PT1450785E - Método de tratamento de dermatoses utilizando o composto avermectina. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

MÉTODO DE TRATAMENTO DE DERMATOSES UTILIZANDO O COMPOSTO

AVRRMRCTINA

ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de avermectina ou ivermectina para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças dermatológicas especificas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, e erupções acneiformes são doenças dermatológicas comuns. Cada uma das dermatoses tem a sua própria etiologia e histologia. 1. Dermatose acantolitica transiente A dermatose acantolitica transiente, também denominada doença de syn Grover, é uma doença de pele adquirida que é observada como pápulas e vesículas que causam prurido resultando em sensibilidade nessa área. As lesões aparecem rapidamente nos ombros, pescoço, coxas, couro cabeludo. Algumas das pápulas podem tornar-se ásperas e podem ter crosta. A doença ocorre mais frequentemente entre a meia idade e velhice, 4528 especialmente nos homens. Ao contrário do nome da doença, o estado não é transiente, e pode durar anos. A causa da doença é desconhecida, contudo, pensa-se que vários factores precipitam a doença, incluindo a exposição ao sol e queimaduras solares, exposição ao calor, transpiração, febre, tratamento com radiações, e cancros. Não existe tratamento especifico para esta doença. Presentemente, têm sido utilizados clinicamente esteróides tópicos, esteróides sistémicos, vitamina A oral, etretinato, PUVA (psoraleno e radiação ultravioleta) e Accutane® (isotretinoina, fabricado por Roche) . 2. Acne miliaris necrotica e acne varioliformis 0 acne miliaris necrotica, também denominado foliculite do couro cabeludo, consiste em vesicopústulas foliculares, frequentemente solitárias, normalmente muito causadoras de prurido e macias, que aparecem em qualquer lugar no couro cabeludo ou áreas adjacentes. Pode variar de irritação ocasional pelo qual muitas pessoas passam até ao problema crónico que pode ser bastante complicado. A forma grave da doença que deixa grandes cicatrizes é denominada acne varioliformis. 0 estado é mais comum em pessoas que praticam actividades que fazem transpirar ou que usam acessórios de moda oclusivos para a cabeça. 0 stresse também parece desencadear frequentemente as crises. Os tratamentos variam desde champôs antibióticos tais como Capitrol® (um champô de cloroxina), compressas adstringentes, antibióticos tópicos ou esteróides até 2 4528 antibióticos orais. Em casos extremos, foi utilizado Accutane®, que é bem conhecido pelos graves efeitos colaterais que pode causar. 3. Dermatite perioral A dermatite perioral é uma dermatite crónica papulopustular facial. Ocorre mais frequentemente em mulheres jovens. A incidência está estimada em 0,5-1% em paises industrializados, independente de factores geográficos. A doença está limitada à pele. As lesões da pele ocorrem como pápulas foliculares agrupadas avermelhadas, papulovesículas e papulopústulas numa base eritematosa com aspecto confluente possivel. Numa variante extrema da doença, denominada dermatite perioral do tipo lúpus, ocorrem infiltrados granulomatosos com um aspecto amarelado em diascopia. Embora a dermatite perioral esteja limitada à pele, e não seja ameaça para a vida, podem ocorrer problemas emocionais devido ao carácter desfigurante das lesões faciais e um possivel decurso prolongado da doença. A etiologia da dermatite perioral é desconhecida. Contudo, têm sido sugeridos muitos factores causativos, incluindo a utilização imprudente de esteróides tópicos, pasta de dentes fluorinada, unguentos e cremes de cuidados de pele, especialmente com uma base de petrolatum ou parafina e o veiculo miristato de isopropilo, e aplicadores de maquilhagem velhos ou contaminados. É sabido que a luz UV, calor e vento pioram a dermatite perioral. Além, disso, os micróbios tais como 3 4528 as bactérias fusiformes espiritas, espécies de candida e outros fungos foram encontrados nas lesões. Outros factores microbiológicos, tais como candidiase, foram reportados por provocar dermatite perioral. Adicionalmente, os factores hormonais, e distúrbios gastrointestinais foram também considerados.

Os tratamentos conhecidos incluem as tetraciclinas orais, minocina e doxiciclina, com descontinuação de corticoesteróides tópicos, e evitando a pasta de dentes com laurilsulfato. Contudo, julga-se presentemente que não existem medicamentos que se possam aplicar directamente na pele, que ajudem na dermatite perioral. 4. Erupções acneiformes

As erupções acneiformes são caracterizadas por pápulas e pústulas que se parecem com lesões de acne, não necessariamente confinadas aos sítios normais do acne vulgaris. As erupções são distinguidas pelo seu início súbito, normalmente num doente que já passou a adolescência. A maioria das erupções acneiformes tem origem na exposição da pele a vários químicos industriais. Algumas erupções podem advir de medicações orais. As erupções acneiformes podem ser induzidas por exposição da pele aos fumos produzidos no fabrico de cloro e seus produtos colaterais. Os óleos de corte, óleos de lubrificação, alcatrão de hulha bruto aplicado na pele com fins medicinais, destilados que possuem alcatrão, azeviche de alcatrão de hulha, e corticoesteróides aplicados na pele sob roupas oclusivas, 4 4528 e asbestos são substâncias conhecidas que podem produzir erupções acneiformes. Algumas destas erupções acneiformes são induzidas por medicações como iodetos em vitaminas com suplemento mineral, e brometos em fármacos tais como brometo de propantelina, e corticoesteróides.

Embora normalmente denominado "acne comercial", "acne de bromo", e "cloracne", as erupções acneiformes não são um acne verdadeiro, embora sejam frequentemente previsíveis em comedones ao ar livre. Os tratamentos actuais de erupções acneiformes incluem doses de vitamina A supressoras de queratinização massiva, 300 000 unidades diariamente, retinóides tópicos, tal como creme ou gel de Retin-A, ou ainda Accutane® oral.

As dermatoses acima discutidas são normalmente observadas clinicamente. Alguns doentes respondem bem aos tratamentos existentes. Contudo, muitos doentes sofrem da doença durante muitos anos sem melhoria significativa após terem sido tratados com todos os tratamentos existentes. Além disso, alguns doentes podem ter reacções adversas às medicações existentes, ou não podem tolerar antibióticos utilizados para o tratamento destas dermatoses. Por vezes, não é apropriado utilizar métodos de tratamento ou medicações existentes para determinados doentes. Por exemplo, os antibióticos e Accutane® são eficazes para o tratamento da inflamação aguda causada por estas dermatoses, contudo, não devem ser utilizados em mulheres grávidas e mães a amamentar. Deste modo, parece existir a necessidade de tratamentos tópicos novos e eficazes para as dermatoses acima mencionadas. 5 4528 0 composto preferido que é utilizado para ilustrar a presente invenção é ivermectina. A ivermectina é um derivado semi-sintético de avermectina e é geralmente produzido como uma mistura de, pelo menos, 80% de 22,23-di-hidroavermectina Bia e menos de 20% de 22,23-di-hidroavermectina Bib. A estrutura molecular que se segue representa uma série de compostos de avermectina, que podem ser quimicamente convertidos em derivados úteis, como a seguir discutido.

em que R é o grupo de estrutura de 4'-(alfa-L-oleandrosil)-alfa-L-oleandrose:

em que a linha quebrada indica uma ligação simples ou dupla; Ri é hidroxilo e está presente apenas quando a referida linha quebrada indica uma dupla ligação; R2 é isopropilo ou sec-butilo; e R3 é metoxilo ou hidroxilo. 6 4528

As avermectinas, das quais a ivermectina, um análogo quimicamente produzido, é um membro, são uma série de compostos isolados a partir do caldo de fermentação de uma estirpe C-076 produtora de Streptomyces avermitillis e também os seus derivados produzidos quimicamente. Existem oito compostos diferentes, mas intimamente relacionados produzidos por S. avermitillis, designados como Aia, Alb, A2a, A2b, Bia, Bib, B2a, e B2b. A produção destes compostos é descrita na Patente U.S. n.° 4 310 519. A preparação da ivermectina é revelada na Patente U.S. n.° 4 199 569. A familia de compostos da avermectina é uma série de agentes antiparasiticos muito potentes conhecidos por serem úteis contra um vasto espectro de endoparasitas e ectoparasitas em mamíferos e também por terem utilizações na agricultura contra vários parasitas nemátodes e insectos que se encontram no interior e à superfície das culturas e no solo.

Algumas das avermectinas contêm uma ligação dupla 22,23. Isto pode ser reduzido selectivamente para preparar os compostos de ivermectina. Adicionalmente, as avermectinas possuem uma unidade dissacarídea na posição 13, consistindo no grupo alfa-L-oleandrosil-alpha-L-oleandrosilo. Um ou ambos estes grupos de sacarídeo pode ser removido como descrito na Patente U.S. n.° 4 206 205, e os derivados de aglicona produzidos possuem um grupo hidroxilo na posição 13. Este grupo pode ser removido para formar o composto 13-desoxilo, como descrito na Patente U.S. n.° 4 171 314 e 4 173 571; A última patente 7 4528 também descreve os derivados 13-halo. Os compostos de avermectina e derivados possuem vários grupos hidroxilo que podem ser acilados, como descrito na Patente U.S. n.° 4 201 861. A Patente U.S. n.° 5 055 454 descreve a posição 13 invertida de avermectina de uma estereoquímica normal alfa para estereoquimica epimérica 13-beta. A Patente U.S. n.° 5 077 308 descreve derivados de aglicona de avermectina que incorporam um cetal na posição 13. A Patente U.S. n.° 5 162 363 descreve derivados de avermectina em que o átomo de carbono na posição 23 do anel é substituído por um átomo de enxofre. A Patente U.S. n.° 5 229 416 descreve os derivados de avermectina aglicons que incorpora dois átomos de fluoresceína nas posições 13 e 23. A Patente U.S. n.° 5 262 400 descreve os compostos avermectina que possuem vários substituintes na 4a posição incluindo grupos alquilo, alcoxialquilo, ou polialcoxialquilo. Outros derivados de avermectina e ivermectina são revelados na Patente U.S. n.°s 4 333 925, 4 963 667, 5 114 930, 5 350 742, e 5 830 875.

Os compostos revelados nas patentes acima mencionadas partilham a propriedade de actividade antiparasitica com ivermectina. A ivermectina tem sido utilizada como um agente antiparasitico para tratar vários parasitas e doenças parasiticas desde meados de 1980. Está comercialmente disponível para utilização em animais como Cardomec (para felinos), Eqvalan (para equinos) e Ivomec (para bovinos) pela Merial, uma empresa da Merck Sharp & Dohme e da Aventis. O medicamento está disponível em comprimidos e 8 4528 pastilhas para a prevenção de dirofilariose, solução tópica para tratamento de ácaros do ouvido, ou como solução oral ou injectável para outros problemas parasiticos. A ivermectina está também disponível comercialmente na Merck & Co., Inc para utilização humana como Stromectol® para erradicação do estrongilóide Strongyloides stercoralis, e para a erradicação de Onchocerca volvulus. 0 Stromectol® foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para tratar estrongilóide intestinal não disseminada (estrongiloidíase) em Março de 1997. 0 Stromectol® também foi aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para tratar oncocercíase, ou cegueira dos rios. 0 medicamento está disponível em comprimidos e é administrada oralmente aos doentes. A dose de Stromectol® recomendada para o tratamento de estrongiloidíase é uma oral dose única, dois comprimidos de 6 mg para adultos de peso médio (200 microgramas por quilograma de peso corporal). O Stromectol® também pode ser utilizado em crianças cujo peso é de 15 kg (33 libras) ou mais, a uma dose que varia entre 1/2 e 2 comprimidos.

Magda et al. Amer. J. Trop. Med. Hyg. 53(6) 1995 pp. 652-653 descrevem um método de aplicação tópica de ivermectina para tratar piolhos. Verificou-se que a ivermectina possui um efeito curativo absoluto após uma aplicação tópica única. 9 4528 A Patente U.S. n.° 5 952 372 (de McDaniel) revela um método de tratamento de uma forma de rosácea associada com o ectoparasita Demodex administrando oralmente ou aplicando topicamente ivermectina para encher e eliminar os ácaros Demodex Follicuorum dos foliculos do pêlo na pele afectada. Esse tratamento resulta na cessação das manifestações de respostas alérgicas e vasomotoras ao organismo que provoca os sintomas e os sinais de rosácea. A Patente U.S. n.° 6 133 310 (de Parks) revela um método de tratamento de acne rosácea aplicando topicamente ivermectina às áreas afectadas. A acne rosácea é uma doença dermatológica diferente, em termos de etiologia, e/ou histologia, da dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, e erupções acneiformes referidas na presente invenção. O diagnóstico diferencial é importante para que os doentes obtenham um tratamento apropriado e prevenção eficaz dos seus estados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Consequentemente é um objectivo da invenção proporcionar um tratamento tópico eficaz de dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, e erupções acneiformes. A presente invenção refere-se à utilização de avermectina ou ivermectina para a preparação de um medicamento para aplicação tópica para o tratamento de 10 4528 dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes. A avermectina ou ivermectina é uma composição dermatológica compreendendo uma quantidade eficaz de avermectina ou ivermectina e um transportador farmaceuticamente aceitável incluindo água, glicóis, álcoois, loções, cremes, géis, emulsões, atomizadores, champôs, sabonetes, cremes de limpeza corporal, cremes de limpeza facial, e máscaras faciais. A composição dermatológica pode também ser integrada em fita medicamentosa, pensos tópicos, pensos dérmicos, ou toalhetes de limpeza. A concentração da avermectina ou ivermectina na composição dermatológica vai desde 0,05% até (8% (p/v).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se à utilização de avermectina ou ivermectina para a preparação de um medicamento para aplicação tópica para o tratamento de dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes. A avermectina, ou ivermectina é misturada preferencialmente com um transportador farmaceuticamente aceitável ou uma base que é adequada para aplicação tópica a pensos dérmicos, para formar uma composição dermatológica. Exemplos adequados de transportador ou 11 4528 base são água, glicóis, álcoois, loções, cremes, géis, emulsões, e atomizadores. Além disso, a composição dermatológica contendo avermectina ou ivermectina pode ser integrada em pensos tópicos, fita medicamentosa, pensos para a pele, também denominados pensos dérmicos, e toalhetes de limpeza. Adicionalmente, pode ser adicionada avermectina ou ivermectina no champô, sabonete, creme de limpeza corporal, creme de limpeza facial e máscara facial. Os Exemplos 1 a 3 proporcionam várias composições dermatológicas tópicas contendo avermectina ou ivermectina para a preparação de um medicamento para o tratamento das dermatoses acima referenciadas.

Numa forma de realização preferida, a ivermectina é utilizada porque está disponível comercialmente. A concentração da ivermectina na composição dermatológica para o objectivo da presente invenção pode estar num espectro largo desde 0,05% a 8% em peso por volume (p/v). Verificou-se que uma loção ou um creme contendo ivermectina a uma concentração tão baixa quanto 0,075% é clinicamente eficaz no tratamento de dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, e erupções acneiformes. Numa forma de realização alternativa a concentração de avermectina ou ivermectina é superior a 0,05% (p/v).

Preferencialmente, num tratamento inicial destas dermatoses, a composição dermatológica de ivermectina pode ser aplicada topicamente desde uma a várias vezes por dia durante um periodo desde cerca de uma semana a 12 4528 várias semanas, para controlar substancialmente o estado e eliminar as lesões. A dosagem inicial, incluindo a frequência da aplicação tópica, a concentração de ivermectina da composição dermatológica, e a extensão do periodo de tratamento inicial podem ser determinadas dependendo da doença especifica, da gravidade da doença, e da resposta do doente à medicação. Por exemplo, o acne miliaris necrotica é mais difícil de tratar, e requer frequentemente um tratamento inicial de três semanas ou mais. Embora os doentes com dermatite perioral possam responder ao tratamento com ivermectina rapidamente, e a cura das lesões possa ocorrer em menos de duas semanas. Após o tratamento inicial, a dosagem de manutenção, que possui aplicação menos frequente, e/ou a composição dermatológica com menor concentração de ivermectina, pode ser utilizada para manter o estado.

Verificou-se que um ensaio clínico informal utilizando o medicamento da presente invenção que a aplicação tópica de ivermectina à pele afectada por dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes possui as seguintes propriedades vantajosas: (1) remove a comichão e a irritação na pele provocada por estas dermatoses; (2) elimina as lesões; (3) é anti-inflamatória e controla a inflamação da área afectada; (4) possui propriedade antimicrobiana e controla a infecção dérmica da área afectada; e (5) é segura e não possui efeitos colaterias observados em quaisquer localizações do corpo. 13 4528 A escolha da concentração de ivermectina, e a forma da composição dermatológica para tratamento de um estado particular das dermatoses acima referenciadas podem ser realizadas dependendo do tipo e da gravidade das doenças, localização da área afectada, e forma da composição dermatológica.

Para tratar a maioria dos doentes diagnosticados com uma das dermatoses acima referenciadas, pode ser utilizada uma loção contendo 0,05% a 0,2% de ivermectina. No caso de tratamento de estados agudos, pode ser utilizada uma composição mais potente contendo concentração mais elevada de ivermectina. Por outro lado, para a manutenção prolongada de certos estados, é preferida uma concentração mais baixa, tal como desde 0,05% até 0,1%. Além disso, deve ser utilizada uma concentração baixa de ivermectina para doentes pediátricos. É conhecido que nalgumas das doenças, tais como dermatite perioral, a pele nas pálpebras pode ser afectada. Para tratar pálpebras, deve ser evitada uma concentração elevada do medicamento para prevenir irritação dos olhos. Verifica-se que uma loção de ivermectina a 0,075% não provoca irritação no olho quando é utilizada na face, em redor dos olhos, ou directamente nas pálpebras.

Na forma de champô, sabonete, creme de limpeza facial, e máscara facial a concentração de ivermectina é superior, tal como 2% a 8%, porque o medicamento não é 14 4528 retido na pele após lavagem, e o tempo do tratamento é curto. Contrariamente, nas formas de pensos tópicos, tira medicada, e pensos dérmicos o medicamento permanece na área tratada durante mais tempo do que com outras formas. Deste modo, a concentração de ivermectina pode ser mais baixa. 0 champô de ivermectina é uma forma apropriada para o tratamento de dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica e acne varioliformis, quando a área afectada está no couro cabeludo. 0 champô medicado pode ser particularmente adequado para tratamento de manutenção, ou prevenção de recaida para os doentes que possuem historial crónico destas doenças.

Por exemplo, pode ser utilizada uma tira de ivermectina à noite, e pode ser utilizado um creme ou loção de ivermectina durante o dia. 0 champô de ivermectina, sabonete, creme de limpeza facial, e máscara facial podem ser utilizados em combinação com quaisquer outras aplicações tópicas. A composição dermatológica contendo ivermectina pode ser vendida como um kit em que a composição é empacotada num recipiente, tal como um recipiente de plástico. Instruções sobre como utilizar a composição dermatológica de acordo com a presente invenção estão incluídas em, ou associadas ao recipiente, que fornece informações detalhadas para o tratamento de dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes. 15 4528

Embora o inventor não esteja limitado por qualquer explicação teórica sobre como as composições da presente invenção são eficazes no tratamento de dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes, a apresentação de certos conhecimentos teóricos pode ser valiosa. Com base nas observações clinicas, crê-se que uma razão para a eficiência da composição da presente invenção é devida, em parte, às propriedades anti-microbianas da ivermectina.

Outra razão possível para a eficácia da composição da presente invenção é que a composição dermatológica de ivermectina possui efeito anti-inflamatório. Crê-se que a ivermectina exerce um efeito anti-inflamatório nas células da unidade da glândula sebácea, diminuindo assim a produção de neutrófilos e linfócitos que contribuem para a inflamação. A ivermectina tem sido utilizada como uma medicação oral para o tratamento de cegueira dos rios em humanos provocada pelo parasita Onchocerca volvulus desde finais de 1980s. Com uma dosagem oral de uma concentração moderada de ivermectina, este medicamento é seguro em humanos, sem efeitos colaterais adversos sérios. Deste modo, o tratamento tópico de dermatoses utilizando composição dermatológica de ivermectina e o medicamento da presente invenção é seguro para doentes humanos, o que foi demonstrado pelos exemplos clínicos aqui descritos adiante. Além disso, como discutido anteriormente que uma composição dermatológica possuindo concentração de 16 4528 ivermectina tão baixa quanto 0,075% é clinicamente eficaz no tratamento de dermatite acantolitica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, e erupções acneiformes. Uma tal concentração baixa é vantajosa porque reduz o risco de efeitos colaterais adversos, e reduz a possibilidade de despoletar respostas autoimunes do corpo.

Operando com o consentimento informado dos doentes que sofreram de uma das dermatoses acima referenciadas, e o seu estado não apresentou melhoras utilizando os métodos de tratamento existentes ou não foram apropriados para utilizar as medicações existentes, os doentes foram tratados com a composição dermatológica de ivermectina. Os exemplos 4 a 12 ilustram a eficiência clinica da composição dermatológica da presente invenção.

Exemplo 1

Uma composição dermatológica tópica contendo o composto avermectina é obtida como se segue.

Misturar 0,15 g de ivermectina, fabricada por Merck & Co., Inc., suficientemente com 100 mL de água desionizada para produzir uma suspensão aquosa, em que a concentração de ivermectina é 0,15% (p/v). Podem ainda ser utilizados hidróxido de sódio e ácido cítrico para ajustar o pH da suspensão a cerca de 7.

Pode ser preparada outra composição adequada de acordo com o Exemplo 1 que incluem ivermectina nas 17 4528 seguintes concentrações: 0,05%, 0,075%, 0,2%, 0,5%, e 1% (p/v).

Exemplo 2

Uma loção dermatológica tópica contendo o composto avermectina é obtida como se segue.

Misturar 0,075 g de ivermectina, fabricado por Merck & Co., Inc., suficientemente com 100 mL da loção humidificante Cetaphil®, fabricada por Galderma Laboratories, Inc., para produzir uma loção de ivermectina, em que a concentração de ivermectina é 0,075% (p/v).

Podem ser preparadas composições de acordo com o Exemplo 2, que incluem ivermectina nas seguintes concentrações: 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,5%, 1%, 4%, e 8% (p/v) na base da loção humidificante Cetaphil®. Outras loções compatíveis comercialmente disponíveis podem também ser utilizadas como uma base ou um veículo. A loção humidificante Cetaphil® é um veículo da ivermectina, que contém água purificada, glicerina, poli-isobuteno hidrogenado, álcool cetearílico e ceteareth-20, óleo de semente de macadamia, dimeticone, acetato de tocoferilo, estearoxitrimetilsilano e álcool estearílico, pantenol, farnesol, álcool benzílico, fenoxietanol, polímero reticular acrilato/acrilato de alquilo C10-30, hidróxido de sódio, ácido cítrico. 18 4528

Exemplo 3

Um champô medicinal contendo o composto avermectina é obtido como se segue.

Misturar 3 g de ivermectina, fabricado por Merck & Co., Inc., suficientemente com 100 mL de um champô para produzir champô de ivermectina, em que a concentração de ivermectina é 3% (p/v).

Podem ser preparadas outras composições adequadas de acordo com o Exemplo 3 que incluem ivermectina nas seguintes concentrações de 2% 5%, e 8% (p/v) numa base de champô.

Exemplo 4

Um doente masculino de 76 anos de idade apresentado com vários historiais fracos de pápulas pruríticas no peito e costas. Os esteróides tópicos não produziram efeito. A biopsia apresentou uma pápula com infiltração linfocítica média e áreas localizadas de acantólise epidérmica. O doente foi diagnosticado com dermatose acantolítica transiente. O doente foi tratado com uma aplicação tópica da loção de 0, 075% de ivermectina do Exemplo 2 uma a duas vezes por dia, para molhar a pele, durante duas semanas, seguido por uma aplicação tópica da loção uma ou duas vezes por semana na hora de deitar. O doente foi também instruído para interromper o banho com sabonete, e 19 4528 utilizar ácidos acéticos fracos para enxaguar a roupa duas vezes, para remover todo o sabão. 0 estado do doente melhorou significativamente em três semanas. 0 doente foi instruído para continuar a aplicação tópica da loção uma vez por semana, conforme necessário. Num período de acompanhamento de 2 anos, o doente manteve-se sem sintomas.

Exemplo 5

Um doente masculino de 63 anos de idade sofreu de "inchaços vermelhos prurídicos" no peito e costas persistindo durante vários meses. A cortisona tópica não melhorou o estado. 0 exame físico encontrou pápulas lisas de rosa a vermelho no peito e costas. Uma biopsia mostrou apenas inflamação dérmica linfocítica, sem acantólise. 0 doente foi diagnosticado com dermatose acantolítica transiente. 0 doente foi tratado com aplicação tópica da loção de 0, 075% de ivermectina do Exemplo 2 duas vezes por dia durante dez dias, seguido por duas vezes por semana. O doente teve uma quase total eliminação na sua visita à quarta semana.

Exemplo 6

Um doente masculino de 60 anos de idade tinha um historial de mais de 15 anos de "borbulhas" fracas e doridas no topo do couro cabeludo. Muitas das terapias antigas, incluindo champôs medicados, antibióticos orais e tópicos, produziram pouco ou nenhum efeito. O exame físico encontrou vesico-pústulas, crostas e cabelos 20 4528 fracos no topo do couro cabeludo. 0 doente foi diagnosticado com acne miliaris necrótico. 0 doente foi tratado com aplicação tópica da loção de 0,075% de ivermectina do Exemplo 2 diariamente ao deitar durante três semanas, com um consumo de açúcar diminuído na sua dieta. O doente não tinha lesões desde a primeira semana de tratamento. Após três semanas de tratamento, todas as lesões antigas estavam completamente saradas.

Exemplo 7

Um doente masculino de 50 anos de idade tinha um longo historial de feridas sensíveis no topo do couro cabeludo, associadas com perda de cabelo. O exame físico encontrou vesico-pústulas típicas de acne miliaris do topo do couro cabeludo, adicionalmente a crostas, escoriações e cabelos finos. O doente foi tratado topicamente com a loção de 0,075% de ivermectina do Exemplo 2 ao deitar durante três semanas. A pele afectada do doente foi totalmente limpa em três semanas. A dose de manutenção da aplicação tópica da loção de ivermectina duas vezes por semana, foi sugerida ao doente para manutenção. 21 4528

Exemplo 8

Uma doente feminina de 35 anos de idade tinha um historial de couro cabeludo de cinco anos de fragilidade do couro cabeludo, associada com pápulas macias. Muitas terapias antigas não conseguiam tratar o estado. 0 doente foi diagnosticado com acne miliaris necrótico no dorsal e couro cabeludo. 0 doente foi tratado topicamente com 0,075% de loção de ivermectina do Exemplo 2 diariamente ao deitar, e lavado de manhã durante três semanas. Três semanas depois, todas as lesões estavam curadas.

Exemplo 9

Uma doente de 33 anos de idade tinha um historial de seis meses de dermatite perioral, que tinha tido o seu inicio durante a gravidez da doente. O tratamento anterior foi interrompido devido à sua gravidez. No momento da sua primeira visita após o parto, ela estava a cuidar do bebé recém-nascido e tinha transmitido a dermatite ao lábio do bebé.

Em vez de utilizar antibióticos porque a mãe estava a cuidar do bebé, o tratamento de aplicação tópica da loção de ivermectina a 0, 075% do Exemplo 2 foi administrado tanto à mãe como à criança diariamente na hora de deitar durante duas semanas. Posteriormente, o tratamento foi reduzido para duas vezes por semana. Em 22 4528 três semanas, o bebé tinha uma eliminação total, e descontinuado o tratamento. A mãe tinha uma eliminação quase total, e prosseguiu o tratamento duas vezes por semana durante mais três meses para assegurar a cura.

Exemplo 10

Um doente masculino de 68 anos de idade com pápulas escamosas periorais persistentes foi diagnosticado com dermatite perioral. Previamente, o doente possuía reacções adversas aos tópicos convencionais utilizados neste estado, tal como peróxido de benzoílo, sulfacetamida, Metrogel® de Galderma Laboratories, Inc., e outros. Adicionalmente, o doente não tolera antibióticos orais. O doente foi tratado com aplicação tópica da loção de ivermectina a 0,075% do Exemplo 2 diariamente durante duas semanas. Após duas semanas, o doente possui uma eliminação total, excepto um eritema moderado residual, ele ficou extasiado com os resultados alcançados.

Exemplo 11

Uma doente feminina de 35 anos possuía um historial de muitos anos de papulo-nódulos pruríticos firmes, frágeis, ou leves nas bochechas e pele. Os tratamentos anteriores para acne foram totalmente ineficazes. O doente foi diagnosticado com erupções acneiformes sem 23 4528 etiologia especifica. 0 doente não tinha exposição a iodo ou bromo. 0 doente foi tratado com aplicação tópica da loção de ivermectina a 0,075% do Exemplo 2 diariamente à hora de deitar durante duas semanas, mais a eliminação da incorporação de cafeína. Posteriormente, a dose foi reduzida a aplicação tópica da loção duas vezes por semana. Após quatro semanas, o doente tinha uma eliminação quase total das lesões.

Exemplo 12

Uma doente fêmea de 36 anos de idade possuía uma história de muitos anos de nódulos cor de rosa, firmes, incomodativos na face. O doente não tinha história de utilização de halogénio. Este doente utilizou previamente numerosas loções para o acne e tetraciclina oral sem efeito. O doente foi diagnosticado com erupções acneiformes. O doente foi tratado com aplicação tópica da loção de ivermectina a 0,075% do Exemplo 2 diariamente à hora de deitar durante duas semanas, seguido por aplicação tópica da loção duas vezes por semana. A quarta semana de visitas regulares, o doente teve uma quase total eliminação das lesões.

Nos ensaios informais, não foram observados efeitos colaterais adversos ou contra-indicações entre os doentes. Os doentes não apresentavam queixas de irritação 24 4528 de pele durante o tratamento inicial, ou tratamento de manutenção prolongado. Não houve registo de aumento da sensibilidade da pele. Para os doentes que aplicaram a loção de ivermectina topicamente nas pálpebras onde estavam as lesões, não foi observada irritação do olho.

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Claims (6)

1. 4528 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de avermectina ou ivermectina para a preparação de um medicamento para aplicação tópica para o tratamento de dermatite acantolítica transiente, acne miliaris necrotica, acne varioliformis, dermatite perioral, ou erupções acneiformes.
2. 2. Utilização da Reivindicação 1, em que a referida avermectina ou ivermectina está num transportador farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Utilização da Reivindicação 1 ou 2, em que a referida avermectina ou ivermectina está numa concentração superior a 0,05% (p/v).
4. 4. Utilização de uma das Reivindicações 1 ou 2, em que a referida avermectina ou ivermectina está numa concentração que varia desde 0,05% até 8% (p/v).
5. 5. Utilização de uma das Reivindicações 2 a 4, em que o referido transportador farmaceuticamente aceitável compreende água, glicóis, álcoois, loções, cremes, géis, emulsões, atomizadores, champôs, sabonetes, liquidos de lavagem, cremes de limpeza facial, e máscaras faciais.
6. 6. A utilização de uma das Reivindicações 1 a 5, em que o referido medicamento está integrado em tira medicada, pensos tópicos, pensos dérmicos, ou toalhetes de limpeza. Lisboa, 2 de Abril de 2007 1