto 0,075% é clinicamente eficaz no tratamento da acne vulgaris.

De preferência, num tratamento inicial de acne vulgaris a composição dermatológica de ivermectina pode ser aplicada topicamente durante uma a várias vezes por dia, durante um período de cerca de uma semana a vários meses (por exemplo, duas a seis semanas), para controlar substancialmente a condição e eliminar as lesões. A dosagem inicial, incluindo a frequência da aplicação tópica, a concentração de ivermectina da composição dermatológica e a duração do período de tratamento inicial podem ser determinadas com base num tipo específico da acne vulgaris, gravidade da doença e resposta do paciente à medicação. Após o tratamento inicial, pode-se utilizar uma dosagem de manutenção que tem uma aplicação menos frequente e/ou uma composição dermatológica com uma concentração menor de ivermectina, para manter a condição.

Verificou-se num ensaio clínico informal utilizando o processo da presente invenção que a aplicação tópica de ivermectina na pele afectada por acne vulgaris tem as 14

Proc. 4681 seguintes propriedades vantajosas: (1) remove a irritação da pele causada pela acne vulgaris; (2) elimina as lesões; (3) é anti-inflamatória e controla a inflamação da área afectada; (4) tem propriedades antimicrobianas e controla a infecção dérmica da área afectada; e (5) é segura e não tem efeitos secundários observados em nenhum local do corpo. A escolha da concentração de ivermectina e da forma da composição dermatológica para tratamento da acne vulgaris pode ser feita com base no tipo de acne vulgaris e gravidade das doenças, localização da área afectada e forma da composição dermatológica.

Para tratar a maioria dos pacientes diagnosticados com acne vulgaris, pode-se utilizar uma loção contendo cerca de 0,05% ao 0,2% de ivermectina. No caso do tratamento de condições agudas, pode-se utilizar uma composição mais potente contendo uma concentração mais elevada de ivermectina. Por ouro lado, para a manutenção prolongada de algumas condições, é preferida uma concentração baixa, tal como de cerca de 0,05% a cerca de 0,1%. A acne vulgaris pode ocorrer próximo dos olhos, tal como nas sobrancelhas. Para tratar a pele perto dos olhos deve evitar-se uma concentração elevada do medicamento, para prevenir a irritação dos olhos. Verifica-se que uma loção de ivermectina a 0,075% não provoca irritação nos olhos quando é utilizada na face, ou próximo dos olhos. 15

Proc. 4681

Na forma de produto de lavagem corporal, sabonete, produto de limpeza facial e máscara facial, a concentração de ivermectina é maior, tal como cerca de 2% a cerca de 8%, porque o medicamento não é retido na pele após lavagem e o tempo de tratamento é curto. Pelo contrário, nas formas de penso tópico, adesivo medicado e pacho dérmico o medicamento fica na área tratada mais tempo do que outras formas, pelo que a concentração de ivermectina pode ser menor.

Opcionalmente, também se pode utilizar uma combinação de formas diferentes de tratamento tópico. Por exemplo, pode-se utilizar um adesivo de ivermectina à noite e pode-se utilizar um creme ou loção de ivermectina durante o dia. 0 produto de lavagem corporal, sabonete, produto de limpeza facial e máscara facial de ivermectina podem ser utilizados em combinação com quaisquer outras aplicações tópicas. A composição dermatológica contendo ivermectina pode ser vendida como um kit em que a composição é empacotada num recipiente, tal como um recipiente de plástico. No recipiente estão incluídas ou associadas instruções sobre o modo de utilizar a composição dermatológica de acordo com a presente invenção, fornecendo instruções para tratar a acne vulgaris.

Embora o inventor não esteja ligado a nenhuma explicação teórica sobre o modo como a composição e o processo da presente invenção são eficazes no tratamento da acne vulgaris, a apresentação de algum conhecimento 16

Proc. 4681 teórico poderá importante. Com base em observações clinicas, pensa-se que uma das razões para a eficácia da composição e processo da presente invenção é devida em parte à propriedade antimicrobiana da ivermectina.

Outra razão possível para a eficácia da composição e processo da presente invenção é que a composição dermatológica de ivermectina tem um efeito anti-inflamatório. Pensa-se que a ivermectina exerce um efeito anti-inflamatório nas células da unidade da glândula sebácea, diminuindo assim a produção de neutrófilos e linfócitos que contribuem para a inflamação. A ivermectina tem sido utilizada como uma medicação oral para o tratamento da cegueira dos rios em humanos, causada pelo parasita Onchocerca volvulus, desde os fins dos anos 80. Com uma dosagem oral de concentração moderada de ivermectina, este medicamento é seguro em humanos, sem efeitos secundários adversos graves. Deste modo, o tratamento tópico da acne vulgaris utilizando a composição dermatológica de ivermectina e o processo da presente invenção é seguro para pacientes humanos, o que foi demonstrado pelos exemplos clínicos descritos a seguir. Além disso, como discutido anteriormente, uma composição dermatológica com concentrações de ivermectina tão baixas quanto 0,075% é clinicamente eficaz no tratamento de acne vulgaris. Uma concentração tão baixa é vantajosa pois reduz os riscos de efeitos secundários adversos e reduz a possibilidade de desencadear respostas autoimunes do organismo. 17

Proc. 4681

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um processo para tratar a acne vulgaris que compreende (a) aplicar topicamente às áreas afectadas do paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto avermectina; (b) administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos outra medicação antiacne convencional que inclui, mas não se limita a peróxido de benzoilo, enxofre, resorcinol, ácido salicilico, opióide, tretinoina, antibióticos e isotretinoina. Os medicamentos convencionais deverão ser utilizados em doses convencionais. Neste caso, o composto de avermectina é utilizado em conjunção com o tratamento convencional da acne, como adjuvante. 0 tratamento de combinação é benéfico para tratar uma doença multifactorial, tal como a acne vulgaris.

Operando com o consentimento informado dos pacientes que sofreram de acne vulgaris e cujas condições não melhoraram utilizando os processos de tratamento existentes, ou em quem não era adequado utilizar as medicações existentes, os pacientes foram tratados com a composição dermatológica de ivermectina e o processo da presente invenção. Os Exemplos 4 e 5 ilustram a eficácia clinica do processo da presente invenção.

Exemplo 1

Uma composição dermatológica tópica contendo um composto de avermectina é obtida como se segue. 18

Proc. 4681

Misturar 0,15 g de ivermectina, fabricada pela Merck & Co., Inc., de um modo suficiente com 100 ml de água desionizada para produzir uma suspensão aquosa, em que a concentração de ivermectina é de 0,15% (p/v). Pode-se utilizar hidróxido de sódio e ácido cítrico para ajustar o pH da suspensão para cerca de 7.

Pode produzir-se outra composição adequada de acordo com o Exemplo 1 que inclui ivermectina nas seguintes concentrações: 0,05%, 0,075%, 0,2%, 0,5% e 1% (p/v).

Exemplo 2

Uma loção dermatológica tópica contendo o composto de avermectina é obtida como se segue.

Misturar 0,075 g de ivermectina, fabricada pela Merck & Co., Inc., de forma suficiente com 100 ml de solução hidratante Cetaphil® fabricada pela Galderma Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas, para produzir uma loção de ivermectina, em que a concentração de ivermectina é de 0,075% (p/v).

Podem produzir-se outras composições adequadas de acordo com o Exemplo 2, que incluem ivermectina nas seguintes concentrações: 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1%, 4%, e 8% (p/v ou p/p) na base de loção hidratante Cetaphil®. Também se podem utilizar outras loções compatíveis disponíveis comercialmente, como base ou transportador. 19

Proc. 4681 A loção hidratante Cetaphil® é um tansportador de ivermectina, que contém água purificada, glicerina, poli-isobuteno hidrogenado, álcool cetearílico e ceteareth-20, óleo de noz de macadamia, dimeticone, acetato de tocoferilo, estearoxitrimetilsilano e álcool estearílico, pantenol, farnesol, álcool benzílico, fenoxietanol, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30, hidróxido de sódio, ácido cítrico.

Exemplo 3

Um produto de lavagem corporal medicado contendo um composto de avermectina é obtido como se segue.

Misturar 5 g de ivermectina, fabricado pela Merck & Co., Inc., de forma suficiente com 100 ml de um líquido de lavagem corporal, para produzir um produto de lavagem corporal de ivermectina, em que a concentração de ivermectina é de 5% (p/v).

Podem produzir-se outras composições adequadas de acordo com o Exemplo 3 que incluem ivermectina nas seguintes concentrações de 1%, 3% e 8% (p/v ou p/p) numa base de lavagem corporal. A base de lavagem corporal pode ser uma solução, um gel ou uma emulsão.

Exemplo 4

Uma mulher de 20 anos de idade, grávida, desenvolveu acne pustulocística, um tipo de acne vulgaris, durante os últimos meses de gravidez. A terapia limitou-se ao 20

Proc. 4681 tratamento tópico incluindo loção de peróxido de benzoilo, Retin-A (tretinoina) e hidrocortisona. Apesar destes tratamentos, a sua condição continuou a piorar, mesmo após o parto. A paciente tinha dois quistos grandes na bochecha direita que o seu médico agendou para cirurgia. Os antibióticos orais não eram uma escolha de tratamento pois ela estava a amamentar. A paciente foi tratada com aplicação tópica da loção de ivermectina a 0,075% do Exemplo 2, diariamente, na altura de deitar. Em três semanas a sua condição melhorou substancialmente e a cirurgia do quisto foi cancelada por não ser mais necessária. Foi instituída uma dosagem de manutenção de aplicação tópica duas vezes por semana, durante quarto semanas e a paciente teve uma eliminação total.

Exemplo 5

Uma rapariga de 12 anos de idade tinha acne comedo-pustular extenso (outro tipo de acne vulgaris) na sobrancelha, nariz e áreas malares. Ela foi tratada com Retin-A e peróxido de benzoilo. A paciente estava muito incomodada por causa da vermelhidão, inflamação e pústulas. Por este motivo, ela foi tratada com aplicação tópica da loção de ivermectina a 0,075% do Exemplo 2, uma a duas vezes diariamente, além dos seus tratamentos convencionais. No espaço de duas semanas, toda a vermelhidão e pústulas tinham desaparecido. A terapia com Retin-A foi continuada para os comedões residuais. 21

Proc. 4681

Nos ensaios informais, não foi observado nos pacientes nenhum efeito adverso, nem contra-indicação. Os pacientes não tinham queixas de irritação da pele durante o tratamento inicial, ou tratamento de manutenção prolongado. Não houve registo de aumento da sensibilidade da pele.

Apesar de se ter apresentado e descrito a forma de realização preferida da presente invenção, deve ter-se em conta que a invenção pode ser realizada de outro modo além do que é aqui especificamente apresentado e descrito e que, na referida forma de realização, podem ser feitas algumas alterações na forma e arranjo das partes, sem se afastar das ideias ou princípios subjacentes da presente invenção, como descrito nas reivindicações anexas.

Lisboa, 24 de Maio de 2007 22

Claims

Proc. 4681 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de avermectina para o fabrico de um medicamento para aplicação tópica para tratar a acne vulgaris.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de avermectina compreende avermectina, derivados de avermectina, ivermectina, ou derivados de ivermectina.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 2, em que o referido composto de avermectina é ivermectina.
4. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido composto de avermectina é um transportador farmaceuticamente aceitável.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido composto de avermectina está numa concentração superior a 0,05% (p/v).
6. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, em que o referido composto de avermectina está numa gama de concentrações de 0,05% a 8% (p/v).
7. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido transportador farmaceuticamente aceitável compreende água, glicóis, álcoois, loções, cremes, geles, emulsões, sprays, champô, sabonetes, 1 Proc. 4681 produtos de lavagem corporal, produtos de limpeza facial e máscaras faciais.
8. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido medicamento está integrado num adesivo medicado, penso tópico, pacho dérmico ou toalhete de limpeza. Lisboa, 24 de Maio de 2007 2